SU1250172A3

SU1250172A3 - Способ получени 2,3-диарил-5-галоидтиофенов

Info

Publication number: SU1250172A3
Application number: SU833552852A
Authority: SU
Inventors: Бэрри Хабер Стивен
Original assignee: Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани (Фирма)
Priority date: 1982-03-03
Filing date: 1983-02-16
Publication date: 1986-08-07
Also published as: NZ203317A; ATE17480T1; EP0087629B1; NO155198B; ES520218A0; DK67683D0; IL67940A; JPH0314312B2; DK161320C; JPS58159489A; ES8403884A1; FI79308C; FI830523L; IL67940A0; IE54816B1; DE3361812D1; FI830523A0; IE830331L; NO830527L; AU553269B2

Description

Изобретение относитс к органической химии, а именно к производным тиофена общей формулы .(I)

% П

B,

где R и R независимо один от другого - 4 фторфенил, 4-алкил (С -С ) -фенил,. 4-метил- тиофенил, 4-метилсульфо- нилфенил, 4-алкокси (,j,) фенил; Y - хлор, бром или йод, которые обладают противовоспалительным и/или обезболивающим действием и могут быть использованы в медицина. Цель изобретени - разработка доступного способа получени 2,3-ди- арил-5-галоидтиофенов.

Пример 1. 5-Бром-2,3-бис(4- -фторфенил)тиофен.

Раствор 2,3-бис (4-фторфеиил)тио - фена (13,6 г, 50 ммоль) в 120 мл хлористого метилена и 150 мл уксусной кислоты охлаждают до 5°С и обрабатывают бромом (2,8 мл, 55 ммоль). ,По прошествии 4 ч реакционную смесь выпаривают в вакууме. Остаток после .выпаривани раствор ют в этилацетате н промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме. В результате перекристаллизации из этанола получаетс требуемое соединение (14,7 г), т. пл. .

Данные спектра ЯМР при анализе аналогичных препаратов соответствуют заданной структуре. Масс-спектр 350,

352 (М).

П р и м е р 2. 5-Хлор-2,3-бис (4-метоксифенил)тиофен.

Раствор N-хлорсукцинимида (2,92 г, 22 ммоль) в 50 мл хлористого метилена ввод т в раствор 2,3-бис(4- -метоксифенил) тиофена (5,92 г, 20 ммоль) в 7.0 мл хлористого метилена и 75 мл уксусной кислоты. После выдержки в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Затем охлалденную реакционную смесь выпаривают в вакууме .

Остаток вьтаривани раствор ют в этилацетате, промьша1от насыщенным

водным раствором бикарбоната натри и солевым раствором, высушивают и вьтаривают в вакууме, В результате перекристаллизации из метанола получаетс желаемое соединение (4,27 г) с т.пл. 89-92°С. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединени . Масс- спектр 330, 332 (М), 315, 317

(M-CHj).

Примерз. 5-Йод-2,3-бис(4- -метоксифенил)тиофен.

Раствор 2,3-бис(4-метоксифенил) тиофена (5,92 г 20 ммоль) в 70 мл

хлористого метилена охлаждают в лед ной бане и обрабатьгаают отдельными порци ми йодом (5,6 г, 20 ммоль) и красной окисью ртути (4,32 г,20ммоль) Реакционную смесь перемешивают при

комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывают дополнительными порци ми йода (2,8 г, 10 ммоль) и окисью ртути (2,16 г, 10 ммоль). Спуст еще два часа реакционную смесь

фильтруют через целитовый фильтр.

Фильтр разбавл ют хлористым метиленом , промывают 10%-ным водным раствором тиосульфата натри и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме. В результате перекристаллизации из метанола получаетс заданное соединение (6,9 г) с т. .пл. 83-87 0. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединени . Масс-спектр 422 (М), 407 (М-СЩ). В табл.1 приведены предлагаемые соединени .

I

Формы дозировок препаратов.

Противовоспалительные и/или обезболивающие средства могут вводитьс в организм дл лечени от воспалени и/или дл сн ти боли любыми способами , которые обеспечивают контактирование активного агента с возбудителем болезни, действующим в организме млекопитающего животного. Они могут вводитьс любыми общеизвест- ныум способами, пригодными дл использовани в сочетании с фармацевтическими препаратами; как в виде индивидуальных терапевтических ср едств, так. и в сочетании с терапевтическими средствами. Они могут вводитьс индивидуально но как правило ввод тс вместе с терапевтическим носителем Лекарства, выбор которого определ етс способом ввода препарата в организм и стандартной фармацевтическ практикой.-

Вводима доза препарата различна в зависимости от известных факторов таких как фармакодинамические характеристики данного средства, ха- рактер и способ ввода; возраст, состо ние здоровь и вес реципиента; характер и степень симптом, вид сопутствующего лечени , частота лечени и желаемый эффект. Обычно дневна доза активного ингредиента долж- на составл ть примерно 0,1-100 мг на кг веса больного. Обычно доза 0,5-50, и предпочтительно 1-10 мг на кг веса больного в день, даваема в виде разделенных доз 1-6 раз в день или в виде длительно вьщел ю- щегос в организме препарата, эффективна дл получени желаемых резуль- татов.

Дозированные формы препаратов (композиции), пригодные дл приема внутрь организма, содержат примерно 1-500 мг активного ингредиента на каждую дозировку. В этих фармацевтических композици х активный ингредиент обычно должен присутствовать в количестве примерно 0,5-93 мас,% в расчете от общего веса композиции.

Активные ингредиент может вводитьс в организм через рот в твердой дозированной форме, такой как капсулы, таблетки и порошки, или в жидкой дозированной форме, такой как эликсиры сиропы, суспензии. Он может также вводитьс парэнтерально, в виде сте рильных жидких дозированных форм.

Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообраз- ные носители, такие как лактоза, маннит, крахмал, производные целлюлозы , стеарат магни , стеаринова кислота и т.д. Аналогичные растворители могут быть использованы дл приготовлени прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть 1|зготовлены в виде препаратов длительного вьзделени в организме дл обеспечени непрерьшного вьщеле- ни . лекарства в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой дл того, чтобы замаскировать непри тный вкус и защитить таблетку от атмосферы, или могут быть покрыты специально дл избирательног распада в желудочно-кишечном тракте.

0

Жидкие дозированные формы, предназначенные дл ввода через рот, могут содержать окрашивающие и амортизирующие вещества дл улучшени восприимчивости к ним пациента.

Обычно носител ми, пригодными дл парэнтерально вводимых в организм растворов, вл ютс вода, соответствующее масло, солевой раствор, водный раствор декстрозы (глюкозы) и относ щиес к ним растворы сахара и гликолей, таких как пропиленгли.- -коль или полиэтилентликоли. Растворы, предназначенные дл парэнтерального 5 ввода в организм, содержат активный ингредиент, соответствующие стабилизирующие средства,- и если необходимо , образующие буфер вещества. Пригодными дл данной цели стабилизи- 0 РУющими агентами вл ютс антиокис- л ювре агенты, такие как бисульфит натри , сульфит натри или аскорбинова кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Могут ис- 5 пользоватьс также лимонна кислота и натриева соль этилендиаминтетра- уксусной кислоты. Кроме того, вводимые парэнтерально растворы могут содержать предохран ющие средства, та- 0 кие как бензальконийхлорид, метил- . или пропил-парабен и хлорбутанол.

Фармацевтические дозированные формы, пригодные дл ввода в организм предлагаемых соединений.

Капсулы.

Б.ольшое число единичных капсул приготавливаетс путем наполнени каждой стандартной желатиновой капсулы , состо щей из двух отсеков, 50 мг порошкообразного активного ингредиента, 175 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магни .

М гкие желатиновые капсулы.

Приготавливаетс смесь активного ингредиента с маслом соевых бобов, и эта смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводитс в желатин, образу м гкие желатиновые капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента. Капсулы промываютс в

0 петролейном эфире и высущиваютс . Таблетки. : Большое число таблеток приготав- . ливаетс общеприн тыми способами так, что единична дозированна форма содержит 50 мг активного ингредиента , 6 мг стеарата магни , 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг

5

0

5

лактозы. На таблетки могут наноситьс соответствующие покрыти дл улучшени их вкуса дл замедленного поглощени .

Вводима инъекгщей композици .

Парэнтеральна композици , пригодна дл ввода в организм путем инъекции , приготавливаетс путем перемешивани 1,5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоле и во- 10 путем подкожной инъекции 0,1 мл стиде . Раствор подвергаетс стерилизации общеприн тыми способами.

Суспензи .

Водна суспензи , предназначенна дл ввода через рот, приготавливаетс таким образом, что каждые 5 мл этой суспензии содержат 25 мг тонко- измельченного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюло- зы, 5 мг бензоата натри , 1,0 г раствора сорбита. Фармакопе США, и 0,025 мл ванилина.

Вводима инъекцией композици .

Парэнтеральна композици , пригодна дл ввода путем инъекции, приго- 25 тавливаетс путем растворени 1 мас.% активного ингредиента в предназначенном дл инъекции растворе хлористого натри , Фармакопе США, XX, и регумул тора (убитый нагреванием Difco лиофилизированный Mycobacterium butyricum, суспензированный в минеральном масле в количестве 5 мг

15 на 1 мл). В организм 20 контрольных крыс, не зараженных; артритом, ввод т путем подкожной инъекции минеральное масло. Дают возможность артриту развиватьс в течение двух

20 недель. Замер ют объем лапки Хзад- н лева лапка, через которую, не , производитс инъекци ), и крысы, в организм которых вводитс стимул тор , отбираютс и распредел ютс на обрабатываемые группы по 10 шт, так что кажда группа имеет одинаковую степень заболевани . Контрольные не зар женные артритом крысы распредел ютс на 2 группы по 10 шт. В организм

лировани величины рН раствора до 6-7.30 этих крыс ввод т через рот 10 мг/кг Раствор подвергаетс стерилизации предлагаемого соединени или PVA- общеприн тыми способами.. Acacia (поливиниловой спирт 1%, араПрименение . .вийска камень. Фармакопе США, 5%,

Дп обнаружени и сопоставлени метилпарабен 0,5%) в тот же день и противовоспалительного действи сое- 35 в шесть последуюш;их дней. Через один динений данной серии и стандартных день после последней дозы замер ют

объем лапки (через которую не осу- . ществл етс инъекци , задн лева ), использу дифференциальный измери- 40 тель объема Ugo Basile модели 7101.

-чг

Обрабатываема группа

лекарств проводитс испытание, основанное на стандартной модели артрита , котора показывает хорошую коррел цию с эффективностью действи

Зараженные артритом

(контрольные) Средний объем лапки, мл

Средний объем лапки, мл

100

Зараженные артритом (конт &ольные)

Не зараженные артритом (контрольные)

Средний объем лапки, мл Средний объем лапки, мл

Процент снижени по сравнению с контрольным средним объемом лапки.

Чувствительные к дозе линии регрессии процента снижени стро тс на полулогарифмической бумаге путем визуальной подгонки, и путем визуаль него контрол определ етс снижение ЕД 50% по сравнению с контрольсоединени на организм человека. Этой моделью вл етс вызванный стимул торами артрит у крыс.

Установленный вызванный cт гмyл - тором артрит у крыс.

В организм самцов крыс Charles River Lenis (весом 130-150 г) через подошву задней правой лапки ввод т

5

мул тора (убитый нагреванием Difco лиофилизированный Mycobacterium butyricum, суспензированный в минеральном масле в количестве 5 мг

5 на 1 мл). В организм 20 контрольных крыс, не зараженных; артритом, ввод т путем подкожной инъекции минеральное масло. Дают возможность артриту развиватьс в течение двух

0 недель. Замер ют объем лапки Хзад- н лева лапка, через которую, не , производитс инъекци ), и крысы, в организм которых вводитс стимул тор , отбираютс и распредел ютс на обрабатываемые группы по 10 шт, так что кажда группа имеет одинаковую степень заболевани . Контрольные не зар женные артритом крысы распредел ютс на 2 группы по 10 шт. В организм

100

нь1м объемом лапки, Данные дл некоторых соединений суммированы в табл.2.

Предлагаемые соединени сопоставл ютс также с индометацинрм, фе- нилбутазоном,ибупрофеном и аспирином.

7

Испытание Writhing с использованием фенилхинона. .

Стандартный прием определени и сопоставлени обезболивающего дейст ВИЯ соединений, дл которого получено хорошее соотношение с эффективностью воздействи на человека, вл етс стандартным испытанием Writhing с использованием фенилхинона, модификаци испытани Siegmunol и др. Испытьгоаемое соединение-, суспензируемое в 1%-ной метилцеллюлозе, вводитс через рот в организм св занных самок белых мышей (17-21 ч), по 5-20 мьшей на двойное слепое испытание . За 6 мин до начала проведени наблюдений путем внутрибрюшинной инъекции вводитс водный (0,01%-ный фенил-пара-бензохинон). фенилхинон 0,20 мл на мьппь. Через соответствзпо- щий промежуток времени после ввода 4epfe3 рот испытьюаемого соединени

4-F Ф4-F ф

(f t 4-СН о

4-CHjO/ 4-CHjO

t -pф4-СНз5 й

4-СНз S 4 4-F ф

4-СНз 4-СНз

4-CHjOjii4-CHjS

4-F 4-CH3SOj #; Н

4-Fi 4-CH SOg - H

4-СНзО(й4-CH O H

4-CH Sqji#4-Fj (# фенил)

10

501728

провод т наблюдени мьшей в течение 10 мин на характеристическое раст жение или синдром Writhing, который - вл етс показателем боли, вызванной 5 фенилхиноном. Эффективна обезболивающа доза дл 50% мьшей (ЕД gg ) рассчитьюаетс методом среднего перемещени Томпсона, момент максимальной активности определ етс дл многих из данных соединений. Данные, полученные дл некоторых соединений, суммированы в табл.2 вместе с дан-- ными, полученными дл некоторых стандартных обезболивающих противовоспалительных лекарств.

1% снижени по сравнению с контрольным объемом лапки при указанной дневной дозе.

Таким образом, предложенный спо- ;:об йозвол ет получить соединени , обладающие противовоспалительным ц/или обезболивающим действием.

: Т а б л и ц а 1

15

20

g1250172

Таблица 2

60

4,5

46% при 81 - 1,4

0,25 81

6,8

2,1

15

108

2,9

Редактор С.Патрушева

Составитель В.М кушева

Техред:Н.Бонкапо Корректор С.Мекмар

Заказ 43А1/60Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д. 4/5

„Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул. Проектна , 4

10

. Продолжение табл. 2 д

8

9

10 25 26

Ибупрофен

I

Аспирин

2,9 0,4 0,5

13 0,21

..Индометагщн 0,3 Фенилбута- зон

10

100

305

.15

108 108

3.6 VI08 0,35

80 10 135

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ
2,
3-ДИАРИЛ-5-ГАЛОИДТИОФЕНОВ общей формулы где Rj и Rj независимо один от другого - 4-фторфенил,· 4-алкил . (С_д -С₂)-фенил,
4-метиптиофенил, 4-метил· сульфонилфенил, 4-алкокси (С₄-С^)-фенил;

. Y - хлор, бром или йод, отличающийся тем, что соединение общей формулы где и R₂ имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с эквимолёкулярньй* количеством галоидирующего агента.

SU 1250172 АЗ