SU942601A3

SU942601A3 - Способ получени кортикостероидов

Info

Publication number: SU942601A3
Application number: SU792747303A
Authority: SU
Inventors: Маркс Майкл; Дж. Кертед Денис
Original assignee: Синтекс (Ю.С.А.) Инк (Фирма)
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-04
Publication date: 1982-07-07
Also published as: AU4558479A; ES484100A1; FI791086A7; EP0004765A3; ES484101A1; US4181720A; GR71692B; IT1165656B; DK136679A; EP0004765A2; PL118660B1; PT69406A; IT7967710A0; DE2961648D1; ZA791634B; PL214673A1; EP0004765B1; JPS54132563A; NO791142L; ES479268A1

Description

Изобретение относится к способу получения кортикостероидов общей формулы r4 - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;

R¹I

r5” - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или R^CH^COR, где OR ⁶ и 0R° вместе образуют где R¹-y-C=O иЬи -CHYZ-,

R*^- - метил;

R^% - водород, линейный или разветвленный ацил с 2-6 атомами углерода, или r9-m OR* вместе -°ч X с ’

-0^Z R⁵

Г '

где r4 имеет указанные значения, a R·’ - линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода, У - водород, метил, хлорметил, бромметил или труппа CHqOC(=O)r1 где R⁷ - линейный или разветвленный алкил с 2-6 ат.омами углерода, Z - ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода, гидроксил, галоген, или Z и 0R® вместе

где R⁴ и R^ имеют указанные значения, обладающих фармакологической актив„ 10 НОСТЬЮ.

Известен способ получения d-метиленкарбонильных соединений, заключающийся в том, что карбонильное соединение подвергают конденсации с формальдегидом в присутствии основа- ¹⁵ния Н ].

Использование известной реакции позволяет получать не описанные в литературе кортикостероиды общей формулы 1. 20

Цель изобретения - способ получения новых фармакологически активных кортикостероидов общей формулы I.

Поставленная цель достигается тем, что в способе получения кортикостеро- 23 идов общей формулы 1, заключающемся в том,, что соединение общей формулы

		Ch₇or⁶ i ^L 30
НО-		C=0 . . JL — OR³
	¹¹
		г
	F j	1 35
	X

	F
где A , R⁵h	R^fe	имеют указанные выше

значения, подвергают взаимодействию ⁴⁰с формальдегидов в присутствии основания и полученное соединение общей формулы I, где й^и - группа CHq==COR^ выделяют или обрабатывают водным раствором кислоты для получения соедине- ⁴⁵ний общей формулы 1_? где R¹- СОУ, У - метил, или водным раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1,(где R¹ - СОУ, а У - хлорметил или бромметил, кото- ⁵⁰рые в случае необходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулы |РСООМ (III) где И - щелочной или щелочноземельный 55 металл, a R*¹ имеет указанные значения для получения соединений общей формулы I, где R¹ - СОУ, а У - группа

СН^ОС( =0)R⁷, где R ⁷ имеет указанные значения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для получения соединений общей формулы I, где· R¹^ - СНУ2, а 2 - гидроксил, которые выделяют или обрабатывают карбоновой кислотой, хлорангидридом или ангидридом ее для получения соединений общей формулы 1, где - СНУ2, а 2 - ацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоновой кислоты, галогенидом щелочного или щелочноземельного металл^ для получения соединений общей формулы I, где CHZy, a Z - галоген, или соединение общей формулы 1, где Й^ - СНУ2., а 2 и 0R-’ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для-получения соединений общей формулы I, где R¹ - СНУ2, а 2 - галоген, или соединение общей формулы I, где R'’- СОУ, а У - водород, подвергают взаимодействию с диазометаном при температуре от 0 до 25°С, в течение 30 мин - 48 ч для получения соединения общей формулы 1, где R¹ - СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов известными методами.

I

Реакцию формальдегида с соединением общей формулы II проводят в среде нереакционноспособного полярного органического растворителя, обычно при температуре 6О-12О°С. Предпочтительно в качестве растворителя используют протонные растворители, например водные растворы метанола, этанол и т.п..Хотя разнообразные основные катализаторы могут использоваться для промотирования присоединения карбонильных реагентов к соединениям общей формулы 11, следует избегать использования оснований с низким значением рК, поскольку они могут вызывать нежелательные реакции в других положениях стероидных ядер. Бикарбонат натрия является наиболее предпочтительным основным катализатором для использования в этой реакции. Когда соединения формулы I реагируют с гйпогалоидными кислотами, образуются соответствующие, обычно неустойчивые, но способные выделяться 21-гидроксигалогидрины. Такие соединения также легко дегидратируются 'с образованием предлагаемых соединений, в которых У - галоидметил. Замещение 21-а-галоида анионом щелочного или щелочноземельного карбоксилата в соответствующем растворителе приводит к получению 21-а-карбонового эфира.

При осуществлении реакции гидратации водный раствор органического 5 растворителя, содержащий 21-метиленовое соединение формулы I, и кислотный катализатор нагревают при температуре 20-120°С, предпочтительно при 20-80,°. Для проведения этой реакции 10 могут использоваться разнообразные кислотные катализаторы, например органические карбоновые кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п. 15

В качестве органической карбоновой кислоты используют 70%^_ную муравьиную кислоту. Неорганические минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота и т.п., предпочтительде но разбавленная серная кислота (100 HQSO4 в воде) могут использоваться для катализирования реакции в том случае, когда У - метил в формуле 1. В реакции с использованием гипогало- 25 идной кислоты необязательно добавлять какие-либо другие каталитические соединения. Однако обычно гипогалоидную кислоту или раствор, генерирующий гипогалоидную кислоту, используют в при-jQ сутствии сильной минеральной кислоты, такой как 5%~ный раствор серной кислоты.

20-21-Дион-прегнадиены могут быть легко превращены в соединения форму- ₃₅лы I, в которой У - метил, галометил или радикал -СН^ОС(=О)R⁷, в которой имеет ранее указанные значения, a Z - гидроксил, в результате селективного восстановления С-21 кетогруппы. Предпочтительно такое восстановление осуществляют борогидридом натрия в протонном растворителе, таком как метанол, при 0-20°С.

Кортикостероиды общей формулы I _<5характеризуются высокой эффективностью в качестве местных противовоспалительных агентов. Эти соединения обладают незначительной или совсем не обладают системной активностью. Несмотря на то, что такие системные эффекты, как адренальная атрофия, минерал кортикоидные эффекты и коллагенные растройства, могут иметь место при применении больших дозировок соединений общей формулы I в течение ⁵⁵продолжительного периода времени, благоприятное соотношение местной и системной активности таких соединений позволяет применять такие небольшие дозировки, что указанные системные эффекты сводятся к минимуму.

Пример 1. 6-альфа, 9 альфа*· дифтор- 1 1 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна-1,4-диен-3,2 0-дион-17“21-метилортоацетат.

a) смесь 6 альфа, 9 альфа-дифтор-1Гбета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1 ,4-диен-3,20-диона (1 г) и моногидрата паратолуолсульфокислоты (0,5 г) в триметилортоацетате (20 мл) и бензоле (30 мл), медленно перегоняют (90°С, баня) с целью азеотропного удаления воды до тех пор, пока,согласно данным тонкослойной хроматографии, не обнаруживается отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток отрабатывают бензолом и фильтруют. Полученное вещество выделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси метанол/хлористый метилен с образованием 6 альфа, альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метил ортоацетата (0,42 г);

b) промежуточный 17,21 ортоацетат из стадии (а) (150 мг) растворяют в растворе этанола (10 мл) и водного 37%-ного формальдегида (2,5 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (50 мг) при 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученный в результате осадок собирают и промывают водой. Сырой продукт подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (2% метанол/хлороформ) и выделяют соединение, которое идентифицируют как 21-метиленовый аддукт (75 мг), т.пл. 218-222°С из смеси ацетон/гексан.

Заменяя триметилортоацетат на триэтилортопропионат, получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б-альфа-метил-21-метиленпрегна-1,4-диен-3,2 0-дион-17,21-этил-ортопропионат, т.пл. 234-237°С.

Заменяя ортоацетат (примера 1 а) на 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11-бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-1б альфа-метилпрегна- 1 ,4-диен-3,20-дион-17;21~ ацетонид получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 18 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрег на-1,4-диен-3,20-дион-17,21-ацетонид, т.пл. 223“226°С (разл.).

Пример 2.6 альфа-9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа-17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпperна-

- 1 ,4-диен-3,20-диен-16,17~ацетонид-21-метиловый эфир.

Бикарбонат калия (250 мг ) добавляют в раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17. альфа, 1 21-тетрагидроксипрегна-1,4-диен· 3,20-дион-16,17“ацетонид-21-метиловому эфиру (250 мг) в этаноле (20 мл) и формалине (10 мл). Полученную смесь нагревают в атмосфере азота при 90- ¹

100°С в течение 16 ч, после чего часть оастворителя удаляют выпариванием и добавляют воду. Сырой продукт фильтруют, сушат и очищают препаративной· тонкослойной хроматографией, про-2 водя проявление дважды 3%~метанола в хлороформе, получают 115 мг продукта, т.пл. 235-242°С.

Аналогичным образом при использовании другого прегнадиен-21-алкилового 2 эфира получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа-21-тетрагидрокси-21-метиленпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17“ацетонид-21-тетрагидропиран-2-иловый эфир, т.пл, 3ι 208-210°С, после вымораживания, т.пл. 280-285°С.

Пример 3.6 альфа, 9'альфа-дифтор-11 бета, 17^-альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1 ,4-диен-з· -3,20,21-трион-17~ацетат.

Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-

- 16 альфа-метил-21-метиленпрегна-

-1 ,4-диен-3,20-дион-1б,21-метилорто- _4|ацетат (пример 1)650 мг в 40 мл 50% водного раствора уксусной кислоты нагревают при 90°С в течение 1 ч в атмосфере азота. После выпаривания основной части уксусной кислоты добавля-₄₅ют воду и смесь охлаждают на льду. Полученный твердый сырой продукт собирают , промывают водой и сушат в вакууме. Это вещество подвергают препаративной тонкослойной хроматографии ₅₀элюируя системой 2,5% метанол-хлороформ. После перекристаллизации вещества из смеси ацетон-гексан получают 370 мг продукту (т.пл. 300°С).

сс

Заменяя 17,21-ортоацетат на 1б-метил-17,21-ацетонид (пример 2) получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-ди гидрокси 16 альфа-21-ди- I метилпрегна-1,4-диен-3,20-трион, т.пл. 189-193°С.

Пример 4.6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16· альфа, 17 альфа-тригидрокси-21 метилпрегнат1 ,4-диена-3,20,21-трион-16,17“ацетонид.

альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21 метиленпрегна 1,4-диен-З,20-дион-16,17^-ацетонид-21-тетрагидропиран-2-иловый эфир (40 мг) растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют 20 мг моногидрата пара-толуолсульфокислоты. После часового перемешивания при комнатной температуре добавляют воду и удаляют этанол вакуумной дистилляцией. Сырой продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (12% ацетона в бензоле), получают 10 мг чистого продукта (т.пл. 299“301°С).

Указанное выше соединение также получают при использовании 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-З ,20-дион-16,17 ацетонид-21-алкила или циклогетероалкиловых эфиров (пример 2).

Пример 5. 2.1а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси 16 альфа-21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20,21-трион-17 ацетат.

Свежеприготовленную смесь 5% водного раствора гипохлорита натрия (1 мл), трет.-бутанола (2 мл) и 1 н. серной кислоты (2 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-21-тригидрокси-16 альфа-метил-21-метиленпрегна 1 ,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетата (125 мг) в трет.-бутаноле (3 мл). Через 10 мин добавляют воду и полученный продукт отфильтровывают и сушат. После препаративной тонкослойной хроматографии (двойное проявление в смеси 12,5% ацетона в бензоле )получают 48 мг чистого 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21 диметилпрегна 1,4-диен-З,20,21-трион-17 ацетата, т.пл. 2бО-2б1°С.

Замена ортоацетата на 16,^“ацетонид приводит к получению 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна- 1,4-диен-З,20,2 1-трион-16,1/“ацетонида, т.пл. 228-233°С (разл.).

Замена 17,21-ортоацетата на 17,21-ацетонид примера 1 приводит к получению 21 а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 17 альфа-дигидрокси-1б,21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20,21 триона, т.пл. 20б-207°С.

Пример 6. 21а-бром-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-, дигидрокси-16 альфа-21~диметилпрегна-

- 1,4-диен-З,20,21-трион-17“ацетат.

N-бромсукцинимид (239 мг) в третбутаноле (15 мл) и водном растворе 1 н. серной кислоты (12 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидоок- is си-16-альфа-метил-21-метиленпрегна-

- 16,4-диен-3,20-дион-17,21-метил ортоацетата (пример 1) в трет, бутаноле (15 мп). Через 10 мин добавляют воду (200 мл) и после охлаждения отфильт- 20 ровывают сырой продукт. Его очищают препаративной тонкослойной хроматографией (проявляя дважды в среде 2% метанола в хлороформе), после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон/гек-?5 сан, т.пл. 232-234°С (разл.).

Пример 7· 21а~хлор~6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бетон, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17-ацетат, ₃₀эпимер В.

К 21 а-хлор-6· альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17~альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна 1,4-диен-З ,20 ,2 1-трион- 1 7~ ацетату (155 мг) ₃₅(пример 6) в смеси хлористый метиленметанол (2:1,15 мл) при -20°С добавляют боргидрид натрия (5 мг) в метаноле (1 мл), время реакции 30 мин. После добавления нескольких капель уксусной кислоты для разрушения избытка реагента растворители удаляют дистилляцией и остаток переносят в этилацетат. После промывания водой и сушки раствора растворитель удаляют. Чистое соединение получают препаративной тонкослойной хроматографией (4% метанола в хлороформе), т. пл. 242-244°С (разл.).

Аналогичным образом, используя 50 3,20,21-трионы примеров 4-7, получают следующие соединения:

альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, '17 альфа, 21-тригидрокси- 16 альфа-21-диметилпрегна-1,4-диен-3,2О-ди- 55 он-17“ацетат, эпимер В, т.пл. 23223б°С, после вымораживания, т.пл. < 2б1-2б7°С.

2601 10

6-альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета-16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегнана 1,4-диен-3,20-дион-16,17~ацетонид, т.пл. 234-238°С и ’5 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, альфа, 17 альфа, 21-тригидрокси-16,21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20дион. Эпимер А, т.пл. 214-218°С. Эпимер В, т.пл. 19б-197°С.

Пример 8.6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17,21а-тригидрокси-16 альфа-21-диметилпрегна-1,4 -диен-3,20,21-трион-17,21а-бис-ацетат.

Ацетат натрия (250 мг) добавляют к раствору 21а-бром-17“ацетокси соединения примера 6 (140 мг) в диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После разбавления водой продукт экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой, сушат сульфатом натрия и удаляют растворитель вакуумной дистилляцией. Чистое соединение (20 мг) получают тонкослойной хроматографией остатка, трижды элюируют 3,5% метанола в хлороформе, после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан, т.пл. 240-242°С (разл.).

Пример 9. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-бисацетат.

Эпимер В. 21а-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор- 1 1 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси- 16 альфа, 21-диметилпрегна, 1,4-диен-З,20-дион-17-ацетат (130 мг) из примера 7 растворяют в смеси пиридина (4 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Через час добавляют ледяную воду и осажденный продукт промывают и сушат. Полученный материал очищают препаративной тонкослойной хроматографией (1,5% метанола в хлороформе), т.пл. 224-229°С.

Аналогичным образом, используя эфиры, описанные в примере 7, получают следующие соединения:

альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20-дион-17,21-бис-ацетат. Эпимер В, т.пл.237“ 239°С, И 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацетат-21-ацетат. Эпимер А, т.пл. 288-293°С и эпимер В, и 942

т.пл. 193-197°С, после вымораживания т.пл. 240-242°С.

Пример 10. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21, 21а-тетрагидрокси-1б альфа-, 21-диметилпреГна-!,4-диен-З,20-дион, 21-метил-ортоацетат-21а-ацетат.

a) Флуметазон (1 г) нагревают с п-толуолсульфокислотой (300 мг) и три— метилертоацетатом (20 мл) в растворе 1 бензола, как описано в примере 1, получают чистый 6 альфа, 9 альфа-ди фтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпр.егна-1 ,4-диен-3,£0-дион-17,21-метилортоацетат с 1 85% выходом.

b) 6 альфа·, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дио|4-17,21-метил ортоацетат (820 мг) и 2 бикарбонат натрия (400 мг) в метаноле (50 мл) и формалине (50 мл) нагревают при 65°С в течение 12 ч. Добавляют воду и большую часть метанола удаляют. Сырой твердый продукт от-2 фильтровывают и сушат. Полученный альфа, 9 альфа-дифтор-11-бета, 17 альфа, 21,21а-тстрагидрокси~1б альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20-дион-17,21-метилортоацетат очищают з препаративной тонкослойной хроматографией (3% метанола в хлороформе, двойное проявление) и перекристаллизацией из смеси ацетон/гексан, т.пл. 29-3“ 296°С.

c) 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21,21а-тетрагидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З ,20-дион-17,21-метил-ортоацетат (175 мг) обрабатывают в течение 15 ч уксусным ангидридом (1 мл) в пиридине (5 мл). Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт сушат сульфатом натрия и растворитель удаляют выпариванием, продукт получают препаративной тонкослойной хроматографией в 3%-ном метаноле в хлороформе, тройное проявление, т.пл. 178-184°С.

Пример 11. 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-17,21-метилортоацетат (Эпимер А).

Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-3,20-диона (Эпимер А), 190 мг (пример 7) и моногидрата пара-толуол601 12 сульфокислоты (40 мг) в тримечил ортоацетате (10 мл) и бензоле (30 мл) медленно перегоняют ( баня, 75°С) с целью азеотропной отгонки воды до тех , пор, пока тонкослойный хроматографический анализ не показал, что реакция завершилась. Большую часть оставшегося растворителя затем удаляют вакуумной дистилляцией. К остатку до» бавляют этилацетат и раствор промывают разбавленным раствором бикарбоната натрия и затем водой. После сушки раствора сульфатом натрия и выпариванием досуха сырой продукт очищают преί паративной тонкослойной хроматографией (3% метанол в хлороформе), после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 100 мг желаемого продукта, т.пл. 210-211°С.

> Пример 12. 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен-З,20-дион-17“ацетат (Эпимер А).

Раствор триэтилхлорида (400 мг) в хлористом метилене (5 мл) добавляют к 6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси 16 альфа, 21-диметилпрегна-1,4-диен~3,20-дионI -17,21-метил ортоацетату (Эпимер В?

(.110 мл, пример 11). После нагревания при 40°С в течение 1 ч растворитель удаляют, остаток наносят на пластины для тонкослойной хроматографии и дважды проявляют в 2% метаноле в хлороформе. Полученный очищенный продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан, т.пл. 243-246°С.

Аналогичным образом, используя

21-метил-17,21-ортоэфир, описанный в примере 12, получают 21-хлор-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета^ 17 альфа-дигидрокси-16 альфа, 21-диметилпрегна- 1,4-диен-З,20-дион-17“пропионат, т.пл. 225-227°С. ⁰

Пример 13· 21-хлор-6 альфа, альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, альфа-тригидрокСи-21-метилпрегна— 1,4-диен-3,20-дион 16,17~ацетонид.

а) Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа: 21-тетрагидрокси-21-метил-прегна-1,4-диен-З,20-дион-16,1/-ацетонида (123 мг) в пиридине (3 мл) обрабатывают метансульфонил хлоридом (0,1 мл) при 0°С. Через 10 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный !

раствор сырого 21-мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна- 1,4-диен-3,20-дион-16,17ацетонида промывают ледяной водой, сушат суль- ₅фатом натрия и перегоняют в вакууме, получая твердый остаток.

Ь) Хлористый литий (500 мг) добавляют к раствору 21~мезилокси-6 альфа, 9 альфа-дифтор-11 бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17~ацетонида в диметр лформамиде (5 мл). После нагревания в течение 2 ч при 130°С некоторое количество диметилформамида удаляют дистилляцией и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученный продукт фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, образовавшуюся смесь С-21, эпимеров разделяют препаративной тонкослойной хроматографией (15% ацетон в бензоле), получают 44 мг эпимера В., т.пл. 300°С . (разл.) и 47 мг эпимера А, т.пл. 300°С (разл.).

Пример 14. 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17~альфа-три гидрокси-21-метилпрегна-1,4-диен-3,20,21-трион-16,17“ацетонид.

В 200 мл колбе нагревают при 100°С в высоком вакууме (0,1 мм рт.ст.) в течение 1 ч 470 мг 6 альфа, 9 альфа-дифтор- 11 бета, 16 альфа, 17 альфа-три гидрокси-пре гна-1,4-диен-3,20-дион-21-альдегидгидрата, выделяющийся свободный альдегид обрабатывают 100 мл сухого эфира при комнатной температуре и добавляют 25 мл раствора диазометана в эфире, полученного из 0,5 г N-нитрозо-М-метилмочевины. Полученный раствор перемешивают в течение двух дней. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллизовывают трижды из смеси ацетонгексан, получают 200 мг чистого продукта, т.пл. 299“301°С.

Claims

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспримента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 807.