CA2471263A1 - Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Abstract
Composés de Formule (I) dans laquelle : R1 représente un aryle ou hétéroaryle, R2 représente un hydrogène, halogène ou un hydroxy, A représente CR4R5 ou NR4, R3 représente un hydrogène, alkyle ou cycloalkyle, R4 représente un hydrogène ou un alkyle, ou bien A représente un azote et forme avec -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un hydrogène ou halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d~addition. Médicaments comme modulateurs AMPA.
Description
NQUVEAUX DÉRIVES DE BEN~(OTIIIAZINE ET PENZOTIIIADIA2TNE, LEUR FRQCLIIE IaE FREFARATIOEN
LT LES CfI~TF(~1~ITI(~NS FIIAR~~A.CEUTI~UES C,IUI LLS ~C)NTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission lo glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années (existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à PAMPA ("oc-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, (apprentissage a été montré comme étant associé à
2o (augmentation de la liaison de PAMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que faniracetam ont été décrits très récemment cormne modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux
LT LES CfI~TF(~1~ITI(~NS FIIAR~~A.CEUTI~UES C,IUI LLS ~C)NTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Il est désormais reconnu que les aminoacides excitateurs et tout particulièrement le glutamate, jouent un rôle crucial dans les processus physiologiques de plasticité neuronale et dans les mécanismes sous-tendant l'apprentissage et la mémoire. Des études pathophysiologiques ont indiqué clairement qu'un déficit de la neurotransmission lo glutamatergique est associé étroitement avec le développement de la maladie d'Alzheimer (Neuroscience and Biobehavioral reviews, 1992, 16, 13-24 ; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).
Par ailleurs, d'innombrables travaux ont démontré durant les dernières années (existence de sous-types réceptoriels aux aminoacides excitateurs et de leurs interactions fonctionnelles (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).
Parmi ces récepteurs, le récepteur à PAMPA ("oc-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid") apparaît être le plus impliqué dans les phénomènes d'excitabilité
neuronale physiologique et notamment dans ceux impliqués dans les processus de mémorisation. Pour exemple, (apprentissage a été montré comme étant associé à
2o (augmentation de la liaison de PAMPA à son récepteur dans l'hippocampe, l'une des zones cérébrales essentielles aux processus mnémocognitifs. De même, les agents nootropes tels que faniracetam ont été décrits très récemment cormne modulant positivement les récepteurs AMPA des cellules neuronales (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1204).
Dans la littérature, des composés de structure benzamide ont été décrits pour posséder ce même mécanisme d'action et pour améliorer les performances mnésiques (Synapse, 1993, 15, 326-329). Le composé BA 74, en particulier, est le plus actif parmi ces nouveaux
-2-agents pharmacologiques.
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans (Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à (âge, l0 aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de (ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) RIO O\~ s 0 S~N~H
~a b AUCH
ls dans laquelle Rl représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, 2o R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle
Enfin, le brevet EP 692 484 décrit un dérivé de benzothiadiazine possédant une activité
facilitatrice sur le courant AMPA et la demande de brevet WO 99/42456 décrit entre autres certains dérivés de benzothiadiazine en tant que modulateurs des récepteurs AMPA.
Les dérivés de benzothiazine et de benzothiadiazine, objets de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent, de manière surprenante, des activités pharmacologiques sur le courant AMPA nettement supérieures à celles des composés de structures proches décrits dans (Art Antérieur. Ils sont utiles en tant que modulateurs AMPA pour le traitement ou la prévention des désordres mnémocognitifs associés à (âge, l0 aux syndromes anxieux ou dépressifs, aux maladies neurogénératives progressives, à la maladie d'Alzheimer, à la maladie de Pick, à la chorée d'Huntington, à la schizophrénie, aux séquelles des maladies neurodégénératives aiguës, aux séquelles de (ischémie et aux séquelles de l'épilepsie.
Plus spécifiquement, la présente invention concerne les composés de formule (I) RIO O\~ s 0 S~N~H
~a b AUCH
ls dans laquelle Rl représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, 2o R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle
-3--N
'-Jm dans lequel m représente 1, 2 ou 3, -- Rsneprésente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - -leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que 1 par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, l0 halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramiFé, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(C1-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, 2o PO(ORa)(ORb) (dans lequel Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cl-C~) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), 1 par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou
'-Jm dans lequel m représente 1, 2 ou 3, -- Rsneprésente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - -leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que 1 par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, l0 halogène, alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramiFé, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(C1-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, 2o PO(ORa)(ORb) (dans lequel Ra, Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (Cl-C~) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), 1 par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou
-4-ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linëaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, lo citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif (hydroxyde de sodium, (hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Le groupement R10- est préférentiellement en position b du phényle qui le porte.
Le groupement Rl préféré est un groupement aryle notamment phényle éventuellement substitué.
Lorsque le groupement aryle est un groupement phényle substitué, le substituant est préférentiellement en méta.
Le groupement R2 préféré est (atome d'hydrogène.
2o Les composés préférés de l'invention sont les composés tels que A
représente un atome -N
d'azote et forme avec le groupement -CHR3 adjacent le cycle dans lequel m m représente 1, 2 ou 3 et préférentiellement 1.
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, lo citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique, etc...
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif (hydroxyde de sodium, (hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Le groupement R10- est préférentiellement en position b du phényle qui le porte.
Le groupement Rl préféré est un groupement aryle notamment phényle éventuellement substitué.
Lorsque le groupement aryle est un groupement phényle substitué, le substituant est préférentiellement en méta.
Le groupement R2 préféré est (atome d'hydrogène.
2o Les composés préférés de l'invention sont les composés tels que A
représente un atome -N
d'azote et forme avec le groupement -CHR3 adjacent le cycle dans lequel m m représente 1, 2 ou 3 et préférentiellement 1.
-5-Les composés préférés de (invention sont - le 7-(3-méthylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, - (acide 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzoïque, . , - le 3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy]
aniline, - le N-[3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrido[2,1-c][1,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy]
phényl]-méthanesulfonamide, lo - féthyl hydrogen 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]
benzothiadiazin-7-yl)oxy]phénylphosphonate, ainsi que leurs isomères.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle -N , dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que ' lm fon utilise comme produit de départ un composé de formule (II) R' (II) R,a NHz dans laquelle R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié, qui est (a) soit mis en réacli0n avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile Cl - CHZ - (CHZ)m - CHZ - COCI (III)
aniline, - le N-[3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrido[2,1-c][1,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy]
phényl]-méthanesulfonamide, lo - féthyl hydrogen 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo[2,1-c][1,2,4]
benzothiadiazin-7-yl)oxy]phénylphosphonate, ainsi que leurs isomères.
L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I).
Le procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle -N , dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que ' lm fon utilise comme produit de départ un composé de formule (II) R' (II) R,a NHz dans laquelle R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C~) linéaire ou ramifié, qui est (a) soit mis en réacli0n avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile Cl - CHZ - (CHZ)m - CHZ - COCI (III)
-6-dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV) Rn S02NH2 (I~
R, 'NH-CO-CH2-(ÇH_2)m CHZ - CI
dans laquelle R'1 et R'z sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (~
R.1 OvS O
~N
I ( R. ~ _N~
)m dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) R. i OvS O
~NH (VI) ~N
R' z )m dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) O, ,O
(VII) m dans laquelle RZ et m sont tels que définis précédemment, (u) Sit G~G~iS~"
D en brésence d'une amidine de formule (VIII) NH
(VIII) dans laquelle R3 est tel un défini dans la formule (n, pour conduire au composé de formule (Ix) Rn SOz (I~
R~ NH R3 dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est lo ~ ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) Rn SOZ
_, (~
R~ ~ ~NH R3 a dans laquelle R'1, R'Z, et R'3 ont la même signification que précédemment, 1 ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) Rn S02 (xI) R~ v -N R3 R' _g_ dans laquelle R'I, R'2, R3 et R'~ ont la même signification que précédemment, ~ en présence d'un aldéhyde de formule (XII) O
Ç (~I) H
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) HO SOZ
(XIII) lo dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) Rl B (OH)2 (XIV) dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) Ri0 SOa \NH (Ilal) Rz N~R3 I
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I~, K1l (I/a2) R
m dans laquelle R1, R2 et m-ont la même signification-que dans la formule (I); -composés de formule (I/al) ou (I/a2) qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Rl, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que fon transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
l0 Le procédé de préparation des composés de formule (~ dans laquelle A
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) R~1 SONH (X~
R' dans laquelle R'1 représente un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) R' i SON2 (XVI) R' dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) Rn S02 I NH (XVII) R~ _ _ z-HO O
dans laquelle R'1 et R'a ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) H (XVIII) °û
Rn SOZ
_. I N
R' - j dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, l0 qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) Rn SOZ
NH (XIXa) R' -O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) Rn SOZ
( NH (XIX' a) R. ~ ~ _R.3 z O
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) Rn S02 NH (XIX) R'Z R3 O
dans laquelle R'1 et R'Z ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui - sail subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) R'i SOZ
NH (X~
R, dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - ~o~~ est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le lo groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) Rn SOZ
NIi (XXI) R.2 ~ ~ _R3 R' s dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'S
représente un atome d'halogène , - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) (XIXb) OH
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule s (XXII) Ru SOz NH
R, z R' Rn SOz NH (XXII) R'z ~ ~ _R3 R' dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, 1o pour conduire au composé de formule (XXIII) Rn SOz NH (XXIII) R'z v ~ R3 Rua R' s dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'S représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le 15 groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXI~
\NH
Rz, v R~ \R3 4 Rs dans laquelleR2, R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que fon fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (YIN
Ri B (OH)a dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) Ri0 S02 NH
(I/b) RZ Râ ~Rs R3 dans laquelle Rl, R2, R3, R~, RS ont la même signification que dans la formule (I), lo composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Rl, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par j our en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMPLE I ; '~-Fh~nax~-2,3~,3a,4-~é~rahydrQ-1H p~rrolo[2,1-c]~I,2a4~
~Zenz4xhiadï~~n~-SaS-dioxide ~S'~ad~ A : N ~- Atrxxztersr~~ pax ~ -4-tt~~~lzo ~ ~x~n l -4-c~zhr~bxstanaxtzid~
A une solution contenant 96,4 rnmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à
goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de (acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à (acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
S,tad~ ~ : S â'-l~i~rx~-7 ~tx~~l~o ~ ~-dth dra-1 ~ . .rrv~a 2 t-~
6t,.~,41b~~~zo~l~~c~diazïr~
2o Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude 1N. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
S'txde C,; S,â,' ltio~ido-î m~tlzo.~u-~ 3,3x,4-t~trahy~ro-lhl v~rrolof2.l-~1~:1.~.41 ~~
ber~~atlz~ad~c~zine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au mélange précédent.
Le produit attendu précipite et est filtré.
Point de fusion : 193-198°C
Stac~~ ~ ; S,' S-.pdo~~dp-.~ â' bac 4-t~tralz ,u~xo-.t.~= zrrolo .~-~ :t .~ 4 &onzotlxiad~azïn-~ o~
A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à Peau, à (éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 237-242°C
Stade ~ ; ~ Plz~szo~~,3.3x.4-t~tiahytlro-IH purrolof2.l-~1~1.~.41 2o bezxzathitzdix~itxe -f.5-d~o:~ide Dans 20 ml de chlorure de méthylène (CHZCl2) sont agités pendant 5 heures, une suspension contenant 0,832 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 1,66 mmoles d'acide phényl boroi~ique, 1,25 mmoles d'acétate de cuivre, 2,5 mmoles de pyridine et 100 mg de tamis moléculaire. Après addition de 20 ml de CHZC12, la suspension est filtrée.
Après évaporation du filtrat, le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5) et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 239-243°C
Microanalyse élésnentai~e C% H% N% S%
calculé 60, 74 S,10 8, 85 10,13 trouvé 60, 67 5, 06 8, 65 10, 22 EXEI~IFLE 2 : 7-Fhénaxy-2,3,~a,4.Ttétrah~dra-1H. pyrrala~2,l-G] [1,x,4]
b~nza~hiadia~in~-~,~-dioxide, isomère a EXElYiFLE 3 ; '7-Fhënaxy-2,3~,~a,4-têtrah~drar-1.H-F~rrola[2,1.-Gj [~,~,41 benzothiadïa~îne-.~,5-dioxide, isomère (3 Les composés des exemples 2 et 3 sont obtenus par séparation des isomères de l'exemple 1, sur colomie chirale, Chiralcel OC~ en utilisant comme solvant d'élution un mélange isopropanol/diéthylamine 1000/0,5. Après séparation, chaque isomère est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (20/10).
EXE1~IFLE 4 ~, 8-Phènox~.-2,3,~a,4-ièirahydro,IH gyrralo~2,l-~c~[I,~,4~
ben~a~hiadiazine-S,S-diaxide Le composé de l'exemple suivant a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant le produit de départ correspondant.
Point de, usion : 184-187°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 60, 74 5,10 8, 85 10,14 trouvé 60, 24 5, 04 8, 69 10, 09 Les composés des exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade E, les acides boroniques correspondants.
EXEMPLE ~ : 4-[(5,5-Iaiaxido-~,3,3a,4-t~xrah~dro-1.~ pyrro~a[2,1-G][~,2,~]
b~nzathiad~az~n-7-x~)a~~]banzon~trüe Point de fusion : 242-245°C
Microanalyse élémentaire s C% H% N% S%
calculé 59, 81 4, 43 12, 31 9, 39 trouvé 59, 72 4, 53 11, 95 9, 61 EXEMPLE 6 : ~-[(S,~-ilia~ida-~xâ,âaa4-t~xrah~dra-l.~aT gyrra~a(~~~-~][1~~,4~
b~nza~h~adiaz~n-7-yl~ax~]b~nzanitr~~~
Point de fusion : 227-230°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 59, 81 4, 43 12, 31 9, 39 trouvé 59, 87 4, 50 11, 79 9,12 EXEMPLE 7 ; "~-~4-~é~hylph~n.axe)-~~~,~a,~-~~trah~dra-1.~T p~rrala[~~1-~]~~,~,4~
benza~hiadîazine-SAS-diaxïda Point de fusion : 222-226°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
2o calculé 61,80 5,49 8,48 9,70 trouvé 61,77 5,54 8,29 9,38 EXEMPLE i~ : Z-~~-M~~hylph~nax~)-2x3a3a,4-~~~rah~dra-1H p~rrala[2,1-~] [I,2,41 b~n~a~hiadïa~in~-a~~-diaxïda Point de fusion : 190-195°C
Microanalyse éléynentaire C~ H% N% S%
calculé 61, 80 S, 49 8, 48 9, 70 trouvé 62,16 5, 55 8, 22 9, 56 E~El~TPLE 9, . 7~~4-l~Iéthax~ph~naxy~~2,3,3a,4.~lêtrah~dra-lH
p~rrala~2,l..c][1,2,4]
laenzathiadiazine.~5,5-diaxîde Point de fusion : 188-191 °C
Microanalyse élén2entaif°e C~ H% N% S%
calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59,11 5, 35 7, 90 9, 43 E~ElYIPLE 1Q : '~~.(3~M~thaxyphénaxx)..2,~,3~a,4-têtrah~dra~lH pyrrala~[2,1-e]
[1,2,4]~enzaxhiadia~îne-.S,S-cliaxide Point de fusion : 152-155°C
Microanalyse élémentaire C% H% N~ S
calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59, 06 5, 37 7, 75 9,12 E~E1VIP'LE 11 ~ '1~(~~ll~éthax~~h~nax~)-2,~,3a,4~~ëtrah~dra-1~ pyrrala[2,1-e]
[1,2,4]benza~hîadia~ine.~5,5..diaxide, ïsomère a EXEMPLE 12 ~ 7-~3-M~lhoxy~hénpxy)-2,3,âa,4-téirah~dro-1H pyrralo[2,1-c]
[1,~,4]benzathiadiazine-S,S..diaxide, isomère (3 Les composés des exemples 11 et 12 ont été obtenus par séparation du composé
de l'exemple 10, sur colonne chirale dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3.
EXEl~ELE 13 ~ 7-f2-ll~é~hox~ph~npx~)-2,3?~a,4-té~rah~drc~-IH gy~~roio[~,l-~]
[I,~,4]ben~othiadia~ïw.e-S,â-diaxide Point de, usion : 175-176°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58, 94 5, 24 8, 09 9, 26 trouvé 58, 91 S, 34 7, 93 9, 26 EXEMPLE I4. ~ 7-~~-'Tri~uoram~th~iphén~x~)-~a~,3a,4-x~trah~drv~-lH;~yrr~sla [~,I-aj [I,~~4jbeu~athiadiazine-5,S-diaxide lo Point de fusion : 195-197°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 53,12 3, 93 7, 29 8, 34 trouvé 53, 31 4, OS 7, 20 8, 22 Les composés des exemples 14a et 14b sont obtenus par séparation des énantiomères de l'exemple 14 sur colonne chirale, Chiralcel OC~ dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3.
EXEII~IPEE I4a : 7..~3..Trifluoromêthylphénax~)..2,3,3a,4.aêtrahydro-1H
gyrrolo[2,1-G] [I,2,4]ben~othiadiazine-a,S-dioxide, isomère a Microaraal~se élémentaire C% H% N% S%
calcul 53,12 3, 7, 8, trouv 53, OS 4, 7, 8, ~~EM~'LE I4b ~ 7-(3-Trif(uorométhylphénoxy)-~,~,3a,4-tétrahydro-~H
p~rxoiQ[~,I-Gj[I,~~4]heu~o~hiadiazine-~,S-diaxide, isomère ~i Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 53,12 3, 93 7, 29 8, 34 trouvé 53, 24 4,19 7, 28 8,12 E~El~PLE l~ : '~-(3-NÜro~phêncax~)-2~â~,3a,4-tê~rah~dro-1~ p~rrola[2,1-~]
[1,2,4]b~nzothiadiazine..~,S-dioxide Point de fusion : 201-204°C
Microanalyse élémentaire lo C% H% N% S%
calculé 53,18 4,18 11,63 8,87 trouvé 53,53 4,23 11,36 8,80 E~El~IPLE 16 : 7-~~-~-~i~trifluoramêthyl)phênox~]-2,3,~a,4wtêtrah~dro.-1H
pyrrolo[2,1-~j [1,2,4]benzothiadïazine-a,~-diaxide Point de fusion : 201-203 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 47, 79 3,12 6,19 7, 09 trouvé 47, 90 3, 24 6, I 0 7, 07 2o E~E1VIPLE 1'~ : 7-(3..Chlarorphênoxy)..2,3,3a,4-~têtrah~dro-lH.p~rralo[2,1..c]
[1,2,4~b~nzoihiadiazine.-S,S..dioxid~
Point de fusiota : 194-198°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S% Cl%
calculé 54, 78 4, 31 7, 99 9,14 10,11 trouvé 54, 92 4, 36 7, 91 9,15 I 0, 95 EXEMPLE 18. : 7-(3-EfHhaxyphénaxy)-~,3,3a,4-t~trahydro-~.~ p~rraia[~,1-c]
[~.,~,4]benzathiadia~ine-S,â-diaxide Point de~usion : 150°C
Microaraal~se élémeyataire C% H% N% S/
calculé 59, 98 5, 59 7, 77 8, 90 trouvé 60, I 1 5, 64 7, 56 8, 61 EXEMPLE 19 : 'ï-(~-'Tri~uaram~.é~hax~gh~naxya-2,~,~a,4-xétrah~dro-~.~ p~rroio [~,~-~] [~,,~,4]ben~a~hiadia~zin~-S,~-diaxida lo Point de~usiorz : 175°C
Mic~oafzalyse élémeyttaif°e C% H% N% S
calculé 51, 00 3, 78 7, DO 8, Ol tf°ouvé 51,10 3, 82 6, 93 8,10 EXEMPLE 20 : 7-~~-Nagh~laxy)-~,~,3a,4-t~~rah~dro-~..~ ~~rrala[~,~-~]
[1.,~,4]ban~a~hiadia~ine-~,S-diaxid~
Point de fusion : 227-229°C
Mic~oaraalyse élémentaif°e C% H% N~ S%
2o calculé 65, 56 4, 95 7, 64 8, 75 tYOUVé 65,29 5,11 7,37 8,42 EXEMPLE ~1 : ~-(~-NaPh~laxy)-2,â,3a,4,t~~rahydra-IH p~rrala[~,1-~]
[1,~,4]ban~ath~tadia~ine-.5,5-diaxide Point de fusioyt : 234-236°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 65, 56 4, 95 7, 64 8, 75 trouvé 65, 31 4, 95 7, 44 8, 66 EXElYIPLE ~~ ; 'Z~(~~B~en~yl0x~phênoxy)~2,3,~a,4~t~trahydra-lH~pyrrolo[2,1..x]
[1,~,4]la~n~oxhiadia~in~~S,S.~dioxide Point de fusion : 179-182°C
Microanalyse élénaentaire C% H% N% S%
lo calculé 65,38 5,25 6,63 7,59 trouvé 65, 55 S, 24 6, 52 7, 25 EXEMPLE 23~ ~ 4..[(S,S-DiQxîdo~2,3,3a,4-tétrahydro-1H g~rrolo~2,l..~]
[1,~,4~ben~othiadia~in~'~~yl~ox~]~hénal Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans l'exemple 9. A
celui-ci, après dissolution dans du chlorure de méthylène, refroidissement dans un bain de glace, est ajoutée une solution de tribromure de bore (1M) dans du CHZCIa. Après retour à
température ambiante, agitation pendant une nuit, le milieu est refroidi dans un bain de glace. Après addition d'eau, extraction par du CH2C12, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après filtration du résidu et reprise par de l'éther et filtration.
Point de fusion : 175-178°C
Microayaalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 57, 82 4, 85 8, 43 9, 65 trouvé 57, 66 4, 83 8,18 9, 63 EXElI~PLE 24 ~ 3~~[(S,S~Ilioxido-~2,3,3a,4~-~étrah~dro-.1~ Pyrra~la[2,1.-e]
[1,~,4~ben~othiadiazin-'l-~yl~oxy]phênal Le produit attendu est obtenu par hydrogénation à pression atmosphérique, à
température ambiante, pendant 5 heures de 100 mg du produit de l'exemple 22, en présence de 20 mg de Palladium/C dans 20 ml d'éthanol et 10 pl d'acide chlorhydrique concentré.
Après filtration et évaporation, le résidu est repris par de l'éther et conduit au produit attendu après filtration.
Point de, usion : 205-208°C
Microanalyse élémentaire C~ H~ N~ Siô
calculé 57,82 4,85 8,43 9,65 lo trouvé 57,80 4,89 8,27 9,31 EXEMPLE 2~ .~ ~~-~[(S,s-I~iaxïda-~,3,âa,4-~é~rahydra-1T~ pyrrala[~,I-e]
[1,~,4]Taenzathiadiazin-~-yl~axyl.phényl~éthannne Poizzt de fusion : 170-172°C
Microanalyse élénzezztaire ls C% H% N°~ S%
calculé 60, 32 5, 06 7, 82 8, 95 trouvé 60, 52 5, 24 7, 71 8, 91 EXEMPLE 26 : 3-[~a,S-Dïaxida-2?~,~a,4-tétrahydra-1FI pyrrala[2,1-~]
[1,2,4]ben~axhiadia2în~-'l~yl)ax~]benzoate de méthyle 20 Point de, usion : 223-227°C
Microanalyse élémentaire C% HS N~ S%
calculé 57, 74 4, 85 7, 48 8, 56 trouvé S 7, 49 5, 02 7, 31 8, 3 7 25 EXEl~IPLE 2"7 ; Acide 3-[(S,S-dïaxida-2,3,~a,4-têtrahydra-lH.pyrrala[2,1-.c]
[1,Z,4]benzothïadiazin..7~ylaax~]benzoïque 300 mg du produit de (exemple 26 sont mis en suspension dans 5 ml de NaOH 1N.
Après une heure d'agitation à reflux, acidification par de l'acide chlorhydrique 1N, le produit attendu est obtenu après filtration.
Point de fusion : 271-274°C
Microanalyse élétnetataire C/ H% N% S
calculé 56, 66 4, 47 7, 77 8, 90 trouvé 56, 58 4, 68 7, 70 8, 84 EXEMPLE 28 : ~-l~èxh~~-~-ghéuoxy-3,4-d~~~d~ro-2.~1 ~.~~,4-b~nzo~hladla~l~~
1,1-dîaxide Stade A : T lt~~~l~~xy-4I~ 1,x,4-ber~zoat'lüadiaz~rxe 1.1-dloxcd~
On agite 1 nuit à 80°C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-methoxy benzenesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans de l' eau et on filtre le précipité.
Point de fusion : 253-257°C
Stade ll ; 7 ll~etho.~y-4-rnethy~-4f~ 1,2,4-bexi~othiadlazine l,l-~io~clde A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additiomle portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent.
On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 929 ~,1 d'iodométhane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Point de, usion : 205-209°C
Stade G' - ~ ltl'~tlraxtz-4-rrie~hyl-~,4-~ilzudrw ~H 1,2,4-berr~otlzïatdaazitx~ ILI-r~iQxïc~~
A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCl 1N. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Point de,fusion : 126-128°C
SxadalJ~ ~ ~ lll'éthyd 3,~-dllxuc~ro ~FI 1.2.x-barr.~othiadla~irr-7 011,1-dioxi~a A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à
goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis (ensemble revient à
température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité
vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à Peau, à
(éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de, usion : 168-172°C
Stade ~ : 4~-lt~etlrta~ ? ~rlzéna~y-~,4-dlhudra-.~~-.I,2,4-b~r~~0tlal~atlazi~re 1 LZ-diaxida Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le 2o procédé décrit au stade E de (exemple 1.
Point de fusion : 141-145°G
Microanalyse élérraentair~e C% H% N% S%
calculé 57,92 4,86 9,65 11,04 trouvé 57,97 4,95 9,45 11,36 Les composés des exemples 29 à 32 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 à partir des produits de départ correspondants.
EXEMPLE 2~ : 4-E~hyl-'~-ghénax~-3,4-dihydro-2H 1,2,4-benzothiadiazine l,l-digrxià,e .
Point de fusion : 179-181 °C
MicYOanalyse élémetataire C% H% N% S%
calculé 59,19 5,30 9,20 10,53 tf°ouvé 59, 00 5, 31 9, 07 I 0, 53 lo ~ E~EMFLE 3ti : 4-Frap~l-'1-ghénoxy-~,4-dih~dro-2.bF 1,2,4-benzothiadiazine l,l-diQxide Point de fusion : 143-145°C
MicYOanalyse élérnentaif°e C% H% N% S%
calculé 60, 36 S, 70 8, 80 10, 07 tf~ouvé 60, 75 5, 74 8, 62 10,15 EXEMPLE 31 : 3-[(4_Eth~l-1,1-dioxidar-3,4-dih~dro-2F11,2,4-benzothiadiazxn-~T-~l ox~~benzQnitrîle Point de, usion : 143-146°C
Mic~oanalyse élémerataire C% H% N% S%
calculé 58, 34 4, 59 12, 76 9, 74 trouvé 58, 71 4, 68 12, 44 9, 49 EYEl~I~'T E 32 z 4-E~h~l..'I-(â-méthox~ghénax~)-3,4,dihyciro-21I 1,2,4-2s benzo~hiadiazine 1,1-dioxide Point de fusion : 91-93°C
Microafzalyse élémentaire CS H% N% S%
calculé 57,47 5,43 8,38 9,59 trouvé 57,17 5, 408, Ol _ 9, 41 E~EMFLE 33 : ?-Phënax~-.3,4-dihydra-2I~ 1,2-henzathiazine.-l,l-dinxide Stade ~l : 6 M~tüa -2- r-ur.~p :J'p x -1 ~-laenzisathia.~o~ ~' 2f~' -ane 11-t~ipxide~
A une suspension de 72 mg de NaH 60% dans huile minérale dans 1,6 ml de diméthylformamide anhydre, on additionne par petites portions 360 mg de 6-methoxy-1,1-l0 dioxo-1,2-dihydro-benzo[d]isothiazol-3-one. Après 30 min d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel devient homogène et on y ajoute 162 ~,l de chloroacétone.
La réaction est portée à 110°C pendant 30 min. On laisse revenir à
température ambiante, puis précipite le milieu par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé
plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide.
Poiyzt de fusion : 185-191 °C
Stade ~ : 2-.~le~iy~ ~ rr~êCho.~tF-2~I 1,2-benzatlziazï~z-4-al l,l-~lürxid~
Une solution d'éthanolate de sodium dans l'éthanol est préparée par dissolution à reflux de 1,08 g de sodium dans 23 ml d'éthanol. On ramène la température de la solution à 40°C et on y ajoute, sous agitation, 6,30 g du produit du stade A. Le milieu réactionnel prend en 2o masse. On ajoute 5 ml d'éthanol pour permettre à l'agitation de se faire et on chauffe 10 min supplémentaires à 50-55°C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace. On acidifie avec HCl 3N et on filtre le précipité jaune qui se forme.
Point de fusion : 16~-166°C
S'tad~ C: 7 N~~ilxa 2 3-dilt dro-4F~ 12-benzoihiazixze-ø ~-êth léne~ii4 a 2s .l .l-dio~i~e On agite au reflux dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark 5,35 g du produit obtenu au stade précédent, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, 5,6 ml d'éthylène glycol dans 200 ml de benzène. Après 72 h de reflux le benzène est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle_et la phase organique est lavée avec de l'eau puis NaCI
saturé. On sèche, filtre, évapore et on obtient une huile que l'on cristallise dans un mélange éther éthylique / éther isopropylique.
Poiyzt de fusion : 100-I10 °C
Stade ,~1.~ ~~1V~1'~~~c~. -.~ 3-dilt dra-4H 1 ~-.b~,~z~tl~lazïn-4-ans 11-di~rx~d~
On agite au reflux pendant 15 min une solution de 2,63 g du produit du stade précédent 1o dans un mélange de 50 ml de méthanol et 50 ml d'HCl 3 N. Le méthanol est évaporé sous vide et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. La phase organique est séchée et traitée au noir animal. Après filtration et évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et on filtre le solide.
Poifat de fusion : 124-1 ~7°C
~'~ad~ ~ .~ 7 Mêtlzo:~y-3.4-dïlrydrA..:~.H 1.2-b~~xza~lzla~in~ l,l-dioxld~
On hydrogène sous 5 bars à 70 °C 1,77 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'acide acétique en présence de 1.75 g de Pd/C 10%. On laisse revenir à température ambiante et filtre le catalyseur. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un système 95/5 chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour conduire au 2o produit attendu.
Poih.t de fusion : 144-145°C
Stade ~' ~ ~.4 Dllxudro ~~11,2.-b~zizotltla~ir~-.7 0l 1.1-dlaxid~
A une solution de 1 g du produit du stade précédent dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidit à -35 °C on ajoute goutte à goutte 14,1 ml d'une solution 1M
de BBr3 dans le chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante. Après 3h d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau à
5°C et on extrait à
l'acétate d'éthyle. On joint les phases organiques, lave avec NaCI saturé, sèche, filtre, 5_ _ _évapore. On obtient un solide qui est repris dans un peu d'éther isopropylique. _On filtre le produit titre.
Point de fusiotZ : 173-177°C
,S't~d~ ~ . 7-Phér~~x ,-.3 4-c~llx dsa-~T~ 1 ~-ü~nzathiazi~i~ 11-dlvxr.'d~
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le l0 procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusion : 129-132°C
Microanalyse éléfnentaif°e C% H% N% S%
15 calculé 61, 07 4, 76 5, 09 11, 65 trouvé 61,40 4,85 5,11 11,40 Les composés des exemples 34 à 38 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade E l'acide aryl boronique correspondant.
E~ I~PLE 34 ~ T-(~-Mêlhylsulfanxlghéna~x~~-~,3z~a,4-létrahydro-lhF gyrralo[~,1-a~
20 [1,~~4]ben2athiadiazine-5,5-diaxide Point de fusion : 160 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 56, 33 S, 01 7, 73 17, 69 25 trouvé 56, 33 4, 93 7, 77 17, 83 E~EMPT,E â5 7-(3-Ethylph~noxy)-2,3,3x,4-tétrah~d~r~-l.H pyrrolo[2,1-e] [1,~,~I
ben~othiadiazïne-5,~-diarxide Point de~usion : 143-144 °C
Microanalyse élémentaif°e C% H% N% S%
calculé 62, 77 5, 85 8,13 9, 31 trouvé 62, 69 5, 88 8,1 9, 26 E~ElVIP'LE 3~ ' 'l-~3-Isc~prop~l~hënox~~-~a~,3a~4-tëtrah~drc~-1H p~rrolc~ [2x1-e~ ~Ix~,4~
benz0thïadiazïne-SAS-dïaxïde Point de,~'usion : 171-172 °C
Micf°oanalyse élémentaif°e C% H% N% S%
calculé 63, 66 6,19 7, 81 8, 95 tf°ouvé 63, 63 6,18 7, 77 8, 69 ~s E~El~%IFLE 32 ~ ~l-(3-Fluoraghénoxy)-2,3,~a,4-t~irahxdro-1H= p~rrolo [~,I-c~ [1.,24]
henzothïadiazine-~z~-dioxide Point de fusion : 201 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% 8%
2o calculé 57, 47 4, 52 8, 38 9, 59 trouvé 57, 06 4, 51 8, I S 9, 63 Exemple 3$ : 7-(3-Erom~phénoxy~-~,3,3a,4-tétrahydro-lI~ pyrrolo[2,1-e][1z2,4~
benzothïadïazine..S~S-dïoxide Point de fusion : 193-195 °C
Microanalyse élémehtaif~e C% HJ N% S% Br%
calculé 48, 62 3, 82 7, 09 8,11 20, 21 trouvé 48, 95 3, 82 7, 03 8,13 20, 02 E~El~IFLE 3~ ~ 3-[(S,â-L?io~eido-~,3,3af4-tëtrah~dr4-lII p~rrolo[2a1-~][12,4]
benaathiadîazin..7..yl~~xy]b~n~amide A une suspension de 5 ml de CHZCIz et 10 ~1 de DMF contenant 0,46 mmoles de l'acide obtenu dans l'exemple 27, on additionne goutte à goutte une solution de 0,71 mmoles de chlorure d'oxalyle dilué dans 1 ml de CHZC12. On agite 1h30 à température ambiante et on lo évapore à sec. Parallèlement on sature en ammoniac une solution de 5 ml de CHZC12, puis on y additionne goutte à goutte le chlorure d' acide obtenu plus haut en solution dans 3 ml de CH2C12, Après 2h d'agitation à température ambiante la réaction est diluée dans du CH2C12 et la phase organique est successivement lavée avec HCl 1N, de l'eau et du NaCI
saturé. Après séchage (MgS04) et évaporation du solvant, le résidu est trituré
dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther éthylique. Le solide blanc est filtré
pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 139-142 °C
Micf~oanalyse élémentaif°e C% H% N% S%
2o calculé 56, 81 4, 77 11, 69 8, 92 trouvé 56, 39 4, 88 11,22 8, 65 EXEMPLE 40. : 3-[(S,S-Diaxido-2,3,~a,4-~ëtrahydro-III pyrrolo[Z,~.-~][1,2,4]
benzotl~iadiazi~-7-yl)oxy]-N,N-dimëtb~ylbenzamf de Ce composé est obtenu selon le protocole de l'exemple 39 en remplaçant l'ammoniac par la dimethylamine en présence de pyridine.
Point de fusion : 199-202 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58, 9 5, 46 10, 85 8, 28 trouvé 58, 97 S, 54 10, 66 7, 86 E~II~IFLE 4I ; 3-[(a,5..l~iaxidQ-~,~,~a~4..téxrah~dro.-1I~ p~rrolo[Z,1-e]~1,~,4]
benzolhiadiazin..7-yl)ax~]-N-.méth~lben~amide Ce composé est obtenu selon le protocole de l'exemple 39 en remplaçant l'ammoniac par la méthylamine en présence de pyridine.
Point de fusion : 130-135 °C
l0 Microanalyse élémerttaire C% H% N% S%
calculé 57, 88 5,13 11, 25 8, 59 trouvé 58, 08 5, 45 10, 56 8, 26 E~EMFLE 42 ~, 3-(S,S-I~ï~xido-~,3,~a,4-tétrah~drc~-11'~ p~rra~l4[2,~-c]~1,2,~]
1 s lzenzathia~in-?-~l)c~xyj aniline Le produit de l'exemple 15 (2,19 mmoles) est dissous dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éthanol, on rajoute 100 mg de Palladium sur charbon à 10 %
et on hydrogène à pression atmosphérique pendant lh. Le catalyseur est filtré, le filtrat évaporé à
sec et le résidu est concrétisé dans l'éther pour donner après filtration le produit attendu.
20 Point deet'usion : 221-226 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 57, 99 5,17 12, 68 9, 68 trouvé 57, 90 S, 28 12, 44 9, 59 25 E~EMPL~ 43 : N-~~-[(S,5-Aioxido-2,3,3a,4-tétrah.ydro-lHpyrrolo[Z,1-c][1.,x,41 benzothiadiazin-7-yl)oxylphényl}-N-(méthxlsulfonyl)méthane-sulfanamide A une solution de 0,45 mmoles d'amine de l'exemple 42 dans 30 ml de CHZCI~, on rajoute 0,90 mmoles de triéthylamine , mze pointe de spatule de DMAP puis, goutte à
goutte 0,90 mmoles d'anhydride méthanesulfonique diluée dans 8 ml de CH2C12. Après une nuit à
température ambiantela réaction est lavée ( HCl 1N, NaCl saturée), séchée (MgS04). La purification des 2 produits formés est réalisée par chromatographie sur silice en éluant avec un gradient CH2C12 100% -~ CH2C12/MeOH 9515. Le premier produit élué
correspond au produit di-methylsulfonylé du titre. Le second, mono-méthylsulfonylé
correspond au produit décrit dans l'exemple suivant.
Point de fusion. : 214-215°C
Mic~~oa~2alyse élémehtai~e c~ H~ N~ S
calculé 44, 34 4, 34 8, 62 19, 73 trouvé 44, 72 4, 55 8, 55 19, 84 EXEMFTtE 44 : N-[3=.(~,S-Dïoxïdo..2,~,3a,4-tétrahydro-IH ~yrridc~[Z,I-c~[1,2,4 ben~~~hïa~ïn-~-yl~ax~~ïahén~ï]-xnéthan~sulf~n~midc Comme indiqué dans l'exemple précédent, le produit du titre correspond au deuxième produit isolé par chromatographie dans les conditions mentionnées.
Point de. usiorz : 117-120 C °
Mic~oahalyse élémentaire 2o C% H% N% S%
calculé 49, 86 4, 68 10, 26 I5, 66 trouvé 50,13 4, 77 10, 06 I5, 34 EXEMPLE 4S : N-~3~-[(S,S-Dïoxïdo-~,3,3a,4-tëtrahydro-1H p~rroxo~2,l-c][x,2,41 bcn~othï~dïa~ïn-?-yl~oxylphényl~êthanesa~~ona~ïde Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusioyt : 169 °C
Micf-oattalyse éléntentairre C% H% N% S%
calculé 51, 05 5, 00 9, 92 15,14 5,. t~ouyé 50, 9 4, 97 9, 87 1 S, 00 ~~IVIFLE 4â : hI-~~-[(S,S-L?ïoxïdo-2,3,3x,4-tétrah~dro-1H ~yrrolo[Z,I-c~[1,2,4]
ben2othïadîazîn-'~-yl~oxy~phén~l~propxne-2-sulfonamide Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusiotz : 179°C
Mic~oanalyse élémetztait~e C% H% N% S%
calculé 52,16 S, 30 9, 60 14, 66 trouvé 51,88 5,33 9,87 14,71 is E~~'LE 4'T : N-{3-[(S,S-DîAxïdo-~,3,3a,4-tétrahydrca-1FT gyrroîo[2,î.-e][1,~,4I
benzothïxdîazïn-"1-yï)oxylFhényï~be~zénesul~ona~îde Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusion : 142-145 °C
Mict°oanalyse éléme>ztaire C% H% N% S%
calculé 56, 04 4, 49 8, 91 13, 60 trouvé 56, 33 4, 62 8, 60 13, 67 E~ElI~~'LE 48 : N-{3-[(~,â-l~ïa~xïdo-2,3,3~a,4-tétrahydro-l~ p~rrolo[2,1-e]
[1,2,4]
ben~~thîadïazin-?-yI)oxy]ghényl~aeétamïde Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant l'anhydride acétique.
Point de fusion : 251-253 °C
Micf°oanalyse élémehtai~e CO H% N% S%
calculé 57,89 5,13 11,25 8,59 trouvé 58,16 5,18 I 1, 09 8, 48 EXEI~Tl'LE 4~ ~ ~-[(S,S-p~o~~do-~,~,3a,~-~~txahydro-ll~ p~rrpi~[~,~.-c][1a2,4]
be~~a~~hïa,c~ï~az~~-7-~~)o~~]b~~~n~ènesul~ona~aid~
Stade A : 3 ~(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo~2,1-cJ~1,2,4J
beuzotlziadiaziu-7 yl)oxyJbehzè~zesulfo~zyl clzloride Une solution de 2 ml d'acide acétique glacial et 340 pl d'eau est saturée en SOZ par barbotage de S02 gaz pendant 15 min. Parallèlement on prépare à 5°C une solution de 1,51 mmoles de l'amine de l'exemple 42 dans un mélange de 1,3 ml d'acide acétique glacial et 2.4 ml d'HCl concentré. A cette solution on ajoute goutte une solution de 1,7 mmole de nitrite de sodium préalablement dissout dans 1 ml d'eau et on agite la réaction 30 min à
5°C. A la solution saturée en SOZ, on rajoute 0,6 mmoles de CuC12.2H2O
et la suspension obtenue est refroidie à 5°C. A cette dernière on rajoute goutte à
goutte la solution de diazonium préparée plus haut. Le mélange est agité 1 h à 5°C puis 1h30 en laissant revenir à température ambiante. La réaction est versée sur de la glace et le précipité
est filtré et rincé avec de l'eau. Après séchage on obtient de produit attendu sous forme de poudre beige.
Stade B : 3 ~(S,5 Dioxido-2,3,3a,4-tétralzydzo-IH pyrrolo~2,1-cJ~1,2,4J
be>zzotlziadiaziu-7 yl)oxyJbe~zzèuesulfonanzide On agite une nuit à température ambiante 0,48 mmoles du produit du stade A
précédent dans un mélange de 10 ml d'ammoniaque 28 %, 2 ml d'eau et 1 ml d'acétone. On observe un passage lent en solution et après une nuit on obtient une solution trouble orange. Celle ci est versée dans HCl 1N préalablement refroidit dans un bain de glace. La suspension résultante est agitée 10 min et le produit brut est récupéré par filtration.
La purification est effectuée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CHZC12/acétone 90/10.
Point de fusion : 197-200 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 48,6 4,33 10,63 16,22 trouvé 48, 81 4, 49 10, 23 16, 27 1o E~EI~"LE ~Q ; ~-[(~,S-l~iuxidc~-2,~,~ax4-~étxah~dra-~p~~rrc~lc~[~~~-~][L,~,4I
ben~a~~hiadiazin-'~-~I~ox~~-N-pra~g~lben~én~sulfanamide Ce composé est obtenu par réaction du produit du stade A de l'exemple 49 avec l'amine correspondante.
Point de fusion : 86-91 °C
Microayzalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 52,16 S, 30 9, 60 14, 66 trouvé 52,96 5,30 9,33 14,41 EXElI~TPLE Sl r ~ -[(â~S-Dioxido-2,~~3a~4-tëtrahydro-1.H pyrralo[~,1-~][1.,2,4]
2o b~n~othiadiazin-Z-yl)oxy]-N-isoprogylben zènesul~ona~ide Ce composé est obtenu par réaction du produit du stade A de l'exemple 49 avec l'amine correspondante.
Poitzt de fusion : 151-155 °C
Microanalyse élémentaire 2s C% H% N% S%
calculé 52,16 S, 30 9, 60 14, 66 trouvé 52, 41 S, 50 9, 68 14, 66 ~~~PLL 52 ~ ~ï6th~1 ~-[(~,5-dïoxïdo-~,~,~a,4-~éxrahyâro-1.~ p~rrolo[2,1-c]~1,~,41 l~en~athï~dia~ï~-'~ ~1)oxylph~~zylghosgho~axe On agite une nuit à 110°C sous courant. d'azote un mélange de 5,40 mmoles du dérivé
bromo de l'exemple 38, 16,2 mmoles de diéthylphosphite, 16,2 mmoles de triéthylamine, 1,62 mmoles de Pd[P(Ph)3~4, dans 4 ml de DMF. On évapore le DMF, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution de NaOH 1N, d'eau, de NaCI
saturée. Après séchage et évaporation sous vide on obtient une meringue qui est cristallisée dans l'éther pour donner le produit attendu.
Poizzt de fusion : 148-152 °C
l0 Microanalyse élémezztaire C% H% N% S%
calculé 53, 09 5, 57 6,19 7, 09 tz°ouvé 53, 08 5, 64 6,10 6, 95 EXEIYIFLE S3 t Eth~l hydrog~n 3-[(â,~-dïoxïdo-2,â,3~,4-xé~rah~dro-1H layrrala 1s [2,1-0~ [1,~,4jben~othïadïazï~-7-yl)oxy]phénylphosphcanate On agite 0,66 mmoles du produit de l'exemple 52 dans 3 ml de NaOH 1N, 8 h à 70 °C . La solution réactionnelle est acidifiée avec HCl 1N et le précipité blanc est filtré pour conduire au produit attendu.
Point de, usion : 177-182 °C
20 Mic>"oanal~se élémentaire C% H% N% S%
calculé S0, 94 4, 99 6, 60 7, 56 trouvé 50, 85 S, 02 6, 59 7, 65 E~ElI~FLE S4 ~ Aoiâe 3-[(5,5-clïoxido-2,3,3,4-~étrahydro-1H pyrralo[2,1-~]
[1,x,4]
25 benzothiadia~in-7-~1)oxy]phënylphosghonique On agite 1 h au reflux de l'acétonitrile (20 ml), 0,66 mmoles du produit de l'exemple 52 et 1,98 mmoles de bromotriméthylsilane. Le solvant et l'excès de réactif sont évaporés sous vide et le résidu est repris en solution dans 10 ml de méthanol. Après 30 min d'agitation, la solution est évaporée à sec et le résidu est repris dans HCl 1N. On obtient une gomme crue l'on parvient à cristalliser par addition d'un peu de CH2Cl2. Par filtration on récupère le produit attendu.
Point de fusion : 166-169 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 48, 49 4, 32 7, 07 8, 09 trouvé 48, 34 4, 29 7, 00 8, 06 EXEMPLE S~ : ~-(3-l~élhylphénoxy)-3~4-dihydr0-2.FI 1,~..ben~othiazine..l,l-dioxide Préparé par couplage du produit obtenu au stade F de l'exemple 33 et de l'acide 3-méthylphényl boronique selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusiofa : 116-118 °C
Microanalyse élémerataire C% H% N% S%
calculé 62,26 5,23 4,84 11,08 trouvé 62, 69 5, I 7 4, 94 10, 90 Les composés des exemples 56 à 61 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 en utilisant au stade B le iodure d'éthyle et au stade E l'acide aryl boronique correspondant.
E~ElYIPLE 56 : 4-Elhyl-2-[(3-mélhylsulfan~l)phénoxyj-3,4-dihydro-~H [1,~~4]
ben~othiadia2ine-1,I-dioxide Point de~usion : 127-130 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 54,83 5,18 7,99 18,30 trouvé 54, 80 5,16 7, 97 18, 22 EXEMPLE 5,7 : 4.~Eth~l.~~~(3~.~méth~lphénoxy)-~,4~dih~dra~2~T ~1,2,4~
ben2athiadiazine-l,l.~diaxide Point dee usion : 72-75 °C
Microanalyse élémentaif°e lo C% H% N% S%
calculé 60, 36 5, 70 8, 80 10, 07 trouvé 60, 6 5, 64 8, 82 9, 97 EXEMPLE SS : N~{3.~[f4.~Eth~l-~l,l..dfoxido-.~~4-dihydro~2H 1,x,4-.ben2othiadiazin-'~-xi~ax~òph~n~l~m~tha,nesui~~namide Point de, usion : 165-168 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 48, 35 4, 82 10, 57 16,13 trouvé 48, 74 5, 02 10, 39 16, 22 2o EXEMPLE ~~ ; 1-~â-[(~-Ethyl-1,1-dioxïd~-3,~-dihydro-2I~ 1,2,4-benzoxhiadia~in~7-yl~Axylph~n~l}~th~npne Point de fusion : 164-166 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59, 06 S, 24 7, 81 8, 88 EXEMPLE 64 : Ethyl-~-(â-thiénylox~~-~,4-dihydro-2H benzo[l~Z,~jthiadiazine-1.,1.-dïo~ïde Point dee usion : 152-154 °C
Microanalyse élémentaire C~ H% N~ S%
calculé 50, 30 4, 55 9, 03 20, 66 trouvé 50,26 4,42 8,92 20,97 E~.EMFLE Vil. ~ '7-(3,~-~iméth~igh~nax~~-~-~thyl-3a4-dïhydra-~I~ 1,2,~-ben~arthiadïazïne-i ~ï.-dï~~ide l0 Point de fusion : 109-111 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 61,42 6,06 8,43 9,65 trouvé 61,37 6,09 8,25 9,36 ~5 EXE~'LE 6~ : 3-[(4-Ethyl-1,1-dïo~ida-â,4-dïh~dra-2Ia~ 12,4-ben~othïadia~in-
R, 'NH-CO-CH2-(ÇH_2)m CHZ - CI
dans laquelle R'1 et R'z sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (~
R.1 OvS O
~N
I ( R. ~ _N~
)m dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI) R. i OvS O
~NH (VI) ~N
R' z )m dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) O, ,O
(VII) m dans laquelle RZ et m sont tels que définis précédemment, (u) Sit G~G~iS~"
D en brésence d'une amidine de formule (VIII) NH
(VIII) dans laquelle R3 est tel un défini dans la formule (n, pour conduire au composé de formule (Ix) Rn SOz (I~
R~ NH R3 dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est lo ~ ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) Rn SOZ
_, (~
R~ ~ ~NH R3 a dans laquelle R'1, R'Z, et R'3 ont la même signification que précédemment, 1 ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) Rn S02 (xI) R~ v -N R3 R' _g_ dans laquelle R'I, R'2, R3 et R'~ ont la même signification que précédemment, ~ en présence d'un aldéhyde de formule (XII) O
Ç (~I) H
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII) HO SOZ
(XIII) lo dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) Rl B (OH)2 (XIV) dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/al) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) Ri0 SOa \NH (Ilal) Rz N~R3 I
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I~, K1l (I/a2) R
m dans laquelle R1, R2 et m-ont la même signification-que dans la formule (I); -composés de formule (I/al) ou (I/a2) qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Rl, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que fon transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
l0 Le procédé de préparation des composés de formule (~ dans laquelle A
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) R~1 SONH (X~
R' dans laquelle R'1 représente un groupement alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit l'action de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) R' i SON2 (XVI) R' dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) Rn S02 I NH (XVII) R~ _ _ z-HO O
dans laquelle R'1 et R'a ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) H (XVIII) °û
Rn SOZ
_. I N
R' - j dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, l0 qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) Rn SOZ
NH (XIXa) R' -O
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a) Rn SOZ
( NH (XIX' a) R. ~ ~ _R.3 z O
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX) Rn S02 NH (XIX) R'Z R3 O
dans laquelle R'1 et R'Z ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui - sail subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX) R'i SOZ
NH (X~
R, dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - ~o~~ est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le lo groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI) Rn SOZ
NIi (XXI) R.2 ~ ~ _R3 R' s dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'S
représente un atome d'halogène , - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié, pour conduire au composé de formule (XIXb) (XIXb) OH
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb) - ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule s (XXII) Ru SOz NH
R, z R' Rn SOz NH (XXII) R'z ~ ~ _R3 R' dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, 1o pour conduire au composé de formule (XXIII) Rn SOz NH (XXIII) R'z v ~ R3 Rua R' s dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'S représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le 15 groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXI~
\NH
Rz, v R~ \R3 4 Rs dans laquelleR2, R4 et Rs ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que fon fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (YIN
Ri B (OH)a dans laquelle Rl a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) Ri0 S02 NH
(I/b) RZ Râ ~Rs R3 dans laquelle Rl, R2, R3, R~, RS ont la même signification que dans la formule (I), lo composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement Rl, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un composé de formule (I) avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon (invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour (administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables, etc...
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par j our en une ou plusieurs prises.
Les exemples suivants illustrent (invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse ...).
EXEMPLE I ; '~-Fh~nax~-2,3~,3a,4-~é~rahydrQ-1H p~rrolo[2,1-c]~I,2a4~
~Zenz4xhiadï~~n~-SaS-dioxide ~S'~ad~ A : N ~- Atrxxztersr~~ pax ~ -4-tt~~~lzo ~ ~x~n l -4-c~zhr~bxstanaxtzid~
A une solution contenant 96,4 rnmoles de 2-amino-5-méthoxybenzènesulfonamide dans 200 ml de tétrahydrofurane (THF), on ajoute 144 mmoles de triéthylamine puis goutte à
goutte une solution contenant 135 mmoles du chlorure de (acide 4-chlorobutanoïque dans 30 ml de THF. Après une nuit d'agitation à température ambiante, le THF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau. Après extraction à (acétate d'éthyle, la phase organique est lavée, séchée. Après évaporation, on obtient le produit attendu sous forme d'huile.
S,tad~ ~ : S â'-l~i~rx~-7 ~tx~~l~o ~ ~-dth dra-1 ~ . .rrv~a 2 t-~
6t,.~,41b~~~zo~l~~c~diazïr~
2o Le produit obtenu au stade précédent est agité une nuit, à température ambiante, dans 320 ml d'une solution aqueuse de soude 1N. Après addition de 50 ml d'acétate d'éthyle et agitation vigoureuse, le produit attendu qui précipite est filtré, rincé et séché.
S'txde C,; S,â,' ltio~ido-î m~tlzo.~u-~ 3,3x,4-t~trahy~ro-lhl v~rrolof2.l-~1~:1.~.41 ~~
ber~~atlz~ad~c~zine A une suspension contenant 35,5 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 40 ml de diméthylformamide (DMF) sont ajoutés 106,5 mmoles de borohydrure de sodium.
Après une nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi puis 150 ml d'une solution glacée d'acide chlorhydrique 1N sont ajoutés au mélange précédent.
Le produit attendu précipite et est filtré.
Point de fusion : 193-198°C
Stac~~ ~ ; S,' S-.pdo~~dp-.~ â' bac 4-t~tralz ,u~xo-.t.~= zrrolo .~-~ :t .~ 4 &onzotlxiad~azïn-~ o~
A une suspension contenant 26,7 mmoles du produit obtenu au stade précédent dans 350 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis l'ensemble revient à température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique qui se forme est agité vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée.
Le solide blanc obtenu est lavé à Peau, à (éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 237-242°C
Stade ~ ; ~ Plz~szo~~,3.3x.4-t~tiahytlro-IH purrolof2.l-~1~1.~.41 2o bezxzathitzdix~itxe -f.5-d~o:~ide Dans 20 ml de chlorure de méthylène (CHZCl2) sont agités pendant 5 heures, une suspension contenant 0,832 mmoles du composé obtenu au stade précédent, 1,66 mmoles d'acide phényl boroi~ique, 1,25 mmoles d'acétate de cuivre, 2,5 mmoles de pyridine et 100 mg de tamis moléculaire. Après addition de 20 ml de CHZC12, la suspension est filtrée.
Après évaporation du filtrat, le résidu est purifié sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5) et conduit au produit attendu.
Point de fusion : 239-243°C
Microanalyse élésnentai~e C% H% N% S%
calculé 60, 74 S,10 8, 85 10,13 trouvé 60, 67 5, 06 8, 65 10, 22 EXEI~IFLE 2 : 7-Fhénaxy-2,3,~a,4.Ttétrah~dra-1H. pyrrala~2,l-G] [1,x,4]
b~nza~hiadia~in~-~,~-dioxide, isomère a EXElYiFLE 3 ; '7-Fhënaxy-2,3~,~a,4-têtrah~drar-1.H-F~rrola[2,1.-Gj [~,~,41 benzothiadïa~îne-.~,5-dioxide, isomère (3 Les composés des exemples 2 et 3 sont obtenus par séparation des isomères de l'exemple 1, sur colomie chirale, Chiralcel OC~ en utilisant comme solvant d'élution un mélange isopropanol/diéthylamine 1000/0,5. Après séparation, chaque isomère est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/acétate d'éthyle (20/10).
EXE1~IFLE 4 ~, 8-Phènox~.-2,3,~a,4-ièirahydro,IH gyrralo~2,l-~c~[I,~,4~
ben~a~hiadiazine-S,S-diaxide Le composé de l'exemple suivant a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant le produit de départ correspondant.
Point de, usion : 184-187°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 60, 74 5,10 8, 85 10,14 trouvé 60, 24 5, 04 8, 69 10, 09 Les composés des exemples suivants ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade E, les acides boroniques correspondants.
EXEMPLE ~ : 4-[(5,5-Iaiaxido-~,3,3a,4-t~xrah~dro-1.~ pyrro~a[2,1-G][~,2,~]
b~nzathiad~az~n-7-x~)a~~]banzon~trüe Point de fusion : 242-245°C
Microanalyse élémentaire s C% H% N% S%
calculé 59, 81 4, 43 12, 31 9, 39 trouvé 59, 72 4, 53 11, 95 9, 61 EXEMPLE 6 : ~-[(S,~-ilia~ida-~xâ,âaa4-t~xrah~dra-l.~aT gyrra~a(~~~-~][1~~,4~
b~nza~h~adiaz~n-7-yl~ax~]b~nzanitr~~~
Point de fusion : 227-230°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 59, 81 4, 43 12, 31 9, 39 trouvé 59, 87 4, 50 11, 79 9,12 EXEMPLE 7 ; "~-~4-~é~hylph~n.axe)-~~~,~a,~-~~trah~dra-1.~T p~rrala[~~1-~]~~,~,4~
benza~hiadîazine-SAS-diaxïda Point de fusion : 222-226°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
2o calculé 61,80 5,49 8,48 9,70 trouvé 61,77 5,54 8,29 9,38 EXEMPLE i~ : Z-~~-M~~hylph~nax~)-2x3a3a,4-~~~rah~dra-1H p~rrala[2,1-~] [I,2,41 b~n~a~hiadïa~in~-a~~-diaxïda Point de fusion : 190-195°C
Microanalyse éléynentaire C~ H% N% S%
calculé 61, 80 S, 49 8, 48 9, 70 trouvé 62,16 5, 55 8, 22 9, 56 E~El~TPLE 9, . 7~~4-l~Iéthax~ph~naxy~~2,3,3a,4.~lêtrah~dra-lH
p~rrala~2,l..c][1,2,4]
laenzathiadiazine.~5,5-diaxîde Point de fusion : 188-191 °C
Microanalyse élén2entaif°e C~ H% N% S%
calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59,11 5, 35 7, 90 9, 43 E~ElYIPLE 1Q : '~~.(3~M~thaxyphénaxx)..2,~,3~a,4-têtrah~dra~lH pyrrala~[2,1-e]
[1,2,4]~enzaxhiadia~îne-.S,S-cliaxide Point de fusion : 152-155°C
Microanalyse élémentaire C% H% N~ S
calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59, 06 5, 37 7, 75 9,12 E~E1VIP'LE 11 ~ '1~(~~ll~éthax~~h~nax~)-2,~,3a,4~~ëtrah~dra-1~ pyrrala[2,1-e]
[1,2,4]benza~hîadia~ine.~5,5..diaxide, ïsomère a EXEMPLE 12 ~ 7-~3-M~lhoxy~hénpxy)-2,3,âa,4-téirah~dro-1H pyrralo[2,1-c]
[1,~,4]benzathiadiazine-S,S..diaxide, isomère (3 Les composés des exemples 11 et 12 ont été obtenus par séparation du composé
de l'exemple 10, sur colonne chirale dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3.
EXEl~ELE 13 ~ 7-f2-ll~é~hox~ph~npx~)-2,3?~a,4-té~rah~drc~-IH gy~~roio[~,l-~]
[I,~,4]ben~othiadia~ïw.e-S,â-diaxide Point de, usion : 175-176°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58, 94 5, 24 8, 09 9, 26 trouvé 58, 91 S, 34 7, 93 9, 26 EXEMPLE I4. ~ 7-~~-'Tri~uoram~th~iphén~x~)-~a~,3a,4-x~trah~drv~-lH;~yrr~sla [~,I-aj [I,~~4jbeu~athiadiazine-5,S-diaxide lo Point de fusion : 195-197°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 53,12 3, 93 7, 29 8, 34 trouvé 53, 31 4, OS 7, 20 8, 22 Les composés des exemples 14a et 14b sont obtenus par séparation des énantiomères de l'exemple 14 sur colonne chirale, Chiralcel OC~ dans les mêmes conditions que celles décrites pour les exemples 2 et 3.
EXEII~IPEE I4a : 7..~3..Trifluoromêthylphénax~)..2,3,3a,4.aêtrahydro-1H
gyrrolo[2,1-G] [I,2,4]ben~othiadiazine-a,S-dioxide, isomère a Microaraal~se élémentaire C% H% N% S%
calcul 53,12 3, 7, 8, trouv 53, OS 4, 7, 8, ~~EM~'LE I4b ~ 7-(3-Trif(uorométhylphénoxy)-~,~,3a,4-tétrahydro-~H
p~rxoiQ[~,I-Gj[I,~~4]heu~o~hiadiazine-~,S-diaxide, isomère ~i Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 53,12 3, 93 7, 29 8, 34 trouvé 53, 24 4,19 7, 28 8,12 E~El~PLE l~ : '~-(3-NÜro~phêncax~)-2~â~,3a,4-tê~rah~dro-1~ p~rrola[2,1-~]
[1,2,4]b~nzothiadiazine..~,S-dioxide Point de fusion : 201-204°C
Microanalyse élémentaire lo C% H% N% S%
calculé 53,18 4,18 11,63 8,87 trouvé 53,53 4,23 11,36 8,80 E~El~IPLE 16 : 7-~~-~-~i~trifluoramêthyl)phênox~]-2,3,~a,4wtêtrah~dro.-1H
pyrrolo[2,1-~j [1,2,4]benzothiadïazine-a,~-diaxide Point de fusion : 201-203 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 47, 79 3,12 6,19 7, 09 trouvé 47, 90 3, 24 6, I 0 7, 07 2o E~E1VIPLE 1'~ : 7-(3..Chlarorphênoxy)..2,3,3a,4-~têtrah~dro-lH.p~rralo[2,1..c]
[1,2,4~b~nzoihiadiazine.-S,S..dioxid~
Point de fusiota : 194-198°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S% Cl%
calculé 54, 78 4, 31 7, 99 9,14 10,11 trouvé 54, 92 4, 36 7, 91 9,15 I 0, 95 EXEMPLE 18. : 7-(3-EfHhaxyphénaxy)-~,3,3a,4-t~trahydro-~.~ p~rraia[~,1-c]
[~.,~,4]benzathiadia~ine-S,â-diaxide Point de~usion : 150°C
Microaraal~se élémeyataire C% H% N% S/
calculé 59, 98 5, 59 7, 77 8, 90 trouvé 60, I 1 5, 64 7, 56 8, 61 EXEMPLE 19 : 'ï-(~-'Tri~uaram~.é~hax~gh~naxya-2,~,~a,4-xétrah~dro-~.~ p~rroio [~,~-~] [~,,~,4]ben~a~hiadia~zin~-S,~-diaxida lo Point de~usiorz : 175°C
Mic~oafzalyse élémeyttaif°e C% H% N% S
calculé 51, 00 3, 78 7, DO 8, Ol tf°ouvé 51,10 3, 82 6, 93 8,10 EXEMPLE 20 : 7-~~-Nagh~laxy)-~,~,3a,4-t~~rah~dro-~..~ ~~rrala[~,~-~]
[1.,~,4]ban~a~hiadia~ine-~,S-diaxid~
Point de fusion : 227-229°C
Mic~oaraalyse élémentaif°e C% H% N~ S%
2o calculé 65, 56 4, 95 7, 64 8, 75 tYOUVé 65,29 5,11 7,37 8,42 EXEMPLE ~1 : ~-(~-NaPh~laxy)-2,â,3a,4,t~~rahydra-IH p~rrala[~,1-~]
[1,~,4]ban~ath~tadia~ine-.5,5-diaxide Point de fusioyt : 234-236°C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 65, 56 4, 95 7, 64 8, 75 trouvé 65, 31 4, 95 7, 44 8, 66 EXElYIPLE ~~ ; 'Z~(~~B~en~yl0x~phênoxy)~2,3,~a,4~t~trahydra-lH~pyrrolo[2,1..x]
[1,~,4]la~n~oxhiadia~in~~S,S.~dioxide Point de fusion : 179-182°C
Microanalyse élénaentaire C% H% N% S%
lo calculé 65,38 5,25 6,63 7,59 trouvé 65, 55 S, 24 6, 52 7, 25 EXEMPLE 23~ ~ 4..[(S,S-DiQxîdo~2,3,3a,4-tétrahydro-1H g~rrolo~2,l..~]
[1,~,4~ben~othiadia~in~'~~yl~ox~]~hénal Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit dans l'exemple 9. A
celui-ci, après dissolution dans du chlorure de méthylène, refroidissement dans un bain de glace, est ajoutée une solution de tribromure de bore (1M) dans du CHZCIa. Après retour à
température ambiante, agitation pendant une nuit, le milieu est refroidi dans un bain de glace. Après addition d'eau, extraction par du CH2C12, séchage et évaporation, le produit attendu est obtenu après filtration du résidu et reprise par de l'éther et filtration.
Point de fusion : 175-178°C
Microayaalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 57, 82 4, 85 8, 43 9, 65 trouvé 57, 66 4, 83 8,18 9, 63 EXElI~PLE 24 ~ 3~~[(S,S~Ilioxido-~2,3,3a,4~-~étrah~dro-.1~ Pyrra~la[2,1.-e]
[1,~,4~ben~othiadiazin-'l-~yl~oxy]phênal Le produit attendu est obtenu par hydrogénation à pression atmosphérique, à
température ambiante, pendant 5 heures de 100 mg du produit de l'exemple 22, en présence de 20 mg de Palladium/C dans 20 ml d'éthanol et 10 pl d'acide chlorhydrique concentré.
Après filtration et évaporation, le résidu est repris par de l'éther et conduit au produit attendu après filtration.
Point de, usion : 205-208°C
Microanalyse élémentaire C~ H~ N~ Siô
calculé 57,82 4,85 8,43 9,65 lo trouvé 57,80 4,89 8,27 9,31 EXEMPLE 2~ .~ ~~-~[(S,s-I~iaxïda-~,3,âa,4-~é~rahydra-1T~ pyrrala[~,I-e]
[1,~,4]Taenzathiadiazin-~-yl~axyl.phényl~éthannne Poizzt de fusion : 170-172°C
Microanalyse élénzezztaire ls C% H% N°~ S%
calculé 60, 32 5, 06 7, 82 8, 95 trouvé 60, 52 5, 24 7, 71 8, 91 EXEMPLE 26 : 3-[~a,S-Dïaxida-2?~,~a,4-tétrahydra-1FI pyrrala[2,1-~]
[1,2,4]ben~axhiadia2în~-'l~yl)ax~]benzoate de méthyle 20 Point de, usion : 223-227°C
Microanalyse élémentaire C% HS N~ S%
calculé 57, 74 4, 85 7, 48 8, 56 trouvé S 7, 49 5, 02 7, 31 8, 3 7 25 EXEl~IPLE 2"7 ; Acide 3-[(S,S-dïaxida-2,3,~a,4-têtrahydra-lH.pyrrala[2,1-.c]
[1,Z,4]benzothïadiazin..7~ylaax~]benzoïque 300 mg du produit de (exemple 26 sont mis en suspension dans 5 ml de NaOH 1N.
Après une heure d'agitation à reflux, acidification par de l'acide chlorhydrique 1N, le produit attendu est obtenu après filtration.
Point de fusion : 271-274°C
Microanalyse élétnetataire C/ H% N% S
calculé 56, 66 4, 47 7, 77 8, 90 trouvé 56, 58 4, 68 7, 70 8, 84 EXEMPLE 28 : ~-l~èxh~~-~-ghéuoxy-3,4-d~~~d~ro-2.~1 ~.~~,4-b~nzo~hladla~l~~
1,1-dîaxide Stade A : T lt~~~l~~xy-4I~ 1,x,4-ber~zoat'lüadiaz~rxe 1.1-dloxcd~
On agite 1 nuit à 80°C une suspension de 3,0 g de 2-amino-5-methoxy benzenesulfonamide en présence de 1,31 g de chlorhydrate de formamidine et de 2,27 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène. Le toluène est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans de l' eau et on filtre le précipité.
Point de fusion : 253-257°C
Stade ll ; 7 ll~etho.~y-4-rnethy~-4f~ 1,2,4-bexi~othiadlazine l,l-~io~clde A une suspension de 9 ml de DMF contenant 570 mg du NaH 60 % dans huile minérale, on additiomle portion par portion 2,88 g du produit obtenu au stade précédent.
On agite 30 min jusqu'à l'obtention d'une solution noire. A celle-ci on ajoute alors goutte à goutte 929 ~,1 d'iodométhane. On poursuit l'agitation 1 h et on précipite le milieu réactionnel par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé à l'eau puis à l'éther pour donner le produit attendu.
Point de, usion : 205-209°C
Stade G' - ~ ltl'~tlraxtz-4-rrie~hyl-~,4-~ilzudrw ~H 1,2,4-berr~otlzïatdaazitx~ ILI-r~iQxïc~~
A une suspension de 2,37 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 1,19 g de borohydrure de sodium. Le milieu devient peu à peu homogène. Après 1 h de réaction à température ambiante on refroidit dans un bain de glace et neutralise par addition de HCl 1N. On agite le précipité blanc pendant 15 min et on filtre le produit du titre.
Point de,fusion : 126-128°C
SxadalJ~ ~ ~ lll'éthyd 3,~-dllxuc~ro ~FI 1.2.x-barr.~othiadla~irr-7 011,1-dioxi~a A une suspension contenant 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 200 ml de dichlorométhane maintenue à -60°C sous azote sont ajoutés goutte à
goutte 79,3 mmoles de tribromure de bore. La température est maintenue une heure puis (ensemble revient à
température ambiante et est agité une nuit. Après refroidissement du milieu réactionnel dans un bain de glace, 100 ml d'eau sont ajoutés et le système biphasique est agité
vigoureusement. La suspension ainsi formée est filtrée. Le solide obtenu est lavé à Peau, à
(éther, séché et conduit au produit attendu.
Point de, usion : 168-172°C
Stade ~ : 4~-lt~etlrta~ ? ~rlzéna~y-~,4-dlhudra-.~~-.I,2,4-b~r~~0tlal~atlazi~re 1 LZ-diaxida Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le 2o procédé décrit au stade E de (exemple 1.
Point de fusion : 141-145°G
Microanalyse élérraentair~e C% H% N% S%
calculé 57,92 4,86 9,65 11,04 trouvé 57,97 4,95 9,45 11,36 Les composés des exemples 29 à 32 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 à partir des produits de départ correspondants.
EXEMPLE 2~ : 4-E~hyl-'~-ghénax~-3,4-dihydro-2H 1,2,4-benzothiadiazine l,l-digrxià,e .
Point de fusion : 179-181 °C
MicYOanalyse élémetataire C% H% N% S%
calculé 59,19 5,30 9,20 10,53 tf°ouvé 59, 00 5, 31 9, 07 I 0, 53 lo ~ E~EMFLE 3ti : 4-Frap~l-'1-ghénoxy-~,4-dih~dro-2.bF 1,2,4-benzothiadiazine l,l-diQxide Point de fusion : 143-145°C
MicYOanalyse élérnentaif°e C% H% N% S%
calculé 60, 36 S, 70 8, 80 10, 07 tf~ouvé 60, 75 5, 74 8, 62 10,15 EXEMPLE 31 : 3-[(4_Eth~l-1,1-dioxidar-3,4-dih~dro-2F11,2,4-benzothiadiazxn-~T-~l ox~~benzQnitrîle Point de, usion : 143-146°C
Mic~oanalyse élémerataire C% H% N% S%
calculé 58, 34 4, 59 12, 76 9, 74 trouvé 58, 71 4, 68 12, 44 9, 49 EYEl~I~'T E 32 z 4-E~h~l..'I-(â-méthox~ghénax~)-3,4,dihyciro-21I 1,2,4-2s benzo~hiadiazine 1,1-dioxide Point de fusion : 91-93°C
Microafzalyse élémentaire CS H% N% S%
calculé 57,47 5,43 8,38 9,59 trouvé 57,17 5, 408, Ol _ 9, 41 E~EMFLE 33 : ?-Phënax~-.3,4-dihydra-2I~ 1,2-henzathiazine.-l,l-dinxide Stade ~l : 6 M~tüa -2- r-ur.~p :J'p x -1 ~-laenzisathia.~o~ ~' 2f~' -ane 11-t~ipxide~
A une suspension de 72 mg de NaH 60% dans huile minérale dans 1,6 ml de diméthylformamide anhydre, on additionne par petites portions 360 mg de 6-methoxy-1,1-l0 dioxo-1,2-dihydro-benzo[d]isothiazol-3-one. Après 30 min d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel devient homogène et on y ajoute 162 ~,l de chloroacétone.
La réaction est portée à 110°C pendant 30 min. On laisse revenir à
température ambiante, puis précipite le milieu par addition d'eau. Le précipité est filtré, rincé
plusieurs fois avec de l'eau, essoré et séché sous vide.
Poiyzt de fusion : 185-191 °C
Stade ~ : 2-.~le~iy~ ~ rr~êCho.~tF-2~I 1,2-benzatlziazï~z-4-al l,l-~lürxid~
Une solution d'éthanolate de sodium dans l'éthanol est préparée par dissolution à reflux de 1,08 g de sodium dans 23 ml d'éthanol. On ramène la température de la solution à 40°C et on y ajoute, sous agitation, 6,30 g du produit du stade A. Le milieu réactionnel prend en 2o masse. On ajoute 5 ml d'éthanol pour permettre à l'agitation de se faire et on chauffe 10 min supplémentaires à 50-55°C. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de glace. On acidifie avec HCl 3N et on filtre le précipité jaune qui se forme.
Point de fusion : 16~-166°C
S'tad~ C: 7 N~~ilxa 2 3-dilt dro-4F~ 12-benzoihiazixze-ø ~-êth léne~ii4 a 2s .l .l-dio~i~e On agite au reflux dans un ballon surmonté d'un Dean-Stark 5,35 g du produit obtenu au stade précédent, 200 mg d'acide paratoluène sulfonique, 5,6 ml d'éthylène glycol dans 200 ml de benzène. Après 72 h de reflux le benzène est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle_et la phase organique est lavée avec de l'eau puis NaCI
saturé. On sèche, filtre, évapore et on obtient une huile que l'on cristallise dans un mélange éther éthylique / éther isopropylique.
Poiyzt de fusion : 100-I10 °C
Stade ,~1.~ ~~1V~1'~~~c~. -.~ 3-dilt dra-4H 1 ~-.b~,~z~tl~lazïn-4-ans 11-di~rx~d~
On agite au reflux pendant 15 min une solution de 2,63 g du produit du stade précédent 1o dans un mélange de 50 ml de méthanol et 50 ml d'HCl 3 N. Le méthanol est évaporé sous vide et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther. La phase organique est séchée et traitée au noir animal. Après filtration et évaporation le résidu est repris dans de l'éther isopropylique et on filtre le solide.
Poifat de fusion : 124-1 ~7°C
~'~ad~ ~ .~ 7 Mêtlzo:~y-3.4-dïlrydrA..:~.H 1.2-b~~xza~lzla~in~ l,l-dioxld~
On hydrogène sous 5 bars à 70 °C 1,77 g du produit du stade précédent dans 40 ml d'acide acétique en présence de 1.75 g de Pd/C 10%. On laisse revenir à température ambiante et filtre le catalyseur. Le filtrat est évaporé à sec et le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un système 95/5 chlorure de méthylène/acétate d'éthyle pour conduire au 2o produit attendu.
Poih.t de fusion : 144-145°C
Stade ~' ~ ~.4 Dllxudro ~~11,2.-b~zizotltla~ir~-.7 0l 1.1-dlaxid~
A une solution de 1 g du produit du stade précédent dans 45 ml de chlorure de méthylène refroidit à -35 °C on ajoute goutte à goutte 14,1 ml d'une solution 1M
de BBr3 dans le chlorure de méthylène. On laisse revenir à température ambiante. Après 3h d'agitation à
température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans de l'eau à
5°C et on extrait à
l'acétate d'éthyle. On joint les phases organiques, lave avec NaCI saturé, sèche, filtre, 5_ _ _évapore. On obtient un solide qui est repris dans un peu d'éther isopropylique. _On filtre le produit titre.
Point de fusiotZ : 173-177°C
,S't~d~ ~ . 7-Phér~~x ,-.3 4-c~llx dsa-~T~ 1 ~-ü~nzathiazi~i~ 11-dlvxr.'d~
Le produit attendu est obtenu à partir du composé décrit au stade précédent selon le l0 procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusion : 129-132°C
Microanalyse éléfnentaif°e C% H% N% S%
15 calculé 61, 07 4, 76 5, 09 11, 65 trouvé 61,40 4,85 5,11 11,40 Les composés des exemples 34 à 38 ont été obtenus selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade E l'acide aryl boronique correspondant.
E~ I~PLE 34 ~ T-(~-Mêlhylsulfanxlghéna~x~~-~,3z~a,4-létrahydro-lhF gyrralo[~,1-a~
20 [1,~~4]ben2athiadiazine-5,5-diaxide Point de fusion : 160 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 56, 33 S, 01 7, 73 17, 69 25 trouvé 56, 33 4, 93 7, 77 17, 83 E~EMPT,E â5 7-(3-Ethylph~noxy)-2,3,3x,4-tétrah~d~r~-l.H pyrrolo[2,1-e] [1,~,~I
ben~othiadiazïne-5,~-diarxide Point de~usion : 143-144 °C
Microanalyse élémentaif°e C% H% N% S%
calculé 62, 77 5, 85 8,13 9, 31 trouvé 62, 69 5, 88 8,1 9, 26 E~ElVIP'LE 3~ ' 'l-~3-Isc~prop~l~hënox~~-~a~,3a~4-tëtrah~drc~-1H p~rrolc~ [2x1-e~ ~Ix~,4~
benz0thïadiazïne-SAS-dïaxïde Point de,~'usion : 171-172 °C
Micf°oanalyse élémentaif°e C% H% N% S%
calculé 63, 66 6,19 7, 81 8, 95 tf°ouvé 63, 63 6,18 7, 77 8, 69 ~s E~El~%IFLE 32 ~ ~l-(3-Fluoraghénoxy)-2,3,~a,4-t~irahxdro-1H= p~rrolo [~,I-c~ [1.,24]
henzothïadiazine-~z~-dioxide Point de fusion : 201 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% 8%
2o calculé 57, 47 4, 52 8, 38 9, 59 trouvé 57, 06 4, 51 8, I S 9, 63 Exemple 3$ : 7-(3-Erom~phénoxy~-~,3,3a,4-tétrahydro-lI~ pyrrolo[2,1-e][1z2,4~
benzothïadïazine..S~S-dïoxide Point de fusion : 193-195 °C
Microanalyse élémehtaif~e C% HJ N% S% Br%
calculé 48, 62 3, 82 7, 09 8,11 20, 21 trouvé 48, 95 3, 82 7, 03 8,13 20, 02 E~El~IFLE 3~ ~ 3-[(S,â-L?io~eido-~,3,3af4-tëtrah~dr4-lII p~rrolo[2a1-~][12,4]
benaathiadîazin..7..yl~~xy]b~n~amide A une suspension de 5 ml de CHZCIz et 10 ~1 de DMF contenant 0,46 mmoles de l'acide obtenu dans l'exemple 27, on additionne goutte à goutte une solution de 0,71 mmoles de chlorure d'oxalyle dilué dans 1 ml de CHZC12. On agite 1h30 à température ambiante et on lo évapore à sec. Parallèlement on sature en ammoniac une solution de 5 ml de CHZC12, puis on y additionne goutte à goutte le chlorure d' acide obtenu plus haut en solution dans 3 ml de CH2C12, Après 2h d'agitation à température ambiante la réaction est diluée dans du CH2C12 et la phase organique est successivement lavée avec HCl 1N, de l'eau et du NaCI
saturé. Après séchage (MgS04) et évaporation du solvant, le résidu est trituré
dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther éthylique. Le solide blanc est filtré
pour donner le produit attendu.
Point de fusion : 139-142 °C
Micf~oanalyse élémentaif°e C% H% N% S%
2o calculé 56, 81 4, 77 11, 69 8, 92 trouvé 56, 39 4, 88 11,22 8, 65 EXEMPLE 40. : 3-[(S,S-Diaxido-2,3,~a,4-~ëtrahydro-III pyrrolo[Z,~.-~][1,2,4]
benzotl~iadiazi~-7-yl)oxy]-N,N-dimëtb~ylbenzamf de Ce composé est obtenu selon le protocole de l'exemple 39 en remplaçant l'ammoniac par la dimethylamine en présence de pyridine.
Point de fusion : 199-202 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58, 9 5, 46 10, 85 8, 28 trouvé 58, 97 S, 54 10, 66 7, 86 E~II~IFLE 4I ; 3-[(a,5..l~iaxidQ-~,~,~a~4..téxrah~dro.-1I~ p~rrolo[Z,1-e]~1,~,4]
benzolhiadiazin..7-yl)ax~]-N-.méth~lben~amide Ce composé est obtenu selon le protocole de l'exemple 39 en remplaçant l'ammoniac par la méthylamine en présence de pyridine.
Point de fusion : 130-135 °C
l0 Microanalyse élémerttaire C% H% N% S%
calculé 57, 88 5,13 11, 25 8, 59 trouvé 58, 08 5, 45 10, 56 8, 26 E~EMFLE 42 ~, 3-(S,S-I~ï~xido-~,3,~a,4-tétrah~drc~-11'~ p~rra~l4[2,~-c]~1,2,~]
1 s lzenzathia~in-?-~l)c~xyj aniline Le produit de l'exemple 15 (2,19 mmoles) est dissous dans un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'éthanol, on rajoute 100 mg de Palladium sur charbon à 10 %
et on hydrogène à pression atmosphérique pendant lh. Le catalyseur est filtré, le filtrat évaporé à
sec et le résidu est concrétisé dans l'éther pour donner après filtration le produit attendu.
20 Point deet'usion : 221-226 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 57, 99 5,17 12, 68 9, 68 trouvé 57, 90 S, 28 12, 44 9, 59 25 E~EMPL~ 43 : N-~~-[(S,5-Aioxido-2,3,3a,4-tétrah.ydro-lHpyrrolo[Z,1-c][1.,x,41 benzothiadiazin-7-yl)oxylphényl}-N-(méthxlsulfonyl)méthane-sulfanamide A une solution de 0,45 mmoles d'amine de l'exemple 42 dans 30 ml de CHZCI~, on rajoute 0,90 mmoles de triéthylamine , mze pointe de spatule de DMAP puis, goutte à
goutte 0,90 mmoles d'anhydride méthanesulfonique diluée dans 8 ml de CH2C12. Après une nuit à
température ambiantela réaction est lavée ( HCl 1N, NaCl saturée), séchée (MgS04). La purification des 2 produits formés est réalisée par chromatographie sur silice en éluant avec un gradient CH2C12 100% -~ CH2C12/MeOH 9515. Le premier produit élué
correspond au produit di-methylsulfonylé du titre. Le second, mono-méthylsulfonylé
correspond au produit décrit dans l'exemple suivant.
Point de fusion. : 214-215°C
Mic~~oa~2alyse élémehtai~e c~ H~ N~ S
calculé 44, 34 4, 34 8, 62 19, 73 trouvé 44, 72 4, 55 8, 55 19, 84 EXEMFTtE 44 : N-[3=.(~,S-Dïoxïdo..2,~,3a,4-tétrahydro-IH ~yrridc~[Z,I-c~[1,2,4 ben~~~hïa~ïn-~-yl~ax~~ïahén~ï]-xnéthan~sulf~n~midc Comme indiqué dans l'exemple précédent, le produit du titre correspond au deuxième produit isolé par chromatographie dans les conditions mentionnées.
Point de. usiorz : 117-120 C °
Mic~oahalyse élémentaire 2o C% H% N% S%
calculé 49, 86 4, 68 10, 26 I5, 66 trouvé 50,13 4, 77 10, 06 I5, 34 EXEMPLE 4S : N-~3~-[(S,S-Dïoxïdo-~,3,3a,4-tëtrahydro-1H p~rroxo~2,l-c][x,2,41 bcn~othï~dïa~ïn-?-yl~oxylphényl~êthanesa~~ona~ïde Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusioyt : 169 °C
Micf-oattalyse éléntentairre C% H% N% S%
calculé 51, 05 5, 00 9, 92 15,14 5,. t~ouyé 50, 9 4, 97 9, 87 1 S, 00 ~~IVIFLE 4â : hI-~~-[(S,S-L?ïoxïdo-2,3,3x,4-tétrah~dro-1H ~yrrolo[Z,I-c~[1,2,4]
ben2othïadîazîn-'~-yl~oxy~phén~l~propxne-2-sulfonamide Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusiotz : 179°C
Mic~oanalyse élémetztait~e C% H% N% S%
calculé 52,16 S, 30 9, 60 14, 66 trouvé 51,88 5,33 9,87 14,71 is E~~'LE 4'T : N-{3-[(S,S-DîAxïdo-~,3,3a,4-tétrahydrca-1FT gyrroîo[2,î.-e][1,~,4I
benzothïxdîazïn-"1-yï)oxylFhényï~be~zénesul~ona~îde Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant le chlorosulfonyle correspondant.
Point de fusion : 142-145 °C
Mict°oanalyse éléme>ztaire C% H% N% S%
calculé 56, 04 4, 49 8, 91 13, 60 trouvé 56, 33 4, 62 8, 60 13, 67 E~ElI~~'LE 48 : N-{3-[(~,â-l~ïa~xïdo-2,3,3~a,4-tétrahydro-l~ p~rrolo[2,1-e]
[1,2,4]
ben~~thîadïazin-?-yI)oxy]ghényl~aeétamïde Ce composé est obtenu selon la procédure de l'exemple 43 en utilisant l'anhydride acétique.
Point de fusion : 251-253 °C
Micf°oanalyse élémehtai~e CO H% N% S%
calculé 57,89 5,13 11,25 8,59 trouvé 58,16 5,18 I 1, 09 8, 48 EXEI~Tl'LE 4~ ~ ~-[(S,S-p~o~~do-~,~,3a,~-~~txahydro-ll~ p~rrpi~[~,~.-c][1a2,4]
be~~a~~hïa,c~ï~az~~-7-~~)o~~]b~~~n~ènesul~ona~aid~
Stade A : 3 ~(5,5-Dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrolo~2,1-cJ~1,2,4J
beuzotlziadiaziu-7 yl)oxyJbehzè~zesulfo~zyl clzloride Une solution de 2 ml d'acide acétique glacial et 340 pl d'eau est saturée en SOZ par barbotage de S02 gaz pendant 15 min. Parallèlement on prépare à 5°C une solution de 1,51 mmoles de l'amine de l'exemple 42 dans un mélange de 1,3 ml d'acide acétique glacial et 2.4 ml d'HCl concentré. A cette solution on ajoute goutte une solution de 1,7 mmole de nitrite de sodium préalablement dissout dans 1 ml d'eau et on agite la réaction 30 min à
5°C. A la solution saturée en SOZ, on rajoute 0,6 mmoles de CuC12.2H2O
et la suspension obtenue est refroidie à 5°C. A cette dernière on rajoute goutte à
goutte la solution de diazonium préparée plus haut. Le mélange est agité 1 h à 5°C puis 1h30 en laissant revenir à température ambiante. La réaction est versée sur de la glace et le précipité
est filtré et rincé avec de l'eau. Après séchage on obtient de produit attendu sous forme de poudre beige.
Stade B : 3 ~(S,5 Dioxido-2,3,3a,4-tétralzydzo-IH pyrrolo~2,1-cJ~1,2,4J
be>zzotlziadiaziu-7 yl)oxyJbe~zzèuesulfonanzide On agite une nuit à température ambiante 0,48 mmoles du produit du stade A
précédent dans un mélange de 10 ml d'ammoniaque 28 %, 2 ml d'eau et 1 ml d'acétone. On observe un passage lent en solution et après une nuit on obtient une solution trouble orange. Celle ci est versée dans HCl 1N préalablement refroidit dans un bain de glace. La suspension résultante est agitée 10 min et le produit brut est récupéré par filtration.
La purification est effectuée par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange CHZC12/acétone 90/10.
Point de fusion : 197-200 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 48,6 4,33 10,63 16,22 trouvé 48, 81 4, 49 10, 23 16, 27 1o E~EI~"LE ~Q ; ~-[(~,S-l~iuxidc~-2,~,~ax4-~étxah~dra-~p~~rrc~lc~[~~~-~][L,~,4I
ben~a~~hiadiazin-'~-~I~ox~~-N-pra~g~lben~én~sulfanamide Ce composé est obtenu par réaction du produit du stade A de l'exemple 49 avec l'amine correspondante.
Point de fusion : 86-91 °C
Microayzalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 52,16 S, 30 9, 60 14, 66 trouvé 52,96 5,30 9,33 14,41 EXElI~TPLE Sl r ~ -[(â~S-Dioxido-2,~~3a~4-tëtrahydro-1.H pyrralo[~,1-~][1.,2,4]
2o b~n~othiadiazin-Z-yl)oxy]-N-isoprogylben zènesul~ona~ide Ce composé est obtenu par réaction du produit du stade A de l'exemple 49 avec l'amine correspondante.
Poitzt de fusion : 151-155 °C
Microanalyse élémentaire 2s C% H% N% S%
calculé 52,16 S, 30 9, 60 14, 66 trouvé 52, 41 S, 50 9, 68 14, 66 ~~~PLL 52 ~ ~ï6th~1 ~-[(~,5-dïoxïdo-~,~,~a,4-~éxrahyâro-1.~ p~rrolo[2,1-c]~1,~,41 l~en~athï~dia~ï~-'~ ~1)oxylph~~zylghosgho~axe On agite une nuit à 110°C sous courant. d'azote un mélange de 5,40 mmoles du dérivé
bromo de l'exemple 38, 16,2 mmoles de diéthylphosphite, 16,2 mmoles de triéthylamine, 1,62 mmoles de Pd[P(Ph)3~4, dans 4 ml de DMF. On évapore le DMF, reprend dans l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution de NaOH 1N, d'eau, de NaCI
saturée. Après séchage et évaporation sous vide on obtient une meringue qui est cristallisée dans l'éther pour donner le produit attendu.
Poizzt de fusion : 148-152 °C
l0 Microanalyse élémezztaire C% H% N% S%
calculé 53, 09 5, 57 6,19 7, 09 tz°ouvé 53, 08 5, 64 6,10 6, 95 EXEIYIFLE S3 t Eth~l hydrog~n 3-[(â,~-dïoxïdo-2,â,3~,4-xé~rah~dro-1H layrrala 1s [2,1-0~ [1,~,4jben~othïadïazï~-7-yl)oxy]phénylphosphcanate On agite 0,66 mmoles du produit de l'exemple 52 dans 3 ml de NaOH 1N, 8 h à 70 °C . La solution réactionnelle est acidifiée avec HCl 1N et le précipité blanc est filtré pour conduire au produit attendu.
Point de, usion : 177-182 °C
20 Mic>"oanal~se élémentaire C% H% N% S%
calculé S0, 94 4, 99 6, 60 7, 56 trouvé 50, 85 S, 02 6, 59 7, 65 E~ElI~FLE S4 ~ Aoiâe 3-[(5,5-clïoxido-2,3,3,4-~étrahydro-1H pyrralo[2,1-~]
[1,x,4]
25 benzothiadia~in-7-~1)oxy]phënylphosghonique On agite 1 h au reflux de l'acétonitrile (20 ml), 0,66 mmoles du produit de l'exemple 52 et 1,98 mmoles de bromotriméthylsilane. Le solvant et l'excès de réactif sont évaporés sous vide et le résidu est repris en solution dans 10 ml de méthanol. Après 30 min d'agitation, la solution est évaporée à sec et le résidu est repris dans HCl 1N. On obtient une gomme crue l'on parvient à cristalliser par addition d'un peu de CH2Cl2. Par filtration on récupère le produit attendu.
Point de fusion : 166-169 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 48, 49 4, 32 7, 07 8, 09 trouvé 48, 34 4, 29 7, 00 8, 06 EXEMPLE S~ : ~-(3-l~élhylphénoxy)-3~4-dihydr0-2.FI 1,~..ben~othiazine..l,l-dioxide Préparé par couplage du produit obtenu au stade F de l'exemple 33 et de l'acide 3-méthylphényl boronique selon le procédé décrit au stade E de l'exemple 1.
Point de fusiofa : 116-118 °C
Microanalyse élémerataire C% H% N% S%
calculé 62,26 5,23 4,84 11,08 trouvé 62, 69 5, I 7 4, 94 10, 90 Les composés des exemples 56 à 61 ont été obtenus selon le procédé décrit pour l'exemple 28 en utilisant au stade B le iodure d'éthyle et au stade E l'acide aryl boronique correspondant.
E~ElYIPLE 56 : 4-Elhyl-2-[(3-mélhylsulfan~l)phénoxyj-3,4-dihydro-~H [1,~~4]
ben~othiadia2ine-1,I-dioxide Point de~usion : 127-130 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 54,83 5,18 7,99 18,30 trouvé 54, 80 5,16 7, 97 18, 22 EXEMPLE 5,7 : 4.~Eth~l.~~~(3~.~méth~lphénoxy)-~,4~dih~dra~2~T ~1,2,4~
ben2athiadiazine-l,l.~diaxide Point dee usion : 72-75 °C
Microanalyse élémentaif°e lo C% H% N% S%
calculé 60, 36 5, 70 8, 80 10, 07 trouvé 60, 6 5, 64 8, 82 9, 97 EXEMPLE SS : N~{3.~[f4.~Eth~l-~l,l..dfoxido-.~~4-dihydro~2H 1,x,4-.ben2othiadiazin-'~-xi~ax~òph~n~l~m~tha,nesui~~namide Point de, usion : 165-168 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 48, 35 4, 82 10, 57 16,13 trouvé 48, 74 5, 02 10, 39 16, 22 2o EXEMPLE ~~ ; 1-~â-[(~-Ethyl-1,1-dioxïd~-3,~-dihydro-2I~ 1,2,4-benzoxhiadia~in~7-yl~Axylph~n~l}~th~npne Point de fusion : 164-166 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58,94 5,24 8,09 9,26 trouvé 59, 06 S, 24 7, 81 8, 88 EXEMPLE 64 : Ethyl-~-(â-thiénylox~~-~,4-dihydro-2H benzo[l~Z,~jthiadiazine-1.,1.-dïo~ïde Point dee usion : 152-154 °C
Microanalyse élémentaire C~ H% N~ S%
calculé 50, 30 4, 55 9, 03 20, 66 trouvé 50,26 4,42 8,92 20,97 E~.EMFLE Vil. ~ '7-(3,~-~iméth~igh~nax~~-~-~thyl-3a4-dïhydra-~I~ 1,2,~-ben~arthiadïazïne-i ~ï.-dï~~ide l0 Point de fusion : 109-111 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 61,42 6,06 8,43 9,65 trouvé 61,37 6,09 8,25 9,36 ~5 EXE~'LE 6~ : 3-[(4-Ethyl-1,1-dïo~ida-â,4-dïh~dra-2Ia~ 12,4-ben~othïadia~in-
7-~ih~l anïiïn Ce composé est obtenu par réduction du produit nitro de l'exemple 15 selon le procédé
décrit dans l'exemple 42.
Point de fusion : 128-132 °C
20 Microanalyse élémentaire c~ H~ N~ s~
calculé 56, 41 5, 37 13,16 10, 04 trouvé 56, 84 S, 53 12, 89 10,17 EXEl~IFLE 6~ ~ N-{3-[(4..Eth~l-1,1-dïoxïdo..3,4-dihydro-2H 122,4-benzothïadïa2ïn-25 ~-~l~ax~~phén~l~.-1,1,1-trilluarQméthanesulfonamïde Ce composé est obtenu par réaction de l'amine de l'exemple 62 avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites à l'exemple 43.
Point de, usion : 136-138 °C
Microanalyse élémentaire C°ô H~ N~ S
calculé 42,57 3,57 9,31 14,21 trouvé 43, 24 3, 76 9,10 14, 33 ~XEII~IPLE ~4 : ~.-{3-[(4-Eth~l-1,~.-dio~ida-3,4-d~lz~drc~-2~ 1,x,4-~ae~~ox~xa,d~az~in-7-~~)a~~IR~~n~~~ë~han~oi A 0,8 ml d'éthanol anhydre, on rajoute par petites portions 0,42 mmoles de NaBH4 puis 0,21 mmoles du produit de l'exemple 59. La solution est agitée 20 min à
température ambiante. On refroidit dans un bain de glace et acidifie le milieu réactionnel par addition goutte à goutte de HCl 1N. La réaction est extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée (eau, NaCI saturée), séchée (MgS04) et évaporée pour conduire au produit attendu.
Point de fusiotz : 60 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58, 60 5, 79 8, 04 9, 20 2o trouvé 58, 57 5, 71 7, 75 8, 97 EXE~~'LE 6S : A.G~de ~-C(4-éthy~-~,1.-dioxida~-3,4-d~h~dxo-2,~ ~,z,4-ben~o~h~adla~in-7-yl)ox~]ben~oxqu e Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 27.
Point de fusion : 228-230°C
Microaraalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 55,16 4, 63 8, 04 9, 20 trouvé 54, 89 4, 69 7, 89 9, 32 E~E1~IF'LE 6G ; 3-[ f 4-Exh~l-1,1-dioxido-~,4-dih~dro-2H 1,2,4-benzothîadiazin-"~~~l~ax~]l~enzamide Ce composé est obtenu par amidification du produit de l'exemple 65 selon le procédé de l'exemple 39.
Point de fusion : 85-90 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 55,32 4,93 12,10 9,23 trouvé 55, 21 5,13 11, 52 8, 85 EXEI~ELE G~T : 3-[(4-Elùyl-1,1-d~iQxid~-~,4-dihydro-2H 1,2,4-~~nzc~thïadi~azin-~-t s yi~ox~]-~ò,~T-dimétia~lbenzamide Ce composé est obtenu par amidification du produit de l'exemple 65 selon le procédé de l'exemple 40.
Point de fusion : 65-70 °C
Microanalyse élémentaire 2o C% H% N% S%
calculé 57,58 5,64 11,19 8,54 trouvé 57, 54 S, 78 10, 55 8, 20 E~E1~LE ~& : 3-Bhénax~-~,~a,'1,8,9,1E1-hexah~drop~rido[2,1-c]1,2,4]
ben~athiadi~~ine S,S-dia~xide Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le chlorure de l'acide 5-chloropropanoïque.
Poiyat de fusion : 211-213°C
Mic~oanalyse élémefztai~e s C% H~ N% S%
calculé 61, 80 5, 49 8, 48 9, 70 trouvé 61, 61 5, 45 8, 35 9, 79 ETfIl;~~ .1'~'A.~ttblAG'(~L(,~~1 ,fd.~ L~E,~ PR(I.Z~F,II~'~ l:~)E
~'lll~T~~NTI'QN
E~ud~ des e4u~ra,~~s ex~~tat~urs in~du~x pair L~.A~~'.~1. dans les 00G~tes de Xenagus 1o a ~.ll~éxl~od~
Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18°C pour permettre (expression des 15 récepteurs puis stockés à 8-10°C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass~ à 20-24°C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est 20 mesuré à la fin de la période d'application. LAMPA est utilisé à la concentration de pM. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (ECSX) (intensité du courant induit par PAMPA seul (5 à 50 nA).
b -Résultats Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de PAMPA
25 et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé
de (exemple 3 possède notamment une EC2X égale à 0,8 ~,M et une ECSX égale à
3,6 pM.
Le composé de l'exemple 29 possède quant à lui un EC2X égale à 1,4 ~M et une ECSX
égale à 4,5 ~,M.
ÇQMPOSTTTOI~I PHARNTACEITTT(,aITE
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de 1 exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose.........................................................
.....................2 g Amidon de blé
...............................................................................
............10 g Lactose ...............................................................................
.....................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.......... 3 g lo Talc...........................................................................
...................................3 g
décrit dans l'exemple 42.
Point de fusion : 128-132 °C
20 Microanalyse élémentaire c~ H~ N~ s~
calculé 56, 41 5, 37 13,16 10, 04 trouvé 56, 84 S, 53 12, 89 10,17 EXEl~IFLE 6~ ~ N-{3-[(4..Eth~l-1,1-dïoxïdo..3,4-dihydro-2H 122,4-benzothïadïa2ïn-25 ~-~l~ax~~phén~l~.-1,1,1-trilluarQméthanesulfonamïde Ce composé est obtenu par réaction de l'amine de l'exemple 62 avec l'anhydride trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites à l'exemple 43.
Point de, usion : 136-138 °C
Microanalyse élémentaire C°ô H~ N~ S
calculé 42,57 3,57 9,31 14,21 trouvé 43, 24 3, 76 9,10 14, 33 ~XEII~IPLE ~4 : ~.-{3-[(4-Eth~l-1,~.-dio~ida-3,4-d~lz~drc~-2~ 1,x,4-~ae~~ox~xa,d~az~in-7-~~)a~~IR~~n~~~ë~han~oi A 0,8 ml d'éthanol anhydre, on rajoute par petites portions 0,42 mmoles de NaBH4 puis 0,21 mmoles du produit de l'exemple 59. La solution est agitée 20 min à
température ambiante. On refroidit dans un bain de glace et acidifie le milieu réactionnel par addition goutte à goutte de HCl 1N. La réaction est extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée (eau, NaCI saturée), séchée (MgS04) et évaporée pour conduire au produit attendu.
Point de fusiotz : 60 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 58, 60 5, 79 8, 04 9, 20 2o trouvé 58, 57 5, 71 7, 75 8, 97 EXE~~'LE 6S : A.G~de ~-C(4-éthy~-~,1.-dioxida~-3,4-d~h~dxo-2,~ ~,z,4-ben~o~h~adla~in-7-yl)ox~]ben~oxqu e Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 27.
Point de fusion : 228-230°C
Microaraalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 55,16 4, 63 8, 04 9, 20 trouvé 54, 89 4, 69 7, 89 9, 32 E~E1~IF'LE 6G ; 3-[ f 4-Exh~l-1,1-dioxido-~,4-dih~dro-2H 1,2,4-benzothîadiazin-"~~~l~ax~]l~enzamide Ce composé est obtenu par amidification du produit de l'exemple 65 selon le procédé de l'exemple 39.
Point de fusion : 85-90 °C
Microanalyse élémentaire C% H% N% S%
calculé 55,32 4,93 12,10 9,23 trouvé 55, 21 5,13 11, 52 8, 85 EXEI~ELE G~T : 3-[(4-Elùyl-1,1-d~iQxid~-~,4-dihydro-2H 1,2,4-~~nzc~thïadi~azin-~-t s yi~ox~]-~ò,~T-dimétia~lbenzamide Ce composé est obtenu par amidification du produit de l'exemple 65 selon le procédé de l'exemple 40.
Point de fusion : 65-70 °C
Microanalyse élémentaire 2o C% H% N% S%
calculé 57,58 5,64 11,19 8,54 trouvé 57, 54 S, 78 10, 55 8, 20 E~E1~LE ~& : 3-Bhénax~-~,~a,'1,8,9,1E1-hexah~drop~rido[2,1-c]1,2,4]
ben~athiadi~~ine S,S-dia~xide Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant au stade A le chlorure de l'acide 5-chloropropanoïque.
Poiyat de fusion : 211-213°C
Mic~oanalyse élémefztai~e s C% H~ N% S%
calculé 61, 80 5, 49 8, 48 9, 70 trouvé 61, 61 5, 45 8, 35 9, 79 ETfIl;~~ .1'~'A.~ttblAG'(~L(,~~1 ,fd.~ L~E,~ PR(I.Z~F,II~'~ l:~)E
~'lll~T~~NTI'QN
E~ud~ des e4u~ra,~~s ex~~tat~urs in~du~x pair L~.A~~'.~1. dans les 00G~tes de Xenagus 1o a ~.ll~éxl~od~
Des ARNm sont préparés à partir de cortex cérébral de rat mâle Wistar par la méthode au guanidium thiocyanate/phénol/chloroforme. Les ARNm Poly (A+) sont isolés par chromatographie sur oligo-dT cellulose et injectés à raison de 50 ng par oocyte. Les oocytes sont laissés 2 à 3 jours en incubation à 18°C pour permettre (expression des 15 récepteurs puis stockés à 8-10°C.
L'enregistrement électrophysiologique est réalisé dans une chambre en plexiglass~ à 20-24°C en milieu OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) par la méthode du "voltage-clamp" à 2 électrodes, une Sème électrode placée dans le bain servant de référence.
Tous les composés sont appliqués via le milieu d'incubation et le courant électrique est 20 mesuré à la fin de la période d'application. LAMPA est utilisé à la concentration de pM. Pour chaque composé étudié, on définit la concentration doublant (EC2X) ou quintuplant (ECSX) (intensité du courant induit par PAMPA seul (5 à 50 nA).
b -Résultats Les composés de l'invention potentialisent très fortement les effets excitateurs de PAMPA
25 et leur activité est très nettement supérieure à celle des composés de référence. Le composé
de (exemple 3 possède notamment une EC2X égale à 0,8 ~,M et une ECSX égale à
3,6 pM.
Le composé de l'exemple 29 possède quant à lui un EC2X égale à 1,4 ~M et une ECSX
égale à 4,5 ~,M.
ÇQMPOSTTTOI~I PHARNTACEITTT(,aITE
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 100 mg Composé de 1 exemple 1..........................................................................100 g Hydroxypropylcellulose.........................................................
.....................2 g Amidon de blé
...............................................................................
............10 g Lactose ...............................................................................
.....................100 g Stéarate de magnésium......................................................................
.......... 3 g lo Talc...........................................................................
...................................3 g
Claims (14)
1- Composés de formule (I):
dans laquelle:
R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que:
~ par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement, substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(C1-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, PO(OR a)(OR b) (dans lequel R a, R b, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), ~ par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino.
dans laquelle:
R1 représente un groupement aryle ou hétéroaryle, R2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement hydroxy, A représente un groupement CR4R5 ou un groupement NR4, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou un groupement cycloalkyle (C3-C7), R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou bien A représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3- adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, R5 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que:
~ par groupement aryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy carbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkylthio (C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminocarbonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement, substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), mono ou di(alkyl(C1-C6)sulfonyl)amino, mono ou di(trifluorométhylsulfonyl)amino, PO(OR a)(OR b) (dans lequel R a, R b, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), benzyloxy, ou phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié), ~ par groupement hétéroaryle, on comprend groupement aromatique monocyclique ou un groupement bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, contenant un, deux ou trois hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi azote, oxygène et soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié carbonyle, carboxy, acyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, perhalogénoalkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), aminosulfonyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), ou alkyl (C1-C6) sulfonylamino.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 tels que R2 représente un atome d'hydrogène.
3- Composés de formule (I) selon fane quelconque des revendications 1 ou 2 tels que le groupement R1 est en position b du phényle qui le porte.
4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 tels que R1 représente un groupement phényle éventuellement substitué.
5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 tels que A
représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3 adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3 et préférentiellement 1.
représente un atome d'azote et forme avec le groupement -CHR3 adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3 et préférentiellement 1.
6- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7-(3-méthylphénoxy)-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazine-5,5-dioxide, ainsi que ses isomères.
7- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est (acide 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiadiazin-7-yl) oxy]benzoïque, ainsi que ses isomères.
8- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy] aniline, ainsi que ses isomères.
9- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le N-[3-(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H pyrrido[2,1-c][1,2,4]benzothiazin-7-yl)oxy] phényl]-méthanesulfonamide,
10- Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est l'éthyl hydrogen 3-[(5,5-dioxido-2,3,3a,4-tétrahydro-1H-pyrrolo[2,1-c][1,2,4] benzothiadiazin-7-yl)oxy]phényl-phosphonate, ainsi que ses isomères.
11- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle:
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui est:
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile:
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COCl (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé :
~ en présence d'une amidine de formule (VIII) dans laquelle :
R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) :
dans laquelle R' 1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est :
~ ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, ~ ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, ~ en présence d'un aldéhyde de formule (XII):
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII):
dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
R1 B (OH)2 (XIV) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a1) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a1) ou (I/a2) :
qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement R1, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement NR4 ou A représente un atome d'azote et forme avec le groupement adjacent le cycle dans lequel m représente 1, 2 ou 3, est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II):
dans laquelle:
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui est:
(a) soit mis en réaction avec le chlorure d'acide de formule (III) en présence d'une base, en milieu tétrahydrofurane ou acétonitrile:
Cl - CH2 - (CH2)m - CH2 - COCl (III) dans laquelle m a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IV):
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis précédemment, qui est alors cyclisé en milieu basique, pour conduire au composé de formule (V):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit une réduction, en milieu alcoolique ou diméthylformamide, en présence de borohydrure de sodium, pour conduire au composé de formule (VI):
dans laquelle R'1, R'2 et m sont tels que définis précédemment, qui subit faction du tribromure de bore, pour conduire au composé de formule (VII) dans laquelle R2 et m sont tels que définis précédemment, (b) soit cyclisé :
~ en présence d'une amidine de formule (VIII) dans laquelle :
R3 est tel un défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (IX) :
dans laquelle R' 1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, qui est :
~ ou bien réduit par un hydrure métallique, pour conduire au composé de formule (X) dans laquelle R'1, R'2, et R'3 ont la même signification que précédemment, ~ ou bien alkylé par action d'une base forte en présence d'un agent d'alkylation R'4X
dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et X un atome d'halogène, puis réduit, pour conduire au composé de formule (XI) :
dans laquelle R'1, R'2, R3 et R'4 ont la même signification que précédemment, ~ en présence d'un aldéhyde de formule (XII):
dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (X) décrit précédemment, composé de formule (X) ou (XI), dont on transforme, le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XIII):
dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (VII) ou (XIII) que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV) :
R1 B (OH)2 (XIV) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/a1) ou (I/a2), cas particuliers des composés de formule (I) :
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), dans laquelle R1, R2 et m ont la même signification que dans la formule (I), composés de formule (I/a1) ou (I/a2) :
qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement R1, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle A
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
dans laquelle :
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit faction de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
dans,laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a):
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui:
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -pour conduire au composé de formule (XIXb):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb):
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV):
dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV):
R1 B (OH)2 (XIV) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I) composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement R1, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
représente un groupement CR4R5 est caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ, un composé de formule (XV) :
dans laquelle :
R'1 représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, R'2 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, qui subit faction de la chloroacétone en présence de diméthylformamide, pour conduire au composé de formule (XVI) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit un réarrangement en milieu basique, pour conduire au composé de formule (XVII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui est déacétylé par chauffage au reflux en milieu benzénique en présence d'un excès d'éthylèneglycol et d'une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique, pour conduire au composé de formule (XVIII) :
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, qui subit une hydrolyse en milieu acide, pour conduire au composé de formule (XIXa) :
dans,laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, dont, éventuellement, selon la nature du groupement R3 que l'on souhaite obtenir, on protège l'atome d'azote par un groupement protecteur, puis, après traitement par une base forte, que l'on traite par un composé de formule R'3-P, dans laquelle R'3 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
ou un groupement cycloalkyle (C3-C7) et P représente un groupe partant, pour conduire après déprotection de l'atome d'azote, au composé de formule (XIX'a):
dans laquelle R'1, R'2 et R'3 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXa) et (XIX'a) représentés par la formule (XIX):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification et R3 est tel que défini dans la formule (I), qui:
- soit subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XX):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, - soit est transformé en alcool par l'action d'une hydrure dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXI):
dans laquelle R'1 et R'2 ont la même signification que précédemment, R'5 représente un atome d'halogène - soit subit l'action d'un organomagnésien R'4 MgBr dans lequel R'4 représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -pour conduire au composé de formule (XIXb):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, composé de formule (XIXb):
- ou bien qui subit une réduction catalytique, pour conduire au composé de formule (XXII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment, - ou bien dont on transforme le groupement hydroxy en atome d'halogène par l'action d'un réactif approprié, pour conduire au composé de formule (XXIII):
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 ont la même signification que précédemment et R'5 représente un atome d'halogène, composé de formule (XX) à (XXIII) dont on transforme le groupement R'1 et le groupement R'2 lorsque celui-ci représente un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, en groupements hydroxy, pour conduire au composé de formule (XXIV):
dans laquelle R2, R4 et R5 ont la même signification que dans la formule (I), composé de formule (XXIV), que l'on fait réagir avec un dérivé d'acide boronique de formule (XIV):
R1 B (OH)2 (XIV) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I):
dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 ont la même signification que dans la formule (I) composé de formule (I/b), qui subit, si nécessaire, les transformations classiques au niveau des substituants du groupement R1, que l'on purifie le cas échéant selon une technique classique de purification, dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
14- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 13 contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 utiles en tant que médicaments, comme modulateurs AMPA.
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