SU1366058A3

SU1366058A3 - Способ получения;производных иминотиазолидина или их фармацевтически пригодных солей

Info

Publication number: SU1366058A3
Application number: SU853884105A
Authority: SU
Inventors: Karoj Lempert; Dyula Khorniak; Ferents Barta; Gabor Doleshall; Iozhef Fetter; Iozhef Nitrai; Dyula Shimig; Karoj Zauer; Peter Khusti; Antal Feller; Luiza Petets; Enike Sirt; Katalin Grashsher; Edit Bereni; Zhuzhanna Orr; Etelka Petska
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-04-25
Filing date: 1985-04-25
Publication date: 1988-01-07
Also published as: DK183585A; ATA124285A; FI82454C; DE3514843A1; US4665083A; SE8501988D0; PT80336B; GR851006B; IT8520482A0; BE902249A; SE464813B; ES551480A0; ES8608499A1; CS255884B2; ES8701741A1; NO851638L; FR2563519A1; GB8510457D0; PT80336A; NO164417B

Description

Изобретение касается 'гетероциклических соединений, в частности получения производных иминотиазолидина (ПИТ) общей формулы

(1¾) (КД^.и-И-СШЦ-СНКз-З-С-ЯН

или их фармацевтически пригодных солей, где К₇, К₂ одинаковы или различны - Н или низший -алкил; η - 0 или 1,

К₃ - низший алкил, галоген, галоидал- ^:кил или низший алкоксил, применяетх * в медицине. Цель - создание веществ с активностями, не характерными для данного класса. Синтез ПИТ ведут восстановлением группы Ν0₂ ч ИН, в тио— цинате общей формулы

(N0 _г) (К ₃) „ -С ₆Н₄_„ -ΝΗ-СК, -СК₂-8-С-Ы,

где К_/,К₂,Д₃ и η указаны выше, в присутствии катализатора РД/С или никеля Ренея в среде метанола и дихлорэтанола или диоксана, или хлороформа § и дальнейшей циклизацией полученного соединения этансульфокислотой. Выход ПИТ 61-81%. ПИТ обладают антидепрес·· сивными, антипаркинсоническими, антиэпилептическими и спазмолитическими свойствами, проявляя активность выше, чем известные аналоги, т.е. по противосудорожному действию они превосходят тригексифенидил в 3-6 раз, триметадиеон в 3-62 раза, по спазмолитическому действию активнее папаверина в 2-6 раз, токсичность ПИТ:

ЬБуо = 200-1300 мг/кг. Суточная дозе 0,25-15 мг/кг. 9 табл.

зи „„ 1366058 АЗ

1

Изобретение относится к способу получения новых производных иминотиазолидина общей формулы

или их фармацевтически пригодных солей с кислотами, которые обладают антидепрессивными, антипаркинсоническими, антиэпилептическими, спазмолитическими свойствами и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - получение соединений, обладающих рядом биологических активностей,

В ряду тиазолидина отсутствуют соединения, обладающие совокупностью таких свойств.

Пример 1. 2-Имино-3-(2-амино-4-метоксифенил)-тиазолидиндиэтансульфонат.

2.5 г (10 ммоль).4-метокси-2-нитро-И-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 50 мл метанола и 50 мл дихлорэтана гидрируют в присутствии 0,3 г катализатора палладия на угле» Раствор охлаждают до 0°С, отфильтровывают и фильтрат перемешивают в течение часа при этой температуре с

1,7 мл (2,2 г, 20 ммоль)этансульфокислоты. Раствор концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток растирают в ацетоне, отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 3,1 г целевого соединения, выход 70%. Полученные бесцветные кристаллы плавятся при 187°С (этанол) „

Найдено,%: N 9,49; 5 22,02.

С Ν^Ο-,δ ₃.

Вычислено,%: N 9,47; 5 21,69.

П р и м е р 2, 2—Имино-3-(2-амино-4-хлорфенил)-тиазолидиндиметансульфонат.

2.6 г (10 ммоль) 4-хлор-2-нитро№-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 50 мл метанола и 50 мл дихлорэтана гидрируют в присутствии 0,3 г катализатора палладия на угле. Раствор охлаждают до 0°С, отфильтровывают и к раствору добавляют 1,7 мл (2,2 г, 20 ммоль) этансульфокислоты, Раствбр перемешивают в течение часа

1366058 2

при указанной температуре. Раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси метанола с эфиром. Получают

3,5 г целевого соединения, выход 78%. Бесцветные кристаллы плавятся при 162-164^0 (метанол-эфир).

Найдено,%: С1 8,22; N 9,14;

8 21,20.

С_1Э Н₂₂ 01Ν₅0_ύ 8_Э .

Вычислено,%: С! 7,90; N 9,35;

8 21,42.

Тонкослойная хроматография, элюент 1Е метанол. Е£ 0.8.

Пример 3. 2-Имино-3-(2амино-4-метоксифенил)-тиазолидиндигидрохлорид.

2,5 г (10 ммоль) 4-метокси-2-нит2о р,о-Ц-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 50 мл дихлорметана и 50 мп метанола гидрируют в присутствии 0,5 г катализатора 5%-ного палладия на угле. Раствор охлаждают до 0°С,

•25 катализатор отфильтровывают, фильтрат насыщают газообразным хлористым водородом и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый оста- . ток растирают с этанолом, отфильтро30 вывают и промывают эфиром. Получают 1,8,г целевого соединения, выход 61%. Т.пл. 198-200°С (разложение из смеси этанола с эфиром).

Найдено,?.: С1 24,38; N 14,10;

35 $ ,0^ °

С_1оН₁₅С1₂М,ОЗ.

Вычислено,%: С1 23,94; N 14,18;

8 10,83,

ТСХ, уксусная кислота, К.£ 0,6.

40 Пример4, 2-Имино-3-(2-амино4-метоксикарбонилфенил)-тиазолидиндигидрохлорид.

2,8 г (10 ммоль) метил-ГЗ-нитро4-[Ν-(2-тиоцианатоэтил)-амино]-бен45 зоата] в 150 мл метанола гидрируют в присутствии 1 г катализатора 5%ного палладия на угле,, Смесь охлаждают до 0°С, катализатор отфильтровывают, фильтрат насыщают газообразным 5₀ хлористым водородом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с ацетоном, отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают

2,4 г целевого соединения, выход 55 74%. Бесцветный кристаллический порошок плавится при 163—164°С (разложение из метанола с эфиром).

Найдено,%:СХ 21,91; N 12,77;

8 10,24.

о

3

1366058

4

С_ин ₇₅С1_гЫ₃О₂8

Вычислено,%: С1 21,87^ N 12,96£

8 9,89.

Прим ер 5, 2-Имино-3-(2-амино4-метил-фенил)-тиазолидиндигидрохлорид о

1.,0 г (4,2 ммоль) 4-метил-2-нитро-№-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 50 мл дихлорметана и 50 мп 1

метанола гидрируют в присутствии 0,3 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Раствор охлаждают до 0°С, катализатор бтфильтровывают, фильтрат насыщают газообраз- 1 ным хлористым водородом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с этилацетатом, кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством холодного этил-2 ацетата₀ Получают 0,8 г соединения, выход 68%. Т.пл. 178°С (метанол-этилацетат),

Найдено,%: С 42,52; Н 5,77,·

С1 24,78; N 14,90; 8 11,21. ‘

С_1РН₇₅С1₂К₄3.

Вычислено,%: С 42,86; Н 5,40;

С1 25,30; N 15,00; 8 11,21.

ТСХ, 5% водный ЫаС1 - этанол 1:19,Е£ 0,65.

Примерб. 2-Имино-3-(2-амино4-хлорфенил)-тиазолидиндигидрохлорид.

4 г (16 ммоль) 4-хлор-2-нитро-Ы(2-тиоциантоэтил)-анилина в 100 мл диоксана гидрируют в присутствии 1 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Раствор охлаждают до 0°С, катализатор отфильтровывают, насыщают газообразным хлористым водородом и выпаривают при пониженном давлении (температуре бани ниже 40°С). Остающееся масло рас- _ζтирают с небольшим количеством этанола, отфильтровывают и проьывают последовательно этанолом и эфиром. Получают 3,7 г целевого соединения, выход 76%. Т.пл, 185-186°С. Бесцвет- _сный кристаллический порошок плавится при 185-186°С (разложение из смеси метанола с эфиром).

Найдено,%: С1 35,26; N 14,03; _с

8 11,02.

С_дН₁₂ 01₃Ν₃5 .

Вычислено,%: С1 35,38-, Ν' 13,97;

8 10,66.

Пример 7. 2-Имино-3-(2-амино-5-хлорфенил)-тиазолидиндигидрохлорид.

- 4 г (16 ммоль) 5-χπορ-2-ΗΗτρο-Ν~

-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в 80 мл ¹ безводного диоксана гидрируют при комнатной температуре в присутствии 1 г 5%-ного палладия на угле в ка0 честве катализатора. По окончании поглощения водорода раствор охлаждают до 0°С, катализатор отфильтровывают, фильтрат насыщают сухим газообразным хлористым водородом и концентри5 руют при пониженном давлении (температура бани ниже 40°С). Остающееся масло растирают с небольшим количеством этанола, кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают

9 3,2 г целевого соединения, выход 67%, Т.пл. 184-185^е С (разложение метанол эфир). Бесцветный кристаллический порошок.

Найдено,%: С1 35,31; N 13,75;

!5 8 10,82.

С₃Н₇'_гС1^₃8.

Вычислено,%: С1 35,38; N 13,97;

8 10,66.

ТСХ, бензол-метанол 1:1, К£ 0,4.

:0 Примере. 2-Имино-3-(2-амино4-трифторметилфенил)-тиазолидиндигидрохлорид.

10,5 г (36 ммоль) 2-нитро-4-трифторметил-Ν-(2-тиоцианатоэ тил)-ани₁₅ лина в 10 мл безводного диоксана гидрируют в присутствии 2 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают фильтрат при охлаждении насыщают га0 зообразным хлористым водородом и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с безводным ацетоном, отфильтровывают и проъывают ацетоном. Получают 10,5 г целевого (5 соединения. Выход 87%. Т.пл. 171 172°С (разложение метанол - эфир).

Найдено,%: С1 20,78; N 12,63;

8 9,40.

С,₀Н₁₂С1_гР₃П₃8.

,0 Вычислено,%: С1 21,22; N 12,57;

8 9,59.

П р и. м е р 9, 2-Имино-3-(2-аминофенил)-тиазолидиндигидрохлорид,

6,7 г (30 ммоль) 2-ΗΗτρο-Ν-(2,₅ тиоцианатоэтил)-анилина в 150 мл

безводного диоксана гидрируют в присутствии 2 г 5%-ного палладия на

угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, фильтрат при

5

1366058

6

охлаждении насыщают газообразным хлороводородом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с безводным этанолом, отфильтровывают и промывают эфиром. Получают

6,5 г целевого соединения, выход 8П, Т.пл» 178-179°С (метанол эфир). Бесцветный кристаллический, порошок.

Найдено,%: С1 26,50; N 15,65;

5 12,44.

С₉н_1з С1₂Н₃З_о

Вычислено,X: С1 26,63; N 15,78;

8 12,04„

ТСХ, бензол-метанол 2:1, Κί 0,3,

Пример 10„ 2-Имино-3-(2-амино - 4-хл ор фе нил ) - 5 - ме тил ти аз ол идиндигидрохлорид,

2,7 г (10. ммоль) 4-хлор-2-нитроЫ-(2-метил-2-тиоцианатоэтил)-анилина в 50 мл метанола гидрируют в присутствии 1 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Смесь охлаждают до 0°С, катализатор отфильтровывают, фильтрат насыщают газообразным хлороводородом и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с безводным ацетоном и кристаллизуют, Получают в виде бесцветных кристаллов 2,1 г целевого соединения, выход 67%. Т.пл. 172-174°С (разложение метанол-ацетон),

Найдено,X: С 38,52; Н 4,19;

N 13,53; 8 9,71,

С₁₀Н ₁₊01₃Ν₃8,

Вычислено,%: С 38,17; Н 4,48;

N 13,35; 8 10,19.

Пример 11» 4-Этил-2-имино~3(2-амино-4-хлорфенил)-тиазолидинди~· гидрохлорид,

8,6 г (30 ммоль) 4-хлор-2~нитроΝ-(1-этил-2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 50 мл дихлорметана и 100 мл метанола гидрируют в присутствии 1 г палладия на угле в качестве катализатора» Катализатор отфильтровывают, раствор при 0°С насыщают газообразным хлороводородом и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанола с эфиром. Получают 4,2 г целевого соединения» Выход 63%_О Т.пп₀ 123— 125°С (метанол - эфир ).

Найдено,^': С 39,94; Н 4,71;

N 13,03; 8 10,13.

С₂₁Н_нС1₃Н_э8.

Вычислено,%: С 40,19; Н 4,90;

N 12,78; 8 9,76»

Пример 12. 2-Имино-5-метил3-(2-амино-4-хлорфе нил)-ти аз олидиндиэтансульфонат.

5 г (18 ммоль) 4-χπορ-2-ΗΗΤρο-Ν(2-метил-2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 100 мп метанола и 50 мп хлороформа гидрируют в присутствии 0,5 г палладия на угле в качестве катализатора. Раствор фильтруют при 0°С и после добавки 3,13 мп (4,23 г 38 ммоль) этансульфокислоты при этой же температуре оставляют стоять,, Раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси метанола с эфиром. Получают в форме бесцветных игл-кристаллов 3 г целевого соединения. Выход 35% ₀Т.пл. 141-143°С (метанол-эфир).

Найдено,%: С 36,28; Н 5,36;

С1 7,86; 8 20,80.

С₁₊Н₂₄С1П₃0_еЗг.

Вычислено,%: С 36,39; Н 5,23;

С1 7,67, 8 20,82,

Пример 13» 2-Имино-З-(2-амино-6-хлорфенил )-тиазолидинэтансульфонат»

2,95 г (11,7 ммоль) 2-хлор-6-нитρο-Ν—(2-тиоцианатоэтип)-анипина в смеси 50 мп метанола и 50 мл дихлорметана гидрируют в присутствии 0,3 г палладия на угле в качестве катализатора» Раствор охлаждают до 0°С, -отфильтровывают и после добавки

2,5 мл (3,3 г, 30 ммоль) этансульфокислоты перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Раствор выпаривают при пониженном давлении, остаток растирают с ацетоном, отфильтро- ι вывают и промывают ацетоном» Получают в виде бесцветных кристаллов

2,5 г целевого соединения, выход 63%, Т.пл. 168-170°С (метанол-эфир).

Найдено,%: С1 10,32; N 12,40;

8 19,11»

С₍₁Н_пС1П_г0₃5₂

Вычислено,%: С1 10,47; N 12,39;

8 18,88.

Пример 14. 2-Имино-З-(2амино-4-метоксифенил)-тиазолидиндиэтансульфонато

2,5 г (10 ммоль) 4-метокси-2-нитρο-Ν-(2-тиоцианатоэтил)-анилина в смеси 50 мп метанола и 50 мл дихлорэтана гидрируют -в присутствии 1 г катализатора "Никель Рэнея" при давлении 30 атм до прекращения поглощения водорода» После этого катализатор отфильтровывают и затем раст1366058

вор охлаждают до 0°С, фильтруют и фильтрат перемешивают в течение часа при этой температуре с 1,7 мл (2,2 г, 20 ммоль) этансулЬфокислоты. ₅Раствор концентрируют при пониженном давлении□ Кристаллический остаток растирают с ацетоном, отфильтровывают и промывают' ацетоном. Получают целевой продукт с высоким выходом. ю

Пример 15. 4-Метокси-2-нитроΝ-(2-тиоцианатоэтил)-анилин,

А_о П-(2-бромэтил)-4-метокси-2нитроанилин.

К 100 мл концентрированной серной 15 кислоты при охлаждении льдом и перемешивании добавляют 100 г (0,24 моль)

Ν-(2-бромэ тил)-Ы-тозил-4-метокси-2нитроанилина_о Раствор оставляют стоять в течение 24 ч, выливают на 20

300 г льда, отфильтровывают и промывают водой. Получают 62 г целевого соединения. Выход 97%. Т.пл. 53-55°С (из метанола). Полученный продукт состоит из красного кристалпическо- 25 го порошка.

Найдено,%: Вг 29,18; N 10,21.

Ο^Η^ΒγΝ^Ο^

Вычислено,%: Вг 29,05, N 10,18.

Б₀ 4-Метокси-2-нитро-Ы-(2-тиоци- 30 анатоэтил)-анилин.

Смесь 5,5 г (20 ммоль) 4-метокси2-нитро-П-(2-бромэтил)-анилина, 3 г (30 ммоль) роданида калия и 50 мл этанола кипятят при перемешивании в течение 8ч. Реакционную смесь выливают в 200 мп воды, выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 4,5 г указанного соединения, выход 89%, т.пл. 116- ₄₀

118°С (этанол), оранжево-красного цвета кристаллы.

Найдено,%: С 47,51; Н 4,10;

N 16,75-, 5 12,62.

ю Н и N. 45

Вычислено,: С 47,41; Н 4,38; ·

N 16,60; 8 12,67.

П_ур и м е р 16. 2-Нитро-4-трифторметил-Ν- (2-тиоцианатоэтил )-анилин.

А. Ν-(2-мезилоксиэтил)-4-трифтор- 50 метил-2-нитроанилин.

В раствор 20 г (77 ммоль) 2—¢4трифторметил-2-нитроанилино) этанола в 100 мп пиридина при 0°С прикапывают 12 мл (17,6 г, 160 ммоль) 55

хлорангидрида метансульфокислоты, после чего смесь перемешивают следуют' щие 40 ч. Реакционную смесь выливают в 1 л ледяной воды. Выделившиеся

кристаллы отфильтровывают и промывают тщательно водой. Получают 19 г целевого соединения. Выход 75%. Лимонно-желтого цвета кристаллический порошок плавится при 68-70°С (этилацетат - петролейный эфир).

Найдено,%: N 8,56, 8 10,21,

С₁₀Н ,,Ρ^Ν,Ο,δ.

Вычислено,%: N 8,53, 8 9,76.

ТСХ, бензол-ацетон 4:1, 0,65.

Б. 2-Нитро-4-трифторметил-К-(2тиоцианатоэтил)-анилин,

Смесь 10,4 г (30 ммоль) 4-трифторметил-П-(2-мезилоксиэтил)-2нитроанилина, 6 г (60 ммоль) роданида калия и 200 мл этанола кипятят в течение 6ч. Реакционную смесь выливают в 500 мл воды, отфильтровывают и промывают водой. Получают 7,4 г указанного соединения, выход 85%. Т.пл, 115—117°С (метанол), желтого цвета иглообразные кристаллы.

Найдено,%:П 14,38; 8 11,46.

С₁₀Н₈Р₃П₃°₂8

Вычислено,%: N 14,42; 8 11,01.

Пример 17. 5-Хлор-2-нитроЫ-(2-тиоцианатоэтил)-анилин,

Смесь 10 г (34 ммоль) М-(2-мезилоксиэтил)-5-хлор-2-нитроанилина,

6,6 г (68 ммоль) роданида калия и 200 мп этанола кипятят в течение 5 ч при перемешивании. Выделяющуюся неорганическую соль отфильтровывают · при нагревании, в теплый фильтрат добавляют примерно 200 мл воды. После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой. Получают 8,1 г целевого соединения, выход 92%. Желтого цвета кристаллический порошок плавит ся при 115-116°С (этанол).

Найдено,%: С1 14,09; N 16,32,

8 19,79.

Ο₉Η_βΟ1Ν₃Ο₂δ .

Вычислено,%: С1 13,77*, N. 16,30',

8 12,44.

ТСХ, циклогексан - этилацетат 2;3 К.£ 0,6.

Пример 18. 4-Хлор-2-нитроΝ-(2-тиоцианатоэтил)-анилин,

Смесь 5,9 г (20 ммоль) Ν-(2-Μβзилоксиэтил)-4~хлор-2-нитроанилина,. 4 г (41 ммоль) роданида калия и

200 мл этанола кипятят в течение

5ч, Неорганические слои отфильтровывают от горячего раствора и к теплому фильтрату добавляют примерно

100 мп воды. После охлаждения выде1366058

10

лившиеся кристаллы отфильтровывают ·, и тщательно промывают водой, Получают 5,0 г целевого соединения, выход 97%, Т,пл, 154-155°С (изопропанол), ₅.оранжево-желтого цвета кристаллический порошок.

Найдено,%: С 42,13; Н 3,07;

С1 13,94; N 16,53; δ 12,65.

ϋ₉Η_ΕΟ1Ν₃Ο₂δ. 10

Вычислено,%: С 4 1 ,94 ; Н 3,12;

С1 13,77; N 16,30; δ 12,44.

ТСХ, циклогексан - этилацетат 2:3, К£ 0,7.

Пример 19. 4-Хлор-2-нитро- 15 Ν-(2-метил-2-тиоцианатоз тил)-анилин . .

Смесь 13 г (42 ммоль) 4-хлор-Ы( 2*?ме тил- 2-ме з ил оксиэ тил )-2-нитро ани· лица, 5,8 г (60 ммоль) роданида калия и 60 мл этанола при перемешива- 20 нии кипятят 4 ч„ Выделившиеся неорганические соли отфильтровывают горячими, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остающееся масло растирают с водой, получившиеся крио- ²⁵таллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают. Получают

8,2 г целевого соединения, выход 72%. Т.пл. 69-70°С (метанол), желтоватокрасного цвета кристаллы. 30

Найдено,%: С1 12,96; N 15,б Г; δ 11,73.

С_7вН _;оС1М₃О₂3 .

Вычислено,%: С1 13,06; N 15,46; δ 11,80. ₃₅

Пример 20. 2-Ηπτρο-Ν-(2тиоцианатоэтил)-анилин<

Смесь 2,6 г (10 ммоль) 2-нитроЫ-(2-мезилоксиэтил)-анилина, 1,95 г (20 ммоль) роданида калия и 40 мл 40 изопропанола нагревают в течение 3 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, остаток растирают с 20 мл дихлорметана, отфильтровывают и выпаривают. Этот процесс повто-. 45 ряют. Остаток перекристаллизуют из этанола. Получают 1,9 г указанного соединения. Выход 95%. Т.пл. 112—

113°С (этанол). Желтовато-красного цвета кристаллы. 50

Найдено,%: С 48,52; Н 4,13;

N 18,80'; δ 14,56.

СдНо Ν ^Ο^δ ..

Вычислено,% С 48,42, Н 4,06,

N 18,82, δ 14,36. ₅₅

Пример 21. 4-Метил-2-нитроМ-(2-тиоцианатоэтил)-анилин_в .

Смесь 9,5 г (35 ммоль) 4-метилΝ-(2-мез1ШОксиэ тил)-2-нитроанилина,

6,4 г (66 ммоль) роданида калия и 70 мп безводного диметилформамида перемешивают в течение часа при 140 С. Реакционную смесь охлаждают, смешивают со 100 мп воды и снова охлаждают. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим — количеством охлажденной воды и высушивают. Получают 7,5 г указанного соединения, выход 91%. Т.пл. 123-125°С (дихлорметан-эфир).

Найдено,%: С 50,42; Н 4,67;

N 17,57; δ 13,33.

С_7оН _ηΝ₃Ο₂δ.

Вычислено,%: С 50,62; Н 4,67;

N 17,71; δ 13,51.

Новые соединения общей формулы (1) обладают ценными антидепрессивными, антипаркинсоническими, антиэпилептическими и спазмолитическими свойствами. Активность соединений общей формулы (1) исследуется с помощью тест-испытаний о

1. Остная токсичность на мышах.

Токсичность определяется на самках и самцах белых мышей (род СРЬР, вес тела 18-22 г). Для каждой дозы используется до шести животных. Испытуемые соединения вводят орально в объеме 20 мл/кг. Животных наблюдают после введения в течение 7 дней. Животные получают водопроводную воду и стандартный корм для мышей для поддержания жизни. Токсичность определяется по методу Ι,ίϋοϊιίϊείά ИИсохоп.

2. Антагонизм к птозу за счет тетрабеназина у мышей.

Группы, состоящие каждая из 10 мышей, обрабатывают различными дозами испытуемого соединения. Контрольная группа получает соответствующее количество носителя, орально. Спустя 30 мин вводят интраперитонеально дозу 50 мг/кг тетрабеназина. Животных с птозом подсчитывают в каждой группе спустя 20, 60, 90 и 120 мин.

Оценка результата: среднее значение птоза рассчитывается на основании всех измерений в каждой группе, отклонение от контрольной группы (подавление ) выражается в %. На основании этих данных рассчитываются . значения ЭД _5о ♦

3. Антагонизм к птозу за счет резерпина у мышей.

Состоящие, каждая, из 10 мышей,

группы обрабатывают подкожно 6 мг/кг

1366058

резерпина. Доза испытуемого соединения вводится спустя 60 мино Контрольная группа получает только носитель» Животных с птозом в каждой $

группе подсчитывают спустя 60 и 120 мин» Результаты оцениваются и устанавливаются как и в тесте 2,

4» Токсичность за счет иохимбина у мышей. ₁₀

Опыт проводится по методу (Зигпсоп, Группы, состоящие, каждая из 10 мышей, обрабатываются соответствующей дозой испытуемого соединения соответственно носителем» Сверх- 15 летальная доза'иохимбина вводитсяспус тя час в объеме 20 мл/кг интраперитонеаль. Погибших животных подсчитывают спустя 1 ч, соответственно 24 ч.

5» Подавление судороги, вызван- ₂θ ной никотином.

Тест-опыт осуществляется на белых мышах по методу Стона. Спустя час после орального введения вводят 1,4 мг/кгт никотина внутривенно. 25

Возникшие судороги в обработанной и контрольной группе регистрируют»

6» Подавление судороги за счет пентетразола»

Опыт осуществляется на белых мышах по модифицированному методу ВапζίηββΓ и Напе» Для каждой дозы используются состоящие из шести животных группы. Благодаря введению интраперитонеально дозы пентетразола 125 мг/кг вызывают разгибательную судорогу задних конечностей. Оральные дозы испытуемого соединения вводят за час до введения пентетразола»

7.о Максимальное подавление электрошока»

Опыты осуществляются по методу 5ип.пуаг<1 на белых мышах (вес тела 25 г), Благодаря корнеальным электродам подают импульсы электрического тока (50 Гц, 45 мА, 0,4 с), В качестве критериев антиконсульсивного действия рассматривается полное подавление разгибательной судороги задних конечностей. Испытуемое соединение 5и

соответственно носитель для контрольной группы вводят за час до электрошока орально»

8. Антиперистальтическое действие на мышах»

Антиперистальтическое действие 55 определяется по методу ЗСьскпеу на белых мышах (вес тела 20-25 г). Позы испытуемого соединения вводят орально за 60 мин до введения суспензии угля» Контрольные животные получают изредка физиологический раствор хлорида натрия - соответственно другой носитель. Животных умерщвляют спустя 20 мин после ввздения суспензии угля и измеряют длины всего тонкого кишечника и заполненного углем отрезка. Определяется выраженное в процентах к контролю подавление» В качестве положительного действия рассматриваются те случаи, в которых заполненный углем участок не превышает 50% всего тонкого кишечника. С помощью трансформируемых данных рассчитываются значения ЭД_уо9о Анальгетическое действие на мышах (νίΓΪί;Ηΐη§ - тест)»

Опыт осуществляется на белых ьышах по модифицированному методу ΝβνЬои18» 0,75%-ный раствор уксусной кислоты вводится интраперитонеально в объеме 20 мл/кг, определяются характеристические Мг1бЬ:т§-ре акции в случае обработанных и контрольных групп. Даются подавления, выраженные в процентах к контрольной группе» Используются следующие соединения. 3-(2-амино-4-хлорфенил)-2-иминотиазолидиндигидрохлорид (1);

3-(2-амино-5-хлорфенил)-2-иминотиазолидиндигидрохлорид (2);

3-(2-амино-4-хлор фенил)-4-метил2-иминотиазолидиндигидрохлорид (3);

3-(2-амино-4-трифторметилфенил)2-иминотиазолидингидрохлорид (4);

3-(2-амино-4-метоксифенил)-2-иминотиазолидиндигидрохлорид (5);

3-(2-амино-4-хлорфенил)-2-аминотиазолидиндиэтансульфонат (6);

3-(2-амино-4-хлорфенил)-5-метил2-аминотиазолидинэтансульфонат (7);

3-(2-амино-4-метилфенил)-2-иминотиазол идин (8);

3-(4-аминофенил)-2-иминотиазолидин (9)»

Результаты исследований представлены в табл»1-9.

Суточная доза соединений общей формулы (1) составляет примерно 0,25· 15 мг/кг.

Таким образом, соединения (1) показывают высокую биологическую активность в каждом виде присущей им активности, превосходящей биологические аналоги. Соединения могут быть использованы в медицине.

/

Claims

Формула изобретения

Способ получения производных

иминотиазолидина общей формулы

1366058

или их фармацевтически пригодных

солей с кислотами

где К, и К_г - водород или низший

алкил, одинаковые или различные;

η = 0 или 1;

К3 - низший алкил, галоген, галоид ал кил или низший алкоксил, о тличающийся тем, что тиоцианат общей формулы

где К,, К₂, К₃ и η имеют указанные значения

восстанавливают в присутствии катализатора превращения группы N0^ в группу , полученное соединение подвергают кислотной циклизации с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически пригодной соли с кислотой.

Таблица 1

Соединение ЛД_5о, мг/кг Антагонизм к птозу за счет тетрабеназина мг/кг Терапевтический индекс 1 700 18 39 2 800 25 32 4 . 1300 40 32,5 3. 200 3 67 5 1200 16 75 6 1000 1,5 667 7 600 7,2 83,0 Амитриптилин 225 12 18,7

14

Таблица 2

Соединение ВД $о , мг/кг Антагонизм к птозу за счет резерпина ЭД мг/кг Терапевтический индекс 1 700 50 14 4 3 6 1300 200 1000 34 3 20 38 67 50 8 1300 70 18,5 Амитриптилин 225 65 3,5 Табл и ц а 3 Соединение ЯДяТ'»^:мг/кг Потенцирование токсичности за счет иохимбина ЭЛ 5о , мг/кг Терапевтический индекс 2 800 50 16 6 1000 22 45,5 9 400 20 20,0 7 60 45 13,3 8 1300 52 25,0 Амитриптилин 225 12,5 18 Табл и ц а 4 Соединение ДДуо > мг/кг Подавление летальности за счет никотина ЭД*, мг/кг. Терапевтический индекс 8 1300 10 130 7 600 6,0 100

ίο

1366058

Продолжение табл.4

Соединение ДДуо » мм/кг Подавление летальности за счет ни'котина 1-к- ЭД^о , мг/кг Терапевтический индекс

1 700 25 5,6 3 200 6,4 31 ,3 6 1000 12 83,3 Тригек- сифенидил 365 40 9,1 Табл и ц а 5 Соеди- ЛД ίο, Подавление судоро- нение мг/кг ги за счет пенте- тр азола ЭД;о 1 Терапев- мг/кг тический индекс 1 700 22 31,8 2 800 78 10,2 4 1300 160 8,1 3 200 7,8 25,6 6 1000 14 71,4 7 600 15 40 Триме- тадион 2050 490 4,3

16

Продолжение табл.6

Соединение ЛД?о , мг/кг Подавление максимального электрошока мг/кг Терапев тический индекс 6 1000 80 12,5 7 600 12 50 Триметадион 2050 400 5,3

Таблица 7

Соединение ЛД_5О, · мг/кг Подавление перистальтика кишечника ЗД^с , мг/кг Терапевтический индекс 4 1300 66 19,7 6 1000 95 10,5 5 (диэ тансульфонат ) 2000 200 10 9 400 50 44

4(диэтан-

сульфонат)1300 25 52 Папаве- рин 380 185 2,

Таблицаб Таблица 8

Соединение ЛД^о, мг/кг Подавление максимального электро- Соединение ЛД ₅₀, мг/кг Анальгетическое действие-тест шока 50 ЗД 5-0, мг/кг Терапевтический индекс ЭДсо, мг/кг Терапевтический индекс 55 4(диэтан- 160 43 8,1 18,6 1 700 70 ю сульфонат)1300 2 800 3 200 14 14,2 6 7 1000 600 170 39 5.9 17,7

17 1366058 18

Продолжение табл.8

1 Соединение ДЦ50 Ϊ мг/кг Анальгетическое действие-тест мг/кг Терапевтический индекс 1 8 1300 160 8,1 Парацетамол 510 180 2,8

Таблица 9

Соединение мг/кг Потенцирование наркоза ЭДус мг/кг Терапевтический индекс 7 600 41,0 14,0 Мепробамат 1100 260,0 4,2