SU668605A3

SU668605A3 - Способ получени тиено-/2,3-с/-или /3,2-с/пиридинов или их солей

Info

Publication number: SU668605A3
Application number: SU772501203A
Authority: SU
Inventors: Ферран Жерар (Фрг); Френель Даниель (Франция); Маффран Жан-Пьер (Франция)
Original assignee: Паркор (Фирма)
Priority date: 1976-07-13
Filing date: 1977-07-13
Publication date: 1979-06-15
Also published as: JPS539760A; GB1578542A; ZA773808B; PL199562A1; AU511878B2; CA1106378A; BE856732A; IL52370A0; PL102917B1; DD131559A5; NZ184605A; ATA487977A; AT357160B; GR63653B; SE7708029L; IE45149L; DE2730832A1; PT66769A; HU173504B; MX4547E

Claims

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО-(2,3-е)- ИЛИ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ( 3,2-е) -ПИРИДИНОВ а)Получение аминоспирта Ш (R( Rj Н, Kj - СН,,) . При комнатной температуре в течение 5 ч перемешивают смесь 11,9 г {0,106 моль) 2-тиеноальдегида, 20 г (СГ, 106 моль) хлорги рата норэфедрина 10,7 г (0,106 моль) триэтиламина в 250 см безводного этанола. Порци ми добавл ют 4,5 г (0,115 моль) боргидрида натри и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Избыток боргидрида натри разлагают путем добавлени ацетона и смесь выпаривают досуха. Остаток извлекают водой и экстрагируют хлористым метиленом. Органические экстракты высушивают над сульфатом натри , фильтруют через сло двуокиси кремни и выпаривают досуха Остаточное масло, образованное аминоспиртом ш (R, ЕЗ, - Н, Rg ) кристаллизуетс при сто нии (т.пл. ,50°С, 21,9 г, выход 82%). Его хлоргидрат перекристаллизуютиз изопропанола, т.пл, . б)Циклизаци аминоспирта. В течение 1 ч в атмосфере азота на гревают при механически переме1иивае1у1ую смесь из 23 г (0,093 моль) полученного вьпие аминоспирта в 100 г продажной полифосфорной кислоты. После охлаждени реакционную среду выливают на лед, подщелачивают концентрированным аммиаком и экстрагируют хло метиленом. Органические экстракты высушивают над сульфатом натри , фильтруют через слой двуокиси кремни и .выпаривают досуха. Остающеес масло превращают в полуфумарат, который перекристаллизуют из смеси метанола с водой, (т.пл 202°С, 13,4 г, выход 39%). Хлоргидрат , т.пл. 23бс (изопропанол-зфир). Пример 2. 6-Метил-7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-е)-пиридин (производное 2). а)Получение аминоспнрта w(R п, к 2 Аминоспирт получают из 3-тиеноаль дегида и норэфедрина по способу, опи санному в примере 1. Хлоргидрат, т.п 204°С (этанол), выход 57%. б)Циклизащи аминоспирта. Циклизацию осуществл ют по способу , -описанному в примере 1. Основани т.пл. 78°С (гексан), выход 66%. Ш-р и мер 3. 4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидро- (2,3-с)-тиенопиридин(про изводное 3). а)Получение аминоспЙ15таШ(Н4 R, Rj - Н) . Его получают из 2-тиеноальдегида и 2-амино-1-фенилэтанола по описанно му в примере 1 способу. б)Щшлизаци аминоспирта. Её осуществл ют по способу, описа ному в примере 1. Метансульфонат, т.пл. 200С (этанол-изопропанол), вы ход 57%. Пример 4. 7-Фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено- ( 3, 2-е) -пиридин (производное 4) . а)Получение аминоспирта IV (К, Р.2, RJ - Н) . Аминоспирт пoJ yчaют из 3-тиеноальдегида и 2-амино-1-фенилэтанола по способу, описанному в примере 1. Основание , т.пл. 90°С (циклогексан), выход 84%. б)Циклизаци аминоспирта. Ее осуществл ют по способу, описанному в примере 1, Метансульфонат т.пл. 230°С, выход 51%. Пример 5. 6-Метил-4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-е)-пиридин (производное 5). а) Получение аминоспирта (R, R ., R, - Н) . J/ Осуществл ют N-метилирование аминоспирта m (.j - Н), описанного в примере 3, путем реакции Лейкарта (нагревание в присутствии формалина и муравьиной кислоты). Малеат, т.пл. 94°С (этанол), выход 93%. б) Циклизаци аминоспирта. Ее осуществл ют в услови х, описанных в примере 1. Хлоргидрат, т.пл. 214С (диизопропиловый эфир-этанол) . Выход 53%. Пример 6. 5-Метил-7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-е)-пиридин (производное 6). а)Получение аминоспирта IV ( СН , R2 RS - Н; . Осуществл ют N-метилирование аминоспирта IV (К R2 RJ - Н) , описанного в примере 4, путем реакции Лейкарта (нагревание в присутствии формалина и муравьиной кислоты). Основание , т.пл. 68°С (циклогексан), выход 84%. б)Циклизаци аминоспирта. Ее осуществл ют в услови х, описанных в примере 1. Фумарат, т.пл, (вода), выход 41%. Пример 7. 6-о-Хлорбензйл-4-п-метоксифенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с)-пиридин(производное 7). а) Получение аминоспирта Ш(R -о-C -Cg ,H4-CH2 Кг - Н; R - п-ОСН) , В колбе, снабженной отделителетл воды (Дина-Старка), наход щегос на холодильнике, кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 29 г (0,26 моль) 2-тиенальдегида и 36,8 г (0,26 моль) о-хлорбензиламина в 300 см бензола. Раствор выпаривают досуха и остаток раствор ют в 250 см этанола. Порци ми добавл ют 10,. 1 г (Of26 моль) боргидрида натри и выдерживают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Избыток восстановител разлагают добавлением ацетона и смесь вьтаривают досуха . Остаток извлекают 1н, сол ной кислотой и экстрагируют эфиром.Водную фазу подщелачивают 2н.раствором едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирные 56 экстракты промывают водой, фильтруют через слой двуокиси кремни и выпари вают досуха. Таким образом получают 49 г (выход 80%) N-(2-тиенил)-метил-о-хлорбенэиламина (оксалат, т.пл. 220°С) в-виде масла, которое пр мо и пользуют в следующей стадии. Кип т т с обратным холодильником в течение 15 ч смесь 16,5 г (0,069 моль) полученного вьше амина г (0,0345 моль) Ы -бром-п-меи 7,65 токсиацетофенона .в 120 см безводног бензола. После охлаждени отфильтровывают осадок, образованный бромгидратом исходного амина, и фильтрат вы паривают досуха. Остаток раствор ют в эфире, фильтруют через слой двуоки си кремни и выпаривают досуха. К раствору полученного остаточного мас ла (10 г, 75%) в 100 см этанола пор ци ми добавл ют 1,3 г (0,0345 моль) боргидрида натри и оставл ют реакци онную смесь на ночь при комнатной те пературе. Избыток восстановител раз лагают добавлением ацетона и раствор выпаривают досуха. Остаток извлекают водой -и экстрагируют хлористым метиленом . Органические экстракты промывают водой, фильтруют через слой дву окиси кремни и выпаривают досуха. Таким образом получают в виде масла 7, (выход 54%) искомого аминоспир та lU . Общий выход всех трех операций 32%. б) Циклизаци аминоспирта. Ее осуществл ют в услови х работы описанных в примере 1, полученный продукт выдел ют в форме фумарат, т.пл. ИО°С (изопропанолэтанол) , выход 72%. Хлоргидрат, т.пл. 120С. Пример 8. 6-о-Цианобензил-4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с )-пиридин(производное 8). При в течение 2 ч нагревают смесь 6 г (0,028 моль) 4-фенил-4,5,6 7-тетрагидротиено-(2,3-с) -пиридина (пример 3), 5,9 г (0,03 моль) бромистого о-цианобензила и 5,8 г (0,042 моль) твердого карбоната кали в 100 см диметилформамида. После охлаждени осадок отфильтровывают и растворитель выпаривсшт при понижен ном давлении. Остаток извлекают водой и экстрагируют эфиром. Органические экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натри ,фильтруют через слой двуокиси кремни и выпаривают досуха.Остаток перекристаллизуют ; из циклогексана,т.пл. 124с,выход 67 Пример 9. 6-о-Хлорбёнзил-4-п-хлорфенил-4 ,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo- (2,.3-c) -пиридин(производное 9). а) Получение аминоспирташ (R o-ce-CgH -CHj, R2 - Н. Rj - н-СЕ). Аминоспирт получают путем конденсации N-2-тиенил-(метил-о-хлорбензиламина ) с сЧ.-бром-п-хлорацетофеноном и полученный аминокетон восстанавлива jn у т. СП noun Г - Л. ч . Ь ЮТ боргидридом натри по епоеобу,опи5 санному в примере 7, Хлоргидрат, т.пл, 178с (изопропанол) . Выход 74%. б) Циклизаци аминоспирта. Ее осуществл ют в услови х, описанных в примере 1. Хлоргидрат, т.пл. 180С (этанол-изопропанол) , выход 49%. Пример 10. 6-о-Хлорбензил-4-п-толил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с )-пиридин (производное 10) . а)Получение аминоспирта Ш (R i - -CHg R2 - Н, Rj- п-С% . Аминоспирт получают путем конденсации N-(2-тиенил)-метил-о-хлорбензиламина с ot -бром-п-метилацетофеноном и восстановление аминокетона осуществл етс с помощью боргидрида натри по способу, описанному в примере 7. Осйование , т.пл. 68°С (циклогексан), выход 64%. б)Циклизаци аминоспирта. Ее осуществл ют в услови х, описанных в примере 1. Пример 11. 6-о-Хлорбензил-4фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-е)-пиридин (производное 11). Хлористый о-хлорбензил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo- (2,3-с)-пиридином (пример 3) по способу , описанному в примере 8. Фумарат , т. пл. 180°С (изопропанол) . Выход 66%. Пример 12. 6-Бензил-4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с)-пиридин (производное 12). Конденсируют хлористый бензил с 4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-. -с)-пиридином (пример 3) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат, т.пл. 185с (изопропанол ) , выход 52%. Пример 13. 6-о-Фторбензол-4-фенилтетрагидро-4 ,5,6 ,7-тиено-(, 3-с )-пиридин(производное 13). Хлористый о-фторбензил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-{2 ,3-е)-пиридином (пример 3) по способу , описанному в примере 8. Хлоргидрат , т.пл. , выход 24%. Пример 14. 4-Фенил-6-п-толил-триметоксибензил )-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с)-пиридин(производное 14). Хлористый 3,4,5-триметоксибензил конденсируют е 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-е)-пиридином (пример 3) по епоеобу примера 8. Хлоргидрат, т.пл. 140°С (изопропанолэтанол), выход 34%. Пример 15. 6-о-Метоксикарбонилбензил-4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено- ( 2/ 3-е) -пиридин(производное 15). Метил-2-бромметилбензоат конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено (2,3-е)-пиридином (пример 3) по епоеобу, описанному в примере 8. Оенование, т.пл. 90С (гекеан-циклогекеан ), выход 68%. Пример 16. 6-о-Карбокеибензил-4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено - .-. .-w-..- - f f f . - . (2,3-е)-пиридин(производное 16). Это производное получают щелочным гидролизом описанного в предыдущем примере соединени . Хлоргидрат, т.пл. 204°С (этанол-изопропанол), выход 79%. Пример 17, 6-о-Нитробензил-4-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-е)-пиридин(производное 17) . Хлористый п-нитробензил конденсиру ют с 4-фенил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo- (2, 3-е) -пиридином (пример 3) по способу , описанному в примере 8. Хлоргидрат , т.пл. .. Выход 6Д%, Пример 18. 4-Фенил- 6-п-толил -4,5,6 ,7-тетрагидро1иено- (2, 3-е) -пиридин (производное 18). Хлористый п-толил конденсируют с; |4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (2,3-с )-пиридином (пример 3) по способу, описанному в примере 8. Хлоргидрат,. т.пл, (ацетонитрил-диэтиловый эфир), выход 58%. Пример 19. 5-о-Хлорбензил-7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-с )-пиридин(производное 19). Конденсируют хлористь й о-клорбензил с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-с)-пириди.ном (пример4) по способу, описанному в примере 8. Хлор гидрат, т.пл. 164°С (изопропанол-диэтиловый эфир), выход 31%. Пример 20. 5-Фенил-7-фенил-4 ,5,6,7-тиено-(3,2-е)-пиридин (производное 20). Бромистый фенетил конденсируют с; 7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено -(3,2 , -с)-пиридином (пример 4) по способу, огшсанному в примере 8. Фумарат, т.пл 208С (метанол-этанол) , выход 82%. Пример 21. 5-Бутил- 7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-е)-пиридин (производное 21). Бромистый бутил конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротйено-(3,2-с )-пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8, Фумарат,. т.пл 196С (метанол) , выход 57%. Пример 22. 6-Метил-5-п-нитро бензил-7-фенил-4,5 ,6,7-тетрагидротиено- (3,2.-с) -пиридин (производное 22). хлористый п-нз тробензил конденсиру ют с 6-метил-7-феиил-4,5,6, 7-тетрагид зотиено- (3,2-с)-пиридином (пример 2) по способу,описанному в примере 8. Основание,т.пл. 150 С, выход 66%. . Пример 23. 5-о-Хлорбензил-г6-метил-7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-е)-пиридин(производное 23), .Хпориетый о-хлорбензил конденсируют с 6-метил-7-фенил-4,5,6,7-тиено- (3,2-е)-пиридином (пример 2) по способу , описанному в примере 8. Основание , т.пл. 102С, выход 58%, Пример 24. 5-Бензил-7-фенил -4,5,6,7-тетрагидротиено-(3,2-е)-пиридин (производное 24). Хлористый бензил конденсируют с 7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено.- (3,2 с)-пиридином (пример 4) по способу, писанному в примере 8. Фумарат, .пл. . Выход 34%. Пример 25. 6-Фенетил-4-фенил4 ,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-е)-пиидин (производное 25). Бромистый фенетил конденсируют с 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено-(2,3-с )-пиридином (пример 3) по способу, писанному в примере 8. Основание, т.пл. 110°С, выход 59%. Пример 26. 5-о-Цианофенил-7-фенил-4 ,5,6, 7-тетрагидротиено- (3,2-с )-пиридин(производное 26), Бромистый о-цианобензил конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиео- (3, 2-е) -пиридином (пример 4) по способу, описанному в пример.е 8. Хлоргидрат , т.пл. 160°С, выход 71%. Пример 27, 5-п-Метоксибензил-7-фенил-4 ,5,6,7-тетрагидротиено- (3,2-е)-пиридин(производное 27), Хлористый п-метоксибензил конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3, 2-е) -пиридином (пример 4) по способу, описанному в примере 8, Хлоргидрат , т,пл. , выход 75%. Пример 28,5-о-Метоксикарбонил-, б.ензил-7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиё-но- (3,2-е)-пиридин(производное 28). Метил-2-бромметилбензоат конденсируют с 7-фенил-4,5,6,7-тетрагидротиено- (3, 2-е) -пиридином (пример 4). по способу, .описанному в примере 8, Основание , т.пл. 114°С, выход 65%. Формула изобретени Способ получени тиено-(2,3-с)или (3,2-с)-пиридинов общей формулы L или в которых R , означает атом водорода, низший алкильный радикал, аралкильный радикал, в известных случа х замоценный в ароматическом дре по крайней мере одним атомом галогена или гидррксильной , нитро-, амине-, циано-, карбокси- ,.алкоксикарбонильной, низшей алкильной, низшей алкокси- или трифторметильной группой; R2 водорода или низший алкильный радикёип R - атом водорода или по крс1йней мере один заместитель, выбираемый среди атома галогена, гидроксильной группы, низшего алкила или низшего алкоксила, или их солей, отличающийс тем, что. соединение общей формулы Ш или iS соответственно

1Х.„,

III

,si(j

подвергактг циклизации путем нагревани в кислой среде,
2. Способ по п. 1, отличающийс тем, что кисла среда образована полифосфорной кислотой или 50%5 ной серной кислотой.