FI82454B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82454B FI82454B FI851606A FI851606A FI82454B FI 82454 B FI82454 B FI 82454B FI 851606 A FI851606 A FI 851606A FI 851606 A FI851606 A FI 851606A FI 82454 B FI82454 B FI 82454B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- mol
- compound
- preparation
- amino
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 138
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 78
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 8
- REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NCCS1 REGFWZVTTFGQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 claims description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UTYXZVXUFMZWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methylaniline Chemical compound NC1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 UTYXZVXUFMZWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYPCUGJKDYEIHT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 YYPCUGJKDYEIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NODWSKGWUYQMHV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N NODWSKGWUYQMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 160
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 71
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 67
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 66
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 35
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 21
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 14
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- GOXGKPRYEQWLSC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NCCSC#N GOXGKPRYEQWLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- KPABMWLSSQTGCB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1C(=N)SCC1 KPABMWLSSQTGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- VJVCQKOMUMNIGE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-2-amine Chemical compound NC1NCCS1 VJVCQKOMUMNIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 4
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 4
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEYGUEIITJNZPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1NCCSC#N PEYGUEIITJNZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKHIGLDFTYFCLK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound COC1=CC=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 LKHIGLDFTYFCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKTPZHLIRGSOOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YKTPZHLIRGSOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKHMBVOFVAGPKK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1NCCSC#N SKHMBVOFVAGPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000539 anti-peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CSCN1 MPGQQQKGAXDBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMXQKYKVTFWGDS-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1CSCN1 UMXQKYKVTFWGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichloro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl RZKKOBGFCAHLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUKCCLMJUSCHLA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-nitroanilino)propan-2-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC(C)CNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O XUKCCLMJUSCHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQIKXMFNGKJNNS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-nitroanilino)propan-2-yl thiocyanate Chemical compound N#CSC(C)CNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O KQIKXMFNGKJNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXOPMDNVKBBIMX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trinitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O FXOPMDNVKBBIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMNBVIKAQIGULV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trinitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 MMNBVIKAQIGULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVJSSXUILQSVBP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl CVJSSXUILQSVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQUWJDXBRWPHAG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NCCSC#N)C(Cl)=C1 XQUWJDXBRWPHAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBQTXIJIOCQRFL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CBQTXIJIOCQRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCFHVANLDDIGCA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1NCCSC#N BCFHVANLDDIGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKLMJXCMMSVECP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamido-2-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(NCCOS(C)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 BKLMJXCMMSVECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVAUDUIVYIQJQE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetamido-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 BVAUDUIVYIQJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBUAUPOMEXLEGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)butan-1-ol Chemical compound CCC(CO)NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O UBUAUPOMEXLEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNEUXDLHGBETSM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)butyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(CC)NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O UNEUXDLHGBETSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOGACIULOYQKCC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)butyl thiocyanate Chemical compound N#CSCC(CC)NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O XOGACIULOYQKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCFIPLIOFQZJNR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O VCFIPLIOFQZJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAVYIHSPRHJVQV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(NCCOS(C)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 YAVYIHSPRHJVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYUCHAZYURDQMX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound CC1=CC=C(NCCSC#N)C([N+]([O-])=O)=C1 VYUCHAZYURDQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMVILZQGIAHCMW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O DMVILZQGIAHCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVDQXKRXZIMJMB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitroanilino)ethyl thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NCCSC#N BVDQXKRXZIMJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFZFOQJLIDDTOG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O NFZFOQJLIDDTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPXNPMMVKQLAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethyl thiocyanate Chemical compound S(C#N)CCNC1=CC=CC=C1 UPXNPMMVKQLAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDOJKFPYPZCQIZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 BDOJKFPYPZCQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTWISASMOKPPHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 UTWISASMOKPPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFDFIPHIBXLRGT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 AFDFIPHIBXLRGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXWZRNCAUJIFJR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=N)SCC1 AXWZRNCAUJIFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCRNOXZPWMXOB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-3-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(N)=CC=C1N1C(=N)SCC1 RTCRNOXZPWMXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBRMDPYUGVPKNC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1C(=N)SCC1 IBRMDPYUGVPKNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADQKGKJCYIUMOE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1N1C(=N)SCC1 ADQKGKJCYIUMOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDQYGJFUTKXEDE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 HDQYGJFUTKXEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUEUYGFFYLNYSI-UHFFFAOYSA-N [4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-1,3,2-dioxathian-5-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC1COS(=O)OC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DUEUYGFFYLNYSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- MBBGZJAXJCMWOJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromoethyl)-4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(NCCBr)C([N+]([O-])=O)=C1 MBBGZJAXJCMWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATLZGQJPRLSBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-hydroxyethylamino)-3-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(NCCO)C([N+]([O-])=O)=C1 ATLZGQJPRLSBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSELWVPMRTWLSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class NC1=CC=CC=C1N1C(=N)NCC1 QSELWVPMRTWLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1C(=N)NCC1 CJCVJKRGKCLXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVONMMVMTMGHJV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-nitroanilino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O XVONMMVMTMGHJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F HLDFCCHSOZWKAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFOQUAFTNLVDHO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trinitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O QFOQUAFTNLVDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFQSQNIUFIONHC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-nitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl XFQSQNIUFIONHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDAQUOUYFPEKC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-nitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O ZCDAQUOUYFPEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REVVOIWACNAYPU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-nitroanilino)ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCNC1=C(Cl)C=CC=C1[N+]([O-])=O REVVOIWACNAYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBVEWXYFAYQFN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=N)SCC1 OEBVEWXYFAYQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIYDTRGQKCCBY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-(trifluoromethyl)aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(=N)SCC1 YIIYDTRGQKCCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNNLALDJSQLIMG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methoxyaniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 SNNLALDJSQLIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZRYNBISKDQVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 XZRYNBISKDQVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOUYKNCQNVIGI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O LFOUYKNCQNVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGGKGPQFSCBUOR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-nitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O LGGKGPQFSCBUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCZQUWZLEIYDBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-nitroanilino)ethanol Chemical compound CC1=CC=C(NCCO)C([N+]([O-])=O)=C1 SCZQUWZLEIYDBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRLWNAMKBZKRR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VPRLWNAMKBZKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKYIEUZKAAJMSD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-nitroanilino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O LKYIEUZKAAJMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZCRXQWPNNJNB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-nitro-4-(trifluoromethyl)anilino]ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O NJZCRXQWPNNJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOJQVFGFFJKILZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)benzoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(O)C(C(=O)O)=CC=C1N1C(=N)SCC1 KOJQVFGFFJKILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNUNUWNYNNLQBE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloro-6-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(Cl)=C1N1C(=N)SCC1 RNUNUWNYNNLQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJAHMPXLUFGXNE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC=CC=C1N1C(=N)SCC1 DJAHMPXLUFGXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFFRTMCNTRXIAG-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(Br)=CC=C1N1C(=N)SCC1 DFFRTMCNTRXIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMRHYPCLBFJZCY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 NMRHYPCLBFJZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOFRERBOXGZCPP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 FOFRERBOXGZCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKUJDPEDWSGAF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 LEKUJDPEDWSGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWCVSHNPIMBCY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chloro-2-nitrophenyl)-5-methyl-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O CTWCVSHNPIMBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRQCLAYDHXZFEB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 IRQCLAYDHXZFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCXMGSXJDGNLB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 ZMCXMGSXJDGNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZCMULOFCQPPX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 DMZCMULOFCQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRHOCVPNEHAAFA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(C)=CC=C1N1C(=N)SCC1 GRHOCVPNEHAAFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTVKHZUAHPOUNB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-2-nitrophenyl)-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1N1C(=N)SCC1 NTVKHZUAHPOUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVZPZPVPDGBZEW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2C(SCC2)=N)=C1 SVZPZPVPDGBZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMNZXDXRTPJQRC-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-thiazolidin-2-imine Chemical compound N=C1SCCN1C1=CC=CC=C1 JMNZXDXRTPJQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAYWATNBCCHABC-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,3-thiazolidin-2-imine;hydrobromide Chemical compound Br.N=C1SCCN1C1=CC=CC=C1 WAYWATNBCCHABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEWFNLPQJULCCL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-[2-(4-chloro-2-nitroanilino)ethyldisulfanyl]ethyl]-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NCCSSCCNC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O IEWFNLPQJULCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C([N+]([O-])=O)=C1 QFMJFXFXQAFGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-chlorobenzotrifluoride Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ASPDJZINBYYZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHEIUZMUCUFBDB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O.NC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=N)SCC1 OHEIUZMUCUFBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEINGAMHBLNYAE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-4-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CSC(=N)N1C1=CC=C(Cl)C=C1N SEINGAMHBLNYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXKGFWAAHDZRGK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N WXKGFWAAHDZRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCMCVFWMBIEKPA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-imino-5-methyl-1,3-thiazolidin-3-yl)aniline;ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O.N=C1SC(C)CN1C1=CC=C(Cl)C=C1N YCMCVFWMBIEKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100441092 Danio rerio crlf3 gene Proteins 0.000 description 1
- CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N Diethyl disulfide Chemical compound CCSSCC CETBSQOFQKLHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000011096 Papaver Nutrition 0.000 description 1
- 240000001090 Papaver somniferum Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000410737 Verasper moseri Species 0.000 description 1
- HXVBMNABPGSSIN-UHFFFAOYSA-N [amino-[2-(4-nitroanilino)ethylsulfanyl]methylidene]azanium;methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.NC(=[NH2+])SCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HXVBMNABPGSSIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- ADWOEDKDBINMIV-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid;2-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-5-methoxyaniline Chemical compound CCS(O)(=O)=O.CCS(O)(=O)=O.NC1=CC(OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 ADWOEDKDBINMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LDZXUJAGAFNCLA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chloro-5-propan-2-yl-1,3-thiazole-4-carbonyl)amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)C=1N=C(Cl)SC=1C(C)C LDZXUJAGAFNCLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMOAXMICGWZKX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)benzoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 KMMOAXMICGWZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHRGHUTXYZWEL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1N1C(=N)SCC1 HWHRGHUTXYZWEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHGUGKRYWXUOX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-3-nitrobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 OGHGUGKRYWXUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFBMJIHUMXEBD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-imino-1,3-thiazolidin-3-yl)-3-nitrobenzoate;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1N1C(=N)SCC1 UCFBMJIHUMXEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWHGRYUMLZMPC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-methylsulfonyloxyethylamino)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NCCOS(C)(=O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 OQWHGRYUMLZMPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UANMWPWYANJDGT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-2,6-dinitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O UANMWPWYANJDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNJJSTPBUHAEFH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 CNJJSTPBUHAEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- NRTFGZUFGUXFKM-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromoethyl)-n-(4-methoxy-2-nitrophenyl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(OC)=CC=C1N(CCBr)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NRTFGZUFGUXFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHCAOSRFFAKQV-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-3-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 KLHCAOSRFFAKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-diazocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=[N+]=[N-] ISHLCKAQWKBMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
82454
MENETELMÄ TERAPEUTTISESTI AKTIIVISTEN IMINOTIATSOLIDIINI-JOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI
Keksinnön kohteena ovat uudet iminotiatsolidiinijohdannaiset ja niiden valmistusmenetelmä.
2-imino-l-(o-nitrofenyyli)-imidatsoliineja kuvataan unkarilaisessa patenttijulkaisussa no 164034. Unkarilainen patenttijulkaisu 164035 koskee 2-imino-l-(o-aminofenyyli)-imid-atsoliinijohdannaisten synteesiä. 2-imino-3(substituoimaton fenyyli)-tiatsolidiinia ja sen valosuojavaikutusta??? ovat kuvanneet Huno, T. et ai. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 14· (11), 1201-1209 (1966) .
Erityisesti keksinnön kohteena ovat kaavan (I) mukaiset uudet iminotiatsolidiinijohdannaiset.
R3
V\, »H
1 11 (R)n \_/ /χ
ΈΓ R
joissa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai alempi alkyyliryhmä, R^ on nitro- tai aminoryhmä, R vastaa halogeenia, alempaa alkyyli-, haloalkyyli-, nitro-, vety-, alempaa alkoksi-, karboksi- tai alempaa alkoksi-karbonyyliryhmää, ja n on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R on metyyliryhmä, n ei ole 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
2 82454
Kuvauksessa alempi alkyyliryhmä on suora tai haaraketjuinen alkyyliryhmä jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli jne. Halo tarkoittaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja. Haloalkyyli käsittää mono-, di- tai trihaloalkyyliryhmiä , kuten kloorimetyy.li , bromi-metyyli, kloorietyyli, dikloorietyyli ja erityisesti tri-fluorimetyyliryhmää. Alempi alkoksiryhmä on suora tai haara-ketjuinen alkoksiryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, esim. metoksi, etoksi, npropoksi, isobutoksi jne. Alempi alkoksi-karbonyyliryhmä on esim. metoksi- tai etoksikarbonyyli ja sen alkoksiketjussa voi olla 1-4 hiiliatomia.
Kaavan (I) mukaisten iminotiatsolidiinijohdo9ten farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voivat olla epäorgaaniset tai orgaaniset happoadditiosuolat, kuten hydroklo-ridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, asetaatit, laktaatit, fumaraatit, maleaatit, tartraatit, metaanisulfo-naatit, etaanisulfonaatit jne.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden alaluokka ovat kaavan (Ia) mukaiset nitroyhdisteet
NH
°2N-- · (la) <4 \_/ i R1 jossa Rl, r2, R ja n ovat kuin yllä, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Kaavan (Ia) mukaisten nitroyhdisteiden suositeltavimmat tyypit ovat johdannaiset, joissa nitroryhmä on 2-asemassa tiatsolidiinirunkoon kiinnittyneeseen fenyylihiiliatomiin nähden.
3 82454
Kaavan (Ia) suositeltavimmassa toteutusmuodossa ovat R1 ja R2 vetyjä, n on 0 tai 1 ja R kuvaa kloori-, trifluorimetyyli-, metoksi- tai aminoryhmää.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden toinen alaluokka käsittää kaavan (Ib) mukaiset aminoyhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat -Όλ. ""
(R)n W
/ \ R1 R2 joissa R1, R2, R ja n ovat kuin yllä.
Kaavan (Ib) mukaisten aminoyhdisteiden suositeltavimmat esimerkit ovat johdokset, joissa aminoryhmä on 2-asemassa tiatsolidiinirungon fenyylihiiliatomiin nähden.
Mieluiten, kaavassa (Ia), Rl ja R2 kuvaavat vetyä tai metyyliryhmää, n on 0 tai 1 ja R kuvaa kloori-, trifluoro-metyyli-, metoksi- tai metyyliryhmää.
Erityisen suositeltavia keksinnön mukaisia iminotiatsolidii-nijohdannaisia ovat: 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiini, 3-(2-amino-4-kloori fenyyli)-2-imino-5-metyylitiatsolidiini, 3-(2-amino-4-metyylifenyyli)-2-iminotiatsoiidiini, ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat.
Keksinnön mukaisilla uusilla iminotiatsolidiinijohdannaisilla on arvokkaita antidepressanttisia, antiparkinsonisia, anti- epileptisiä ja spasmolyyttisiä ominaisuuksia.
4 82454
Keksintö kattaa kaikki kaavan (I) mukaisten yhdisteiden enan-tiomeerit, diastereomeerit ja raseemiset muodot.
Edelleen keksintöön kuuluu kaavan (I) mukaisten iminotiatso-lidiinijohdosten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusmenetelmä, jossa a) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joissa R3 on nitro, t.s. kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi a1) kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti R1 ON-- i (II) AA.A/» jossa Rl, R2, R ja n ovat kuten edellä, syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai a2) kaavan (III) mukainen yhdiste 02N-- (m) (R) n jossa R ja n ovat kuten edellä, reagoi kaavan (IVa) mukaisen yhdisteen tai kaavan (IVb) tautomeerin kanssa tl 5 82454
NH? /H
N--/ HN-
I K
R2 R2 (iVaJ (IVb) jossa R1 ja r2 ovat kuin yllä; tai a3) kaavan (V) mukainen yhdiste /\ *
OgN-- f' z (V) <R)n R2 jossa R^, r2 ja n ovat kuin yllä, z on lähtevä ryhmä, reagoi tiourean kanssa, ja saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste °;Hf s©^2 p (VI)
<4 H L
R2 on syklisoitu; tai a4) kaavan (VII) mukainen yhdiste f^ll 02m—j— Il (vix) lR)n 6 82454 jossa R ja n ovat kuin yllä reagoi kaavan (VIII) mukaisen isotiosyanaatin kanssa R1 . .
* (VIII)
? , SCN
•'Ύ jossa R1 ja R2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä ; tai a5) kaavan (IX) mukainen yhdiste ,^j ' f (IX) (Rln_tr 1
N S
w
/ V
jossa Rl, r2, R ja n ovat kuin yllä, on nitrattu; tai a6) kaavan (XI) mukainen disulfidi
0„N
Vl * (XI)
H I* J
jossa R1 , r2, R ja n ovat kuin yllä, reagoi syaanibromidin kanssa; tai b) kaavan (I) mukaisten yhdisteiden joissa R3 on amino, t.s. kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi b·)) kaavan (Ia) mukainen yhdiste, jossa R^» , r ja n ovat kuin yllä, pelkistetään; tai 7 82454 b2) kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti jossa R1> R2> R ja n ovat kuten edellä, pelkistetään ja reaktiotuote syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai b3) kaavan (VI) mukainen isotiuroniumsuola, jossa R1# R2* R ja n ovat kuin yllä, Z on lähtevä ioni, pelkistetään ja saatu reaktiotuote syklisoidaan; tai b4) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen aminoryhmä, jossa R ja n ovat kuin yllä, suojataan, saatu kaavan (X) mukainen yhdiste
OgN-- ^ lx)
NHW
tR)n jossa R ja n ovat kuin yllä, W on suojaava ryhmä, pelkistetään, saatu reaktiotuote reagoi kaavan (VIII) mukaisen iso-tiosyanaatin, jossa R1 ja R2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä, kanssa ja lopuksi suojaava ryhmä W poistetaan; ja, haluttaessa, saatu kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän a-j mukaan kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti syklisoidaan hapon läsnäollessa. Mieluiten syklisointi tapahtuu proottisessa dipolaarisessa liuottimessa kuten metanolissa tai etanolissa, kohotetussa lämpötilassa, mieluiten välillä 60°C - 100°C, esimerkiksi reaktioseoksen kiehumispisteessä. Käytetty happo on mieluiten suolahappo, myös kaasumaisessa tilassa. Muitakin happoja voidaan käyttää. Saatu tuote voidaan eristää seoksesta tunnetuilla menetelmillä, esim. jäähdyttämällä liuos, höyrystämällä liuotin pois tai lisäämällä eetterin kaltaista liuotinta. Tuote on eristettävissä kiteisenä suolana.
β 82454
Keksinnön mukaisen menetelmän a2 mukaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoi kaavan (IVa) yhdisteen tai sen tautomeerin kanssa joka on esitetty kaavalla (IVb). Reaktio tapahtuu mieluiten aproottisessa dipolaarisessa liuottimessa, kuten di-metyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, h^ksametyyli-fosfotriamidissa jne. Yleisesti, reaktiolämpötila ei ylitä 100°C. Reaktioseosta kuumennetaan kunnes kaavan (III) mukaista alkuyhdistettä ei enää esiinny jonka jälkeen reaktiotuote eristetään tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi, reaktio-seos liuotetaan veteen ja tuote eristetään veteen sekoittu-mattoman liuottimen, kuten dikloorimetaanin avulla. Sen jälkeen liuotin poistetaan ja tuote eristetään vapaana emäksenä tai kiteisenä happoadditiosuolana kuten hydrekloridina, hydrobromidina jne.
Keksinnön mukaisen menetelmän a3 mukaan kaavan (V) mukainen yhdiste reagoi tiourean kanssa proottisessa dipolaarisessa liuottimessa, mieluiten metanolissa tai etanolissa, kohotetussa lämpötilassa, sopivasti välillä 60° - 100°C, mieluiten reaktioseoksen kiehumispisteessä. Reaktio etenee useamman tunnin. Kun kaavan (V) mukaista alkuyhdistettä ei enää ole läsnä, liuotin poistetaan ja kaavan (VI) mukaisesta yhdisteestä koostuva jäännös syklisoidaan. On suotavaa aikaansaada syklisointireaktio lämmittämällä kaavan (VI) mukaista yhdistettä hapon, mieluiten etikkahapon kanssa.
Suositeltavia lähtöaineita ovat kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa Z on halogeeni, kuten kloori- tai bromiatomi, tai alempi alkyylisulfonyylioksi-, esim. mesyylioksi-, tai aryylisulfonyylioksi-, esim. p-tolueenisulfonyylioksiryhmä.
Keksinnön mukaisen menetelmän a4 mukaan kaavojen (VII) ja (VIII) mukaiset yhdisteet reagoivat orgaanisessa liuottimessa, jolla on mieluiten korkea kiehumispiste, kuten butanolis-sa, tai sulatteessa ilman liuotinta. Reaktiolämpötila on yleisesti välillä 100°C - 150°C. On suositeltavaa aikaansaada 9 82454 reaktio refluksointilämpötilassa. Muodostunut tuote voidaan eristää kiteisinä happoadditiosuoloina. Suositeltavia lähtöaineita ovat kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet, joissa Z vastaa halogeenia, esim. klooria tai bromia.
•
Keksinnön mukaisen menetelmän as mukaan nitraaminen tehdään mieluiten typpihapolla. Kaavan (IX) mukainen lähtöaine liuotetaan sopivaan liuottimeen, esimerkiksi halogenoituun hiilivetyyn, esimerkiksi kloroformiin, ja annetaan reagoida typpihapon kanssa lämpötilan ollessa välillä 0°C - 20°C. Saatu nitrojohdannainen eristetään tavanomaisella tavalla: ylijää-mätyppihappo poistetaan sopivasti käsittelemällä kylmällä vedellä, liuotin höyrystetään ja jäljelle jäänyt tuote kiteytetään liuottimesta.
Keksinnön mukaisen menetelmän a6 mukaan kaavan (XI) mukainen disulfidi reagoi syaanibromidin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, mieluiten eetterissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa jne. kuumennettaessa, sopivasti liuottimen kiehumispisteessä. Syaanibromidia käytetään mieluiten ylimäärin.
Keksinnön mukaisen menetelmän b-| mukaan kaavan (Ia) mukainen yhdiste pelkistetään, sopivasti katalyyttisella hydrauksel-la. Hydraus suoritetaan sopivassa liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, jalometallikatalysaattorin, mieluiten palladiumin, läsnäollessa. Kantajaan sidottuja katalysaattoreita voidaan käyttää. Hydrausreaktio tapahtuu mieluiten paineen ollessa välillä 1 - 5 atm kohotetussa lämpötilassa tai huoneenlämmössä. On suositeltavaa hydrata kaavan (Ia) mukainen yhdiste huoneenlämpötilassa ja ilmakehän paineessa. Tuote eristetään tavanomaisella tavalla. Mieluiten katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos höyrystetään tai lisätään ylimäärä happoa että saataisiin tuotteesta happoadditiosuola matalassa 10 82454 i j ; lämpötilassa, esim. n. 0°C:ssa. Kuitenkin, tuote eristetään joko vapaana emäksenä tai kiteisenä happoadditiosuolana.
Keksinnön mukaisen menetelmään b2 liittyen kaavan (II) mukainen lähtöyhdiste pelkistetään, mieluiten katalyyttisellä hyd- j rauksella. Suositeltavia katalysaattoreita ovat jalometalli- j katalysaattorit, kuten palladium, sopivasti sidottuna kantajaan, esimerkiksi puuhiileen. Yleisesti, hydraus tapahtuu sopivassa orgaanisessa 1iuottimessa, mieluiten alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa paineen ollessa välillä 1 - 5 atm huoneenlämmössä tai korkeammassa lämpötilassa. Suositeltavaa on hydraus huoneenlämmössä normaalissa ilmanpaineessa. Reaktion loputtua katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos käsitellään ylimäärällä happoa, mieluiten suolahappoa tai etaanisulfonihappoa. Syklisointi tapahtuu matalammassa lämpötilassa, sopivasti n. 0°C:ssa.
Yleisesti reaktio kestää useampia tunteja. Muodostunut tuote voidaan erottaa kiteisen happoadditiosuolan muodossa. On myös mahdollista sekä hydrata kaavan (II) mukainen yhdiste että syklisoida pelkistynyt tuote yhdellä kertaa.
Keksinnön mukaiseen menetelmään 03 liittyen kaavan (VI) mukainen isotiuroniumsuola pelkistetään, mieluiten katalyyttisellä hydrauksella käyttäen katalysaattorina esim. jalometal-1ikatalysaattoria, esim. palladiumia, joka voi olla sidottuna kantajaan, esim. puuhiileen. Hydraus tapahtuu sopivassa 1iuottimessa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, tai vedessä paineen ollessa välillä 1-5 atm huoneenlämmössä tai kuumennettaessa. On suositeltavaa tehdä hydraus huoneenlämmössä ja normaalissa ilmanpaineessa. Pelkistyksen lopussa poistetaan katalysaattori suodattamalla ja suodos kuumenetaan liuottimen kiehumispisteeseen. Pelkistys ja syklisointi voidaan myös tehdä yhdessä vaiheessa.
Keksinnön mukaisen menetelmän 04 mukaan kaavan (VII) mukaisen nitroyhdisteen aminoryhmä suojataan käyttämällä sopivaa suo- 11 82454 jelevaa ryhmää, esim. alempaa alkoksikarbonyyliä, mieluiten tert.-butoksikarbonyyliryhmää. Esimerkiksi, tert.-butoksi-karbonyyliryhmä voidaan muodostaa antamalla kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida tert.-butyyliatsidoformiaatin kanssa neutraalissa liuottimessa, kuten dioksaanis^a tai tetra-hydrofuraanissa, emäksen, kuten trietyyliamiinin, läsnäollessa, huoneenlämmössä. Sen jälkeen kaavan (X) mukaisen yhdisteen nitroryhmä pelkistetään, mieluiten katalyyttisellä hyd-rauksella jalometallikatalysaattorin, esim. palladiumin, läsnäollessa, joka voi olla sidottuna puuhiilen kaltaiseen kantajaan. Hydraus suoritetaan sopivasti paineen ollessa välillä 1-5 atm huoneenlämmössä tai kohotetussa lämpötilassa. On suositeltavaa hydrata huoneenlämmössä ja normaalissa ilmanpaineessa. Pelkistyksen lopussa katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos höyrystetään ja jäljelle jäänyt tuote reagoi kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa. Tämä reaktio voidaan aikaansaada korkeammassa lämpötilassa, esim. välillä 100°C - 150°C liuottimessa tai ilman. Tarkoitukseen soveltuvia liuottimia ovat orgaaniset liuottimet, joilla on korkea kiehumispiste, kuten butanoli. Reaktio kestää useampia tunteja. Sen jälkeen suojaava ryhmä W poistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi, alkoksikarbonyyliryhmä voidaan irroittaa käsittelemällä suolahapon vesiliuoksella, suolahapolla alkoholissa tai trifluorietikkahapolla huoneenlämmössä tai kuumentaen. Yllä oleva reaktiosarja voidaan myös toteuttaa yhdessä vaiheessa.
Saatujen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden voidaan antaa reagoida epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa vastaavien happoadditiosuolojen aikaansaamiseksi. Samoin, vapaa emäs voidaan vapauttaa happoadditiosuolasta antamalla tämän reagoida emäksen kanssa. Nämä reaktiot voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi, kaavan (I) mukainen yhdiste reagoi sopivassa inertissä liuottimessa stökiometri-sen määrän tai lievän ylimäärän happoa kanssa että saataisiin vastaava happoadditiosuola.
12 82454
Keksinnön mukaisessa prosessissa käytettävät lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Lähtöaineiden valmistus esitetään esimerkeissä yksityiskohtaisesti.
Kaavan (XI) lähtöyhdisteet voidaan valmistaa joko antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen R1 R2 I I (XIII)
«2N - CH - CH - SH
jossa R-j ja R2 ovat kuin edellä, reagoida kaavan (XII) mukaisen nitrojohdoksen kanssa N°2 (XII) 4- 1 (R)n jossa R ja n ovat kuin edellä, X vastaa halogeenia, mieluiten klooria, tai käsittelemällä kaavan (II) mukaista yhdistettä aikaiimetällialkoksidilla.
Kaavan (I) mukaisilla uusilla yhdisteillä on arvokkaita antidepressiivisiä, antiparkinsonisia, antiepileptisiä ja spasmolyyttisiä vaikutuksia yhdistyneinä kohtuulliseen anal-geettiseen aktiivisuuteen. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuutta tutkitaan seuraavilla testeillä.
TESTIMENETELMÄT
1) akuutti toksisuus hiirillä
Akuuttia toksisuutta tutkittiin molempia sukupuolia olevilla hiirillä (CFLP-rotu, paino välillä 18 - 22 g) Jokainen annos testattiin kuudella eläimellä. Testattavat yhdisteet annet 13 82454 tiin suullisesti pitoisuudella 20 ml painokiloa kohti. Annoksen jälkeen eläimiä tarkkailtiin 7 vrk ajan. Tänä aikana eläimiä ruokittiin standardisoidulla hiirenruoalla ja vedellä ad libitum. Toksisuusarvoja kuvattiin Litchfield-Wilcoxon-menetelmän mukaan.
* 2) tetrabenatsiiniptoosin antagonismi hiirillä Yhdisteiden tatrabenatsiiniptoosin antagonismia testattiin 10 hiiren ryhmillä. Eläimille annettiin suun kautta erilaisia annoksia tutkittavia yhdisteitä samalla kun kontrolliryhmän eläimille annettiin samaa kantajaa ilman aktiivista yhdistettä. 30 minuuttia aktiivisen aineen annon jälkeen eläimille annettiin 50 mg/kg tetrabenatsiinia (3-isobufcyyli-9,10-di- metyyli-1,2,3,4,6,7-heksahydrobentso[a]kinolisiini-2-oni) intraperitoneaalisesti ja eläimet, joilla ptosis esiintyi, laskettiin 30, 60, 90 ja 120 minuuttia tetrabenatsiinin annon jälkeen.
Arviointi: Joka ryhmässä lasketaan keskimääräinen ptoosiarvo ja sen ero kontrolliryhmien keskiarvosta (inhibitio) on annettu prosentteina.
3) reserpiiniptoosiantagonismi hiirillä
Jokaiselle 10 hiiren ryhmälle annettiin 6 mg/kg reserpiiniä * subkutaanisesti. 60 minuutin kuluttua annettiin eläimille testattavia yhdisteitä ja kontrolliryhmien eläimille vastaavaa kantajaa ilman aktiivista ainetta. Eläimet, joilla ptosis esiintyy, laskettiin 60 ja 120 minuutin kuluttua testattavien aineiden annosta. Arviointi tehtiin samoin kuin kohdassa 2) edellä.
4) johimbiinitoksisuustesti hiirillä
Tutkimus tehtiin Quintonin menetelmän mukaan. Jokaiselle 10 hiiren ryhmälle annettiin tutkittavaa ainetta ja vastaavasti kantajaa ilman vaikuttavaa ainetta. Tunnin kuluttua testiryhmille annettiin intraperitoneaalisesti subletaaliannos 14 82454 johimbiinia 20 ml/painokilo. Kuolleiden eläinten lukumäärä laskettiin 1 ja 24 h jälkeen johimbiinin annon.
5) nikotiinispasmin inhibitio
Testi tehtiin hiirillä Stonen mukaan. Suun kautta tehdyn an-nostuksen jälkeen tunnin kuluttua injisoitiin intravenöösisti 1,4 mg/kg annos nikotiinia ja kehittyneet spasmit samoin kuin kuolleisuus kirjattiin sekä testi- että kontrolliryhmissä.
6) pentatetratsolispasmin inhibitio
Testi tehtiin hiirillä Banzingerin ja Hänen modifioidun menetelmän mukaan. Kaikille kuuden hiiren ryhmille annettiin suun kautta tutkittavaa yhdistettä ja vastaavasti *kantajaa ilman vaikuttavaa ainetta. Tunti tämän jälkeen annettiin jokaiselle eläimelle 125 mg/kg pentatetratsolia intraperitoneaalisesti ja takajalan ojentajan tooniset spasmit kirjattiin.
7) sähköshokin maksimaalinen inhibitio
Tutkimus tehtiin 20 - 25 g painoisilla hiirillä Swinyardin mukaan. Sähköshokkeja (50 Hz, 45 mA, 0.4 s) annettiin sar-veiskalvoelektrodeihin. Takajalan ojentajan toonisen spasmin täydellinen inhibitio otettiin kriteeriksi antikonvulsiivi-selle vaikutukselle. Tunti ennen sähköshokkeja eläimille annettiin suun kautta tutkittavia yhdisteitä ja vastaavasti kantajaa ilman vaikuttavia aineita.
8) antiperistalttinen efekti hiirillä
Yhdisteiden antiperistalttista vaikutusta tutkittiin 20 - 25 g painoisilla hiirillä Stickney & co menetelmällä. Jokainen annos tutkittavaa ainetta annettiin suun kautta 60 minuuttia ennen 10 %:sen hiilisuspension antamista. Kontrolliryhmän eläimille annettiin samanaikaisesti ja samalla tavalla suolaliuosta tai toista kantajaa. 20 minuuttia hiilisuspension annon jälkeen eläimet tapettiin ja mitattiin ohutsuolen pituus samoin kuin hiilellä täyttyneen ohutsuolen pituus. Inhibitio suhteessa kontrolliryhmään laskettiin prosentuaalise- is 82454 na. Antiperistalttisen vaikutuksen katsottiin olevan positiivinen jos hiilisuspensiolla täyttyneen ohutsuolen määrä ei > ylitä 50 % ohutsuolen koko pituudesta. Arvoista laskettiin ED50~arvot.
9) analgeettinen vaikutus hiirillä (vääntelehtimistesti)
Testi tehtiin hiirillä Newbouldin modifioidun menetelmän mukaan. Eläimille annettiin intraperitoneaalisesti 0,75 ¾ etik-kahappoa ja tyypilliset "vääntelehtimiset" laskettiin 5 minuutin aikana alkaen 5 minuutin kuluttua testin alusta. Vääntelehtimisten lukumäärää tutkittiin sekä tutkimus- että kontrolliryhmällä. Inhibitio suhteessa kontrolliryhmään annettiin prosentuaalisena. * ( j
Seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet testattiin: 1 = 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidihydro-kloridi 2 = 3-(2-amino-5-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidihydro-kloridi 3 = 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-imino-4-metyylitiatsolidii-nidihydrokloridi 4 = 3-(2-amino-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-iminotiatsolidii-nihydrokloridi 5 - 3-(4-kloori-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiinihydro-kloridi 6 = 3-(2-nitro-4-trifluorimetyylifenyyli)-2-iminotiatsolidii-nihydrokloridi 7=3-(2-amino-4-metoksifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidihydro-kloridi 8 = 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinidi(etaa-nisulfonaatti) 9 = 3-(5-kloori-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini 10 = 3-(2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini ,c 82454 11 = 3-(4-metoksi-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiinihydro-bromidi 12 = 3-(2-amino-4-klorofenyyli)-2-imino-5-metyylitiatsolidii-nietaanisulfonaatti 13 = 3-(2-amino-4-metyylifenyyli)-2-irainotiatsolidiini 14 = 3-(4-aminofenyyli)-2-imino-1,3-tJ\iatsolidiini
15 = 3-(4-amino-2-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini Saadut tulokset on yhdistetty taulukoihin I - IX
Taulukko I
Yhdiste ld50 Tetrabenatsiiniptoosiantagonismi no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen _I_indeksi_ 1 700 18 39 2 800 25 32 4 1300 40 32,5 3 200 3 67 7 1200 16 75 8 1000 1,5 667 11 650 40 16,3 12 600 7,2 83
AmitriPtvliini 225_li._1,911_
Taulukko II
Yhdiste LD50 Reserpiiniptoosiantagonismi no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen ___infleXgj_ I 700 50 14 3 200 3 67 4 1300 34 38 8 1000 20 50 II 650 40 16,3 13 1300 70 18,5
AmitriPtvliini_225_65_2^5_
II
17 82454
Taulukko III
Yhdiste ^50 Johimbiinin toksisuuden potentoituminen no ED50 mg/kg terapeuttinen -indeksi_ 2 800 50 16 8 1000 22 45,5 12 60 45 13,3 13 1300 52 25 14 400 20 20,0
AmitriPtvliini 225_12.5_IS_
Taulukko IV
Yhdiste LD50 Nikotiinin letaalisuuden inhibitio no* mg/kv ED50 mg/kg terapeuttinen _indeksi_ I 700 25 5,6 3 200 6,4 31,3 5 1100 9 122 8 1000 12 83,3 10 700 50 24 II 650 45 14,4 12 600 6,0 100 13 1300 10 130
Triheksifenidwli__4Ω_2jJ_
Taulukko V
Yhdiste LD50 Pentatetratsolispasmin inhibitio no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen _indeksi_ 1 700 22 31,8 2 800 78 10,2 3 200 7,8 25,6 4 1300 160 8,1 5 1100 66 16,6 8 1000 14 71,4 11 650 34 19,11 12 600 15 40
Trimetadioni_2Q5Q_1ÄQ_U_
Taulukko VI
Yhdiste LD50 Maksimisähköshokin inhibitio n°. mg/kg ED5q mg/kg terapeuttinen ___indeksi_ 1 700 70 10 3 200 14 14,2 8 1000 80 12,5 12 600 12 30
Trimetadioni_2050 400__ ia 82454
Taulukko VII
Yhdiste Suoliperistaltiikan inhibitio no · ED50 ED50 mg/kg terapeuttinen _____________mg/kg______indeksi___ 4 ’ 1300 66 19,7 4(dietaanisulfonaatti) 1300 25 52 6 800 8 100 7 ( dietaanisul ionaatti.) 2000 200 10 8 1000 95 10,5 9 700 18 38,9 10 700 140 4 11 650 105 6,2 14 400 50 4,4 15 1200 130 12
Papaver iini____380_1 85__2.01__
Taulukko VIII
_ % _
Yhdiste Analgeettinen teho (writhing test) no. LD50 ED50 mg/kg terapeuttinen ___________mg/kg______indeksi_____ 2 800 43 18,6 4(dietaanisulfonaatti) 1300 160 8,1 8 1000 170 5,9 9 700 54 13 10 700 40 17,5 12 600 34 17,7 13 1300 160 8,1 15 1200 115 10,4
Parasetamoli_5 10_1 80______2,9___
Taulukko IX
Yhdiste ld5o Narkoosin potentoituminen no. mg/kg ED50 mg/kg terapeuttinen __________indeksi___ 12 600 41,0 14,0
Meprobamaatt 1_________1 100__260,0_4,2_____ is 82454
Keksinnön kohteena ovat myös farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät vaikuttavana aineena ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa sekä tavanomaista nestemäistä tai kiinteää farmaseuttista kantajaa tai kantajia. Näitä koostumuksia voidaan valmistaa farmaseuttisessa teollisuudessa yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat mieluiten suun kautta nautittavia valmisteita, kuten tabletteja, kapseleja, päällystettyjä tabletteja, liuoksia, suspensioita jne., tai par-enteraalisesti annettavia valmisteita kuten steriilit liuokset tai suspensiot. »
Suun kautta nautittavat farmaseuttiset koostumukset sisältävät tavanomaisia kantajia, kuten gelatiinia, sorbitolia, laktoosia, sokeria, tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, polyvinyy1i-pyrrolidiinia, magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleeni glykolia, piidioksidia, natriumlauryylisulfaattia, jne.
Parenteraaliseen antoon tarkoitetut koostumukset sisältävät tavallisia sen kaltaisten yhdisteiden kantajia kuten sorbitolia, sokeriliuosta, karboksimetyyliselluloosaa, glyserolia, propyleeniglykolia, etanolia jne.
Keksinnön mukaisen yhdisteen päivittäinen annos on yleisesti välillä 0,1 - 1000 mg/kg, mieluiten 1 - 100 mg/kg.
Keksintöä valotetaan edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät rajaa keksintöä.
Esimerkki 1 N-(2-bromietyyli)-4-metoksi-2-nitroaniliinin valmistaminen 100 g (0,23 mol) N-(2-bromietyyli)-N-tosyyli-4-metoksi-2-nitroani 1 iinia [Lempert, K. et ai., Tetrahedron, ϋ» 1212 20 8 2 454 (1983)] lisätään 100 ml:aan kyllästettyä rikkihappoa sekoittaen ja jäähdyttäen jään avulla. Seoksen annetaan seistä 24 tuntia, sen jälkeen se kaadetaan 300 g jäätä päälle, suodatetaan ja pestään vedellä huolellisesti.
Saadaan 62 g (97¾) otsikon mukaista yhdistettä punaisena kiteisenä jauheena. Sulamispiste 53 - 55eC (metanoli).
CgHl1BrN203-analyysi (molek.paino 275,1)
Laskettu: Br 29,05% N 10,18%
Saanto: Br 29,19% N 10,21%
Esimerkki 2 4-kloori-M- (2-metyyli-2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen
Liuokseen, jossa on 16 g (0,07 mol) 4-kloori-N-(2-hydroksi-2-metyylietyyli)-2-nitroaniliinia 50 ml-.ssa vedetöntä pyridii-niä, lisätään 11,4 g (17 ml, 0,1 mol) mesyylikloridia 0*C:ssa tipoittain. Seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia ja kaadetaan se 200 ml:aan jäävettä, suodatetaan ja pestään vedellä.
Saadaan 14 g (65%) otsikon mukaista yhdistettä oranssinpunaisena kiteisenä jauheena. S.p.106 - 108°C (metanoli).
C10H13ClN203S-analyysi (molek.paino 308,8)
Laskettu: Cl 11,49% N 9,07% S 10,40%
Saanto: Cl 11,52% N 9,25% S 10,52%
Esimerkki 3 N-(2-mesyylioksietyyli)-4-kloori-2-nitroaniliinin valmistaminen
Liuokseen jossa on 21,7 g (0,1 mol) 2-(4-kloori-2-nitroanili-no)etanolia 60 ml:ssa pyridiiniä lisätään 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain. Metaanisulfo-
II
21 82454 nyylikloridi lisätään jäähauteessa lämpötilan ollessa 5eC tai alle. Seosta sekoitetaan jäähdyttäen tunti, sen jälkeen se kaadetaan 40 ml:aan jäävettä. Erottuneet keltaiset kiteet suodatetaan, pestään huolellisesti jääkylmällä vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 500 ml:sta metanolia.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 22 g (75¾) keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 108 - 109°C (metanoli).
C9H1iClN205S-analyysi (molek.paino 294,8)
Laskettu: Cl 12,04% N 9,50% S 10,88%
Saanto: Cl 12,34% N 9,30% S 10,52¾ TLC (bentseeni/asetoni 4/1) Rf = 0,8.
Esimerkki 4 4-metyyli-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen
Liuokseen jossa on 7,5 g (0,038 mol) 2-(4-metyyli-2-nitro-anilino)-etanolia [Matsukawa,T. Shirakawa,K., J. Pharm. Soc. Japan, £1, 370 (1943); C.A., AI, 2876 (1951)] 23 ml-.ssa pyri-diiniä lisätään 4,2 ml (0,054 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähauteessa lämpötilan ollessa 5°C tai alle. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 tuntia ylläolevassa lämpötilassa ja kaadetaan se sitten 120 ml:aan jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 9,7 g (93%) keltaisena kiteisenä jauheena. S.p 65 - 67*C (dikloorimetaani-eetteri).
ClOH14N2°5S-analyysi (molek.paino 274,3)
Laskettu: C 43,79% H 5,14% N 10,21% S 11,69%
Saanto: C 43,78% H 5,20% N 9,88% S 11,62% 22 82454
Esimerkki 5 5-kloori-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen
Liuokseen jossa on 21,7 g (0,1 mol) 2-(5-kloori-2-nitroanili-no)-etanolia 60 ml:ssa pyridiiniä lisätään 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähauteessa lämpötilan ollessa 5°C tai alle, seosta sekoitetaan jäähdyttäen tunti ja se kaadetaan 500 ml:aan jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin jääkylmällä vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 29 g (98%) sitruunanväri-senä kiteisenä jauheena. S.p. 101 - 102°C (metanoli) C9H1iClN205S-analyysi (molek.paino 294,8)
Laskettu: Cl 12,04% N 9,50% S 10,88%
Saanto: Cl 11,71% N 9,45% S 11,00%
Esimerkki 6 N-(2-mesyylioksietyyli)-4-trifluorimetyyli-2-nitroaniliinin valmistaminen
Liuokseen jossa on 20 g (0,077 mol) 2-(4-trifluorimetyyli-2-nitroanilino)-etanolia 100 ml:ssa pyridiiniä lisätään 17,6 g (12 ml, 0,16 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan 40 minuuttia ja kaadetaan se 1 litraan jäävettä. Erottuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 19 g (75%) sitruunanväri-senä kiteisenä jauheena. S.p. 68 - 70°C (etyyliasetaatti-petrolieetteri).
C10H11F3N205S-analyysi (molek.paino 328,3)
II
23 82454
Laskettu: N 8,53* S 9,76*
Saanto: N 8,56* S 10,21* TLC (bentseeni/asetoni 4/1) Rf = o.65.
Esimerkki 7 2-nitro-N-(2-mesyylioksietyyli)-aniliinin valmistaminen
Liuokseen jossa on 2,5 g (0,013 mol) 2-nitro-N-(2-hydroksi-etyyli)-aniliinia 25 ml-.ssa vedetöntä pyridiiniä lisätään 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tunti ja se kaadetaan 200 ml:aan jäävettä. Kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 3,1 g (91%) kellertävän punaisina kiteinä. S.p. 86 - 87°C (etanoli).
C9H12N203S-analyysi (molek.paino 260,3)
Laskettu: C 41,53* H 4,65* N 10,76* S 12,32*
Saanto: C 41,76* H 4,41* N 10,63* S 12,54*
Esimerkki 8 metyyli-4-(N-2-mesyylioksietyyliamino)-3-nitrobentsoaatin valmistaminen
Liuokseen jossa on 24 g (0,1 mol) metyyli-4-(N-2-hydroksi-etyyliamino)bentsoaattia 100 ml:ssa pyridiiniä lisätään 17,6 g (12,4 ml, 0,15 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan ja kaadetaan se 250 ml:aan jäävettä. Kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 20,6 g (65*) punaruskeina kiteinä. S.p. 109 - 111eC (metanoli) 24 82454 C11H14N207S-analyysi (molek. paino 318,3)
Laskettu: C 41,50% H 4,43% N 8,80% S 10,07%
Saanto: C 41,80% H 4,61% N 8,91% S 10,24%
Esimerkki 9 2-nitro-4-trifluorimetyyli-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 10,4 g (0,03 mol) 4-trifluorimetyyli-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia keitetään 6 g:n (0,06 mol) kaliumrodanidia kanssa 200 ml:ssa etanolia 6 tunnin ajan sekoittaen. Reaktio kaadetaan 500 ml:aan vettä, kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 7,4 g (85%) keltaisina neulamaisina kiteinä. S.p. 115 - 117°C (metanoli).
C-ioH8N3F302S-analyysi (molek.paino 291,3)
Laskettu: N 14,42% S 11,01%
Saanto: N 14,38% S 11,46%
Esimerkki 10 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 5,5 g (0,02 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-bromietyyli)aniliinia keitetään 3 g:n (0,03 mol) kaliumrodanidia kanssa 50 ml:ssa etanolia 8 tunnin ajan sekoittaen. Reaktioseos kaadetaan 200 ml:aan vettä, kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 4,5 g (89%) oranssinpunaisina kiteinä. S.p. 116 - 118°C (etanoli) il 25 82 454 C10H1lN303S-analyysi (molek.paino 253,3)
Laskettu: C 47,41¾ H 4,38¾ N 16,60¾ S 12,67¾
Saanto: C 47,51¾ H 4,10¾ N 16,75¾ S 12,62¾
Esimerkki 11 5-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli Janiliinin valmistaminen 10 g (0,034 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)-5-kloori-2-nitro-aniliinia ja 6,6 g (0,068 mol) kaliumrodanidia keitetään 200 ml:ssa etanolia 5 tunnin ajan sekoittaen. Erottuneet epäorgaaniset suolat suodatetaan ja lisätään lämpimään suodokseen n. 200 ml vettä. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan ja pestään hyvin vedellä.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 8,1 g (92¾) keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 115-116°C.
c9H8ClN302S-analyysi (molek.paino 257,7)
Laskettu: Cl 13,77¾ N 16,30¾ S 12,44¾
Saanto: Cl 14,09¾ N 16,32¾ S 19,79¾ TLC (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2/3) Rf s 0,6.
Esimerkki 12 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 5,9 g (0,02 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)-4-kloori-2-nitro-aniliinia ja 4 g (0,041 mol) kaliumrodanidia refluksoidaan 200 ml:ssa etanolia 5 tunnin ajan sekoittaen. Epäorgaaniset suolat erotetaan kuumasta liuoksesta suodattaen ja lämpimään suodokseen lisätään n. 100 ml vettä. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 5,0 g (97\) oranssina kiteisenä jauheena. S.p.: 154-155°C (isopropanoli).
26 82454 c9H8N3C102S-analyysi (molekyylipaino 257,7)
Laskettu: C 41,94 \, H 3,12 *, Cl 13,77 %, N 16,30 \
Saanto: C 42,13 %, H 3,07 %, Cl 13,94 %, N 16,59 % TLC (sykloheksaani/etyyliasetaatti 2/3) Rf = 0,7.
Esimerkki 13 4-kloori-2-nitro-N-(2-metyyli-2-tiosyanaattoetyyli Janiliinin valmistaminen 13 g (0,042 mol) 4-kloori-N-(2-metyyli-2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia ja 5,8 g (0,06 mol) kaliumrodanidia refluk-soidaan 60 ml-.ssa etanolia 4 tunnin ajan. Epäorgaaniset suolat erotetaan kuumasta liuoksesta suodattamalla ja suodos hoyrystetään alipaineessa. Jäljelle jäänyt öljy käsitellään vedellä aikaansaamaan kiteytyminen, kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 8,2 g (72¾) kellertävän-punaisina kiteinä. S.p. 69-70°C (metanoli).
c10HioClN302S-analyysi (molekyylipaino 271,8)
Laskettu: Cl 13,06 %, N 15,46 \, S 11,80 \
Saanto: Cl 12,96 %, N 15,61 \, S 11,73 %
Esimerkki 14 2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen 2,6 g (0,01 mol) 2-nitro-N-(2-mesyylioksietyyli)aniliinia ja 1,95 g (0,02 mol) kaliumrodanidia refluksoidaan 40 ml:ssa isopropanolia kolmen tunnin ajan. Liuotin hoyrystetään alipaineessa, jäännös käsitellään 20 ml :11a dikloorimetaania, 27 82454 suodatetaan, suodos höyrystetään ja jäännös kiteytetään etanolista.
Otsikon mukaista yhdistettä saadaan 1,9 g (85%) kellertävän punaisina kiteinä. S.p. 112-113°C (etanoli)
CgH9N302S-analyysi (molekyylipaino 223,3 )
Laskettu: C 48,42 %, H 4,06 \, N 18,82 \, S 14,36 %
Saanto: C 48,52 \, H 4,13 N 18,80 \, S 14,56 %
Esimerkki 15 metyyli-3-nitr0-4-[N-(2-tiosyanaattoetyyli)amino]bentsoaatin valmistaminen 9,6 g (0,03 mol) metyyli-4-[N-(2-mesyylioksietyyli)amino]-3-nitrobentsoaattia keitetään 5,8 g (0,06 mol) kaliumrodanidia kanssa 100 ml:ssa metanolia 18 tuntia. Reaktioseos höyrystetään alipaineessa, jäännöskiteet käsitellään vedellä, suodatetaan ja pestään vedellä.
Näin saadaan 6,7 g (79\) otsikon mukaista yhdistettä keller-tävänpunaisina kiteinä. S.p. 102-103eC (metanoli).
^11H1lN304S-analyysi (molekyylipaino 281,3)
Laskettu: C 46,97 \, H 3,94 %, N 14,94 \, S 11,40 \
Saanto: C 46,72 \, H 4,24 %, N 14,92 %, S 11,36 \
Esimerkki 16 4-metyyli-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen
Seos jossa on 9,5 g (0,035 mol) 4-metyyli-N-(2-mesyylioksi-etyyli)-2-nitroaniliinia, 6,4 g (0,066 mol) kaliumrodanidia ja 70 ml vedetöntä dimetyyliformamidia sekoitetaan 140°C:ssa 2β 82454 tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos lisätään 100 ml:aan vettä, jäähdytetään, erottuneet kiteet suodatetaan, pestään kylmällä vedellä ja kuivataan.
Saadaan 7,5 g (91%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 123-125°C (dikloorimetaani-eetteri).
c10Hi-|N302S-analyysi (molekyylipaino 237,3)
Laskettu: C 50,62 %, H 4,67 %, N 17,71 %, S 13,51 %
Saanto: C 50,42 %, H 4,67 %, N 17,57 %, S 13,33 %
Esimerkki 17 2-imino-3-(2'-amino-4'-metoksifenyyli)-tiatsolidiini-di(etaanisulfonaatin valmistaminen 2,5 g (0,01 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml metanolia ja 50 ml dikloorimetaania sekä 0,3 g palladium/hiilikatalysaatto-ria. Sen jälkeen 0°C:een jäähdytetty seos suodatetaan ja suo-dokseen lisätään 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) etaanisulfonihap-poa. Reaktioseosta sekoitetaan tunti 0°C:ssa ja se höyryste-tään alipaineessa. Kiteinen jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.
Saadaan 3,1 g (70%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä lankamaisina kiteinä. S.p. 187eC (etanoli).
C14H25N307S3-analyysi (molekyylipaino 443,6)
Laskettu: N 9,47 %, S 21,69 %
Saanto: N 9,49 %, S 22,02 %
Esimerkki 18 2-imino-3-(21-amino-41-kloorifenyyli)tiatsolidiini-di(etaani- sulfonaatin valmistaminen 29 8 2454 2,6 g (0,01 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml metanolia ja 50 ml dikloorimetaania sekä 0,3 g palladium/hiilikatalysaatto-ria. 0°C:een jäähdytetty seos suodatetaan ja suodokseen lisätään 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) etaanisulfonihappoa. Seosta sekoitetaan tunti samassa lämpötilassa ja sen jälkeen höyrys-tetään alipaineessa. Jäännös kiteytetään metanolin ja eetterin seoksesta.
Saadaan 3,5 g (78¾) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä lankamaisina kiteinä. S.p. 162-164°C (metanoli-eetteri).
^13H23CLN306S3-analyysi (molekyylipaino 449,0)
Laskettu: Cl 7,90 N 9,35 %, S 21,42 %
Saanto: Cl 8,22 %, N 9,14 %, S 21,20 % TLC (metanoli) Rf = 0,8.
Esimerkki 19 2-imino-3-(2'-amino-4'-metoksifenyyli)tiatsolidiinidihydro-kloridin valmistaminen 2,5 g (0,01 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml dikloorimetaania ja 50 ml metanolia sekä 0,5 g 5%:sta palladium/hiilikataly-saattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vety-kloridilla ja höyrystetään tyhjössä, öljymäinen jäännös käsitellään etanolilla, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan .
Saadaan 1,8 g (61\) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 198-200eC (dekompr.) (etanoli-eetteri).
ClOHISClZNBOS-analyysi (molekyylipaino 296,2) 30 82454
Laskettu: Cl 23,94 %, N 14,18 S 10,83 \
Saanto: Cl 24,38 %, N 14,10 S 11,04 \ TLC (etikkahappo) Rf = o,6.
Esimerkki 20 2-imino-3-(2'-amino-4'-metoksikarbonyylifenyyli)tiatsoli-diinidihydrokloridin valmistaminen 2,8 g (0,01 mol) metyyli-3-nitro-4-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aminobentsoaattia hydrataan 150 ml:ssa metanolia ja 1 g 5*:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.
Näin saadaan 2,4 g (74\) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 163-164°C (dekompr.) (metanoli-eetteri).
C1 lHi5Cl2N302S-analyysi (molekyylipaino 324,2)
Laskettu: Cl 21,87 \, N 12,96 \, S 9,89 \
Saanto: Cl 21,91 %, N 12,77 \, S 10,24 \
Esimerkki 21 2-imino-3-(2'-amino-4'-metyylitenyyli)-tiatsolidiinidihydro-kloridin valmistaminen.
1,0 g (0,0042 mol) 4-metyyli-2-nitro-N-(2-tiosyanaatto-etyyli)aniliinia hydrataan seoksessa jossa on 50 ml dikloo-rimetaania ja 50 ml metanolia sekä 0,3 g 5 \:sta palladium/ hiilikatalysaattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla ja höyrystetään huoneenlämmössä li ai 82454 tyhjössä. Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan, pestään kylmällä etyyliasetaatilla ja kuivataan.
Saadaan 0,8 g (68%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 178°C (metanoli-etyyliasetaatti).
C10H15Cl2N3S-analyysi (molekyylipaino 280,2)
Laskettu: C 42,86%, H 5,40%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44% Saanto: C 42,52%, H 5,77%, Cl 24,78%, N 14,90% S 11,21% TLC (5% NaCl-H2o / etanoli 1/19) Rf = 0,65.
Esimerkki 22 2-imino-3-(2'-amino-4'-kloorifenyyli)tiatsolidiinidihydro-kloridin valmistaminen.
4 g (0,016 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan 100 ml:ssa dioksaania jossa on 1 g 5 %:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Seos jäähdytetään OeC:een ja katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla ja höyrys-tetään tyhjössä korkeintaan 40°C vesihauteessa. Jäljelle jäänyt öljy käsitellään etanolilla, suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.
Keksinnön mukaista yhdistettä saadaan 3,7 g (76%) värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 185-186eC (dekomp.) (metanoli-eette-ri).
c9H12Cl3N3S-analyysi (molekyylipaino 300,6)
Laskettu: Cl 35,38 %, N 13,97 %, S 10,66 %
Saanto: Cl 35,26 %, N 14,03 %, S 11,02 %
Esimerkki 23 2-imino-3-(2'-amino-5'-kloorifenyyli)tiatsolidiinidihydro- kloridin valmistaminen.
32 82 454 4 g (0,016 mol) 5-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia hydrataan Θ0 ml:ssa vedetöntä dioksaania jossa on 1 g 5 V.sta palladium/hiilikatalysaattoria, huoneenlämmössä. Pelkistyksen lopussa seos jäähdytetään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla ja höyrystetään alipaineessa korkeintaan 40°C vesihauteessa.
Jäljelle jäänyt öljy käsitellään etanolilla, kiteet suodatetaan, pestään etanolilla ja sen jälkeen eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 3,2 g (67¾) keksinnön mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 184-185°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).
C9H12Cl3N3S-analyysi (molekyylipaino 300,6)
Laskettu: Cl 35,38 \, N 13,97 \, S 10,66 \
Saanto: Cl 35,31 %, N 13,75 %, S 10,82 \ TLC (bentseeni/metanoli 1/1) Rf = 0,4.
Esimerkki 24 2-imino-3-(2'-amino-4’-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiini-dihydrokloridin valmistaminen.
10,5 g (0,036 mol) 2-nitro-4-trifluorimetyyli-N-(2-tiosyanaattoetyyli) aniliinia hydrataan 100 ml:ssa vedetöntä dioksaania jossa on 2 g 5 *:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla jäähdyttäen ja höyrystetään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedettömällä asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.
Saadaan 10,5 g (87¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 171— 172eC (dekomp.) (metanoli-eetteri).
33 82454 C10H12CL2F3N3S-analyysi (molekyylipaino 334,2)
Laskettu: Cl 21,22 \, N 12,57 S 9,59 \
Saanto: Cl 20,78 \, N 12,63 %, S 9,40 %
Esimerkki 25 2-imino-3-(2'-aminofenyyli)tiatsolidiinidihydrokloridin valmistaminen.
6.7 g (0,03 mol) 2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyliJaniliinia hydrataan 150 ml-.ssa vedetöntä dioksaania jossa on 2 g 5 \:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kuivalla kaasumaisella vetykloridilla jäähdyttäen ja höyrystetään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedettömällä etanolilla, suodatetaan ja pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 6,5 g (81\) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 178-179eC (metanoli-eetteri).
C9H13Cl2N3S-analyysi (molekyylipaino 266,2)
Laskettu: Cl 26,63 \, N 15,78 S 12,04 \
Saanto: Cl 26,50 *, N 15,65 %, S 12,44 \ TLC (bentseeni/metanoli 2/1) Rf = 0,3.
Esimerkki 26 2-imino-3-(2‘-amino-4 *-kloorifenyyli)-5-metyylitiatsolidiini-dihydrokloridin valmistaminen.
2.7 g (0,01 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-metyyli-2-tiosyanaat-toetyyli)aniliinia hydrataan 50 ml:ssa metanolia jossa on 1 g 5 \:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Reaktioseos jäähdyte- 34 82454 tään 0°C:een, katalysaattori poistetaan suodattamalla ja suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla. Liuos höyrystetään alipaineessa ja jäännös käsitellään vedettömällä asetonilla kiteytymisen aikaansaamiseksi.
Näin on saatu 2,1 g (67%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä lankamaisina kiteinä. S.p. 172-174°C (dekomp.) (meta-noli-asetoni).
c10Hi4Cl3N3S-analyysi (molekyylipaino 314,7)
Laskettu: C 38,17 %, H 4,48 %, N 13,35 %, S 10,19 %
Saanto: C 38,52 \, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%
Esimerkki 27 2-imino-3-(4'-aminofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen 1,1 g (0,005 mol) 2-imino-3-(4‘-nitrofenyyli)tiatsolidiinia hydrataan 30 ml:ssa vedetöntä dioksaania jossa on 0,8 g 10 %:sta palladium/hiilikatalysaattoria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos höyrystetään tyhjössä, kiteinen jäännös käsitellään eetterillä, suodatetaan ja kuivataan.
Näin saadaan 0,68 g (70%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. S.p. 148eC (isopropanoli-petrolieetteri).
C9H11N3S-analyysi (molekyylipaino 193,3)
Laskettu: C 55,93 %, H 5,74 %, N 21,74 %
Saanto: C 56,13 %, H 5,83 %, N 21,62 % TLC (etanoli/dioksaani/konsentr. NH40H 3/6/1) Rf = 0,6.
Esimerkki 28 2-imino-3-(2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrokloridin valmis taminen 35 82454
Kaasumaista vetykloridia johdetaan liuokseen, jossa on 0,4 g (0,018 mol) 2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 50 ml:ssa etanolia, 30 minuutin ajan samalla kun liuos kiehuu. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 3,9 g (83¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 286eC (dekomp.) (etanoli-eetteri).
c9H10ClN302S-analyysi (molekyylipaino 259,8)
Laskettu: Cl 13,66 \, N 16,17 \, S 12,34 %
Saanto: Cl 13,54 \, N 16,23 %, S 12,04 \
Emäksen vapauttaminen
Liuos, jossa on 1,3 g (0,005 mol) edellävalmistettua hydro-kloridia 30 ml:ssa vettä tehdään emäksiseksi (pH=9) 40 \:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.
Saadaan 1,0 g (90\) 2-imino-3-(2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinia keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 127eC.
Esimerkki 29 2-imino-3-(2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrokloridin valmistaminen.
Seos jossa on 0,8 g (0,008 mol) 2-aminotiatsolidiinia, 0,56 g (0,004 mol) o-fluorinitrobentseeniä ja 10 ml vedetöntä di-metyylisulfoksidia sekoitetaan 80eC:ssa 3 tuntia. Seos kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti 20 ml:aan di-kloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään tyhjössä, öljymäinen jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.
36 82454
Saadaan 0,4 g (46¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 127°C (etyyliasetaatti-petroli-eetteri).
Sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerroskromatografiän (TLC) mukaan näin saatu tuote on identtinen esimerkin 28 emäksen kanssa.
TLC (tolueeni/etyyliasetaatti 1/1) Rf= 0,12.
Esimerkki 30 2-imino-3-(4'-metyyli-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydro-kloridin valmistaminen 2,0 g (0,0084 mol) 4-metyyli-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli-aniliinia keitetään 50 ml:ssa etanolia tunnin ajan samalla kun liuokseen johdetaan kaasumaista vetykloridia. Heterogeeninen reaktioseos tulee homogeeniseksi reaktion lopussa.
Liuos konsentroidaan n. puoleen tilavuudestaan ja jäähtyessä muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.
Saadaan 1,8 g (78¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 287-289eC.
Emäksen vapauttaminen 1 g edellä valmistettua hydrokloridia sekoitetaan hyvin seokseen jossa on 20 ml kyllästettyä kaliumkarbonaatin vesiliuosta ja 25 ml kloroformia. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 10 ml :11a kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrys-tetään.
Näin on saatu 0,78 g (90¾) 2-imino-3-(4'-metyyli-2'-nitro-fenyyli)tiatsolidiinia vaalean keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 132-134°C (eetteri-petrolieetteri).
C10H1tN302S-analyysi (molekyylipaino 237,3) 37 82454
Laskettu: C 50,62 %, H 4,67 %, N 17,71 %, S 13,51 %
Saanto: C 50,52 %, H 4,59 %, N 17,89 %, S 13,69 % n
Esimerkki 31 2-imino-3-(4'-metoksikarbonyyli-2'-nitrofenyyli)tiatsolidii-nin valmistaminen
Seosta jossa on 1 g (0,01 mol) 2-aminotiatsolidiinia ja 1 g (0,005 mol) metyyli-4-fluori-3-nitrobentsoaattia Finger, G.C. ja Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc., T8, 6034 (1956) 10 ml:ssa vedetöntä dimetyyliformamidia, sekoitetaan 90 C:ssa tunti ja se kaadetaan 60 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti 20 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa.
Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 0,9 g (64%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 156 C (etyyliasetaatti-petroli-eetteri).
CiiHnN304S-analyysi (molekyylipaino 281,3)
Laskettu: C 46,97 %, H 3,94 %, N 14,34 %, S 11,40 %
Saanto: C 47,02 %, H 4,16 %, N 14,07 %, S 11,30 % TLC (tolueeni/etyyliasetaatti l/l) Rf= 0,25.
Esimerkki 32 2-imino-3-(4'-metoksikarbonyyli-2'-nitrofenyyli)tiatsolidii-nihydrokloridin valmistaminen.
Seokseen jossa on 0,5 g (0,0018 mol) metyyli-3-nitro-4-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aminobentsoaattia ja 10 ml vedetöntä meta-nolia, johdetaan kuivaa kaasumaista vetykloridia tunnin ajan refluksoinnin aikana. Saatu liuos on konsentroitunut n. koi- 3β 82454 mannekseen alkuperäisestä tilavuudestaan, ja kiteytymisen aikaansaamiseksi lisätään eetteriä. Jäähdytettäessä kiteet poistetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 0,4 g (71¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 242°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).
Emäksen vapauttaminen 1 g edellä valmistettua hydrokloridia sekoitetaan hyvin seokseen jossa on 20 ml kyllästettyä natriumkarbonaatin vesi-liuosta ja 30 ml dikloorimetaania. Faasit erotetaan, vesi-faasi uutetaan vielä kahdesti 10 ml :11a dikloorimetaania. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan ja höyrystetään.
Näin on saatu 0,8 g (80\) 2-imino-3-(4’-metoksi-21-nitro-fenyyli)tiatsolidiinia. S.p. 156°C.
Sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerroskromatografiän perusteella näin saatu tuote on identtinen esimerkissä 31 valmistetun emäksen kanssa.
Esimerkki 33 2-imino-3-(2 *-nitro-41-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.
Seosta, jossa on 1,04 g (0,005 mol) 1-fluori-2-nitro-4-tri-fluorimetyylibentseeniä [Finger, G.C. ja Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc., J&, 6034 (1965)] ja 1 g (0,01 mol) 2-aminotiatso-lidiinia 10 mlrssa vedetöntä dimetyylisulfoksidia kuumennetaan 90°C:ssa tunti ja se kaadetaan 60 ml:aan vettä. Seos erotetaan 3 kertaa 20 ml :11a dikloorimetaania, yhdistetyt orgaaniset liuokset kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös käsitellään etyyliasetaatilla, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 0,5 g (35\) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 153eC.
TLC (tolueeni/etyyliasetaatti 1/1) Rf= o,3.
39 82454
Saatu emäs voidaan muuttaa hydrokloridiksi käyttämällä suolahapolla kyllästettyä roetanolia. Sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerroskromatografiän mukaan näin saatu suola on identtinen esimerkissä 34 valmistetun hydrokloridin kanssa.
Esimerkki 34 2-imino-3-(2‘-nitro-4'-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiini-hydrokloridin valmistaminen.
Liuokseen jossa on 5 g (0,017 mol) 2-nitro-4-trifluorime-tyyli-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 30 ml:ssa etanolia lisätään kuivaa kaasumaista vetykloridia tunnin ajan refluk-soiden. Reaktion lopussa kiteet erottuvat. Jäähdyttyä kide-massa erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan.
Näin on saatu 4,5 g (81\) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 295°C (dekomp.) (etanoli).
CioH9clF3N3°2s'analyysi (molekyylipaino 327,8)
Laskettu: C 10,83 N 12,82 \, S 9,78 \
Saanto: C 10,98 N 12,78 \, S 9,57 \
Esimerkki 35 2-imino-3-(4'-metoksi-2’-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydroklo-ridin valmistaminen
Seokseen, jossa on 2,5 g (0,01 mol) 4-metoksi-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 60 ml:ssa vedetöntä etanolia 40 82454 johdetaan kuivaa kaasumaista vetykloridia tunnin ajan refluk-soiden. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 2,1 g (73¾) otsikon mukaista kellertävän valkoisena kiteisenä jauheena. S.p. 288-290°C (dimetyyliformamidi-eetteri).
10H1 2ClN303S-analyysi (molekyylipaino 289,8)
Laskettu: Cl 12,25 N 14,50 S 11,06 ¾
Saanto: Cl 12,43 \, N 14,23 *4, S 10,91 \
Vastaava emäs, joka on vapautettu 40¾: sella natriumhydroksi-din vesiliuoksella, on punaista kiteistä jauhetta.
S.p.108-110°C (etyyliasetaatti-petro1ieetteri).
Esimerkki 36 2-imino-3-(4'-metoksi-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrobro-midin valmistaminen
Seosta jossa on 3 g (0,02 mol) 4-metoksi-2-nitroaniliinia ja 3,5 g (0,021 mol) 2-bromietyylirodanidia sekoitetaan 4 tunnin ajan 140°C öljyhauteessa. Sulate kiteytyy kolmen tunnin kuluttua. Kiteitä käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 5,0 g (75\) otsikon mukaista yhdistettä punaisena kiteisenä jauheena. S.p. 290°C (dimetyyliformamidi-eetteri).
c10Hi2BrN303S-analyysi (molekyylipaino 334,2)
Laskettu: Br 23,91 V N 12,57 V S 9,59 \
Saanto: Br 23,86 \, N 12,42 \, S 9,45 \ il 41 82454
Emäksen vapauttaminen
Edellä valmistetusta hydrobromidista vapautetaan emäs käyttämällä 40 \:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Saadaan punaista kiteistä jauhetta. S.p. 108-110°C (etyyliasetaatti-petrolieetteri).
Esimerkeissä 35 ja 36 saadut emäkset ovat identtisiä sulamispisteiden perusteella.
Esimerkki 37 2-imino-3-(4'-kloori-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydroklo-ridin valmistaminen.
Suspensioon, jossa on 5,15 g (0,02 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 50 ml:ssa vedetöntä etanolia, johdetaan kuivaa vetykloridia tunnin ajan refluksoiden. Reaktion aikana kidemassa muuttuu oranssista vaalean keltaiseksi. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 5,5 g (93¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 295-296°C (dekomp.) (etanoli).
C9H9Cl2N302S-analyysi (molekyylipaino 295,0)
Laskettu: Cl 24,04 \, N 14,24 \, S 10,87 \
Saanto: Cl 24,08 N 13,88 \, S 10,61 \
Esimerkki 38 2-imino-3-(5'-kloori-2 *-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydro-kloridin valmistaminen.
42 82454
Seokseen, jossa on 11,5 g (0,045 mol) 5-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyylianiliinia 100 ml:ssa vedetöntä etanolia, johdettiin kuivaa kaasumaista vetykloridia 30 minuutin ajan refluksoiden. Reaktioseos höyrystetään n. puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan tyhjössä. Jäähdytettäessä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Saadaan 11 g (83\) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 279-281°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).
C9H9Cl2N302S-analyysi (molekyylipaino 295,0)
Laskettu: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %
Saanto: Cl 23,92 \, N 14,43 \, S 11,20 \
Esimerkki 39 2-imino-3-(4'-nitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.
0,8 g (0,008 mol) 2-aminotiatsolia ja 0,56 g (0,004 mol) 1-fluori-4-nitrobentseeniä 10 ml:ssa vedetöntä dimetyylisulf-oksidia sekoitetaan 80°C:ssa 3 tuntia, ja seos kaadetaan 50 ml:aan vettä ja uutetaan kolmesti 20 ml :11a dikloorimetaa-nia. Orgaaniset liuokset yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäänös käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään petrolieetteril-lä ja kuivataan.
Saadaan 0,35 g (40\) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 166eC (etyyliasetaatti-petrolieetteri).
Tuote on identtinen esimerkeissä 56 ja 40 valmistettujen yhdisteiden kanssa sulamispisteen, IR-spektrin ja ohutkerros-kromatografiän perusteella.
TLC (tolueeni/etyyliasetaatti 1/1) Rf= 0,25.
43 82454
Esimerkki 40 2-imino-3-(4'-nitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.
2 ml-.aan savuavaa typpihappoa (ominaistiheys: 1,52 g/cm3) lisätään 30 ml:ssa kloroformia oleva 1,8 g (0,01 mol) 3-fen-yyli-2-iminotiatsolidiinia tipoittain 0°C:ssa 30 minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan vielä tunnin ajan samassa lämpötilassa ja kaadetaan se 50 g jäätä päälle. Faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kahdesti 50 ml :11a kloroformia, orgaaniset faasit yhdistetään, pestään kolmesti 20 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrys-tetään alipaineessa. Jäännös kiteytetään etyyliasetaatin ja petrolieetterin seoksesta.
Näin on saatu 1,5 g (67¾) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 166°C (etyyliasetaatti-petroli-eetteri).
C9H9N302S-analyysi (molekyylipaino 223,2)
Laskettu: C 48,39 \, H 4,03 \, N 18,82 %, S 14,37 \
Saanto: C 48,59 \, H 4,26 \, N 18,67 \, S 14,41 \
Esimerkki 41 2-imino-3-(4'-metoksikarbonyyli-2',6'-dinitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.
13 g-.aan (0,05 mol) metyyli-4-kloori-2,6-dinitrobentsoaattia 200 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania sekoitetaan 10,2 g (0,1 mol) 2-aminotiatsolidiinia huoneenlämmössä kunnes ei enää ole osoitettavissa dinitroyhdistettä (TLC: petrolieetteri/etyyli-asetaatti 2/1). Reaktio on valmis n. 3 tunnissa. Liuos uutetaan kolmesti 25 ml :11a vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään. Jäännös käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
« 82454 Näin on saatu 14,6 g (90\) otsikon mukaista yhdistettä keltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 138°C (etyyiiasetaatti- petrolieetteri).
Ci ‘|H-ioN406S-analyysi (molekyylipaino 326,3)
Laskettu: C 40,49 %, H 3,09 %, N 17,17 s 9,83 %
Saanto: C 40,21 %, H 3,21 %, N 16,98 s 10,14 \
Esimerkki 42 3 fenyyli-2-iminotiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.
19,5 g (0,12 mol) 2-bromietyylirodanidia ja 11 ml (0,12 mol) aniliinia refluksiodaan 30 ml:ssa butanolia 3 tunnin ajan. Jäähtyessä erottuneet kiteet suodatetaan, pestään asetonilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.
Saadaan 26 g (85%) otsikon mukaista ainetta värittöminä neulasina. S.p. 219°C (etanoli).
C9H1iBrN2S-analyysi (molekyylipaino 259,2)
Laskettu: C 41,71 H 4,27 \, N 10,81 \, S 12,37 %
Saanto: C 41,69 %, H 4,47 %, N 10,84 %, S 12,46 %
Esimerkki 43 2-imino-3-(3'-hydroksi-4’-karboksifenyyli)tiatsolidiinihydro-bromidin valmistaminen.
Seos, jossa on 15,3 g (0,1 mol) 4-amino-2-hydroksibentsoehap-poa, 18,5 g (0,11 mol) 2-bromietyylirodanidia, 8,0 ml (0,1 mol) pyridiiniä ja 140 ml n-butanolia kuumennetaan refluksoi-den 10 tunnin ajan. Seos höyrystetään alipaineessa, jäännös 45 82454 käsitellään 50 ml :11a etanolia, suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen asetonilla, ja kuivataan.
Näin on saatu 14,1 g (44¾) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 237-239°C (metanoli-asetoni).
C10H1lBrN203S-analyysi (molekyylipaino 319,2)
Laskettu: C 37,63 \, H 3,47 \, Br 25,03 N 8,78 %, S 10,05% Saanto: C 37,87 %, H 3,51 %, Br 25,14 li, N 8,51 % S 10,40¾ TLC (5\ NaCl vesiliuos/etanoli 2/18) Rf = 0,7.
Esimerkki 44 2-imino-3-(2'-metoksifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.
12,3 g (0,1 mol) 2-metoksianiliinia kuumennetaan refluksoiden 75 ml:ssa n-butanolia olevan 16,6 g:n (0,1 mol) 2-bromietyy-lirodanidin kanssa 12 tunnin ajan. Jäähtyessä muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etanolilla, sen jälkeen asetonilla, ja kuivataan.
Saadaan 20,5 g (71¾) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 243-245°C (metanoli-asetoni).
C10H13BrN20S-analyysi (molekyylipaino 289,2)
Laskettu: C 41,53\, H 4,53\, Br 27,63\, N 9,69\, S 11,09\ Saanto: C 41,77\, H 4,35%, Br 27,41\, N 9,82\, S 11,40% TLC (5% NaCl vesiliuos/etanoli 1/19) Rf= 0,6.
Esimerkki 45 2-imino-3-(41-klooritenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.
46 8 2 4 5 4 5 g (0,04 mol) 4-kloorianiliinia ja 6,7 g (0,04 mol) 2-bromi-etyylirodanidia 15 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoi-den tunnin ajan. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Näin on saatu 9,5 g (81¾) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 300°C (dekomp.) (etanoli-eetteri ) .
C9HioBrClN2S-analyysi (molekyylipaino 293,6)
Laskettu: C 36,81 \, H 3,43 N 9,54 \
Saanto: C 36,76 %, H 3,63 \, N 9,66 \
Yllä valmistettu hydrobromidi käsitellään 40 \:sella natrium-hydroksidin vesiliuoksella että saataisiin vastaava emäs.
S.p. 74-76°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 46 2-imino-3-(4'-bromifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.
8,6 g (0,05 mol) 4-bromianiliinia ja 8,3 g (0,05 mol) 2-bromietyylirodanidia 30 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoiden 3 tunnin ajan. Jäähtyessä muodostuvat kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Näin on saatu 14 g (82\) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 306°C (dekomp.) (metanoli-eetteri).
c9HiOBrN2S-analyysi (molekyylipaino 338,1)
Laskettu: C 31,97 H 2,98 N 8,28 \
Saanto: C 31,79 %, H 2,97 %, N 8,08 % n 47 82454 Näin saatu hydrobromidi käsitellään 40\:sella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella että saataisiin vapautettua vastaava emäs. S.p. 58-60°C (bentseeni-petrolieetteri).
Esimerkki 47 2-imino-3-(4'-metoksifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.
6,15 g (0,05 mol) 4-metoksianiliinia ja 8,3 g (0,05 mol) 2-bromietyylirodanidia 15 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoiden tunnin ajan. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Näin on saatu 12 g (83%) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 274°C (metanoli-eetteri) .
CiqHi3BrN20S-analyysi (molekyylipaino 289,2)
Laskettu: C 41,52 %, H 4,53 %, N 9,6β S 11,09 \
Saanto: C 41,67 \, H 4,27 *, N 9,39 \, S 11,36 \ Näin saatu hydrobromidi käsitellään 40\:sella natriumhydrok-sidin vesiliuoksella että saataisiin vapautettua vastaava emäs. S.p. 116°C (etyyliasetaatti).
Esimerkki 48 2-imino-3-(4'-kloori-3'-trifluorimetyylifenyyli)tiatsolidiinihydrobromidin valmistaminen.
Seosta, jossa on 1,95 g (0,01 mol) 4-kloori-3-trifluorimetyy-lianiliinia, 1,7 g (0,01 mol) 2-bromietyylirodanidia ja 20 ml n-butanolia kuumennetaan refluksoiden 6 tunnin ajan. Seos höyrystetään alipaineessa, kiteinen jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.
48 8 2 4 5 4 Näin on saatu 2,5 g (71%) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 328-330°C (dekomp.) (etanoli-eetteri).
c9H8BrClF3N2S-analyysi (molekyylipaino 349,8)
Laskettu: Br 22,85 \, N 8,01 \, S 9,17 \
Saanto: Br 2 2,48 °*, N 7,73 \, S 8,64 %
Esimerkki 49 4-kloori-N-(1-etyyli-2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen.
Seokseen, jossa on 12,2 g (0,05 mol) N-(1-etyyli-2-hydroksi-etyyli)-4-kloori-2-nitroaniliinia 20 ml-.ssa vedetöntä pyri-diiniä, lisätään 6,3 g (4,2 ml, 0,055 mol) mesyylikloridia tipoittain 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 3 tuntia ja kaadetaan se sitten 100 ml:aan jäävettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Näin on saatu 10,2 g (63¾) otsikon mukaista yhdistettä punaisena kiteisenä jauheena. S.p. 91-93°C (metanoli).
C11H15ClN205S-analyysi (molekyylipaino 322,8)
Laskettu: Cl 10,99 \, N 8,68 %
Saanto: Cl 10,62 N 8,47 \
Esimerkki 50 4-kloori-2-nitro-N-(1-etyyli-2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen.
il
Seosta, jossa on 6,5 g (0,02 mol) 4-kloori-N-(1-etyyli-2- mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia, 2,9 g (0,03 mol) kalium- rodanidia ja 100 ml etanolia kuumennetaan refluksoiden 6 49 82454 tuntia. Seos kaadetaan 300 ml:aan vettä, muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
On saatu 4,8 g {84¾) otsikon mukaista yhdistettä kellertävän punaisena kiteisenä jauheena. S.p. 126-128°C (metanoli).
C1lHi2ClN302S-analyysi (molekyylipaino 285,8)
Laskettu: Cl 12,42 \, N 14,70 \, S 11,22 \
Saanto: Cl 12,10 \, N 14,53 %, S 11,25 \
Esimerkki 51 4-etyyli-2-imino-3-(21-amino-4'-kloorifenyylijtiatsolidiini-dihydrokloridin valmistaminen.
8,6 g (0,03 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(1-etyyli-2-tiosyanoetyy-li)aniliinia hydrataan seoksessa, jossa on 50 ml dikloorime-taania, 100 ml metanolia ja 1 g palladium/hiilikatalysaatto-ria. Katalysaattori poistetaan suodattamalla, suodos kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla 0°C-.ssa ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös kiteytetään metanolin ja eetterin seoksesta.
Saadaan 4,2 g (63¾) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 123-125eC (dekomp.) (metanoli-eetteri).
C11Hl6c^3N3s_analyysi (molekyylipaino 328,7)
Laskettu: C 40,19 \, H 4,90 \, N 12,78 \, S 9,76 \
Saanto: C 39,94 \, H 4,71 \, N 13,03 \, S 10,13 \
Esimerkki 52 2-imino-5-metyyli-3-(4'-kloori-2’-nitrofenyyli)tiatsolidiini-hydrokloridin valmistaminen.
so 82454 12 g (0,044 mol) 4-kloori-2-nitro-N- (2-metyyli-2-tiosyanaat-toetyyli)aniliinia on suspendoitu 150 mitään vedetöntä etanolia ja tähän suspensioon johdetaan kuivaa kaasumaista vety-kloridia refluksoiden 2 tunnin ajan. 30 minuutin kuluttua on saatu homogeeninen liuos ja sen jälkeen kiteytyminen alkaa. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pesetään etanolilla, sen jälkeen eetterillä, ja kuivataan.
On saatu 11,5 g (85\) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 281-283°C (etanoli).
C10H1 •jCl2N302S-analyysi (molekyylipaino 308,3)
Laskettu: C 38,96 %, H 3,59 %, S 10,40 %
Saanto: C 38,75 \, H 3,30 \, S 10,72 \
Esimerkki 53 2-imino-5-metyyli-3-(2'-amino-4’-kloorifenyyli)tiatsolidiini-dietaanisulfonaatin valmistus.
5 g (0,018 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-metyyli-2-tiosyanaatto-etyyli)aniliinia hydrataan seoksessa, jossa on 100 ml metano-lia ja 50 ml kloroformia sekä 0,5 g palladium/hiilikataly-saattoria. Seos jäähdytetään 0°C:een ja katalysattori poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään 3,13 ml (4,23 g, 0,038 mol) etaanisulfonihappoa ja seoksen annetaan seistä edellämainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen höyrystetään tyhjössä. Jäännös kiteytetään uudelleen metanolin ja eetterin seoksesta.
On saatu 3 g (35¾) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä neulasina. S.p. 141-143°C (metanoli-eetteri).
si 82454 C14H24ClN306S3-analyysi (molekyylipaino 462,0)
Laskettu: C 36,39 H 5,23 \, Cl 7,67 \, N 20,82 \
Saanto: C 3 6,28 %, H 5,36 \, Cl 7,86 %, N 20,80 \
Esimerkki 54 N-(1-etyyli-2-hydroksietyyli)-4-kloori-2-nitroaniliinin valmistaminen .
Seosta, jossa on 38,4 g (0,2 mol) 2,5-dikloorinitrobentseeniä ja 20 ml (0,22 mol) (±)2-amino-1-butanolia 100 ml:ssa pyri-diiniä kuumennetaan refluksoiden 5 tunnin ajan. Reaktioseos höyrystetään tyhjössä ja öljymäinen jäännös käsitellään vedellä kiteytymisen aikaanasaamiseksi. Kiteet suodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen eetteristä.
On saatu 36 g (73¾) otsikon mukaista yhdistettä oranssinpunaisina neulasina. S.p. 45°C (eetteri).
C10H13CIN2O3-analyysi (molekyylipaino 244,7)
Laskettu: C 49,07 \, H 5,35 \, N 11,44 \
Saanto: C 49,11 \, H 5,32 N 11,55 \
Esimerkki 55 2-imino-3-(21-amino-4'-klooritenyyli)tiatsolidiinidihydroklo-ridin valmistaminen.
Seos, jossa on 2,6 g (0,01 mol) 2-imino-3-(4’-kloori-2'-nit-rofenyyli)tiatsolidiinia ja 11,3 g (0,05 mol) tina (11)klori-didihydraattia etanolissa kuumennetaan inertin kaasun läsnäollessa 70eC:ssa. Reaktio jatkuu n. 30 minuuttia mikä nähdään liuoksen värin muuttumisena. Seos kaadetaan 200 ml:aan vettä, etanoli poistetaan alipaineessa ja jäännöksen pH:ksi tehdään 9 10\:sella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Liuos uutetaan 52 82454 kolmesti 50 ml:11a kloroformia. Orgaaniset faasit yhdistetään ja pestään vedellä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään tyhjössä, jäännös liuotetaan metano-liin, kyllästetään vetykloridilla ja kidemuodostus aikaansaadaan eetterin lisäämisellä.
Näin on saatu 1,2 g (40%) otsikon mukaista yhdistettä värittömänä kiteisenä jauheena. S.p. 185-186°C (dekomp.) (metano-li-eetteri).
Esimerkki 56 3-(4-nitrofenyyli)-2-iminotiätsoiidiinin valmistaminen.
a) N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nitroani 1iini 3,6 g (0,02 mol) N-(2-hydroksietyyli)-4-nitroaniliin ia ^Belgialainen patenttijulkaisu No.639 251; C.A., 6_3, 4427d ( 1965)^J liuotetaan 11 ml:aan pyridiiniä ja saatuun liuokseen lisätään 1,86 ml (0,024 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain 0 C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan vielä 4 tuntia edellämainitussa lämpötilassa ja kaadetaan se 100 ml:aan jää-vettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saadaan 3,4 g N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nitroaniliinia punaruskeina kiteinä. S-p- 136-138°C (etyyliasetaatti).
C9H12N205S-analyysi
Laskettu: C 41,53 %, H 4,65 %, N 10,76 %, S 12,32 %
Saanto: C 41,31 %, H 4,54 %, N 10,49 %, S 12,41 % b) S — — (4-nitroaniliino) etyylij isotiuroniummesylaatti
Seos, jossa on 2,0 g (0,008 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nitroaniliinia, 1,2 g (0,016 mol) tioureaa ja 20 ml etanolia kuumennetaan refluksoiden 6 tuntia. Saatuun liuokseen lisätään 30 ml etyyliasetaattia ja seos jäähdytetään. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan .
53 82454 Näin on saatu 2,2 g (85%) S- £2-(4-nitroanilino) etyylij iso-tiuroniummesylaattia keltaisina kiteinä. S.p. 169-171CC (metanoli-etyyiiasetaatti).
c10Hi6N405S-analyysi
Laskettu: C 35,71 %, H 4,79 %, N 16,66 %, S 19,06 %
Saanto: C 35,67 %, H 4,61 %, N 16,80 %, S 19,02 % c) 3-(4-nitrofenyyli)-2-iminotiatsolidiini
Seos, jossa on 1,0 g (0,003 mol) S- jj>-( 4-nitroanilino) etyyli Ji so t iuroniumme sy laa tt ia ja 50 ml tislattua vettä, kuumennetaan refluksoiden 10 tunnin ajan inertissa kaasussa. Jäähdyttyä liuokseen lisätään 5 g natriumkarbonaattia ja liuos uutetaan 3 x 50 mi :11a dikloorimetaania. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografi-sesti (etyyliasetaatti/heksaani l/l; Rf= 0,25).
On saatu 0,08 g (12%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 165-166° (etyyliasetaatti-petrolieetteri).
Esimerkki 57 2-imino-3-(2'-kloori-6'-nitrofenyyli)tiätsoiidi inihydroklori-din valmistaminen.
19,5 g (0,09 mol) 2-(2-kloori-6-nitroanilino)etanolla liuotetaan 60 ml:aan pyridiiniä ja liuokseen lisätään 9,7 ml (0,12 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain. Lisäyksen aikana seoksen lämpötila pidetään alle 5°C:ssa jäähauteella. Seosta sekoitetaan 2 tuntia ja se kaadetaan 300 ml:aan jäävettä. Muodostunut punainen öljy erotetaan, vesiliuos uutetaan 3 x 30 ml;lla dikloorimetaania, orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään tyhjössä.
Saadaan 21,0 g (93%) 2-kloori-N-(2-mesyylioksietyyli)-6-nit-roaoiliinla punaisena öljynä.
54 82454 C9H11CIN2O5S-analyysi
Laskettu: N 9,51 %, S 10,88 %
Saanto: N 9,28 %, S 11,19 % b) Seosta, jossa on 25 g (0,1 mol) 2-kloori-N-(2-mesyylioksi-etyyli)-6-nitroaniliinia, 16 g (0,16 mol) kaliumrodanidia ja 300 ml etanolia sekoitetaan 12 tuntia refluksoiden. Seos konsentroidaan alipaineessa ja jäännös kaadetaan 500 ml:aan vettä. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan .
Näin on saatu 20,5 g (79,5%) 2-kloori-6-nitro-N-(2-tiosyan-aattoetyyli)aniliinia oranssinpunaisena kiteisenä jauheena. S.p. 92-94°C (etanoli).
C9HQGIN3O2S-analyysi
Laskettu: Cl 13,77 %, N 16,30 %, S 12,40 %
Saanto: Cl 13,88 %, N 16,51 %, S 12,87 % c) 3 g (0,0117 mol) 2-kloori-6-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyy-li)aniliinia suspendoidaan 50 ml:aan etanolia ja saatu suspensio kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla refluksoi-den. Liuotin höyrystetään ja kiteinen jäännös käsitellään eetterillä, suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
Näin on saatu 2,9 g (84%) otsikon mukaista yhdistettä vaaleankeltaisena kiteisenä jauheena. S.p. 279-280°C (etanoli-eetteri) .
C9H9Cl2N302S-analyysi
Laskettu: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %
Saanto: Cl 23,57 %, N 14,17 %, S 10,98 % 55 82454
Esimerkki 58 2-imino-3-(2'-amino-6'-kloorifenyyli)tiatsolidiinietaani-sulfonaatin valmistus.
2,95 g (0,0117 mol) 2-kloori-6-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyy-li)aniliinia hydrataan seoksessa, jossa on 50 ml metanolia ja 50 ml dikloorimetaania sekä 0,3 g palladium/hiilikatalysaat-toria. 0°C:een jäähdytetystä seoksesta poistetaan katalysaattori suodattamalla ja suodokseen lisätään 3,3 g (2,5 ml, 0,03 mol) etaanisulfonihappoa. Saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia edellämainitussa lämpötilassa ja sen jälkeen se höyrystetään alipaineessa. Jäännös käsitellään asetonilla, suodatetaan, pestään asetonilla ja kuivataan.
On saatu 2,5 g (63%) otsikon mukaista yhdistettä värittöminä kiteinä. S.p. 168-170°C (metanoli-eetteri).
cllNl8ClN303S2-analyysi
Laskettu: Cl 10,47 %, N 12,39 %, S 18,88 %
Saanto: Cl 10,12 %, N 12,40 %, S 19,11 %
Esimerkki 59 2-kloori-4-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen .
a) Liuokseen, jossa on 7,1 g (0,033 mol) 2-(2-kloori-4-nitro-anilino)etanolia 20 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 3,6 ml (0,044 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähauteessa. Reak-tioseosta sekoitetaan tunti ja se kaadetaan sitten 100 ml:aan jäävettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
On saatu 7,0 g (72%) 2-kloori-N-(2-mesyylioksietyyli)-4-nit-roaniliinia keltaisina kiteinä. S.p. 1I4-115°C (etanoli).
c9HliClN205S-analyysi 56 82454
Laskettu: Cl 12,04 %, N 9,51 %, S 10,88 %
Saanto: Cl 11,89 %, M 9,72 %, S 10,54 % b) Seosta, jossa on 7 g (0,0237 mol) 2-kloori-N-(2-mesyyli-oksietyyli)-4-nitroani1iinia ja 3,7 g (0,038 mol) kaliumroda-nidia 150 ml;ssa etanolia sekoitetaan 12 tunnin ajan refluk-soiden. Seos kaadetaan 150 ml:aan vettä ja muodostuvat kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
On saatu 6,0 g (98%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 148-150°C (dimetyyliformamidi).
C9H8ClN302S-analyysi
Laskettu: Cl 13,77 % S 12,40 %
Saanto: Cl 13,54 % S 12,12 %
Esimerkki 60 2-imino-3-(2'-kloori-4 *-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydroklori-din valmistaminen.
6 g (0,0234 mol) 2-kloori-4-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-aniliinia suspendoidaan 100 ml:aan etanolia ja saatu suspensio kyllästetään kaasumaisella vetykloridilla tunnin ajan keittäen, jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
On saatu 5,6 g (82%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 194-196°C (etanoli).
C9H9Cl2N302S-analyysi
Laskettu: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %
Saanto: Cl 24,27 %, N 14,30 %, S 11,02 % 57 82454
Esimerkki 61 2.4.6- trinitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinin valmistaminen .
6 g (0,022 mol N-(2-hydroksietyyli)-2,4,6-trinitroaniliinia [waldtotter, K.F., Rec. Trav. chim. , 5_7, 1294 (1938)J liuotetaan 18 ml:aan pyridiiniä ja saatuun liuokseen lisätään 2,4 ml (0,031 mol) metaanisulfonyylikloridia tipoittain jäähau-teessa. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia ja kaadetaan se 200 mitään jäävettä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saadaan 5,5 g (71%) N-(2-mesyylioksietyyli)-2,4,6-trinitroaniliinia oransseina kiteinä. S.p. 121-123°C (etyyliasetaatti) .
Cg ΗιοΝ4θ9ί5-. analyysi
Laskettu: C 30,86 %, H 2,88 %, N 16,00 %, S 9,15 %
Saanto: C 30,90 %, H 2,71 %, N 15,92 %, S 9,21 % b) Seos, jossa on 5 g (0,014 mol) N-(2-mesyylioksietyyli)- 2.4.6- trinitroaniliinia, 4 g (0,04 mol) kaliumrodanidia ja 50 ml vedetöntä dimetyylifonnamidia, sekoitetaan 1,5 tuntia 110°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
On saatu 3,8 g (87%) otsikon mukaista yhdistettä oranssinpunaisina kiteinä. S.p. 124-126eC (etyyliasetaatti).
C9H7N5O6S-analyysi
Laskettu: C 34,51 %, H 2,25 %, N 22,36 %, S 10,24 %
Saanto: c 34,34 %, H 2,50 %, N 21,94 %, S 10,35 %
Esimerkki 62 2-imino-3-(2',41,6'-trinitrofenyyli)tiätsoi idiinin valmistaminen.
58 82454
Kuivaa kaasumaista vetykloridia johdetaan 120 ml:ssa vedetöntä etanolia olevaan 1,2 g:aan (0,0038 mol) 2,4,6-trinitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia 5 tunnin ajan samalla kun seosta kuumennetaan refluksoiden, Liuotin tislataan pois, jäännöstä keitetään 30 ml:n etyyliasetaattia kanssa 10 minuuttia ja lämmin seos suodatetaan. Liukenematonta ainetta ravistellaan liuoksessa, jossa on 30 ml etyyliasetaattia ja 20 ml 10%:sta natriumkarbonaatin vesiliuosta. Faasit erotetaan ja vesiliuosta uutetaan 2 x 10 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit yhdistetään, kuivataan vedettömällä magnesiumkarbonaatilla ja höyrystetään. Näin on saatu 0,084 g (7%) otsikon mukaista yhdistettä. S:p. 160-162°C (etyyliasetaatti) .
Esimerkki 63 8 i s £2 —(4-kloori-2-nitroani 1ino)etyylij disulfidin valmistaminen.
a) Seos, jossa on 3,8 g (0,02 mol) 2,5-dikloorinitrobentsee-niä, 2,3 g (0,02 mol) 2-aminoetaanitiolihydrokloridia, 6 ml trietyyliamiinia ja 25 ml etanolia kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia. Jäähtyessä muodostuvat kiteet suodatetaan, pestään kylmällä metanolilla ja kuivataan.
On saatu 3,2 g 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaattoetyyli)aniliinia. S.p. 187-188° (dioksaani).
Ci6Hi6Cl2N404S-analyysi
Laskettu: C 41,47 %, H 3,48 %, S 13,84 %
Saanto: C 41,53 %, H 3,36 %, S 13,56 % b) 2,6 g (0,01 mol) 4-kloori-2-nitro-N-(2-tiosyanaatto-etyyli)aniliinia kuumennetaan seoksessa, jossa on 0,3 g metallista natriumia 30 ml:ssa vedetöntä etanolia 10 minuuttia refluksoiden. Jäähdyttyä kiteet suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan.
59 82454
On saatu 2 g (86%) otsikon mukaista yhdistettä, s.p.
187-188°C (dioksaani tai dimetyyliformamidi).
Esimerkki 64 2-imino-3-(4'-kloori-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinihydrobromi-din valmistaminen.
1 g (0,0022 mol) bis [2-(4-kloori-2-nitroanilino)etyylijdisul~ fidia ja 0,8 g (0,0075 mol) syaanibromidia liuotetaan 30 ml:aan dioksaania ja kuumennetaan refluksoiden 4 tuntia. Muodostuneet kiteet erotetaan kylmästä seoksesta, pestään dioksaanilla ja eetterillä ja kuivataan.
On saatu 1,2 g (81%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 335-336°C (etanoli).
Esimerkki 65 4-asetyyliamino-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-2-nitroaniliinin valmistaminen.
a) Liuos, jossa on 27,7 g (0,14 mol) 4-asetyyliamino-2-nitro-fluoribentseeniä JjSwarts, Rec. Trav. Chim., 3j>, 14lJ ja 17,8 ml (0,29 mol) 2-aminoetanolia 300 ml:ssa n-butanolia kuumennetaan refluksoiden 2,5 tuntia ja sen jälkeen höyrystätään tyhjössä. Jäännös käsitellään vedellä, suodatetaan ja pestään vedellä.
Näin on saatu 33 g (98%) 4-asetyyliamino-N-(2-hydroksietyy-li)-2-nitroaniliinia keltaisina kiteinä. S.p. 186°C (nitro-metaani) .
c10Hi3M304-analyysi
Laskettu: C 50,20 %, H 5,48 %, N 17,57 %
Saanto: C 49,92 %, H 5,25 %, N 17,69 % b) 33,5 g (0,14 mol) 4-asetyyliamino-N-(2-hydroksietyyli)-2-nitroaniliinia li uotetaan 200 ml .«aan vedetöntä oyridiiniä ja saatuun seokseen lisätään 14,1 ml (0,18 mol) metaanisulfo- 6o 82 454 nyylikloridia tipoittain jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia ja se kaadetaan 1,5 litraan jäävettä. Kiteet suodatetaan, pestään alkoholilla, sen jälkeen eetterillä ja kuivataan.
On saatu 41,4 g (93%) 4-asetyyliamino-N-(2-mesyylioksietyy-li)-2-nitroaniliinia keltaisina kiteinä. S.p. 166°C (dioksaani).
CnHi5N306S-analyysi
Laskettu: N 13,24 %, S 10,11 %
Saanto: N 13,09 %, S 10,37 % c) Liuos, jossa on 41,4 g (0,13 mol) 4-asetyyliamino-N-(2-mesyylioksietyyli)-2-nitroaniliinia ja 25,4 g (0,26 mol) kaliumrodanidia, 350 ml vedetöntä dioksaania ja 300 ml vedetöntä etanolia, kuumennetaan refluksoiden 14 tuntia, jonka jälkeen liuotin poistetaan alipaineessa. Kiteinen jäännös käsitellään vedellä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Näin on saatu 33,8 g (93%) otsikon mukaista yhdistettä keltaisina kiteinä. S.p. 168°C (dioksaani).
C1iHi2N403s-analyysi
Laskettu: C 47,14 %, H 4,32 %, N 19,99 %, S 11,44 %
Saanto: C 46,96 %, H 4,58 %, N 20,20 %, S 11,30 %
Esimerkki >56 2-imino-3-(4'-amino-2'-nitrofenyyli)tiatsolidiinin valmistaminen.
1,4 g (0,005 mol) 4-asetyvliamino-N-(2-tiosyanaattoetyyli)-2-nitroaniliinia liuotetaan seokseen, jossa on 30 ml vedetöntä metanoliu ja 20 ml dioksaania, ja seosta kuumennetaan refluksoiden 10 tuntia samalla kun siihen johdetaan kuivaa 61 82454 kaasumaista vetykloridia. sitten liuos höyrystetään, jäännös liuotetaan veteen, lisätään 5%:sta natriumkarbonaatin vesi-liuosta kunnes pH= 9, ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen liuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja höyrystetään jolloin saadaan 50 g punaista öljyä joka puhdistetaan kromatografisesti. Epäpuhtaudet poistetaan eluoimalla pylvästä dikloorimetaanin ja asetonin seoksella suhteessa 10/1 jonka jälkeen tuote eluoidaan asetonilla.
Näin on saatu 0,8 g (65%) otsikon mukaista yhdistettä. S.p. 138-139°C (etyyliasetaatti).
C9H10N4O2S-analyysi
Laskettu: C 45,37 %, H 4,23 %, N 23,52 %, S 13,46 %
Saanto: C 45,56 %, H 4,25 %, N 23,77 %, S 13,33 %
Claims (4)
- 62 82454
- 1- Menetelmä kaavan (i) mukaisten iminotiatsolidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, joita on tarkoitus käyttää antidepressiivisinä, antiparkinsonisina, antiepileptisinä ja spasmolyyttisinä aineina, Ο,Λ " <R)n \_/ A ^ R1 R joissci; r1 ja r2 vastaavat, toisistaan riippumatta, vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, r3 on nitro- tai aminoryhmä, R vastaa halogeenia, alempaa alkyyli-, haloalkyyli-, nitro-, hydroksi-, alempaa alkoksi-, karboksi- tai alempaa alkoksikarbonyyliryhmää, ja n on 0, 1 tai 2, sillä edellytyksellä, että kun R on metyyliryhmä, n ei ole 2, tunnettu siitä, että a) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on nitro eli kaavan (la) mukaiset yhdisteet °»€Xä S (Ia) <R>n \_/ ( ^ R1 R es 82454 joissa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, a^) kaavan (il) mukainen isotiosyanaatti, /N °2N Γ", 1' J /SCN (II) f (R)n K2 joissa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai a2) kaavan (lii) mukaisen yhdisteen, o2n-- /4/\p (III) {Rln jossa R ja n ovat kuin yllä, annetaan reagoida kaavan (iva) mukaisen yhdisteen tai sen tautomeerin (iVb) kanssa, MH 5 N--/ HN-/ / \ — .o Rl/\/ /V f R 1 R2 R2 (iVa) (IVb) joissa Rl ja R2 ovat kuin yllä; tai 33. kaavan (v) mukaisen yhdisteen, R1 o2n-- ? ,R)n H l (V) 64 82 454 jossa Rl, r2 ja n ovat kuin yllä ja z on lähtevä ryhmä, annetaan reagoida tiourean kanssa, ja saatu kaavan (VI) mukainen yhdiste °2N_jL| Rl V (VI) (R)n H J R2 syklisoidaan; tai 34. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen, 02N-- jossa R ja n ovat kuin yllä, annetaan reagoida kaavan (Vili) mukaisen isotiosyanaatin kanssa, R1 I (VIII) l SCN Of jossa R1 ja R2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä; tai ag) kaavan (IX) mukaisen yhdisteen, "<1 ä 11 s (IX) \_/ / \, R1 * 65 82454 jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, nitrataan; tai ag) kaavan (Xl) mukaisen disulfidin, 0,N Vy * W>\hA^s'· w <*>n H *2 I jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, annetaan reagoida syaanibromidin kanssa; tai b) kaavan (i) mukaisten yhdisteiden, joissa r3 on amino, eli kaavan (Ib) mukaisten yhdisteiden, valmistamiseksi Γ h2n—; /\ 7^/\ «>» \_/ (It) S \2 jossa r!, R2, r ja n ovat kuin yllä, bj) kaavan (la), jossa r1, r2, r ja n ovat kuin yllä, pelkistetään; tai b2) kaavan (II) mukainen isotiosyanaatti, jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä, pelkistetään, ja saatu reaktiotuote syklisoidaan hapon läsnäollessa; tai b3) kaavan (VI) mukainen isotiuroniumsuola, jossa Rl, r2, r ja n ovat kuin yllä ja Z on lähtevä ioni, pelkistetään ja saatu reaktiotuote syklisoidaan; tai b^) kaavan (VII) mukaisen yhdisteen aminoryhmä, jossa R ja n ovat kuin yllä, suojataan, saatu kaavan (x) mukainen yhdiste, °z”~qJL <x) 66 82 454 jossa R ja n ovat kuin yllä, W on suojaava ryhmä, pelkistetään ja saatu reaktiotuote reagoi kaavan (Vili) mukaisen iso-tiosyanaatin kanssa, jossa Rl ja r2 ovat kuin yllä, Z on lähtevä ryhmä, ja sitten suojaava ryhmä W poistetaan; ja, jos halutaan, saatu kaavan (i) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi hapooadditiosuolaksi. 2. patenttivaatimuksen 1 ja menetelmien b^-b4 mukainen menetelmä 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-iminotiatsolidiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään täysin substituoituja lähtöaineita.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 ja menetelmien b^-b4 mukainen menetelmä 3-(2-amino-4-kloorifenyyli)-2-imino-5-metyyli-tiatsolidiinin, 3-(2-amino-4-metyylifenyyli)-2-iminotiatsolidiinin ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään täysin substituoituja lähtöaineita.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 ja menetelmien bi~b4 mukainen menetelmä 2-imino-3-(21-amino-41-kloorifenyyli)- tiatsolidiinin dietaanisulfonaatin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään täysin substitoituja lähtöaineita. 67 82454
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU158184 | 1984-04-25 | ||
| HU841581A HU191408B (en) | 1984-04-25 | 1984-04-25 | Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI851606A0 FI851606A0 (fi) | 1985-04-23 |
| FI851606L FI851606L (fi) | 1985-10-26 |
| FI82454B true FI82454B (fi) | 1990-11-30 |
| FI82454C FI82454C (fi) | 1991-03-11 |
Family
ID=10955127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI851606A FI82454C (fi) | 1984-04-25 | 1985-04-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665083A (fi) |
| JP (1) | JPS6127974A (fi) |
| AT (1) | AT394555B (fi) |
| BE (1) | BE902249A (fi) |
| CA (1) | CA1246086A (fi) |
| CH (1) | CH664564A5 (fi) |
| CS (1) | CS255884B2 (fi) |
| DD (1) | DD231790A5 (fi) |
| DE (1) | DE3514843A1 (fi) |
| DK (1) | DK183585A (fi) |
| ES (3) | ES8608499A1 (fi) |
| FI (1) | FI82454C (fi) |
| FR (1) | FR2563519B1 (fi) |
| GB (1) | GB2159814B (fi) |
| GR (1) | GR851006B (fi) |
| HU (1) | HU191408B (fi) |
| IT (1) | IT1208532B (fi) |
| NL (1) | NL8501184A (fi) |
| NO (1) | NO164417C (fi) |
| PH (1) | PH20995A (fi) |
| PL (3) | PL144860B1 (fi) |
| PT (1) | PT80336B (fi) |
| SE (1) | SE464813B (fi) |
| SU (3) | SU1366058A3 (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3442757A1 (de) * | 1984-11-23 | 1986-05-28 | Wella Ag, 6100 Darmstadt | Verwendung von 2-nitroanilinderivaten in haarfaerbemitteln und neue 2-nitroanilinderivate |
| US5266701A (en) * | 1988-07-01 | 1993-11-30 | Ici Americas Inc. | Process for production of 2-iminothiazolidines and oxazolidines |
| US4867782A (en) * | 1988-07-01 | 1989-09-19 | Ici Americas Inc. | Novel herbicidal 2-sulfonyliminothiazolidines |
| CA2063865A1 (en) * | 1992-03-24 | 1993-09-25 | Karoly Lempert | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |
| EP0600489B1 (en) * | 1992-12-04 | 1996-11-06 | Sumitomo Chemical Company Limited | Process for producing 2-iminothiazoline derivatives and process for producing their intermediates |
| AU2006271375A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Betagenon Ab | Use of thiazole derivatives and analogues in the treatment of cancer |
| WO2010086613A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Betagenon Ab | Compounds useful as inhibitors as ampk |
| JP2016526538A (ja) | 2013-06-20 | 2016-09-05 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB690238A (en) * | 1949-08-23 | 1953-04-15 | Knoll Ag | Process of producing 3, 4-dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidine |
| DE841149C (de) * | 1949-11-01 | 1952-06-13 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von 3, 4-Dimethyl-5-phenyl-2-iminothiazolidin |
| DE910650C (de) * | 1951-09-14 | 1954-05-03 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen |
| US3297708A (en) * | 1965-10-06 | 1967-01-10 | American Cyanamid Co | Method of preparing thiazolidines |
| FR1510014A (fr) * | 1966-12-05 | 1968-01-19 | Aquitaine Petrole | Préparation de dithiolannes |
| SU465792A3 (ru) * | 1968-11-06 | 1975-03-30 | Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) | Способ получени гетероциклических соединений |
| US3671537A (en) * | 1969-06-05 | 1972-06-20 | Gyogyszerkutato Intezet | Certain 3-(2,6-dichlorophenyl)-2-iminothiazolidines |
| US3898340A (en) * | 1970-04-15 | 1975-08-05 | Bayer Ag | Aryliminothiazolidine compositions and methods |
| CH533420A (de) * | 1970-06-23 | 1973-02-15 | Agripat Sa | Mittel zur Regulierung des Pflanzenwachstums und zur Erhöhung des Zuckergehaltes in Zuckerrohr |
| US4029803A (en) * | 1976-05-03 | 1977-06-14 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with 2-iminothiazolidines and thiazolines |
| DE2655369A1 (de) * | 1976-12-03 | 1978-06-08 | Schering Ag | 5-(subst. phenyl)-oxazolidinone und deren schwefelanaloga sowie verfahren zu deren herstellung |
| HU180240B (en) * | 1978-04-21 | 1983-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new,substituted 1,3-diaryl-2-iminoimidasolidines and 2-imino-hexahydro-pyrimidines |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| JPS59227870A (ja) * | 1983-06-07 | 1984-12-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規２−グアニジノチアゾリン誘導体ならびにその製造法 |
-
1984
- 1984-04-25 HU HU841581A patent/HU191408B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-22 BE BE1/011242A patent/BE902249A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 ES ES542469A patent/ES8608499A1/es not_active Expired
- 1985-04-23 PT PT80336A patent/PT80336B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 CH CH1736/85A patent/CH664564A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-23 FI FI851606A patent/FI82454C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 SE SE8501988A patent/SE464813B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 NL NL8501184A patent/NL8501184A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 FR FR8506223A patent/FR2563519B1/fr not_active Expired
- 1985-04-24 CA CA000480005A patent/CA1246086A/en not_active Expired
- 1985-04-24 JP JP8660885A patent/JPS6127974A/ja active Granted
- 1985-04-24 NO NO851638A patent/NO164417C/no unknown
- 1985-04-24 PH PH32179A patent/PH20995A/en unknown
- 1985-04-24 DK DK183585A patent/DK183585A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-24 DD DD85275516A patent/DD231790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-24 IT IT8520482A patent/IT1208532B/it active
- 1985-04-24 GB GB08510457A patent/GB2159814B/en not_active Expired
- 1985-04-24 DE DE19853514843 patent/DE3514843A1/de active Granted
- 1985-04-25 GR GR851006A patent/GR851006B/el unknown
- 1985-04-25 PL PL1985257821A patent/PL144860B1/pl unknown
- 1985-04-25 PL PL1985257822A patent/PL145084B1/pl unknown
- 1985-04-25 US US06/726,867 patent/US4665083A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-04-25 CS CS853049A patent/CS255884B2/cs unknown
- 1985-04-25 SU SU853884105A patent/SU1366058A3/ru active
- 1985-04-25 AT AT0124285A patent/AT394555B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-25 PL PL1985253089A patent/PL144821B1/pl unknown
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551481A patent/ES8701741A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551480A patent/ES8702391A1/es not_active Expired
- 1986-03-05 SU SU864027048A patent/SU1549480A3/ru active
- 1986-03-05 SU SU864027053A patent/SU1375132A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62023B2 (bg) | Тетрахидробензтиазоли,метод за получаването и приложението им като междинни продукти или като лекарствени средства | |
| EP0124476B1 (de) | Carboxamide, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| FI79321C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(hydroximetyl)-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h- /1,3/oxazino- eller tiazino/4,3-a/isokinolinderivat. | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| FI82454C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva iminotiazolidinderivat. | |
| HU193333B (en) | Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof | |
| Pavia et al. | N, N-Disubstituted 6-alkoxy-2-pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| EP0002010B1 (de) | Neue 2-Imino-imidazolidin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend ein solches 2-Imino-imidazolidin-Derivat sowie die Herstellung dieser Präparate | |
| CS216525B2 (en) | Method of making the phenylpiperazine derivatives | |
| US3717654A (en) | 2,5,6,7-tetrahydro-3h-s-triazolo(4,3-d)(1,4)benzodiazepin-3-one compounds and their production | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| CA1051436A (en) | 4-amino-amphetamine derivatives | |
| CS268189B2 (en) | Method of quinazolinediones and pyridopyrimidinodiones production | |
| FI73432C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1,4,9,10-tetrahydropyrrolo/3,2-b//1,5/bensodiazepin-10-oner med antiulceroes verkan. | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US3751412A (en) | 2-amino-1,5-benzodiazocine derivatives | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| US3862950A (en) | Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones | |
| FI66872C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tino(3,2-c)- och tieno(2,3-c)pyridinderivat | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof | |
| US4353913A (en) | Benzimidazolylcarbamic acid ester compounds, their production, and their medicinal use | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| US3631063A (en) | 1-aminoalkyl-2 2-disubstituted indolin-3-ones and a process for the production therefor | |
| US4045572A (en) | 3-amino-1-phenyl-1h,5h,-benzo-2,4-thiazepines | |
| US3857854A (en) | 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |