SU820662A3 - Способ получени 3-(бензоил)-оксиранкар-бОКСАМидОВ - Google Patents

Description

моль-экв перекиси водорода в при сутствии 2,8 мол.% гидроокиси щелочного металла при температуре 25-50 С Акриламид получают путем обработки соответственной 3-(бензоил)-акриловой кислоты небольшим избытком (5-20%) пентахлорида фосфора в пригодной дл  этого жидкой среде, напри мер в галоидоалкане, таком как метиленхлорид , при умеренно повышенной температуре (приблизительно при 40 С температуре кипени  метиленхлорида) с целью образовани  хлорида кислоты, который затем превращают в амид путе обработки аммиаком или соответствующим амином , причем в данном случае используют такой растворитель как бензол или толуол при низкой тем пературе, например от -5 до 10 С/ а затем нагревают и температуру поддер живают на уровне комнатной температу Оры или несколько выше, например . 30-40°С, I. По другому варианту акриламид может быть получен следующим образом. Смешанный ангидрид получают путем обработки акриловой кислоты этилхлороформиатом в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, в при годной дл  этого жидкой реакционной среде, такой как хлороформ или толуол при низкой температуре от -5 до 10 С с последующим подогревом и поддержанием температуры на уровне комнатной температуры или несколько выше с целью обеспечени  полноты реакции . Получаемую смесь ангидрида далее подвергают обработке аммиаком или пригодньм дл  этого амином с целью образовани  амида. Карбоксамиды со структурой, соответствующей формуле (I), могут быть использованы дл  регулирова-ни  лйпо5енезиса у теплокровных животных, та ких ,например, как комнатные животные Животные в зоопарке, животные, культивируемые в процессе м сного животноводства , животные покрытые шерстью в том числе собаки, кошки, норки, овцы , козы, свиньи, представители крупного рогатого скота, лошади, мулы , ослы, обезь ны и птица. Названный эффект достигаетс  введением животному эффективного количества одно го или смеси из двух или большего числа карбоксамидов через рот или вне желудочного тракта. Эти вещества могут быть введены как таковые или в качестве активных ингредиентов обычных фармацевтически . препаратов. Композици  дл  ингибирсвани  липогенезиса у теплокровных животных содержит карбоксамид, соответствующий формуле (I), а также при емлемый с фармацевтической точки зре ни  носитель. ч Метод ингибировани  липогенезиса у теплокровных животных состоит во - введении тому или иному животному эффективного количества вещества с формулой (I) или композиции, содержащей это вещество. Вещества и композиции, содержащие названнные соединени , могут быть введены через рот или любым удобным способом, таким как вливание через зонд, интубаци , введение в пищу и воду дл  животного, как добавка к пище и в качестве композиции, специально предназначенной дл  введени  лекарства. Пригодные композиции включают такие формы как растворы, суспензии , дисперсии, эмульсии, таблетки, крупные пилюли, порошки, гранулы, капсулы, сиропы и эликсиры. Дл  парентерального введени  они могут иметь форму раствора, суспензии, дисперсии или эмульсии. Они могут быть введены в форме импланта или в форме препарата с контролируемым рассасыванием . Могут быть использованы инертные и приемлемые в фамацевтическом отношении- носители, такие как вода, пищевое масло, желатина, лактоза, крахмал, стеарат магни , тальк или камедь, причем использованы они могут быть отдельно или в совокупности. Дозировка карбоксамида, необходима  дл  ингибировани  липогенезиса, будет зависеть от использовани  того или иного конкретного карбоксамида, а также конкретного животного, подвергаемого воздействию препаратом. Однако в общем удовлетворительные результаты получают при введении карбоксамидов в дозировке приблизительно 1-500 мг на 1 кг веса тела животного. Карбоксамид может быть назначен в виде однЬй дозы или в виде последовательно принимаемых в течение дн  доз и Доз, принимаемых в течение некоторого периода времени в несколько дней. Дл  того или иного конкретного животного специальный режим до- зировки должен быть скоординирован в соответствии с индивидуальной потребностью , тем или иным конкретно примен емым карбоксамицом или карбоксамидами , а также профессиональным заключением лица, провод щего назначение или контроль за введением ингибитора . Пример 1. 3-(4-Хлорбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс) (1). 3-(4-Хлорбензоил)-акриловую кислоту (1А) получают в виде белого кристаллического твердого вещества с т.пл. 157-158 С по реакции алкилировани  Фридел -Крафтса, хлорбензола с малеиновым ангидридом. В кашицу из 21 г продукта (lA) в 100 мл метилеихлорида добавл ют 21 г п тихлористого фосфора. Полученный гомогенный желтый раствор отгон ют при 40°С, а остаток подвергают экстракции бензолом. После охлаждени  раствора бензола получают соответствующиП кислоты (1 В). Т.пл. 96-970С. Выход (1 В) 20,7 г, 90%. Продукт (1 В) раствор ют в 100 мл бензола, пропускают в раство аммиак. Температура реакционной сме си возрастает от 30 до 55 С. Образующийс  осадок отдел ют и промываю водой, остаток после рекристаллизации из хлороформа представл ет собой 3-(4-хлорбензоил)-акриламид (1с) в виде белой кристаллической массы, Т.пл. с разложением). Выход 8,0 г, 82%. Раствор 3,7 г продукта (1 С), 4мл 30%-ной перекиси водорода и 5мл 0,1н. водного раствора гидроокиси натри  в 100 МЛ метанола на|Гревают до , а затем в течение 2 ч.охлаждают до 25°С. Образовавший с  осадок вьщел ют и промывают этанолом до получени .продукта (1) в виде белого твердого продукта с т.п 218-219 С. Выход 3,5 г, 89%. Анализ. Вычислено, %: С 53,3; Н 3,5: N 6 Найдено, %:С 53,4; Н3,5- .N 6,1 Пример 2. 3-(4-Хлорбензоил -N,N-диметилоксиранкарбоксамид (тра ( 2). Раствор 21 г продукта (1 -А ) 200 хлороформа охлаждают до . Затем к нему добавл ют 14 мл триэтиламина а потом 300 мл толуола. К этой смес температуру которой поддерживают равной Ю-С, по капл м добавл ют 10 мл этилхлороформиата. Температур смеси поднимают до 20с и поддержив ют ее на этом уровне в течение 1 ч. Смесь затем подвергают охлаждению до 10°С и при температуре 10°С к рас вору медленно добавл ют раствор 5 г диметиламина в 100 мл толуола. Газообразный диметиламин затем пропускают в смесь до прекращени  выделени  тепла реакции. Смесь фильтруют, из фильтрата отгон ют растворитель до получени  твердого продукта, который раствор ют в метиленхлориде. Раствор промывают водой, растворитель выпаривёиот и-после рекристаллизации из этилацетата получают соответствующий N,N-диметиламид (2 А) в виде желтого твердого продукта с т.пл. 117-118 С Выход 6., О г, 38%. Продукт (2) в виде белого твердого вещества с т.пл. 103-104 С полу чают .путем пероксидного окислени  продукта (2 А) в соответствии с примером 1. Выход 4,0 г, 65%. Анализ. С 56,8; Н 4,7j N 5,5 Вычислено,% Найдено, %: С 56,7-Н 4,8;N Примерз. 3-(4-Хлорбензоил )-N-метилоксиранкарбоксамид (3)-. Продукт (3) получают в виде белого твердого вещества с т.пл. 160lei C иэ 4-(4-хлорфенил)-N-мeтил-4-оксо-2-бчтенамида путем окислени  перекисью водорода в соответствии с примером 1. Продукт {3 А) получают из соответствующей акриловой кислоты и монометилг,мина в соответствии с процедурой, описанной в примере 2. Выход соединени  (3) 2,5 г, 50%. Анализ.Вычислено , %: С 55,1; Н 4,2; N 5,9 Найдено, %: С 55,2; Н 4,2j N 5,8 Пример 4. 3-(3,4-Дихлорбензоил )-оксиранкарбоксамид (4). 28 мл тркэтиламина раствор ют в 600 мл хлороформа, а затем добавл ют- 49 г 3-(3,4-дихлорбензоил)-акриловой кислоты. Полученный раствор охлаждают до и к нему добавл ют 42 г этилхлороформиата/ Смесь нагревают до 20°С, перемешивают в течение 1 ч, охлаждают до и газообразный аммиак пропускают в ра.створ при посто нной температуре 0°С до прекращени  выделени  реакционного тепла. Образующийс  осадок собирают, промывают водой, а затем ацетоном до получени  4-(3,4-дихлорфенил)-4-оксо-2-бутенамида (4 А), твердого белого вещества, т.пл. 208°С (с разложением ). Выход 18,0 г, 37%. Продукт (4) получают в виде белого твердого продукта, т.пл. ISS-ieT C, путем окислени  (4 А) перекисью водорода способом, описанным в примем ре 1. Выход 1,0 г, 8%. Анализ. Вычислено, %: С 46,2j Н 2,7; N 5,4. найдено, %: С 46,2; Н 2,6; N 5,4 Примеры 5и6. В соответствии с процедурами, описаннымив примере 1, из соответствующих- исходных продуктов получают 3-(4-метилбензоил )-оксиранкарбоксамид (5) в форме вердого белого продукта с т.пл. 209-210 С. Выход 5,0 г, 92%. Анализ. Вычислено, %: С 64,4j Н 5,4 t-ft-t л гл. f Of i. и и/О Найдено, %: С 64,3; Н 5,5j N 6,8 3-(Бензоил)-оксиранкарбоксамид (6), в форме белого твердого вещества т.пл. 174-175 С. Выход 2,0 г, 30%. Анализ. Вычислено, %: С 62,8; Н 4,7 N 7,3. Найдено, %: С 62,9,- Н 4,8; N 7,3. Пример 7. 3-(4-Хлорбензоил)N- (1-метилэтилоксиранкарбоксамид Исходный продукт 4-(4-хлорфенил)N- (1-метилэтил)-4-оксо-2-бутенамид 7 А) получают в соответствии с проедурой , приведенной в предыдущих римерах путем обработки продукта 1 А) с помощью этилхлорформиата и риэтиламина в толуоле при с поледующим добавлением при растора изопропиламина в толуоле. Продукт (7 А) получают в форме вердого вещества с T.nrf. 162-163 С. ыход 8,0 г, 50%. Этот, продукт превращают в проукт (7) путем обработки перекисью одорода в соответствии с процедуой , описанной в примере 1, продукт 7 получают в форме твердого вещества с т.пл. 128-129 С. Выход 1,0 г, 65%. Анализ,

Вычислено, %: С 58,3: Н 5,2- N 5, Найдено, %: С 58,2; Н 5,3; N 5,1 Пример 8. 3-(4-Нитробензоил )-оксиранкар6оксамид (8).

22 г размельченной до тонкого порошка 3-бензоилакриловой кислоты добавл ют порционно по 1 г к 11 г дым щейс  90%-ной азотной кислоты при перемешивании в течение 30 мин при температуре , а затем смесь нагревают до , после, чего темпера ,туру смеси повышают до , до получени  прозрачного раствора. После этого смесь выливают на лед и образовавшеес  твердое вещество отфильтррвьшают , промывают водой, сушат (с помощью MgSO) и продукт выдел ют перекристаллизацией из этилового спирта, в результате чего получают 3-(4-нитробензоил)-акрильную кислоту (8 А), т.пл. 199-201°С. Выход 3,0 г, 32%.

Продукт (ЗА) подвергают обработке аммиаком в соответствии с процедурой описанной в примере 2 дл  получени  соответствующего амида {8 в). Выход 9,8 г, 45%.

Продукт (8 в) превращают в продукт (8), твердое вещество с т.пл. 165-167°С, путем обработки перекисью водорода в соответствии с процедурой описанной в примере 1. Выход 0,8 г, 45%.

Анализ.

Вычислено, %: С 50,9- Н 3,4 N 11,9

Найдено, %: С 50,9 Н 3,4N 12,1

Пример 9. 3-(4-Хлорбензоил) -N-(2-пропенил)-оксиранкарбоксамид.

Продукт (9) получают в виде твер .дого вещества с т.пл. lOT-llV C из продукта (1 А) и алиламина в соответствии с п эоцедурами, описанными в примере 1. Выход 1,4 г, 56%. Анализ.

Вычислено, %: с 58,8; Н 4,51 N 5,3

Найдено, %: С. 58,9; Н 4,5} N 5,4 Пример 10. 4-Хлорфенил -3- (4-морфолинилкарбонил)-оксиранилметанон (10).

Получают в виде твердого вещества с т.пл. 137-139°С из продукта (1 А) и морфолина путем процедур, описанных в примере 1. Выход 2,8 г, 76%. Анализ.

Вычислено, %: с 56,8 Н 4,7 N 4, Найдено, %: С 56,8; Н 4,8 N 4,7 Пример 11. 3-(4-Ацетамидобензоил ) -оксиранкарбоксамид (11).

Размельченную до мелкого порошка смесь из 50 г адетанимида и 38 г малеинсвого ангидрида добавл ют в те чение 2 мин при помешивании к кгинице

из 185 г хлорида алюмини  в 250 мл дисульфида углерода при , повышают температуру смеси до и перемешивают её в течение 4 ч. Смеси дают сто ть в течение 72 ч, затем ее постепенно добавл ют к смеси льда и 6 г хлористоводороднойкислоты. Образующеес  твердое вещество отфильтровывают и кип т т с метанолом; смесь фильтруют. Фильтрат охлаждают и фильтруют , получа  3-(4-ацетамидобензоил)акриловой кислоты (11 А). Т.пл. 220225°С . Выход 11,0 г, 95%.

Продукт (11 А) перевод т в форму вещества (11), представл ющего собой белую твердую массу с т.пл. 206-207 с

в соответствии с процедурами, описанйнми в примере 1. Выход 2,5 г, 50%.

-г

Анализ.

Вычислено, %: С 58,1; Н 4,8; N 11,3

Найдено, %: С 58,0; Н 4,9; N 11,5

Примеры 12-17. С использованием методик примеров 4 и 1 получаKIT следующие соединени :

12.3-(4-Метоксибензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).

Выход 7,5 г, 70%, т.пл. 172-173 С.

Анализ.

Вычислено, %: С 59,7; Н 5,0; N 6,3

Найдено, %:С59,8; Н5,0; N 6,3

13.3-(4-Хлорбензоил)-N-(2-пропинил )-оксиранкарбоксамид (транс)f

Выход 3,3 г, 89%, т.пл. 171-. 173,. Анализ. Вычислено,%: С 59,2; Н 3,8;

Найдено, %: С 59,0; Н 3,8;

N 5,6

14.3-(4-Бромбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).

Выход 0,7 г, 13%, т.пл. 210-211 С. Анализ.

Вычислено, %;С44,4;НЗ,0; N 5,2

Найдено, i: С 44,5; Н3,0; N 5,2 .

15. 3-(4-Фторбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).

Выход 2,9 г, 74%, т.пл. 188,5190 ,.

Анализ. „. Вычислено, %:С57,4; Н3,8; N 6,7

Найдено, % С 57,3; Н 3,9; N 6,7

16. 3-(2,4-Дихлорбензоил)-оксиранкарбоксамид (транс).

выход 0,4 г, 31%, т.пл. 121-122с. Анализ.

Вычислено, %: С 46,2; Н 2,7; N 5,4

Claims (1)

1. найдено, %: С 46,2; Н 2,8; N 5,3 17. 3-(3-Трифторметилбензоил)-ок сиранкарбоксамид (транс). Выход 0,7 г, 66%, т.пл. 122-123° Анализ. ,: С 51,0; Н 3,1; Вычислено, N 5,4 С 51,2; Н 3,1; Найдено, % N5,3. , Пример 18. Методы испытани демонстрирующие ингибирование липоге незиса. Эффективность соединений,.получа емых в соответствии с данным изобре тением, оценивают путем погружени  некоторое врем  образцов печени живо ного или адипозной ткани в жидкую среду, содержащую радиоактивную глю козу и вещество,  вл ющеес  химичес тестом, затем производ т извлечение липида из обработанной ткани и опре дел ют поглощение радиоактивного углерода с помощью счетчика вспышек. Указанные испытани  провод т как на ткани печени, так и на .адипозной тка ни, поскольку у некоторых животных в первую очередь липогенезис происходи в ткани печени, в то врем  как у дру гих животных липогенезис происходит в адипозной ткани. Животными, подвер гаемыми испытанию, были.свиньи, цыпл та и овцы. Срезы ткани (200 мг печени и 150 адипозной ткани) подвергают инкубаци при 37°С в- течение 2 ч со встр хиванием в 3 мл бикарбонатного раствора Кребс-Рингера, содержащего 0,5 н. кон центрацию ионов кальци , 60 мкмоль глюкозы, 0,5 микро-Кюри глюкозы 14с и 300 микроединиц инсулина и 5% диметилсульфоксида (ДМСО). Тестовые соединени  добавл ют в виде суспензии в ДМСО в концентрации 100 мкг на 1 мл инкубируемой смеси. Икубирование оканчивают после добавлени  0,25 мл 1 н. серной кислоты. Полученную смесь экстрагируют общим количеством в 25 мл хлороформа и метанола (2:1 по объему). Экстракты подвергают промывке, сушат воздухом и подвергают исследованию с помощью счетчика вспьпиек дл  жидкой среды с использованием 15мл счетного жидкого компонента.Данные испытани  провод т трижды и сопровождают контрольными испытани ми , в которых все ингредиенты, а также кратности и услови  были теми же, за исключением того, что не входил компонент, подвергаемый исследованию . На основе полученных данных производ т расчет процента ингибировани  синтеза липида у подвергаемых испытанию соединений в каждом из случаев Продукт 1 был исследован в отношении всех животЕ1ых на его ннгибирующее воздействие. Остальные соединени  были испитаны только в отношении их воздействи  на свиней. На основе данных и других опытов было устанойлано, что ткани печени свиней обладают незначительной липогенной активностью. Точно также из указанных и других опытов был сделан вывод, что адипозна  ткань свиней использует глюкозу дл  липогенезиса, а также  вл етс  основным участком синтеза жирной кислоты. Данные испытани , полученные при использовании адипозной ткани и глюкозы , приведены ниже в виде процента ийгибировани  липогенезиса по сравнению с результатами, получаемыми при контрольных испытани х, в ко- торых отсутствуют только исследуемые соединени . Продукт Процент ингибировани  94 У цыпл т главным участком синтеа жирной кислоты  вл етс  печень. оединение 1 вызывает ингибирование оступлени  глюкозы в печень на 54%. ЧТО касаетс  овец, то у них больее количество глюкозы поступает в ечень с образованием липидов по равнению с адипозной тканью. Прйдукт 1 ингибирует (на 15%) оступление глюкозы в печень и в адиозиую ткань (на 65%). Формула изобретени  Способ получени  3-(бензоил)-окиранкарбоксамидов общ§й формулы . О / К. г -co-dH-CH-do-w. Л де каждый из радикалов R и Rj, о отдельности, представл ет собой одород, метил, этил, пропил, пропеил или пропинил, или вместе с расоложенным между ними атомом азота редставл ют собой морфолинил; 11 Rj - йодород, хлор, бром, фтор, метил, метоксил, нитро:или ацетамидогруппа;Цл - водород, хлор или трифторме Re- водород или хлор, отличающийс  тем, что акридамид общей формулы ff Ri / VdO-OH CH-CO-N/ Z 20662 12 где имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с 2,2-мольэквивалентами перекиси водорода в присутствии 2,8 мол.% гидроокиси щелочного металла при температуре , 25-50 С. Источники информации, пpин tыe во внимание при экспертизе to Фьюзон р. Реакции органических соединений. М., Хими , 1966, с.200.