SU797546A3

SU797546A3 - Способ получени эмульсии, способнойпЕРЕНОСиТь КиСлОРОд

Info

Publication number: SU797546A3
Application number: SU772447657A
Authority: SU
Inventors: Екояма Казумаса; Яманоучи Коуичи; Мурасима Риоичиро; Цуда Есио
Original assignee: Дзе Грин Кросс Корпорейшн (Фирма)
Priority date: 1976-02-03
Filing date: 1977-02-02
Publication date: 1981-01-15
Also published as: LU76698A1; FI58071B; DD132231A5; GB1549038A; IL51325A0; DE2630586A1; MX4136E; NL171533C; SE442706B; FR2361867B1; ES449635A1; DK307276A; DK152256C; CH633674A5; CA1072446A; JPS5835485B2; AR218864A1; NL7607514A; BE850992A; SE7607727L

Description

1

Изобретение относитс к медицинской промыишенности и касаетс получени эмульсии, способной переносить кислород, котора может быть использована в качестве заменител крови у млекопитающих и в качестве жидкости дл перфузии при сохранении внутренних органов, подлежащих трансплантации .,

Известен способ получени эмульсии , способной переносить кислород, путем эмульгировани перфторуглеродного соединени в физиологически приемлемой среде с размером частиц 0,05-0,3 JW 13.

Однако эмульси , полученна известным способом, недостаточно стабильна при хранении, измен етс размер частиц.

ЦеЛь изобретени - увеличение стабильности при хранении без изменени размера частиц.

Эта цель достигаетс тем, что смешивают гомогенно 40-50 % (вес/ /объем) суммарного количества (А) по крайней мере одного перфторуглеродного соединени Сд-С, выбранног из группы, содержащей перфтордекали перфторметилдексшин, перфторалкилтетрагидро уран Cj и перфторалкилтетрагидрофуран С и (В) покрайней мере одного перфтортретичного амина Сд-С , выбранного из группы, содержащей перфтор М,М-дибутилметиламин, перфтор N,м-диэтилгексиламин, перфтортрипропиламин , перфтор М,М-диэтилциклогексиламин и перфтор-М-алкилпиперидин , 2,0-5,0% (вес/ /объем) полиоксиэтиленполиоксипро0 пиленового сополимера, имеющего молекул рный вес 8350-15800, или полиоксиэтилен алкилового эфира, имеющего молекул рный вес 3500, 0,1 .1,0% (вес/объем) осфолипидов ичного

5 желтка или соевых фосфолипидов и 0,004-0,1% (вес/объем) по крайней мере одной жирной кислоты, выбранной из группы, содержащей жирные кислоты Cf2 и их физиологически

0 приемные соли и моноглицерида, при соотношении указанного перфторуглеродного соединени (А) к перфтортрет-амину (В) 97-72:8-28 по весу с указанной физиологически приемлемой

5 водной среде, затем эмульгируют инжектированием при температуре до и давлением 100-500 кг/см.

Кроме того, перфтор -N-алкилпипе0 ридин Сд-Сб представл ет собой N-пентилпиперидин ft, физиологически приемлема водна среда представл ет собой воду, лактатный раствор Рингера или раствор Рингера, содержащий глюкозу . Кроме того испйльзуют соединение жирной кислоты, представл клдёе собой соль щелочного металла, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты ,лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, пальмитолевой кислоты, олеиновой кислоты, линолевойд кислоты и арахидоновой кислоты, причем щелочным металлом вл етс калий. Соединение жирной кислоты представл ет собой моноглицерид жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриловой кислоты, миристиновой кислоты , пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, бегеновой кислоты, паль митолевой кислоты,олеиновой кислоты, линолевой кислоты и арахидоновой кислоты. А эмульсию готов т изотоничной по отношению к крови путем добавлени плазмы или вещества, способствую щего увеличению объема, плазмы,-гидро ксиэтилкрахмала, модифицированного желатина или декстрана. Эмульсию получают в физиологически приемлемой водной среде перФторуглеродного соединени , способного переносить кислород, размер частиц которого составл ет от около 0,05 до 0,3 JW , котора включает по крайней мере одно перфторуглеродное соединение , содержащее 9-11 атомов угле рода, выбранное из группы, состо щей из перфтордекалина, перфторметилдека лина, перфторалкилциклогексанов, содержаицих от 3 до 5 атомов углерода в алкильной цепи, перфторалкилтетрагид рофуранрв, содержащих рт 5 до 7 атомов углерода в алкильной цепи, перфторалкилтетрагидропиранов , содержащих от 4 до б атомов в гшкильной цепи , перфторалканов, содержащих от 9 до 11 углеродных атомов, по крайне мере, один перфторированный третичный амин, содержащий от 9 до 11 угле родных атомов, выбранный из группы, состо щей из перфторированных третич ных алкиламинов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода, перфторированных 1-алкилпиперидинов, содержащих от 4 до 6 атомов углерода в алкильной цепи , и перфторированных N-алкилморфолиноа , содержсццих от 5 до 7 атомов углерода в алкильной цепи, неионное поверхностно-активное вещество с высоким молекул рным весом, который мен етс от около 2000 до 20000,фосф липиды и, по крайней мере, одно соединение жирной кислоты, выбранное из группы, состо щей из жирных кислот, содержащих от 8 до 22 атомов углерода , их фармацевтически приемлемых солей и их моноглицеридов, причем соотношение указанного перфторуглеродного соединени и указанного перфторированного третичного амина составл ет 95-50 к 5-50 по весу. Поверхностно-активное неионное вещество имеет молекул рный вес от 2000 до 20000 и включает сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена, простые полиоксиалкилбвые эфирй и полиоксиэтиленалкилариловые эЛиры. Концентраци поверхностно-активного вещества в эмульсии составл ет от 2,0 до около 5,0 и предпочтительно от 3,0 до 3,5% (вес/объем). Примерами перфторуглеродов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода , вл ютс перфторциклоалканы или перфторалкилциклоалканы, которые включают, например, перфторированные Cj.5 -алкилциклогексаны, такие каос перфторметилпропилциклогексан, перфторбутилциклогексан ,перфтортриметилциклогексан , перфторэтилпропилциклогексан , перфтордекалин и перфторметилдекалин , перфторированный С. алкилтетрагидропиран, такой как перфторгексилтетрагидропиран , перфторированные алкилтетрагидрофураны, такие как перфторпентилтетрагидрофуран , перфторгексилтетрагидрофуран, и перфторгептилтетрагидрофуран, и перфторалканы, содержшцие от 9 до 11 атомов углерода, такие как перфторнонан и перфтордекан. Примерами перфторированных третичных аминов, содержащих от 9 до 11 атомов углерода, вл етс перфторированные третичные алкиламины, содержащие от 9 до 11 атомов углерода, которые включают, например, перфтортриалкиламины , такие как перфтор-1,1-дибутилмонометиламин , перфтор-1,1-диэтилпентиламин , перфтор-N,N-диэтилгексиламин , перфтор-N,N-дипропилбутиламин и перфтортрипропиламин, перфторированный N,N-диалкилциклогексиламин , содержащий 9-11 атомов углерода, такой как перфтор-М,М-диэтилциклогексилешшн , перфторированный N С4-балкилпиперидин, такой как перфтор-М-пентилпиперидин, перфтор-N-гекси пиперидин и перфтор-М-бутилпиперидйн ,и перфторированный N.5-7 алкилморфолин, такой как перфтор-N-пентилморфолин , перфтор-М-гексилморфолин и перфтор-М-гептилморф шн. Отнс иение перфторуглеродного соединени к перфторированному третичному амину, которое используют, составл ет 50-95 к 50-5 по весу, а полное количество, содержащеес в эмульсии, составл ет от 10 до 50% (вес/объем),. Фосфолипиды, которые используют в качестве препарата, активизирующего образование эмульсии, вл ютс такими же, как и те, которые обычно использугот дл этих целей, ФосЛолипид ичного желтка и|рэсфолипид соевых б бов вл ютс предаочтительными. Их количество, присутствующее в эмульси мен етс в пределах от 0,1 до около 1,0% (вес/объем) и предпочтительно от 0,4 до 0,6% (вес/объем). Соединение )cиpнoй кислоты, исполь зуемое в качестве препарата, активизир у1эщего образование эмульсии, вл етс жирной кислотой, содержащей от 8 до 22 атомов углерода, ее физио логически приемлемой солью, например солью иатри или солью кали , или ее моноглицеридом, который включает, на пример, каприловую кислоту, капринов киалоту, лауриновую кислоту, миристи новую кислоту, пальмитиновую кислоту стеариновую кислоту, бегеновую кисло ту , пальмитиновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, арахидоновую кислоту и их натриевые соли и их моноглицёриды. Эти соединени жир ных кислот можно использовать по, отдельности или в виде смеси двух или более компонентов в таком небольшом количестве, которое составл ет от 0,004 до 0,1% (вес/объем) и предпочтительно около от 0,02 до 0,04% (вес /объем). Среди .соединений жирных кис лот предпочтительными вл ютс те, которые содержат от 14 до 20 атомов углерода и их физиологически приемле мые соли, наиболее предпочтительньзми вл ютс пальмитат кали и олеат катш ,учитыва их хорошую растворимост Эмульсию, способную переносить ки слорсщ, получают путем гомогенного перемешивани указанных количеств уп м нутых компонентов в любом пор дке в физиологически приемлемой водной среде, такой как дистиллированна во да, или изотонический раствор до получени исходной эмульсии, а затем эмульгируют исходную эмульсию, впрыскиаа ее при температуре влоть до 55 С через щель под давлением .ло 100 до около 500 кг/см и подверга ее при этом усилию сдвига, получа эффект смешивани за счет большого градиента скорости, до тех пор, пока не получают нужные размеры частиц/ указанные выше. Гомогенное смешение используемалх материалов осуществл ют с помощью обычно прийен емых смесителей, например гомогенного смесител или пропеллерной мешалки. Эмульсирование достигают с помощью гомогенизатора высокого давлени ,который гомогенизирует смесь двух не .смешивающихс жидкостей при впрыскивании через щель под высоким давлением и с очень большой скоростью дл достижени усили сдвига и смеишвани жидкостей. Типичным гомогенизатором вл етс гомогенизатор типа Manton-Jau1iп.который имеет, многоходовой клапан в сочетании с двум иль ., более клапанами, каждый из которык имеет внутри пружину, с помошью которойобразуетс щель. В этом типе гомогенизатора смесь циркулирует несколько раз под давлением около 500 кг/см за счет чего получают стабильную эмульсию. Температуру процесса поддерживают предпочтительно от 25 до 40°С. Полученна таким образом эмульси представл ет собой дисперсную фазу ультрамелких частиц, диаметр которых менее 0,2 Я или не более 0,3/ .Она вл етс стабильной, не обнаружива увеличени размера частиц, даже при нагревании или длительном хранении. Поэтому предлагаема эмульси в значительной степени предохран ет живот ное, которому ее ввод т, от опасных последствий, св занных с образованием агломератов частиц эмульсии. Эмульси отличаетс длительным временем удерживани в циркулирую-. щем потоке крови, так что объем переносимого кислорода поддерживаетс в течение длительного времени. Эмульсию можно использовать в качестве жидкости дл переливани после того, как ее сделают физиологически изотоничной, а также в смеси с коммерческими веществами, добавл емыми в плазму дл увеличени ее объема в крови, такими как декстран, оксиэтилированный крахмал и модифицированный «желатин. Её можно использовать в качестве заменител крови у млекопитающих и в качестве жидкости дл перфузии при тсохранении внутренних органов. Пример 1. В8л дистиллиро ванной ВОДЬ раствор ют 300 г сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропиле- . на. (мол.вес.10800). К раствору добавл ют 49 г фосфолипидов соевых бобов, 2г олеата кали и смесь, содержаццую 3кг перфтордекалина и 300 г перфтортрипропиламина . Образовавшуюс смесь перемешивают в смесителе до получени исходной эмульсии. Полученную исходную эмульсию загружают в резервуар дл жидкости инжекторного эмульгатора и получают эмульсию npv пропускании ее 12 раз через клапан под давлени ам от 200 до ЗОО кг/см , при этом температуру жидкости под ёрживают1В пределах 35±5°С. Полуенна эмульси содержит 30,5% ( вес/объем) перфтордекалина и 2,9% (вес/объем) перфтортрипропиламина. Средний диаметр частиц составл ет от 0,09 до 0,1 / по данным седиментационного метода с центрифугой. Эмульси .практически не обнаруживает увеличени размеров частиц, когда ее помещают в ампулу дл инъекций и подч вергают термической стерилизации при, 115°С в течение 12 мин в специгшьно сконструированном роторном стерилизаторе . В табл.1 показано распределеие размеров частиц этой эмульсии и

распределение размеров частиц дл эмульсии из одного перфтордекалина, приготовленной без использовани перЛтортрипропиламина .

Как видно из табл.1 при хранении при в течение 6 мес ,,в эмульсии ;не образовалось никаких агломератов, а дис1метр ее частиц осталс практи чески без изменени .

Пример 2. В 8л дистиллиро .ванной воды раствор ют 330 г простого полиоксиэтиленового октилового эфира {средний мол.вес 3500). К раствору добавл ют 4Q г фосфолипида соевых бобов и 2 г олеата кали , полученную смесь перемешивают в смесителе до получени дисперсии, К дисперсии добавл ют смесь, включающую 3 кг перфторметилдекалина и 600 г перфтор-N-пентилпиперидина , и полученную смесь перемешивают в смесителе дл получе«и исходнрй эмульсии.Исходную эмульсию тщательно эмульгируют по той же методике, что и в примере 1, и полученную эмульсию помещают в маленькие ампулы. Эмульсию в ампуле подвергают термической стерилизации при IIS-C в течение 12 мин в роторном стерилизаторе . Эмульси содержит 29,7% (вес /объем) перфторметилдекалина и &,8% (вес /об) перфтор-М-пентилпипеч ридина.

В табл.1 приведены распределение размеров частиц после стерилизации и средний диаметр частиц после хранени при в течение б мес, также как и дй-нные дл эмульсии сравнени , полученной из одного перфтордекалина.

Пример 3. В2л дистиллиро- .ванной вода раствор ют 100 г сополимера полиоксйэтилен-полиоксипропилена со средним молекул рным весом 8350. К полученному раствору добавл ют 20 г фосфолипидов ичного желтка и 0,5 г олеиновой кислоты, а затем смесь перемешивают в смесителе до получени дисперсии. К дисперсии добавл ют смесь, состо щую из 640. г перфтордекалина и 250 г перфтордибутилмонометиламина ,и полученную смесь перемешивают в смесителе до получени исходной эмульсии. Затем исходную эмульсию эмульгируют по методике примера 1 и стерилизуют путем нагревани при 115°С в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульси содержит 25,3% (вес/объем) перфтордекалина и 9,8% (вес/объем) перфтордибутилмоно метиламина .Средний диаметр частиц и распределение размеров частиц предложенной эмульсии и известной эмульсии,)

полученной только из одного перфтор декалина, приведены в табл.1. В табл.1 приведен так}ке средний диаметр частиц предложенной эмульсии после хранени при 4°С в течение 6 мес.

Пример. 4. В 800 мл дистилйированной воды раствор ют 35 г

сополимера полиоксиэтилен-полиоксипропилена со средним молекул рным весом 15800. К раствору добавл ют 4 г фосфолипидов ичного желтка и 0,1 г моноглицерида лауриновой кислоты , и полученную смесь перемешивают в смесителе до получени дисперсии . . К дисперсии добавл ют смесь, состо щую из 350 г перфторгексилтетрагидропирана и 40 г перфтор-Н,М-диэтилциклогексиламина , а полученную смесь перемешивают в смесителе до получени исходной эмульсии. Исходную эмульсию эмульгируют далее по методике примера 1 и полученную эмульсию раздел ют на небольшие дозы , которые помещают в ампулы.Эмульсию , содержащуюс в ампуле, подвергают термической стерилизации при в течение 12 мин в роторном стерилизаторе. Эмульси содержит 35,7% (вес/объем) перфторгексилтетрагидропирана и 4,1% (вес/объем)оперфтор-N ,N-диэтилциклогексиламина.

Средний диаметр частиц этой эмульсии и та же величина дл образца сравнени эмульсии, полученной с ис . пользованием только перфторогексилтетрагидропирана , после стерилизации приведены в табл.1. Эмульси , полученна по способу этого примера, не измен ет размера частиц после хранени при 4°С в течение 6 мес.

Пример 1 (экспериментальный ) . Тест дл смешивани с веществом , примен ющимс дл увеличени объема плазмы в крови.

Дл клинического использовани в качестве жидкости дл переливани предлагаема эмульси используетс предпочтительно в комбинации с вет ществом, примен ющимс дл увеличени объема плазмы, дл компенсации недостаточного онкотического давлени . При смешении эмульсии с веществом , примен ющимс дл увеличени объема плазмы, обратимое осгикдение, которое может быть вызвано взаимодействием между двум коллоидными растворами , не наблюдаетс .

Эмульсии, которые используют в этом эксперименте, вл ютс эмульси ми перфтордекалина и перфтор-М ,Н-дибутилметиламина (5:2) различных концентраций, полученные таким же образом, как в примере 3 (сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена 3,4% (вес/объем), фосфолиг пиды ичного желтка 0,6% (вес/объем) олеат кали 0,04% (вес/объем) и дл |сравнени берут эмульсии перфтордека|лина различных концентраций,полученны , в соответствии с известным способом (фосфолипид ичного желтка 4% (вес/объем ), рлеат кали 0,02% (вес/объем).Кажда из эмульсий сделана изотоничной с помощью лактатного раствора Рингара или бикарбонатного раствора Кребса-Рингера , затем смешана с вещестBOM дл увеличени объема плазмы, так что окончательна концентраци последнего достигает от 1 до 6% (вес/объем) и спуст 6 ч после смешивани при комнатной температуре визуально наблюдают образование осадка В качестве веществ дл увеличени объема плазмы используют оксиэтилированный крахмал (ОЭК), средний молекул рный вес 200000, 20% (вес/объем) в физиологическом растворе и Декстран 40, средний молекул рный вес 40000, 10% (вес/объем) в Физиологичеком водном растворе.

Полученные результаты -представлены в табл.2 и 3.

Из полученных результатов видно, что на предложенную эмульсию гораздо меньше вли ет присутствие вещества, используемого дл увеличени объема плазмы, чем на эмульсию, полученную известным способом. Предлагаема эмульси может смешиватьс с Декст«раном 40 и ОЭК препаратами в любом .соотношении дл достижени физиологической коллоидной изотоничности, которую получают в результате добавлени Декстрана 40 и ОЭК в окончательной концентрации 2% (вес/объем) и 3% (вес/объем) соответственно.

Результаты аналогичные указанным :выше были также получены дл змульсий , полученных в примерах 1,2,к 4.

Пример 2 (экспериментальный ) . Дл оценки эффективности эмульсии провод т исследование обменногопереливани у крыс.

В этом эксперименте используют два типа эмульсии: эмульси , полученна в примере 3, и эмульси , полученна известным способом.

Состав обеих эмульсий приведен в табл.4.

Дл осуществлени электролитической и коллоидной изотоничности один объем гипертонизирующего электролитического раствора, указанного в табл.4, добавл ют к 9 объемам эмульсии , а затем 1 объем полученной эмулсии , содержащей электролиты, смешивают с 3 Объемами 6%-ного оксиэтилированного крахмала (молекул рный вес 40000-50000) в лактатном растворе Рингера или дл сравнени в плазме крыс, перед использованием.

Крысам весом от 200 до 250 г попеременно переливают эмульсию, содержащую электролиты, и оксиэтилированный крахмал или плазму путем повторного кровопускани из сонной артерии и вливани взамен через хвос0 товую вену переменно по гематокриту 1,4% и 7% соответственно при давлении 100% кислорода в 1 атм.

Затем определ ют врем жизни крыс, подвергнутых попеременному перелива5 нию.

Результаты приведены в табл.5.

Как следует из .табл.5, предложенна эмульси более эффективна при спасении жизни животного с обильной крово0 потерей по сравнению с известной эмульсией.

Примерз (экспериментальный ) . Эмульсию, полученную по примеру 3, и эмульсию, полученную известным способом, подвергают тесту

5 на степень токсичности.

Дл осуществлени изотоничности эмульсии 1 объем электролитов добавл ют к 9 объемам эмульсии непосредственно перед использованием. СоО став этих эмульсий приведен в табл.4. В качестве подопытных животных используют самцов крыс расы urstar весом от 100 до 120 г. Крысам ввод т внутривенно эмульсиюг и в течение не5 дели после инъекции наблюдают их выживание . Полученные результаты приведены в табл.6.

Как следует J1.3 табл.6 летальна 40 доза ЛДглДЛЯ обёих эмульсий была около 130 мл/кг живого веса, что свидетельствует об их очень низкой токсичности.

Предлагаемый способ позвол ет получить эмульсию, способную перено 5 сить кислород, стабильную при хранении без изменени размера частиц.

о о

Tf

о

V V

1 2 3

4 5 6

Пример

- без осаждени ;

+ с образованием осадка,

Фторуглерод Перфтордекалин 25,3

ППерфтордибутилмонометиламин9 ,8

ПЛВФосфолипид

ичного желтка3,4

Таблица 2

Таблица

+ + + + +

+ +

+ + +

+ +

Таблица 4

28

РН

Примечание Значеии получеиы дл 5 крыс в

Продолжение табл. 4

8,0

6,0

Таблица 5.

каикдой группе.

ложен10/1010/10 10/1010/1010/10 87

10/1010/10 9/109/109/10

100

10/109/10 8/108/107/10 115

9/108/10 6/106/106/10 132

6/104/10 3/103/101/10 152

10/1010/10 10/1010/1010/10

звестна 87

10/1010/10 9/109/109/10 100

10/109/10 9/107/107/10 115

Claims

9/108/10 7/106/105/10 1327/106/10 4/103/101/10 152 Формула изобретени 1. Способ получени эмульсии, способной переносить кислород, путем эмульгировани перфторуглеродного соединени в физиологически приемлемой среде с размером частиц 0,050 ,3ju, отличающийс , тем, что, с целью увеличени стабильности при хранении без изменени размера частиц, смешивают гомогенно 40-50% (вес/объем) суммарного количества (А) по крайней мере одного перфторуглеродного соединени Сд-С,, выбранного из группы, содержащей перфтордекалин, перфторметилдекалин, перфторалкилтетрагидроф ран Су и перфторалкилтетрагидрофуран С и {В); по крайней мере одного перфтортретичного амина Сд-С, выбранного из группы, содержащей перфтор М,М-дибутилметкламин , перфтор N, М-диэтилгексиламин , перфтортрипропиламин, перфтор N,№-диэтилциклогексиламин и перфтор-Н-алкилпиперидин , 2,05 ,0% (вес/объем) полиоксиэтиленполиоксипропиленового сополимера, имеюще го молекул рный вес 8350-15800, или полиоксиэтилен алкилового эфира, име ющего молекул рный вес 3500, 0,1-1,

Т а, блица 6

135

131 ( вес/объем) фосфолипидов ичного желтка или соевых фосфолипидов и 0 0040 ,1% (вес/объем) по крайней мере одной жирной кислоты, выбранной из группы, содержащей жирные кислоты С и их физиологически приемлемые ; соли и моноглицериды, при соотношении | указанного перфторуглеродного соединени (А) к перфтортрет-амину (в) 92-72:8-28 по весу с указанной физиологически приемлемой водной среде, затем эмульгируют инжектированием при температуре до и давлением 100-500 кг/см.
2.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что перфтор-Н-алкилпиперидин С4.-С представл ет собой Н-пентилпиперидин.
3.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что физиологически приемлема водна среда представл ет собой воду, лактатный раствор Рингера или раствор Рингера, содержащий глюкозу .
4.Способ ПОП.1, отличающийс тем, что используют соединение , представл ющее собой соль щелочного метгшла жирной кислоты, выбранной из каприловой кислоты, каприновой кислоты, лауриновой кислоты.

21 .79754622

миристиновой кислоты, пальмитиновойпальмитолевой кислоты, олеиновой,кискислоты , стеариновой кислоты, беге-лоты,линолевой кислоты и арахидононовой кислоты, пальмитолевой кислоты,вой кислоты.

олеиновой кислоты, линолевой кислоты6. Способ поп.1, отличаюи арахидоновой кислоты, причем щелоч-ц и и с тем, что эмульсию готов т

ным металлом вл етс калий. изотоничной по отношению к крови пу5 . Способ по п.1, отличаю-тем добавлени плаэкж или вещества,

щ и и с тем, что соединение жирнойспособствующего увеличению объема

кислоты представл ет собой моногли- .плазмы, - тидроксиэтилкрахмала, модицерид жирной кислоты, выбранной изфицированного желатина или декстрана.

каприловой кислоты, каприновой кисло-.. Источники информации,

ты, лауриловой кислоты, миристиновой прин тые во внимание при экспертизе,,

кислоты, пальмитиновой кислоты, стеа-1. За вка Японии 22б12,кл. В 01 F,

риновой кислоты, бегеновой кислоты,1973.