[go: up one dir, main page]

SU1635898A3 - Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров - Google Patents

Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров Download PDF

Info

Publication number
SU1635898A3
SU1635898A3 SU874203544A SU4203544A SU1635898A3 SU 1635898 A3 SU1635898 A3 SU 1635898A3 SU 874203544 A SU874203544 A SU 874203544A SU 4203544 A SU4203544 A SU 4203544A SU 1635898 A3 SU1635898 A3 SU 1635898A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
hydrogen
methyl
amino
dihydro
Prior art date
Application number
SU874203544A
Other languages
English (en)
Inventor
Мацумото Юн-Ичи
Миямото Теруюки
Эгава Хироси
Накамура Синичи
Original Assignee
Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1635898A3 publication Critical patent/SU1635898A3/ru
Priority to LV930260A priority Critical patent/LV5478A3/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных хи- колина, в частности получени  соединений общей ф лы Z CA-CF С-5 С{0) (O)OY}-CH N СН2СН2 Изобретение относитс  к способу получени  новых соединений хинолина, про вл ющих высокую антибактериальную активность. Цель изобретени  - синтез новых производных хинолина, по своей антибактериальной активности превосход щих структурный аналог, обладающий тем же видом биологической активности. П р и м е р 1. Получение 1- циклоп роп и л-5,6,7,8-тет- рафтор-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты. где Y - Н; Z -галоген. Nt-te: А - галоген, -N-CH2-CHR2-NRi-CHR3-CHR4; Ri - Н. СНз, C2Hs; R2 - Н, СНз, СРз, R3 и Ro (равные или разные)-Н, СНз при условии, что Z и А одновременно галогену, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, про вл ющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут отщеплением одной из защитных групп: Yi, Zi или AI, наход щихс  вместо Z, Y, А, при этом Zi NH2, галоген, защищенна  NH2; Ri (БАО - Н, СНз, или NH2-33- щищенна  группа; Yi - Н, низший алкил; R2, R3, RI-CM. выше. В случае, когда Yi - низший алкил, то провод т гидролиз. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде нужной соли. Новые соединени  малотоксичны (ЛДю 2000 мг/кг) и более активны, чем известные. 5 табл. Ё Стади  (1). Смесь известного соединени  - этилового эфира пентафторбензоилук- сусной кислоты (25 г), этилового эфира ортомуравьиной кислоты (20 г) и ангидрида уксусной кислоты (23 г) кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток раствор ют в диэтило- вом эфире и позвол ют взаимодействовать с циклопропиламином (5,1 г), чтобы получить этиловый эфир 2-пентэфторбензоил- 3-циклопропиламиноакриловой кислоты

Description

Стади  (2). Вышеуказанное соединение (28 г) раствор ют в сухом тетрагидрофуране и позвол ют взаимодействовать с 60%-ным гидридом натри  (3,85 г) при комнатной температуре , чтобы получить этиловый эфир 1- циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (18,4 г), Т.пл. 17(Ы71°С.
Стади  (3). Вышеуказанное соединение (10 г) гидролизуют путем нагревани  с обратным холодильником этого соединени  в смеси с лед ной уксусной кислотой (60 мл), водой (500 мл) и концентрированной серной кислотой (7 мл) в течение 30 мин, чтобы получить 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (8,7 г), Т.пл. 181-182°С.
П р и м е р 2.
Получение этилового эфира 5-бензил-1- циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Смесь продукта (28,2 г), полученного в примере 1 (стади  (2)), бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната кали  (23,6 г) и ацетонитрила (140 мл) нагревают при 100-110 С в течение 1 ч и получают этиловый эфир 5-бензилами- но-1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (21,4 г), который перекристаллиэовывают из этанола, Т.пл. 134-135°С.
П р и м е р 3. 5-Амино-1-циклопропил- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбонова  кислота.
(1)Этиловый эфир 5-бенэил-1-цикло- пропил-б,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксох- инолин-3-карбоновой кислоты (20 г) раствор ют в уксусной кислоте (100 мл) и этаноле (150 мл) и смесь подвергают гидрогенолизу в присутствии 5%-ного паллади  на угле (0,5 г), чтобы получить этиловый эфир 5-амино- 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (14,1 г), который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола, Т.пл. 236-237°С.
(2)Смесь вышеуказанного соединени  (12,6 г), уксусной кислоты (80 мл), воды (50 мл)и концентрированной серной кислоты(9 мл) нагревают при 100-110°С в течение 40 мин, чтобы получить 5-амино-1-циклопро- пил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновую кислоту (11,1 г), которую перекристаллиэовывают из смеси хлороформа и этанола, Т.пл. 294-295°С.
П р и м е р 3. Получение 7-(4-ацетил-3- метил-1-пиперазинил)-5-амино-1 -циклоп ро- пил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-5- карбо- новой кислоты:
Смесь 5-амино-1-циклопропил-6, 7,8,трифтор-1 .4-дигидро-4-оксохинол и н-3карбоновой кислоты (1.25г). 1-ацетил-2-метилпиперазина (2,0 г) и пиридина (13 мл) нагревают при 105-110°С в течение 1 ч с перемешиванием . Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку
добавл ют воду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт высушивают. После выпаривани  хлороформа к остатку добавл ют этанол. Полученные кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси хлороформа и этанола,
0 чтобы получить 7-{4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил )-5-амино-1-циклопропил-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту, Т.пл. 258-260°С.
П р и м е р 4.
Получение хлоргидрата 5-амино-1-цикло5 пропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолина-3-карбоновой кислоты.
Смесь соединени , полученного в примере 3 (1,26 г), и 20%-ного водного раствора гидро0 окиси натри  этанола нагревают с обратным холодильником втечение 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и довод т до рН 1-2 с помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждени 
5 получающиес  кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты
0 (1,12 г). Т.пл. более 300°С. П р и м е р 4.
Получение 5-амино-1-циклоп роли л-6,8- дифтор-7-(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пипера- зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно5 вой кислоты.
По такому же способу, который описан в примере 3, смесь 5-амино-1-циклопропил- 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты, 1-этокси-карбонил0 3-метил-пиперазина и диметилсульфоксида перемешивают при 150°С в течение 2 ч, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-35 карбоновую кислоту, Т.пл. 220-225°С. П р и м е р 5.
Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(2-метил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.
0Гидролизуют по способу, описанному в
примере 2, а затем реакционную смесь нейтрализуют . Получающиес  кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила, чтобы получить 5-амино-15 циклопропил-6,8-дифтор-7-(2-метил-1-пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновую кислоту; Т.пл. 224-226°С. П р и м е р 6.
Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(4-6ензил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты .
По способу, описанному в примере 3, с тем отличием, что вместо 1-ацетил-2-метил- пиперазина используют 1-бензилпиперазин, получают 5-амино-1 -циклопропил-б,8-диф- тор-7-(4-бензил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-8-карбоновую кислоту,
Пример.
Получение 5-амино-1-циклоп ропил-6,8- дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Восстанавливают каталитически в присутствии 5%-ного паллади  на угле в смеси уксусной кислоты и этанола и получают 5- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновую кислоту; Т.пл. 263-264°С.
ПримерЗ.
Получение 5-бензиламино-1-циклопро- пил-б,8-дифтор-7-(4-метил-1-пипераэинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 1 -циклоп ропил-5,6,8-трифтор-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолина-3-карбоновой кислоты (1,0 г), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают при 100-110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. После добавлени  воды к остатку, смесь подкисл ют 10%-ной водной уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают . Получающиес  кристаллы пере- кристаллизовывают из смеси этанола и эфира, чтобы получить 5-бензиламино-1- циклоп ропил-6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пипе- разинил)- ,4-дигидро-4- оксохинолин-3-кар- боновую кислоту (730 мг), Т пл 133-133иС.
П р и м е р 9.
Получение 5-амино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-кэрбоновой кислоты .
Смесь 5-бензиламино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дпгидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (700 мг), 5%-ного паллади  на угле (0,2 г), уксусной кислоты (10 мл) и этанола (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин под током водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. После добавлени  воды к остатку, смесь довод т до рН 8 с помощью водного аммиака. Получающиес  кристаллы фильтруют, чтобы по- лучить5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-( 4- метил-1-пиперэзинил)-1,4-дигидро- 4-оксо- хинолин-3-карбоновую кислоту (510 мг), Т.пл. 254-255°С.
Примерю.
Получение этилового эфира 1-цикло- п ропил-5-этокси карбон ил амино-6,8-диф- тор-7-(3-метил-1-пиперазинил )-1,4-ди- 5 гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты ,
По способу, описанному в примере 3, этиловый эфир 1-циклопропил-5-этоксикар- бониламино-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- 10 оксохинолин-8-карбоновой кислоты (Т.пл. 189-190°С) подвергают взаимодействию с 2-метилпиперазином, чтобы получить этиловый эфир 1-циклопропил-5-этоксикарбо- нил-амино-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипера- 5 зинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбо- новой кислоты. ПримерИ.
Получение хлоргидрата 5-амино-1-цик- лопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипера- 0 зинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбо- новой кислоты.
Смесь этилового эфира 1-циклопропил- 5-этоксикарбониламино-б,8-дифтор-7- (3- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо 5 хинолин-3-карбоновой кислоты, 20%-ной водной гидроокиси натри  и этанола нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем и довод т рН до 1-2 с 0 помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждени  получающиес  кристаллы собирают фильтрацией и пере- кристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-цикло- 5 пропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазин- ил)-1.4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты,Т. пл. более 300°С. П р и м е р 12.
Получение 5-ацетиламино-1-циклопро- 0 пил-6,8-дифтор-7-(4-формил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно вой кислоты.
По способу, описанному в примере 3,
5-ацетиламино-1-циклопропил-6,7,8-триф5 тор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (Т.пл. 247-248°С) подвергают
взаимодействию с 1-формил-пиперазином,
чтобы получить 5-ацетиламино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(4-формил-1-пиперази0 нил)-1.4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту.
П р и м е р 13.
Получение хлоргидрата 5-амино-1-цик- лопропил-6.8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1, 5 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
5 - Ацетиламино-1-циклопропил-6,8-ди , -фтор-7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту
обрабатывают по способу, описанному в
примере 6, чтобы получить хлоргидрат 5- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты, Т.пл. более 300°С,
Хемотерапевтические активности соединений по изобретению представлены в примерах 8-11, описанных выше. Испытанные соединени  включают:
соединение 1: 5-амино-1-циклопропил- 6.8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота;
соединение 2: 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифтор-7-{3,5-диметил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота;
соединение 3: 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -4-оксохинолин- 3-карбонова  кислота;
соединение 4: 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота;
соединение 5: 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота;
соединение 6; 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифтор-7-(3-фторметил-1-пипераэинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновэ  кислота;
соединение 7: 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбонова  кислота (продукт примера 11);
соединение 8: 1-циклопропил-6,8-диф- тор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксихинолин- 3-карбонова  кислота (пример 12);
соединение 9; 1-циклопропил-5,6.8- трифтор-7-(3,5-диметил-1-пиразинил}-1,4- дигидро-4-оксихинолин-З-карбонова  кислота (пример 13):
соединение А: 5-амино-1-этил-6,8-ди- фтор-7-(1-пиперазинил)-114-дигидро-4-оксо- хинолин- 3-карбонова  кислота.
МН20 F. J А ,СООН
HNO F -,
Пример 14.С2Н5
5-Амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- 7-(цис- 3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова  кислота.
1) 7-(4-Ацетил-цис-3,5-диметил-1-пипе- разинил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонова 
кислота была обработана таким же образом, как в примере 2, и был получен гидрохлорид 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис- -3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, Т.пл, 300°С.
2) Указанное соединение раствор ют в воде и раствор нейтрализуют 10%-ным водным аммиаком, получа  5-амино-1-цикло0 пропил-6,8-дифтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбонова  кислота, Т.пл. 258-260°С. П р и м е р 15. 5-Амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-75 (4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксо- хинолин-3-карбонова  кислота.
5-Бензиламино-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбонова  кислота была
0 обработана таким же образом, как описано в примере 5, и при этом была получена 5- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил- -1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинол- ин-3-карбонова  кислота. Т.пл. 236-237°С.
5П р и м е р 16.
5-Амино-1-циклопропил-б,8-дифтор-7- (3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбонова  кислота.
7-(4-Ацетил-3-фторметил-1-пиперазин0 ил)-5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбонова  кислота была гидролизована таким же образом, как описано в примере 2, и затем реакционна  смесь была нейтрализована. Получен5 ные кристаллы отфильтровали и получили 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3- фторметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4- оксохинолин-3-карбонова  кислота, Т.пл. 237-238°С.
0Пример17.
1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(1-пи- перазинил)- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбонова  кислота.
1)Смесь 1-циклопропил-5.6,8-трифтор- 5 7-(4-формил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4оксохинолин-3-карбоновой кислоты (0,5 г) и 15%-ной сол ной кислоты(15 мл) перемешивают при 90-100°С 1 ч. Реакционную смесь выпаривают досуха под пониженным давле0 нием и образующиес  кристаллы перекри- сталлизовывают из воды, получа  гидрохлорид 1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 7-{1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновой кислоты (0,25 г), Т.пл.
5 270-280°С(сразл.).
2)Указанное соединение (150 мг) раствор ют в воде (5 мл) и 10%-ным водным аммиаком устанавливают рН 7-8. Полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и сушат, получа  1-циклопропил-5,6.8-трифтор-7- (1-пилеразинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин- 3-карбоновую кислоту (140 мг), Т.пл. 208 213°С.
П р и м е р 18.
1 -Циклоп ропил-5, б, 8-трифтор-7-(3-мет- ил-1 -пиперазинил)-,4-дигидро-4- оксохи- нолин-3-карбонова  кислота.
7-(4-Ацетил-3-метил-1-пиперазинил)-1 -циклon ропил-5,6,8-трифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновую кислоту обрабатывают таким же образом, как описано в примере 11 (1), (2), получа  1-циклопропил- 5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновую кислоту, Т.пл. 235-237°С.
П р и м е р 19.
1-Циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(цис-3, 5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4- оксохинолин-3-карбонова  кислота.
1-Циклопропил-5,6.8-трифтор-7-(4-фор- ми л-цис-3,5-диметил-1-пип срази н ил)- 1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту обрабатывают Узким же образом, как описано в примере 11 (1), (2), получа  1-цик- лопропил-5,б,8-трифтор-7-(цис-3.5-диметил- - 1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохино- лин-3-карбоновую кислоту, Т.пл. 259 260°С.
Пример 20.
1-Циклоп ропил-5.6,8-трифтор-7-(3-фто- рметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-ок- сохинолин-3-карбонова  кислота.
Смесь 1 -циклоп ропил-5.6.8-трифтор-7- (З-фторметил-1 -пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты, углекислого кали  и воды перемешивают при комнатной температуре 3 ч. рН реакционной смеси устанавливают 7 8 при помощи уксусной кислоты и отфильтровывают полученные кристаллы. Перекристаллизаци  из хлороформа дает 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7-(3-фторметил-1-пиперазинил)-1, 4-дигидро- 4-окг,охинолин-3-карбоновую кислоту, Т пл. 219 -220°С
П р и м е р 21.
Антибактериальна  активность ин вит- ро представлена в табл. 1. Числа в табл. 1 показывают минимальные концентрации ингибировани (МКИ) (и г/мл), вычисленные дл  свободного основани . Минимальна  концентраци  ингибировани  была определена с помощью метода двукратного разбавлени  агара, использу  агар Мюллера-Хинтона. Одна цела  петл  выраженной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на дес тимиллилитровые агаровые слои в чашках Петри, содержащих лекарство . Бактериальна  инокула содержит приблизительно 10 колонию-об- разующие единицы. Бактериальный рост наблюдали после 20 ч выращивани  при 37°С. МКИ была определена в виде низшей 5 концентрации лекарства, котора  предотвращает видимый бактериальный рост. Наблюдение:
в течение 14 дней в случае Staphylococcus aureus 505774 и 10 Streptococcus pneumoniae: 1 Neuflld; в течение 7 дней в случае других микроорганизмов . Пример 22.
Анти-микоплазматическа  актив- 5 ность соединени  I представл етс  в табл. 3. Цифры в таблице показывают минимальные концентрации ингибировани  (МКИ) ( р г/мл), вычисленные дл  свободного основани ,
0Минимальную концентрацию ингибировани  определ ют с помощью метода двукратного разбавлени  агара, использу  агар Чэнока. Три микролитра ( ц л) культуры испытуемых микроорганизмов 5 в жидкой среде Чанока инокулируют на 10-миллилитровые агаровые слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивани  при 37°С при представленных ни- 0 же услови х. МКИ определ ют в виде самой низкой концентрации лекарства, котора  предотвращает рост микоплазмы микроскопическим путем.
Услови  выращивани  Mycoplasma 5 pneumoniae
в течение 7 дней в аэробных услови х Mycoplasma arginlni и Acholeplasma Laidlawil;
е течение 2 дней в аэробных услови х 0 Mycoplasma hyorhlnls;
в течение 3 дней в аэробных услови х. Другие микроорганизмы в течение 2 дней в анаэробных услови х. П р и м е р 23.
5 Антибактериальна  активность соединени  1 против Campylobacter Jejunl представлена в табл. 4. Цифры в таблице показывают минимальную концентрацию ингибировани . 0П р и м е р 24.
Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей представлена в табл. 2.
Каждое из соединений раствор ют в де- 5 ионизированной воде. Каждый из растворов ввод т орально мышам, зараженным каждым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже услови х, и усредненную эффективную дозу (ЭДзо) вычисл ют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл. 2 показывают значени  ЭДю (мг/кг), вычисленные дл  свободного основани .
Экспериментальные услови .
Мыши: самцы мышей (ddY-S) весом при- мерно 20 г.
Инфекци :
Staphylococcus aureus 50774 - внутривенное заражение 5 х 108 клетками на мышь суспендированными в физиологическом растворе;
Streptococcus pneumonlae 1 Neufeld - внутрибрюшинное заражение 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе насто  сердцевины головного мозга;
Pseudomonas aeruglnosa12 - внутри- брюшинное заражение с примерно 5x10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде триптосои с 4% муцина.
Лечение:
четыре раза немедленно 6, 24 и 30 ч спуст  после заражени  в случае Streptococcus pneumonlae 1;
дважды немедленно и 6 ч спуст  после заражени  в случае других микроорганизмов .
Минимальна  концентраци  ингибиро- вани  определена с помощью метода двукратного разбавлени  агара, использу  содержащий кровь агар Мюллера-Хинтона. Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера- Хинтона инокулируют на дес тимиллилит- ровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюдают после 48 ч выращивани  при 37°С в микроаэробных услови , МКИ определ ют в виде самой низкой концентрации лекарства , которое предотвращает видимый бакте- риальный рост.
П р и м е р 25 (остра  токсичность).
Раствор, содержащий каждое из соединений 1, 2 и 3 по изобретению в различных концентраци х, орально ввод т мышам- самцам (ddY) при дозе 0,1 мл на 10 г живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спуст  7 дней, а величину средней летальной дозы (1 Дбо. мг/кг) вычисл ют в соответствии с методом Бекренса-Кабера.
Результаты представлены в табл. 5.
Из результатов, представленных в табл. 5, видно, что соединени  1, 2, 3, 7, 8 и 9 по изобретению имеют низкую оральную ток- сичность и их можно отнести к категории малотоксичных;

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных хино- лина формулы;
    L О
    F X/COOH
    где Z - аминогруппа или галоген;
    А - галоген или группа общей формулы
    R
    R Яч
    где Ri - водород, метильна  или этильна  группа;
    R2 - водород, метильна  или фторме- тильна  группа;
    Яз и R4 - одинаковые или различные каждый водород или метильна  группа при условии, что Z и А не  вл ютс  одновременно атомами галогена, или фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров, отличающийс  тем, что в соединении формулы Z О
    F JOCCOOY
    где Z - аминогруппа, галоген или защищенна  аминогруппа;
    А - галоген или группа общей формулы
    R4L R ,
    NR:
    X
    ;3
    где RI - водород, метильна  или этильна  группа, или аминозаЩитна  группа при условии , что по крайней мере либо Z защищенна  аминогруппа или RI аминозащищающа  группа; водород или низшкий алкил;
    R2, R3 и R4 имеют указанные значени , удал ют защитные группы с выделением целевого продукта, где Y - низший алкил, или с гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или фармацевтически приемлемой соли.
    Приоритет по признакам: 29.10.85 при А - группа общей формулы
    А
    R3 R/,
    м
    где Ra - метильна  группа;
    Ri, R2, R4 - водород;
    Z - аминогруппа, галоген;
    17.12.85 при А- галоген, Ri, R2, Рз и RA - водород; R3 - метильна  группа; RI, RZ и R4 - водород, RI - метильна  группа; Ra, R3 и R4 - водород; Z - аминогруппа;
    17,02.86 при RI - этильна  группа, когда R2, R3, R4 - водород, R3 - метильна  группа, когда Ri, R, R4 - водород; RS и R2 - метильна  группа, когда RI - водород, R4 - водород; R« и R2 - метильна  группа, когда Ri и R3 - водород; Z - аминогруппа .
    Антибактериальна  активность ин-витро
    Ин виво эффективность против систематических инфекций
    у мышей
    Анти-микоплазматическа  активность
    Таблица 1
    Таблица 2
    Таблица 3
    Антибактериальна  активность против Campylobacter Jejunl
    Остра  оральна  токсичность у мышей
    Таблица 4
    Таблица 5
SU874203544A 1985-10-29 1987-10-27 Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров SU1635898A3 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930260A LV5478A3 (lv) 1985-10-29 1993-04-23 Hinolina atvasinajumu vai to farmaceitiski pienemamu esteru vai farmaceitiski pienemamu noradito atvasinajumu vai esteru salu iegusanas metode

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24225785 1985-10-29
JP28532385 1985-12-17
JP3262786 1986-02-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1635898A3 true SU1635898A3 (ru) 1991-03-15

Family

ID=27287785

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203544A SU1635898A3 (ru) 1985-10-29 1987-10-27 Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров
SU874203548A SU1598873A3 (ru) 1985-10-29 1987-10-27 Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874203548A SU1598873A3 (ru) 1985-10-29 1987-10-27 Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4795751A (ru)
EP (2) EP0375658B1 (ru)
JP (2) JPS62277362A (ru)
KR (1) KR910006806B1 (ru)
CN (1) CN1009930B (ru)
AR (3) AR242031A1 (ru)
AT (2) ATE66210T1 (ru)
AU (1) AU594983B2 (ru)
CA (1) CA1340402C (ru)
DE (3) DE10075028I2 (ru)
DK (2) DK170593B1 (ru)
ES (2) ES2029786T3 (ru)
FI (1) FI87457C (ru)
GE (1) GEP19960467B (ru)
GR (1) GR3002475T3 (ru)
HU (1) HU200452B (ru)
IL (1) IL80404A (ru)
LU (2) LU88596I2 (ru)
MY (1) MY100574A (ru)
NL (2) NL970020I2 (ru)
NO (1) NO170726C (ru)
NZ (1) NZ218089A (ru)
PH (1) PH22862A (ru)
PT (1) PT83643B (ru)
SU (2) SU1635898A3 (ru)
YU (3) YU46414B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2333204C2 (ru) * 2003-03-11 2008-09-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хинолинона/бензоксазинона и их применение

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
DE3711193A1 (de) * 1987-04-02 1988-10-13 Bayer Ag 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
US5591744A (en) * 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
US4780468A (en) * 1987-08-07 1988-10-25 Warner-Lambert Company 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents
IL88003A (en) * 1987-10-16 1992-11-15 Dainippon Pharmaceutical Co Quinoline derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5164392A (en) * 1987-10-16 1992-11-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives and antibacterial agent containing them
AU609974B2 (en) * 1988-05-18 1991-05-09 Warner-Lambert Company Improved process for the preparation of 5-amino-7- (substituted amino)-quinoline-3-carboxylic acids
JPH0674261B2 (ja) * 1988-06-21 1994-09-21 塩野義製薬株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
JP2709604B2 (ja) * 1988-06-29 1998-02-04 大日本製薬株式会社 マイコプラズマ汚染の防止または除去
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
FR2655545B1 (fr) 1989-12-11 1994-06-10 Rhone Poulenc Sante Nouvelle application therapeutique des derives des fluoroquinolones.
DE4019023A1 (de) * 1990-06-14 1991-12-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
JP2613139B2 (ja) * 1990-07-19 1997-05-21 エスエス製薬 株式会社 キノロンカルボン酸誘導体
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
FR2681863B1 (fr) * 1991-09-27 1995-02-03 Rhone Dpc Europ Solution de sparfloxacine sa preparation et sel la constituant.
TW222272B (ru) * 1992-05-26 1994-04-11 Ss Seiyaku Kk
WO1993025545A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinoline derivatives and processes for preparing the same
US5290794A (en) * 1992-10-27 1994-03-01 Warner Lambert Co. Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
CN1038326C (zh) * 1993-07-20 1998-05-13 爱斯制药株式会社 5－氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
EP1135132A2 (en) 1998-12-04 2001-09-26 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
RU2270695C2 (ru) 1999-03-17 2006-02-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция
CN1091103C (zh) * 1999-04-02 2002-09-18 中国科学院上海药物研究所 一类喹诺酮类化合物及它的制备和其用途
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
KR100519158B1 (ko) * 2002-12-21 2005-10-06 주식회사유한양행 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법
US20070197548A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
US20080139574A1 (en) 2006-11-30 2008-06-12 Cadila Healthcare Limited Novel quinoline derivatives
CN117899079A (zh) 2017-06-22 2024-04-19 希普拉有限公司 癌症的治疗方法
CN112870196B (zh) * 2019-11-11 2022-02-18 山东畜牧兽医职业学院 一种治疗耐药性微生物菌的组合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS58174367A (ja) 1982-04-07 1983-10-13 Tanabe Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体及びその製法
DE3248506A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7(alkyl-1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3248507A1 (de) * 1982-12-29 1984-07-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Mikrobizide mittel auf chinoloncarbonsaeure basis
DE3306771A1 (de) * 1983-02-25 1984-08-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
CS274601B2 (en) * 1983-07-27 1991-09-15 Dainippon Pharmaceutical Co Method of 1,8-naphthyridine derivative production
JPS60169475A (ja) * 1984-02-14 1985-09-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd キノリン誘導体
DE3574380D1 (en) * 1984-02-17 1989-12-28 Daiichi Seiyaku Co 1,8-naphthyridine derivatives
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
ZA852369B (en) 1984-04-26 1985-12-24 Abbott Lab Quinoline antibacterial compounds
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420798A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren
JPS6110574A (ja) * 1984-06-25 1986-01-18 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−置換ピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
IE58742B1 (en) 1984-07-20 1993-11-05 Warner Lambert Co Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
JPS6191183A (ja) * 1984-10-11 1986-05-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0181521A1 (en) * 1984-10-19 1986-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
EP0191185B1 (en) * 1984-12-14 1990-03-07 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Quinoline-carboxylic acid derivatives
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
JPS6259263A (ja) * 1985-09-10 1987-03-14 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
US4668680A (en) * 1985-12-12 1987-05-26 Warner-Lambert Company 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents
US4977154A (en) * 1985-12-12 1990-12-11 Warner-Lambert Company 5-amino and 5-hydroxy-6-fluoroquinolones as antibacterial agents
EP0230053A3 (en) * 1986-01-17 1988-03-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)piperazinyl-1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
EP0242789A3 (en) * 1986-04-25 1990-09-05 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof
GB8612137D0 (en) * 1986-05-19 1986-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. I I, M Мир, 1973, с. 220. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2333204C2 (ru) * 2003-03-11 2008-09-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные хинолинона/бензоксазинона и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
JPS62277362A (ja) 1987-12-02
NO864247L (no) 1987-04-30
NO170726B (no) 1992-08-17
GEP19960467B (en) 1996-05-27
JPH0543551A (ja) 1993-02-23
PT83643B (pt) 1988-10-14
HUT43839A (en) 1987-12-28
YU137191A (sh) 1994-01-20
HU200452B (en) 1990-06-28
DE10075028I2 (de) 2004-01-29
IL80404A0 (en) 1987-01-30
NL970020I2 (nl) 1998-01-05
AU594983B2 (en) 1990-03-22
PH22862A (en) 1989-01-19
GR3002475T3 (en) 1992-12-30
EP0221463B1 (en) 1991-08-14
DE10075028I1 (de) 2000-12-14
ATE66210T1 (de) 1991-08-15
LU88596I2 (fr) 1995-07-10
FI87457C (fi) 1993-01-11
CA1340402C (en) 1999-02-23
JPH0714918B2 (ja) 1995-02-22
DK25992D0 (da) 1992-02-28
ES2057197T3 (es) 1994-10-16
EP0375658B1 (en) 1994-08-03
AR242031A1 (es) 1993-02-26
DK514586D0 (da) 1986-10-28
AR243520A1 (es) 1993-08-31
ES2029786T3 (es) 1992-10-01
EP0375658A1 (en) 1990-06-27
NO170726C (no) 1992-11-25
AU6427786A (en) 1987-04-30
DK25992A (da) 1992-02-28
DK170774B1 (da) 1996-01-15
NL970020I1 (nl) 1997-08-01
YU46414B (sh) 1993-10-20
KR910006806B1 (ko) 1991-09-02
IL80404A (en) 1990-06-10
NL300014I1 (nl) 2000-10-02
DK170593B1 (da) 1995-11-06
EP0221463A2 (en) 1987-05-13
MY100574A (en) 1990-12-15
JPH0541633B2 (ru) 1993-06-24
FI87457B (fi) 1992-09-30
FI864299L (fi) 1987-04-30
DK514586A (da) 1987-04-30
PT83643A (en) 1986-11-01
NZ218089A (en) 1989-03-29
SU1598873A3 (ru) 1990-10-07
DE3650018T2 (de) 1995-01-05
CN86107491A (zh) 1987-04-29
YU137291A (sh) 1994-01-20
NL300014I2 (nl) 2001-02-01
FI864299A0 (fi) 1986-10-23
US4795751A (en) 1989-01-03
AR243178A1 (es) 1993-07-30
DE3650018D1 (de) 1994-09-08
ATE109472T1 (de) 1994-08-15
CN1009930B (zh) 1990-10-10
DE3680859D1 (de) 1991-09-19
KR870004019A (ko) 1987-05-06
NO864247D0 (no) 1986-10-23
LU90621I2 (fr) 2000-10-09
EP0221463A3 (en) 1987-12-02
YU183586A (en) 1988-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1635898A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров
SU1588281A3 (ru) Способ получени производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров
KR870001016B1 (ko) 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
CA1198425A (en) Quinolone compounds
US3300499A (en) 4-alkyl (or alkenyl)-1, 4-dihydro-1-oxobenzo [f] [1, 7] naphthyridine 2-carboxylic acid derivatives
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
US4472407A (en) Antimicrobial 8-alkoxy-6,7-dihydro-5-methyl-9-fluoro-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]qu
US3429887A (en) 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
RU1780534C (ru) Способ получени производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
FI84072C (fi) Mellanprodukt foer framstaellning av norfloxacin och foerfarande foer dess framstaellning.
SU1456015A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты)
US4720495A (en) Benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids useful for treating bacterial infection
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3506668A (en) Method of preparing 8-hydroxy-quinolines
JPS6270370A (ja) キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
SU1519529A3 (ru) Способ получени производного хинолина, его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира
US3985753A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4524148A (en) Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
US4456606A (en) Substituted naphtho[ij]quinolizines
RU1780533C (ru) Способ получени производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров