[go: up one dir, main page]

SU1005660A3 - Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов - Google Patents

Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов Download PDF

Info

Publication number
SU1005660A3
SU1005660A3 SU803211176A SU3211176A SU1005660A3 SU 1005660 A3 SU1005660 A3 SU 1005660A3 SU 803211176 A SU803211176 A SU 803211176A SU 3211176 A SU3211176 A SU 3211176A SU 1005660 A3 SU1005660 A3 SU 1005660A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
solution
water
washed
hydrogen
Prior art date
Application number
SU803211176A
Other languages
English (en)
Inventor
Хираи Кентаро
Мацутани Сигеру
Исиба Теруюки
Макино Ицуо
Original Assignee
Сионоги Энд Ко,Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко,Лтд (Фирма) filed Critical Сионоги Энд Ко,Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1005660A3 publication Critical patent/SU1005660A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/36—Seven-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,1-БЕНЗОКСАЗЁПИНОВ ИЛИ ИХ.ТИААНАЛОГОВ
Изобретение относитс  к способу получени  новых биологч нески актив ных химических соединений, конкрет но к способу получени  4,1-бензокс пинов или их тиааналогов общей фор мулы где X - хлор или нитрогруппа; У - водород, хлор или фтор; Z - водород, этоксигруппа или динетиламиноэтоксигруппа; -А-В - означает одну из следующих групп 7Г Yt , -к-л где R - водород или бензил; R - метил или аминометил; Q - кислород или сера; D - кислород или сера, при ус-ловии когда -А-В- означает группу Z не может означать атрм водорода. Соединени  формулы (Показывают действие на центральную нервную систему и могут примен тьс  в качестве седативных, снотворных и противосудорожных средств. Известен спо-об получени  производных пирроло 2,1-С}-1,4-бензоксазепина формулы СН, 0где У - водород, низший алкил, низ ший алкоксил, трифторметил, нитро- или аминогруппа. НИКОМ при нагревании на масл ной бане в течение Ц ц и концентрируют при пониженном давлении.. Остаток промыва ют н-гексаном и получают 6,8 г неочи щенных кристаллов соединени  6. Выход 97,8. Сырой продукт перекристал лизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Т.пл. полумаемого проду та 160-161,. Вычислено, %: С 52,58; Н 2,9 N k,Q3; Ct 31 ,05. ад сг Найдено, %: С 52,50; Н 2,83; N ,0; П 30,97. 2) К раствору ,0 г (11,67 ммоль) соединени  6 в 50 мл диметилформамида , охлах денному до , добавл ют мг (11,7 ммоль) кускового боргидрида натри  при перемешивании. смесь перемешивают в течение 2 ч, по держива  температуру смеси в пределах от О до 5 С. Реакционную массу выливают в 500 мл воды, которую подкисл ют 1 Н. сол ной кислотой. экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают . Полученнь1Й остаток (,4,1 г) промывают 30 мл серного эфира, в резул тате чего полумают 2,9 г чистого кристаллимеского соединени  7. Из эфирных промывомных жидкостей также получают 639 мг соединени  7 которое подвергают перекристаллизации и этилового эфира уксусной кислоты. Суммарный выход 88. Т.пл. продукта 15 -155С. Вычислено, %: С 52,57; ИЗ.51; N,06; Ct 30,87. c,,fWQ,Hce Найдено, %: t 52,38; Н 3.; Nf,,03j Ct 30.57. 3) К кип щему раствору мг (23 ммоль) натри  в 50 мл изопро- , пилового спирта по капл м добавл ют раствор 2,9 r(8,it ммоль) соединени  7 в 100 мл абсолютного изопропилового спирта, исмесь кип  т т с обратным холодильником в течение 1 ч и концентрируют примерно до 50 мл. Остаток разбавл ют 100 мл воды и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой. Полученный осадок отдел ют фильтрованием, промывают водой, раствор ют в хлороформе, сушат и концентрируют. Остаток промывают серным эфиром и в результате получают 2,0 г соединени  8 (выход 80,9о). Продукт подвергают перекрис таллизации из ацетона. Т.пл. продук та. 236-237С. ИК-спектр,),(нужол): 3200, 3050, 1670, 1580 см-1. Вычислено, %: С 56,46; Н 3,60; Kli), Ct 23,01. С ,мсег Найдено, %: С 58,39; Н 3,62; 1,62; Ct 23.31. 4) В 0 мл диглима раствор ют 91 мг (2,97 ммоль) соединени  8, 1,516 г (6,82 ммоль) пентасульфида фосфора и 572 мг (6,8 нмоль бикарбоната натри  и полученный раствор перемешивают при нагреве до на масл ной бане в течение 2 ч, выливают в 600 мл воды и экстрагируют: этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт промывают водой,сушат и упаривают. Полученные светложелтые кристаллы (1,7б2 г подвергают хроматографической очистке (си йкагель/хлористый метилен;, в резу ьтате чего получают 926 мг соединени  9 ( выход 9б,3%). Т.пл. 159-1бОС. Масс-спектр:т/е 323. ИК-спектр,)(нужол): 3180,1580, 1530, 1120 см- Вычислено,: С 55,56; Н 3,2; N 4,32; S 9,89; СЕ 21,87. С45Н OSNCE. Найдено,: С 55,.58; И 3,36; N 4,25; S 9,80; СЕ 22,12. 5) В 30 мл хлороформа раствор ют 894 мг (2,8 ммоль) соединени  Э и 600 мг (8,1 ммоль)ацетилгидразина. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством этилацетата . В результате получают 1,005 г соединени  10. 6) Раствор 1,5 г соединени  10 в 20 мл уксусной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч и выпаривают при пониженном давлении Остаток раствор ют в воде, подщелачивают 1 Н. гидроокисью натри  и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают малым количеством серного эфира, в результате чего полумают 1,272 г соединени  10, выход 89,2%. Т.пл.. 229°С. ЯМР-спектр, (f (СДСЬ): 2,3 (синглет , ЗН); .4,47, 5,19 (АВ,5 U Гц, 2Н), 5,62 (синглет, 1Н). Вычислено, С 58,97; Н 3,78; N12,14; СЕ 20,84. С H ONxCe. . п 15 2 Найдено, С 58,96; Н 3,78; N Z,2 С 20,25, Альтернативный способ Q/ CH CONHNHj Cl Раствор 32 мг соединени  11 и 53 мг ацетилгидразина в 3 мл пири на кип т т с обратным холодильни ком при нагреве на масл ной бане течение 2 ч и выпаривают при пон женном давлении. Остаток очищают тодом тонкослойной хроматографии ликагель-этилацетат). В результат получают 2 мг соединени  1а. Вы ход 70,2%. . Пример 3- Синтез 1-амино метил-6- (2-хлорфенил) -й-хлор- Н,6 -(1,2,)-триазоло 4,,1-бенз зепина (1в). 3Hf% ш$ Bf%- у11- Ба11з J1 С1 -А-0 С1 0 3 2/ 15lN4-/ 1)к раствору 2,0 г (5,8 ммоль) соединени  1а в 100 мл четыреххло ристого углерода добавл ют 1,1 .г ( 6,2 ммоль)М-бромсукцинимида и 2 мг A1BN, смесь перемешивают при нагревании на масл ной бане в течение 20 мин. Полученный осадок отфильтровы-вают и фильтрат смешивают с 51-ным ВОДНЫМ раствором тиосульфата натри , встр хивают, промывают водой, . , сушат и выпаривают. Остаток очи11ают методом хроматографии (силикагель-этилацетат ). В результате получают 505 мг соединени  12. Выход . ЯМР-спектр. rf (): ,78 (ABq. J 13 Гц, 2И,). 4,80 (ABq, J 13 Гц, 2Н), 5,57 (синглет, 1Н). 2)Соединение 12 (lV6 мг; 0,3 ММОЛЬ и мг (0,68 ммоль) азида натри  раствор ют в 3 мл диметилформамида и раствор кип т т с обратным холодильником при нагреве на масл ной бане в течение 8ч, разбавл ют 30 мл воды и затем экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой , сушат и выпаривают. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (на силикагеле этилацетатом). В результате получают t мг соединени  13. -ИК-спектр,1),окс(СНСЬ) : 2090 см ЯМР-спектр. (): .73 (ABq, J 12 Гц, 2Н), it,83 (ABq, J 1 Гц, 2Н),.5,60 (синглет, 1Н). 3) К раствору kQ мг соединени  13 в 2 мл этилового спирта.добавл ют раствор 50 мг дигидрата двухлористого олова в 1 мл 1 н. водно.го раствора гидроокиси натри  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч,разбавл ют 30 мл воды, насыщают хлористым натрием и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промырают водой, сушат и выпаривают. Остаток очищают методом тонкослойной хроматографии (силикагель/этилацетат-метанол ,. 20:5). В результате получают , ЗВ мг соединени  1в, т.пл. 198-200 0. 1110 ЯМР-спектр, (f (ДМСО-dg): f,12 (ши рокий синглет, 2Н), А,52, 5,13 (АВ, J U Гц, 2Н), 5,5Й (синглет, 1Н). Масс-спектр: т/е 360. Вычислено, % С 56,52; Н 3,91; 15,51; CJ IS,63. Найдено, %: С 5б,40;.Н 3,9б; N,15,68; Сг 19,96. Альтернативный способ ч ж , - .. --, QC HjCH OCONRcHjCONHNH ( И) CgHsCH OCO-l K-CH - V Л, НВг/СНзСООН 2) Раствор 2,0 г соединени  в «О мл 30 -нойбромистоводор6дной кислоты - уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и смешивают с 200 мл безводного серного эфира. Выпавшие в осадок кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают серным эфиром. Часть полученного продукта (253 мг) встр хивают со смесью хлороформа и 5 -ного водного раствора бикарбоната натри . Органический слой отдел ют, промывают водой, сушат и выпаривают. В результате получают 189 мг соединени  1 в, ..«. , , -- , 1ъл w-t1 / Г ПС1 ЛID которое подвергают перекристаллизации из хлороформа - серного эфира. Пример k. Синтез 1-метил-6- (2-хлорфенил)-8-хлор-4Н, 6Н- (1 ,2, i) триазоло РиЗ-а -,1-бензтиазепина и г) . иаВНц С1 №0г,хж ijiM pNtimr а
о к раствору 1,8 г (5,5б ммоль) соединени  11 в 50 мл хлороформа до бавл ют 1,3 г (5,82 ммоль) бензилоксикарбониламиноацетилгидразина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 .ч, кип т т с обратным холодильником ..при нагреве на масл ной бане в течение 10 ч и затем концентрируют. Остаток раствор ют в 20 мл серного эфира и отфильтровывают нерастворимые материалы. Фильтрат выпаривают досуха и полученный масл нистый продукт очищают на хроматографической колонке (силикагель-этилацетат ). В результате получают 2,0 г соединени  k в виде пено образного продукта. Выход 73.
ЯМР-спектр, сГ(): 5,00 (синглет , 2Н), i,35-5,12 (ABq, J 12 Гц, 2Н); .,57-,90 (ABq, J 1 Гц, 2И) .
CiCOCHizCl
Н
Ammii,
Vs,
ITOHCOj UNHAC О К раствору. 53,2 г соединени  в 115 мл тетрагидрофурана добавл ют раствор 19,6 г боргидрида натри  в смеси мл тетрагидрофурана и 75 воды при комнатной температуре при перемешивании. Смесь перемешивают в течение четырех дней при этой же температуре. Избыток боргидрида нат ри  разлагают концентрированной сол ной кислотой и экстрагируют хлорофо мом. Экстракт промывают водой, суша и выпаривают. Остаток кристаллизуют из н-гексана, в результате чего получают ,02 г соединени  15 (выход ). Продукт кристаллизуют из. се ного эфира - н-гексана. Т.пл. 101 .. 2)К смеси мл этилового спир 30 мл воды, 30 мл. дисульфида углерода и k,k г (0,257 моль) гидрооки си кали  добавл ют ,2 г (0,15 мол соединени  15 и полученную смесь ки п т т с обратным холодильником в те чение 18 ч, концентрируют примерно до 60 мл, выливают в 600 мл лед ной вод и регулируют до сол ной кислото Выделившиес  в осадок кристаллы отдел ют фильтрованием и промывают водой,в р зультате получают 31,9 г соединени  1 1 с выходом-65%. Продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена « Т.пл. 207-211°С (с разложением ). Вычислено, %: С 51 , Н 2,78; N,29;Ct 21,73; 519.65. Q, Найдено,: С 51 .t; Н 2,66; N,28; Сг 19.70; 5 21,75. 3)К раствору 31 г iO,095 моль) соединени  11 в смеси 78 мл 5 н. во ного раствора гидроокиси кали  и 600 мл этилового спирта по капл ,. добавл ют 23 мл перекиси водорода при температурениже , полученную смесь перемешивают при в течение 1 ч и при комнатной температуре - 18 ч и после охлаждени  регулируют до рН 10% сол но кислотой. Раствор 31 т получаемых 60.1A кристаллов и 2,1 г дитионита натри  в 210 мл 20 -ного водного раствора гидроокиси натри  кип т т с обрат- ным холодильником в течение k ч, охлаждают , нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом . Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении, Остаток очищают -на хроматографимеской колонке (силикагель/хлористый метилен . В результате получают 8,7 г соединени  16 в виде масла. Выход 3U. ЯМР-спектр, (f (СДС,): 2,25 (дуплет ,и 6 Гц, IH); 5,7 (дуплет, J 6 Гц, 1Н), 3,85 (широкий, 2Н). k} К раствору 8,7 г (0,0306 моль) соединени  1б в 17 мл серного эфира по капл м последовательно добавл ют ,5 мл хлорацетилхлорида и 50 мл 2 н. водного раствора гидроокиси нат4 ри . Эфирный слой отдел ют, и выпаривают при пониженном давлёй 1и. Остаток очищают на хроматографической колонке (силикагель/хлористый метилен). Остаток из второй фракций кристаллизуют и перекристаллизовывают из серного эфира. В результате получают 2,б5 г соединени  17 в виде о-,, -г бесцветных игл. Выход 27. Т.пл. 2Н2174 . Вычислено, %: С 55,57; Н 3, N ,32; Ct 21,87; О ,93; S 9,89. %н Найдено, %: С 55,9; Н З.Ю; N ,JO; Ct 21 ,87; О i|,8l; S 9.86. 5) К раствору 1 , г соединени  17 в 40 мл диглима добавл ют 1,29 г пентасульфида фосфора и 0,92 г бикарбоната натри , смесь перемешивают при в течение 2ч, вливают в 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке (силикагель/метиленхлоридХ В результате получают 0,63 г соединени  18 в виде бесцветных призм. Выход 81. Т.пл. 206-210 С (с разложением ). Вычислено, %: С 52,95; Н 3,26; V|it,12; Cl 20, 518,8. %H,,NCei5a Найдено, %: С 53,08; Н 3,26; ,QЦ, сг 20,36; S 18,56. 6) К раствору 0,57 г (1 ,68 ммоль) соединени  18 в 30 мл хлороформа добавл ют 4Г (10 ммоль) ацетилгидразина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. В результате получают 608 мг сырого соединени  19. ЯМР-спектр, (Г(ДМСО): 1,77 (синглет , ЗН), 3,30 (широкий, 2Н) , 7) Раствор 0,i г (1,0,5 ммоль) соединени  19 в 8 мл уксусной кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч, регулируют рН до 7, водным раствором гидроокиси натри  при охлаждении и экстрагируют хлороформом . Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают при пониженном да лении. Остаток перекристаллизовывают из этилового спирта. В результате по лучают 0,27 г соединени  (1 г), выход 711. Продукт перекристаллизовывают из этилацетата, в результате чего получают соединение (1 г) в виде бесцветных призм. Т.пл. 286-288с (с разложенг:ем). Вычислено, ,: С 5б,3б; Н 3,62; N 11,60; Ct 19,57; 5 8,85. c.-Na, Найдено, %: С 56,8; Н 3,5б; N 11,60; сг 19,33; S 8,78. Пример 5. Способами, описанными выше, могут быть получены сйединени  формулы 1, представленные в табл. 1.. В табл. 2 представлены физикохимические характеристики соединений формулы 1 по примеру 5Действие соединений формулы I на центральную нервную систему (антипен тилентетразоловый эксперимент и опыт rotarod) представлены втабл. Как следует из табл. 3, соединени формулы I оказывают действие на цент ральную нервную систему и могут примен тьс  в качестве седативных препаратов , СНОТВОРНЫ.Х, миорелаксантов противосудорожных препаратов, вегета тивных лекарств и т.п. Соединени  формулы 1 могут изгота ливатьс  в различных пероральных или парентеральных дозированных формах, в чистом виде или в смеси с другими совместно действующими препаратами. Фармацевтические композиции могут со держать 0,01-99% соединений формулы I в смеси с фармацевтическим носи телем или носител ми, которые могут представл ть собой твердые материалы или жидкие вещества. Активные компон ты могут раствор тьс , диспергироват с  или суспензироватьс  в указанных носител х. Они могут быть в виде еди ничных дозированных форм. Твердые ко ПОЗИЦИИ могут представл ть собой таблетки , порошки, сухие сиропы, гранулы ка.псулы.пилюли, свечи и т.п. Жидкие композиции могут использоватьс  в виде инъекций, мазей, дисперсий , ингал ционных составов, суспензий , растворов, эмульсий, сиропов или элексиров. Все разбавители (например , крахмал, сахар, молочный сахар , карбонат кальци , каолин), наполнители (например, молочный сахар, сахар, соль, гликокол, крахмал, карбо-; нат кальци , фосфат кальци , каолин, бентонит, тальк, сорбит); св зующие компоненты (например, крахмал, аравийска  камедь, желатина, глюкоза, аргинат натри , трагакант, карбоксимётилцеллюлоза , сорбит, поливинилпйролидон ); разрыхлители (например,, крахмал, агар, карбонаты, лаурилсульфат натри ); смазывающие компоненты (например, стеаринова  кислота , тальк, парафин, борна  кислота, .кремнезем, бензоат натри , полиэтилен, гликоль, масло какао, сульфат ма1- ни ); эмульгирующие агенты (например, лецитин, моноолеат сорбита, аравийска  камедь); суспензирующие вещества (например, сорбит, метилцеллюлоза, глюкоза, сахар, желатина, оксиэтилцел/ж )лоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюмини , гидрогенизованные растворители (например, вода, арахисовое масло, сезамовое масло, метилолеат); консерванты ( например , метил или этил-пара-оксибензоат , сорбитова  кислота); пищевые красители, ароматические отдушки, раствор ющие агенты, буферные вещества , стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, смачивающие вещест ва, антиоксиданты и тому подобные вещества могут примен тьс  стандартным способом, если они не оказывают отрицательного действи  на соединение формулы (. Соединени  формулы I обычно примен ютс  в виде растворов дл  внутривенных , внyтpi1мышeчныx или подкожных инъекций в соответствии со стандартным способом. Соединени  (1 ) могут вводитьс  в виде суточных доз примерно от 1 до kQ мг на взрослого человека. Суточна  доза может делитьс  на 2-3 разовые дозы.
17
1005660
18 Т а б л и ц а 1
(I)
, . «%/-ч.
т - Ь
ч
11И
WL
,/СНгОвЯ5
N,
mjCttj-Y f
1(X
ж
-г/
м
X
227-229 2,.3Н); 1,631д
205-207 2,60(S,3H); ,58 , 96
С Н
м
.С1
:5
,N{CH,)
- и Н
- II
II
ci
- --и - - и - ОС hU
Jb- b
H
Т a б л и ц a 2 it,97(AB,J 13 Гц, 2Н), 5,53(5, 1Н) 5,12{ЛB,,2H) 5.70 (S,1H)
120-122 2,53(S,3H),0,83(t,
38,5 170-173 2,1252,52,5,0583 ,3 215-217 2,20(S,3H),,85
209-212 (разлож)
35,8 216-219
лНч
%i- о
с ci н
/
11
OC,
J(-
сукцинат ,3H), k,6Qt 5,03(ABq,, . 2Н)
if,78(ABq,)
ИК,) (нужол):
ABq(,2H), 1620, 1590,1100 1090 (см ) 5,70 (S,1H)
ИК| , I (нужол): 3100,1630,1610, 1280,1250 ( )
2,1В(5,6Н)Й,23 (S,2M), t,80(AB, J , 2H)
l,7SBr, 5,07l ,8o(ABq)
Rf О,
(силикагель/ этилацетат)
Т а б л и ц а 3
0,7
30,6
1000
1,Й
33,5
1000
21
11 - 11
гидробромид
-%-3 (/-aij
ll ll ll M
0 ...- -И. -H.
л-
Меда30пам
Диазепам
Подопытные животные - мыши-самцы сiCddy весом 20-24 г.
Пентилентетразол предварительно вводили в дозах 125 мг на 1 мг массы тела путем подкожных инъекций. Подопытные животные - мыши-сакщы-ОЗ массой 20-2 г

Claims (1)

1.Патент США №4045 8,
кл. С 07D 98/0, опублик. 19772 ,Бюлер К., Пирсон Л- Органи20 ческие синтезы. М., Мир, 1973,
ч. 2, с. 384.
SU803211176A 1978-11-27 1980-12-04 Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов SU1005660A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14694978A JPS5572177A (en) 1978-11-27 1978-11-27 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1005660A3 true SU1005660A3 (ru) 1983-03-15

Family

ID=15419209

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792847003A SU936815A3 (ru) 1978-11-27 1979-11-27 Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов
SU803211176A SU1005660A3 (ru) 1978-11-27 1980-12-04 Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792847003A SU936815A3 (ru) 1978-11-27 1979-11-27 Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4297280A (ru)
JP (1) JPS5572177A (ru)
AR (1) AR227879A1 (ru)
AU (1) AU533517B2 (ru)
BE (1) BE880282A (ru)
CA (1) CA1127639A (ru)
CH (1) CH642647A5 (ru)
DD (1) DD147360A5 (ru)
DE (1) DE2947773A1 (ru)
DK (1) DK500179A (ru)
ES (4) ES486328A0 (ru)
FR (1) FR2442239A1 (ru)
GB (1) GB2046729B (ru)
HU (1) HU179589B (ru)
IT (1) IT1165246B (ru)
MX (1) MX6217E (ru)
NL (1) NL7908596A (ru)
NZ (1) NZ192092A (ru)
SE (1) SE7909751L (ru)
SU (2) SU936815A3 (ru)
ZA (1) ZA796040B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124014C1 (ru) * 1993-12-29 1998-12-27 Пфайзер Инк. Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2823035C1 (ru) * 2023-10-09 2024-07-17 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России) Способ получения (2S)-6-гидрокси-8-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4(5H)-она

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4374842A (en) * 1980-04-18 1983-02-22 Shionogi & Co., Ltd. 4,1-Benzoxazepines and compositions
JPS5759893A (en) * 1980-09-29 1982-04-10 Shionogi & Co Ltd 4,1-benzoxazepin derivative
CA1211437A (en) * 1981-08-12 1986-09-16 Rene Borer Benzazepines
US4590187A (en) * 1983-11-17 1986-05-20 The Upjohn Company Phospholipase A2 inhibition using 4,1-benzoxazepine-2-(3H)-ones
US4897392A (en) * 1989-07-03 1990-01-30 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines
SG48855A1 (en) * 1992-04-20 1998-05-18 Takeda Chemical Industries Ltd 4,1-benzoxazepin derivatives and their use
RU2170732C2 (ru) * 1993-04-19 2001-07-20 Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. Производные 4,1-бензоксазепина
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
ATE199088T1 (de) * 1994-11-02 2001-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte tetracyclische oxazepine- und thiazepinederivate mit 5-ht2 rezeptoraffinität
US6063921A (en) * 1997-11-20 2000-05-16 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Synthesis of 11-aryl-5,6-dihydro-11H-dibenz[b,e]azepines
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1090611A (en) * 1963-05-22 1967-11-08 Lepetit Spa 4,1-benzoxazepine derivatives
DE1545639A1 (de) * 1965-11-19 1969-08-07 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3,5-Dihydro-4,1-Benzothiazepin-2[1 H]-ons
BE793629A (fr) * 1972-01-03 1973-07-03 Upjohn Co Nouveaux derives de benzodiazepines et leur preparation
JPS5084590A (ru) * 1973-11-28 1975-07-08
US4000151A (en) * 1974-09-11 1976-12-28 The Upjohn Company Triazolyl benzophenone compounds
US3933816A (en) * 1974-09-12 1976-01-20 The Upjohn Company 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines
US3966756A (en) * 1975-04-07 1976-06-29 American Cyanamid Company Substituted dibenzo[b,f]tetrazolo[1,5-d][1,4]-oxazepines
US4246270A (en) * 1976-05-26 1981-01-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3-Fluorobenzodiazepines and compositions and uses thereof
US4207322A (en) * 1975-11-04 1980-06-10 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-alpha)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepines
US4180668A (en) * 1977-06-08 1979-12-25 The Upjohn Company Piperidino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
JPS54119499A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Shionogi & Co Ltd Triazolobenzodiazepin derivative

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124014C1 (ru) * 1993-12-29 1998-12-27 Пфайзер Инк. Диазабициклические соединения и содержащая их фармацевтическая композиция
RU2823035C1 (ru) * 2023-10-09 2024-07-17 федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России) Способ получения (2S)-6-гидрокси-8-метокси-2-фенил-2,3-дигидро-1,5-бензоксазепин-4(5H)-она

Also Published As

Publication number Publication date
ES493760A0 (es) 1981-08-01
IT7969279A0 (it) 1979-11-26
ES493759A0 (es) 1981-08-01
FR2442239B1 (ru) 1983-07-01
ZA796040B (en) 1980-10-29
JPS6231719B2 (ru) 1987-07-09
MX6217E (es) 1984-12-21
US4297280A (en) 1981-10-27
HU179589B (en) 1982-11-29
GB2046729B (en) 1983-01-26
FR2442239A1 (fr) 1980-06-20
JPS5572177A (en) 1980-05-30
SE7909751L (sv) 1980-05-28
AU533517B2 (en) 1983-12-01
CH642647A5 (de) 1984-04-30
ES8102106A1 (es) 1980-12-16
AU5299379A (en) 1980-05-29
NZ192092A (en) 1984-07-31
AR227879A1 (es) 1982-12-30
GB2046729A (en) 1980-11-19
ES486328A0 (es) 1980-12-16
IT1165246B (it) 1987-04-22
DE2947773A1 (de) 1980-06-04
ES8106730A1 (es) 1981-08-01
DD147360A5 (de) 1981-04-01
BE880282A (fr) 1980-03-17
NL7908596A (nl) 1980-05-29
CA1127639A (en) 1982-07-13
ES8106731A1 (es) 1981-08-01
SU936815A3 (ru) 1982-06-15
ES493761A0 (es) 1981-08-01
US4341704A (en) 1982-07-27
ES8106729A1 (es) 1981-08-01
DK500179A (da) 1980-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1005660A3 (ru) Способ получени 4,1-бензоксазепинов или их тиааналогов
KR890000184B1 (ko) 신규 6-치환-s-트리아졸로[3,4-a]프탈라진 유도체의 제조방법
US4172896A (en) Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
SU888821A3 (ru) Способ получени 5-(замещенный фенил)-оксазолидинонов или их серусодержащих аналогов
US5834462A (en) Tricyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
EP0264586A1 (en) Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes
DE69128477T2 (de) Benzopyranderivat
SU1757464A3 (ru) Способ получени аминопроизводных бензоксазолона
EP0820446A1 (en) Synthesis of bis-indolylmaleimides
EP0139206B1 (en) Gamma-butyrolactone derivatives, process for preparing the same and immunomodulating compositions containing the same as active ingredients
US5637703A (en) Derivatives of genistein
FR2629821A1 (fr) Procede stereospecifique pour la preparation des enantiomeres de la furo(3,4-c)pyridine et composes ainsi obtenus
Dlabal et al. Synthesis and 1 H and 13 C NMR spectra of sulfur derivatives of pyrazine derived from amidation product of 2-chloropyrazine and 6-chloro-2-pyrazinecarbonitrile. Tuberculostatic activity
FR2485016A1 (fr) Derives d'acide phosphonique de ((amino-2 thiazolyl-4) oximino)-7 cephalosporines, utiles notamment comme medicaments antibacteriens
US4748280A (en) Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6)
EP0140335B1 (en) Novel method of producing 1,2,3-trithiane compounds
CA2471263A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4775753A (en) New process for the preparation of pristinamycin IIB derivatives
CA1298294C (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US3723466A (en) Tricyclic compounds
EP0271550A1 (en) Benzopyran and benzothiopyran derivatives and compositions containing them
SAIGA et al. Synthesis of 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline Derivatives as Hepatoprotective Agents. II. Alkyl 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-β-carboline-2-carbodithioates
US5061791A (en) 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives
Menozzi et al. Reaction of sulfenes with heterocyclic N, N‐disubstituted α‐aminomethyleneketones. XII. Synthesis of [1] benzothiepino [4, 5‐e][1, 2] oxathiin derivatives
JPS6216489A (ja) ビンブラスチン型ビスインド−ルのニトロ誘導体