SU1007554A3 - Способ получени R,S-изомера производных фенэтаноламина или их солей - Google Patents

Abstract

Способ получени  R,S-изoмepa производных фенэтаноламина общей фор1в улы ОНIU, /j-vri-CHrHH-сн-сн f ill X гXXV y: 1где R- - метил; R,. - оксигруппа или аминокарбонил; С)( - ассиметрический атом углерода , имеющий R-абсолютную конфигурацию; Cjjjj - ассиметрический атом углерода , имеющий S- солютную конфигурацию, или их солей (Отличающий- с   тем, что соединение общей формулы ом S.1 -сн- снг-ин- сн- снг-CHif Tii {и) 9 « где R и RI имеют указанные значени  ; М - легко удал ема  оксизащитна  группа, .как триметилсилильна , подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединени  или в виде СП СП соли. 4

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых произво н,э(х ф енэтан амина, используемых дл  регулировани  веса тела млекопитающих, Известг-;ы различные npoi-iSводные фенэтаноламинов, обладающие ,га адрен гической блокирующей активностью, так,известен способ получени  произ водных фенэтаноламина формулы 12К,-. Кз KiHNSOg сн-снш-слсн и Р. водород, гидроксильна  гру па алкил , алкоксил, амин группа j R R, - водород или алкил; R - ари , бензодио сан; - целое число 0-3, заключающийс  в том, I-STO соогр,етствующий аминокетон BoccTaHasjinaafaT комплексными гидрида,1 металлов Т Целью изобретени   вл етс  расши рение ассортимента средств, воздействующих на живой организм. Поставленна  цель достигаетс  предлагаемым способом, основанным на известной реакции отщеплени  окс защитной гр у п гы , н а пр и ме р т рк ,ме ти л с лильной , с пом,ощью щелочного или ки слотного гидролиза 2. Эта цель достигаетс  способом получени  R,.5-изо,мера производных фенэтаноламина общей Формулы I: ОНHi Ij, J -CK-CHz-ra-CH-CH2-CHz-f)-H2, где R - метилj Rj - оксигруппа или аминокарбонил; ассиметрический атом углерода , имеющий R-абсолютну конфигураци ; ассиметрический атом угле рода, имеющий 5-абсолютну конфигурацию, или их соле заключающийс  в том, что соединени формулы У: , / СЙ-СНг-NH-tH- га- где R и R имеют указанные знамен М легко отщепл ема  оксизащ на  группа така  как три метилсилильна , подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединени  или в виде соли , Пример. В,Б-М-(2-Фенил-2-гндроксиэтил )-1-метил-3(4-гидроксифенил )-пропиламин, К раствору 122,0 г S-1-метил-З- (Ч-гидроксифенил)-пропиламина в 300 мл диметилформамида при охлаждении до в лед ной бане одной порцией добавл ют раствор 112,6 г R-миндальной кислоты и 100 г Ьтидроксибензотриазола в 300 мл диметилформаМИДа . К реакционной смеси, перемешиваемой при 5 С за 2 ч, по капл м прибавл ют раствор 15б г дициклогексилкарбодиимида в 500 мл диметилформамида . После окончани  прикапывани  дициклогексилкарбодиимида реакцией-, ную смесь перемешивают дополнитель15 мин, а затем оставл ют при 0°С на 12 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывают дл  удалени  выпавшего осадка дициклогексилмочевины. ДаЯее перегонкой при пониженно давлении из реакционной смеси удал ют растворитель и остаетс  маслообразный осадок. Полученное таким образом масло раствор ют в 1000 мл этилацетата , промывают водным раствором карбоната натри  и водой. После осушки раствора упариванием при пониженном давлении удал ют растворитель, получив таким образом 205,8 г R,S-N-(2-фечил-2-гидрокси- 1 -оксиэтил) -1 -метил -3- (А-гидроксифенил)-пропиламина. Полученный таким образом амин кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном , Т.пл, 219-223°C; d - -5,1° (метанол). Элементный анализ. Вычислено, %: С 72,22; Н 7,07; Н k,6QC . Найдено, %: С 71,98; Н 6,79; М ,89, К раствору 168,2 г амина и 170 мл триэтиламина в 3000 мл бензола и 700 мл тетрагидрофурана при перемешивании 2k С порци ми добавл ют мл триметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, затем отфильтровывают дл  удалени  выпавшего осадка хлоргидрата триэтиламина . Концентрирование фильтрата путем упаривани  растворител  при пониженном давлении дает маслообразный остаток. Далее масло раствор ют в 1000 мл тетрагидрофурана и при перемешивании при.2 С в атмосфере азота порци ми добавл ют 1300 мл раствора диборана в тетрагидррфуране . Реакционную смесь пере мешивают 16 ч при комнатной температуре , затем добавл ют избыток метанола дл  разложени  непрореагировавшего диборана и дл  гидролиза триметилсилильного эфира. Удал ют растворитель упариванием при пониженном давлении, получают масло, ко торое раствор ют в диэтиловом эфире , содержащем хлористый водород. Полученную соль отфильтровывают и кристаллнзуют из смеси этанола с ди этиловым эфиром. Получают 131,0 г R,5-М-(2-фенил-2-гидроксиэтил)-1-ме тил-3- (-гидроксифенил);-пропил аммонийхлорида , Т.пл. H9-150,. 51,7 (метанол). Указанные соединени  могут быть использованы дл  регулировани  веса млекопитающих благодар  их способности приводить к существенному понижению веса при введении половозрелым животным, страдающим ожирением . При введении предлагаемых соеди нений неполовозрелым животным с ожи нием степень прибавки в весе существенно понижаетс  в сравнении с то что наблюдаетс  дл  молодых животных с ожирением, не получающих этих соединений. Дл  демонстрации действи  этих соединений при борьбе с ожирением провод т р д биологически тестов с мышами, крысами и собакакн По-видимому, основное действие пред лагаемых соединений на биологическу систему заключаетс  в мобилизации жирных кислот из жировых депо ; . . В тесте, разработанном дл , .демонстрации такой мобилизации, предлагаемое соединение вводили восьми крысам линии Charlos River, получавшим нормальный рацион: кажда  из крыс весила от 180 до 200 г. Непосредственно перед введением вещества у каждой из крыс была вз та кровь на анализ , котора  служила дл  контрол  за каждым из восьми животных. Далее каждому животному вводили предлагаемое соединение подкожно в дОзе 10 мг/кг веса тела. Затем брали кровь на анализ с ,интервалами в 30, 60, 90, и 120 мин после введени  дозы свободных жирных кислот в сыворотке. Результаты свидетельствуют о том, что введение предлагаемых соединений вызывает существенное увеличение уровн  свободных жирных кислот а сыворотке крови. В тесте, разработанном дл  проверки эффектов понижени  веса, в качестве модели служили желтые мыши, подверженные генетическому ожирению. Все животные были в возрасте 6,5 мес к началу исследовани . Животные получали пуриновый лабораторный корм и воду ( без ограничени ) в течение всего времени исследовани . Исходный вес тела каждого животного был определен на первый день исследований до первой инъекции. Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединени  вызывают существенное уменьшение веса тела у половозрелых тучных животных без ггонижени;в количества поглощаемой ими пищи.

Claims (1)

1. Способ получения R, S-изомера производных фенэтаноламина общей формулы

   Г’ снгнн-сн-сн_гсн₂-;tt) где R^ - метил;

   Rg - оксигруппа или аминокарбонил ;

   С# - ассиметрический атом углерода, имеющий R-абсолютную конфигурацию;

   С**- ассиметрический атом углерода, имеющий S-абсолютную конфигурацию, или их солей ^отличающий- <_ с я тем, что соединение общей формулы

   ОМ Rf сн- сн₂-ин- сн— ch₂-chR~\-r₂ (¢) X XX V * где R. и R_x имеют указанные значения ; .

   И - легко удаляемая оксизащитная группа, .как триметил- силильная, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде свободного соединения или в виде соли.