SU587858A3 - Способ получени 5,9- -дизамещенных-2-тетрагидрофурфурил-6,7бензоморфанов или их солей - Google Patents

Description

как эфир, гетрагикрофуран, бензол, толуо;т, гепта , в интервапе температур от комнатной до температуры кипени  растворител  | Однако в насто шее врем  5,9- -дизамещенные-2-тетрагидрофурфурил-6 ,7-бензоморфаны в литературе не описаны. : Предлагаемый получени  5,9- -ЯНэвмещенных-2-теграгиарофурфурип-6 ,7-бензоморфанов общей формулы F1 . где I - метил или фенил, или их солей за ключаетс  в том, что соединение общей фор // s / в где R - имеет вышеуказанное значение; RJ - Cj -С|-апкил; У - кислород или сера; А - a.t jH органической или неорганической кислоты, восстанавливают комплекс№1ми гидридами металлов, водородом ю момент выделени  или над никелем Рене  в присутствии органического растворител  в интервалетемператур от до темпера туры к тени  растворител , В качестве оаствооитепей примен ют низ шие алканолы, например этанол, или диэтиповый эфир. В качестве восстановителей обычно используют боргидрид натри , литийалюминий;гидрид , Z п/ НС , водород над никелем Рене . Целевые продукты, получаемые в виде стерически однородных соединений или в ВИ де смеси рацемических или оптически ных диастереомёров, выдел ют в свободном виде или в виде сопи известными методами , Пример . (-)-2-(Ь-тетрагидро }Ш )4урип)- и (-)-2-(Т1 -тетрагидрофурфурил - (1R, 5R, 9 g )-2 -окси-5,9-диметил-6,7-бензоморф на .; 4,34 г (0,02 моль) (11, SR, 9 S )-(-) -2 -окси-5,9-диметил-6,7-бе Жзоморфана ра вор ют при нагрева ши в 8О :мл метанола и при интенсивюм перемешйвани1а н комнатной температуре прибавл ют 5 г карбоната кали , pacTFior-HHoro в 8 мп воды. При интенсивном перемешивании к образовавшейс  сус1;ензии в течение 30 мии добавл ют по капл м 4,44 г (О,33 моль) хлорангидрида И , |гетрагиарофуран-2-карбоновой кислоты и перемешивают 1 час, упаривают в вакууме, встр х,шзают остаток с 70 мл хлороформа и 30 мл воды, отдел ют водную фазу в делительной воронке и экстрагируют 2О мл хлороформа . Объединенные экстракт и органическую фазу последовательно промывают 2О мл .1 н. сол ной кислоты и 2О мп воды, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток, состо щий из.смеси (-)-2-(t -тетрагидро-2-фуроил )- и (-)-2-(Л-тетрагидро-2-фуроил )-(1К, 5R, 9 S )-2-окси-5, ,9-диметил-6,7-бензоморфана, раствор ют в 150 мл абсолютного пиридина, кип т т 3 час с обратным холодильником в присутствии 4 г пентасупьфида фосфора, упаривают в вакууме и встр хивают оцтаток с 150 мл хлористого метилена и 15О мл воды. Водную фазу экстрагируют 50 мл хлористого метилена, объединенные экстракт и органическую фазу в присутствии льда последовательно промывают 5О мл 2 н. сульфата натри  и 3 X 50 мл воды, сушат над сульфа-ь том натри , упаривают в вакууме и получают смесь (-)-2-(В -тетрагидро-2-тиофуроил) И (-)-2-(Ц -тeтpaгидpo-2-тиoфypoил)-(lRs 5Р, 9S)-2 -окси-5,9-aHNeTTfn-6,7-6eH3Oморфана , которую кип т т с обратным холодильником в абсолютном ацетоне с 7,5 г метилйодида в течение 2 час бэз доступа воды, К реакционной смеси добавл ют бОО мл абсолютного диэтилового эфира, раствор наход щийс  над продуктом реакции, декантируют и получают смесь метайодидов (-)-2- (тетрагидро-2-тиофуроил)- и (-)-2-(тетра- . гидро-2-тиофуроил)-(11, 51, 9S )-2-гидро-5 , 9-диметил-6,7-бензоморфана. . К раствору полученной смеси в 40 мп абсолютного этанола в течение 5 мин при перемешивании добавл ют 2,3 г (5 порций) боргидрида натри  в виде мелкого порошка, наблюда  повышение температуры до 5О°С, Через 1 час раствор охлаждают, добавл ют по капл м 1ОО мл 2 н.сол ной кислоты, нагревают 30 мин с обратным холодильником, охлаждают , добавл ют концентрированный аммиак и последовательно экстрагируют 10О и 5ОО мл хлороформа. Объединенные экстракты промывают водой ушат над сульфатом натри , упаривают в вакууме , очищают остаток окисью агаомини  и гшрекристаплизовьюают из водного метанола. ыход 0,4 5 г, т. пп. 164-165°С. Аналогичным обр азом-получают; ( )2( t -ТетрагидрофурФурил)-|( 1R, R., 9S )-2 Окси-5,9-диметил-6.7-бензоморфан , т. кип. 171°С; { таноп) (+)-2-{Ь -Тетрагидрофурфурип)( iS , 5S , 9R)-2 -окси-5,9-диметип-гб,7-бенэоморфан| ,т. кип. 143°С; о f 102О(мета. ноп) / {-)-2-(В -Тетрагидрофурфурип),5R 93 )-2 -окси-5, 9-диметип-6,7-бензоморфа т. кип. 144°С; о( (метанол); ( +)-2-(D -Тетрагвдрофурфурип) , 5S, 9R)-2 -окси-5,9-диметип-6,7-бензоморфан| , т. кип. 171°С; с1 Н+112°С (ме танол) 2-Тетрагидрофурфурип-2 -окси-5,9-,. метилбензоморфан (смесь рацемических диас тереомеров J иЙ ), т. кип. 144-146°С 2-(.L -Тетрагидрофурфурип)-t(lR, 5R, 9)-2 -окси-5-фенип-9-метил-6, 7-бензоморфан1; т. кип. 193-197°С -- -- j 2-(Т| -Тетрагидрофурфурил)-(1R, 5R, 9Sf )-2-окси-5-фенип-9-метил-б,7-бензомор т. квп. 145-146°С. Пример 2. Ги дрохлорид (-)-2-(S-тeтpaгидpoфypф pил )-i(lR, 5R, 9S )-2-ок си-5,9-димвтил-6,7-бензоморфана. 15,3 г (-)-2-( L-тетрагидрофурфурил)- (1R, 5R, 9S )-2-oкcи-5,&-димeтил-6,7-бeнзoмopфaнa раствор ют в 8О мл этанола и 40 мл 2 н. раствора сол ной кислоты в этаноле, прибавл ют 2ОО мл абсолютного .ци этилового эфира, выдерживают в течение ночи в холодильнике, отсасывают осадок, про- , мывают его смесью этанол-эфир (1:1) и эф ром, сушат на воздухе, а затем при 8О°С и получают 15,7 г ;(81,5%) целевого продукта , т. пл. 257 С (после перекристаллизации из смеси этанол - эфир температура плавле ки  не измен етс ). Пример 3. Гидрохлорид (+)-2-{О-тетрагидрофурфурил )-(1§ , 5S , 9R)-2 -окси-5 , В-диметил-б.Т-бензоморфана. . Из 8,2 г {+)-2 -(L- -Тетрагидрофурфурил -(13 , 53, 9R)-2-oкcи-5i9-димётил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 2 попуча ют 8,0 г (79,1%) целевого гидрохлорида, т. пл. . Пример 4. Гидрохлорид (-)-2-(в.-тетрагидрофурфурил )-j(;iR, 5R, 9 )-2 -окси-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана . Из 14,7 г (-)-2-(Ц -тетрагидрофурфуf .ил)-(IR, 5R, 9S )-2 -окси-5,9-диметил-6 ,7-бензоморфана, как в примере 2, получают 14,8 г (79,6%) гидрохлорида, т. пл.. 29О-291°С. Пример 5. Гидрохлорид (+)-2-((,.-теграгидрофурфурил )-(iS , 5S,9R)-2 окси-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана |. Из 5,0 г (+)-2-(i -тетрагидрс}фурфурил) -(13, 53, 91)-2-окси-5,9-димегилбензо морфана подобно примеру 2 получают 5,4 г ( 79,5%) гипрохпорида, т. пл. 2yO-29l c. Пример 6. (-)-2-(L -Тетрагварофурфурил )-1(1Г 5R, 9S )-2-окси-Г.,9-пиметипбензомррфап и (-)-2-(13 -тетрагийрофурфурил )- li IK, 5R, 93 )- 1-окси-5,9-дим. тил-6,7-бензоморфан} . Из 4,36 г (-)-2-окси-5,9-диметил-в,7бензоморфана и 4,5 хлорангидрида тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты аналогично примеру 1 получают (-)-2-(тетраг1шро-2-фуроил )-2 -окси-5,9- -аиметип-6,7бензоморфан . Остаток после отгонки растворител  раствор ют в 1ОО мл хлористого метилена , к раствору добавл ют 10 г пиметплсульфата , кип т т- 1О час с обратным холодильником , добавл ют эфир)декантируют расгворитель , многократно промывают продукт абсолютным диэтилoвы эфиром и суспендируют полученный метасульфат (-)-2-теграгидро-2-фуроил ) -2-окси- 5,9- -диметил-6,7бензоморфана в абсолютном эфире. К суспензии добавл ют 4 г литийалюминийгицрида , суспендированного в эфире, перемешивают 24 час при комнатной температуре , нагревают 2 час с обратным холодильником , фильтруют и при охлаждении добавл ют по капл м 20О мл воды. Эфирный слой отдел ют, промьшают 2 х 20О мп воды и упаривают. Остаток хроматографируют на колонке , содержащей окись атпомини . Выход О,67 г (11%), т. пл. 164-165°С. Пример 7. С-)-2-(DU-Тетрагидрофурфурил- (1R, 5R, 9S )-2-oкcн-5,9-димe ил-6 ,7-бeнзoмopфaн}. Из 6,5 г (1R, 5R, 9S )-(-)-2 -окси-5 ,9-диметил-6,7-бензоморфана аналогично примеру 1 получают 7,5 г метайодида (-)-2- (тетрагидро-2-тиофуроил)-2 -окси-5,9- -диметил-6 ,7-бензоморфана. 2,5 г цинковых, стружек взбалтывают 5 мин с О,125 г HgCtg . 2,5 мл воды и О,1 мл концентрированной сол ной кислоты, декантируют, амальгамированные цинковые стружки промьшают водой и добавл ют их в раствор 2-(тетрагидро-2-тиофуроил)-2 -окси-5 ,9-)-диметил-6,7-бензоморфана в 30 мл этанола. После прибавлени  12,5 мл концентрированной сол ной кислоты и 2,5 мл воды раствор кип т т 1 час с обратным холодильником , охлаждают, разбавл ют 100мл воды, добавл ют 5О мл концентированного аммиака и экстрагируют ЮОи 50 мл хлороформа . Экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме. Остаток хр.оматографируют на колонке, содержащий окись алюмини , и получают смесь диастереомеров. Выход 4,0 г (44%), т.пл. 164-165°С. Пример 8. (+)-2-ТетрагидрофурфуРИЛ-2-ОКСИ-5 ,9- Д-д11метил-6,7-бензоморфан. 7 Из 8,7 г2-окси-5,9- р-пимегил-6,Т-бе эоморфана, 8,9 г хлораигидрида гетрагидро415фа -2-карбоновой кис71оты и 8,5 г метип бромида аналогично примеру 1 получают 1О г метабромида 2-(гетрагидро-2-тиофуро ип)-2-окси-5,9- )Ь-диметип-6,7-бензоморфана . Продукт реакции раствор ют в ЮОмп абсолютного этанола, добавл ют 5 г увпажнемного этанолом никел  Рене  и гидрируют при температуре 5О С н давлении водорода 2 атм. По окончалии поглощени  водорода катализатор отфипьт|ровыва от, раствор подщелачивают ам 1иаком и экстрагируют 3 .. 10О мл хлороформа. Экстракты промывают два раза водой, сушат над сульфатом нат ри  и выпаривают в вакууме. СЧ:таток хроматографируют на колонке, содержащей окис алюмини , и получают смесь диастереомеров Выход 8,1 г (67%), т. пл. 144-146 С. изобретени  мула Способ получени  5,9- -дизамещенных-2-гетрагидрофурфурил-6 ,7-бензоморфанов общей формулы где RJ - метил или фенил, или их солей, отличающийс  тем что соединение общей формулы 58 8 У-Кч . . i I-I где Pj имеет указанные выше зйачени ; С -Сд-алкил; У - кислород или сера; А - анион органической или неоргани еской кислоты, Еосстанавливают комплексными гидридами металлов, водородом в мо мент выделени  или над никелем Рене  в присутствии органического растворител  в интервале температур от -1О С до темпера или смеси рж;ттуры кипени  растворител , воритепей, с последующим выделением целевого продукта в Свободном виде или в виде сопи. 2,Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс   тем, что в качестве восстановител  примен ют боргидрил натри , литийалюминийгидрид , Ztt/HCE , водорой над никелем Ре , не . ;, .. - :V /.;.:/. 3.Способ по п. 1, о. т л иЧ а ю щ и   тем, что в качестве растворитеп  примен ют этанол или днзтиловый эфир. Источники информации, прин твге-во внимание при экспертизе: 1. Патент США № 3634433, кп. 260-293.54, 1972