[go: up one dir, main page]

SU1644718A3 - Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей - Google Patents

Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1644718A3
SU1644718A3 SU874202773A SU4202773A SU1644718A3 SU 1644718 A3 SU1644718 A3 SU 1644718A3 SU 874202773 A SU874202773 A SU 874202773A SU 4202773 A SU4202773 A SU 4202773A SU 1644718 A3 SU1644718 A3 SU 1644718A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
formula
quinoline
propyl
rac
compound
Prior art date
Application number
SU874202773A
Other languages
English (en)
Inventor
Линн Хьюзер Диана
Менерт Шаус Джон
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани (Фирма) filed Critical Эли Лилли Энд Компани (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1644718A3 publication Critical patent/SU1644718A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению производных пиразоло з,4-в хинолина, или пиридо 2,3-gJхина золи на cb-лы JU(1) -R4 Ro 2где Rg - Н или С -Сд-алкил; кольца С и D транс-конденсированы9 RJ - C( алкил, R2,R,,Rn. и R- - определены ниже: 1. R3, . и Rr Н, R2 - СН2ОН,-СН2ОСН}- CH2SCH3, - CH2,S(0)CH3, -СН 50гСНз , при условии, что исключены рац-(4а|3, 7/3, 8аоО -4,4а, 5,6,7,8,9-октагидро-2Н- пиразоло Јз,4-Ј хинолины и рац-(4а/3, 7J5, 8а&) 4,4а, 5, 6, 7, 8, 9-окгагидро-1Н-пн- разоло р,4- хинопины; в случае, когда R - , -CHnSCHg, R8 не означает Н 2. R. - СН2ОН, -СН2ОСН35 , -СНг-5(0)-СНэ, R3- H, a R и - совмещены с образованием двойной св зи, или 3. R4, R4 и R Н, R3-OH, -NH2-NHCOR7 и -NHS02NRTR8, где R и R& - независимо -С -С -алкил или их солей, примен емых в качестве аганисюв цоЛам ча. Цель изобретени  - разработка способа получени  более активных соединений. Получение ведут реакцией соответствующего производного 7-диметиламипометилен-6-ок- со-транс-хинолина с гидразином или производным гидразина ф-лы , где R, - Н JUIH С -Сд-алкип, с получением производного пиразопо 3,4-j хинолина ф-лы (I), где кольцо В-(а) или (Ь) или с гуанидом с получением производного пиридо 2, 3-gJXHHa3onHHa ф-лы (I), где кольцо В -(с) и/или, если необходимо, соединение ф-лы (l), где R 2 - , окисл ют с получением соответствующего соединени  ф-лы (I), где Кг - (0)CH3, или соединение ф-лы (I), где Кз - NHCOR, подвергают гидролизу и получают соответствующее соединение ф-лы (I), где R - или перевод т соединение ф-лы (I) в соль 3 габл с Ј

Description

Изобретение относитс  к способу получени  трициклических аналогов эрголина, примен емых в качестве ага- нистов дофамина
Цель изобретени  - получение новых производных пиразоло 3,4-8 хино- лина или пиридоЈ2,3- 1хиназолина или их солей, превосход щих по своей биологической активности известные три- циклические аналоги эрголина.
Пример 1. 7-(5-Пропил-транс- 4,4а,5,6,8а,9-гексагидро-2Н пиразоло Ј3,4-§ |-хинолин)метанол
10
1,2 г (6,7 ммоль) гуанидинкарбоната в 75 мл этанола. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение Зч, оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре, а затем выпивают в воду. Продукт экстрагируют из водной смеси СНС13/изо-РгОН(3:1). Органический растворитель отгон ют, получают коричневый полутвердый продукт , который оставл ют на ночь в вакуумном эксикаторе. Масса полученного продукта составл ет 1,9 г. Его пропускают через колонку с силикагеРаствор 1,8 г (15,7 ммоль) трет- 15 леи, использу  10% МеОН/СНг1г, со- бутилата кали  в 20 мл ТГФ охлаждаютдержащий следы . Фракции, дл 
до 0°С0 К нему добавл ют раствор 1,3 г (5,8 ммоль) аЗ-гидроксиметил-1которых ТСХ показывает наличие продукта , комбинируют с получением 0,5 г пропил-транс-1,2,4а,5,6,7,8а-октагид- желтого твердого вещества. Его отби- рохинолин-6-она, 1,7 г (23,3 ммоль) 20 Рают в смесь метанола и метиленхло- этилформиата и 40 мл ТГФ. СмесьРида. Раствор упаривают и добавл ют
прогревают до комнатной температуры и перемешивают 3 ч, после чего добавл ют 4 мл гидразина и концентрацию ионов водорода довод т до рН 9-10. 25 рают фильтрованием, сушат в вакуум- Смесь перемешивают в течение ночи при ном эксикаторе. Получают 0,4 г целе- комнатной температуре и затем выливают в воду. Продукт экстрагируют в раствор СНС13 /изо-РгОН (3:1), который затем упаривают с получением 1,3гзо коричневой камеди. Ее очищают на колонке с силикагелем, использу  10% МеОН/СН2С12, содержащий следы , что дает 400 мг материала, который раствор ют в CHClj. Из раствора крис- 35 1030 см таллизуетс  твердое вещество и дл П р и м е р 3„ 8-МетОксиметил-6улучшени  кристаллизации продукта, до- пропил-транс-5,5а,6,7,9а, 10-гексагид- бавл ют гексан. После фильтровани ропиридо 2,3-з хиназолин-2-амик0
получают 390 мг кристаллов, идентифи-Целевой продукт получают с испольцированных как трихлорметановый ком- 40 зованием методики примера 2 из 3-ме- плекс целевого соединени , т.пл. 112- токсиметил-1-пропил-транс-1,2,4а,5,6,
7,8,8а-октагидрохинолин-6-она в качестве исходного материала.
Вычислено, %: С 66,64; Н 8,39; 45 N 19,43.
Найдено, %: С 66,76; Н 8,20; N 19,52.
Масс-спектр: 287, 259, 243, 198, 166, 136.
этилацетат до тех пор, пока не начнетс  образование кристаллов. Раствор охлаждают и твердое вещество собивого продукта.
Вычислено, %: С 65,67; Н 8,07; N 20,42,
Найдено, %: С 65,44; Н 7,80; N 20,29.
Масс-спектр: 287, 273, 245, 198, 166, 152, 122. ИК-спектр (КВг): 3380, 3316, 3192, 1642, 1593, 1562, 1476,
™
115°С,
Вычислено, %: С 49,08; Н 6,05; N 11,51; С1 29,00,
Найдено, %: С 49,46; Н 5,67; .N 11,53; С1 28,83.
Масс-спектр: 246,218,152,118.
Пример 2„ 8-(2-Амино-6-пропил- транс-5,5а,6,7,9а,10-гексагидропиридо
2, 3 хиназолин) метанол.JQ
К раствору 1,5 г (6,7 ммоль) 3-гид-пропил-4,4а,5,6,8а,9-транс-гексароксиметил-1-пропил-транс-1 ,2,4а,5,6,гидро-2Н-пира золо 3,4-g хинолин.
7,8,3а-октагидрохинолин-6-она в 100 мл
толуола добавл ют 4,5 мл (16,9 ммоль)
трис(диметиламино)метана„ Смесь кип - 556,7,8,8а-октагидрохинолин-6-она в
т т 1 ч с обратным холодильником.50 мл толуола добавл ют 1,3 г
Толуол отгон ют и получают корич-(9,0 ммоль) трис(диметиламино)метана
невое масло. К раствору этого масла и греют с обратным холодильником в тев 75 мл этанола добавл ют суспензиючение 2 ч, затем толуол отгон ют, осПример4„ 4-Метоксиметил-5К раствору 850 мг (3,6 ммоль) 3-ме- токсиметил-1-пропил-транс-1,2,4а,5,
1,2 г (6,7 ммоль) гуанидинкарбоната в 75 мл этанола. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение Зч, оставл ют сто ть на ночь при комнатной температуре, а затем выпивают в воду. Продукт экстрагируют из водной смеси СНС13/изо-РгОН(3:1). Органический растворитель отгон ют, получают коричневый полутвердый продукт , который оставл ют на ночь в вакуумном эксикаторе. Масса полученного продукта составл ет 1,9 г. Его пропускают через колонку с силикагерают фильтрованием, сушат в вакуум- ном эксикаторе. Получают 0,4 г целе- 1030 см П р и м е р 3„ 8-МетОксиметил-6этилацетат до тех пор, пока не начнетс  образование кристаллов. Раствор охлаждают и твердое вещество соби рают фильтрованием, сушат в вакуум- ном эксикаторе. Получают 0,4 г целе- 1030 см П р и м е р 3„ 8-МетОксиметил-6вого продукта.
Вычислено, %: С 65,67; Н 8,07; N 20,42,
Найдено, %: С 65,44; Н 7,80; N 20,29.
Масс-спектр: 287, 273, 245, 198, 166, 152, 122. ИК-спектр (КВг): 3380 3316, 3192, 1642, 1593, 1562, 1476,
™
Пример4„ 4-Метоксиметил-5гидро-2Н-пира золо 3,4-g хинолин.
К раствору 850 мг (3,6 ммоль) 3-ме- токсиметил-1-пропил-транс-1,2,4а,5,
516
таток отбирают в 50 мл этанола, добавл ют 2 ип гидразина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь выливают в воду и продукт экстрагируют метилен- хлоридом. Экстракт сушат сульфатом натри  и упаривают с получением 950 мг светло-коричневого масла. Его пропускают через колонку с сшшкагелем, ис- пользу  5% MeOH/CH/ Clg f содержащий следы . Фракции, дл  которых ТСХ указывает на присутствие целевого соединени , комбинируют с получением желтого масла, которое кристаллизует- с  при сто нии. Его рекристаллизуют из EtOAc/гексана с получением 550 мг целевого соединени .
Вычислено, %: С 68,93; Н 8,87; N 16,08.
Найдено, %: С 68,99; Н 8,64; N 16,11.
Масс-спектр: 260, 232, 216, 166, 136.
П р и м е р 5. 7-Метилтиометил-5- пропил-транс-4,4а,5,6,8а,9-гексагид- ро-2Н-пиразолр,4- хинолин.
Целевое соединение получают по методике примера 1 из 3-метилтиометил-1 пропил-транс-1,2,4а,5,6,7,8,8а-окта- гидрохинолин-6-она в качестве исходного материала. Т.пл. 133-134°С.
Вычислено, %: С 64,94; Н 8,36; N 15,15; S 11,56.
Найдено, %: С 65,26; Н 8,26;
N 14,91; S 11,30.
Масс-спектр: 276, 248, 230. 182, 136, 94. ИК-спектр (СНС13): 3466, 3240, 2964, 1375, 1136. Протонный ЯМР-спектр (CDClj) 270 МГц: 7,34 (с, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 2,02 (с, ЗН), 0,93 (т, ЗН),
П р и м е р 6. 7-Метилсульфинилме- тил-5-пропил-транс-4,4а,5,6,8а,9-гек- сагидро-2Н-пиразол ГЗ, 4-рЛ хинолин.
К раствору 480 мг (1,7 ммоль) 7- (метилтиометил)-5-пропил-транс-4,4а, 5,6,8а,9-гексагидро-2Н-пиразол 3,4-gl хинолина (пример 5) в 50 мл метанола добавл ют раствор 740 мг (3,5 ммоль) метапериодата натри  в 20 мл воды. Смесь перемегаивают в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем выливают в воду. Концентрацию ионов водорода довод т до рН 11, после чего продукт экстрагируют СНС1 /изо-РгОН (3:1). Растворитель упаривают с получением 0,47 г продукта, который пропускают через колонку с силикагелем,
186
использу  7-10% МеОН/СН2С12, содержащего следы NHjOH. Фракции, дл  которых ТСХ указывает на присутствие целевого соединени , комбинируют с получением 230 мг пени. Протонный ЯМР- спектр (CDC13) 270 МГц: 7,34 (с, 1Н); 5,72 (с, 1Н); 2,62 (с, ЗН); 0,93 (т, ЗН). Масс-спектр: 292, 261, 247, 230, 218, 200, 170, 152, 136.
Пример 7. 8-Метилтиометил-6- пропил-транс-5,5а,6,7,9а,10-гексагид- ропиридо 2,3-pfJ хиназолин-2-амин.
Целевое соединение получают по методике примера 2, использу  соединение примера 5 в качестве исходного материала. Масс-спектр: 303,275,257, 227,313,198,182. ИК-спектр (СНСЦО : 3422, 2936, 1607, 1562, 1457. Протонный ЯМР-спектр (СПС13) 270 МГц: 8,08 (с, Ш), 5,48 (с, III), 4,89 (с, 2Н), 2,01 (с, ЗН), 0,94 (т, ЗН).
Соль малеиновой кислоты получают из 400 мг порции целевого соединени . Соль рекристаллизуют из МеОН/ /EtOAc, получа  270 мг продукта, который затем раствор ют в теплом МеОН. Добавл ют активированный уголь и смесь фильтруют в гор чем состо нии о Остаток рекристаллизуют с получением 90 мг малеата целевого соединени  в виде желтых кристаллов, Т.пл. 208°С.
Вычислено, %: С 57,12; Н 6,71; 13,32.
Найдено, %: С 57,35; Н 6,84; N 13,32.
П р ч м е р 8. 8-Метилсульфинилме- тил-6-пропил-транс-5,5а,6,7,9а,10-гек сагидропиридо 2,3-j jхиназолин-2-амин.
Целевое соединение получают по методике примера 6, использу  соединени примера 7 в качестве исходного материала . Протонный ЯМР-спектр (ДМСО-с1б) 270 МГц: 8,02 (с, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 0,87 (т, ЗН)„ Масс- спектр: 273, 256, 245, 227, 152, 136.
П р и м е р 9. рац-(4а/3, 3/5, 8аб6)- 5-Пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- 2Н-пира зол рЗ, 4 хинолин-8-ол.
Готов т раствор 1,4 (12,8 ммоль) трет-бутилата кали  в 20 мл тетрагид- рофурана и до О С. К раствору добавл ют 1,0 г (4,7 ммоль) рац- (4 р, 4aoi, ) -4 -гидрокси-1 -пропил-де- кагидрохинолин-6-она, 1,4 г|
(19,0 ммоль) этилформиата и 20 мл тет- рагидрофурана. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре с образованием суспензии. Затем добавл ют 3 мл
гидразина, концентрацию ионов водорода довод т до рН 9, и смесь перемешивают еще 2 ч„ Затем смесь выпивают на лед, продукт экстрагируют метиленхло- ридом, сушат сульфатом натри  и упаривают с получением 400 мг продукта. Оставшуюс  в водном слое часть продукта экстрагируют СНС1 /изо-РгОН (3:1), сумат сульфатом натри , после упаривани  получают еще 680 мг продукта . Скомбинированные порции пропускают через колонку с силикагелем, использу  20% MeOH/CH Cl, содержащий (следы . Фракции, дл  которых ТСХ указывает на присутствие продукта, комбинируют с получением 850 мг. Свободное основание екристаллизуют из MeOH/EtOAc, получа  270 мг целевого продукта в виде белого порошка. Т.пл. ,153-154°С. Масс-спектр: 235, 219, 206, 159, 119, 107. УФ-спектр (EtOH): fltfQKo 222 нм. Протонный ЯМР-спектр (СВСЦ) 270 МГЦ: 7,34 (с, 1Н), 4,34 (д, 1Н), 0,88 (т, ЗН). ИК-спектр
(СНСЦ): 3450, 3225, 2947, 2875, 1078.
Пример 10. рац(4аЈ,8(/,8а«0- 5-Пропил-4,4а,,7,8,8а,9-октагндро- 2Н пиразол 3,4--}Лхинолин-8-ол„
Целевой продукт получают по методике примера 9, использу  рац(4о(,4ай, 8а6)-4-гидрокси-1-пропилдекагидрохи- нолин-6-он. ИК-спектр (CHClj): 3570, 3234, 1084 . Протонный ЯМР-спектр (CDCLj) 270 МГц: 7,28 (д, 1Н), 0,89 (т, ЗН). Масс-спектр: 235, 206, 140, 124 о
Пример 11, Метансульфонат рац(4а|5, 8ft, 8аОО-2-амино-6-пропил- 5,5а,6,7,8,9а,10-октагидропиридо Ј2,З-gJ хиназолин-9-ола (1:2)„
К раствору 1,1 г (5,2 ммоль) рац- (4{J, 4ao(, 8а(Ь)-4-гидрокси-1-пропил- декагидрохинолин 6-она в 60 мл толуо- ла добавл ют t,9 г (13,0 ммоль) трис- (диметиламино)метана. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем упаривают до коричневого остатка и добавл ют 50 мл этанола Полученную смесь добавл ют к суспензии 0,95 г (5,2 ммоль) гуанидинкарбо- ната в 50 мл этанола. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и выливают в воду. Продукт экстрагируют СНС1з/ /изо-РгОН (3:1), сугаат сульфатом натри , упаривают и получают 1,3 г темно-желтой камеди. Ее пропускают
через колонку с силикагелем, использу  10% МеОН/СН2С1г, содержащей следы . Фракции, дл  которых ТСХ указывает на присутствие целевого материала, комбинируют с получением 0,63 г желтого твердого вещества Соль получают добавлением ме- тансульфокислоты и рекристаллизацией из MeOH/EtOAc с получением 450 мг целевого продукта в виде желтого порошка , Т.пл. 238-239°Со ИК-спектр (КВг): 3304, 3165, 2954, 1661, 1602, 1569, 1496 . Масс-спектр: 261, 244, 234, 215, 153.
Пример 12. Дигидрохлорид рац (4а{3, 8, 8аоО-2-амино-6-пропил--5, 5а,6,7,8,9а, 10-октагидропиридо 2,З-pf хиназолин-9-ола.
Свободное основание целевого соединени  получают по методике примера 11, использу  соединение, полученное по примеру 10, в качестве исходного материала. Масс- спектр: 262, 244, 215, 153. ИК-спектр (КВг): 3380, 3320, 3166, 2980, 1653, 1599, 1565, 1487 . Протонный ЯМР-спектр (СПСЦ, ДМСО-е) 270 МГц: 8,00 (с, 1Н), 0,90 (т. ЗН). УФ-спектр (EtOH) :ftMClKC 229. Затем получают гидрохлоридную соль, т.пл. 29б-298°С.
Вычислено, %: С 50,15; Н 7,22; N 16,71; С1 21,15.
Найдено, %: С 50,36; Н 7,45; N 16,76; С1 21,15.
Пример 13. рац-(4а|$, 8tf, 8aoЈ)- 8-(Диметиламиносульфониламино)-5- пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- 2Н-пиразол 3,4 й хинолина этанолат.
К раствору 1,0 г (3,1 ммоль) рац- (4о(,4аоЈ, 8а6)-4-(диметиламиносульфо- ниламино)-1-пропил-транс-декагидро- хинолин-6-она в 100 мл толуола добавл ют 1,1 г (7,9 ммоль) трис(диметил- амино)метанав Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 45 мин, затем удал ют толуол и остаток отби- рают в 100 мл этанола. К нему добавл ют 3 мл гидразина, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , а затем выливают в .воду. Продукт экстрагируют метиленхлоридом, сушат сульфатом натри , упаривают и получают t,1 г вещества. Его пропускают через колонку с скликагелем, использу  7-10% МеОН/СН2Г,12, содержащий следы . Фракции, дл  которых ТСХ указывает на то, что они  вл ютс  продуктом, комбинируют с получением желтой пены. Масс-спектр: га/е 341. Ув -спектр: мчкс 219, Ј 6278,3
После перекристаллизации из EtOH/ /Et.O получают 360 мг целевого соль- ват. Т.пл. 154-156°С.
Вычислено, %: С 52,69; Н 8,58; N 18,07.
Найдено, %: С 52,44; Н 7,28; N 18,02.
Пример 14. рац-(5а, 8(Х, 8аоО 9-(Диметиламиносульфониламино)-6-про- пил-транс-5,5а,6,7,9,9а,10-октагидро- пиридор,3- 1хиназолин-2-амин,
К раствору 1,1 г (3,5 ммоль) рац- (4(Х,4ао(, 8р()-4-(диметиламиносульфонил амино)-1-пропилдекагидрохинолин-6-она в 100 мл толуола добавл ют 1,3 г (8,7 ммоль) трис(диметиламино)-метана и кип т т с обратным холодильником 45 мин, Толуол удал ют и остаток отбирают в 100 мл этанола. К нему добавл ют 250 мл (4,2 ммоль) гуанидина ,и смесь перемешивают в течение ночи |при комнатной температуре. Затем до- бавл ют еще 240 мг (4,2 ммоль) гуанидина и смесь нагревают при 50°С в течение 2 ч, после чего ее выливают в воду. Экстрагируют CHCl /изо-РгОН (3:1), сушат сульфатом натри , упари- вают и получают 1,2 г продукта. Его пропускают через колонку с сидикаге- лем, использу  5% МеОН/СН2С1г, содержащий следы . Объединенные фракции , дл  которых ТСХ указывает на при сутствие продукта, упаривают с получением 0,9 г вещества, из которого после перекристаллизации из EtOH/EgO получают 380 мг этанолсольвата целевого соединени . УФ-спектр (EtOH): A/waicc 29 6 14,130. Масс-спектр: .
При нагревании при 110°С сольват разлагаетс  и этанол отвод т, остав- л   целевое соединение.
Вычислено, %: С 52,15; Н 7,66; N 22,81.
Найдено, %: С 52,33; Н 7,57; N 22,65.
Т.пл. 201°С (разл.).
Пример 15. рац-(, 8txf, 8арС) 8-Ацетиламино-5-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро 2Н-пиразол P3, хино- лин.
Целевое соединение получают по методике примера 9 с использованием рац-(4(Х-4а,8а|3)-4-ацетиламино-1-про- пилдекагидрохинолин-6-она в качестве
исходного материала. Т.пл. 190°С. Масс-спектр: .
Вычислено, %: С 46,76; Н 7,85; N 14,54.
Найдено, %: С 46,50; Н 7,12; N 14,78.
Пример 16. рац-(4ар,8а ,8а)- 5-Пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро- 2Н-пиразол 3,4-р; |хинолин-8-амин.
Целевой продукт получают гидролизом соединени  примера 15. Т.пл. 197- 199°С. Масс-спектр: . УФ- спектр: маке 221;g 5670. ИК-спектр (КВг): 3270, 3245, 2900, 1680 .
Пример 17. рац-(4а|Ь,3(1,8аоО-8 Лцетиламино-5-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-2Н-пиразоло 3,4-р,1хинолин
Целевое соединение получают по методике примера 9 при использовании рац-( , 4ао(., 8aft) -4-ацетиламино-1-про- пилдекагидрохннолин- б-она в качестве исходного материала. Затем образуют дигидрохлоридную соль и рекристалли- зуют ее из MeOH/EtOAc. Т.пл. 230°С.
Масс-спектр: . I
Вычислено, %: С 51,58; Н 7,50;
N 16,04.
Найдено, %: С 51,32; Н 7,38; N 15,81.
Пример 18. рац-(, 8|}, 8аЮ 5-Пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9 октагидро- 2Н-пиразолор,4- 1хинолин-8-амин.
Целевой продукт получают кислотным гидролизом соединени  примера 17. Затем образуют тригидрохлоридную соль и ее рекристаллизуют из MeOH/EtOAc. Масс-спектр: 235, 215, 149, 80.
Пример 19. 7-(2-Метил-5-пропил -транс -4 ,4а,5,6,8а,9-гексагидро- 2Н-пиразоло Q3,4-р7|хинолинметанол и 7-(1-метил-5-пропил-транс-4,4а,5,6, 8а, 9-гексагидро-1Н-пиразоло 3, хинолин)метанол.
Раствор 650 мг (5,8 ммоль) трет- бутштата кали  в 10 мл ТГФ охлажда- ют до О С. К нему добавл ют раствор 480 мг (2,1 ммоль) З-гидроксиметил-1- пропил-транс-1,2,4а,5,6,7,8,8а-окта- гидрохинолин-6-она, 600 мг (8,5 ммоль) этилформиата и 15 мл ТГ&. Смесь подогревают до комнатной температуры и перемешивают 5 ч, после чего добавл ют 2 мл метилгидразина и концентрацию ионов водорода довод т до рН 9 при поддержании смеси в охлажденном состо нии . Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре
111644718 f2
10-октагидропиридо- 2, 3-рЛхинаэолин) метанол.
К раствору 0,5 г (2,2 ммоль) рац- (, 4atf, ) -3-гидроксиметил-1 -про- пилдвкагидррхинолин-6-она в 50 мл толуола добавл ют 1,5 мл (5,6 ммоль) трис(диметиламино)метана. Смесь кип т т 2 ч с обратным холодильником. Толуол отгон ют и к раствору остатка в 75 мл этанола добавл ют суспензию 130 мг (2,2 ммоль) гуанидина в 50 мл этанола. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 1 ч, переме- 15 шивают при комнатной температуре в
течение ночи, а затем выпивают в воду. Продукт экстрагируют из водной смеси СНС13/изо-РгОН (3:1), экстракт суиат сульфатом натри  и упаривают, полуразолоЈз ,4 й1хинолин)метанола, комби- 20 чают 590 мг желтого твердого вещества, нируют и получают гидрохлоридную соль Его пропускают через колонку с силикагелем , использу  7% MeOH/CH Cl, содержащий следы, . Фракции, дл  ко- (из MeOH/EtOAc),тор ых по данным ТСХ показано присутстПример 20. рац-(4ар, 7о{, 8аоЈЬ25 вие продукта, комбинируют и получают 7-(5-Пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-окта- 215 мг целевого соединени . Т.пл.
гидро-2Н-пиразоло 3,4-g хинолин) метанол .
К раствору 0,47 г (2,1 ммоль) рац (Зе/,4ао(,8а)-3-гидроксиметил-1-пропил-зо (ДМСО-(16): 7,98 (с, 1Щ 6,21 (с, 2Н), декагидрохинолин-6-она в 50 мл толуо- 0,82 (т, ЗН). ла добавл ют 1,4 мл (5,2 ммоль) трис- (диметиламино)метана. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение 3 ч. Толуол отгон ют, и к раствору этого материала в 50 мл метанола добавл ют 3 Мл гидразина. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной
и затем выливают в воду. Продукт экстрагируют CHClj/изо-РгОН (3:1), затем растворитель отгон ют с получением 560 мг продукта, представленного на ТСХ двум  п тнами. Два изомера раздел ют на колонке с силикагелем, использу  7% MeOH/CH Cljj, содержащий следы . Фракции, дл  которых ТСХ указывает на присутствие 7-(2-метил-5- JQ пропил-тpaне-4,4а,5,6,8а,9-гексагид- ро-2Н-пиразоло 3,4-{Л хинолин)метанола, комбинируют и получают тозилатную соль этого продукта в виде твердого вещества желтого цвета. Т.пл. 232- 233°С (из MeOH/EtOAc).
Фракции, дл  которых ТСХ указывает на содержание 7-(в1-метил-5-пропил- транс-4,4а,5,6,8а,9-гексагидро-1Н-пиэтого продукта в виде светло-желтого твердого вещества, т.пл. 215-216°С
235°С (из MeOH/EtOAcj. Масс-спектр: 276, 247, 204, 168, 154, 146, 136, 126. Протонный ЯМР-спектр (360 МГц)
35
Пример 22. рац-(4а/3, 7р(, ЗаоО 7-Метоксиметил-5-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-2Н-пиразоло 3,4-й хинолин .
Целевой продукт получают по методике примера 20, использу  рац- (Зо(, 4ар{, 8аЙ)-3-метилтиометил-1-про- пилдекагидрохинолин-6-он в качестве
Целевой продукт получают по ме тодике примера 20, использу  рац- (Зо(, 4ар{, 8аЙ)-3-метилтиометил-1-про- пилдекагидрохинолин-6-он в качестве
температуре и затем выпивают в воду.
Продукт экстрагируют из водной смеси 40 исходного материала«, Его преобразуют
СНС1э/изо-РгОН (3:1), сушат сульфатом натри  и упаривают с получением оранжевого полутвердого продукта, который пропускают через колонку с силикагелем, использу  5-7% МеОН/ , содержащего следы . Фракции, дл  которых ТСХ указывает на присутствие продукта, комбинируют с получением 300 мг целевого соединени . Его преобразуют в гидрохлорид-50 12,42, ную соль. Т„пл. 224-228°С (из МеОН/ /EtOAc),
в дигидрохлоридную соль и рекристал- лизуют, использу  МеОН/СН2С1г, с получением золотисто-коричневого твердого продукта. Т.пл. 229-230°С. 45 , Масс-спектр: 263, 248, 234, 169, 154, 140, 119, 71.
Вычислено,- %: С 53,57; Н 8,09; N 12,49.
Найдено, %: С 53,53; Н 7,90;
П р и м е р 23. рац-(5а/5, Stf, 9аЮ 8-Метоксиметил-1-пропил-5,5а,6,7,8, 9, 9а, 10-октагидропиридо JJ2,3-gJ хиназо- лин-2-амин.
Вычислено, %: С 52,18; Н 7,82; N 13,04.
Найдено, %: С 52,07; Н 7,92;
Целевой продукт получают по мето дике примера 21, использу  рац-(3оЈ, 4а#, Яа|5) -З-метоксиметил-1 -пропилN 13,07.
Пример 21. рац-(5а, 8С, 9аЙ) декагидрохинолин-6-он в качестве 8-(2-Амино 6-пропил 5,5а,6,7,8,9,9а,исходного материала. Его рекристал вие продукта, комбинируют и получают 215 мг целевого соединени . Т.пл.
(ДМСО-(16): 7,98 (с, 1Щ 6,21 (с, 2Н), 0,82 (т, ЗН).
235°С (из MeOH/EtOAcj. Масс-спектр: 276, 247, 204, 168, 154, 146, 136, 126. Протонный ЯМР-спектр (360 МГц)
(ДМСО-(16): 7,98 (с, 1Щ 6,21 (с, 2Н), 0,82 (т, ЗН).
Пример 22. рац-(4а/3, 7р(, ЗаоО 7-Метоксиметил-5-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-2Н-пиразоло 3,4-й хинолин .
Целевой продукт получают по методике примера 20, использу  рац- (Зо(, 4ар{, 8аЙ)-3-метилтиометил-1-про- пилдекагидрохинолин-6-он в качестве
12,42,
в дигидрохлоридную соль и рекристал- лизуют, использу  МеОН/СН2С1г, с получением золотисто-коричневого твердого продукта. Т.пл. 229-230°С. , Масс-спектр: 263, 248, 234, 169, 154, 140, 119, 71.
Вычислено,- %: С 53,57; Н 8,09; N 12,49.
Найдено, %: С 53,53; Н 7,90;
12,42,
П р и м е р 23. рац-(5а/5, Stf, 9аЮ- 8-Метоксиметил-1-пропил-5,5а,6,7,8, 9, 9а, 10-октагидропиридо JJ2,3-gJ хиназо- лин-2-амин.
Целевой продукт получают по методике примера 21, использу  рац-(3оЈ, 4а#, Яа|5) -З-метоксиметил-1 -пропилдекагидрохинолин-6-он в качестве исходного материала. Его рекристал1J16
лизуют из MeOfl/EtOAc, т.шт. 130°С. Масс-спектр: 290, 275, 261, 245, 218 179, 163, 154, 136, 122, 71.
Вычислено, %: С 66,17; Ч 9,09; N 19,29.
Найдено, %: С 66,41; Н 9,25; N 19,39.
Пример 24. рац-(4а/}, 7с(, 7-Метилтиометил-1-пропил-4 ,4а,5,6, 7, 8,8а,9-ок гагидро-2Н-пира ,4-pQ хинолин.
Целево г продукт получают по методике примера 20 с использованием рац ( ЗоЈ, 4ао(, 8а|3)-3-метилтиометил-1-про пил-декагидрохинолин-6-она в качеств исходного материала. Затем получают дигидрохлоридную соль и рекристалли- зуют ее из MeOH/EtOAc, т.пл. 230- 234°С. Масс-спектр: 279, 264, 250, ,232, 185, 170, 119, 87. , П р и м е р 25. рац-(5а|3, 8oi, 9аоО 8-Метилтиометил-6-пропил-5,5а,6,7,8, 9,9а,10-октагидропиридо- 2 , З-fQ хина- золин-2-амин.
Целевое соединение получают по методике примера 21, использу  в качестве исходного материала то же соединение , как в примере 24 „
Вычислено, %: С 62,71; Н 8,55;
N 13,28.
Найдено, %: С 62,40; Н 8,73; N 18,38.
М сс-спектр: 306, 292, 277, 259, 245, 198, 184, 170, 146, 122.
Пример 26. рац-(5а/3, 8(5, 9аоЈ 8-2-Амино-6-пропил-5,5а,6,7,8,9,9а, 10-октагидропиридо-р, 3-р/ хиназолин) метанол.
Целевое соединение получают по ме тодике примера 21, использу  рац- (ЗЙ,4аоЈ,8ай)-3-гидроксиметил-1-про- пилдекагидрохинолин-6-он в качестве исходного материала. Затем получают
дигидрохлоридную соль и рекристал- 45 лизуют из MeOH/EtOAc, т.пл. 250 С, Масс-спектр: 276, 247, 204, t68, 154, 146, 136, 126.
Вычислено, %: С 51,59; Н 7,50; N 16,04; О 20,30.50
Найдено, %: С 51,31; Н 7,79; К 15,91; О 20,17.
П р и м е р 27. pan-(5af3,8fj, 9асО- 8-Метоксиметил-6-пропил-5,5а,6,7,8, 9, 9а, 10-октагидропиридо 7., З-pQ хйна- зо лин-2-амин.
Целевой продукт получают по методике примера 21 и в качестве исходно14
го материала используют рац-(ЗГ5, , 8ай) -З-метоксиметил-1 -пропилдекагнд- рохинолнн-6-он.
Вычислено, %: С Н 9,02; N 19,29.
Найдено, %: С 65,89; Н 8,89; N 19,16.
П р и м е р 20. parr(5a/i, 8Д, ) 8-Метилтиометил-t-пропил-5,5а,6,7,8, 9,9а,10-октагидропирндоЈ2,3-р1хиназо- лин-2-амин.
Целевое соединение получают по методике примера 21 из рац-(3|, 4аой 8ай)-3-метилтиометил-1-пропилдекагид- рохинолин-6-она. Масс-спектр: 306, 292, 277, 259, 245, 188, 146. Образуют моногидрохлоридную соль и ее ре- кристаллизуютз Т.пл. более . Вычислено, %: С 56,04; Н 7,94; N 16,34.
Найдено, %: С 56,16; Н 7,73; N 16,09.
Пример 29. ЭтиловьвЧ эфир 4-ок- со-1-пропил-транс-спироГдекагидрохино- лин-6,2 -(1 ,3 -диоксолан)1 -3-карбо- новой кислоты.
К трет-бутилату кали  (61,6 г, 0,55 моль) добавл ют ТГй (500 мл) и к этой смеси медленно добавл ют этиловый эфир 8- (З-этокси-3-оксапропил) пропиламино -1,4-диоксаспиро-4,5-де- кан-7-карбоновой кислоты (98,0 г, 0,27 моль), растворенный в 500 мл ТГФ. Затем смесь выпивают на лед и концентрацию водородных ионов довод т до рН 10. Продукт экстрагируют метилен- хлоридом, сушат сульфатом натри  и упаривают с получением 87,2 г (97,7%) целевого продукта.
Биологические испытани . Взрослых крыс-самцов расы Sprap.ue- Dawley массой около 200 г содержали в кондиционируемом помещении с контролируемым освещением (свет включали с 6 ч утра до 8 ч вечера), кормили и давали пить без ограничений. При про- ,ведении испытаний на резерпинизирован- ных крысах-самцах использовали дозу (Испытуемого соединени  50 мкг/кг, причем кажда  крыса получала внутрибрю- пинно инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 ч до введени  испытуемого средства. Резерпин вводили с целью однородного повышени  уровн  содержани  пролактина В испытани х на нерезерпинизированных крысах-самцах , при дозе 1000 мкг/кг испытуемого соединени , предшествую1516
щую процедуру не проводили. Испытуемые соединени  раствор ли в 10% этаноле , и вводили внутрибрюшинной инъекцией . Каждое соединение вводили при каждом дозировочном уровне группе из 10 крыс, а контрольна  группа из 10 интактных самцов получала экви- валентное количество 1 0%-ного этанола. Спуст  час после обработки всех крыс убивали обезглавливанием и 150 мкл аликвотные порции сыворотки анализировали на пролактин.
Разность между уровнем пролактина дл  обработанных крыс и уровнем про- лактина дл  контрольных животных, поделенна  на уровень пролактина дл  контрольных животных, дает число, которое, будучи умноженным на 100, представл ет собой процент угнетени  секреции пролактина, характерного дл  соединений согласно изобретению. Эти показатели процентного угнетени  приведены в табл. 1.
Было показано, что агонисты доба- мина вли ют на верт чковое поведение пораженных 6-гидроксидофамином крыс в ходе испытаний, предназначенных дл  вы влени  соединений, полезных с точки зрени  лечени  паркинсонизма В этом испытании используютс  пораженные нитронеостриаталом крысы, подготовленные по методике Ungerstedt Я Arbuthnoff, Brain Res.Соединение, про вл ющее дофамин-агонистическую активность и способность проникать через гемато-энцефалический барьер в полосатое тело мозга, заставл ет крыс ходить кругами в сторону , противоположную стороне рас- положени  раны. По прошествии скрытого периода, длительность которого мен етс  от соединени  к соединению , подсчитывают число оборотов за 15-минутный период.
Показано, что агонисты дофамина, которые проникают через гемато-энцефалический барьер и поступают в мозг, снижают содержание в мозгу метаболитов дофамина, таких как 3,4-ди гидроксифенил-уксусна  кислота (ДОФУК) и гомованилинова  кислота (ГВК). Испытани , описанные в работе Perry and Fuller, Soc. Neurosei. Abstr., позвол ют оценить вли ние соединений на уровень содержани  метаболитов дофамина в мозге. Соединени  согласно изобретению испытывали согласно этим методикам и резуль18
16
таты дл  представительных соединений приведены в табл. 2.
Агонисты дофамина, которые поступают в мозг, ведут к повышению уровн  кортикостерона в сыворотке. Соединени  согласно изобретению испытывали по методике Solem and Brink-Johnsen, Seand. J. Clin, Lab. Invest, дл  определени  их вли ни  на уровень кортикостерона сыворотки.
Соединени  по примерам 1 и 11  вл ютс  периферически избирательными агонистами дофамина, Они активны, обеспечивают угнетение секреции пролактина в сыворотку благодар  активированию дофаминовых рецепторов гипофиза , ткани, котора  не защищена ге- мато-энцефалическим барьером. Эти соединени  ке вызывают верт чкового поведени  пораженных 6-гидроксидофамином крыс и не вызывают изменений уровн  содержани  метаболитов дофамина или кортикостерона в сыворотке, что  вл етс  видами активности, опосредуемых в участках мозга, которые защищены гёмато-энцефалическим барьером
Соединени  согласно изобретению понижают кров ное давление спонтан- но гипертонических крыс,что демонстрируетс  следующим экспериментом.
Взрослых крыс-самцов спонтанно гипертонических (СГК) массой приблизительно 300 г анестезируют пентобарби- тал-натрием (60 мг/кг, внутрибрюшин- но). Канюлируют трахею и СГК дышат воздухом помещени . Пульсирующее артериальное кров ное давление измер ют по канкшированной сонной артерии с использованием датчика Статхэм (Р23 ID). Среднее артериальное кров ное давление рассчитывают как диастоличес кое кров ное давление плюс 1/3 давлени  импульса Растворы лекарственного средства ввод т внутривенно через катетер, помещенный в бедренную вену. Артериальное кров ное давление измер ют и записывают на многоканальном осциллографе (фирма Бекман, модель R 511A). Дл  уравновешивани  препарата после хирургического вмешательства в течение 15 мин никаких действий не предпринимают.
В табл„ 3 приведены результаты этого испытани  дл  представительных соединений согласно изобретению.
В испытуемых дозах соединени  по изобретению признаков токсичности не
про вл ли и их можно отнести к категории малотоксичных..
Соединени , полученные согласно изобретению, могут быть использованы дл  угнетени  секреции пролактина, при лечении ненужной лактации, например послеродовой лактации и галакто- реи.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных пи- разоло 3,4-рПхинолина или пиридо Ј2,3-g хиназолина формулы
    п(I)
    R4
    I Ко
    с)
    угде R - атом водорода или Сч-С3-алкил;
    кольца С и D транс-конденсированы, R - С(-Сд-алкил, , и R5 определены ниже, если и Rg- - атомы водорода; К.Ј ™ , СНлОСНп, CHrtSCHe,
    , -СНг80гСН3,
    при условии, что исключены рац-(4ар, 7Й, 8aoi)-4, 4a,5j6,7,8,9-oK rarHflpo- 2Н-пиразоло 3,4- хинолин и рац-(4ай,
    7f5, 8аоО-4,4а,5,6,7,3,9-октагидро- 1Н-пиразолор,4   хинолины; в случае, когда Ъ.. - СНгОСН5, -CH2SCH3 Rg не означает водород; или Rz - СНгОН, -СНгОСН, -CHjjSCH, S-CH3,
    8
    R-3 водород, a R, и R совмещены с образованием двойной св зи, или R2,
    4 и % атомы водорода; R, - ОН, -NH2-NHCORT и -NHSOtNR4R8, где Ry и Rg независимо означают С -С алкил, или их солей, отличающийс  тем, что производное 7-диметиламинометилен-6-оксо-транс-хинолина формулы
    О
    (С Н AN -СИ
    R, R,
    RR4
    R.
    (ti)
    40
    , ,
    2д где R - RJ. имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с гидразином или производным гидразина фор- мулы
    NRjNHR
    где Rg - водород или С,-С3-алкил, с получением производного пиразоло Р(1хинолина Формулы (I), в котором кольцо В имеет структуру а) или Ь) или с) гуанидином с получением производного пиридоЈ2,З-g хиназолина 35 формулы (I), в котором кольцо В имеет структуру с), и/или, если необходимо, соединение формулы (1),в котором Rg - CH SCH-j окисл ют с получением соответствующего соединени  формулы (I), в котором Rg - СНг5СН-з, или соедине0
    ние формулы (I), где R - NHCOR подч вергают гидролизу и получают соответствующее соединение формулы (I), где RS NH, или перевод т соединение формулы (l) в соль о
    19
    164471820
    Продолжение табл.1
    (1Н) (2Н)
    14 62 83 27 7,2
    84 84 94
    83 84 70 37 89 39 89 92 35
    Процентное снижение относительно контрол  дл  уровн  пролактина в сыворотке после введени  дозы 50 мкг/кг резерпинизированным крысам самцам;
    процентное снижение относительно контрол  дл  уровн  пролактина в сыворотке после введени  дозы 1000 мкг/кг нерезерпинизированным крысам- самцам.
    Таблица
    ДОФУК 3,4-дигидроксифенилуксусна  кислота; ГВК гомованилинова  кислота;
    Ь соединение 8-метилтиометил-6-пропил-транс-5,5а, 6,7,9а,10-гексагидропиридо 2,З-R хиназолин- 2-амин.
    80
    33
    О
    О
    100
SU874202773A 1986-06-16 1987-06-15 Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей SU1644718A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/874,741 US4826986A (en) 1986-06-16 1986-06-16 6-Oxo-trans-octa- and decahydroquinolines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1644718A3 true SU1644718A3 (ru) 1991-04-23

Family

ID=25364464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202773A SU1644718A3 (ru) 1986-06-16 1987-06-15 Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4826986A (ru)
EP (1) EP0250179A3 (ru)
JP (1) JPS62298589A (ru)
KR (1) KR890005302B1 (ru)
CN (1) CN1016872B (ru)
AT (1) AT390061B (ru)
AU (1) AU597073B2 (ru)
CA (1) CA1307526C (ru)
DK (1) DK299787A (ru)
HU (1) HU197900B (ru)
MX (1) MX6887A (ru)
NZ (1) NZ220650A (ru)
PH (1) PH25132A (ru)
PT (1) PT85061B (ru)
SU (1) SU1644718A3 (ru)
ZA (1) ZA874137B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2426734C2 (ru) * 2003-10-03 2011-08-20 Зм Инновейтив Пропертиз Компани Пиразолопиридины и их аналоги

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE58695B1 (en) * 1984-08-02 1993-11-03 Lilly Co Eli Octahydro-oxazolo [4,5-g] quinolines
US4977160A (en) * 1986-06-16 1990-12-11 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US5134143A (en) * 1986-06-16 1992-07-28 Eli Lilly And Company BCD tricyclic ergoline part-structure analogues
US4743607A (en) * 1987-05-29 1988-05-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic tricyclic imidazolones
US4939259A (en) * 1989-07-24 1990-07-03 Eli Lilly And Company 2-oxo-pyrido[2,3-g]quinoline derivatives
US4977149A (en) * 1989-07-24 1990-12-11 Eli Lilly And Company Pyridoquinoline dopamine agonists, compositions and use
US5057515A (en) * 1989-07-24 1991-10-15 Eli Lilly And Company Method for agonizing a dopamine receptor
US5436344A (en) * 1990-11-29 1995-07-25 Pfizer Inc. 3-bromo-5-chloro-pyridines used as intermediates in the synthesis of azatetralones
US5416090A (en) * 1991-01-31 1995-05-16 Eli Lilly And Company Method of treating inflammation
US6835841B2 (en) 2002-09-13 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Asymmetric catalytic hydrogenation process for preparation of chiral cyclic β-aminoesters
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
KR20060120069A (ko) 2003-10-03 2006-11-24 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 피라졸로피리딘 및 그의 유사체
TWI537274B (zh) 2011-03-14 2016-06-11 橘生藥品工業股份有限公司 新穎之八氫噻吩并喹啉衍生物、含有其之醫藥組成物及該等之用途
JP6177061B2 (ja) * 2012-09-12 2017-08-09 キッセイ薬品工業株式会社 新規なドパミンｄ２受容体アゴニスト
JP6166990B2 (ja) * 2012-09-12 2017-07-19 キッセイ薬品工業株式会社 オクタヒドロチエノキノリン誘導体の製造方法及びその製造中間体
JP6242811B2 (ja) * 2012-12-10 2017-12-06 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロピリドキナゾリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
WO2014112492A1 (ja) * 2013-01-17 2014-07-24 キッセイ薬品工業株式会社 新規なオクタヒドロキノリン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
KR102084044B1 (ko) * 2018-12-24 2020-03-03 주식회사 세미부스터 인산용액 중의 실리콘 농도 분석방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235909A (en) * 1979-04-19 1980-11-25 Eli Lilly And Company Octahydro-2H-pyrrolo[3,4-g]quinolines
US4198415A (en) * 1979-01-22 1980-04-15 Eli Lilly And Company Prolactin inhibiting octahydro pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4230861A (en) * 1979-01-22 1980-10-28 Eli Lilly And Company 1-And/or 7-substituted-6-hydroxy (or oxo)-3-decahydroquinoline carboxylic acids
JPS55120566A (en) * 1979-03-09 1980-09-17 Mitsui Toatsu Chem Inc New quinoline derivative
ES8501395A1 (es) * 1982-11-03 1984-12-01 Lilly Co Eli Un procedimiento para la obtencion de un tautomero de pirazoloquinolinas
US4471121A (en) * 1982-11-03 1984-09-11 Eli Lilly And Company Method of resolving trans-d alpha-1-n-propyl-6-oxodecahydroquinoline and di-p-toluoyltartaric acid salts thereof
US4567266A (en) * 1982-11-03 1986-01-28 Eli Lilly And Company Method of preparing octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines
US4647667A (en) * 1982-11-03 1987-03-03 Eli Lilly And Company Octa- and deca-hydroquinoline intermediates
AU546346B2 (en) * 1983-01-11 1985-08-29 Eli Lilly And Company 1,3 disubstituted-6 oxo-decahydro quinolines
IL73001A0 (en) * 1983-09-26 1984-12-31 Lilly Co Eli Improvements in and relating to 6-oxodecahydroquinolines
US4501890A (en) * 1983-09-26 1985-02-26 Eli Lilly And Company Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines
FI78091C (fi) * 1983-09-26 1989-06-12 Lilly Co Eli Analogifoerfarande foer framstaellning av saosom dopaminoagonister anvaendbara pyrimido/4,5-g/kinolinderivat.
US4528290A (en) * 1984-01-30 1985-07-09 Eli Lilly And Company Stimulating dopamine D-1 receptors
US4778894A (en) * 1983-09-26 1988-10-18 Eli Lilly And Company 6 oxo-decahydroquinolines
US4507478A (en) * 1983-09-26 1985-03-26 Eli Lilly And Company 2-Mercaptopyrimidohexahydroquinolines and related compounds
US4537893A (en) * 1984-04-27 1985-08-27 Eli Lilly And Company Octahydrothiazolo[4,5-g]quinolines and use as prolactin secretion inhibitors
IE58695B1 (en) * 1984-08-02 1993-11-03 Lilly Co Eli Octahydro-oxazolo [4,5-g] quinolines
US4537965A (en) * 1984-08-03 1985-08-27 Eli Lilly And Company Method of preparing 4aR,8aR-5-permissibly substituted-6-oxo-octahydro-1H(and 2H)-pyrazolo[3,4-g]quinolines, useful as intermediates
US4659832A (en) * 1985-06-10 1987-04-21 Eli Lilly And Company Process for the preparation of octahydro-oxazolo [4,5-G]quinolines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент Швейцарии № 641801, кл. С 07 D 471/04, опублик. 15.03.84. Патент Швейцарии № 643258, кл. С 07 D 471/04, опублик. 30,05.84. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2426734C2 (ru) * 2003-10-03 2011-08-20 Зм Инновейтив Пропертиз Компани Пиразолопиридины и их аналоги

Also Published As

Publication number Publication date
EP0250179A2 (en) 1987-12-23
KR880000430A (ko) 1988-03-25
DK299787D0 (da) 1987-06-12
MX6887A (es) 1993-11-01
KR890005302B1 (ko) 1989-12-20
PT85061A (en) 1987-07-01
PH25132A (en) 1991-02-19
EP0250179A3 (en) 1989-08-23
PT85061B (pt) 1990-03-30
HU197900B (en) 1989-06-28
US4826986A (en) 1989-05-02
AT390061B (de) 1990-03-12
NZ220650A (en) 1989-11-28
CN1016872B (zh) 1992-06-03
CN87104651A (zh) 1988-01-13
AU597073B2 (en) 1990-05-24
ZA874137B (en) 1989-01-25
DK299787A (da) 1987-12-17
CA1307526C (en) 1992-09-15
JPS62298589A (ja) 1987-12-25
ATA263287A (de) 1989-08-15
AU7422987A (en) 1987-12-17
HUT44546A (en) 1988-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1644718A3 (ru) Способ получени производных пиразоло[3,4- @ ]хинолина или пиридо [2,3- @ ]хиназолина или их солей
KR960000852B1 (ko) 퀴놀린형 메발로노락톤
SU1560056A3 (ru) Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей
CZ265096A3 (en) Thienoindole derivatives, their use, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof
EP0125607A2 (en) Pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
JPS6346077B2 (ru)
NO792476L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av organiske forbindelser
JPH01261388A (ja) 置換キノリン誘導体
KR101027977B1 (ko) 퀴놀린 유도체
EP0215736B1 (en) Xanthine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4758559A (en) Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors
US4309348A (en) Tricyclic indole derivatives
DK153149B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4677108A (en) 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives
CN100457737C (zh) 喹啉酰胺衍生物、其制备方法和用途
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
US4609657A (en) Ergot peptide alkaloid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1300146C (en) 12b-substituted 1-hydroxymethyl-octahydroindolo¬2,3-a|- quinolizine derivatives, process for the preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0059291A1 (en) Antihypertensive agents
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
US2858251A (en) Indolo [2, 3-c] quinazo [3, 2-a] pyridine derivatives
SU1189349A3 (ru) Способ получени 6-замещенных гексагидроиндазолизохинолинов или их солей
US4621087A (en) Anti-anoxic furo- or pyrrolo-pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0277625A2 (en) Tetrahydropyrido[3',4':4,5]pyrrolo[2,3-c]quinolines, intermediates and a process for the preparation thereof and their use as hypotensive agents