SU728713A3

SU728713A3 - Способ получени производных салициланилида

Info

Publication number: SU728713A3
Application number: SU762338051A
Authority: SU
Inventors: А.С.Жансен Марсель; К.Сипидо Виктор
Original assignee: Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date: 1975-03-18
Filing date: 1976-03-18
Publication date: 1980-04-15
Also published as: DE2610837A1; DK155002C; NO141756B; YU67576A; NL182311C; JPS6033823B2; IE42668B1; FR2304346A1; PH11535A; US4005218A; SE429336B; DK155002B; IL49221A0; FI63218C; AU1210376A; NO760948L; PT64912B; HU172487B; BG25071A3; PL100907B1

Description

1

Изобретение относитс к способу получени новых производных салициланилидов , которые обладают параэитоцидной активностью.

Предлагаемые салициланилиды отличаютс от известных 1 тем, что (нар ду с другими отличи ми) у них имеетс оС-цианоарилметильна группа в положении 4 анилинового фрагмента молекулы.

Предлагаемые производные салициланилида представл ют собой соединение общей формулы (1)

%

с- NH -/ УСН-ЛГ

ч ОН Кб

ИЛИ его фармацевтическиприемлимые

соли,

где Кц - водород, галоид, низший алкил или нитрогруппа;

RZ водород или хлср;

R водород, галоид или нитрогруппа; R водород , оксигруппа ил метил при условии, что, когда R означает оксигруппу или метил, то R означает водород;

Rj - водород, хлор или низший

алкил; R - водород, хлор, циано- или

трифторметильна группа; Ar - фенил, замещенный фенил, тиенил, галоидтиенил или нафтил, при этом замещенный фенил означает фенил, имеющий 1-3 заместител , независимо выбранных из группы,

состо щей из галоида, низшего алкила, низшего алкоксила или трифторметильной группы.

Низший алкил может иметь пр мую или разветвленную цепь и содержать 1-5 атомов углерода, например метил, пролил, изопропил, бутил, трет.-бутил , пентил и т.п.; галоид обозначает бром, фтор, хлор и йод. Предпочтительные замещенные фенилы Аг - галоидфенил, дигалоидфенил, тригало 1дфенил , низший алкилфенил, низший алкоксифенил, трифторметилфенил и галоидтрифторметилфенил. Предпочтительным тиенилом вл etc 2-тиенил, а предпочтительным галоидтиенилом - 5-хлор-2-тиенил,

Изобретение также относитс к фармацевТически приемлемым сол м замещени или присоединени амина соеди нений общей формулы (1). Примерами таких солей вл ютс со ли металлов, например натриева , калиева , кальциева , медна или железна и соли аминов, например пиперидина , пиперазина, триэтиламина, К-метилглюкаг на, метиламина, (Х.-мети бензиламина или этаноламина. Соединени общей формулы (I) полу чают, использу известный способ получени салицил анилидов, путем взаимодействи соответственно замещенной салициловой кислоты или ее реакционносцособного функционального производного с соответственно заме1ценн лм анилином или его реакционноспособным производным (1). Способ получени соединений общей формулы (I) состоит в конденсации галоидангидрида салициловой кис лоты общей формулы {Ц ), предпочтительно хлорангидрида RV ОН с замещенным амином общей форм;;-Л1 1 dK которых и Ar имеют указанны значени . Процесс провод т в среде инертно го органического растворител , из которого целевые продукты общей фор мулы (I) выдел ют обычными методами например выпариванием растворител и перекристаллизацией остатка. Дл увеличени скорости реакции можно повышать температуру, предпочтитель ной вл етс температура кипени с обратным холодильником. Дл св зывани кислоты, выдел ющейс во врем реакции, можно добавл ть подход щее основание, например NfN-ди-этилэтанамин , пиридин. В качестве инертного органическо го растворител можно использоЕ1ать любой растворитель, который не взаи модействует в процессе реакции с р агентами общих формул (П) и (Ш )f например простые эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловы эфир, ароматические углеводоро ЕЫ,, как бензол, толуол, ксилол,, хлорированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид. Лг-снг-Сн+ зйл.е/ «°« IV}У / ТЭБМ fv) Re Ссшициловые кислоты, а также их галоидангидридда общей формулы {и ) и сложные эфиры, включа фениловые сложные эфиры общей формулы,известны и могут быть получены известнЕлми способами. Анилины общей формулы (m ) могут быть получены несколькими пут ми, Например, они могут быть получены: а)при взаимодействии соогветствующего ариладетонитрила общей формулы (J5 ) с соответствующим замещенным 4-г алоиднктробензолом общей формулы (Y ) в присутствии подход щего сильного основани в подход щем инертном органическом растворителе, или б)последовательным восстановлением нитрогруппы в полученном таким образом соединении (Л ) с помощью стандартных методик восстановлени нитрогрупп, например металлическим цирком в уксусной кислоте, металлическим железом и хлористым аммонием , дитионитом натри или каталитическим гидрированием, использу , например, катализггтор палладий на угле. Подход щими основани ми дл проведени реакции соединени (W ) с соединением {N ) вл ютс , например, аг-шды и гидридрл щелочных металлов, такие как амид натри и гидрид натри алкогол ты щелочных металлов, такие как этилат натри ; гидроокиси щелочных металлов, такие как гидроокись натри , гидроокись кали . Подход щими растворител ми дл этой реакции вл ютс инертные органические растворители , например такие ароматические углеводороды, как бензол, толуол , ксилол, и такие простые эфиры, как диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир. Хорошие результаты получают при использовании гидроокиси кали в пиридине.. Традиционным и наиболее предпочтительным способом проведени реак-. ции соединени (W ) с соединением () вл етс известный способ 2. Типичным в реакци х такого типа вл етс использование,концентрированной водной щелочи, например 4060%-ной гидроокиси натри , и подход щего не смешивающегос с водой инертного органического растворител , например бензола, толуола, ксилола , тетрагидрофурана, метилеихло- рида , в присутствии подход щего четвертично-аммонийного катализатора, предпочтительно Ы,Н,К-триэтилбензолметанаммонийхлорила (ТЭБМАХ), Приведенные реакции протекают по схем« (-«И Оги .A Iij:f :f:v L

В то же врем амины общей формулы (§ ) могут быть получены конденсацией арилацетонитрила обшей формулы (v ) с нитробензолом общей формулы (ЯП) дл получени фенилцианометиленхиноноксима общей формулы (уш). Восстановление соединени (Ш) дл получени соединени (п} ) можно проводить с подход щим восстанавливающим агенКОН

NOj

-fметанол

Исходные соединени общих формул {|ч ) , ( Y ) и { VJ) ) известны и могут быть получены по известным методикам .

При желании соединени общей формулы (I) могут быть превращены в фармацевтически приемлемую соль при взаимодействии с подход щим основанием , а из таких солей свободные салилицанилиды в свою очередь могут быть выделены при обработке кислотой

Предлагаемые соединени общей формулы (1) обладают паразитоцидными свойствами.

Они вл ютс очень мощными антигельминтиками , очень активны против печеночной двуустки, а именно Fasciola hepatica, и против нематод, таких как Halmonchus contortus, у овец и крупного рогатого скота.

Кроме того, они обладают высокой активностью против р да артроподных паразитов, таких как Oestrum oriSf Hypoderma bovis, Dermatobia hominis, Lucillia и т.п.

Ввиду широкого спектра антипаразитической активности соединени изобретени вл ютс ценными средствами дл лечени многих теплокровныхживотных , страдаю1дих от таких паразитов .

Способ борьбы с паразитами состоит в обработке зараженных объектов эффективным антипаразитическим количеством предлагаемых соединений, Дл этой цели полезно примен ть 1200 мг/кг веса тела.

Предлагаемые соединени могут быть использованы, например, в виде фармацевтических и ветеринарных рецептур , содержащих антипаразитическое количество соединени и подход щий органический или неорганический, твердый или жидкий носитель, такой как вода, желатин, лактоза, крахмал, стеарат магни , тальк, растительные масла, камедь, полиалкиленгликоли и т.п.

Составы могут быть приготовлены по обычным методикам и могут выпускатьс в любой из общеприн тых фармацевтических форм, например, дл

72

том, например таким как порошок цинка в уксусной кислоте, порошок железа с хлористым аммонием, или каталитическим восстановлением водородом, например, в присутствии паллади на угле в качестве катализатора.

Приведенные реакции протекают по схеме;

Рг di

(III)

HON

систематического введени оральным или парентеральным путем или дл внешнего нанесени непосредственно на кожу. Они могут быть стерилизованы , например, дл парентерального

0 введени и/или содержать добавки, такие как обычные носители лекарства , консерванты,стабилизаторы,смачивающие . Диспергирующие, дезинтегрирующие или эмульгирующие агенты,

5 наполнители, буферные агенты, бактериостаты , бактерицидные агенты, спороцидальные агенты, уплотн ющие агенты, красители и т.п.

Они также могут содержать вещест0 ва, полезные в ветеринарии или терапии , включа , например, другие известные антигельминты, такие как тетрамизол, левамизол, мебендазол, тиабендазол, пирвинийпамоат, пипе5 разинцитрат, 2-(3-метоксиэтилпиридин) и т.п. Предлагаемые соединени ; та1сже могут быть использованы в качестве добавок ипредварительных смесей дл питани животных, добавок к питьевой воде и.т.д.

0

В таких составах и рецептурах концентраци предлагаемого соединени должна составл ть по крайней мере 0,01%, а предпочтительно по крайней мере 0,05% по весу. Концент5 раци Соединени может мен тьс в очень широких пределах в зависимости от вз той формы состава, в некоторых случа х может достигать примерно 95%.

Например, составы, пригодные дл

0 орального введени ,, могут быть жидкими или твердыми. Подход щие жидкие составы включают, например, водные концентрированные растворы активных ингредиентов, эти растворы могут

5 содержать один или несколько буферов и/или стабилизирующих агентов, например бисульфит натри , гидроксиламин или его соли присоединени кислоты , например сол нокислую соль.

0 Жидкие составы включают также растворы в растительном мэслё, например в арахисовом, в диметилацетамиде, полиалкиленгликол х . Твердые составы включают таблетки, пилюли или кап5 сулы, которые могут быть сделаны на

основе обычных носителей лекарств. Твердые составы могут представл ть собой диспергирующиес составы, содержащие по крайней мере один твердый адсорбент, например фуллероззу землю или кизельгур. Твердые составы можно выпускать в виде предварительных смесей, пригодных дл добавки в пищу животным, или в виде медикаментированных пищевых составов дл животных, например составы заключают активные ) нгредиенты и пищу дл животных. Составы, пригодные дл парентерального введени , включают , например, стерильные водные растворы дл инъекций и наводные растворы или суспензии.

-В приводимых примерах,если нет: други; указаний, все части вл ютс весовыми.

Пример 1. К перемешиваемой и охлажденной до -5°С смеси 325 ч. азотной кислоты и 975 ч, концентрирванной серной кислоты прибавл ют по капл м 220 ч. 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил )-бензола. После окончсши прибавлени перемешивание продолжают 30 мин при , Реакционную смес вьшивают вводу, продукт осаждае;тс в виде масла. Всплывший верхний сло декантируют, а оставшеес масло экстрагируют хлороформом. Экстрс1кт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из иэопропанола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропанола, получа 34,5 ч. 1,2-дихлор-4-{1 ,1-диметилэтил -5-нитробензола , т.пл. 80°С.

Пример 2. По методике примра 1, использу эквивалентное количество 1,2-ДИХЛОР-4-(1-метилэтил)-бензола вместо 1,2-дихлор-4-(1,1-диметилэтил )-бензола, получают 1,2-ДИХЛОР-4-(1-метилэтил)-5-нитробензол , т.пл. ниже .

Пример З.К раствору 39 ч. гидроокиси кали в 39 ч. пиридина прибавл ют раствор 17 ч. 1-хлор-4-нитробенэола в 46 ч. пиридина. Сме охлаждают до -5°С и прибавл ют к ней по капл м раствор 22 ч. 2,4-дихлорбензолацетонитрила в пиридине при охлаждении до -5°С. После окончани прибавлени продолжают перемешивание 10 ч. при . После прибавлени 90 ч, бензола продукт ос.аждаес . Его отфильтровывают, промывают на фильтре бензолом и перенос т в ВОДУ; Водную смвсь Обрабатывают, уксусной кислотой, в результате чег продукт отдел етс в йиде масла. Последнее экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток кристаллизуют из смеси метанола, 2,2-оксибиспропана, петролейного эфира и хлороформа. Получают 2 ,4-дихлор-с(-(4-нитрофенил) -бензолацетонитрил , т.пл. 81-82,5°С

Пример 4. К перемешанной и нагретой до 30°С смеси 105 ч. 1-хлор-4-нитро-2-(трифторметил)-бензола , 10 ч. N,N,N-тpиэтилбeнзoлмeтaнaминийxлopидa , 900 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натри и 135 ч. тетрагидрофурана прибавл ют по капл м смесь 67,5 ч, 4-фторбенэогацетонитрила и 450 ч, тетрагидрофурана (реакци экзотермическа , температура поднимаетс до ). После завершени прибавлени продолжают перемешивание при 5 ч. После охлаждени реакционную смесь выливают на раздробленный лед к смесь подкисл ют раствором концентрированной сол ной кислоты при охлаждении. Продукт экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток суспендируют в смеси 2,2-оксибиспропана и петролейного эфира Продукт отфильтровывают, полу.ча cL ( 4-фторфенил) -4-нитро-2- (трифторметил)-бензолацетонитрила, т.пл. 68°С,

Пример 5. Работают по методике примера 4, использу эквивалентные количества соответствующих исходных соединений, получают нитрилы, приведенные в табл. 1, со следующей общей формулой

110,2

-6 3 70,4 60,2

2,6--С12 С Нз

122,1

Н CF,

2,,

107

Н CF,

4-ЮСН -С Н

Н CF,

4

87,4

Н CF,

з,4-с1, 124

Н CF,

2,. 139,6

5 Н CI

Продолжение таблицы 1

Продолжение таблицы 2.

ни смеси уксусной кислоты и БО,ЦЫ (1:1 по объему) осаждаетс масло. Всплывший верхний водный слой декантируют и перенос т масло в толуол. Раствор выпаривают. Масл нистый остаток растирают в порошок со смесью 2 , 2-оксибиспропана и петролейного эфира, получают 2 , 4-дихлор-оС- 2-хлор-4- (оксиимино)-5-метил-2,5-циклогексадиен-1-илиден -бензолацетонитрил .

Перемешивают и нагревают до кипени 370 ч. 0,78 н. раствора хлористого аммони . Затем прибавл ют 37 ч. железного порошка, после чего по капп м прибавл ют раствор 37 ч, 2,4-дихлор с (, 2-хлор-4- (оксиимино) -5-метил-2 ,5-циклогексадиен-1-илиден -бензолацетонитрила в 333 ч. толуола После окончани прибавлени перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционну смесь охлаждают до 60 С, фильтруют и промывают остаток на фильтре тетрагидрофураном . Фильтруют сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток перевод т в сол нокислую соль в 2,2-оксибиспропане и изопропаноле, получают 4-амино- 2-хлор-оС- (2 , 4-дихлорфенил -5-метилбензолацетонитрила в виде сол нокислой соли.

Пример 9. Смесь 40 ч. 4-хлор-d- 2-ХЛОР-4- (оксиймино)-5--метил-2 ,5-циклогексадиен-1-илиден 1 -бензолацетонитрила , 50 ч. порошка железа, 1500 ч. 0,78 и. раствора хлористого аммони и 270 ч. толуола перемецивают и кип т т с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь отфильтровывают и про;мывают осадок на фильтре 4-мзтил-2-пентаноном . Фильтрат сушат, фильтруют и выпаривают. Твердый остаток кристаллизуют из толуола. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола, получают 4-амино-2-хлор-оС- (4-хлорфенил) -5-метилбензолацетонитрил , т.пл. 152,6°С.

Пример 10, Смесь 4 ч. 2-окси-3 ,5-дийодбензоилхлорида, 2,9 ч. 4-амино-2-хлор-оС- (4-хлорфенил) 5 -метилбензолацетонитрила и 75 ч,. 1,4-диоксана перемешивают и кип т т с обратным холодильником 10 мин,, Реакционную смесь выпаривают и масл нистый остаток кристаллизуют из метанола. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 5,3 ч. К-{5-хлор 4- (i- (4-хлорфенил) -cL-цианометил -2-метилфенил}-2-окси-3 ,5-дийодбензамида , т.пл. 217,8с.

Призер 11. Работают по методике примера 10, использу эквивалентные количества соответствуюгцих подход щих замещенных хлорангид1:)Идов салициловых кислот и соответст венно замещенных 4-амино-сС арилбензолацетонитрилов или их сол нокислых солей, получают соединени

формулы (I),

температуры плав в табл. 3, которых даны

а б и ц а 3

Т

Продолжение таблицы 3

Примечание, в этой и последующих таблицах римские цифры соотватствуют номеру примера описани .

Пример 12. Смесь 12 ч. хлорангидрида 3,5-дийодсалициловой кислоты, 8,3 ч. 2-(4-амино-2-хлор)-2- (п-хлорфенил)-ацетонитрила и

5 150 ч. диоксана перемешивают .и 15 мин кип т т с обратным холодильником . Растворитель концентрируют примерно до 50 ч. от его объема. Прибавл ют 160 ч. метанола и 5 ч. воды и после окончани кристаллиза0 ции отфильтровывают твердый продукт. Его промывают метанолом и сушат в вакууме при 100°С, получают 3-хлор-в (-{п-хлорфенил) -с1.-циано-3,5-дийод-п-салицилотолуидид , т.пл. 229 С.

5

Пример 13. Смесь 3,1 ч. 2-оксибензоилхлорида, 4,2 ч. 4-амиг10-о (.-фенилбензолацетонитрила и 100 ч. диоксана перемешивают и 2 ч кип т т с обратным холодильником. Затем

0 туда прибавл ют 0,7 ч. Ы,К-диэтилэтаноламина и смесь выпаривают. Масл нистый остаток растирают в порошок с толуолом. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из толуола, получают 2,3 ч. (о6-циано-бС-фенилметил)-фенил -2-оксибен8амида , т.пл. 176,«С,

Пример 14. Смесь 3,1 ч. 2-оксибензоилхлорида, 4,4 ч. 4-амино-сС- (4-метилфенил) -бензолацетонитрила и 100 ч. 1,4-диоксана перемеши0 вают и кип т т с обратным холодильником 1 ч, во врем этого кип чени прибавл ют 0,7 ч. Н,Ы-диэтилэтанамина . Реакционную смесь выпаривают.

С Остаток перемешивают в этаноле. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из этилацетата. Его отфильтровывают и раствор ют в изопропаноле. Раствор фильтруют и фильтрат выпаривают,- получают 0,9 ч. N-{4- сС-циано-cL-(4--ме тилфенил)-метил фенил J-2-оксибензамида , т.пл. 157,4С.

П р и м е р 15, Смесь 6,5 ч. 3,5-дийод-2-оксибензоилхлорида, 5,3 ч. 4-амино-2 хлор-с(,-(4-хлорфенил )-5-(1,1-диметилэтил)-бензолацетонитрила и 60 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кип т т с обратным холо дильником 30 мин. Реакционную смесь выпаривают. Остаток очищают -хроматографией на колонке с силикагелем, использу хлороформ в качестве растворител . Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 2,2 ч, N- {5-хлор-4- с - (4-хлорфенил) -сб-цканометил -2- (1,1-диметилэтил)-фенил}-2-окси-З ,5-дийодбензамида, т,пл. 149,,

Пример 16, Смесь 2,9 ч, 3,4,5-трихлор-2-оксибензоилхлорида, 3,3 ч, 4-амино-2-хлор-с(,-(4-хлорфенил-5- (1,1-диметилэтил)-бензолацетонитрила и 60 ч. 1,4-диоксана перемешивают и кип т т с обратным холодильником 20 мин. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем использу хлороформ в качестве элиента . Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2-оксибиспропана, Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 100°С/10 мм рт,ст. Получают 3,5 ч, 3 , 4 , 5-трихлор-М--{ 5-ХЛОР-4- оС- (4-хлорфенил) -с(-цианометил -2- (1,1-диметилэтил) -2-оксибензамида, т,пл, 231,,

Пример 17, Смесь 4,8 ч, 2-окси-З,5-дийодбензоилхлорида, 6,5 ч. 4-амино-2-хлор-с -(4-хлорфенил ) -5-(1-метилэтил)-бензолацетонитрила , сол нокислой соли и 60 ч, 1,4-диоксана перемешивают и кип т т с обратным холодильником 30 мин. Реакционную смесь выпаривают и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, использу смесь хлороформа, гексана и метанола (50:50:5) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент . Остаток кристаллизуют из ацетонитрийа , получают 4,2 ч, N- 5-хлор-4-to - (4-хлорфенил) -сХгцианометил -2- (1-метилэтил)-фенил}-2-окси-3 ,5-дийодбензамида, т,пл, 200,,

Пример 18, Теплый раствор 1 ч, Ы-| 5-хлор-4- ct-(4-хлорфенил)-oL-цианометил -2-метилфенил j-2-окси-3 ,5-дийод&ензамида, 0,3 ч, 10 н. раствора гидроокиси натри ,.8 ч, метанола и 10 ч. воды оставл ют д;л кристаллизации. Продукт отфильтровыBcUOT , ппокывают водой и сушат, получают 0,7 ч, (67,5%) N J Б-хлор-- - с - (4-хлорфенил)-d-цианометил -2-метилфенил }-2-окси-3,5-дийодбензамида в виде гидрата натриевой соли, т,пл, 270-300с,

Пример 19. 0,65 ч. N-|5-хлор-4- aL ( 4-хлорфекил) -л-циакометил -2-метилфенил}-2-окси-З ,5-дийодбензамида и 0,1 ч, пиперидина раствор ют в 4 ч. метанола и в 5 ч„ 1,4-диоксана. Отгон ют растворитель в вакууме. Остаток отверждают, растира в порошок с 2,2-оксибиспропаном, Продукт отфильтровывают и промывают 2 , 2-оксибиспропаном. После сушки получают соединение N-|5-хлор-4- сС- (4-хлорфенил) -ct-цианометил --2-метилфенил}-2-окси-3 ,5-дийодбензамида с пиперидином, т.пл. I40,3°C (разложение ) .

Пример 20, 0,494 ч. N-/5-хлор-4- d. (4-хлорфенил) -с.-цианометил -2-метилфенил j-2-окси-З,5-дийод бейзамида и 0,1 ч, сб-метилбензолметанамина раствор ют в 4 ч. метанола и 5 ч. 1,4-диоксака. Отгон ют в вакууме растворитель. Остаток отверждаиот растиранием в порошок с 2,2-оксибиспропаном . Продукт отфильтровывают и промывают 2,2-оксибиспропаном сушки получают соединение N-{5-хлор-4- оС- ( 4-хлорфенил) -оС-цианометил -2-метилфенил )-2-окси-3,5-бензамида с сС-метилбензолметана.мином, т.пл. 116,7°С (с разложением).

Аналогично получают соединени , температуры плавлени которых приведены в табл. 4.

Таблица 4

Продолжение таблицы 4 Пример 21. К перемешиваемо смеси 4 ч. 3-(I,1-диметйлэтил)-2 -окси-6-метил-5-нитробензойной кислоты , 6,9 ч. 4-амино-2-хлор-с1.-( 4-хлорфенил )-5-метилбензацетонитрила и 55 ч. хлорбензола прибавл ют по капл м раствор 1,5 ч. хлорокиси фос фора в 11 ч. хлорбензола при . После окончани прибавлени перемешивают еще 3 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 450 ч. петролейного эфира. Последний декантир ют и(Оставшийс осадок кип т т в 350 ч, 1,1-оксибисэтана. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом и фильтруют. Фильтрат дважд промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остато.к кристаллизуют из толуола, получают 4 ч. (471) N- |5-хлор-4- с(г ( 4-хлорфенил) -с,-циано метил -2-метилфенил}-3-{1,1-диметил этил)-2-окси б-метил-5-нитробензами Т.Ш1. 133,f С. Пример 22. Работают по мет дике примера 23, использу эквимоле кул рные количества соответствующих исходных материалов, В табл. 5 приведены температуры плавлени полученных соединзний, Таблица 5

Продолжение таблицы 5 Пример 23, К переметиваемо раствору Ь ч, 3-(1,1-диметилэтил) -2-окси-5-йод-Ь-метилбенЗОЙКОЙ кислоты и 5 ч. 4-aMKHo-cf,-( 4-хлорфенил)-2- (трифторметил)-бензолацетонитрила в 5Ь ч. хлорбензола прибавл ют по капл м раствор 1,2Ь ч. хлорокиси фосфора в 11 ч. хлорбензола, нагрева при . После окончани прибавлени перемешивание продолжают 2 ч при . После охлаждени до прибавл ют вторую порцию 2,5 ч, 4-акшно-оС- {4-хлорфенил) -2- (трифторметил ) -бензолацетонитрила и смесь перемешивают 2 ч при 120°С. Реакционную змесь охлаждают и прибавл ют 300 ч. щлороформа. Раствор фильтруют и 1)ильтрат промывают раствором карбоната натри , с чпиат, фильтруют и выпаривают. Остаток очишзют хроматографией на колонке с силикагелем, использу смесь хлороформа, Ь0% гек сана и 5% Ь5етанола в качестве элюента. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристгшлизуют из циклогексана, получают 2,5 ч. N-J4- оС- ( 4-хлсрфенил) -ti-цианометил -3- (трифторметил) -фенил )--3- (1 ,1-диметилэтил )-2-окои-5-йод-б-метилбен 3амида , т.пл. 154,3 С. Пример 24. Работают по методике примера 10 и используют эквивалентные количества ссответствующих исходных материалов, при этом получают следующие соединени общей формулы (I): 3,5-дибром-К- 5-хлор-4- о(г ( -хлорфекил) -оС-цианометил -2-метилфенил}-2-оксибензамид; 3,5 Дибpoм-N- 15-ХЛОР-4-- OL- ( 4-хпорфенил ) -сб-цианометил -фенил )-2-окси бен 3 аьот д; N- 52-хлор-4- oL- ( 4-хлорфенил) -оС-цианометил -фенил 2-окси-3,5-дийодбензат 1ид; 19 3,4, 5-трихлор-К- 2-хлор-4- аС- ( 4-хлорфенил ) -оС-цианометил -фенил5-2-оксибензамид; 4-хлор- Н-|5-хлор-4- оС- (4-хлорфенил ) -сС-цианометил) -2-метилфенилЗ-2-окси-3 ,5-дийодбенэамид; 4-хлор-Н- 5 5-ХЛОР-4- с(- (4-хлорфенил )-с6-цианометил -фенил -2-окси-3 ,5-дийодбензамид; З-бром-4,5-дихлор-И- 5-хлор-4- сС- (4-хлорфенил) -ct-цианометил -2-метилфенил}-2-оксибензамид и 3-бром-4 ,5-дихлор-М- 5-хлор-4- cL- (4-хлорфенил) -сС-Цианометил -фенил -2-оксибензамид. Пример 25. Смесь 8,75 ч. 4-амино-2-хлор-сз6-(4-хлорфенил) -5-метилбензолацетонитрила , 2,10 ч. треххлористого фосфора и 176 ч. 3 хлорбензола перемешивают и 2 ч кип т т с обратным холодильником. После охлаждени до 60°С прибавл ют 11,7 ч. 2-окси-З,5-дийодбензойной кислоты и всю смесь нагревают до 115С. Продолжают перемешивание в течение 2 ч при 115°С. Реакционную смесь фильтруют гор чей . Продукт кристаллизуетс из фильтрата при комнатной температуре. Его отфильтровывают и сушат, получа 10,5 ч. (52,8%) N- 5-хлор-4- сС- (4:;хлорфенил) -t -иианометил -2-метилфенил j-2-окси-3,5-дийодбензамида, т.пл. 217°С. Данные анализа соединений, полученных согласно примерам 10-25, представлены в табл. 6,

цэ Id Я s с;

О

а

ЕН

К

CJ

и и

и

о и U

и и о и

и

о см

114

X

fj о

и

и и

CJ U

ж

ш

и

CJ

и

In «N

мм X

н X

н

м X

;

X

о

О

о и и и

и

о

Г1

и X

&

о

07

о

вз и к к

и

с.

«

о

и

о

и и

1/1

-огfi i3s

о о-тм м

чп « ч

нГ м н н

м

н

нн

н X X X X X

X

XX

X XX

X

о о

О Z

2 2 Ш

ж

«

$cM$rr. ™

ххххххх

X X

X

X X

X

имеют тот же состав, что описан в примере 27.

В табл. 9 приведены структура р да предлагаемых соединений и их эфBS

)-, CN

ОН ОН

Claims

I

NOo ОН

он он он

ЫО„ он он он он он

он он он он

J

Т

CI

CI

CI CI

CI CI CI CI

CI

сн.

J

J

сн.

CI

CI

CI 7

J

ет - С Н -

NOj

СИ, N0 рет-С4Н9 сн .

сн.

фективность при одной внутригу1ы:иечной дозе 2,5 мг/кг живого веса. Эффективность выражена в процентах уменьшени трематод по сравнению с контролем.

Т а

лица

/Л-Ьн-Лг

RI

2,4-(С1).-СбНд

42 72 71 83 75 71

4-С1-С Н 4-(СНд). 4-(OCH.j) 4-Р-СбН 2,4-(С1) 2,4-(С1) 45 79 57 96 85 60 75 73

4-сг-СбН4

4-Вг-С Н

4-(СНз)

Hf ,

4-(COHj) 71 3-{CFj)

100 69 99 99 84 61

4-(CHj) 2-Нафтил --5- :е-2-тиенил 62 87

-Ч- ™

4-CI-C H 91 4-CI-C4H4

100 Пример 29. Показывает эффективность соединений изобретени против Hypoderma bovis у крупного рогатого скота. Тест провод т со скотом с естественным заражением, у.которого имеютс видимые личинки каждого овода, вызванные Hypoderma bovis. Животным бреют спину, чтобы сделать хорошо видимымц мраморные п тна (дл подсчета ) . Лекарство ввод т внутримышечной инъекцией 5%-ного раствора дл инъекций N- 5-хлор-4- d-(4-хлор фенил)-с6-цианометил -2-метилфенил} - -2-окси-З,5-дийодбензамида, имеющего тот же состав, что в примере 28. Через 10 дней после введени лекарства личинок выжимают из желвако и провер ют, живые они или мертвые. Такое исследование дает возможность пр мого наблюдени дальнейшег развити личинок в искусственном окружении от.стадии куколок до окон чательного вида. Полученные экспериментальные дан ные приведены в табл. 10. Таблица ЖивотАктивность контрол че ное 10 дней после лечени , мертвые личинки (извле ченные личинки) Доза соединени 2,5 мг/кг 1285 12/15 21915/6

Продолжение табл. 9 Продолжение таблицы 10 оединени 5 мг/кг 44 ормула изобретени соб получени производных илида обшей формулы БЧ О V-л СЛ -NH-/ V JH-Ar ОНВ6 армацевтически приемлемых водород, галоид, низший апкил или нитрогруппа; водород или хлор; водород, галоид или нитрогруппа; водород, оксигруппа или метил при условии, что, когда R4 означает оксигруппу или метил, тогда R вл етс водородом;

RJ. - водород,

хлор, или низший алкил;

6 водород , хлор, циашэ- или трифторметильна rpynnai; фенил, замещенный фенил, Аг тиенил, галоидтиенил или нафтил, при этом замещешный фенил означает фенил, имеющий 1-3 заместител , независимо выбранных из группы, состо щей из галоида, низшего алкила, низшего алкоксила и трифтормехильной группы ,

тличающийс тем, что заещенную салициловую кислоту общей ормулы

.,

- ъалоад

В.

К/ ОН

подвергают взаимодействию с анилином общей формулы

NHj.

в которых заместители имеют указанные значени ,

в среде инертного органического растворител .
2.Способ по п.1, отличающийс тем, что в качестве инертного органического растворител используют 1,4-диоксан.
3.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что процесс ведут при температуре кипени реакционной массы с обратным холодильником.

Приоритет по признакам 13,01.76 при всех значени х радикалов , кроме RJ - галоид.

R 5 - галоид , Ед - водород, Аг - фенил или замещенный фенил.

18.03.75 - при указанных выше значени х радикалов.

Источники информации, 0 прин тые во внимание при экспертизе

1.Патент Англии №1183641,

кл. С 2 С, опублик. 1970 (прототип).

2.Mokosza М. et al., Reactions 5 of organic anions Tetrahedron, 1974,

V. 30, 20, p. 3723-3735.