SU1061698A3 - Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин- @ -3-карбоксигидразида - Google Patents
Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин- @ -3-карбоксигидразида Download PDFInfo
- Publication number
- SU1061698A3 SU1061698A3 SU802925605A SU2925605A SU1061698A3 SU 1061698 A3 SU1061698 A3 SU 1061698A3 SU 802925605 A SU802925605 A SU 802925605A SU 2925605 A SU2925605 A SU 2925605A SU 1061698 A3 SU1061698 A3 SU 1061698A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- vlb
- anhydride
- chem
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 101150026868 CHS1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- -1 beta -hydroxyethyl Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N Leurosine Chemical compound C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC LPGWZGMPDKDHEP-HLTPFJCJSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N (2,2-dichloroacetyl) 2,2-dichloroacetate Chemical compound ClC(Cl)C(=O)OC(=O)C(Cl)Cl RQHMQURGSQBBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ П ОИЗЁОДНЫХ 4:-ДЕЗАЦЕТИЛ ВИНКАЛЕЙКОБЛАСТИН-С-З-КАРБОКСЙГИДРАЗИДА общей формулы f , --. v:,:v :: ш/ .. . - -С ,Н чГ СНзО .- где d , где R - С С-аал- каноил, бензоил; R - водород:, от л с тем, что С -„З-Производное дезацетилвинкалей ,кобластина общей формулы СНзО где - Q-NHNH, ввод т во взаюнодействие с ангидО ;р дом соответствующей кислоты с посш ;ледук |цим ввделевием целевого продук ,:та. ,, .. ,.,-, сг г 2. Способ по П.1, о т л и ч а ю со :ю щи и с тем, что в качестве ангидрида кислрты используют уксусный ангидрид, ангидрид масл ной кислоты или бензойный ангидрид.
Description
Изобретение относитс к спосо получени новых синтетических пр водных ёшкалоидов родаVines., а но производных 4-дезацил-винксШе кобластин (ВЛБ)-С-3-карбоксигидр общей формулы ОН . --СгНз -К т-с-0-сНз н о ., СНз-0 где Q - NHN 5, , где R - каноил, бензоил, R - атом водоро обладающих противоопухолевыми св Известен спосоо получени ацил ванных гидразинов путем взаимодей ви гидразиногруппы с ангидридом боновой кислоты Cl. Использование известного метод позвол ет получать новые производ ные 4-дезацил-ВЛБ-С-З-карбоксигид разида общей формулы I, обладающ ценными фармакологическими свойст вами. Цель изобретени - расширение арсенала средств воздействи на живой организм. Цель достигаетс тем, что ог ласно предлагаемому способу С-3производное 4-дезацетилвинкалейк ластина общей формулы С-О-СНз )CHj-0 СНз 8 где Q - NHNHj, ввод т во взаимодействие с ангидр дом соответствующей кислоты с пос J fдyющим вьщелением целевого проду та известными методами. Процесс провод т с использован ем предпочтительно уксусного анги рида, ангидрида масл ной кислоты или бензойного ангидрида. Исходные соединени - 4-дезацилВЛБ-С-3-карбоксигидрааиды получают по известному методу путем нагревани ВЛБ и гидразина в герметично закрытом сосуде в среде безводного метанола С2. Исходные соединени получают следующим образом. 4-Дезацетил-ВЛБ-С-З карбоксигидразид . 4-ДезацетилВЛБ нагревают в среде безводного этанола с избытком безводного гидразина в запа нном реак-ционном ,сосуде при температуре около примерно 18 ч. Реакционный сосуд охлаждают, вскрывают, содержимое удал ют и летучие компоненты удал ют в вакууме. Полученный остаток, содержащий 4-дезацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразид перевод т в дихлорметан; дихлорметановый раствор промывают водой, отдел ют и высушивают, после чего дихлорметан удал ют выпариванием в вакууме. Полученный остаток раствор ют в растворителе - смеси хлороформа с бензолом (1:1) и хроматографируют над силикагелем. Дл про влени хроматограммы используют в качестве растворител дл элюировани , смесь бензол-хлороформ-триэтилс1Мин . Начсшьные хроматографические фракции содержат непрореагировавший 4-дезацетилВЛБ . Дальнейшие фракции, как было найдено, содержат 4-дезацетил18 -дескарбометоксиВЛБ-С-5-карбоксигидразид . Следующие фракции (как было найдено по методу тонкослойной хроматографии) содержат 4-дезацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразид . Их объедин ют и выпаривают растворитель в вакууме. Полученное твердое вещество плавитс при 219-220°С с разложением . 4-ДезацетилВЛБ-С-З-карбоксазид. Раствор ют 678 мг 4-дезацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразида в 15 мл безводного метанола. Добавл ют около 50 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и полученный раствор охлгиадают примерно до 0°С. Затем добавл ют приблизительно 140 мг нитрита натри и образовавшуюс реакционную смесь перемешивгиот 10 мин, поддержива температуру около . По мере добавлени нитрита натри раствор приобретает темную, рыжевато-коричневую окраску. Затем реакционную смесь одщелачивают путем добавлени холодного 5%-ного водного раствора бикарбоната натри . Водный раствор трехкратно экстрагируют дихлорметаном . 4-Дезацетил-ВЛБ-С-З-карбоксамид переходит в дихлорметан. Дихлорметановый раствор 4-дезацетилвиноластин-С-З-карбоксазида обычно примен ют без дополнительной очистки
Пример„1. Получение 4-дезацетилВЛБ-С-3 N-ацетилкарбоксигидразида .
300 мг уксусного ангидрида добавл ют к раствору 1500 мг 4-деэацетилВЛБ-С-3-карбоксигидразида в 50 мп йетилёндихлорнда. Реакционную смесь выдерживают 3 ч при комнатной температуре . Затем дихлорметановый . раствор промывают разбавленным водным раствором аммиака и снова водой. Дихлорметановый раствор высушивают и вьшаривают досуха. Получают рыжевато-коричневый аморфный порошок. 4-Дезацетил ВЛБ-С-Зм2-ацетилкарбоксигидразид имеет следующие физические характеристики: выход 750 мг М.S:m/e Е810 (М). ИК-спектр: (N-H), 1720 смМСОО), 1670 см-Ч CON)
4-Дезацетил ВЛБ C-3N -дихлорацетилкарбоксигидразид получают аналогичным образом путем замены ангидрида дихлоруксусной кислоты на ангидрид уксусной кислоты.
П РИМ ер 2. Получение . 4-дезацетоксиВЛБ-С-ЗМ -бутирилкарбоксигидразида .
120 мг ангидрида масл ной кислоты .добавл ют к раствору 768 мг 4-дезацетилВЛБ .-С-3-карбоксигидразида в 50 мл дихлорметана. Сосуд дл проведени реакции запаивают и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь экстрагируют разбавленным водным раствором с1ммиака и экстракт отбрасывают. Оставшийс дихлорметановый раствор высушивают и вьтаривают досуха. Остаток хроматографируют над силикагелем . Дп отмывки с адсорбента примен ют смесь этилацетата с мётанолс ( 1:1), Фракцию,содержащую (по. данным тонкослойной хроматографии) конечный продукт, объедин ют и объединенные фракции выпаривают досуха. Получают рыжевато-коричневый аморфный порошок (128 мг). 4-Дезацетил ВЛБ С-ЗН -бутирилкарбоксигидразид имеет следующие физические характеристики М, S: т/е 838(М), 497, 355, 154.
Пример 3. Получение 4-дезацётилВЛБ-С-ЗЫ -бензоилкарбоксигидразида .
К раствору 768 мг 4-дезацетш1ВЛБ-С-3 карбоксигидразида в 50 мл ди шорметана добавл ют 240 мг бензоного ангидрида. Сосуд дл проведени реакции запаивают и оставл ют на ночь при комнатной температуре. Сосуд дл проведени реакции вскрывают и содержащийс в нем дихлорметановый раствор промывают разбавленным водным раствором аммиака, затем водой дл удалени солей бен зойной кислоты. Дихлорметановый
раствор затем высушивают и выпаривают досуха. Аморфный порошок хроматографируют на силикагеле, отмывают с адсорбента смесью этилацетат метанол (1:1), Фракции, содержащие
конечныйпродукт, определенный по тонкослойной хроматограгФ4е(силикагель и смесь этилацетата - метанол (1:1), объедин ют и выпаривают досуха. Получают рыжевато-коричневый аморфный порошок (150 мг),
4-ДезацетилВЛБ-С-ЗН бензоилкарбоксигидразид имеет следующие физические характеристики: M,S. М, 813, 531, 355, 154, ЯМР-спектр; содержание предложенной структуЕйл новые ароматические протоны при ,3-8,0.
Соединени формулы I оказались активными при ингибировании роста пересаженных опухолей у мыши и/или
при увеличении продолжительности жизни у мышей с инокулированной опухолью. Лекарственный препарат ввод т обычно парэнтерально при заданном
уровне дозировки в течение 7-10 дней. Величину опухоли измер ют на 7-й или 11-й день в случае ингибировани роста опухоли. Если имелось в виду продление жизни, то определ ют , сверх программы,, короткий промежуток времени жизни у обработанных животных в сравнении с контрольными животными.
В таблице приведены результаты
экспериментальшлх исследований, в ходе которых мышь с пересаженной опухолью обрабатьш;ают соединением формулы I.
Новые производные гидразида формулы I отличаютс по противоопухолевому спектру от ВЛБ, вйнкристина и виндезина, а также от С-4, N, Nдиалкилглициловых сложных эфиров ВЛБ.
Противоопухолевые спектры данных соединений различаютс между собой.
При этом соединени вл ютс эффективными против определенных опухолей или классов опухолей.
Различие дозировки определ етс различием относительной активности
вйнкристина и ВЛБ, а также нового лекарственного препарата при опытах с одной и той же экспериментальной опухолью на мыыах.
Новые производные гидразида формулы Г в качестве средств дл лечени новообразований ввод т парентерально (примен ютс изотонические растворы, содержащие 1-10 мг/мл соединени формулы I). С лечебной целью соединени ввод т в дозе
0,01-1 мг/кг, предпочтительно 0,1 1 мг/кг веса гллекопитак цего, один. или два раза в неделю или каждые две недели в зависимости от активности и токсичности данного лекарственного препарата.
Claims (2)
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗЙОДНЫХ 4-ДЕЗАЦЕТИЛВИНКАЛЕЙКОБЛАСТИН-С-З-КАРБОКСИГИДРАЗИДА общей формулы I
I X1D С
СНз 1
R где <1 * NH-N'Rt , где R - С^-С^-алканоил, бензоил; R1 - водород, от л и ч а ю щ и й с я тем, что С -_ 3-производное дезацетилвинкалейкобластина общей формулы где - Q'-NHNH2, вводят во взаимодействие с ангидридом соответствующей кислоты с последующим выделением целевого продукта.
ϊ
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю ' щи й с я тем, что в качестве ангидрида кислоты используют уксусный • ангидрид, ангидрид масляной кислоты или бензойный ангидрид.
869190Гв,П§
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/899,032 US4166810A (en) | 1978-04-20 | 1978-04-20 | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxyhydrazide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1061698A3 true SU1061698A3 (ru) | 1983-12-15 |
Family
ID=25410402
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792759650A SU893135A3 (ru) | 1978-04-20 | 1979-04-20 | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида |
| SU792925606A SU1225490A3 (ru) | 1978-04-20 | 1979-04-20 | Способ получени производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей |
| SU802925605A SU1061698A3 (ru) | 1978-04-20 | 1980-05-26 | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин- @ -3-карбоксигидразида |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU792759650A SU893135A3 (ru) | 1978-04-20 | 1979-04-20 | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин-с-3-карбоксигидразида |
| SU792925606A SU1225490A3 (ru) | 1978-04-20 | 1979-04-20 | Способ получени производных 0 @ -дезацетилвинка лейкобластин- @ -карбоксигидразида или их солей |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4166810A (ru) |
| EP (1) | EP0005051B1 (ru) |
| JP (1) | JPS54141798A (ru) |
| AR (1) | AR228940A1 (ru) |
| AT (1) | AT369010B (ru) |
| AU (1) | AU527109B2 (ru) |
| BE (1) | BE875652A (ru) |
| BG (3) | BG33296A3 (ru) |
| CA (1) | CA1097629A (ru) |
| CH (1) | CH643269A5 (ru) |
| CS (3) | CS218585B2 (ru) |
| DD (1) | DD143075A5 (ru) |
| DE (1) | DE2964130D1 (ru) |
| DK (1) | DK147484C (ru) |
| EG (1) | EG14867A (ru) |
| ES (2) | ES479754A1 (ru) |
| FI (1) | FI791286A7 (ru) |
| FR (1) | FR2423495A1 (ru) |
| GB (1) | GB2019396B (ru) |
| GR (1) | GR69987B (ru) |
| HU (1) | HU181431B (ru) |
| IE (1) | IE48213B1 (ru) |
| IL (1) | IL57168A (ru) |
| LU (1) | LU81166A1 (ru) |
| NZ (1) | NZ190213A (ru) |
| PH (1) | PH14163A (ru) |
| PL (3) | PL215911A1 (ru) |
| PT (1) | PT69496A (ru) |
| RO (3) | RO81114A (ru) |
| SU (3) | SU893135A3 (ru) |
| YU (1) | YU93179A (ru) |
| ZA (1) | ZA791856B (ru) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4322351A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-30 | Eli Lilly And Company | Antineoplastic 4'-formylamino and 4'-acetylamino VLB, and derivatives thereof |
| GR79898B (ru) * | 1983-03-30 | 1984-10-31 | Lilly Industries Ltd | |
| US4675400A (en) * | 1985-06-17 | 1987-06-23 | Eli Lilly And Company | Bifunctional derivatives of 4-desacetyl indole-dihydroindole alkaloids |
| US4667030A (en) * | 1985-06-17 | 1987-05-19 | Eli Lilly And Company | Hydrazide succinimide derivatives of antineoplastic indole-dihydroindole alkaloids |
| US4801688A (en) * | 1986-05-27 | 1989-01-31 | Eli Lilly And Company | Hydrazone immunoglobulin conjugates |
| US5043336A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Cyclic imide derivatives of 4-desacetyl VLB c-3 carboxhydrazide |
| US5043340A (en) * | 1990-04-03 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | Derivatives of 4-desacetyl VLB C-3 carboxhydrazide |
| US7875612B2 (en) | 2001-04-24 | 2011-01-25 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
| AU2003243226A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-12-02 | Endocyte, Inc. | Vitamin-mitomycin conjugates |
| TWI405573B (zh) | 2003-01-27 | 2013-08-21 | Endocyte Inc | 維生素-受體結合性藥物輸送共軛物中間物及製備方法 |
| JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ２価リンカーおよびその結合体 |
| WO2006101845A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Endocyte, Inc. | Synthesis and purification of pteroic acid and conjugates thereof |
| EP1948240A2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-07-30 | Endocyte, Inc. | Ligand conjugates of vinca alkaloids, analogs and derivatives |
| EP2374480A3 (en) * | 2005-08-19 | 2013-05-01 | Endocyte, Inc. | Mutli-drug ligand conjugates |
| WO2008100591A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | The General Hospital Corporation | Modulation of nitric oxide signaling to normalize tumor vasculature |
| WO2008101231A2 (en) | 2007-02-16 | 2008-08-21 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
| CN104127878A (zh) * | 2007-03-14 | 2014-11-05 | 恩多塞特公司 | 结合配体连接的微管溶素递药缀合物 |
| CN101784565B (zh) * | 2007-06-25 | 2014-12-10 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
| US9877965B2 (en) | 2007-06-25 | 2018-01-30 | Endocyte, Inc. | Vitamin receptor drug delivery conjugates for treating inflammation |
| EP2209374B1 (en) | 2007-10-25 | 2014-12-03 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
| US9168232B2 (en) * | 2009-09-07 | 2015-10-27 | Nipro Patch Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation |
| WO2013126797A1 (en) | 2012-02-24 | 2013-08-29 | Purdue Research Foundation | Cholecystokinin b receptor targeting for imaging and therapy |
| US20140080175A1 (en) | 2012-03-29 | 2014-03-20 | Endocyte, Inc. | Processes for preparing tubulysin derivatives and conjugates thereof |
| CN104869998A (zh) | 2012-10-16 | 2015-08-26 | 恩多塞特公司 | 含有非天然氨基酸的药物递送缀合物以及其使用方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097137A (en) * | 1960-05-19 | 1963-07-09 | Canadian Patents Dev | Vincaleukoblastine |
| US3205220A (en) * | 1961-10-26 | 1965-09-07 | Lilly Co Eli | Leurosidine and leurocristine and their production |
| US3392173A (en) * | 1964-03-09 | 1968-07-09 | Lilly Co Eli | Novel acyl derivatives of desacetyl-vincaleukoblastine and processes for their preparation |
| US3370057A (en) * | 1964-04-27 | 1968-02-20 | Lilly Co Eli | Leurosine |
| US3387001A (en) * | 1964-10-19 | 1968-06-04 | Lilly Co Eli | Novel aminoacyl esters of desacetyl vincaleukoblastine |
| US3887565A (en) * | 1974-05-06 | 1975-06-03 | Lilly Co Eli | Vincadioline |
| US3890325A (en) * | 1974-05-15 | 1975-06-17 | Lilly Co Eli | Leurocolombine |
| US3954773A (en) * | 1974-11-21 | 1976-05-04 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxyvinblastine |
| IL48685A (en) * | 1975-01-09 | 1980-03-31 | Lilly Co Eli | Amides of vincadioline and vinblastine |
| US3944554A (en) * | 1975-01-09 | 1976-03-16 | Eli Lilly And Company | 4-Desacetoxy-3-hydroxyvinblastine |
| US4029663A (en) * | 1975-07-10 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Dimeric anhydro-vinca derivatives |
| US4115388A (en) * | 1977-03-30 | 1978-09-19 | Eli Lilly And Company | 3'-Oxygenated derivatives of 4'-deoxy VLB "A" and "B" and related 1-formyl compounds |
-
1978
- 1978-04-20 US US05/899,032 patent/US4166810A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-04-17 PH PH23391A patent/PH14163A/en unknown
- 1979-04-17 PT PT69496A patent/PT69496A/pt unknown
- 1979-04-17 JP JP4715279A patent/JPS54141798A/ja active Granted
- 1979-04-18 AU AU46097/79A patent/AU527109B2/en not_active Ceased
- 1979-04-18 NZ NZ190213A patent/NZ190213A/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO79102376A patent/RO81114A/ro unknown
- 1979-04-18 DE DE7979300638T patent/DE2964130D1/de not_active Expired
- 1979-04-18 EG EG238/79A patent/EG14867A/xx active
- 1979-04-18 RO RO7997290A patent/RO80084A/ro unknown
- 1979-04-18 YU YU00931/79A patent/YU93179A/xx unknown
- 1979-04-18 AT AT0291279A patent/AT369010B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-18 LU LU81166A patent/LU81166A1/xx unknown
- 1979-04-18 RO RO79102377A patent/RO81037A/ro unknown
- 1979-04-18 GB GB7913460A patent/GB2019396B/en not_active Expired
- 1979-04-18 EP EP79300638A patent/EP0005051B1/en not_active Expired
- 1979-04-18 GR GR58950A patent/GR69987B/el unknown
- 1979-04-18 BE BE1/9358A patent/BE875652A/xx unknown
- 1979-04-19 CA CA325,844A patent/CA1097629A/en not_active Expired
- 1979-04-19 DK DK160679A patent/DK147484C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 FI FI791286A patent/FI791286A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-04-19 PL PL21591179A patent/PL215911A1/xx unknown
- 1979-04-19 CS CS807546A patent/CS218585B2/cs unknown
- 1979-04-19 ES ES479754A patent/ES479754A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 PL PL1979215011A patent/PL119416B1/pl unknown
- 1979-04-19 CH CH370779A patent/CH643269A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-04-19 ZA ZA791856A patent/ZA791856B/xx unknown
- 1979-04-19 FR FR7909874A patent/FR2423495A1/fr active Granted
- 1979-04-19 CS CS807545A patent/CS218584B2/cs unknown
- 1979-04-19 ES ES479753A patent/ES479753A1/es not_active Expired
- 1979-04-19 PL PL1979230538A patent/PL125470B1/pl unknown
- 1979-04-19 CS CS792678A patent/CS218583B2/cs unknown
- 1979-04-19 HU HU79EI850A patent/HU181431B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-04-20 SU SU792759650A patent/SU893135A3/ru active
- 1979-04-20 BG BG056469A patent/BG33296A3/xx unknown
- 1979-04-20 SU SU792925606A patent/SU1225490A3/ru active
- 1979-04-20 BG BG043323A patent/BG33294A3/xx unknown
- 1979-04-20 AR AR276248A patent/AR228940A1/es active
- 1979-04-20 DD DD79212369A patent/DD143075A5/de unknown
- 1979-04-20 BG BG056470A patent/BG33297A3/xx unknown
- 1979-04-29 IL IL57168A patent/IL57168A/xx unknown
- 1979-08-08 IE IE795/79A patent/IE48213B1/en unknown
-
1980
- 1980-05-26 SU SU802925605A patent/SU1061698A3/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Греков А,П. Органическа хими гидфазинс1. Киев, 1966, с. 91 2. Пате т Бельгии 813168, кл. С 07 D 519/04 Ьпублик. 1976. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1061698A3 (ru) | Способ получени производных 4-дезацетилвинкалейкобластин- @ -3-карбоксигидразида | |
| AU594170B2 (en) | Nitrofuran derivatives, their preparation and compositions containing them | |
| Linardi et al. | Lapachol derivative active against mouse lymphocytic leukemia P-388 | |
| DK141511B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af derivater af vindblastin, leurosidin eller leurocristin. | |
| KR880002711B1 (ko) | 피리다진 유도체의 제조방법 | |
| US4410459A (en) | Process for preparation of cytostatic compounds | |
| Kusumi et al. | Isolation, structure and synthesis of 4-hydroxyisoxazole (triumferol), a seed germination inhibitor from an african plant | |
| JPH0352465B2 (ru) | ||
| FR2499577A1 (fr) | Nouvelles 1-(2-chloroethyl)-1-nitrosourees-3-substituees par un reste de sucre, utiles notamment comme agents antitumoraux et leur procede de preparation | |
| US4746665A (en) | Nitro derivatives of vinblastine-type bisindoles, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS624398B2 (ru) | ||
| US3803171A (en) | 5-phenylacetyl-pyrroles | |
| Hoff et al. | Synthesis of substituted 6H‐1, 3‐thiazines | |
| KR820001241B1 (ko) | 4-데스아세틸 vlb c-3카복스하이드라지드의 항종양유도체 제조방법 | |
| Clezy et al. | Chemistry of pyrrolic compounds. XXVIII. The synthesis of acrylic acid porphyrins: Porphyrin mass spectra | |
| GB2086378A (en) | Process for the Preparation of Cytostatic Compounds | |
| US4338320A (en) | Esters of 6'-hydroxycinchonine, and a method of treating arrythmia with them | |
| KATO et al. | Studies on ketene and its derivatives. LXXXII. Reaction of diketene with N-Phenylhydroxylamine derivatives | |
| US4061752A (en) | 6-Piperazino-11-methylene-dibenzazepines[b,e] | |
| Nabeya et al. | Heterocyclic studies. 42. Transformation of a diazoacetylpyrazoline to a 2, 3-diazabicyclo [4.1. 0]-3-hepten-5-one. New valence isomer in the 1, 2-diazepin-4-one system | |
| US4166849A (en) | Peruvoside derivatives and processes for their preparation | |
| IE44449B1 (en) | 11-methylene-6-piperazinyl-morphanthridine derivatives | |
| US4757077A (en) | Bis-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| Golovina et al. | The structures of drupacin and drupanin—New components of Psoralea drupaceae | |
| KR810001453B1 (ko) | 인돌-디하이드로인돌 카복스 아마이드 이량체의 제조방법 |