[go: up one dir, main page]

SK8752001A3 - Azabicycloalkanes as CCR5 modulators - Google Patents

Azabicycloalkanes as CCR5 modulators Download PDF

Info

Publication number
SK8752001A3
SK8752001A3 SK875-2001A SK8752001A SK8752001A3 SK 8752001 A3 SK8752001 A3 SK 8752001A3 SK 8752001 A SK8752001 A SK 8752001A SK 8752001 A3 SK8752001 A3 SK 8752001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
azabicyclo
oct
benzimidazol
methyl
exo
Prior art date
Application number
SK875-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK287020B6 (sk
Inventor
Duncan Robert Armour
David Anthony Price
Blanda Luzia Christa Stammen
Anthony Wood
Manoussos Perros
Paul Martin Edwards
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828420.1A external-priority patent/GB9828420D0/en
Priority claimed from GBGB9921375.3A external-priority patent/GB9921375D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK8752001A3 publication Critical patent/SK8752001A3/sk
Publication of SK287020B6 publication Critical patent/SK287020B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Azabicykloalkány ako modulátory CCR5
Oblasť techniky i
Vynález sa týka nových chemických zlúčenín. Tieto zlúčeniny sa používajú predovšetkým, ale nie výlučne, ako farmaceutika, osobitne ako modulátory CCR5.
Vynález sa týka tiež formulácií alebo dávkovacích foriem, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú, použitia zlúčenín pri výrobe farmaceutických formulácií alebo dávkovacích foriem a spôsobov liečenia, predovšetkým liečenia zápalových chorôb a stavov, spôsobov liečenia a prevencie infekcí HIV-1 a infekcii geneticky príbuznými retrovírusami.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú modulátory, predovšetkým antagonisty, aktivity receptorov chemokinov CCR5, najmä tých receptorov, ktoré sa nachádzajú na povrchoch niektorých buniek v ludskom organizmu. Modulátory receptoru ČCR5 môžu byť užitočné pri liečení a prevencii rôznych zápalových chorôb a stavov a pri liečení a prevencii infekcií HIV-1 a infekcií geneticky príbuznými retrovírusami.
Názov chemokiny predstavuje skratku výrazu chemotaktické cytokiny. Chemokiny zahŕňajú velkú rodinu proteínov so spoločnými dôležitými štruktúrnymi znakmi, ktoré vykazujú schopnosť atrahovať leukocyty. Ako faktory chemotaxie leukocytov chemokiny hrajú nepostrádatelnú úlohu pri atrahovaní leukocytov k rôznym telesným tkanivám, čo je proces nezbytný ako pre zápal, tak pre odpoved tela na infekciu. Pretože chemokiny a ich receptory hrajú ústrednú úlohu v patofyziológii zápalových a infekčných chorôb, sú činidlá aktívne pri modulácii, prednostne antagonizácii, aktivity chemokinov a ich receptorov užitočné pri terapeutickom liečení takých zápalových a infekčných chorôb.
Receptor chemokinov CCR5 je v súvislosti s liečením zápalových a infekčných chorôb mimoriadne dôležitý. CCR5 je receptor chemokinov, predovšetkým makrofágových zápalových proteínov (MIP), označovaných ako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteínu, ktorý je regulovaný na základe aktivácie a je exprimovaný a sekretovaný normálnymi T-bunkami (RANTES). Vztah medzi modulátormi, predovšetkým antagonistami aktivity CCR5 a terapeutická užitočnosť pri liečbe zápalov a infekcií HIV, ako tiež spôsob, ktorým je možné taký vzťah demonštrovať, sú podrobnejšie opísané ďalej.
V súčasnosti prebieha základný výskum rôznych tried modulátorov aktivity receptorov chemokinov, predovšetkým modulátorov aktivity receptorov chemokinov CCR5. Reprezentatívny opis je podaný v patentovej prihláške WO 98/25617 (Mills et al.), ktorá sa týka substituovaných arylpiperazínov ako modulátorov aktivity receptorov chemokinov. Látky opísané vo WO 98/25617 sa však nezhodujú s látkami podlá tohto vynálezu, a ani sa im nepodobajú. Ďalšie opisy je možné nájsť vo WO 98/025605; WO 98/025604; WO 98/002151; WO 98/004554; a WO 97/024325.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny, ktoré je účelne možné považovať za zlúčeniny, ktoré obsahujú štyri nezávisle premenné regióny, čítané zlava doprava: Región alfa, Region beta, RegiQn gama a Region delta, všeobecného vzorca I [Región a-'-^a ^“[Región betal“[Región 9aina]-[Región delta] (I) a ich farmaceutický vhodné soli a proliečivové deriváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť selektívne inhibítory receptoru CCR5 a majú nepeptidylovú štruktúru.
Zlúčeniny znázornené všeobecným vzorcom I môžu obsahovať jedno alebo viac stereogénnych center. Do rozsahu vynálezu spadajú uvedené zlúčeniny ako v oddelených, tak neoddelených formách. Oddelené formy je možné získať pri použití obvyklých spôsobov, napríklad asymetrickej syntézy, vysoko účinnej kvapalinovej chromatografie na chirálnej stacionárnej fáze alebo chemickým optickým štiepením cez tvorbu vhodných solí alebo derivátov. Oddelené opticky aktívne formy látok podľa vynálezu, ako tiež ich racemické zmesi, sa zvyčajne budú líšiť v svojich biologických vlastnostiach vzhľadom na konformáciu aktívneho miesta enzýmu, receptoru apod., ktorá je závislá od chirality.
V nasledujúcom texte sú uvedené podrobnosti o konkrétnych významoch každého z uvedených regiónov. Z dôvodov systematického a priestorovo úsporného vyjadrenia týchto podrobností je každá hlavná skupina regiónu uvedená s jedinou pomlčkou a čfalšie členenie v rámci hlavnej skupiny je podľa potreby vyjadrené pomocou dvoch, troch, štyroch atdf. pomlčiek.
V tomto opise a nárokoch je odkazy na rozmedzie alebo triedy skupín, napríklad na alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, potrebné chápať tak, že vyjadrujú opis a odkaz na každý z členov takého rozmedzia alebo triedy, vrátane izomérov.
Predmetom vynálezu teda sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde [Región alfa3 ľ)e zvolený zo súboru skladajúceho sa z
- A. zložiek tvorených arylheterocyklylovými substituentmi zahŕňajúcich , 1 — 1. hetero-fenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca (1.0.0)
(1.0.0)
N [N]
kde
--- hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca (1.0.0) k R egiónu ^eta definovanému ďalej;
--- R5 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; -0-; -C(=0)-; -NR4-; a -S(=0)p; kde
---- R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
--- R6 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -CN; -OH; a -C(=0)NH2;
--- j predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
--- m predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
fi --- R a R° je kazdy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b~; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru;
alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
---- P predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2;
---- R4a a R4b je každý nezávisle'zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
--- zvyšok parciálneho vzorca 1.0.1
(1.0.1)
v parciálnom vzorci 1.0.0 predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu alebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém obsahujúci uvedenú heterocyklickú skupinu, pričom táto heterocyklická skupina obsahuje celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých jeden alebo dva sú atómy dusíka, pričom prípadný druhý atóm dusíka je znázornený ako [N]; pričom táto heterocyklická skupina alebo kruhový systém sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; izochinolyl- a chinazolinylskupiny; kde
R12a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R9; kde g
R predstavuje cien nezávisle zvolený zo suboru skladajúceho z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b-; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aČ(=O)OR4b; -’NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R12 b chýba alebo predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je subQ Q stituovaná o až 2 substituentmi R ; kde R je definovaný hore, pričom volba jeho významu je nezávislá od g významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R ; a
2. heterofenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca 1.1.0
l (1.1.0)
---kde
--- hviezdička; R5; R6; R7; R8; j a m sú definované hore, pričom voľba ich významu je vždy nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte;
--- zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1
(1.1.1) v parciálnom vzorci 1.1.0 predstavuje
---- a) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom alebo 6 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z atómu kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byt v sulfonátovej forme -S(=0^7 pričom táto heterocyklické skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; morfolinyl- a tiomorfolinylskupiny; alebo
b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom alebo 6 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byt v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny; a
R13a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-álkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyla fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde
R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R13 b predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; C(=O)-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovéj časti; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde R11 je definováný hore, pričom volba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R11;
- B. (substituovaného) amidoarylového alebo -heterocyklylového zvyšku zvoleného zo súboru skladajúceho sa z — 1. alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.0.0
(2.0.0)
kde
--- hviezdička, R4 a R6 sú definované hore, pričom volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte;
--- A predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z
---- 1. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.3
(2.0.3) kde
Q ,
R ; R a m sú definované hore, pričom volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k zostávajúcim častiam parciálneho vzorca 2.0.0
--- 2. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.4
(2.0.4) ktorý predstavuje nionocyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny; kde R12a a R12b sú definované hore, ale volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0;
---- 3. zvyšku parciálneho vzorca 2.0.5
(2.0.5) ktorý predstavuje
---- a) monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z kyslíka a síry, pričom síra môže pripadne byť. v sulfonátovej forme, -S(=0)2;
pričom táto heterocyklické skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-;
tiazolyl-; a izotiazolylskupiny; alebo
--- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny; a kde
---- R13 a, R13b a 3 sú definované hore, pričom voľba významu všetkých uvedených substituentov je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.2;
— R5 a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; skupiny -C(=0)- a -S(=0)2-;
— W1 predstavuje (1) priamu väzbu; (2) v prípade, že R^a predstavuje -C(=O)- alebo -S(=0)2/ W1 predstavuje priamu väzbu alebo -alkylén- s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorý je na ktoromkoľvek jedinom atómu uhlíka substituovaný 0 až o o substituentmi R , kde R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde R11 je definovaný hore, pričom voľba významu všetkých týchto substituentov je ne závislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch; alebo (3) predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov
2.0.6 až 2.0.16
(2.0.6) (2.0.7)
Y/ I O R Y-A
R24 R24 R25 r r
(2.0.9) (2.0.10) (2.0.11)
(<j>)2 • (°)2 R« * (?)2 ZSY· R25 . 0 A · X 0 R26 O T
(2.0.12) (2.0.13) K (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 2.0.0 a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0; a R4 má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
- R24 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a
R25 a R2^ je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z -OH; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi zvolenými z fluóru;
a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a
7
-R je zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná
OO až 3 substituentmi R ; kde — R je zvolený zo suboru skladajúceho sa z fenylskupiny; fluóru alebo chlóru; oxoskupiny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR29; -C(=0)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(=O)2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=0)pR30 a -S(=0)2NR29R30; kde
--- R29 a R30 predstavuje člen vždy nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z fluóru a chlóru;
• 2. cykloalkylsubstituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.1.0
(2.1.0)
kde
--- A; W1; hviezdička; R4; R5 a a R6 sú definované hore, ale voľba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
--- R22 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -(CH2)n~cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; pričom v prípade, že n predstavuje číslo 0, potom je α-atóm uhlíka cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka substituovaný 0 alebo 1 alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinou, pričom táto alkylskupina alebo fenylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH alebo NH2; a v prípade, že n predstavuje číslo 1 alebo 2, potom je výsledný metylén alebo etylén substituovaný 0 alebo 1 atómom fluóru; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka; alebo fenylskupinou; pričom táto alkylskupina a fenylskupina je substituovaná 0, 1 alebo 2 skupinami CH3, OCH3, OH a NH2; a dalej, kde uvedená cykloalkylskupina s 3 až 7 atómami uhlíka je
O Q O Q substituovaná 0 až 3 substituentmi R ; kde R má hore uvedený, ale nezávisle zvolený, význam;
— 3. aryl- a heterocyklický substituovaných amidoarylových zvyškov parciálneho vzorca 2.2.0
*
(2.2.0) kde
--- A; W1; hviezdička; R4; R5 a a R6 sú definované hore, ale voľba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch;
--- R35 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; tienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; imidazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; indolyl-; indolinyl-; benzo- [b]furyl-; 2,3-dihydrobenzofuryl-; benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl, chi- o c nazolinyl- a chinoxalinylskupiny; pričom (1) skupina RJ3 môže byt substituovaná na ktoromkoľvek jednom atómu uhlíka alebo viacerých atómoch uhlíka 0 až 3 substituentmi R28, kde R28 má hore definovaný, ale nezávisle zvolený, význam; (2) skupina R35 je, pokiaľ ide o ktorýkoľvek jeden alebo väčší počet atómov dusíka, ktoré nie sú miestami pripojenia uvedeného arylového alebo heterocyklického zvyšku, 0 až 3 substituentmi R13]-), kde R13^ má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle; a (3) skupina R35 je, pokial ide o ktorýkoľvek atóm síry, ktorý ni je miestom pripojenia uvedeného heterocyklického zvyšku, substituovaná 0 alebo 2 atómami kyslíka;
[Reg^^n beta] predstavuje alkylové mostíkové zoskupenie parciálneho vzorca 3.0.0
(3.0.0) kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu alfa;
— šípka označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca i
3.0.0 k Regiónu gama;
— R40 a R41 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až atómami uhlíka;
[Regidn 9aina] predstavuje azabicyklický zvyšok parciálneho vzorca 4.2.0
(4.2.0) — kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 4.2.0 k Regio'nu beta;
— šípka predstavuje kovalentnú väzbu z ktoréhokolvek z atómov uhlíka zvyšku parciálneho vzorca 4.2.0 k Regiónu delta;
W4 predstavuje priamu väzbu; zo súboru skladajúceho sa zo až
4.2.1
4.2.6 alebo člen nezávisle zvolený zvyškov parciálnych vzorcov (4.2.4) (4.2.1) (4.2.3) h2 H2 /C' S (4.2.6) — kde
2
--- R predstavuje cien nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka;
-CO2R4; ->0; C(=0)-(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka); -C^OjNR^R4^; -S(=0)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R4, R4 a a R4^ majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe;
--- R51 chýba alebo predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituované 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; a ->0; pričom v prípade, že je substituent R51 prítomný, je atóm dusíka v kvartérnej forme; a — k, 1 a m predstavuje každý číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3;
[Región predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z
- A. päťčlenného heterocyklického zvyšku obsahujúceho dva atómy dusíka parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10
(5.0.0)
(5-0.1)
(5.0.2)
(5.0.7) (5.0.8) (5.0.9) (5010) — kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyškov parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10 k Regjónu gama;
— R6°b až R60gz R6°k a r6°i predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -CO2R4; -C(=O)NR4aR4b; -S(=0)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe; ->O; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a ~(CH2)n-(HET1), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R66, kde
---HET-l predstavuje heterocyklylovú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-;
tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-;
tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny;
kde zr z:
--- R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)OR68; -C(=O)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=O)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=0)2NR68R69; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substltuentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami.uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
---- R68 a R69 predstavuje vždy člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
— R61a; R61d; R61e; a R61h až r61 ľ* R64a až R64ľ* R65a až R65c; a R65g až R65^, každý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -OH; -CF3; kyanoskupiny; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny —(CH2)n—(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n~(HETj), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až atómami uhlíka, alkenylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina, kde heterocyklylová skupina má hore uvedený význam, sú vždy nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi
R66, kde
--- R66 má hore uvedený význam; alebo — R64a až R64c; R64 až R64x; R65a až R65c; a R65 až z- c ,
R x> môžu byt brané dohromady v pároch, ktoré tvoria substituenty označené rovnakým dolným indexom, spolu so zostávajúcimi časťami zvyškov parciálnych vzorcov 5.0.0 až 5.0.2, a 5.0.6 až 5.0.8 za vzniku anelovaného bicyklického systému zahŕňajúceho člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z benzimidazolyl-; purinyl-, tzn. imidazopyrimidinyl-; a imidazopyridylskupiny; pričom tento anelovaný bicyklický systém je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R66, kde R66 má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
— B. (substituovaných)-amidových, karbamátových alebo močo- vinových zvyškov zvolených zo súboru skladajúceho sa z — 1. alkyl-, cykloalkyl- a alkenyl-(substituovaných)- amidových, karbamátových alebo močovinových zvyškov parciálneho vzorca 5.1.0 «—N (5.1.0)
W5—R77
--- kde hviezdička má hore uvedený význam;
3
--- R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
--- W5 je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálneho vzorca 5.1.1 až 5.1.12
λ A R75 M 0 R75
(5.1.1) (5.1.2) (5-1.3) (5.1.4)
O A0'· Λ-ν R75 (?)2 • w f •
(5-1.5) (5.1.6) (5.1.7) (5-1.8)
(?). R75 A,- R74 AA. R74 Ŕ74 R75
’ (5-1.9) (5.1.10) (5.1.11) (5.1.12)
- kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W5 predstavovaného parciálnymi vzorcami 5.1.1 až 5.1.12 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 5.1.0; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W k zvyšku R/z definovanému dale j;
- R74 a R75 sú vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a
7
R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; a skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až atómami uhlíka), kde n predstavuje celé číslo 0, 1 alebo
2; pričom tieto alkyl-, alkenyl- a cykloalkylskupiny v R sú substituované 0 až 3 substituentmi R , kde fí
---- R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z oxoskupiny; -OH; -alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -alkoxyskupiny š 1 až 3 atómami uhlíka; -CF3; -C(=O)OR79; -C(=O)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=O)R80; -NR79C(=O)OR80; -NR79S(=O)2R80; a -S(=0)2NR79R80; kde
7Q fiO
----- R a R predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a — 2. aryl- a heterocyklyl-(substituovaných)-amidových, karbamátových alebo močovinových zvyškov parciálneho vzorca 5.2.0 —N
R
---kde hviezdička, R a W majú význam uvedený v definícii parciálneho vzorca 5.1.0, ale sú volené nezávisle; a definícii W5, tzn. šípka a hviezdička, majú význam uvedený v definícii parciálneho vzorca 5.1.0; a o p
R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, cinolinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, paratiazinyl-, indolyl-, izoindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzo[b]tiofenyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; kde
---- arylové alebo heterocyklylové časti sú substituované 0 *7 0 7 Q a z 3 substituentmi R , kde R'° má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
- C. (substituovaných)-heterocyklylových zvyškov zvolených zo súboru skladajúceho sa z — 1. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0
F*
(5.3.0) — kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 k RegiQnu gama; Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru; a — parciálny vzorec 5.3.0 predstavuje
--- á) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a druhý je zvolený z atómu kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme; pričom táto heterocyklické skupina je zvolená zo súboru
I skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyla izotiazolylskupiny; alebo
--- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklické skupina je nezávisle zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; tetrazolyl-;
oxadiazolyl-; a tiadiazolylskupiny; a
R a a R b predstavuje každý nezávislé člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n~(fenyl) a -(CH2)n-(HET2), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HET2 sú nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R91, kde
- j je definovaný hore, ale je zvolený nezávisle;
- HET2 predstavuje heterocyklylovú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
- R91 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=0)~ -(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=O)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná O až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
Q O Q A
----- R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až atómami uhlíka; a
I — 2. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.4.0
(5.4.0) — kde: R90 a a a j majú hore uvedený význam, ále sú volené nezávisle.
Upozorňujeme na naše súvisiace ešte nevybavené prihlášky č. P60190WO a P60191WO.
Dôležitý aspekt tohto vynálezu predstavuje obmedzenie na Regidn gama. Hore uvedené prihlášky sa týkajú iných obmedzení všeobecného vzorca I.
Predmetom vynálezu sú tiež farmaceutické formulácie a dávkovacie formy, ktoré ako aktívnu prísadu obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I. Ďalej je predmetom vynálezu použitie zlúčenín všeobecného vzorca I pri výrobe formulácií alebo dávkovacích foriem a spôsoby liečenia.
[Región alfal predstavuje lavý koniec modulátoru receptoru CCR podlá vynálezu. Oblasť označená ako Regjón alfa môže obsahovať zvyšok zvolený zo substituentov z niekoľkých rôznych tried, ktoré však sú všetky považované za vzájomné izostery, a prednostne takými izostermi sú.
Prvú triedu zložiek tvorených substituentmi v definícii ReaiÄnu alfa (pozri odsek A.) predstavujú heterocy26 klylfenylmetylénové zvyšky podrobnejšie opísané d’alej . Do prednostnej skupiny heterocyklylfenylmetylénových zvyškov (pozri odsek A.l.) patrí skupina zahŕňajúca hetero-fenylmetylénové zvyšky parciálneho vzorca 1.0.0
Substituent R^ predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z priamej väzby; -0-; -C(=0)-; -NR4-; a -S(=O)p,· kde R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka.
Substituent R6 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -C(=0)NH2; -CN a -OH. R® najvýhodnejšie predstavuje vodík, a v tejto polohe teda nie je prítomný žiadny nevodíkový substituent.
Parciálny vzorec 1.0.0 zahŕňa rôzne varianty polohových izomérov (nie sú znázornené), ktoré vznikajú v prípade, že prípadné substituenty R7 a R8 sú odlišné. Substituenty R a R sú prítomné raz alebo dvakrát, alebo chýbajú, čo jé vyjadrené pomocou vzorcov (R7)m a (R8)m, kde parameter m je definovaný ako celé číslo zvolené z 0, 1 a 2. V najvýhodnejších realizáciách tohto vynálezu m predstavuje číslo 0, hoci v alternatívnych realizáciách m predstavuje číslo 1.
Substituenty R7 a R8 zahŕňajú -F;, -Cl; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pOR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom každá z týchto alkyl- a alkoxyskupín je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti. Každý zo substituentov R4a a R4b je nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka. Prednosť má realizácia, kde substituenty R7 a R8 chýbajú, tzn. m predstavuje číslo 0, alebo pokiaľ sú prítomné, predstavujú metylskupinu; cyklopropylskupinu; cyklobutylskupinu; metoxyskupinu; -COOH; -OH; -F; -Cl; -C00(alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka); alebo CF3. Z týchto prednostných významov sa prednosť venuje realizácii, kde R7 a R8 chýbajú alebo predstavujú fluór alebo chlór.
R5, ako je definovahý vzorcom 1.0.0, prednostne predstavuje priamu väzbu. Alternatívne môže byť zvolený z -O-; -C(=0)-; -NR4-, kde R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; a -S(=O)p.
Prítomnosť substituentu R12 a je v parciálnom vzorci
1.0.0 daná hodnotou parametru j, čo je celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2. V prípade, že j predstavuje číslo 0, teda substituent R12a chýba. Pokiaľ j predstavuje číslo 1 alebo 2, potom môže byť prítomný jeden substituent R12a alebo môžu byť prítomné dva substituenty R12 a, pričom tieto substituenty môžu byť pripojené ku ktorémukoľvek dostupnému atómu uhlíka v parciálnom vzorci 1.0.0.
R12 a predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4, kde R4 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ako bolo uvedené hore; oxo; -OH; -CN; -NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovana 0 až 2 substituentmi R ; kde R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4, kde R4 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; -OH; kyanoskupiny; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Pokiaľ je substituent R22a prítomný a je tvorený alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- alebo fenylskupinou, môže byt prípadne samotný substituovaný ďalším substituentom R9, ktorý je nezávisle zvolený z hore uvedených súborov. Zahŕňa predovšetkým alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanú 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru. Substituent -CF3 je teda prednostným významom R9 v parciálnom vzorci 1.0.0.
Substituent R12 b je pripojený priamo k dusíkovému atómu heterocyklickej skupiny znázornenej v parciálnom vzorci 1.0.0, a jeho prítomnosť je daná hodnotou dolného indexu j”, ktorá je nezávisle zvolená z 0, 1 a 2. Kečť j predstavuje číslo 0, potom substituent R12 b chýba. V takom prípade je atóm dusíka pripojený kovalentnou dvojnou väzbou k susednému atómu v heterocyklickej skupine znázornenej v parciálnom vzorci 1.0.0. Keď j predstavuje číslo 1 alebo 2, potom k atómu dusíka heterocyklickej skupiny znázornenému v parciálnom vzorci 1.0.0 bude pripojený jeden substituent R12^ alebo k nemu budú pripojené dva substituenty R12^.
V prípade, že k nemu budú pripojené dva substituenty R12)-,, atóm dusíka bude v kvartérnej forme. Substituent R12^ je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R9; kde R9 je definovaný hore, pričom jeho zvolený význam je nezávislý od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R9.
Skupina parciálneho vzorca 1.0.1
(1.0.1)
predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu alebo bicyklický benzoanelovaný kruhový systém, ktorý uvedenú heterocyklickú skupinu obsahuje, pričom táto heterocyklické skupina obsahuje celkom 5 alebo 6 členov, z ktorých jeden alebo dva sú atómami dusíka, pričom prípadný druhý atóm dusíka je znázornený ako [N]; pričom táto heterocyklické skupina alebo kruhový systém sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyrimidinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; indolyl-; indazolidinyl-; benzimidazolyl-; chinolyl-; izochinolyl- a chinazolinylskupiny.
Dusíkaté heterocyklické zvyšky parciálneho vzorca
1.0.0 vedú k niektorým z nasledujúcich prednostných realizácií RegiQnu alfa, ktoré sú znázornené parciálnymi vzorcami
1.0.4 až 1.0.10
(1.0.8) (1.0.9) (1.0.7) (1.0.10)
Ďalší súbor dusíkatých heterocyklických fenylmetylénových zvyškov (pozri odsek A.2.) zahŕňa niekoľko subgenerických súborov v rámci parciálneho vzorca 1.1.0
(1.1.0) kde hviezdička; R5; R6; R7; R8; j am majú hore uvedený význam; a
R13a predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fluóru; chlóru; -CO2R4; oxo; -OH; CN; NH2; NH-alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka; N-dialkyl s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylových častí; -CF3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná 0 až 2 substituentmi R11; kde R11 predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru; chlóru; -CO2R4; -OH; -CN; -CONR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4 &R4b; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a R13b predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 4 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka; C(=0)-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti; S(=0)2-alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupiny; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je substituovaná O až 2 substituentmi R11; kde R11 je definovaný hore, pričom voľba jeho významu je nezávislá od významu zvoleného pri predchádzajúcom výskyte R11.
Zvyšok parciálneho vzorca 1.1.1
(1.1.1) okrem iných predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z atómov kyslíka a síry.
Táto heterocyklická skupina môže byt zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; oxazolidinyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; tiazolidinyl-; izotiazolyl-; morfolinyla tiamorfolinylskupiny.
Zvyšky parciálneho vzorca 1.1.0 obsahujúce skupinu parciálneho vzorca 1.1.1 vedú k nasledujúcim prednostným realizáciám Regionu alfa znázorneným parciálnymi vzorcami
1.1.3 až 1.1.9
(1-1.5)
(1.1.6)
(1.1.3) (1.1.4)
(1-1.B) (k1.9)
V alternatívnom prednostnom rozpracovaní môže byt heterocyklické skupina zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny.
znázornené
1.1.24
Ďalšie prednostné realizácie Rggiónu alfa parciálnymi vzorcami 1.1.20 až
F
N* ,N-CH, N (1.1.20)
(1.1.22)
(1.1.24)
Inú triedu zvyškov R egjQnu alfa (pozri odsek B.) predstavujú (substituované)-amidoarylové alebo -heterocyklylové zvyšky, ktoré môžu byť nezávisle zvolené z niekolkých skupín, ako je podrobnejšie opísané dfalej.
Prvou takou triedou (substituovaných)-amidoarylových alebo -heterocyklylových zvyškov Regiónu alfa sú zvyšky, ktorých amidoarylová alebo -heterocyklylová časť je alkyl-, alkenyl- a alkynylsubstituovaná, ako je znázornené v parciálnom vzorci 2; 0.0
(2.0.0)
kde hviezdička, R4 a R6; am, R7 a R8 v ďalej uvedenej definícii A, majú hore uvedený význam, ktorých volba je však nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte.
Zvyšok A v parciálnom vzorci 2.0.0 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov z niekolkých rôznych tried, ktoré sú opísané ďalej. Prvú takú triedu, ktorej sa venuje prednosť, tvoria zvyšky parciálneho vzorca 2.0.3
kde R7; R8 a m sú definované hore, pričom volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim častiam parciálneho vzorca 2.0.0.
Ďalší význam zvyšku A je znázornený parciálnymi vzorcami 2.0.4 a 2.0.5. Zvyšok parciálneho vzorca 2.0.4
(2.0.4) predstavuje monocyklickú heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z pyrolyl-; pyrazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl- a pyrimidinylskupiny. Symboly R12a a R12b, a dolný index j, ktorý určuje ich prítomnosť, sú definované hore - s tou výnimkou, že j predstavuje číslo 0 alebo 1 - ale volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich predchádzajúcom výskyte; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0.
Zvyšok parciálneho vzorca 2.0.5
predstavuje monocyklickú heteroaromatickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a Q je zvolený z kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byt v sulfonátovej forme, -S(=0)2· Táto heterocyklická skupina môže byt zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- a tiadiazolylskupiny. Symboly R13a a R13b, a dolný index j, ktorý určuje ich prítomnosť, sú definované hore, ale volba ich významu je nezávislá od významu zvoleného pri ich výskyte v predchádzajúcich parciálnych vzorcoch, s tou výnimkou, že j predstavuje číslo 0 alebo 1; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku A k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0.
Skupina R^a je zvolená zo súboru skladajúceho sa Z priamej väzby; skupiny -C(=O)- a -S(=O)2~. V prednostnom ' „ 1 c c rozpracovaní Ra predstavuje priamu väzbu. V prípade, £e R predstavuje skupinu -CO- alebo -SO2-, je dvojvazný zvyšok W definovaný tak, aby prídavné zahŕňal význam priamej väzby.
V parciálnom vzorci 2.0.0 je R27 zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka a alkynylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom táto alkyl-, alkenyl- a alkynylskupina je substituovaná 0 až 3 substituentmi R28;
O Q kde R je zvolený zo súboru skladajúceho sa z fluóru;
chlóru; oxoskupiny; hydroxyskupiny; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR29; -c(=0)(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S(=O)2(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -C(=O)NR29R30; -NR29R30; -NR29C(=O)R30; -NR29C(=O)OR30; -NR29S(=0)2R30 a -S(=O)2NR29R30; kde R29 a R30 je každý nezávisle zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka.
n
W predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 2.0.6 až 2.0.16
Λ O A r25 0 R25 zA «
(2.0.6) (2.0.7) (2.0.8)
O A/ I o r2S I « A-/
A .. R24 P25 R” r
(2.0.19) (2.0.10) (2.0.11)
* «j»: R25 Ja * (?)2 ZSY' R25
(2.0.12) (2.0.13) (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 2.0.0 a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k zvyšku R27, ktorý predstavuje zostávajúce časti parciálneho vzorca 2.0.0; a R25 a R26 je každý nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom zvoleným z fluóru a OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka.
Mostíkové zoskupenie -N(R4)-W1- môže alternatívne tvoriť alebo obsahovať niekolko rôznych funkčných skupín. Prvá a najvýhodnejšia z týchto funkčných skupín je amidová funkčná skupina, ktorú je možné vyjadriť ako -NR4-C(=O)-. Ako funkčné skupiny iných typov je možné uviesť skupiny sulfónamido a ureido v rozsahu parciálnych vzorcov 2.0.6 a 2.0.16.
Ako prednostné alkylové a alkenylové skupiny v definícii R27 je možné uviesť metyl-, etyl-, izopropyl-, terc-butylskupinu a propenylskupinu (alylskupinu). Tieto alkylové a alkenylové skupiny môžu byť substituované 0 až 3 substituentmi R. V prednostnom rozpracovaní je takým substituentom jediný substituent nezávisle zvolený z F, Cl, OH, cf3, ch3, och3; CN, nhch3, n(ch3)2, nhcoch3, nch3(coch3) a NH2. Ako prednostné skupiny parciálneho vzorca 2.0.0, ktoré vytvárajú Región alfa, je teda možné uviesť zvyšky parciálnych vzorcov 2.0.30 až 2.0.36
(2.0.35) (2.0.34) (2.0.36)
Druhú triedu (substituovaných)-amidoarylových zvyškov zahŕňajúcu Κθςΐθη alfa, tvoria zvyšky, ktorých amidoarylová časť je substituovaná skupinou -(cykloalkyl) alebo -alkyl(cykloalkyl), ako je znázornené v parciálnom vzorci 2.1.0
(2.1.0) kde A; W1; hviezdička; R4; R5 a a R6 a m, R7 a R8 uvedené v nasledujúcej definícii A, sú definované hore, ale volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od n významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch. R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa zo skupiny -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2; pričom v prípade, že n predstavuje číslo 0, potom α-atóm uhlíka cykloalkylskupiny s 3 až 7 atómami uhlíka je prípadne substituovaný substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupiny, pričom táto alkylskupina alebo fenylskupina je prípadne substituovaná 1 alebo 2 skupinami zvolenými z CH3, OCH3, OH alebo NH2; a v prípade, že n predstavuje číslo 1 alebo 2, je výsledná metylénová alebo etylénová skupina prípadne substituovaná substituentom zvoleným z fluóru; chlóru; CN; NH2; N(CH3)2; OH; OCH3; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a fenylskupiny. Základná cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka v definícii R32 môže byť tiež substituovaná 0 až 3 substituentmi R28; kde R28 má význam uvedený hore v definícii parciálneho vzorca 2.0.0 v súvislosti so substituentmi pre skupinu R27, ktorý je však volený nezávisle.
Ako príklady cykloalkylskupín a alkylcykloalkylskupín v definícii R32 je možné uviesť cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutyletyl-, cyklopentylpropmetyl- a cyklopentylmetylskupinu. Ako výhodnejšie jediné substituenty týchto cykloalkyl- a alkylcykloalkylskupín je možné uviesť fluór, chlór a CN, najmä OH, OCH3 a NH2· Ako skupiny parciálneho vzorca 2.1.0, ktoré sú prednostnou realizáciou Regionu alfa, je možné uviesť skupiny parciálneho vzorca 2.1.3 až 2.1.10
(2.1.6)
Tretiu triedu (substituovaných)-amidoarylových zvyškov Regiónu alfa tvoria zvyšky, ktorých amidoarylová časť je arylsubstituovaná, a heterocyklyl-substituované amidoarylové zvyšky parciálneho vzorca 2.2.0 kde A; W1; hviezdička; R4; R5 a; R6; am, R7 a R3 v definícii A sú definované hore, ale volba významu všetkých týchto substituentov je nezávislá od významov zvolených pri ich predchádzajúcich výskytoch.
R33 môže byť zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-; furyl-; tetrahydrofuryl-; tetrahydropýranyl-; oxetanyl-; tienyl-; pyrolyl-; pyrolidinyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; imidazolyl-; imidazolinyl-; pyrazolyl-; pyrazolinyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; piperazinyl-; pyrimidinyl-; pyranyl-; azetidinyl-; morfolinyl-; paratiazinyl-; indolyl-; izoindolyl-; 3H-indolyl-; indolinyl-; benzofbjfuryl-;
2,3-dihydrobenzofuryl-; benzotienyl-; lH-indazolyl-; benzimidazolyl-; benzoxazolyl-; benzizoxazolyl-; benztiazolyl-; benzoxdiazolyl-; chinolyl-; izochinolyl-; ftalazinyl, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny.
R35 prednostne predstavuje fenyl-; pyrolyl-; oxazolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; pyrimidinyl-; triazolyl-; indolyl-; benzimidazolyl-; benzotriazolyl-; chinolyl-; tienyl-; furfuryl-; benzofuryl-; tiazolyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; oxadiazolyl-; a benzoxazolyl- a benzoxadio c azolylskupinu. Ve výhodnejším provedení R predstavuje tetrahydropyranyl-; oxetanyl-; azetidinyl- alebo tetrahydrof urylskupinu. Skupina R3^ môže byť substituovaná 3 substituentmi R^3, kde R^3 má význam uvedený hore, ktorý je však volený nezávisle.
Ako alternatívne arylové a heterocyklylové skupiny, ktoré spadajú do rozsahu R35, je možné uviesť fenyl-; pyrolyl-; imidazolyl-; pyridyl-; oxazolyl-; furyl- a benzofurylskupinu. Prednostnými jedinými alebo dvojnásobnými substituentmi pre tieto skupiny sú -CN; -F; -Cl; -CONH2; -CH3; -CF3 a -OCH3.
Ako skupiny parciálneho vzorca 2.2.0, ktoré predstavujú prednostnú realizáciu Regiónu alfa, j® možné uviesť skupiny parciálnych vzorcov 2.2.3 až 2.2.14
(2.2.11) (2.2.12)
(2.2.13) (22.14) [R egión beta] môže byť považovaný za ľavý koniec znázornenej molekuly podľa vynálezu a zahŕňa mostíkové zoskupenie spojujúce Regiún alfa a Región gama, ktoré sú opísané ďalej.
Alkylové mostíkové zoskupenie Regi^nu beta zahŕňa zvyšok parciálneho vzorca 3.0.0
(3.0.0) kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku alkylového mostíkového zoskupenia parciálneho vzorca 3.0.0 k Regiónu alfa modulátoru všeobecného vzorca I; a šípka označuje miesto pripojenia zvyšku alkylového mostíkového zoskupenia parciálneho vzorca 3.0.0 k Regi^nu gama modulátoru všeobecného vzorca I. Substituenty R40 a R41 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; pričom však iba jeden zo substituentov R40 a R41 môže predstavovať alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka alebo hydroxyskupinu a zostávajúce zo substituentov R40 a R41 je zvolený z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny.
R40 a R41 teda môžu predstavovať vodík; metylskupinu; etylskupinu; dimetylskupinu, tzn. dve metylskupiny viazané k jedinému atómu uhlíka, ku ktorému sú R40 a R41 pripojené; hydroxyskupinu; metoxyskupinu; etoxyskupinu; alebo propoxyskupinu.
Niektoré reprezentatívne realizácie alkylových mostíkových zoskupení parciálneho vzorca 3.0.0 zahŕňajú nasledujúce zvyšky parciálneho vzorca 3.0.1 až 3.0.7
(3.0.1) (3.0.2) (3.0.3) och3 OCH,
V ch3 (3.0.4) (3.0.5)
V najvýhodnejšej realizácii modulátorov podlá vynálezu ako R40, tak R41 predstavuje vodík, a alkylové mostíkové zoskupenie parciálneho vzorca 3.0.0 predstavuje nesubstituovaný etylén. V prednostných realizáciách môže byt prítomný jediný metylový, hydroxylový alebo metoxylový substituent, čo vedie k alkylovým mostíkovým zoskupením, ako sú zoskupenia parciálneho vzorca 3.0.8 až 3.0.10
(3.0.8)
CH3 (3.0.9)
H3C ch3 (3.0.10) t^egion 9amal ciálneho vzorca 4.2.0 zahŕňa azabicyklický zvyšok par
(4.2.0) pripojenia zvyšku parciálneho kde hviezdička označuje miesto vzorca 4.2.0 k Regiónu beta zlúčeniny všeobecného vzorca I;
a šípka predstavuje kovalentnú väzbu z ktoréhokolvek z atómov uhlíka zvyšku parciálneho vzorca 4.2.0 k Regiónu delta.
Substituent R51 chýba alebo predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4, kde R4 má hore uvedený význam; a ->0; pričom v prípade, že je substituent R51 prítomný, je atóm dusíka znázornený v parciálnom vzorci 4.2.0 v kvartérnej iforme.
W4 v zvyšku parciálneho vzorca 4.2.0 predstavuje mostíkové zoskupenie, a môže predstavovať priamu väzbu; alebo člen zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 4.2.1 až 4.2.6
(4.2.3)
H2 H2 h2 H;
/Cwc^
(4.2.4) (4.2.5)
h2 h2 (4.2.6)
R52 môže byť zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4; kde R4 má hore uvedený význam; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; -CO2R4; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; ->0; -C(=0)NR4aR4b; -S(=O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti.
Každý z parametrov k, 1 a m predstavuje číslo nezávisle zvolené z 0, 1, 2 a 3.
V prednostnej realizácii parciálneho vzorca 4.2.0 sú medzi miestom pripojenia k Regionu delta a atómom dusíka, ktorý predstavuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca
4.2.0 k RegiQnu beta dva atómy uhlíka. Tento vzťah je prednostne zachovávaný, nech je definícia k, 1 a m akákoľvek.
Do rozsahu prednostných realizácií parciálneho vzorca 4.2.0 spadajú zvyšky parciálnych vzorcov 4.2.16 až
4.2.27, ktoré ilustrujú rad konformérov parciálneho vzorca
4.2.0
(4.2.16) (4.2.17) (4.2.18)
4.2.19) (4.2.20)
(4.2.22) (4.2.23) (4.2.24) (4.2.25) (4.2.26) (4.2.21) (4.2.27) kde prerušovaná čara predstavuje miesta pripojenia.
Skupina R52 je zvolená zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; C(=0)-(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka); S(=O)2-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; ->O; -C(=O)NR4aR4b; -S(=O)p-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a alkyl- karbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe. Zvyčajne sa väčšia prednosť venuje realizácii, pri ktorej atóm dusíka nie je substituovaný, tzn. že R52 predstavuje vodík. Prednosť však majú tiež realizácie, kde R52 predstavuje metylskupinu, metyl46 karboxylátovú skupinu, metylkarbonylskupinu alebo ->0. Do úvahy prichádzajú tiež kvartérne soli.
Substituent R51 prednostne chýba.
[Region delta] tvorí pravý koniec zlúčenín všeobecného vzorca I a je viazaný priamo k Regjónu 9ama opísanému hore. Regjon delta zahŕňa tri rôzne skupiny zvyškov: bicyklické heterocykly; substituované amidy a monocyklické heterocykly. Tieto skupiny sú podrobne opísané ďalej.
Prvá skupina zvyškov (pozri A.) obsahuje päťčlenné heterocyklické zvyšky s dvoma atómami dusíka parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10
(5.0.0)
(5.0.1)
(5.0.2)
(5.0.3) (5.0.4)
(5.0.5)
(5.0.6)
kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyškov parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10 k Regi^nu gama.
Jeden z dvoch atómov dusíka v heterocyklických zvyškoch parciálnych vzorcov 5.0.0 až 5.0.10 je substituovaný R^°b až R^°g/ a Εθθΐζ pričom tieto substituenty sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; .-CO2R4; -C(=O)NR4aR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe; ->O; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny “(Cl^n” -(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a skupina HET-^ je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R66.
HET^ by mal predstavovať heterocyklylovú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny. Heterocyklický zvyšok môže byť viazaný priamo alebo prostredníctvom alkylového mostíka, ktorý je zahrnutý v rozsahu -(CH2)n-, kde n predstavuje celé číslo zvolené z 0, 1 a 2. V prípade, že táto heterocyklylová skupina prítomná, alebo je prítomná alkylová, alkenylová, cykloalkylová alebo fenylová skupina definujúca jeden zo zvyškov R60, môže byť ďalej substituovaná substituentom R66. R66 je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -OH; -CN; -C(=O)OR68; -C(=0)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=O)2NR68R69; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupíny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkyl-
I karbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti;
a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti. Zvyšky R68 a R69 sú zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka. Najväčšia prednosť sa venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, kde tieto atómy dusíka sú substituované buď vodíkom alebo metylskupinou.
β Ί 6 Ί
Každý zo zostávajúcich substituentov R a; R R61e; R61b až R61^; R64a až R64lf· R65a až R65c; a R65g až R65!/ je nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -OH; -CF3; -CN; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n~(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenyl- skupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n-(HET1), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, la 2; a HETj, vrátane možných substituentov, má hore uvedený význam.
Ako prednostné realizácie monocyklických heterocyklických zvyškov parciálnych vzorcov 5.0.0 až 5.0.10, ktoré sú substituované hore opísaným spôsobom, je možné uviesť zvyšky parciálnych vzorcov 5.0.15 až 5.0.30
(5.0.19)
(5.0.21)
Prednostnú podtriedu zvyškov parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10 tvoria zvyšky, kde R64a až R64c; R64g až R64·^; R65a až R65c; a R65g až R65j, sú brané dohromady v pároch, ktoré tvoria substituenty označené rovnakým dolným indexom, spolu so zostávajúcimi časťami zvyškov parciálnych vzorcov 5.0.0 až 5.0.2, a 5.0.6 až 5.0.8'za vzniku.anelovaného bicyklického systému zahŕňajúceho benzimidazolyl-; purinyl-, tzn. imidazopyrimidinyl-; a imidazopyridylskupinu. Tento anelovaný bicyklický systém je tiež prípadne substituovaný až 3 substituentmi R66 zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; oxoskupiny; -OH; -CN; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -CF3; -C(=O)OR68; -C(=0)NR^8R69; -NR68R69; -NR68C(=O)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=O)2NR68R69; kde R68 a R69 sú zvolené z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka.
Prednostné realizácie týchto typov zvyškov parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10 sú ilustrované pomocou nasledujúcich parciálnych vzorcov 5.0.35 až 5.0.47
(5.0.37)
(5.0.41) (5.0.38)
(5.0.42)
(5.0.44) (5.0.45) (5.0.46) (5.0.39) (5.0.43) (5.0.47)
Ďalšiu triedu zvyškov (pozri odsek B.) definujúcich Región delta zlúčenín všeobecného vzorca I predstavujú (substituované)-amidové, karbamátové alebo močovinové zvyšky, ktoré obsahujú podtriedy zahŕňajúce alkylové, cykloalkylová a alkenylové substituénty; a arylové a heterocyklylové substituenty. Prvá trieda zahŕňa zvyšky parciálneho vzorca 5.1.0
W5—R77 (5.1.0) kde hviezdička má hore uvedený význam; R J je zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a W5 je zvolený zo zvyškov parciálneho vzorca 5.1.1 až 5.1.12
λ Λ R75 0 R75 M 0 R75 Αλ
(5.1.1) (5.1-2) (5.1.3) (5.1.4)
0 II Λ-~γ· R75 (O)2 ♦ (?>= f
(5.1.5) (5.1.6) (5.1.7) (5.1.8)
(<?), ZSY‘ R75 Ä· Ŕ74 Q R7S Λλ R74 Ŕ74 R75
(5.1.9) (5.1.10) (5.1.11) (5.1.12)
kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W5 predstavovaného parciálnymi vzorcami 5.1.1 až 5.1.12 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 5.1.0; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku k zvyšku R77. Substituenty R74 a R75 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávislé zvoleným z OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka.
R77 môže byt zvolený z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; a skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2; pričom tieto alkyl-, alkenyl- a cykloalkylskupiny sú substituované 0 až 3 substituentmi fí 7 ft
R , kde R je zvolený z oxoskupiny; -OH; -alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -CF3; -C(=O)0R79; -C(=O)NR79R80; -NR79R80;
-NR79C(=0)R80; -NR79C(=O)0R80; -NR79S(=0)2R80;
a -S(=0)2NR79R80; kde R79 a R80 predstavuje každý vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.
I
Prednostné skupiny vzorca 5.1.0 zahŕňajú močovinové a amidové zvyšky. Karbamátovým zvyškom sa venuje väčšia prednosť .
Alkylové a alkenylové skupiny uvedené v definícii R prednostne zahŕňajú také skupiny, ako metyl-, etyl-, izopropyl-, terc-butyl- a propenylskupinu (alylskupinu). Tieto alkylové a alkenylové skupiny sú substituované 0 až fi substituentmi R ° uvedenými hore. V v prednostnom rozpracovaní, pokial je substituent prítomný, je jediným substituentom zvoleným z -OH, -CF^, -CHg, -OCH3 a -NH2. Do rozsahu skupín parciálneho vzorca 5.1.0, ktoré predstavujú prednostnú realizáciu RegiQnu delta, spadajú skupiny parciálneho vzorca 5.1.15 až 5.1.22
(5.1.15) (5.1.16) u r
(5.1.17)
(5.1.18)
(5.1.19)
(5.1.20)
(5.1.21)
(5.1.22)
Ďalšiu podtriedu (substituovaných)-amidových, karbamátových alebo močovinových zvyškov tvoria zvyšky obsahujúce arylové a heterocyklylové substituenty. Táto druhá podtrieda zahŕňa zvyšky parciálneho vzorca 5.2.0
kde hviezdička, R73 a majú význam uvedený v definícii parciálneho vzorca 5.1.0, a symboly v definícii W5, tzn. šípka a hviezdička, majú význam uvedený v definícii parQ O cialneho vzorca 5.1.0. R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, cinolinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazi- nyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, paratiazinyl-, indolyl-, izoindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzo[b]tiofenyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benztia zolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyla chinoxalinylskupiny. Arylové alebo heterocyklylové časti
Q O , TO 70
R mozu byt substituované az 3 substituentmi R , kde R má hore uvedený význam. Prednostné rozpracovania zlúčenín podlá vynálezu teda obsahujú skupiny parciálnych vzorcov
5.2.1 až 5.2.10
O
Ďalšia trieda zvyškov definujúcich RegiQn delta zlúčenín všeobecného vzorca I (pozri odsek C.) zahŕňa dve podtriedy (substituovaných)-heterocyklylových zvyškov.
Zvyšky tvoriace prvú triedu takých heterocyklylových zvyškov (pozri odsek C.2) sú zvolené zo zvyškov parciálneho vzorca 5.3.0
kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 k Regjénu 9aina' Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru; a R90a a R90b predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n~(fenyl) a -(CH2)n-(HET2), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené zO, la2, aj má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle. Väčšiu prednosť má rozpracovanie, kde j predstavuje číslo 0, takže substituent R90 b chýba. Do prednostných rozpracovaní tohto vynálezu však tiež spadajú rozpracovania, kde j predstavuje číslo 1, a R9®]-) predstavuje metylskupinu.
HET2 predstavuje heterocyklylovú skupinu, ktorá môže byť zvolená zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-;
oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-;
pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny.
Hore uvedené alkylové, cykloalkylové a fenylové a heterocyklylové skupiny sú prípadne substituované až 3 substituentmi R91 nezávisle zvolenými zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -OH; -CN; (C=O)-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); S(=0)2~(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); -CONR93R94; -NR93R94; -NR93C(=O)R94; -NR93C(=0)OR94; -NR93S(=0)2R94; -S(=0)2NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; z ktorých je každá nezávisle substituovaná 1 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka.
Heterocyklylová skupina, ktorá tvorí časť zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 môže predstavovať päťčlennú monocyklickú skupinu obsahujúcu dva alebo viac atómov dusíka, kyslíka alebo síry, napríklad oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; triazolyl-; triazinyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl- alebo tiadiazolylskupinu.
Ako prednostné realizácie je možné uviesť zvyšky parciálnych vzorcov 5.3.5 až 5.3.9
(5.3.5) (5.3.6) (5-3.7) (5.3.8) (5.3.9)
V prednostnom rozpracovaní zlúčeniny podľa vynálezu teda zahŕňajú zvyšky definujúce parciálnemu vzorcu 5.3.0, ktoré Región delta zodpovedajúci sú znázornené parciálnymi vzorcami 5.3.15 až 5.3.26
(5.3.19) (5.3.20)
(5.3.21)
(5.3.23) . ' (5.3.24) (5.3.25)
(5.3.26)
Druhú podtriedu zvyškov definujúcich Región delta (pozri odsek C.2) tvoria zvyšky, ktoré môžu byt zvolené zo zvyškov parciálneho vzorca 5.4.0 (5.4.0) kde Q, Κ9θ& a κθθβ maJú hore uvedený význam, ktorý je však volený nezávisle.
Heterocyklické skupiny môžu byt rovnaké ako v definícii parciálneho vzorca 5.3.0 s tou výnimkou, že miestom pripojenia je atóm dusíka. To vedie k parciálnym vzorcom
5.4.5 až 5.4.8
R”. ,n*n
Xn /A —N 1
-N 1 R90/ •N' A N R9°b *~N' A N R90, R a R90/
(5.4.5) (5.4.6) (5.4.7) (5.4.8)
parciálnym
Prednostné realizácie Regiónu vzorcom 5.4.10 až 5.4.17 delta zodpovedajú
(5.4.10)
(5.4.14) (5.4.15)
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné používat vo forme kyselín, esterov alebo iných chemických derivátov. Do roz sahu vynálezu tiež spadá používanie týchto zlúčenín vo forme farmaceutický vhodných solí, ktoré sú odvodené od rôznych organických a anorganických kyselín a báz pri použití známych spôsobov. Pod pojmom farmaceutický vhodná sol sa rozumie účinná prísada zahŕňajúca zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme soli, predovšetkým pokial táto solná forma účinnej prísade prepožičiava zlepšené farmakokinetické vlastnosti oproti volnej forme tejto aktívnej prísady alebo inej skôr opísanej solnej forme.
Forma farmaceutický vhodnej soli tiež môže pôvodne prepožičiavať: žiadúcu farmakokinetickú vlastnosť: aktívnej prísade, ktorá ju predtým nevykazovala, a môže dokonca kladne ovplyvniť: farmakodynamické vlastnosti aktívnej prísady, čo sa týka jej terapeutickej aktivity v organizmu.
Medzi farmakokinetické vlastnosti aktívnej prísady, ktoré je možné kladne ovplyvniť:, napríklad patrí spôsob, akým je transportovaná cez bunkové membrány, ktorý následne môže priamo a kladne ovplyvniť jej absorpciu, distribúciu, biotransformáciu alebo vylučovanie. Hoci je dôležitý spôsob podávania farmaceutickej kompozície a biodostupnosť môže byť kriticky ovplyvnená rôznymi anatomickými, fyziologickými a patologickými faktormi, rozpustnosť aktívnej prísady zvyčajne závisí od povahy konkrétnej solnej formy. Ďalej, pri použití vodných roztokov sa môže dosiahnuť rýchlejšia absorpcia aktívnej prísady v organizmu liečeného pacienta, zatial čo roztoky a suspenzie v tukoch, ako tiež pevné dávkovacie formy, môžu viesť k menej rýchlej absorpcii. Z dôvodov bezpečnosti, komfortu a hospodárnosti je najvýhodnejším spôsobom perorálne podávanie. Absorpcia takých perorálnych dávkovacích foriem však môže byť negatívne ovplyvnená fyzikálnymi vlastnosťami, ako je polarita, vracaním vyvolaným podráždením gastrointestinálnej sliznice, rozkladom pôsobením tráviacich enzýmov a nízkeho pH, nerovnomernou absorpciou alebo propulziou v prítomnosti potravy alebo iných liečiv, a štiepením enzýmami sliznice, intestinálnej fluóry alebo pečene. Formulácia aktívnej prísady na rôzne farmaceutický vhodné solné formy môže byť účinná pri prekonávaní alebo zmierňovaní jedného alebo väčšieho počtu hore uvedených problémov s absorpciou perorálnych dávkovacích foriem.
Ako neobmedzujúce príklady dobre známych farmaceutický vhodných solí, je možné uviesť acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty či bezyláty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, gafráty, gáforsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glukonáty, glycerofosfáty, hemisukcináty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hipuráty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy,
2-hydroxyetánsulfonáty, izetionáty, laktáty, laktobionáty, maleáty, mandeláty, metánsulfonáty, 2-naftalénsulfonáty, nikotináty, nitráty, oxaláty, oleáty, pamoáty, pektináty, peroxosulfáty, 3-fenylpropionáty, fosfonáty, pikráty, pivaláty, propionáty, salicyláty, fosfáty, stearáty, sukcináty, sulfáty, sulfosalicyláty, tartráty, tíokyanáty, tiomaláty, p-toluénsulfonáty a undekanoáty.
Do rozsahu vynálezu spadajú tiež soli zlúčenín podľa vynálezu s bázami. Ako neobmedzujúce príklady takých solí je možné uviesť amónne soli; soli alkalických kovov, ako sodíka alebo draslíka; soli kovov alkalických zemín, ako vápnika a horčíka; soli s organickými bázami, ako dicyklohexylamínové, meglumínové alebo N-metyl-D-glukamínové, tris(hydroxymetyl)metylamínové (trometamínové) soli a soli s aminokyselinami, ako arginínom, lyzínom apod. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré obsahujú bázické dusíkaté skupiny, môžu byť kvarternizované takými činidlami, ako sú alkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- a terc-butylchloridy, -bromidy a -jodidy; dialkylsulfáty s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, ako dimetyl-, dietyl- a diamylsulfáty; alkylhalogenidy s 10 až 18 atómami uhlíka, napríklad decyl-, dodecyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy; a arylalkylhalogenidy s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, ako benzylchloridom a fenetylbromidom. Také soli umožňujú prípravu zlúčenín podlá vynálezu, ktoré sú rozpustné vo vode i v olejoch.
Z hore uvedených farmaceutických solí sa napríklad venuje prednosť acetátom, bezylátom, citrátom, fumarátom, glukonátom, hemisukcinátom, hipurátom, hydrochloridom, hydrobromidom, izetionátom, mandelátom, meglumínovým soliam, nitrátom, oleátom, fosfonátom, pivalátom, nátriumfosfátom, stearátom, stearátom, sulfátom, sulfosalicylátom, tartrátom, tiomalátom, p-toluénsulfonátom a trometamínovým soliam, ale nielen im.
Pokial zlúčeniny podlá vynálezu obsahujú viac ako jednu skupinu schopnú tvoriť také farmaceutický vhodné soli, do rozsahu vynálezu spadajú tiež viacpočetné solné formy. Ako ich typické príklady je možné uviesť bitartráty, diacetáty, difumaráty, dvojnásobné soli meglumínu, difosfáty, dvojsodné soli a trihydrochloridy.
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať: samotné, ale zvyčajne sa budú podávať vo forme zmesi s aspoň jedným vhodným farmaceutickým excipientom, riedidlom alebo nosičom zvoleným s ohladom na zamýšľaný spôsob podávania a štandardnú farmaceutickú prax.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je napríklad možné podávať perorálne alebo sublinguálne, vo forme tabliet, toboliek, ovúl, elixírov, roztokov alebo suspenzií, ktoré môžu obsahovať aromatizačné alebo farbiace činidlá, určených na okamžitú dodávku alebo dodávku s riadeným uvoľňovaním.
Tablety môžu obsahovať excipienty, ako mikrokryštalickú celulózu, laktózu, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický fosforečnan vápenatý a glycín, rozvolňujúce činidlá, ako škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselinu algínovú a niektoré komplexné silikáty, a granulačné spojivá, ako polyvinylpyrolidón, sacharózu, želatínu a živicu. Okrem toho môžu obsahovať tiež lubrikačné činidla, ako stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec.
Pevné kompozície podobného typu je tiež možné použiť ako náplne želatínových toboliek. Také kompozície ako excipienty prednostne obsahujú laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Vo vodných suspenziách a/alebo elixíroch môžu byť činidlá v kombinácii s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými činidlami, farbiacimi látkami alebo farbivami, emulgačnými a/alebo suspenznými činidlami, a riedidlami, ako vodou, etanolom, propylénglykolom a glycerínom alebo ich kombináciami.
Môže sa tiež použiť parenterálne podávanie, napríklad intravenózne, intraperitoneálne, intracekálne, intraventrikulárne, intrasternálne, intrakraniálne, intramuskulárne alebo subkutánne podávanie, alebo podávanie pomocou infúzie. Na parenterálne podávanie sa najlepšie hodí forma sterilných vodných roztokov, ktoré môžu obsahovať ďalšie látky, napríklad dostatočné množstvo solí alebo glukózy na izotonizáciu tohto roztoku vzhladom ku krvi. Pokial je to nutné, vodné roztoky by mali byť vhodne tlmené (prednostne na pH 3 až 9). Formulácie vhodné na parenterálne podávanie je odborník v tomto odbore schopný lahko pripraviť v sterilných podmienkach pri použití štandardných farmaceutických postupov.
Na perorálne a parenterálne podávanie humánnym pacientom bude prichádzal do úvahy denná dávka zlúčenín všeobecného vzorca I v rozmedzí od 1 μ9 do 25 mg/kg (vo forme jednej alebo niekolkých čiastkových dávok).
Tablety alebo tobolky na báze zlúčenín podlá vynálezu budú teda obsahoval 0,05 mg až 1,0 g účinnej zlúčeniny, pričom sa podlá potreby bude podával: jedna, dve alebo viac takých foriem naraz. Skutočné dávkovanie v každom konkrétnom prípade stanoví lekár, ktorý ho môže najlepšie určiť s ohladom na vek, hmotnosť: a odpoveď príslušného pacienta. Hore uvedené dávkovanie je teda uvedené iba ako ilustratívny príklad, a samozrejme budú vždy existovať: jednotlivé prípady, v ktorých bude vhodné použiť: vyššie alebo nižšie dávkovanie. Všetky tieto prípady spadajú do rozsahu tohto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné podávať; intranazálne alebo inhalačné a sú účelne podávané vo forme suchého prášku v inhalátore alebo aerosolového spreja v tlakovke, pumpe, spreji alebo rozprašovači pri použití vhodného hnacieho plynu, napríklad dichlórdifluórmetánu, trichlórfluórmetánu, dichlórtetrafluóretánu, hydrofluóralkánu, ako 1,1,1,2-tetrafluóretánu (HFA 134A^R^) alebo
1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropánu (HFA 227EA^R^), oxidu uhličitého alebo iných vhodných plynov. V prípade tlakovaného aerosólu môže byt dávkovacia jednotka daná použitím ventilu uvolňujúceho odmerané množstvo. Tlakovky, pumpy, spreje alebo rozprašovače môžu obsahovať roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny pripravenej napríklad pri použití zmesi etanolu a hnacieho plynu ako rozpúšťadla, a ďalej lubrikačné činidlo, napríklad sorbitantrioleát. Tobolky a patróny (vyrobené napríklad z želatíny) na použitie v inhalátoroch alebo insuflátoroch môžu byť napríklad formulované tak, že obsahujú práškovú zmes činidla a vhodného práškového základu, ako laktózy alebo škrobu.
Aerosólové alebo suché práškové formulácie sa prednostne vyrábajú tak, aby každá odmeraná dávka (oblak) podaná pacientovi obsahovala 20 μς až 20 mg zlúčeniny vševšeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnej soli. Celková denná dávka aerosólu bude ležať v rozmedzí od 20 μg do 20 mg a je možné ju aplikovať naraz alebo, zvyčajne, v podobe niekolkých čiastkových dávok v priebehu dňa.
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné podávať vo forme čapíka alebo pesaru alebo je možné ich podávať topicky vo forme lotiónu, roztoku, krému, masti alebo zásypu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné tiež podávať transdermálné pri použití transdermálnych náplastí na kožu. Je možné ich rovnako podávať okulárne, predovšetkým pri liečení neurologických porúch očí.
Na očné podávanie zlúčeniny môžu byť formulované do podoby mikronizovaných suspenzií v izotonickom sterilnom solnom roztoku s nastaveným pH alebo, prednostne, do podoby roztoku v izotonickom sterilnom solnom roztoku s nastaveným pH, prípadne v kombinácii s konzervačným činidlom, ako benzalkóniumchloridom. Alternatívne činidlá tiež môžu byť začlenené do mastí, napríklad vazelínových.
Na účely topického podávania na kožu zlúčenina všeobecného vzorca I môže byť formulovaná ako vhodná masť obsahujúca suspenziu alebo roztok účinnej zlúčeniny v jednej alebo viacerých látkach zvolených zo súboru skladajúceho sa z minerálnych olejov, vazelínového oleja, bielej vazelíny, propylénglykolu, polyoxyetylénpolyoxypropylénových zlúčenín, emulgačných voskov a vody. Alternatívne môže byť formulovaná do podoby vhodného lotiónu alebo krému, suspendovaná alebo rozpustená napríklad v zmesi jednej alebo viacerých z nasle64 dujúcich látok: minerálnom oleji, sorbitanmonostearáte, polyetylénglykole, kvapalnom parafíne, Polysorbate 60, cetylesterovom vosku, cetearylalkohole, 2-oktyldodekanole, benzylalkohole a vode.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I tu boli opísané ako činidlá vykazujúce biologickú aktivitu, ktorá spočíva v tom, že sú schopné modulovať aktivitu receptoru chemokinu CCR5 a výsledné alebo súvisiace patogénne procesy následne sprostredkované receptorom CCR5 a jeho ligandami. Pod pojmom modulácia aktivity receptoru chemokinu CCR5 sa rozumie ovplyvňovanie základných fyziologických procesov a činností, na ktorých sa podieľajú receptory chemokinu CCR5 a ich ligandy. Rozsah vynálezu zahŕňa všetky typy a podtypy receptorov CCR5, bez ohľadu na to, v akom tkanive konkrétneho pacienta sa nachádzajú a v akých alebo na akých zložkách buniek v týchto tkanivách môžu byť umiestnené. Receptory CCR5 sa najčastejšie nachádzajú na bunkových membránach konkrétnych typov buniek, ako sú monocyty. Receptory CCR5 sa spolu s rôznymi ligandami, s ktorými sa prirodzene viažu, spoluvytvárajú a definujú signalizačné dráhy, ktoré riadia dôležité funkcie buniek a tkanív, tým, že ovplyvňujú pohyb činidiel, ako chemokinov, smerom do vnútri buniek a tkanív a smerom von.
Základné pôsobenie receptorov CCR5 a ich ligandov je možné modulovať radom spôsobov, pričom rozsah tohto vynálezu nie je nijak obmedzený žiadnou konkrétnou existujúcou alebo hypotetickou dráhou alebo procesom. Do rozsahu modulácie aktivity receptoru chemokinu CCR5 teda spadá použitie synteticky odvodených modulátorov, ktoré sa uvádzajú do organizmu liečeného pacienta, ako sú opísané zlúčeniny vševšeobecného vzorca I. Tieto exogénne činidlá môžu modulovať aktivitu receptoru CCR5 prostredníctvom takých dobre známych mechanizmov, ako je kompetitívna väzba, pri ktorej sú prirodzené ligandy vytesnené a ich inherentné funkcie sú pre rušené. Na žiadny taký špecifický mechanizmus alebo typ pôsobenia sa však vynález neobmedzuje. Pod pojmom modulácia sa teda rozumie prednostne antagonizmus, ale tiež agonizmus, parciálny antagonizmus a/alebo parciálny agonizmus. V súlade s tým sa pod pojmom terapeuticky účinné množstvo rozumie množstvo danej zlúčeniny, ktoré bude vyvolávať biologickú alebo medicinálnu reakciu tkaniva, systému, zvieraťa alebo človeka, o ktorého ide.
Pod pojmom pacient sa rozumie predovšetkým človek, hoci zlúčeniny, spôsoby a farmaceutické kompozície podlá vynálezu je tiež možné využívať pri liečení zvierat.
I
Do rozsahu vynálezu ďalej spadajú metabolity alebo zvyšky zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré vykazujú takú biologickú aktivitu, že sú schopné modulovať aktivitu receptoru chemokinu CCR5 a výsledné alebo súvisiace patogénne procesy následne sprostredkované receptorom CCR5 a jeho ligandami. Po syntéze je aktivitu modulujúcu receptor chemokinu CCR5 a špecifickosť zlúčenín všeobecného vzorca I možné stanoviť pri použití skúšok in vitro a in vivo, ktoré sú podrobnejšie opísané ďalej.
Žiadúcu biologickú aktivitu zlúčenín všeobecného vzorca I je tiež možné zlepšiť zavedením vhodných funkčných skupín, ktoré posilňujú existujúce biologické vlastnosti zlúčenín, zlepšujú ich selektivitu pre existujúce biologické aktivity, alebo k už existujúcim biologickým aktivitám pridávajú ďalšie žiadúce biologické aktivity. Také modifikácie sú v tomto odbore dobre známe a zahŕňajú napríklad modifikácie, ktoré podporujú biologickú penetráciu do daného biologického systému, napríklad krve, lymfatického systému a centrálneho nervového systému; zvyšujú perorálnu dostupnosť; zvyšujú rozpustnosť, čo umožní injekčné podávanie; menia metabolizmus; a menia rýchlosť vylučovania zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Dávkovanie a početnosť dávok zlúčenín všeobecného vzorca I účinné pri liečení alebo prevencii chorôb a stavov pacienta, ktoré sú sprostredkované alebo spojené s moduláciou aktivity receptoru chemokinu CCR5 tu opísaným spôsobom, ako tiež na žiadúce ovplyvnenie ich výsledkov pri pacientovi, v súlade so spôsobmi liečenia podlá tohto vynálezu, pri ktorých sa pacientovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I, budú závisieť od rôznych faktorov, ako je povaha aktívnej prísady, velkosť pacienta, ciel liečenia, povaha liečeného patologického stavu, konkrétne použitá farmaceutická kompozícia, súbežné liečby, ktorým pacient môže byť podrobený a pozorovania a závery ošetrujúceho lekára.
Účinná terapeutická dávka zlúčeniny všeobecného vzorca I podávaná pacientovi však zvyčajne bude ležať v rozmedzí od asi 10 μg (0,01 mg)/kg do asi 60,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prednostne od asi 100 μg (0,1 mg)/kg do asi 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od asi 1,0 mg/kg do asi 6,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, a najvýhodnejšie od asi 2,0 mg/kg do asi 4,0 mg/kg telesnej hmotnosti za deň aktívnej prísady všeobecného vzorca I.
Do rozsahu vynálezu tiež spadajú rozpracovania zahŕňajúce spoločné podávania, a zodpovedajúce kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že okrem zlúčeniny podlá vynálezu ako aktívne prísady zahŕňajú prídavné terapeutické činidlá a aktívne prísady. Také režimy, pri ktorých sa využíva väčší počet liečiv, ktoré sú často označované ako kombinačná terapia, je možné používať pri liečení a prevencii akýchkolvek chorôb alebo stavov, ktoré sú sprostredkované moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou súvisia, predovšetkým infekcie vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti HIV. Použitie takých kombinácií terapeutických činidiel je osobitne príhodné pri liečení a prevencii infekcie vírusami ľudskej imunitnej nedostatočnosti HIV a im príbuznými patogénnymi retrovírusami a ich množenie pri pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje alebo jedinca, pri ktorom je riziko, že sa takým pacientom stane. Z odbornej literatúry je dobre známa schopnosť retrovírusových patogénov v relatívne krátkom období vyvinúť kmene rezistentné voči akejkoľvek monoterapii, ktorá je pacientovi podávaná.
Okrem požiadavky na terapeutickú účinnosť, ktorá si môže vynútiť, že sa okrem zlúčeniny všeobecného vzorca I modulujúcej receptor chemokinu CCR5 použijú ďalšie aktívne činidlá, môžu existovať ďalšie dôvody, pre ktoré je nutné, alebo sa velmi odporúča, použitie kombinácií liečiv zahŕňajúcich aktívne prísady, ktoré predstavujú pomocnú terapii, tzn. doplňujú funkciu vykonávanú zlúčeninami modulujúcimi receptor chemokinu CCR5 podľa vynálezu. Také doplnkové terapeutické činidlá používané na pomocnú terapiu zahŕňajú liečivá, ktoré namiesto priameho liečenia alebo prevencie choroby alebo stavu sprostredkovaného moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojeného, liečia choroby alebo stavy, ktoré sú priamymi následkami základných chorôb alebo stavov sprostredkovaných moduláciou receptoru chemokinu CCR5 alebo s ňou spojených, alebo liečia choroby alebo stavy, ktoré ich sprevádzajú. Pokiaľ je takou základnou chorobou alebo stavom napríklad infekcia a množenie HIV, môže byť nutné, alebo aspoň žiadúce, liečiť oportunné infekcie, novotvary a iné stavy, ku ktorých dochádza následkom ;Zníženia imunity liečeného pacienta. Spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca I je možné používať iné aktívne činidlá, napríklad za účelom stimulácie imunitného systému alebo liečenia bolesti a zápalov sprevádzajúcich prvotnú a fundamentálnu infekciu HIV.
Pri spôsoboch a vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu teda zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť využité vo forme monoterapie, ale tiež vo forme multitera68 pie, pri ktorej sa v kombinácii s jednou zlúčeninou alebo viacerými zlúčeninami všeobecného vzorca I spoločne podáva jedno alebo viac z terapeutických činidiel, ako sú činidlá podrobnejšie opísané ďalej.
Predmetom vynálezu sú tiež spôsoby liečenia, ktorých podstata spočíva v tom, že sa pacientovi podávajú uvedené farmaceutické kompozície. Tieto spôsoby sa týkajú liečenia alebo prevencie chorôb alebo stavov moduláciou aktivity receptoru chemokinu CCR5 a následných alebo súvisiacich patogénnych procesov následne sprostredkovaných receptorom CCR5 a aktívnymi ligandami, ktoré s ním interagujú alebo sa k nemu viažu. Receptory CCR5 a receptory ostatných chemotaktických cytokinov, tzn. chemokinov, hrajú kľúčovú úlohu pri riadení radu procesov, ku ktorým dochádza v organizmu živočíchov. Receptory chemokinov, ktorých je v súčasnosti známych viac ako 40 rôznych druhov rozdelených do štyroch rodín, sú proteíny s mnohými spoločnými štrukturálnymi znakmi, ktoré pôsobia počas chemickej signalizácie. Pri chemokinoch z rodiny a sú prvé dva zvyšky cysteínu oddelené jednou aminokyselinou (X), zatiaľ čo pri chemokinoch β prvé dva cysteínové zvyšky vzájomne susedia (C-C). Tieto dve rodiny chemokinov sa teda označujú ako chemokiny CXC a CC. Chemokiny sa viažu k špecifickým receptorom bunkového povrchu, ktoré náležia do rodiny proteínov, ktorú charakterizuje sedem transmembránových domén sprľahnutých s G proteínom, ktoré sa označujú ako ‘'receptory chemokinov, ktorých názov je tvorený triedou chemokinov, ktoré ša k nim viažu, písmenom R a číslom. CCR5 je teda receptorom chemokinov C-C. (Ďalšie podrobnosti pozri v Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)). CCR5 teda patrí do rodiny receptorov chemokinov β, o ktorej je v súčasnosti dobre známe, že obsahuje osem členov, CCR1 až CCR8.
Receptor chemokinov typu CC interaguje s rôznymi signálnymi proteínmi, ako sú protéíny atrahujúce monocyty, MCP-1, -2, -3, -4 a -5; eotaxin; makrofágové zápalové proteíny ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ; a proteíny regulované po aktivácii, ktoré sú exprimované a sekretované normálnymi T-bunkami, RANTES. O receptoru chemokinov typu CCR5 je konkrétne známe, že interaguje s ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ; a RANTES v monocytoch, aktivovaných T-bunkách, dendritických bunkách a NK (natural killer) bunkách. Tieto β-chemokiny nepôsobia na neutrofily, ale s rôznym stupňom selektivity atrahujú monocyty, eosinofily, bazofily a lymfocyty.
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú užitočné pri liečení alebo prevencii infekcie HIV a spôsoby liečenia a farmaceutické kompozície, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú ako aktívnu prísadu. Pod pojmom HIV sa rozumie vírus ludskej imunitnej nedostatočnosti, ktorý je etiologické agens AIDS (syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti), choroby, ktorá vedie k progresívnej deštrukcii imunitného systému a degenerácii centrálneho a periférneho nervového systému. Ako terapeutické alebo profylaktické činidlá proti AIDS sa v súčasnosti používa niekolko inhibítorov replikácie HIV, a rad iných sa vyvíja.
Nedávno sa ukázalo, že pre vstup do delových buniek vírusy ludskej imunitnej nedostatočnosti okrem CD4 na bunkovom povrchu potrebujú receptor chemokinu, okrem 'iných CCR5 a CXCR-4, ako tiež vírusový primárny receptor CD4. Hlavným kofaktorom vstupu sprostredkovaného obalovými glykoproteínmi kmeňov HIV-1 s tropizrnom voči makrofágom je CCR5, ktorý, ako už bolo uvedené hore, je receptorom β-chemokinov RANTES, ΜΙΡ-Ια a ΜΙΡ-Ιβ. Ďalší opis vstupu HIV sprostredkovaného CCR5 pozri v Deng et al., Náture 381, 661 až 666 (1996).
HIV sa viaže k molekule CD4 na bunkách prostredníctvom regiónu svojho obalového proteínu, gpl20, pričom gpl20 je časťou komplexu niekoľkých podjednotiek, najpravdepodobnejšie triméru gpl60, tj. gpl20 + gp41. Predpokladá sa, že väzbové miesto CD4 na gpl20 HIV interaguje s molekulou CD4 na bunkovom povrchu, pričom spúšťa konformačné zmeny v trimére, ktoré mu umožnia väzbu k inému receptoru na bunkovom povrchu, ako CCR5. To dalej umožní gp41 indukovať fúziu s bunkovou membránou a vstup vírusového jadra do bunky. Okrem toho sa ukázalo, že obalové proteíny HIV a SIV tropických voči makrofágom cez CCR5 na bunkách CD4+ indukujú signál, ktorý môže podporovať replikáciu vírusu. Opis tohto fenoménu pozri vo Weissman et al., Náture, 389, 981 až 985, 1997. Ďalej sa zistilo, že komplex gpl20 a rozpustného CD4 špecificky interaguje s CCR5 a inhibuje väzbu prirodzených ligandov CCR5, ako je opísané vo Wu et al., Náture, 384, 179 až 183 (1996); a Trkola et al., Náture, 384, 184 až 187 (1996). Tiež sa preukázalo, že β-chemokiny a príbuzné molekuly, napríklad (AOP)-RANTES, zabraňujú fúzii HIV s bunkovou membránou a následnej infekcii ako in vitro (pozri Dragic et al., Náture, 381, 667 až 673, 1996), tak na zvieracích modeloch. Rovnako sa zdá, že absencia CCR5 poskytuje ochranu pred infekciou HIV-1 (Náture, 382, 668 až 669, 1996). Osobitne sa ukázalo, že dedičná mutácia spočívajúca v posune čítacieho rámca v géne CCR5, delta32, bráni funkčnej expresii génu in vitro, a homozygoty s touto mutáciou zjavne nie sú susceptibilné HIV infekcii, bez toho aby sa pri nich prejavilo oslabenie imunitného systému vplyvom tohto variantu. Pri týchto heterozygotoch infikovaných HIV dochádza k porna lejšej progresii smerom k úplne rozvinutému AIDS. Hore uvedené poznatky okrem potvrdenia úlohy CCR5 v infekčnom cykle HIV napovedajú, že CCR5 je v dospelom organizmu postrádatelný.
Hoci väčšina z izolátov HIV-1, ktoré boli dosial študované, využíva CCR5 alebo CXCR-4, bolo opísaných aspoň 9 iných receptorov chemokinov, ktoré tiež podporujú HIV-1 env-mediovanú membránovú fúziu alebo vstup vírusu in vitro. Ako tieto receptory je možné uviesť CCR2b, CCR3, BOB/GPR15, Bonzo/STRL33/TAMSTR, GPR1, CCR8, US28, V28/CS3CR1, LTB-4 a APJ. Bolo dobre preukázané, že CCR3 môžu byť účinne využívané signifikantnými frakciami izolátov HIV-1 in vitro, pričom tento proteín je nadexprimovaný v transfekovaných bunkách. Konzistentný dôkaz však ukazuje, že anti-HIV liečivá zamerané na receptory chemokinov nemôžu byť touto variabilitou oslabené. Ukázalo sa, že chemokiny RANTES, ΜΙΡ-Ια, MIP-Ιβ a SDF-1 skutočne potlačujú replikáciu primárnych HIV izolátov. Derivát RANTES, (AOP)-RANTES, je subnanomolárny antagonista funkcie CCR5 v monocytoch. Uvádza sa, že monoklonálne protilátky proti CCR5 in vitro blokujú infekciu buniek HIV. Malomolekulárny antagonista CSCR4, označovaný ako AMD3100, údajne inhibuje infekciu susceptibilných kultúr CXCR4-dependentnými primárnymi a laboratórne adaptovanými vírusami HIV, zatial čo ďalšia malá molekula, nazývaná TAK 779, blokuje vstup kmeňov tropických voči CCR5 (Baba et al., PNAS, 96 (10), 5698 až 5703, 1999). Okrem toho, väčšina primárnych kmeňov zo skorších a neskorších štádií choroby využíva CCR5 výlučne alebo popri iných receptoroch chemokinov, čo napovedá, že CCR5-dependentné infekcie môžu mať podstatnú úlohu pri iniciácii a pretrvávaní produktívnej infekcie HIV v hostitelovi. Logicky sa teda dá predpokladať, že činidlo, ktoré blokuje CCR5 pri pacientoch, ako cicavcov a predovšetkým ludí, ktorí majú normálne receptory chemokinov, zabraňuje infekcii zdravých jednotlivcov a spomaluje alebo zastavuje progresiu vírusu pri infikovaných pacientoch.
Vynález je preto zameraný na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré inhibujú vstup vírusu ludskej imunitnej nedostatočnosti do cieľových buniek, a sú preto cenné pri prevencii a/alebo liečení infekcií HIV, ako tiež prevencii a/alebo liečení syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS). Sondovaním je možné preukázať skutočnosť, že opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú vstup vírusu prostredníctvom selektívnej blokády CCR5-dependentnej fúzie. Predmetom vynálezu sú teda ďalej farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I ako účinnú prísadu, ako tiež spôsoby použitia týchto zlúčenín všeobecného vzorca I ako samostatných činidiel alebo spolu s inými činidlami na prevenciu a liečenie infekcií HIV a výsledného AIDS.
J
Užitočnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu ako inhibítorov infekcií HIV je možné doložiť pri použití akéhokoľvek jedného alebo viacerých postupov známych v tomto odbore, ako sú skúšky s mikrokultúrami HIV opísané v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a skúšky s pseudotypovanými HIV reportérmi opísané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995). Predovšetkým sa ukázalo, že špecifické zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sú tu opísané ako prednostné uskutočnenia, inhibujú produkciu p24 po replikácii laboratórne adaptovaných a primárnych kmeňov HIV v primárnych lymfocytoch (PBL) a klonoch bunkových línií, o ktorých je známe, že podporujú replikáciu ako CCR5, tak CSCR-4 tropických vírusov, napríklad PM-1 a MOLT4-klon 8. Ukázalo sa, že inhibované sú iba vírusové kmene, o ktorých je známe, že využívajú CCR5, zatiaľ čo replikácia CXCR-4 tropických vírusov nebola ovplyvnená. To napovedá, že opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú schopné zabrániť vstupu vírusu pŕostredníčtvom blokády CCR5-dependentnej fúzy. Ďalej sa ukázalo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú vstup pseudotypovaných chimerických HIV vírusov s obalom z CCR5-dependentného kmeňa (ADA). Rovnako sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I inhibujú infekciu primárnych buniek HIV izolovaným z krvi infikovaného pacienta. Tento anti-HIV mechanizmus je možné ďalej potvrdiť pri použití ďalej opísaných skúšok.
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I modulovať aktivitu receptoru chemokinu je preukázaná pri použití známych postupov, ako sú skúška stanovenia väzby CCR5 opísaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/alebo skúšky intracelulárnej kalciovej mobilizácie opísané rovnakými autormi. Bunkové línie exprimujúce receptor, ktorý je predmetom záujmu, zahŕňajú línie s prirodzenou expresiou receptoru, ako PM-1 alebo lymfocyty periférnej krvi stimulované IL-2 (PBL), alebo bunky pozmenené metódami génového inžinierstva tak, aby exprimovali rekombinantný receptor, ako CHO, 300.19, L1.2 alebo HEK-293. Zlúčeniny všeobecného vzorca I pri hore uvedených skúškach vykazujú aktivitu pri zabraňovaní väzbe všetkých známych chemokinových ligandov k CCR5. Okrem toho opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I zabraňujú intracelulárnej kalciovej mobilizácii pri odpovedi na endogénne agonisty, čo je v súlade s ich pôsobením ako antagonistov CCR5. Z hľadiska liečenia infekcií HIV a prevencie a/alebo liečenia syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) sa väčšia prednosť venuje zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré sú antagonisty, oproti zlúčeninám všeobecného vzorca I, ktoré sú agonisty.
Jedným z prednostných rozpracovaní tohto vynálezu je použitie opísaných zlúčenín všeobecného vzorca I na prevenciu alebo liečenie retrovírusových infekcií, predovšetkým infekcií vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) a liečenie a/alebo spomaľovanie nástupu následných patologických stavov, ktorým neobmedzujúcim príkladom je AIDS. Pod pojmom liečenie alebo prevencia AIDS a prevencia alebo liečenie infekcií HIV sa v tomto texte rozumie liečenie radu rôznych štádií infekcie HIV: AIDS, ARC (AIDS related complex), ako symptomatických, tak asymptomatických, pri skutočnej alebo potenciálnej expozícii HIV. Tento pojem sa však na uvedené liečenie neobmedzuje, ale zahŕňa všetky prospešné použitia, ktorú súvisia so stavmi, ktorým je ako kauzatívne agens pripisovaná HIV. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú napríklad užitočné pri liečení infekcií HIV po predpokladanej expozícii vírusu v minulosti, napríklad pri krvnej transfúzii, transplantácii orgánu, výmene krvných tekutín, sexuálnom styku, pohryznutí, injekčnom vpichu alebo expozícii krvi pacienta. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je tiež možné používať na prevenciu infekcie HIV a prevenciu AIDS, ako pri pre- alebo postkoitálnej profylaxii alebo pri prevencii prenosu HIV z matky na plod alebo dieťa, nech už v čaša pôrodu, počas dojčenia, alebo pri ktoromkolvek z hore opísaných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I je prednostne možné použiť pri spôsobe inhibicie väzby vírusu ludskej imunitnej nedostatočnosti k receptoru chemokinu, ako CCR5, ktorého podstata spočíva v tom, že sa cielová bunka uvedie do styku s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré je účinné pri inhibícii väzby vírusu k receptoru chemokinu. Subjektmi liečenými týmito prednostnými spôsobmi podlá vynálezu sú cicavce, prednostne ludia,.muži alebo ženy, pri ktorých je modulácia aktivity receptoru chemokinu žiadúca a považovaná na účinnú. Ako už bolo uvedené hore, pod pojmom modulácia sa rozumie predovšetkým antagonizmus, ale tiež agonizmus, parciálny antagonizmus a/alebo parciálny agonizmus. Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo sa rozumie množstvo opísanej zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré bude vyvolávať biologickú alebo medicinálnu odpoveď tkaniva, systému alebo živočícha, predovšetkým človeka.
Podlá iného prednostného rozpracovania tohto vynálezu je zlúčeniny všeobecného vzorca I možné používať pri hodnotení putatívnych retrovírusových, predovšetkým HIV, mutantov, ktoré sú považované za rezistentné voči anti-HIV terapeutickým činidlom, vrátane opísaných zlúčenín všeobecného vzorca I. Mutantné vírusy je možné izolovať z kultúr in vitro spôsobmi známymi v tomto odbore, ale tiež zo zviera75 cích modelov in vivo, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Mutantné vírusy je konkrétnejšie možné izolovať z vzoriek od pacientov, ktorí absolvujú liečenie, optimálne alebo suboptimálne, pri ktorom sa podáva zlúčenina všeobecného vzorca I alebo akákolvek kombinácia zlúčeniny všeobecného vzorca I s iným známym terapeutickým činidlom alebo terapeutickým činidlom, ktoré má byť vyvinuté. Také mutantné vírusy alebo ich zložky, predovšetkým ich obalové proteíny, je možné používať na niekolko výhodných účelov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú: (i) hodnótenie a/alebo vývoj nových modulátorov chemokinov alebo iných činidiel so zlepšenou aktivitou proti mutantným vírusom; a (ii) vývoj diagnostických prostriedkov schopných pomôcť ošetrujúcim lekárom alebo iným klinickým pracovníkom pri volbe terapeutického režimu a/alebo prognózy výsledkov pri pacientovi.
Podlá ďalšieho prednostného rozpracovania vynálezu sa opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú ako prostriedky na stanovenie koreceptorovej afinity retrovírusov, ako HIV a SIV, alebo ich zložiek, predovšetkým ich obalových proteinov. Tieto údaje o afinite je možné používať na niekolko výhodných účelov, ktorých neobmedzujúcim príkladom je stanovenie fenotypu danej vírusovej populácie, napríklad pred aplikáciou antiretrovírusovej terapie. Údaje o afinite je možné tiež využiť na prognózu progresie a výsledkov infekcie danej vírusovej populácie.
Podlá iného prednostného rozpracovania sa zlúčeniny všeobecného vzorca I používajú pri príprave a uskutočňovaní screeningu na zlúčeniny, ktoré modulujú aktivitu receptorov chemokinov, predovšetkým CCR5. Opísané zlúčeniny všeobecného vzorca I sú napríklad užitočné pri izolácii receptorových mutantov, ktoré je možné premeniť na screeningové prostriedky na stanovenie dokonca ešte účinnejších zlúčenín, pri použití známych spôsobov. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú ďalej užitočné pri stanovení alebo charakterizácii väzbových miest
- 76 iných ligandov, ako sú zlúčeniny odlišné od zlúčenín vševšeobecného vzorca I, a vírusových obalových proteínov, receptorov chemokinov, napríklad kompetitívnou inhibíciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú rovnako užitočné pri hodnotení putatívnych špecifických modulátorov rôznych receptorov chemokinov. Odborníkovi v tomto odbore bude známe, že dokonalé hodnotenie špecifických agonistov a antagonistov hore opísaných receptorov chemokinov bolo obmedzené nedostatkom nepeptidylových, tzn. metabolický rezistentných, zlúčenín s vysokou väzbovou afinitou k týmto receptorom. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú preto užitočné ako produkty, ktoré je možné komerčne využívať na tieto a iné prospešné účely.
Do rozsahu vynálezu spadajú kombinácie zlúčenín všeobecného vzorca I s jedným alebo viacerými z terapeutických činidiel, ktoré sú užitočné pri prevencii alebo liečení AIDS. Zlúčeniny podlá vynálezu je napríklad možné podávať v obdobiach pred expozíciou a/alebo po expozícii HIV v kombinácii s terapeuticky účinným množstvom známeho AIDS protivírusového činidla, imunomodulátoru, protiinfekčného činidla alebo vakcíny, ktoré sú-odborníkom v tomto odbore známe. Rozsah takých kombinácií, ktoré zahŕňajú zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa však na hore uvedený zoznam neobmedzuje, a zahŕňa rovnako akúkolvek kombináciu s iným farmaceutický účinným činidlom, ktoré je užitočné pri prevencii alebo liečení HIV a AIDS.
Prednostné kombinácie podlá vynálezu zahŕňajú súbežné alebo následné liečenia pri použití zlúčeniny všeobecného vzorca I a jedného alebo viacerých inhibitorov HIV proteázy a/alebo inhibitorov HIV reverznej transkriptázy, ktoré sú prednostne zvolené z triedy nenukleozidových inhibitorov reverznej transkriptázy (NNRTI). Ako príklady takých činidiel je možné uviesť nevirapin, delavirdin a efavirenz; a ako neobmedzujúce príklady nukleozidových/nukleotidových inhibitorov je možné menovať zidovidin, didanosin, zalci tabin, stavudin, tamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil. Z inhibítorov proteázy je možné uviesť indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir a amprenavir. Inými činidlami užitočnými v hore uvedených realizáciách kombinácií sú súčasné činidlá a činidlá, ktoré budú vyvinuté, z ktoréjkolvek z hore uvedených tried inhibítorov, ktorých neobmedzujúcimi príkladmi sú FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP540, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K prednostným realizáciám vynálezu tiež patria kombinácie zlúčeniny všeobecného vzorca I s doplnkovými terapeutickými činidlami, ktoré sa používajú na účely pomocného liečenia, pričom také doplnkové terapeutické činidlo zahŕňa jeden alebo viac z členov zvolených zo súboru skladajúceho sa z inhibítorov proliferácie, ako je napríklad hydroxymočovina; imunomodulátorov, ako sú napríklad sargramostim a rôzne formy interferónov alebo deriváty interferónov; fúznych inhibítorov, ako sú napríklad AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349, BB-10010 a iné agonisty/antagonisty receptorov chemokinov; inhibítorov integrázy, ako je napríklad AR177; inhibítorov RNázyH; inhibítorov vírusovej transkripcie a replikácie RNA; a iných činidiel, ktoré prostredníctvom rôznych mechanizmov inhibujú vírusovú infekciu alebo zlepšujú stav alebo výsledky pri jedincoch infikovaných HIV.
Ako neobmedzujúce príklady prednostných spôsobov podlá vynálezu na prevenciu infekcie HIV, alebo liečenie aviremických alebo asymptomatických subjektov potenciálne alebo efektívne infikovaných HIV, je možné uviesť podávanie látky nezávisle zvolenej zo súboru skladajúceho sa zo (i) zlúčeniny podlá nároku 1; (ii) jedného nenukleozidového inhibítoru reverznej transkriptázy, NNRTI, prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca I; (iii) jedného nukleozidového/ nukleotidového inhibítoru NRTI prídavné k zlúčenine všeobecného vzorca I; (iv) jedného NRTI prídavné ku kombinácii (ii); a (v) zlúčeniny zvolenej z inhibítorov HIV proteázy, ktorá sa používa namiesto NRTI v kombináciách (iii) a (iv).
Prednostné spôsoby podlá vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV s detekovatelnou virémiou alebo abnormálne nízkym počtom CD4 ďalej ako volený člen zahŕňajú (vi) liečenie podlá bodu (i) prídavné k štandardnému odporúčanému počiatočnému režimu liečby preukázaných infekcií HIV, napríklad ako je opísaný v Barlett, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University Publishers, ISBN 0-9244-2809-0 (také štandardné režimy zahŕňajú činidlo z triedy inhibítorov proteázy v kombinácii s dvoma NRTI, ale nielen ich); (vii) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie rozvinutých infekcií HIV, opísané napríklad v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde zložka tvorená inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca I podlá vynálezu. Prednostné spôsoby podlá tohto vynálezu na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV, pri ktorých zlyhala antivírusová terapia, ďalej ako volitelný člen zahŕňajú: (viii) liečenie podlá bodu (i), prídavné k štandardným odporúčaným režimom na liečenie takých pacientov opísaným napríklad v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0; a (ix) štandardné odporúčané zahajovacie režimy na liečenie pacientov, pri ktorých zlyhala antiretrovírusová terapia, ktoré sú opísané napríklad v Bartley, J. G., 1998 Medical management of HIV infection, Johns Hopkins University publishers, ISBN 0-9244-2809-0, kde jedna zo zložiek tvorených inhibítorom proteázy alebo jeden alebo obidva z NRTI sú nahradené zlúčeninou všeobecného vzorca I podlá vynálezu. V hore opísaných prednostných rozpracovaniach kombinácií podlá vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I a iné terapeuticky účinné činidlá môžu podávať, čo sa týka dávkovacích foriem, oddelene alebo spoločne, z hladiska času podávania po sebe alebo súčasne. Jedna účinná zložka, sa teda môže podávať pred podaním, súčasne s podaním alebo po podaní druhej účinnej zložky (alebo ostatných zložiek). Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné podávať v súlade s režimom raz až štyrikrát za deň, prednostne raz alebo dvakrát za deň. Konkrétna dávka a frekvencia podávania pri konkrétnom pacientovi môže kolísať a bude závisieť od radu rôznych faktorov, ako je účinnosť použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a čas pôsobenia, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie a strava pacienta, spôsob a čas podávania, rýchlosť vylučovania, lieková kombinácia, závažnosť daného stavu a hostite! absolvujúci liečenie. Liečenie retrovírusových infekcií, a predovšetkým HIV, môže byť realizované stanovením genotypu a fenotypu vírusu počas podávania terapeutického činidla alebo pred jeho zahájením. Tak je možné pri liečení retrovírusových infekcií, predovšetkým infekcií vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), optimalizovať dávkovací režim a účinnosť.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu sa môžu používať pri liečení respiračných porúch, ako je syndróm respiračného distresu pri dospelých (ARDS), bronchitída, chronická bronchitída, chronická obštrukčná choroba plúc, cystická fibróza, astma, emfyzém, rinitída a chronická sinusitída.
Vynález je ďalej opísaný pomocou príkladov, ktoré však jeho rozsah v žiadnom ohlade neobmedzujú. Používajú sa nasledujúce všeobecné spôsoby syntézy.
Spôsoby syntézy zlúčenín podía vynálezu
Zlúčeniny vzorca II je možné pripravovať z derivátov aminokyselín vzorca I, kde P predstavuje vhodnú chrániacu skupinu (prednostne BOC), napríklad reakciou s diterc-butyldikarbonátom v prítomnosti bázy, ako vodného hydroxidu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne.
Zlúčeniny vzorca III je možné získať redukciou zlúčeniny vzorca II pri použití vhodného redukčného činidla, prednostne diizobutylalumíniumhydridu v dichlórmetáne pri -78°C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV je možno pripravovať redukčnou alkyláciou vhodného amínu vzorca V aldehydom vzorca III. Redukčnú reakciu je možné vykonávať v prítomnosti nadbytku vhodného redukčného činidla (napríklad triacetoxyborhydridu sodného) v protickom rozpúšťadlovom systému (kyseline octovej v dichlórmetáne alebo 1,1,1-trichlóretáne) pri teplote miestnosti.
Následným odstránením chrániacej skupiny dusíka, napríklad pri použití trifluóroctovej kyseliny alebo chlorovodíkovej kyseliny, v rozpúšťadle, ako metanole alebo dichlórmetáne, pri teplote miestnosti počas 1 až 60 hodín, sa získajú zlúčeniny vzorca VI. Zlúčeniny všeobecného vzorca VII je možné pripraviť kopuláciou amínu vzorca VI s kyselinou (Z = OH) alebo derivátom kyseliny (napríklad Z = Cl) vzorca VIII pri použití obvyklých postupov tvorby amidovej väzby. Kyselinu vzorca VIII je napríklad možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako 3-(3-dimetylamino-l-propyl)-l-etylkarbodiimidu, prípadne v prítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu. Tieto reakcie sa môžu vykonávať vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, prípadne v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, približne pri teplote miestnosti.
Alternatívne je acylchlorid vzorca VIII možné nechať reagovať s amínom vzorca VI v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu alebo N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti počas asi 3 hodín.
Ďalší variant predstavuje spôsob, pri ktorom je zlúčeninu vzorca VII možné vytvoriť postupom v jednej reakčnej nádobe tak, že sa odblokuje zlúčenina vzorca IV a výsledný amín vzorca VI sa kopuluje s derivátom kyseliny vzorca VIII pri použití hore opísaných spôsobov.
Syntéza II
Zlúčeniny vzorca IX je možné pripraviť kopuláciou derivátu aminokyseliny vzorca I s chloridom kyseliny vzorca VIII v prítomnosti terciárneho amínu, ako trietylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote od 0°C do teploty miestnosti. Zlúčeniny vzorca X je možné pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca IX pri použití spôsobov opísaných hore v súvislosti so syntézou I. Redukčnou alkyláciou amínu vzorca V aldehydom vzorca X je pri použití spôsobov opísaných hore v súvislosti so syntézou I možné získať zlúčeniny vzorca VII.
Syntéza III
XII vi
Zlúčeniny všeobecného vzorca XII je možné pripravovať kopuláciou amínu vzorca VI s derivátom chránenej aminokyseliny vzorca XI (kde Z - Cl alebo OH a P predstavuje prednostne BOC alebo benzylskupinu) pri použití spôsobov opísaných hore v súvislosti so syntézou I. Odstránením chrániacej skupiny dusíka sa pri použití štandardných spôsobov získajú zlúčeniny vzorca XIII. Chrániacu skupinu CBz je možné odstrániť za podmienok katalytickej hydrogenácie v prítomnosti katalyzátoru, ako Pearlmanovho katalyzátoru, a nadbytku mravčanu amónneho, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, za podmienok spätného toku.
Zlúčeniny vzorca XIV je možné získať kopuláciou amínu vzorca XIII s vhodným acylchloridom pri použití spôsobov opísaných hore v súvislosti so syntézou II.
Alternatívne je zlúčeniny vzorca XIV možné pripravovať postupom v jednej reakčnej nádobe tak, že sa odblokuje dusíkatá skupina a výsledný medziprodukt sa kopuluje s acylchloridom hore opísaným spôsobom.
Syntéza IV
Zlúčeniny vzorca XVI je možné pripravovať alkyláciou amínov vzorca XV pri použití vhodných alkylačných činidiel, prednostne 2-fluórnitrobenzénu, v prítomnosti nadbytku vhodnej bázy, obvykle uhličitanu draselného, v rozpúšťadle, ako Ν,Ν-dimetylformamide, pri teplote od 100 do 140°C, počas 2 až 18 hodín. Zlúčeniny vzorca XVII je možné získať redukciou zodpovedajúcich zlúčenín vzorca XVI. Táto redukcia sa môže uskutočňovať za rôznych reakčných podmienok, napríklad za podmienok katalytickej hydrogenácie (10% paládium na aktívnom uhlí, v rozpúšťadle, ako etylacetáte, prípadne v prítomnosti alkoholu, ako metanolu, za tlaku vodíka 0,1 MPa a pri teplote miestnosti) alebo redukciou katalyzovanou prechodovým kovom (pri teplote spätného toku v prítomnosti nadbytku železného prachu v kyseline octovej, alebo železného prachu a uhličitanu vápenatého vo vodnom etanole, alebo nadbytku dihydrátu chloridu cínatého v etanole, počas asi 2 hodín). Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že pokial je skupina labilná (napríklad BOC) môžu podmienky, ktoré vyžaduje redukcia katalyzovaná prechodovým kovom, viesť tiež k súčasnej deprotekcii dusíkatej skupiny.
Zlúčeniny vzorca XVIII je možné pripravovať kondenzáciou amínu vzorca XVII a vhodného ortoesteru za podmienok spätného toku, prípadne v prítomnosti kyslého katalyzátoru (napríklad kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny p-toluénsulfónovej).
Deprotekciu dusíka (pokial je nezbytná) za vzniku amínu vzorca V je možné vykonávať pri použití spôsobu opísaného v Genet et al., Tet. Lett. 36, 8, 1267, 1995 alebo pri použití hore opísaných spôsobov.
Amín vzorca W je možné pripraviť z alkoholu vzorca
XIX reakciou s chráneným amínom (P2NH2), napríklad ftalimidom,
Mistunobuho postupom (Org. React. 1992, 42, 335). Zlúčeninu vzorca XXI je možné získať súčasnou demetyláciou a zavedením ochrany amínu vzorca XX. To sa zvyčajne dosiahne pri použití velkého nadbytku etylchlórformiátu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako toluéne, pri asi 90°C. Deprotekciou dusíka (P2) v zlúčenine vzorca XXI, napríklad pri použití hydrátu hydrazínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etanole, pri teplote spätného toku, sa získa amín vzorca XV.
Syntéza VI
XXII XXIII
Oxímy všeobecného vzorca XXIII je možno pripravovať kondenzáciou zlúčenín všeobecného vzorca XII s hydrochloridom hydroxylamínu v prítomnosti bázy, ako pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, zvyčajne etanole, pri teplote spätného toku, počas asi 2 hodín. Redukciu zlúčenín vzorca XXIII je možné dosiahnuť pri použití sodíka v prítomnosti alkoholu, zvyčajne pentanole, čím sa získajú amíny vzorca XV.
Syntéza VII
XXII
XXI
XV
Diamín s chráneným dusíkom vzorca XXI je alternatívne možné pripraviť reakciou ketónu vzorca XXII s chráneným amínom (prednostne benzyl-) pri použití postupu redukčnej aminácie, ako je opísané v súvislosti so syntézou I. Odstránením tejto benzylskupiny, zvyčajne za podmienok katalytickej hydrogenácie pri použití paládia na uhlíka ako katalyzátoru, vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, za tlaku vodíka 0,1 MPa, približne pri teplote miestnosti až 50“C, sa získa amín vzorca XV.
Syntéza VIII
Zlúčeniny vzorca XXIII je možné pripravovať kopuláciou chráneného amínu vzorca XV (P^ predstavuje napríklad BOC alebo benzylskupinu) s karboxylovou kyselinou (R5CH2COOH). Túto kopuláciu je možné vykonávať za obvyklých podmienok tvorby amidovej väzby, ktoré sú opísané v súvislosti so syntézou I. Kyselinu je napríklad možné aktivovať pri použití karbodiimidu, ako l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu v prítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, v prítomnosti terciárneho amínu, ako diizopropylamínu. Zlúčeniny vzorca V je možné pripravovať odblokovaním dusíka v zlúčeninách vzorca XXIII pri použití hore opísaných spôsobov. Zlúčeniny vzorca VI je možné získať redukčnou amináciou amínov vzorca V pri použití vhodného aldehydu vzorca III. Túto reakciu je možné vykonávať v prítomnosti vhodného redukčného činidla (napríklad triacetoxybórhydridu sodného) v protickom rozpúšťadlovom systému (napríklad kyseliny octovej a dichlórmetánu). Deprotekciou dusíka pri použití štandardných hore opísaných spôsobov, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Syntéza IX
XXIV
XXVI
XXV
XXVII
XXVIII
Zlúčeniny vzorca XXIV je možné pripravovať z karbonylových zlúčenín vzorca XXII tak, že sa najskôr uskutoční reakcia s vhodnou bázou, ako diizopropylaminom lítnym, pri
-78°C, a výsledný anión sa potom zneutralizuje vhodným elektrofilným trifluórmetánsulfonátom, napríklad N-(5-chlór89
-2-pyridyl)trifluórmetánsulfónimidom, v rozpúšťadle, ako tetrahydrofuráne, pri použití spôsobu opísaného v Comins,
Tet. Lett. 33, 6299, 1992.
Zlúčeniny vzorca XXV je možné pripravovať zo zlúčenín vzorca XXIV funkcionalizáciou vinyltrifluórmetánsulfonátovej skupiny katalyzovanou paládiom. Napríklad reakciou zlúčeniny vzorca XXIV s paládiovým katalyzátorom (pripraveným in situ z octanu paladnatého a trifenylfosfínu) v prítomnosti vhodnej bázy, ako trietylamínu, v zmesi dimetylf ormamidu a metanolu, pod atmosférou oxidu uhoľnatého, sa získa zlúčenina vzorca XXV.
Zlúčeniny vzorca XXVI je možné pripravovať zo zlúčenín vzorca XXIV postupom v jednej reakčnej nádobe v dvoch stupňoch. Redukciou dvojnej väzby za hydrogenačných podmienok, zvyčajne pri použití katalyzátoru, ako Raneyniklu, v alkohole (napríklad metanole), za tlaku vodíka
412,2 kPa pri teplote miestnosti,' a hydrolýzou intermediárneho alkylesteru, ktorú je možné vykonávať pri použití veľkého množstva známych spôsobov, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, napríklad reakciou s hydroxidom sodným v zmesi tetrahydrofuránu a vody pri teplote miestnosti. Zlúčeniny vzorca XXVII je možné pripravovať kopuláciou kyseliny vzorca XXVI s vhodným oxímom a následnou cyklokondenzáciou in situ. Kyselinu je napríklad možné aktivovať pri použití flúoračného činidla, ako Ν,Ν,Ν’,Ν'-bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfátu (J.A. C.S. 1995, 117 (19), 5401) v prítomnosti bázy, ako N-etyldiizopropylamínu, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, pri teplote miestnosti. Cyklokondenzáciu výsledného medziproduktu je možné dosiahnuť zahrievaním vo vhodnom rozpúšťadle, ako dioxáne, pri zvýšenej teplote (napríklad 130°C) počas 3 hodín.
Deprotekciou dusíkatej skupiny (napríklad odstránením skupiny BOC) zlúčeniny vzorca XXVII pri použití štandardných spôsobov, ako je protonolýza pri použití kyseliny chlorovodíkovej , sa hore opísanými spôsobmi získajú zlúčeniny vzorca XXVII.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Preparatívny postup 1
Hydrochlorid metyl-3-amino-3-fenylpropanoátu
3-Fenyl-p-alanín (13,0 g, 78,8 mmol) sa rozpustí v metanolickom chlorovodíku (200 ml, 2,25M). Reakčná zmes sa >
hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (16,9 g).
^H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ [ppm] 3,00-3,19 (2H, m), 3,72 (3H, s), 474 (1H, t), 7,48 (5H, s).
P r e p a r a tívny postup 2
Metyl-3-[ (cyklobutylkarbonyl)amino]-3-f enylpropanoát
Cyklobutánkarbonylchlorid (6,91 ml, 86,7 mmol) sa pri 0C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (16,9 g, 78,8 mmol) a trietylamínu (24,2 ml, 173,4 mmol) v dichlórmetáne (200 ml). Reakčná zmes sa 56 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni roz92 púšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (20,8 g).
^H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,00-2,10 (2H, m), 2,102,35 (4h, m), 2,80-3,00 (2H, m), 3,03 (1H, m), 3,62 (3H, s),
5,42 (1H, m), 6,50 (1H, d), 7,25-7,35 (5H, m).
LRMS: m/z 262 (MH+)
Preparatívny postup 3
N-(3-0xo-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid ’
Diizobutylalumíniumhydrid (42,1 ml l,0M roztok v dichlórmetáne, 42,1 mmol) sa pri -78°C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho príkladu 2 (5,0 g, 19,1 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri tejto teplote, potom sa k nej pridá metanol (5 ml) vopred ochladený na -78°C. Vzniknutá zmes sa zahreje na teplotu miestnosti a premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (3,3 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-
3,10 (3H, m), 5,50 (1H, m), 6,00 (1H, br d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,75 (1H, m).
LRMS: m/z 232 (MH+)
Preparatívny postup 4
Metyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoát
Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) v 2,25M metanolickej kyseline chlorovodíkovej (100 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného na pH 8 a oddelia sa fázy. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,97 g).
1H-NMR (400 MHz, CDC1): 8 [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d),
3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).
LRMS: m/z 180,3 (MH+)
Preparatívny postup 5
Metyl-(3S)—3—[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Zlúčenina z preparatívneho postupu 4 (5,38 g, 30 mmol) a diterc-butyldikarbonát (8,73 g, 40 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a 2M roztoku hydroxidu sodného (25 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, oddelia sa vrstvy a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2 x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej.látky (8,39 g) 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m),
3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H, m).
LRMS: m/z 279,7 (MH+)
Preparatívny postup 6
Metyl-(3S)-3-[(cyklobutylkarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát
Titulná zlúčenina sa získa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 a cyklobutánkarbonylchloridu spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 2. Produkt má formu hnedej pevnej látky (výťažok 82 %).
1H-NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,81-2,06 (2H, m), 2,10-
2,40 (5H, m), 2,82-3,08 (2H, m), 3,62 (3H, s), 6,42 (1H, d),
7,22-7,38 (5H, m).
Preparatívny postup 7 terc-Butyl-(IS)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát
H
O
Diizobutylaluminiumhydrid (IM v dichlórmetáne, ml, 60 mmol) sa ochladí na -78’C a pri -78°C prikvapká k roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 5 (8,39 g, mmol) v dichlórmetáne (150 ml). Reakčná zmes sa 90 minút mieša, potom sa k nej pridá metanol (vopred ochladený na -78°C) (40 ml). Vzniknutá zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a naleje do 2M kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2 x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (6,72 g).
1H-NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (IH, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m),
9,75 (IH, s).
LRMS: m/z 250,1 (MH+)
Preparatívny postup 8
N-[(1S)-3-Oxo-l-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 7 sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 získa titulná zlúčeniny vo forme hnedého oleja (82% výťažok). ^H-NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,81-2,35 (6H, m), 2,90-
3,10 (3H, m), 5,53 (IH, m), 5,98 (IH, br d), 7,23-7,39 (5H, m), 9,78 (IH, m).
Preparatívny postup 9 exo-2-(8-Metyl-8-azabicyklo[3,2 ,l]okt-3-yl)-lH-izoindol-l,3-(2H)dión
Dietyazodikarboxylát (61,36 ml, 0,39 mmol) sa počas 1 hodiny pri O’C prikvapká k zmesi trifenylfosfinu (102,2 g, 0,39 mol), ffalimidu (52,04 g, 0,35 mol) a tropínu (50 g, 0,35 mmol) v tetrahydrofuráne (400 ml). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa extrahuje kyselinou chlorovodíkovou (2 x, IM). Spojené vodné extrakty sa zalkalizujú uhličitanom draselným a extrahujú dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa trituruje s éterom a odfiltruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (12 g). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 95 : 5 až 90 : 10. Získa sa ďalšia dávka zlúčeniny uvedenej v nadpise. Celkový výťažok: 30 g.
1H NMR (400 MHz, CDC13): : δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,74 (2H
2,12 (2H, m), 2,54 (3H, s), 2,63 (2H, m), 3,32 (2H, m),
4,52 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (2H, m).
LRMS: m/z 271 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P O s t u p 1 0
Etyl-exo-3-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-izoindol-2-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát
Etylchlórformiát (22 ml, 0,2 mol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 9 (20 g,
7,4 mmol) v toluéne (200 ml). Výsledný roztok sa 6 hodín zahrieva na 90“C. Reakčná zmes sa potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (22,3 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,33 (3H, t) , 1,62 (2H, m),
1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,61 (2H, t) , 4,21 (2H, m),
4,3.8 (2H, m), 4,68 (IH, m), 7,68 (2H, m) , 7,80 (2H, m).
P reparatív n y P o s t u p 1 1
Etyl-exo-3-amino-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát
Hydrát hydrazínu (3,73 g, 74,6 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 10 (22,4 g, 68,2 mmol) v etanole (200 ml). Reakčná zmes sa
1,75 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí a pridá sa k nej voda (500 ml). Vodná roztok sa okyslí pri použití koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (100 ml). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vodný filtrát sa zalkalizuje pri použití uhličitanu sodného na pH 8. Tento vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (12,7 g).
^H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,24 (3H, t), 1,40-1,60 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,41 (2H, bs), 3,20 (1H, m), 4,12 (2H, q), 4,28 (2H, bs).
LRMS: rn/z 199 (MH+)
Preparatívny postup 12
8-Benzyl-8~azabicyklo[3,2,1]oktan-3-on
Roztok 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (50 g, 378 mmol) v 0,025M kyseline chlorovodíkovej (160 ml) sa 16 hodín chladí na 0’C, potom sa k nemu pridá hydrochlorid benzylamín (65 g, 453 mmol), ketomalónová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, ďalších 90 minút zahrieva na 50’C a potom ochladí v ladovom kúpeli a súčasne zalkalizuje 2M roztokom hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa predestiluje pri zníženom.tlaku (126’C a 400 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme špinavo bielej pevnej látky (37,81 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m),
7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).
LRMS: m/z 216,3 (MH+)
Preparatívny postup 13 terc-Butyl-3-oxo-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparátívneho postupu 12 (15,0 g, 69,7 mmol) v diterc-butyldikarbonáte (18,2 g, 83,4 minol) a 20% hmotn. hydroxidu paladnatého na uhlíku (3,0 g) v etylacetáte (165 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a tlaku vodíka 268 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel(R) a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu hexán : éter 100 : 0 až 50 : 50. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje (16,2 g). ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m).
Preparatívny postup
2-(2,2-Dietoxy)-1,1-dietoxyetán
Dietylacetal glykolaldehydu (45,4 g, 338 mmol) sa prikvapká k miešanému roztoku hydridu sodného (14,3 g, 60% disperzia v minerálnom oleji, 357 mmol) v xyléne (100 ml).
Reakčná zmes sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej dietylacetal
100 brómacetaldehydu (100 g, 507 mmol). Výsledný roztok sa 20 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí na teplotu miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a výsledný roztok sa predestiluje (pri 80°C za tlaku 800 Pa). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (60,8 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,22 (12H, t), 3,55 (8H, m), 3,70 (4H, m), 4,60 (2H, t).
LRMS: m/z 269 (MNH4 +)
Preparatívny postup 15
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1)nonan-7-on
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 14 (53,6 g, 214 mmol) v 0,025M kyseline chlorovodíkovej (90 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá hydrochlorid benzylamínu (30,7 g, 213 mmol), ketomalónová kyselina (26 g, 178 mmol) a roztok octanu sodného (8 g, 97 mmol) vo vode (180 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom 3 hodiny zahrieva na 50°C, ochladí v ladóvom kúpeli a súčasne pri použití IM roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy sa oddelia, a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití etylacetátu ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (41,5 g).
101
TH NMR (400 MHZ, CD3OD): δ [ppm] 0,75 (2H, d), 1,38 (2H,
1,70 (2H, d), 2,19 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,45 (2H, s) ,
5,78 (1H, m), 5,83 (2H, t), 5,95 (2H, d).
LRMS: m/z 232,1 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P O stup 1 6
terc-Butyl-7-oxo-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-9-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 15 (10 g, 43,2 mmol), 20% hydroxidu paladnatého na uhlíku (2 g) a diterc-butyldikarbonátu (11,32 g, 51,6 mmol) v etylacetáte (100 ml) sa 16 hodín pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku vodíku 275 kPa. Reakčná zmes sa potom prefíltruje cez Arbocel^R^ a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichormetán : metanol 98 : 2 až 94 : 6. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (9,80 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,25 (2H, m) , 1,50 (9H, s),
2,50 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,38 (1H, m),
4,45 (1H, m).
LRMS: m/z 264,0 (MNa+) i
P reparatívny P o s t u p 1 7
9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-on
102
Roztok bis(dietylacetalu) tiodiglykolaldehydu (30 g, 112,3 mmol) (Carbohydr. Res. 1981, 90(2) 309) v 0,025M kyseline chlorovodíkovej (90 ml) sa 1 hodinu mieša pri 100°C, potom ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu hydrochlorid alylamínu (13,65 g, 146 mmol), ketomalónová kyselina (16,4 g, 112,7 mmol) a octan sodný (5,1 g, 62 mmol) vo vode (180 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom 2 hodiny zahrieva na 50°C, ochladí v ľadovom kúpeli a súčasne pri použití IM roztoku hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 12. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme ružovej pevnej látky (6,41 g).
1H NMR (400 MHZ, CD3C13): 8 [ppm] 2,15 (2H, d), 2,30 (2H, d), 2,55 (2H, m), 3,15 (2H, d), 3,30 (2H, d), 3,50 (2H, s),
5,20 (2H, m), 5,65 (IH, m).
Preparatívny postup 18 terc-Butyl-3-{[(trifluórmetyl)sulfony]oxy}-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-2-en-8-karboxylát
O
Diizopropylamín lítny (2M v hexánoch) (36 ml, 71 mmol) sa pri -78C pridá k miešanému roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 (13,41 g, 59 mmol) v tetrahydrof uráne. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša, potom sa k nej
103 prikvapká roztok N-(5-chlór-2-pyridyl)-trifluórmetánsulfónimidu (25,71 g, 65,45 mmol) v tetrahydrofuráne (60 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri -78°C a potom nechá zahriať na teplotu miestnosti. Výsledný roztok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Oddelia sa vrstvy, a organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : : metanol 100 : 0 až 98 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (14,1 g).
1H NMR (400 MHZ, CDCl-j): 5 [ppm] 1,50 (9H, s), 1,70 (1H, bs), 1,90-2,10 (3H, bm) , 2,25 (1H, bs), 3,00 (1H, m) , 4,40 (2H, m), 6,10 (1H, s).
LRMS: m/z 357 (MH+)
Preparatívny postup 19
8- (terc-Butyl)-3-metyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-2-en-3,8dikarboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 18 (14,1 g, 39,4 mmol), octanu paladnatého (270 mg), trifenylfosfínu (620 mg, 2,37 mmol), trietylamínu (11 ml, 78,9 mmol) a metanolu (60 ml) v N,N-dimetylformamide (150 ml) sa 12 hodín mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou oxidu uhoľnatého. Výsledný roztok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, pre104 filtrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 :
: 0 až 95 : 5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme čierneho oleja (10,4 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,6 (1H, m),
1,95 (2H, m) , 2,10 (1H, d), 2,15 (1H, m), 2, ,90 (1H, bm),
3,70 (3H, s), 4,30-4,50 (2H, , bm), 7,10 (1H, s).
LRMS: : m/z 535, ,2 (2MH+)
P r e p a r a t í v n y postu P 2 0
8-(terc-Butyloxykarbonyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-3-exo-karboxylová kyselina
boe O
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 19 (10,4 g, 38,9 mmol) a Raney-niklu (4 g) v metanole (70 ml) sa 7 hodín mieša pri teplote miestnosti za tlaku vodíka
412,2 kPa. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Celit a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Biely pevný zvyšok sa 20 hodín pri teplote miestnosti mieša s hydroxidom sodným (1,32 g, 33 mmol), vodou (10 ml) a tetrahydrofuránom (70 ml). Reakčná zmes sa rozdelí medzi Vodu a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina
105 uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (3,23 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,45 /9H, s), 1,65 (2H, m),
1,90 (2H, m), 2,00 (2H, m), 2,82 (IH, m), 4,25 (2H, bd).
LRMS: m/z 279,0 (MNa+) 1
Preparatívny postup 21
8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onoxím
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (17,72 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (5,72 g, mmol) a pyridínu (7,2 ml, 89 mmol) v etanole (500 ml) sa hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a zriedi nasýteným roztokom uhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky (18,10 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,45-1,56 (IH, m), 1,60-
1,67 (IH, m), 1,96-2,07 (2H, bm), 2,12 (1H, m), 2,21 (1H, m), 2,57 (IH, m), 2,97 (IH, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (IH, s), 7,21-7,28 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d). LRMS: m/z 231,2 (MH+)
106
Preparatívny postup 22 terc-Butyl-3-endo-(benzylamino)-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
.Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 13 (10,0 g, 44,4 mmol), benzylamínu (4,85 ml, 49,7 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (14,11 g, 66,6 mmol) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti v zmesi ladovej kyseliny octovej a dichlórmetánu (290 ml) (1 : 9). Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Vzniknutý roztok sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (7,00 g).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): 6 [ppm] 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-
1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, S), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m).
Preparatívny postup 23
9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-onoxím
107
Roztok titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 15 (7 g, 30 mmol), hydrochloridu hydroxylamínu (2,31 g, 33 mmol) a pyridínu (3 ml, 37 mmol) v etanole (300 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa nechá schladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného. Výsledná zmes sa prefiltruje a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dalšim díchlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlohnedej pevnej látky (6,6 g).
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 2,25 (1H, s), 2,32 (1H, s),
2,40 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,90 (4H, bs), 3,12 (3H, s) ,
3,18 (1H, s), 3,70 (2H, d), 3,78 (2H, d), 7,25-7,40 (10H,
m).
LRMS: m/z 247,1 (MH+)
P reparatív n y P O stup 24
terc-Butyl-7-endo-(benzylamino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonán-9-karboxylát
Zmes titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 16 (9,80 g, 40,6 mmol), benzylamínu (5,32 ml, 48,7 mmol), triacetoxybórhydridu sodného (12,9 g, 60,9 mmol) a ladovej kyseliny octovej (2,5 ml) v dichlórmetáne (120 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom pri použití nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje díchlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom
108 chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú
a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku . Získa sa zlúčenina
uvedená v nadpise vo forme oleja (2,45 g) ·
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 2,75 (2H, d),
2,15 (2H, m), 2,72 (1H, m) , 2,80 (1H, m), 3,58 -3,72 (4H, m),
3,80 (2H, m), 3,95 (1H, d) , 4,10 (+H, d), 7,18 (1H, m), 7,30
(4H, m).
LRMS: m/z 333,3 (MH+)
P reparatí v n y P o stup 2 5
9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]nonan-7-onoxím
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 17 (6,4 g, 32,4 mmol), hydrochlorid hydroxylamínu (2,48 g, 37,7 mmol) a pyridín (3,2 ml, 39 mmol) v etanole (140 ml) sa 2 hodiny zahrievajú k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok uhličitanu sodného a dichlórmetán. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky (6,33 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13: S [ppm] 2,15-2,45 (4H, m), 2,65 (1H, m), 3,1 (1H, d), 3,2-3,4 (6H, m), 5,1-5,3 (2H, m), 5,8 (1H, m), 8,0-8,6 (1H, bs).
LRMS: m/z 212,9 (MH+)
109
Preparatívny postup 26
8-Benzyl-8-azabicyklo[3, 2,1]oktán-3-exo-amín
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (18,10 g, 79 mmol) v pentanole (500 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva k spätnému toku a po častiach sa k nemu pridáva sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva k spätnému toku počas ďalších 2 hodín, potom v ladovom kúpeli ochladí na 0’C a pridáva sa k nej voda, kým v nej nie je obsiahnutý žiadny vodík. Potom sa zmes okyslí 6M kyselinou chlorovodíkovou a fázy sa oddelia. Organická vrstva sa extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty sa pri použití peliet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizujú na pH 12 a vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (15,65 g). ^H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm),
2,95 (IH, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (IH, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).
LRMS: m/z 217,3 (MH+)
Preparatívny postup 27 terc-Butyl-3-endo-amino-8-azabicyklo[3,2,l]oktán-8-karboxylát
110
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (7,00 g, 22,1 mmol), mravčanu amónneho (7,00 g, 111 mmol) a 20% hmotn. hydroxidu paladnatého na uhlíku (700 mg) v etanole (200 ml) sa zahrieva na 50°C až do ukončenia vývoja plynu. Reakčná zmes sa potom ochladí a prefiltruje cez Arbocel(R). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (4,70 g).
LRMS: m/z 227,2 (MH+)
Preparatívny postup 28
9-Benzyl-3-exo-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-ylamín
Pri použití podobného spôsobu, aký je opísaný v preparatívnom postupe 26, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 23 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (64 %) 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 2,70 (2H, s),
3,70 (3H, m), 3,80-3,95 (6H, m), 7,20-7,40 (5H, m). .
LRMS: m/z 233,1 (MH+)
Preparatívny postup 29 terc-Butyl-7-endo-amino-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonán-9-karboxylát
O
111
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 24 (2,45 g, 7,7 mmol) a 10% paládia na uhlíku (300 mg) v etylacetáte (40 ml) sa 36 hodín pri 50’C hydrogenuje za tlaku
343,5 kPa. Ochladená reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel' ' a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97 : 20 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (1,44 g). ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,55 (2H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 3,0 (1H, m), 3,60-3,78 (4H, m), 3,97 (IH, m), 4,10 (IH, m).
LRMS: m/z 242,5 (MH+)
Preparatívny postup 30
9-Allyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl-exo-amín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 25 (5,33 g, 25,1 mmol) v pentanole (200 ml) sa zahrieva k spätnému toku, pričom sa k nej počas 1 hodiny po častiach pridá sodík (5,8 g, 251,1 mmol). Reakčná zmes sa dalšie 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom v íadovom kúpeli ochladí na 0°C a pridáva sa k nej voda, kým v nej už nie je prítomný žiadny plynný vodík. Potom sa zmes okyslí 6M kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje 6M kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty sa pri použití hydroxidu sodného vo forme kôstok zalkalizujú na pH 12 a výsledný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri
112 zníženom tlaku. Po lyofilizácii zo zmesi vody a acetonitrilu sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého prášku (4,73 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,30-1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,10 (2H, d), 3,06-4,42 (6H, m), 4,62 (1H, m), 5,0-5,23 (2H, m), 5,80 (1H, m).
LRMS: m/z 199,1 (MH+)
Preparatívny postup 31
Etyl-exo-3-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát
H
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (12,7 g, 64,1 mmol), uhličitanu draselného (9,0 g, 65,1 mmol) a 1-fluór-2-nitrobenzénu (7,44 ml, 70,5 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa 2,5 hodiny zahrieva na 150°C. Ochladená reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Oddelia sa fázy a organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 100 : 0 až 98 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (16,9 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,32 (3H, t), 1,60-1,80 (4H, m), 2,13 (4H, m), 4,02 (1H, m), 4,19 (2H, q), 4,41 (2H, bs), 6,62 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,90 (1H, d), 8,16 (1H, m).
LRMS: m/z 320 (MH+)
113
Preparatívny postup 32
N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-N-(2-nitrofenyl)amín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 26 (8,47 g), 1-fluór-2-nitrobenzén (4,55 ml, 43 mmol) a uhličitan draselný (5,50 g, 40 mmol) v dimetylformamide sa 4,5 hodiny zahrievajú na 120°C. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žiarivo oranžovožltej pevnej látky (8,80 g).
1H NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,92-
2,02 (2H, m), 2,08-2,20 (2H , m), 3,32 (2H, s), 3,60 (2H, s) ,
3,85 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,87 (1H, d), 7,20-7,28 (1H, m),
7,32 (2H, m), 7,38 (3H, m), 7,97 (1H, bd), 8,16 (1H, d).
LRMS: : m/z 3 38 ,5 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o stup 33
terc-Butyl-4-endo-(2-nitroanilino)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát
114
Ο
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 (4,69 g, 20,7 mmol), 1-fluór-2-nitrobenzénu (3,21 g, 22,7 mmol) a uhličitanu draselného (3,21 g, 23,3 mmol) v N,N-di metylformamide (75 ml) sa 2 hodiny zahrieva na 100'C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žiarivo oranžového oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje (7,50 g).
1H NMR (400 MHz, CDClg): δ
(2H, m), 2,00-2,16 (4H, m)
(1H, m), 4,14-4,39 (2H, m)
(1H, d), 7,39-7,45 (1H, m),
(1H, m).
[ppm] 1,48 (9H, s) , 1,80-1,87
2,16-2,41 (2H, m) , 3,87-3,94
6,60-6,74 (1H, m) , 6,69-6,74
8,16-8,21 (1H, d), 8,68-8,77
Preparatívny postup 34
N-[(ÍR,5S)-3-Benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl]-N-(2-nitrofenyl)amín
H
K roztoku (lR,5S)-3-benzyl-3-azabicyklo[3,l,0]hex-6-ylamínu (WO 9318001) (2,50 g, 13,3 mmol v N,N-dimetylformamide (40 ml) sa pridá uhličitan sodný (4,59 g, 33,2 mmol) a potom 1-fluór-2-nitrobenzén (1,87 g, 13,3 mmol).
Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri 130’C. Ochladená reakčná
115 zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridú sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu pentán : etylacetát 95 : 5 až 90 : 10. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme
oranžovej kryštalickej peny (3,11 g).
J-H NMR (400 MHZ, CDC13) : δ [ppm] 1,64 (2H, s) , 2,54 ’ ( 2H
2,96 (IH, s), 3,18 (2H, m), 3,62 (2H, s) , 6,68 (IH, m),
7,19 (IH, m), 7,29 (5H, m), 7,43 (IH, m), 7,96 (IH, bs)
8,16 (IH, m) .
LRMS: m/z 309,8 (M+)
P r e p a r a t í v n y P o s t u p 3 5
N-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-N-(2-nitrofenyl)-exo-amín
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 32 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 28 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (63 %) vo forme oranžovožltej pevnej látky.
l-H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,90-2,10 (4H, m), 1,90
(2H, s) , 3,82 (2H, d), 3/ 90 (2H, S) , 3,97 (2H, d), 4,90
(IH, m) , 6,60 (IH, m), 7, 00 (IH, d), 7,30 (IH, m), 7,35
(2H, m) , 7,40 (3H, m), 8, 00 (IH, d), 8,18 (IH, d).
LRMS : m/z 354 , ,1 (MH+)
116
Preparatívny postup 36 terc-Butyl-7-endo-(2-nitroanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonán-9-karboxylát
O
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 32 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 29 a 1-fluór-2-nitrobenzénu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (99 %) vo forme žltooranžového oleja.
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,50 OH, s) , 1,80 (2H
m), 2,38 (2H, m) , 3,75 (2H, m), 3 ,85 (2H, m) , 3,95 (1H,
4,10 (1H, m), 4, 18 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,80 (1H, d) ,
7,40 (1H, m), 8, 18 (1H, d), 9,22 (1H, d).
LRMS: m/z 364,1 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P θ s t u p 3 7
N-(9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-7-yl)—N—(2-nitrofenyl)-exo-amín
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 32 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu a 1-fluór-2-nitrobenzénu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (53 %) vo forme žltooranžového oleja.
117 XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,90 (2H, m), 2,10-2,32 (4H, m), 3,25 (2H, s), 3,40 (4H, m), 5,11-5,3 (2H, m), 5,80 (2H, m), 6,62 (1H, m), 7,0 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,91 (1H,
d), 8,15 (1H, d).
LRMS: m/z 320,3 (MH+)
Preparatívny postup 38
Etyl-3-exo-(2-aminoanilino)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-8-karboxylát h3c
Zmes titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 31 (16,9 g, 52,9 mmol) a 10% paládia na uhlíku (2,0 g) v metanole (50 ml) a etylacetáte (300 ml) sa 15 hodín pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku vodíka 0,1 MPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel^R^ a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavej pevnej látky (14,7 g). XH NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,30 (3H, t), 1,43-1,63 (2H, m), 1,79 (2H, m), 2,00-2,18 (4H, m), 3,18-3,35 (2H, bs), 3,78 (1H, m), 4,15 (2H, q), 4,39 (2H, bs), 6,65-6,80 (4H, m).
LRMS: m/z 290 (MH+)
Preparatívny postup 39
N1-!8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-l,2-benzéndiamín
N
118
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (8,80 g, 26 mmol) a 10% paládia na uhlíku (1,0 g) v etylacetáte (300 ml) a metanole (50 ml) sa 3 hodiny pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku vodíka 0,1 MPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel^R^ a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavohnedého oleja (14,7 g).
1H NMR (40 0 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,59 (2H, m), 1,67-1,76
(2H, m), 1 ,92-2,02 (2H, m), 2,06-2,15 (2H, m) , 3,27 (3H,
3,52-3,67 (3H, m), 6,60-6,72 (3H, m), 6,78 (1H, r m), 7,20“
7,28 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 308,6 (MH+)
P reparatívny po s t u p 4 0
N-endo-(2-Aminofenyl)-N-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-ylamín
Dihydrát chloridu cínatého (25,0 g, 111 mmol) sa v piatich rovnakých 5g dávkach počas 25 minút pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 33 (7,50 g,
21,6 mmol) v etanole (200 ml). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. K zvyšku sa pridáva 6M roztok hydroxidu sodného, kým sa nedosiahne zásaditá reakcia. K vzniknutej zmesi sa pridá etylacetát a etylacetátová zmes sa prefiltruje cez Celite(R\ Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarbého oleja (3,10 g).
LRMS: m/z 218,3 (MH+)
119
Preparatívny postup 41
N-(2-Aminofenyl)-N-(3-benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-y1)amín
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 34 (1,50 g, 4,85 mmol) sa pridá železný prach (2,44 g,
43,6 mmol) a chlorid vápenatý (269 mg, 2,42 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku, ochladí a prefiltruje cez Celite(R) pri použití etanolu na premytie. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a podrobí azeotropickej destilácii s toluénom. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97,5 : 2,5 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavohnedého oleja (751 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDC13) δ [ppm] 1,58 (2H, m) , 2 ,49 (2H,
2,81 (1H, S), 3,14 (2H, m) , 3,48 (2H, s), 3, 60 (2H, s) ,
6,68 (2H, m), 6,82 (1H, m) , 6,95 (1H, m), 7, 26 (5H, m) .
LRMS: m/z 280,8 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o s t U P 4 2
N1-(9-Benzyl-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-l,2-exo-benzéndiamin
H
N
O
120
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 35 (4 g, 11 mmol) a 10% paládia na uhlíku (0,5 g) v etylacetáte (60 ml) sa 4 hodiny pri teplote miestnosti hydrogenuje za tlaku 0,1 MPa. Reakčná zmes sa potom prefiltruje cez Arbocel(R) a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,87 g).
^H NMR (400 MHz, CDC13) δ [ppm] 1,80 (2H, m), 2,08 (2H,
m) , 2 ,78 (2H, s) , 3,17 (IH, s), 3 ,30 (2H, s), 3,80 (2H,
3,90 (2H, s), 3, 95 (2H, d), 4,60 (IH, m), 6,65 (IH, m),
6,70 (IH, m) , 6, 80 (2H, m), 7,25 (IH, m), 7,30 (2H, m),
7,40 (2H, d).
LRMS: m/z 323 ,7 & 325,3 (MH + )
Preparatívny postup 43 terc-Butyl-7-endo-(2-aminoanilino)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonán-9-karboxylát
O
Pri použití spôsobu opísaného v preparatívnom postupe 42 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 36 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (97 %) vo forme tmavého oleja.
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,00 (2H, bs), 1,50 (9H, s), 1,60 (IH, s), 1,85 (2H, d), 2,15-2,32 (2H, m), 3,70-
3,85 (5H, m), 4,00 (IH, bs), 4,10 (IH, bs), 6,62 (2H, m),
6,70 (IH, m), 6,78 (IH, m).
LRMS: m/z 334,1 (MH+)
121
Preparatívny postup 44
N1-(9-Alyl-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]non-7-yl)-1,2-exo-benzéndiamín
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 37 (3,9 g, 12,211 mmol), železného prachu (10 g) a ľadovej kyseliny octovej (10 ml) v zmesi vody a etanolu v pomere 2 : 1 (150 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa potom ochladí na teplotu miestnosti, zalkalizuje IM roztokom hydroxidu sodného a zriedi etylacetátom. Etylacetátová zmes sa prefiltruje, vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (3,7 g). . XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,77 (2H, m), 2,10-2,25 (4H, m), 2,45-3,20 (3H, bs), · 3,20-3,45 (6H, m), 5,10-5,30 (2H, m), 5,40 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,60-6,85 (4H, m). LRMS: rn/z 290,1 (MH+)
Preparatívny postup 45
Etyl-3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]oktán-8-karboxylát
122
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (14,7 g, 50,8 mmol) v trietylortoacetáte (200 ml) sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Ochladená reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja, ktorý počas státia vykryštalizuje (15,9 g).
1H NMR (300 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,19-1,31 (2H, m), 1,40
(3H, m) , 1,82 (4H, m), 2,20 (2H, m), 2,62 (3H, s), 4,31
(2H, m) , 4,57 (2H, bs), 4,74 (1H , m), 7,18 (2H, m), 7,49
(1H, m) , 7,64 (1H, m).
LRMS : m /z 314 (MH+)
Pre paratívny postup 46
l-( 8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-2-metyl-lH-benzimidazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (17,00 g, 55 mmol) v trietylortoacetáte (250 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku a potom ochladí. Nadbytok trietylortoacetátu sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa spolu s 4-toluénsulfónovou kyselinou (3,00 g) 18 hodín zahrieva k spätnému toku. Ochladená zmes sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dichlórmetáne a vzniknutá suspenzia sa premyje nasýteným roztokom uhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (18,32 g).
123
1H NMR (400 MHz, CDC13): : δ [ppm] 1,65- -1,74 (2H, m) , 1,74-
1,82 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 2,58- -2,72 (5H, m), 3,40
(2H, bs) , 3,66 (2H, s), 4,56 (1H, m), 7,16 -7,32 (3H, m),
7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,66 (2H, m) .
LRMS : m/z 331,9 (MH+)
P r e p a r a t í v n y po s t u p 4 7
1- (3-Benzyl-3-azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-2-metyl-lH-benzimidazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 41 (751 mg, 2,69 mmol) v acetanhydride (10 ml) sa 18 hodín mieša pri 130“C, ochladí a pri použití nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97,5 : 2,5 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (200 mg).
ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13): 6 [ppm] 2,02 (2H, s), 2,60 (5H, m),
3,34 (2H, m), 3,59 (1H, s), 3,66 (2H, s), 7,18-7,43 (8H, m),
7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 304,0 (MH+)
124
Preparatívny postup 48 terc-Butyl-3-(3-exo-{4-[(metylsulfonyl)aminoJbenzyl}-l,2,4oxadiazol-5-yl )^-8-azabicyklo[ 3,2, l]oktán-8-karboxylát
NHSO2Me
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 20 (1,0 g, 3,91 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa zmieša s N-etyldiizopropylamínom (815 μΐ, 4,69 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá bis(tetrametylén)fluórformamídiumhexafluórfosfát (1,48 g, 4,68 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nemu pridá N-hydroxy-2-{4-[(metylsulfonyl)amino]fenyl}etánimidová kyselina (J. Med. chem., 1993, 36(11), 1529), (1,14 g, 4,69 mmol) a N-etyldiizopropylamín (680 μΐ, 3,91 mmol). Výsledný roztok sa 48 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zahrieva na 50°C, aby sa skoncentroval. K skoncentrovanému roztoku sa pridá dioxán (20 ml). Dioxánový roztok sa 3 hodiny zahrieva na 120’C, ochladí na teplotu miestnosti, zriedi etylacetátom a výsledná zmes sa zalkalizuje pri použití 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (1,48 g).
125 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,45 (9H, s), 1,65 (3H, m),
1,75 (3H, m), 1,95-2,10 (6H, m), 3,65 (2H, s), 4,00 (2H, s),
6,90 (1H, bs), 7,20 (2H, d), 7,30 (2H, m).
Preparatívny postup 49
9-Benzyl-7-(2-metyl-exo-lH-benzimidazol-l-yl) -3-oxa-7-azabicyklo[3,3,1]nonán
Zmes titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu (2,87 g, 8,9 mmol) v trietylortoacetáte (20 ml) sa 8 hodín zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu a pentánu v pomere 20 : 80 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (1,47 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): : δ [ppm] 1,78 (2H( , m), 1,90 (3H
2,05 (2H, m), 2,75 (2H, s), 3,80 (2H, d), 3,90 (2H, s) ,
3,95 (2H, d), 4,60 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d) ,
6,90 (1H, m), 7,23 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,38 (2H, m) .
LRMS: m/z 348 ,1 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P O s t U p 5 0
terc-Butyl-7-(2-metyl-endo-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]nonán-9-karboxylát
126
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (1,88 g, 5,6 mmol) v trietylortoacetáte (20 ml) sa 7 hodín zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v toluéne (250 ml) a k toluénovému roztoku sa pridá 4-toluénsulfónová kyselina (300 mg, 1,57 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a etylacetátová suspenzia sa premyje 10% vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a filtrát sa odparí. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1,64 g).
Zistené: C 67,00, H 7,67, N 11,64 % <-20^27^3°3' vyrátané C 67,20, H 7,67, N 11,64 % 3H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,30 (9H, s), 2,30 (2H, m),
2,55 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,62-3,80 (4H, m), 4,12 (1H, m),
4,25 (1H, d), 4,40 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m). LRMS: m/z 358,2 (MH+)
Preparatívny postup 51
9-Alyl-7-(2-metyl-exo-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]nonán • 'x-S ·
N
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (3,68 g, 12,21 mmol) v trietylortoacetáte (20 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Nadbytok trietylortoacetátu sa odparí pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99,5 : 1 ako elučného či127 nidla. Produkt sa suspenduje v toluéne (80 ml) a k vzniknutej suspenzii sa pridá p-toluénsulfónová kyselina (katalytická). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky (1,25 g).
Zistené: C 67,81, H 7,44, N 12,86 %
C18H 23N3S* 0,35 H2O, vyrátané C 67 ,61, H 7, 47, N 13, 14 %
NMR (400 MU [z, CDC13): δ [ppm] 1,50 (2H, m) , 2,25 (2H, d),
2,63 (3H, s), 2,80-2,90 (2H, m), 3,30- -3,60 (6H, m), 5,10-
5,40 (2H, m), 5,85 (IH, m), 6,75 (1H, m) , 7,20 (2H, m),
7,60 (IH, m) , 7,71 (IH, m).
LRMS : m/z 314 (M+H+)
P r e paratívny P o s t U p 5 2
exo-l-(8-Azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-2-metyl-lH-benzimidazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 45 (1,3 g, 4,15 mmol) v kyseline chlorovodíkovej (6M, 30 ml) sa 20 hodín zahrieva na 120’C. Ochladená reakčná zmes sa zalkalizuje roztokom hydroxidu sodného (15%) a výsledný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlór128 metánu, metanolu a 0,88 amoniaku ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (620 mg). 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,64-1,98 (6H, m), 2,49 (2H, m), 2,59 (3H, s), 3,66 (2H, m), 4,50 (IH, m), 7,12 (2H, m), 7,51 (IH, m), 7,63 (IH, m).
LRMS: m/z 242 (MH+)
Alternatívny postup
Mravčan amónny (2,82 g, 44,8 mmol) sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 46 (2,84 g, 8,6 mmol) a hydroxidu paladnatému (2,0 g) v etanole (60 ml). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a prefiltruje cez Arbocel^R\ Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina
uvedená v nadpise (1,74 g) ·
XH NMR (400 MHz, CDC13) : : δ [ppm] 1,74-1, 87 (4H, m), 1,90
2,02 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,63 (3H, s) r 3,76 (2H, bm),
4,56 (IH, m), 7,13-7,25 (2H, m), 7,52-7, 57 (IH, m),
7,64-7,71 (IH, m).
LRMS: m/z 242,1 (MH+)
P r e p a r a t í v n y p O S t u p 5 3
Dihydrochlorid endo-1-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-metyl-lH-benzimidazolu
N H
2HCI
129
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (2,0 g, 9,2 mmol) a trietylortoacetátu (50 ml) sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku (150’C). Ochladená zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml 2,25M metanolickej kyseliny chlorovodíkovej a výsledný roztok sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku, potom sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,05 g).
ΧΗ NMR (400 MHz, D2O): δ [ppm] 2,20-2,42 (6H, m), 2,71-2,84 (2H, m), 2,80 (3H, s), 4,21-4,27 (2H, m), 4,94-5,06 (1H, m), 7,50-7,55 (2H, m), 7,68-7,74 (1H, m), 7,75 (1H, m).
Preparatívny postup 54 endo-l-(8-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-lH-benzimidazol
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 40 (1,10 g, 5,06 mmol) v 30 ml trieťylortoformiátu sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa v 30 ml zmesi dioxánu a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (2 : 1) 1 hodinu zahrieva k spätnému toku. Z reakčnej zmesi sa pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok
130 sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme živice (540 mg).
LRMS: m/z 228 (MH+)
Preparatívny postup 55 l-(3-Azabicyklo[3,1,0]hex-6-yl)-2-metyl-lH-benzimidazol
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (200 mg, 0,70 mmol), mravčanu amónneho (1,4 g, 22,2 mmol) a 10% paládia na uhlíku (90 mg) v metanole (10 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez celit, pričom premytie sa vykoná pri použití ďalšieho metanolu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku, čím sa získa žltý olej. Tento surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (56 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,12 (2H, m), 2,63 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,18 (2H, d), 3,50 (1H, s), 7,22 (2H,m), 7,42 (1H, m), 7,66 (1H, m).
LRMS: m/z 214,4 (MH+)
Preparatívny postup 56
N-(4-{[5-exo-(8-Azabicyklo[ 3,2,1]okt-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]metyl}fenyl)metánsulfonamid
131
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 48 (1,48 g, 3,20 mmol) v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (15 ml) sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a olejovitý 1 zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a roztok uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku.
Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 89 : 10 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky (375 mg).
3H NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,70 (4H, m), 1,90 (6H, m),
3,00 (3H, s), 3,30 (1H, m) ,3,58 (1H, bs), 3,62 (1H, m) ,
4,00 (2H, S), 7,15 (2H, d) , 7,30 (2H, m).
LRMS: m/z 363,1 (MH+.)
P r e p a r a t í v n y P o stup 57
7-(exo-2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo- [3,3,l]nonán
HN
O
132
K titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 49 (1,12 g, 3,2 mmol) a hydroxidu paladnatému (0,1 g) v etanole (50 ml) sa pridá mravčan amónny (1 g, 15,8 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku, nechá schladnúť na teplotu miestnosti a prefiltruje cez Arbocel. Z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 97 : 3 : 0 až 89 : 5 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (651 mg).
Zistené: C 67,86, H 7,79, N 15,47 %
C15H 19N2° .0,5 H20, vyrátané C 67, ,64, H 7,57, N 15,78 %
XH NMR (4( 30 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,10 (2H, m), 2,65 (3H, s) ,
2,80 (2H, m), 3,18 (2H, S), 3,90- -4,00 (4H, m), 5,07 (IH, m),
7,18 (2H, m), 7,60 (IH, d), 7,70 (IH, d).
LRMS : m/z 258 ,2 (MH+)
P r e paratívny postup 5 8
7-endo- (2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl )-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1Jnonán
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (1,64 g, 4,59 mmol) a 4M kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (15 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8.
Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí
133 pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavej pevnej látky (1,08 g).
ΣΗ NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 2,20 (2H, m), 2,65 (3H, s),
3,25 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,70 (1H, m), 7,20 (2H, m),
7,70 (1H, m), 7,75 (1H, m).
LRMS: m/z 258,1 (MH+)
P r e p a r a t í v n y P o stup 5 9
7-(exo-2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo- [3,3,l]nonán
Tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (176 mg, 0,192 mmol) a l,4-bis(difenylfosfino)bután (82 mg, 0,192 mmol) sa 30 minút miešajú v tetrahydrofuráne. K vzniknutej zmesi sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 51 (1,2 g, 3,80 mmol) a 2-merkaptobenzoová kyselina (0,70 g,
4,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledný roztok sa 16 hodín mieša a potom odparí pri zníženom tlaku. Červený pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 97 : 3 ako elučného činidla. Produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a dichlórmetánový roztok sa premyje·nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme zlatohnedej pevnej látky (0,66 g).
1H NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 2,05 (2H, m), 2,52 (2H,
d), 2,63 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,30 (2H, d), 3,60 (2H, s),
134
6,70 (1Η, m), 7,1-7,23 (2H, ra), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, ra).
LRMS: m/z 274,3 (MH+)
Preparatívny postup 60 l-[(Benzyloxy)karbonyl]-3-azetidínkarboxylová kyselina
O
O
Roztok 3-azetidínkarboxylovej kyseliny (0,50 g, 4,9 mmol), trimetylsilylchloridu (1,25 ml, 9,8 mmol) a N-etyldiizopropylamínu (2,20 ml, 12,6 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa 20 minút zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí v ladovom kúpeli a pridá sa k nej benzylchlórformiát (0,92 ml, 6,4 mmol). Výsledná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa 2M kyselinou chlorovodíkovou okyslí na pH 2 a extrahuje etylacetátom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedého oleja (1,01 g).
XH NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 3,44 (1H, m), 4,21 (4H, d), 5,09 (2H, s), 7,28-7,41 (5H, m).
LRMS: m/z 253,1(MNH4 +)
Preparatívny postup 61
1-(terc-Butoxykarbonyl)-3-azetidínkarboxylová kyselina
OH
135
Diterc-butyldikarbonát (3,02 g, 13,8 mmol) sa pri 0°C za miešania pridá k suspenzii 3-azetidínkarboxylovej kyseliny (1 g, 10 mmol) a uhličitanu.draselného (1,8 g, 13 mmol) vo vode (18 ml) a dioxáne (18 ml). Výsledná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, 15 hodín mieša a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prídavkom IM kyseliny citrónovej okyslí na pH 4 a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a z filtrátu sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,1 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,44 (9H, s), 3,38 (1H, m),
4,14 (4H, m).
LRMS: m/z 200 (MH+)
Preparatívny postup 62 terc-Butyl-(1S)-3-[exo-3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Triacetoxybórhydrid sodný (395 mg, 1,86 mmol) a ladová kyselina octová (75 mg, 1,25 mmol) sa pridajú k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 52 (300 mg, 1,24 mmol) a 7 (341 mg, 1,37 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, zalkalizuje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým,
136 prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa titulná zlúčenina vo forme bielej peny (444 mg).
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,88 (1H, m), 1,98-2,15 (3H, m), 3,39 (1H, m), 3,45 (1H, m), 4,55 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m) , 7,66 (1H, d). LRMS: m/z 475 (MH+) 1,37 (9H, s), 2,50 (2H, t), (1H, m), 4,87 m), 7,36 (4H, 1,72 (4H, m), 2,62 (5H, m), (1H, s), 6,50 m), 7,58 (1H,
1 Preparatívny postup 6 3
terc-Butyl-(1S)-3-[endo-3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (480 mg, 1,93 mmol) a 53 (600 mg, 1,91 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (600 mg, 2,83 mmol) v 30 ml zmesi ľadovej kyseliny octovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 9 sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zaľkalizuje 6M hydroxidom sodným a potom extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (900 mg).
LRMS: m/z 475,1 (MH+)
137
Preparatívny postup 64 terc-Butyl-(lS)-3-(3-exo-(3—{4—[(metylsulfonyl)aminojbenzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Podobným postupom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 62, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 56 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise.
Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 99 : 1 až 98 : 2. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (392 mg).
·*·Η NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,38 (9H, s), 1,55 (5H, vs), 1,70-2,10 (12H, m), 2,35 (3H, m), 3,00 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,25 (1H, m), 3,37 (1H, m), 4,00 (2H, s), 7,10-
7,30 (9H, m).
Preparatívny postup, 65 terc-Butyl-(1S)-3-[7-(exo-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]ηοη-9-yl]-1-fenylpropylkarbamát
O
138
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu a 57 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (90 %).
Zistené: C 69,10 , H 7,91, N 10,47 % C29H38N4°3·0'8 H20' vYrátané C 68,95, H 7,90, N 10,37 % XH NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,40 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,65-2,95 (6H, m), 3,92 (2H, m), 4,05 (2H, m), 4,90 (1H, s), 5,65 (1H, m), 6,15 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,25-7,38 (5H, m), 7,42 (1H, d),
7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 491,2 (MH+)
Preparatívny postup 66 terc-Butyl-(1S)-3-[7-(exo-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom postupe 64, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 7 a 59 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (77 %).
XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (9H, s), 1,80-2,0 (4H, m), 2,36 (2H, t), 2,64 (3H, s), 2,70-2,90 (4H, m),
3,35 (2H, s), 3,45 (2H, t), 4,90 (1H, br s), 6,0 (1H, br s), 6,75 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m),
7,55 (1H, d), 7,70 (1H, d).
LRMS: m/z 507,1 (MH+)
139
Preparatívny postup 67 (1S)-3-[exo-3- (2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylamín
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (1,00 g, 2,1 mmol) a trifluóroctovej kyseliny (8 ml) v dichlórmetánu (20 ml) sa 60 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozloží nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x) a spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (600 mg).
1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,60-1,84 (6H, m), 1,92 (2H, m), 2,01-2,14 (2H, bm), 2,51 (3H, m), 2,54-2,66 (4H, m), 3,44 (2H, m), 4,17 (IH, m), 4,52 (IH, m), 7,18 (2H, m),
7,22-7,28 (IH, m), 7,31-7,41 (4H, m), 7,47-7,53 (1H, m), 7,64-7,69 (IH, m).
LRMS: m/z 375,6 (MH+)
Preparatívny postup 68 (1S)-3-[endo-3-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylamín
140
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (900 mg, 1,90 mmol) v 3 ml zmesi dichlórmetánu a trifluóroctovej kyseliny v pomere 4 : 1 sa 1 hodinu mieša pri 40°C, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (330 mg).
LRMS: m/z 375,2 (MH+)
Preparatívny postup 69 (1S)-3-[7-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-l-fenyl-l-propánamín
Zmes titulných zlúčenín z preparatívneho postupu (500 mg, 1,94 mmol) a 7 (533 mg, 2,13 mmol), triacetoxybórhydrid sodný (618 mg, 2,91 mmol) a ladová kyselina octová (115 ml) v dichlórmetáne (10 ml) sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedi nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a oddelia sa fázy. Vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Hnedý zvyšok vo forme peny sa 1 hodinu mieša v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml). Nadbytok rozpúšťadla sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické
141 roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedej pevnej látky (729 mg).
ΣΗ NMR (4 00 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,90 (2H, > m), 2,30 (2H- m) ,
2,60 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,40
(2H, d), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,07 (1H, t), 4,80 (1H,
m) , 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, m) , ’ 7,35 (4H, m), 7,68 (1H, m) ,
7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 391,1 (MH+)
P reparatív n y post u p 7 0
Trihydrochlorid (1S)-3-[7-(exo-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenyl-l-propánamínu
3HCI
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (1,10 g, 2,24 mmol) v 4M kyseline chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,30 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] 2,45-2,70 (3H, m), 2,92
(3H, s), : 3,40 (4H, m), 3,72 (1H, m) , 3,83 (1H, m), 3,95-
4,10 (2H, m), 4,30 (1H, d), 4,45 (2H, m), 5,82 (1H, m),
7,35- -7,55 (5H, m), 7,60 (2H, d), 7,80 (1H, d), 8,80 (2H,
bs), 9,10 (1H, d), 12,28 (1H, bs) •
LRMS: : m/z 391,2 (MH+)
142
Preparatívny postup 71
Benzyl-3-[({(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbonyl]-lazetidínkarboxylát
K roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 50 (136 mg, 0,58 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (136 mg, 0,71 mmol), N-etyldiizopropylamínu (108 μΐ, 0,62 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (88 mg, 0,65 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa pridá roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 67 (222 mg, 0,59 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu, etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (279 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): S [ppm] 1,62-1,72 (2H, bm), 1,76 (2H, m), 1,94-2,18 (4H, m), 2,44-2,58 (3H, m), 2,58-2,68 (4H, m), 3,21-3,32 (IH, m), 3,44 (2H, m), 4,08-4,17 (2H, bm) , 4,55 (IH, m), 5,08 (2H, s), 5,24 (IH, m), 7,08-7,24 (3H, m), 7,28-7,41 (9H, m), 7,46-7,54 (IH, m), 7,63-7,72 (IH, m).
143
LRMS: m/z 592,6 (MH+)
Preparatívny postup 72 terc-Butyl-l-[({(1S)-3-exo-[3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl)amino)karbonyl ]cyklopentylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 71 sa z titulnej zlúčeniny z preparativneho postupu 67 a l-[(terc-butoxykarbonyl)aminoJcyklopentánkarboxylovej kyseliny (J. Med. Chem. 14, 1971, 904) (61 mg, 0,27 mmol) vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (85 %).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 1,54-1,86 (10H, m), 1,90-2,20 (5H, m), 2,20-2,37 (2H, bm), 2,37-2,64 (7H, m), 3,41 (2H, bs), 4,52 (1H, m), 4,77 (1H, bm), 5,16 (1H, m), 7,14-7,22 (2H, m), 7,30-7,38 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, bm), 7,63-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 586,1 (MH+)
Preparatívny postup 73 terc-Butyl-(1S)-3-endo-[3-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropylkarbamát
‘3
144
Zmes titulných zlúčenín z preparatívneho postupu 7 (592 mg, 2,37 mmol) a 54 (540 mg, 2,37 mmol) a triacetoxybórhydridu sodného (750 mg, 3,54 mmol) v 25 ml zmesi ladovej kyseliny octovej a dichlórmetánu v pomere 1 : 9 sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá. Zvyšok sa suspenduje v nasýtenom roztoku uhličitanu sodného a suspenzia sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (750 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,35-1,48 (9H, m),
1,60-1 ,71 (2H, m), 1,87-2,16 (6H, m) , 2,29-2,37 (2H, m) ,
2,69-2 ,81 (2H, m), 3,32-3,39 (1H, m), 3,42-3,47 (1H, m) ,
3,68-3 ,76 (1H, m), 4,69-4,82 (1H, m), 4,82-4,95 (1H, m) ,
6,63-6 ,73 (1H, m), 7,23-7,39 (7H, m) , 7,39-7,53 (1H, m) ,
7,77-7 ,82 (1H, m), 8,05 (1H, s) .
P r e p a j r a t í v : n y P o stup 7 4
terc-Butyl-3-[({(1Š)-3-endo-[3-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-lazetidínkarboxylát
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (750 mg, 1,63 mmol) v zmesi dichlórmetánu a trifluór145 octovej kyseliny v pomere 4 : 1 (20 ml) sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odstránia rozpúšťadlá. Zvyšok sa zalkalizuje pri použití nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa produkt vo forme peny (480 mg).
Zmes tohto intermediárneho amínu (480 mg, 1,33 mmol), titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 61 (250 mg, 1,33 mmol) a hydrochloridu 1-(,3-dimetylaminopropyl)-3-3-etylkarbodiimidu (280 mg, 1,46 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2 :
: 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená
1,60-1,69
2,55-2,74
4,02-4,18
7,00-7,13 (1H, bs), 7,23-7,32 (5H, m), 7,32-7,45 (3H, m), 7,77-7,82 (1H, m), 8,06 (1H, s).
LRMS: m/z 544,4 (MH+)
146
Preparatívny postup 75
N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-exo-(4-fluórfenyl)propánamid
K 4-fluórfenyloctovej kyseline (1,42 g, 9,2 mmol), N-etyldiizopropylamínu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (1,77 g, 9,2 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (1,41, 9,2 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 26 (2,0 g, 9,2 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95,5 : 4 : 0,5.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,04 g).
NMR (400 MHZ, CDClg): : δ [ppm] 1,40 (2H, m), 1,70 (2H, d),
1,75 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,18 (2H, s), 3,50 (4H, s) ,
4,10 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,15- 7,32 (7H, m).
LRMS: m/z 353 ,1 (mh+)
P r e p a r a t í v n y P o stup 7 6
terc-Butyl-3-endo-([2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo- [3,2,1]oktán-8-karboxylát
147
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 75, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 27 a 4-fluórfenyloctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (86 %) vo forme bielej pevnej látky.
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,10-1,30 (2H, m), 1,38-
1,60 (11H, m), 1,83 (2H, m), 2,0-2,30 (2H, bm), 3,56 (2H, s), 4,0-4,20 (3H, m), 5,70 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,20-
7,30 (3H, m).
LRMS: m/z 385,3 (MNa+)
Preparatívny postup 77
N-(8-Azabicyklo[3,2,1] okt-3-yl) -3-exo-(4-fluórfenyl)propánamid
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 75 (2,69 g, 7,63 mmol) a 10% paládia na uhlíku (0,5 g) v etylacetáte (30 ml) sa 48 hodín hydrogenuje za tlaku 343,5 kPa pri 50C. Reakčná zmes sa prefiltruje cez Arbocel^ a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sá zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,96 g). TH NMR (300 MHZ, CDC13): 8 [ppm] 1,30 (2H, m), 1,65-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (5H, m), 3,55 (2H, s), 4,15 (1H, m),
5,20 (1H, d), 7,00 (2H, m), 7,20 (2H, m).
LRMS: m/z 263,1 (MH+)
148
Preparatívny postup 78
Hydrochlorid N-(8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-3-endo-(4-fluórfenyl ) propánamidu
HCI
Roztok titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu (2,04 g, 5,62 mmol) v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml) sa mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,55 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ [ppm] 1,85 (4H, m), 2,1 (4H,
m), 3,45 (2H, s), 3,7 (1H, m), 3,85 (2H, bs), 7,1 (2H, m),
7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d),8,85 (1H, bs), 9,1 (1H, bs). LRMS: m/z 262,9 (MH+)
Preparatívny postup 79 terc-Butyl-(lS)-3-(3-endo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropylkarbamát
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 64, sa z titulných zlúčenín z preparatívneho postupu
149 a 78 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (68 %).
^H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,0-2,0 18H, m), 2,10-2,30 (4H, m), 3,02 (1H, s), 3,15 (1H, s), 3,50 (1H, s), 4,15 (1H, q), 4,77 (1H, bs), 5,53 (1H, d), 7,04 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m).
LRMS: rn/z 496,9 (MH+)
P r e p a r a t ívny postup, 80
Hydrochlorid N-{8-[ (3S)-3-exo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl}-3-(4-fluórfenyl)propánamidu
NH2
Zmes titulných zlúčenín z preparatívneho postupu (1,96 g, 7,47 mmol) a 7 (2,9 g, 9,58 mmol), triacetoxybórhydridu sodného (2,37 g, 11,2 mmol) a ladovej kyseliny octovej (0,5 ml) v dichlórmetáne (30 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa pri použití nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 8. Fázy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 95 : 5. Získa sa 2,49 g bielej pevnej látky.
Tento medziprodukt sa pri teplote miestnosti mieša v 4M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml). Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo.
Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,26 g).
150 1H NMR (400 MHZ, DMSO-dg): δ [ppm] 1,90 (4H, m), 1,98-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, m), 2,78 IH, m), 3,08 (IH, m), 3,80-4,02 (3H, m), 4,40 (IH, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (2H, ra), 7,42 (2H, m), 8,25 (m, IH), 8,80 (2H, bs), 10,75 (IH, bs) .
LRMS: m/z 396,1 (MH+)
Preparatívny postup 81
Hydrochlorid N-{8-[(3S)-3-endo-amino-3-fenylpropyl]-8-azabicyklof 3,2,1]okt-3-yl)-3-(4-fluórfenyl)propánamidu
Spôsobom opísaným v preparatívnom postupe 79 sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky (v kvantitatívnom výťažku).
LRMS: m/z 396,1 (MH+)
Preparatívny postup 82
1-(Acetylamino)cyklopentánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v Bull. Soc. Chim. Fr. 1965, 2942.
151
Preparatívny postup 83 l-Benzyl-3-pyrolidínkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v J. Org. Chem., 1968, 33, 3637.
Preparatívny postup 84
8-Benzyl-N-(4-fluór-2-nitrofenyl)-8-azabicyklo[3,2,1]oktán-3-exo-amín
Zmes titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 26 (7,0 g, 32,4 mmol), 2,5-difluórnitrobenzénu (5,41 g, 34,0 mmol) a uhličitanu draselného (13,4 g, 0,97 mmol) v dimetylformamide (100 ml) sa 12 hodín zahrieva na 100°C, potom ochladí a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichló.rmetáne (300 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na šiliI ' kagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98:2:0 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oranžovej pevnej látky (7,6 g). 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,74 (4H, mj, 1,95 (2H, m),
2,15 (2H, m), 3,34 (2H, s), 3,60 (2H, s), 3,8 (1H, m), 6,82 (1H, m), 7,18-7,42 (6H, m), 7,86 (2H, m). LRMS: m/Z 356,4 (MH+)
152
Preparatívny postup 85
1—(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-fluór-1,2-exo-benzéndiamín
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 84 (7,6 g, 21,41 mmol) a 5% paládium na uhlíku (0,8 g) v etanole (50 ml) a tetrahydrofuráne (150 ml) sa 24 hodín mieša za tlaku vodíka 0,1 MPa pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa prefiltruje cez arbocel a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme tmavočerveného oleja (6,0 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,38-1,76 (5H, m), 1,85
(2H, m) , 2,06 (2H, m), 3,26 (2H, s), 3,36-3,70 (5H, m),
6,40 (2H, m), 6,60 (IH, m), 7,18- -7,40 (5H, m).
LRMS : m/z 326 ,6 (MH+)
Pre p a r a t í v n y postup 8 6
l-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt-3-yl)-exo-5-fluór-lH-benzimidazol
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 85 (3,0 g, 9,22 mmol) v trietylortoformiáte (20 ml) sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Nadbytok trietylortoformiátu sa odparí pri zníženom tlaku a olejovitý zvyšok sa vyberie do toluénu (80 ml). Toluénový roztok sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku v prítomnosti katalytickej p-toluénsulfónovej kyseliny. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Surový produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagél i pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetlej ružovej pevnej látky (1,91 g).
153
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,8 (2H, q), 1,98 (2H, m),
2,20-2,36 (4H, m), 3,40 (2H, s), 3,63 (2H, s), 4,56 (1H, m),
7,03 (1H, m), 7,20-7,50 (6H, m), 8,03 (1H, s).
LRMS: m/z 336,3 (MH+)
P r e p a r a t í v n y po stup 8 7
1-(8-Azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-exo-5-fluór-lH-benzimidazol
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 86 (1,91 g, 5,71 mmol) v etanole (80 ml) sa zmieša s mravčanom amónnym (2,75 g, 43,6 mmol) a 20% hydroxidom paladnatým na uhlíku (500 mg). Reakčná zmes sa 5 hodín pod atmosférou dusíka zahrieva k spätnému toku, potom ochladí a prefiltruje cez arbocel. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme červeného oleja (1,23 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,77-2,30 (9H, m), 3,72 (2H, s), 4,52 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,44 (1H, dd), 7,98 (1H, s).
LRMS: m/z 246,0 (MH+)
Preparatívny postup 88 terc-Butyl-(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-a zabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 88 (1,23 g, 5,03 mmol) sa mieša v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 7 (1,25 g, 5,025 mmol), triacetoxybórhydrid sodný (1,60 g, 7,55 mmol) a ľadová kyselina octová (0,30 ml).
154
Vzniknutý roztok sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x) a spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa 1,505 g svetlej ružovej pevnej látky.
1HNMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,20-1,47 (10H, m), 1,62-
1,88 (3H, m), 1,90-2,18 (5H, m), 2,20-2,46 (4H, m), 3,38 (1H, s), 3,60 (1H, S), 4,52 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,0 (2H, m), 7,20-7,50 (5H, m), 7,55 (1H, d), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 479,0 (MH+)
Preparatívny postup 89 terc-Butyl-3-[({(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}amino)karbonyl ] -1-azetidínkarboxylát
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 88 (1,505 g, 3,15 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu miešajú. Nadbytok rozpúšťadla sa odparí pri zníženom tlaku. Krémovo zafarbený pevný zvyšok sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 61 (0,695 g,
3,46 mmol), diizopropyletylamínu (2,2 ml, 12,6 mmol),, hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,663 g, 3,446 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,467 g, 3,46 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, skoncentruje a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje 10% roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu
155 v pomere 99 : 4 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (1,182 g).
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,4 (10H, m), 1,8 (2H, m),
1,92-2,30: (9H, m), 2,48 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3,42 (2H, m),
3,96-4,20 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,20 (1H, q), 7,02 (1H, m),
7,10-7,40 (6H, m), 7,54 (1H, m), 8,0 (1H, s).
LRMS: m/z 489,2 (MH+)
Príklad 1
Dihydrochlorid N-{3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8 -azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamidu
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 52 (0,20 g, 0,829 mmol) a preparatívneho postupu 3 (0,174 g, 0,753 mmol) sa pod atmosférou dusíku pri teplote miestnosti počas 24 hodín miešajú s triacetoxybórhydridom sodným (0,240 g, 1,13 mmol) a kyselinou octovou (0,05 ml, 8,33 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá 10% roztok uhličitanu sodného a produkt sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla, potom rozpustí v dietylétere nasýtenom chlorovodíkom. Po odparení do sucha sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (127 mg).
156 XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,66-1,80 (4H, m), 1,852,23 (10H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,65
(3H, S), 3,08 (1H, m) , 3,44 (2H, m) , 4,58 (1H, m), 5,20
(1H, m), 6,85 (1H, d), 7,22 (2H, m), 7,28 -7,40 (5H, m),
7,52 (1H, m), 7,68 (1H, , m).
LRMS : m/z 457, 6 (MH+)
P r í k 1 a d 2
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Chlorid cyklobutánkarboxylovej kyseliny (224 mg,
1,89 mmol) sa pridá k titulnej zlúčenine z preparatívneho postupu 67 (646 mg, 1,72 mmol) a trietylamínu (505 μΐ, 3,62 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa k nej pridá další trietylamin (500 μΐ, 3,62 mmol) a chlorid cyklobutánkarboxylovej kyseliny (104 mg, 0,876 mmol). K výslednej zmesi sa pridá voda a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,5 až 95 : 4 : 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (196 mg).
157
Zistené: C 73,91, H 8,08, N 11,82 % C29H36N40,1 H20' vYrátané C 73,39, H 8,07, N 11,80 %
NMR (4 00 MHz, CDC13): : δ [ppm] 1,60-1,80 (4H, m), 1,90-
2,20 (9H, m) , 2, 25-2,40 (3H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,55-
2,65 (4H, m), 3, 08 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,58 (1H, m),
5,20 (1H, m), 6, 80 (1H, d), 7,18- -7,40 (6H, m), 7,50 (1H,
m), 7,65 (1H, m)
LRMS: m/z 457 ,2 (MH+)
[a]D -40,0° (C = 0,10, CH2C12)
Príklad 3
N- {(1S) -3- [ 3-endo- (2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 68 (565 mg, 1,51 mmol), chlorid cyklobutánkarboxylovej kyseliny (207 μΐ, 1,81 mmol) a trietylamín (464 μΐ, 3,32 mmol) sa 18 hodín pri teplote miestnosti miešajú v dichlórmetáne (15 ml). Reakčná zmes sa zriedi vodou a vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extr.akty sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 1,5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (260 mg).
158 zistené: C 74,13, H 7,97, N 11,97 % C29H36N40·0'7 H20, vyrátané C 74,23, H 8,03, N 11,94 %
TH NMR (400 MHz, CD ci3) : δ [ppm] 1,70 (2H, m), 1 ,82-2,00
(3H, m), 2,10-2,20 (4H, m), 2,22- -2,35 (4H, m), 2 ,47 (5H, m),
2,60 (3H, S), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, bs), 4,75 (1H, m),
5,15 (1H, m), 6,30 (1H, d), 7,18 (2H, m), 7,20-7 ,30 (6H, m) ,
7,62 (1H, m).
LRMS : m/z 457,4 (MH + )
Príklad 4
N-{(1S)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl]tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 67 (86 mg, 0,23 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k tetrahydropyrán-4-karboxylovej kyseline (30 mg, 0,23 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (53 mg, 0,28 mmol), N-diizopropyletylamínu (44 μΐ, 0,25 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (34 mg, 0,25 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodou a vodným chloridom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu
159 dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 95 ; 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (48 mg).
Zistené: C 70,59, H 7,83, N 10,94 % 1 .
C30H38N4°2·1'3 H2°' vyrátané C 70,64, H 8,02, N 10,98 %
1H NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 1,65 (2H, bm), 1,71 -1,92
(6H, m), 1,96-2,22 (4H, m), 2,37 (1H, m), 2,46-2,68 (7H, m)
3,39-3,50 (4H, m), 3,98 (2H, m), 4,54 (1H, m), 5,20 (1H, m)
6,79 (1H, m), 7,13-7,21 (2H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,30-
7,40 (4H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,62-7,72 (1H, m).
LRMS: m/z 487,3 (MH+)
Teplota topenia [’C] 95 až 96
P r í k 1 a d y 5 až 15
Zlúčeniny zodpovedajúce všeobecnému vzorcu
uvedené v nasledujúcej tabulke sa vyrobia z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 67 a zodpovedajúcich kyselín podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 4.
160
CtJ λ: •H . 4->
CD M μ <u u 44
M ¢0 rC o
O >N c0 >1 >
O rH (D. M >O •d cú M 44 ♦H
M
x~ '’T* CD —J
O * rf in_
CO c- CM
co* c CO* cr b-~ »
X— X X v v
z’ E ZZz n?
bv
jj x—
'<s ·——·
M E
> Q.
b- > Cl.
CO
θ' ŕNI LO
z‘ O CN X n O
CO ω o
en . T~ o
-s .* b* · O* _
x“ O rM _ O N x
X s
T“ b- CO
CO —J* O o
>* o o
r- CN o *- χτ.
O •r z z' cr
03 n CD s
r cq^ z
oj c O o x
φ x’
4J , _
W O
•H CN
b3 x—
b-
o - 1 CN
m E CO CO
cn> r-' r-'
T
E r E E
X CM CN OD x x— x‘ ΝΤ-
o Ο
co CZ) CO b-
CM _ > JD b? b-“
CM 1 x < CO CN
CN CM CD^
Λ s b-' b-
CM χ— _
'e ’C co ?
>—x x' x*
x“ E CM x.
CD x' m CO CM o (D
^5· x— Γγ* b- 1
CN* i bo CN V- ΛΟ
CD CD cn í b^* b^
> CO CM* Eľ <—x E
E x“ x’
p «τ- xr
C
z Ο T~
o X CN KT
x— CM
07 b^
LRMS: m/z 487.2 (MH*)
Teplota topenia: [°C]: 90-91 en CN
cfl C •H
C Φ >U a
SSJ in
- 161 -
CO ΤΓ 0 co X σΓ t/* b CO CM 1 co 0 G? E Q. Cl 00 t— cm cô cn ? x' T xr LO A e x i XT CM b 'e X’ CM E X* xr m A t
CD x T~ 0 í© 0 CM^ CM CM A χτ b
P '-fž CO m T~
z +' 0 x <0 M > 0 Q O t— CM CD x co“ co CQ x b e i ♦· x co 0 i iô
CO 0 <N X fcsf CO XJ v s 0
x x e £’ X 0 CO r—
b- ΙΩ v 0
v b- 0 x x 10 0 ľ· r- LO P
’Τ' b 0 ô' 0 xr. T“· T— b' CM CM CO xr „N íti
0 2: £K xr x r~_ b- F E H
<0 T*** CM a~ (Ži S C
.. n x Z CM CO CO V x' E x Φ Cb
0 c <U -P CO •H ťM 0 \O θ'· CM cn -x cr- JE x r— E* x' 6? Έ x' v* 0 CM irT x’ T“ 0 CO b b t CM CO c: -j U 05 4J O H
z CO, E b? Οΰ a o
E-
•e
CO < 1
1 »—< 1 «—4 O
m 1 Q ŕ—t
1 r—4 r—< <—4 «x ts
·» b. 0 bf
CO XJ 63 bt >1 O §
«—1 CU 03 Q 4
b- -- r H -a 00 <-4 X
x^“' •·~4 -Q >1 o
t rxí G ná £b jq
23 -•—i 64 -X O Ct
1 1 64 rt3 0 «s
«—H O C3 Cb
br X <D 03 »—1 K
4-> Φ JO X b. '<TS
Φ t cn c3 Ou
e m B3 r—4 X OJ 0
1 ^-' * r—1 >1 m *4-4 M
rxi Cb
z’ Ň·' 0 CO x' CM T“ CM θ' E X MT 0 00 E X Γχ CO TJ x‘ T** CO CO E X v~
C σΓ E n. x τι CO CM* co‘ r-~
CO Q. T“ f’“’* CM
b co CO X3 E CO
x b- CO cm' X t'-'
z 0 0 u E ? ’É
σΓ JJ Ή5 0 x CM x‘ x CD
cn b“ x’ M >1 > 0 N X CO 0 X CM in * τ- Ο vx_x O b· x 2 σ> <£? m xr t! E CO 1 in CD
čo C\£ CO b CJ Ó <N X T* ó x z s 0 0 v x t b O) cT E* CM* ? X> x' txr v* b- t V CM b- ε t- 1 CM CO h? 0 0 <ϋ •rd C
O co <O X 0 CN O s z x X* CM x“ v? JD x' CM x‘ t- ω 5 tr Φ a 0 -P
C M __ .· CM CO —J
Φ +J CO χθ ď* CO co CO O x CM 1 CD «b. CM CM CM b- CO tn x b b (V jj 0 rH
CM t— E cn V“ v (X
t— t- O b- r-> a>
H
CO
CO £ t t 1
N 1 ·—
1 4 tS CO x
25 O Φ 1 04 cs TJ
1 X J3 ^1·» x Φ
CO r—4 cu 4 r—4 <“·-> M-4 rt
bi 1 03 b 1 (O
Cb m r—1 1 O r— 4->
O » > 4 w— »—4 1 O
M i 1 r - » O
Cb ΓΌ b. >*1 <0
O 4 4J 0 O
«—4 aj 63 4
W e «3 jQ CO >1
b r—4 1 Ό ca 4 ex
CJ ·« l· <N ·<-« 63 u-> ©
1 *-»* e Π3 -X M
C*J 1 1 -!3 4 O cu
162
163
Ή NMR (400 MHz. CDCI3): δ [ppm] 1,58-1,76 dazol-l-yl)-8-azabi- (4H. bm). 1,79-1,94 (2H. m). 1,98-2,16 (5H. bm). 2,20cyklo[3r2,l]okt-8-yl]- 2,35 (1H. m), 2,40-2,67 (7H, bm), 3,32-3/7 (2H, bm),
-l-fenylpropyl}tetra- 3/1-4,00 (2H, m), 4,26-4,44 (1H, m), 4,52 (1H, m), 5,13-
4J _ OJ E X. T?
YO XT • i £)
M n oT x co Oí x'
Z >· O o V“ OJ r<·
xr r o OQ IO CN
CO Csí o xr* E cn
x x o e
CD
'o—* 1 ί
OO CO CO
00 in •H
lí? h** sa
-metyl-lB-benzinii- H NMR (400 MHz, CDCI3): ô. ippmjι,64-Ί,«υ dazol-l-yl)-8-azabi- (4H. m), 1,92-2,18 (7H, m). 2,43-2,57 (3H, m), 2,60-2,68
- 164 (4Η. m), 3,37-3,52 (3H, m). Α,βΑ (1H. m). 5,23 (1H. m), cyklo[3,2,l]okt-8-. 7,12-7,21 (3H. m). 7,30-7,42 (4H, m), 7,50 (1H, m). 7.68 ~yl]-l-fenylpropyl}- (1H, m) acetamid LRMS: m/z 417,5 (MH+)
IO o b- CN -
CO* co_^ Y~ CO CN* x' E
T“ cô
T CO u x— •v o? cn CO Τ’ — E 03 X Γ-» t-
m e e ’V
£ CN Q. « 4 '-j—'
b- Q. x S co
CO vr CO
θ' o m rA
T— o •e r-z. -
z 4J '0! Ó U <N e>T σΓ E e
Τ' r— M >, > Q O σ> s X3 r x' x £f A * x
CO x O x N X 5 CN CO v CM .e· CM_ g *7 Y s σ>
in CJ) cT o o x* CO* £2 ώ m ΤΟ ur>
Cm O v vr </) r* N
Q v z o v x x s z O CO x CO CO CN ε e X *r* Σ3 v É ω S
*φ c Φ VI Q ©* vr CO o x r~ CO' ? σ> o Ά xr A • 1 CZ -i
Ή NJ T“ x x’ c* o> E CN
z CO N- x A
to to vr
m
t o X o £
M jQ i na
CU M <tí -X o d M r-l
G C CX 44
ω MM 1 'ťti -ul es Ή Ή M
^M 1 <D CX| >M ÍX
> ·4 o f—4 7? rt n ,
P>5 l CO -X o Ά Ό <P
1 ΊΟ φ
-M -3^ r—4 ’e > 3
O cx S ''~ζ ·χ3
165
166
Príklad 16
1-Amino-N-{(1S)-3-exo-[3-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 72 (135 mg, 0,23 mmol) a trifluóroctová kyselina (2 ml) v dichlórmetáne (5 ml) sa 16 hodín miešajú. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo s zvyšok sa rozloží nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Tento vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Svetlohnedý pevný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2,0 : 0,25 až 95 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (96 mg).
Zistené: C 71,87, H 8,26, N 14,03 %
C30H39N5° .0,9 H2O, vyrátané i C 71,80, H 8,19, N 1 3,95 %
ΤΗ NMR (4 00 MHZ, CDC13) : δ [. ppmj 1,27-1,89 (11H, m) ,
1,89-2,18 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,41-2,53 (2H, m),
2,55-2,66 (5H, m), 3,40 (2H, bs), 4,52 a 4,77 (1 H, 2 X m),
5,06-5,18 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,22-7,33 (1H, m) ,
7,33-7,39 (4H, m), 7,52-7,59 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, m) ,
8,24 a 8 , 43 (1H, 2 x m).
LRMS: m/z 486,9 (MH+)
167
Príklady 17 a 18
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
N- {(1S)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabi cyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl)acetamid
Hydrochlorid 1-(3-dimetylaminópropyl)-3-étylkarbodiimidu (100 mg, 0,52 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 (150 mg, 0,40 mmol) a l-acetyl-3-azetidínkarboxylovej kyseliny (69 mg, 0,48 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a výsledný roztok sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa
168 prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (príklad 17) vo forme bielej peny (75 mg):
Zistené: C 67,96, H 7,44, N 13,09 % C30H37N5°2’1'5 H20' vYratané c 68,18, H 7,67, N 13,25 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,80 (2H, m),1,87 (3H, s), 1,92-2,31 (8H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,63 (3H,s),
3,10 (1H, m), 3,36-3,47 (2H, m), 4,00-4,22 (3H, m),4,37-
4,46 (1H, m), 4,68-4,80 (1H, m), 5,20 (1H, m), 6,13(1H, bd), 7,15-7,41 (8H, m), 7,67 (1H, m).
LRMS: m/z 500,4 (MH+) a zlúčenina uvedená v nadpise (príklad 18) (20 mg):
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,71-1,84 (2H, m), 1,96-
2,03 (7H, m), 2,05-2,33 (4H, m), 2,40· -2,58 (2H, m), 2,63
(3H, m) , 3,38-3,42 (2H, m), 4,72 (1H, m), 5,19 (1H, m) ,
6,34 (1H, d), 7,14-7,40 (8H, m), 7,64 (1H, m) .
LRMS : m/z 417,2 (MH+)
P r í k 1 a d 1 9
N-{(1S)-3-(6-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl]-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčeniny z preparatívneho postupu 55 (0,056 g, 262 mmol) a preparatívneho postupu 8 (0,091 g,
0,394 mmol) sa pod atmosférou dusíka pri teplote miestnosti hodiny miešajú s triacetoxybórhydridom sodným (0,083 g,
169
0,394 mmol) a kyselinou octovou (0,015 ml, 0,262 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). K vzniknutej zmesi sa pridá nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z nich odparí rozpúšťadlo. Produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi etylacetátu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 97,5 : 2,5 : 0,25 ako elučného činidla, potom rozpustí v zmesi acetonitrilu a vody a lyofilizuje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (50 mg).
Zistené: C 73,35, H 7,65, N 12,51 % C27H32N4°·0'75 H20' vyrátané C 73,36, H 7,64, N 12,67 % ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80-2,20 (8H, m), 2,20-
2,36 (2H, m), 2,40-2,56 (4H, m), 2,63 (3H, s), 2,88-3,00 (1H, m), 3,37-3,42 (3H, m), 5,06 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,18-7-38 (7H, m), 7,40 (1H, m), 7,64 (1H, m).
LRMS: m/z 429,4 (MH+) [a]D -39,4 (c = 0,10, CH3OH)
Príklad 20
Trifluóracetát 1-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(3-{4-[(metylsulfonyl ) amino ]benzyl}-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamidu
170
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 64 (392 mg, 6,58 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu miešajú. Vzniknutá zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a vodný roztok uhličitanu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Bezfarbý olejovitý zvyšok (150 mg, 0,302 mmol), cyklopropánoctová kyselina (36 mg, 0,363 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkárbodiimidu (70 mg, 0,363 mmól) v dichlórmetáne (5 ml) sa 16 hodín miešajú pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zalkalizuje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 96 : 4 a potom preparatívnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami pri použití elučného gradientu 0,1% trifluóroctová kyselina vo vode : acetonitril 90 : 10 až 10 : 90. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (44 mg).
Zistené: C 55,09, H 5,77, N 9,43 % C31H39N5°4S·1'5 ^20,1 CF3CO2H» vyrátané C 55,14, H 6,03, N 9,74 % TH NMR (400 MHz, CDC13): 8 [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05 (1H, m), 1,62 (2H, m), 1,70-2,10 (11H, bm), 2,18 (2H, d), 2,40 (2H, m), 3,00 (2H, s), 3,23 (2H, m), 3,40 (1H, bs), 4,00 (1H, s), 5,20 (1H, m), 7,10-7,30 (9H, m), 8,40 (1H, bs) .
LRMS: m/z 578,3 (MH+)
171
Príklad 21
N-{ (1S) -3-[7-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9~azabicyklo [3,3,1] ηοη-9-yl ] -1-f enylpropyl} cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k chloridu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (57 mg, 0,48 mmol) a N-diizopropyletylamínu (313 μΐ, 1,8 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme
bieleho prášku (43,2 mg).
Zistené: C 71,32, H 7,74, N 11,31 %
C29H36N4°2*1 H20/ vyrátané C 70,99, H 7,81, N 11,42 %
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75 (2H, m), 1,90 (1H, m),
1,95-2,10 (3H, m), 2,15 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,62 (3H, s),
2,65-2,78 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, d), 3,02 (1H, m),
3,95 (3H, m), 4,02 (1H, t), 5,28 (1H, m) , 5,62 (1H, m), 6,50
(1H, d), 7,18 (2H, m), 7,30-7,40 (6H, m), 7,70 (1H, d) -
LRMS: m/z 473,2 (MH+) [a]D -31,5 (c = 0,54, MeOH)
172
Príklad 22
2-Cyklopropyl-N-{ (lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-l-fenylpropyljacetamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k cyklopropánoctovej kyseline (48 mg, 0,48 mmol), N-diizopropyletylamínu (312 μΐ, 1,8 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (109 mg).
Zistené: C 71,52, H 7,81, N 11,41 % C29H36N4°4’0'8 H20' vYrátané c 71,52, H 7,78, N 11,50 % 1H NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 0,20 (2H, m), 0,6 (2H, m),
1,00 (1H, m), 1,75 (2H, dd), 1,95 i-2, 10 (2H , m) , 2,1 8 (2H,
d), : 2,62 (3H, s), : 2,65-2,90 (5H, m) , 2,95 (1H, s) , 3,92
(2H, m) , 3,95 (1H, s), 4,00 (1H, t) , 5,30 (1H, m), 5,62
(1H, m), 6,62 (1H, d), 7,15 (2H, m), 7,30- 7,40 (6H, m),
7,65 (1H, d).
LRMS: m/z 473,3 (MH+) [a]D -29 (c = 1, MeOH)
173
Príklad 23
3,3,3-Trifluór-N-{(1S)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropyl]propánamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 70 (200 mg, 0,4 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k 3,3,3-trifluórpropiónovej kyseline (62 mg, 0,48 mmol), N-diizopropyletylamínu (312 μΐ, 1,8 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (77 mg, 0,40 mmol) a hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (61 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (146 mg). Zistené: C 63,14, H 6,33, N 10,89 %
c27H: 31N4F 3°2* 0,7 h2o, v: yrátané C 63,19 , H 6,36, , N 10 ,92 %
1H NMR (4 00 MHZ, CDC13) : δ [ppm] 1,75 (2H, m), 2,08 (2H, m)
2,62 (3H, S) , 2,64-2,80 (2H, m), 2,82 (2H, m), 2,92 (2H, s)
3,10 (2H, m), 3,95 (3H, m) , 4,05 (1H, m), 5,35 (1H, m) ,
5,62 (1H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 7,30 (3H, m), 7,35 (3H, m)
7,70 (1H, d).
LRMS : m/z 501 ,1 (MH+)
[a]D -30 (C = 1, MeOH)
174
Príklad 24
N-{(1S)-3-[7-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklof 3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylJcyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k chloridu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (57 μΐ, 0,61 mmol), N-diizopropyletylamínu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zalkalizuje 10% vodným roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a organická fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (133 mg).
Zistené: C 71,67, H 7,79, N 11,46 %
c 29 h 3 6^4° 2·° ,7 H2O, vyr átan é c 71 ,78, H 7, 77, N 11, 55 %
1H NMR (4 00 MHz, CĽ >C13) : δ [ppm] 1,85 (IH, m) , 1,95 (3H, m),
2,10 (2H, m) , 2,28 (4H, m), 2,58 (2H, t) , 2,64 (3H, s),
2,75 (2H, m) , 3,00 (3H, m), 3,45 (2H, d), 3,90 (2H, t) ,
4,85 (IH, m) , 5,20 (IH, d), 5,82 (IH, d) , 7,20 (2H, m) ,
7,30 (3H, m) , 7,38 (2H, m), 7,70 (IH, m), 7,79 (IH, m).
175
LRMS: m/z 473,7 (MH+) [a]D -44 (c = 2, MeOH)
Príklad 2 5
2-Cyklopropyl-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-
-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 69 (200 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml) sa pridá k cyklopropánoctovej kyseline (58 μΐ, 0,61 mmol), N-diizopropyletylamínu (133 μΐ, 0,76 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (99 mg, 0,51 mmol) a hydrátu
1-hydroxybenzotriazolu (79 mg, 0,51 mmol) v dichlórmetáne (2,5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a organická vrstva sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 96 : 4. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (209 mg).
Zistené: C 71,37, H 7,81, N 11,44 % C29H36N4°2·1 H2°z vyrátané C 70,99, H 7,81, N 11,42 %
176
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 2,19 0,2 (2H, m), 0,6 (2H,
0,95 (1H, m), 2,02 (2H, m), (2H, m), 2,32 (2H, m)
2,58 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,95 (1H, d)
3,05 (1H, d), 3,42 (2H, d), 3,90 (2H, t), 4,90 (1H, m)
5,27 (1H, m), 6,22 (1H, d), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m)
7,38 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,78 (1H, m).
LRMS: m/z 474 ,4 (MH :+)
-40 (c = 2, MeOH)
P r í k 1 a i d 2 6
N-{(1S)-3-[7-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-l-fenylpropyl)cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparativneho postupu 66 (0,936 g, 1,85 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu miešajú. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí nadbytok rozpúšťadla a pevný krémovo zafarbený zvyšok sa pridá k cyklobutánkarboxylovej kyseline (0,2 ml, 2,03 mmol), N-diizopropyletylamínu (1,6 ml, 9,2 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (390 mg, 2,03 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (275 mg, 2,03 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje 10% vodným
- 177 roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (656 mg). Zistené: C 69,84, H 7,45, N 11,17 % C29H36N40S*0'6 H20/ vyrátané C 69,77, H 7,51, N 11,22 %
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,80- -2, 50 (12H, m), 2,63
(3H, S), 2,70-2,95 (4H, m) , 3,05 (1H, m) , 3,20-3,50 (4H, m),
5,25 (IH, d), 6,35 (IH, d) , 6,70 (IH, m) , 7,0-7,4 (7H, m),
7,45 (IH, m), 7,70 (IH, m) •
LRMS: m/z 489,2 (MH+)
[a]D -31,5 (C = 1, MeOH)
Pri kla d 2 7
2-Cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-endo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-l-fenylpropyl]acetamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (0,2 g, 0,42 mmol) sa pridá k cyklopropánoctovej kyseline (51 mg, 0,52 mmol), N-diizopropyletylamínu (0,26 ml, 1,47 mmol), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (82 mg, 0,42 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (66 mg, 0,42 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zní178 ženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol 98 : 2 až 97 : 3. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (40 mg).
Zistené: C 70,73, H 7,54, N 8,47 % C29H36FN3°2·0'8 H20/ vYrátané C 70,79, H 7,54, N 8,54 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 0,18 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,0 (1H, m), 1,20 (2H, m), 1,5 (2H, m), 1,5-2,0 (4H, m), 2,0-2,2 (4H, m), 2,2-2,4 (2H, m), 3,1 (1H, s),.3,25 (1H, s),
3,55 (2H, s), 4,1 (1H, m), 5,1 (1H, m), 5,7 (1H, d), 7,0-
7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,8 (1H, d).
LRMS: m/z 478,4 (MH+) [a]D -36,0 (c = 1,0, MeOH)
Príklad 28
N-[(1S)-3-(3-{[3-endo-(4-Fluórfenyl)propanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 81 (0,3 g, 0,640 mmol) sa pridá k chloridu cyklobutánkarboxylovej kyseliny (0,084 ml, 0,735 mmol) a N-diizopropyletylamínu (0,38 ml, 2,18 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti a zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0 až 95 : 5 : 0,4. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (80 mg).
zistené: C 70,40, H 7,61, N 8,12 % C29H36FN3°2·1 H20' vYratané c 70,28, H 7,73, N 8,48 %
179 ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,20 (2H, m), 1,55 (2H, m),
1,75-2,40 (14H, m), 3,0 (1H, q), 3,15 (1H, s), 3,25 (1H, s),
3,65 (2H, S), 4,10 (1H, m), 5,10 (1H, m), 5,7 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,15-7,3 (7H, m), 8,9 (1H, s).
LRMS: m/z 478,0 (MH+) [a]D -46,4 (C = 1,0, MeOH)
Príklad 29
N-[(lS)-3-(3-{[3-exo-(4-FluórfenylJpropanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 28, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklobutánkarboxylovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (30 %). Zistené: C 71,36, H 7,64, N 8,54 %
C29H 36N3°2,0/6 h2°' vyrátané C 71 ,31, H 7, 68, N 8,60 %
XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,22- -1,40 (2H, m), 1,65
(2H, m), 1,75-2,35 (14h, m), 290 (1H, m), 3,20 (1H, s) ,
3,25 (1H, S), 3,50 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m),
7,05 (2H, m), 7,18-7,30 (8H, m), 7,50 (1H, d).
LRMS : m/z 478,5 (MH+)
[a]D -20 (c = 0,4, MeOH)
Príklad 30
2-Cyklopropyl-N-[(lS)-3-(3-exo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]acetamid
180
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 27, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 80 (0,2 g, 0,42 mmol) a cyklopropánoctovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (20 %).
Zistené: C 71,06, H 7,67, N 8,48 %
c29h 36FN3°20 ,7 H2O, vyrátané C 71, 05, H 7 ,69, N 8,57 %
1H NMR (400 MHz, CDC13): 6 [ppm] 0, 15 (2H, m), 0, 58 (2H, m),
0,95 (1H, m), 1,25-1,40 (2H, m), 1, 70 (2H, m) , 1, 75-1,98
(7Η, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m) , 3 ,20 (2H, d) , 3,45
(2H, s), 4,10 (1H, m), 5,10 (2H, m) , 7 ,00 (2H, m) t
7,15-7,35 (7H, m).
LRMS: m/z 477,9 (MH+) [a]D -30 (c = 0,4, MeOH)
Príklad 31
N-{(lS)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
181
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparátívnom postupe 52 (Alternatívny postup), sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 71 vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme číreho skla (64 %).
zistené: C 68,29, H 7,64, N 14,01 % C28H35N5°·2 H20' vyrátané C 68,13, H 7,96, N 14,19 %
1H NMR (400 MHz, CDC13): : 5 [ppm] 1,56-1,91 (5H, m) , 1,97-
2,20 (4H, m), 2,44-2,71 (7H, m), 3,31-3,54 (3H, m), 3,68-
3,80 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,44-4,61 (1H, m), 5,15-
5,28 (1H, m), 7,12-7,41 (7H, m), 7,44-7,57 (1H, m), 7,61-
7,74 (1H, m).
LRMS: m/z 458 /7 (MH+)
Príklad 32
N—{(1S)—3—[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
Propionylchlorid (14 μΐ, 0,16 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 31 (70 mg, 0,15 mmol) a trietylamínu (24 μΐ, 0,17 mmol) v dichlórmetáne (6 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri
182 použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (29 mg).
Zistené: C 67,72, H 7,85, N 12,48 % C31H39N5°2·2 H20, vyrátané C 67,73, H 7,88, N 17,74 % 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,08 (3H, t), 1,76 (2H, d),
1,94-2,18 (7H, bm) , 2,44-2,67 (8H, bm), 3,26 (1H, m), 3,44 (2H, bs), 4,05-4,24 (3H, m), 4,41 (1H, m), 4,56 (1H, m),
5,24 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (6H, m), 7,48 (1H, m), 7,63-7,71 (1H, d).
LRMS: rn/z 514,6 (MH+)
Príklad 33
N-{(lS)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl)tetrahydro-3-furánkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 68 (110 mg, 0,29 mmol), tetrahydro-3-furánová kyselina (36 mg, 0,31 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (62 mg, 0,32 mmol) v 5 ml dichlórmetánu sa miešajú 30 minút pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou
183 chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 98 : 2,0 : 0,25 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej peny (69 mg).
Zistené: C 71,40, H 7,82, N 11,62 % C29H36N4°2’0'9 H20' vyrátané C 71,25, H 7,79, N 11,46 % ΧΗ NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,81 (2H, m),
1,92-2,06 (4H, m), 2,06-2,32 (7H, m), 2,39-2,53 (2H, m),
2,58-2,65 (3H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,35-3,45 (2H, m,
3,77-3,85 (1H, m), 3,85-3,98 (3H, m), 4,69-4,80 (1H, m),
5,13-5,23 (1H, m), 6,29-6,40 (1H, m), 7,15-7,23 (2H, m) ,
7,23-7,42 (5H, m), 7,65-7,73 (1H, m).
LRMS: m/z 473 , 0 (MH+)
Príklad 34
N-{(1S)-3-(3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4karboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 33, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 a tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 41 %).
Zistené: C 71,93, H 7,96, N 11,29 % C30H38N4°2·0*8 H20' vyrátané C 71,91, H 7,97, N 11,18 % XH NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,68-1,90 (6H, m),
1,94-2,03 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,19-2,52 (5H, m),
2,63 (3H, s), 3,32-3,45 (4H, m), 3,98-4,05 (2H, m), 4,68184
4,81 (1Η, m), 5,13-5,23 (1H, m), 5,92-5,97 (1H, d), 7,137,23 (2H, m), 7,26-7,40 (6H, m), 7,65-7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 478,0 (MH+)
Príklad 35
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}tetrahydro-2-furánkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 33, sa zo zlúčeniny z preparatívneho postupu 68 a tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise (výťažok 67 %).
Zistené: C 71,78, H 7,73, N 11,63 % C29H36N4°2·0'7 H20' vYrátané C 71,78, H 7,77, N 11,55 % 1H NMR (400 MHZ, CDC13): δ [ppm] 1,68-2,35 (12H, m), 2,39-
2,55 (2H, m), 2,58-2,65 (3H, m), 3,32-3,45 (2H, m), 3,844,00 (4H, m), 4,32-4,39 a 4,39-4,45 (1H, m), 4,74-4,87 (1H, m), 5,13-5,23 (1H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,23-7,32 (2H, m), 7,32-7,39 (5H, m), 7,65-7,71 (1H, m).
LRMS: m/z 473,0 (MH+)
Príklad 36
1-Acetyl-N-{(1S) -3-[ 3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
185
Titulná zlúčenina z preparatívneho postupu 73 (730 mg, 1,34 mmol) v 10 ml zmesi dichlórmetánu a kyseliny trifluóroctovej v pomere 4 : 1 sa 8 hodín mieša pri teplote miestnosti. Z vzniknutej zmesi sa pri zníženom tlaku odparia rozpúšťadlá a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Získa sa medziprodukt vo forme peny (500 mg).
Intermediárny azetidín (100 mg, 0,23 mmol) a trietylamín (34 μΐ, 0,25 mmol) sa pri 0°C rozpustia v dichlórmetáne (6 ml). K vzniknutému roztoku sa pridá acetylchlorid (17 μΐ, 0,24 mmol). Z výslednej zmesi sa pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom uhličitanu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu, metanolu a 0,88 amoniaku v pomere 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme peny (62 mg).
Zistené: C 68,31, H 7,46, N 13,75 % C29H35N5°2’1 H20·1 CH2C12' vYrátané C 68,25, H 7,32, N
13,67 %
NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,60-1,68 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,94-2,10 (6H, m), 2,27-2,39 (2H, m), 2,55-2,74 (2H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,32-3,42 (2H, m), 4,03-4,24
186 (3Η, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,65-4,76 (1H, n), 5,16-5,27 (1H, m), 6,87-6,94 a 7,00-7,13 (1H, m), 7,23-7,32 (5H, m),
7,32-7,44 (3H, m), 7,76-7,82 (1H, m), 8,03-8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 486,0 (MH+)
Príklad 37
N-{(lS)-3-[3-endo-(lH-Benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
Podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 36, sa z titulnej zlúčeniny z preparatívneho postupu 73 a propionylchloridu vyrobí zlúčenina uvedená v nadpise vo výťažku 55 %.
Zistené: C 70,19, H 7,62, N 13,60 %
C30H37N5°2 .0,8 H2°, vyrátané C 70,09, H 7,57, N 13,62 %
^•H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,06 -1,13 (3H, t) ,
1,60-1,68 (2H, m) , 1,92-2,13 (8H, m), 2,29-2,39 (2H, m) ,
2,53-2,74 (2H, m) , 3,18-3,32 (1H, m), 3,18-3,32 (1H, m),
3,32-3,42 (2H, m), 4,05-4,23 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m),
4,66-4,76 (1H, m), 5,16-5,27 (1H, m), 6,84-6,94 a 7, 06-7,13
(1H, m), 7 , 23- 7,32 (5H, m), 7 ,32-7,44 (3H, m), 7,76- 7,82
(1H, m), 8 ,03- 8,06 (1H, m).
LRMS: m/z 500, 0 (MH í+)
187
Príklad 38
Metyl-3-[({(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}amino)karbonyl]-l-azetidínkarboxylát o
Metylchlórformiát (11 μΐ, 0,14 mmol) sa pridá k roztoku titulnej zlúčeniny z príkladu 31 (64 mg, 0,14 mmol) a trietylamínu (21 μΐ, 0,15 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití elučného gradientu dichlórmetán : metanol : 0,88 amoniak 98 : 2 : 0,25 až 90 : 5 : 0,5. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (20 mg). 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,69 (2H, bm), 1,78 (2H, bd), 1,95-2,18 (4H, m), 2,46-2,70 (8H, m), 3,16 (1H, m),
3,44 (2H, bs), 3,64 (3H, s), 4,06-4,14 (2H, m), 4,14-4,24 (2H, m), 4,57 (1H, m), 5,13 (1H, m), 7,12-7,23 (3H,. m), 7,28-7,32 (3H, m), 7,33-7,42 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,68 (1H, m).
LRMS: m/z 516,3 (MH+)
188
Príklad 39 l-Acetyl-N-{ (1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[ 3,2, l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
Titulná zlúčenina z preparativneho postupu 89 (0,591 g, 1,052 mmol) a 4M kyselina chlorovodíková v dioxáne (10 ml) sa 1 hodinu mieša, potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí nadbytok rozpúšťadla. Krémovo zafarbený pevný zvyšok sa pridá k íadovej kyseline octovej (0,072 ml, 1,263 mmol), diizopropyletylamínu (0,75 ml, 4,21 mmol), hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,242 g, 1,263 mmol) a hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu (0,171 g, 1,263 mmol) v dichlórmetáne (8 ml). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a etylacetátový roztok sa premyje 10% roztokom uhličitanu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 99 : 4 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieleho prášku (0,160 g). Zistené: C 65,28, H 6,87, N 13,410 % C29H34FN5°2·1,7 H20' vyrátané C 65,20, H 7,06, N 13,11 % XH NMR (400 MHz, CDC13): δ [ppm] 1,75-2,70 (16H, m), 3,24 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,02-4,22 (3H, m), 4,40 (1H, m),
189
4,58 (IH, m), 5,12 (IH, q), 7,02 (IH, m), 7,10-7,42 7H, m),
8,0 (IH, S).
LRMS: m/z 505 (MH+) [a]D -59,0° (C = 1,0, MeOH)
Nasledujúce zlúčeniny boli vyrobené pri použití podobných spôsobov, aké sú opísané hore.
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid o
l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxamid
2-[Acetyl(metyl)amino J-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyllacetamid
190
3-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3, 2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropylJpropán-
2-Metoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-
-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3-Metoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl )-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylJpropánamid
191
l-Acetyl-N-{ (1S)-3-[ 3-endo-(2-metyl-lH-benziinidazol-l-yl)-8-azabicyklo[ 3,2,1 ]okt-8-yl].-l-fenylpropyl}-3-pyrolidínkarboxamid
l-Metyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
192 ο
N-{(1S)-3-[3-exo-(2-Etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
1-Acetyl-N-((1S)-1-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-ylJpropyl)-3-azetidínkarboxamid o
N-((1S)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-yl]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
193
N-((IS)-l-Fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-ylj-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-((IS)-l-fenyl-3-(3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propylJacetamid
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]—1—fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
194
Ν-{(1S)-3-[3-exo-(ΙΗ-Benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
karboxamíd
N-{(1S)-3-[3-exo-(5-Fluór-lH-benzimidazol-1-y1)-S-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidín195
1-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-y1)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
N-{ (1S) -3- [ 3-exo- (5-Fluór-2-inetyl-lH-benziinidazol-l-yl)-8 azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
1-Metyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
196
(2S)-l-Acetyl-N-{(1S)—3 — [3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl )-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxamid
(2R)-l-Acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl )-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropylJacetamid
197
3-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(1S )-3-[3-exo-( 2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl] -1-fenylpropyl}propán-
l-Acetyl-N-{ (1S)-3-[ 3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-pyrolidínkarboxamid
198
N-{(1S)-3-[3-exo-(2-Metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}—1—(trifluórmetyl)cyklopropánkarboxamid
2-Metoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyljacetamid
3-Metoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyljpropánamid
HN
N
199 l-Acetyl-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidín- karboxamid
F
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
1-Metyl-N- {(1S) -3- [ 3-exo- (4-f luór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl) -8-azabicyklo [3,2,1 ]okt-8-yl ] -1-fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
\ //F
200
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol_l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1Jokt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxaInid
2-Metoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fénylpropy1}acetamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fénylpropy1}acetamid
F
201
3-Metoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okť-8-yl]-l-fenylpropylIpropánamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[ 3-exo-(4-f luór-2-m'etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
3-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propánamid
202
N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-metyl-3-oxetánkarboxamid
3-Etyl-N-{ (1S )—3- [ 3-exo-(4-fluór-2-inetyl-lH-benziinidazol-1-y1)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
203
3-Etyl-N-{(lS)-3-[3-exo~(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-metyl-3-oxetánkarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
N—{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
204
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-metyl-3-azetidínkarboxamid
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxaraid
F
205
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-2-metoxyacetamid
N-{(IS)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}acetamid
206
N-{(1S)-3-[3-exo-(4-Fluór-lH-benzimidazol-l-yl) -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-metoxypropánamid
2-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl }acetamid o
207
3-[Acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl }propánamid

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY- nová verzia
    1. Azabicykloalkány všeobecného vzorca I
    I ' ^egion a^^a^^Región beta]-[Reg^^n 9ajna]-[Región delta] (I) kde región alfa^ predstavuje zvyšok všeobecného vzorca 2.0.0 (2.0.0) kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca
  2. 2.0.0 k R egiónu beta;
    predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R8 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, -CN, -OH alebo -CONH2;
    A predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú až 4 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru, chlóru, -CO2R4, -OH, -CN, -C0NR4aR4b, -NR4aR4b~, -NR4aCOR4b, -NR4aCO2R4b, -NR4aS(=O)pOR4b, -S(=0)pNR4aR4b, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až
    209
    2 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka sú prípadne substituované až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a chlóru;
    p predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    R4a a R4b predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R5 a predstavuje priamu väzbu alebo skupinu -CO- alebo
    -so2-;
    W1 (i) predstavuje priamu väzbu, alebo (ii) v prípade, že R5 a predstavuje -CO- alebo -SO2, predstavuje alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituovanú až 2 substituentmi R23, alebo
    (iii) predstavuje zvyšok nezávisle zvolený zo zvyškov všeobecných vzorcov 2.0 .6 až 2.0.16 0 A ±25 R O R?5 /A * (2.0.6) (2.0.7) (2.0.8) ÄZ A Γ Αά R24 R24 R“ R (2.0.9) (2.0.10) (2.0.11) i<j>)2 (fij r“ . * * «?), XSY' D25 A- R28 (2.0.12) (2.0.13) R (2.0.14) (2.0.15) (2.0.16)
    210 kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 2.0.0 a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W1 k ostatným, zostávajúcim, častiam parciálneho vzorca 2.0.0;
    R23 predstavuje fluór, chlór, -CO2R4, -OH, -CN, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo fenylskupinu, pričom táto alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je prípadne substituovaná až 2 substituentmi R11;
    R11 predstavuje fluór, chlór, -CO2R4, -OH, -CN,
    -CONR4aR4b, -NR4aR4b, -NR4aCOR4b, -NR4aCO2R4b, -NR4aS(O)pR4b, -S(O)pNR4aR4b, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylkarbonylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovéj časti alebo alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovéj časti, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíka je každá prípadne substituovaná až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru;
    R24 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;
    R25 a R26 predstavuje každý nezávisle -OH, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, pričom alkylskupina je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a -OH;
    211
    R27 predstavuje (i) alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkynylskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, z ktorých každá je pripadne substituovaná až 3 substituentmi R; alebo (ii) skupinu -(CH2)n-cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, pričom (a) cykloalkylová časť s 3 až 7 atómami uhlíka jé prípadne substituovaná až 3 substituentmi R28, (b) n predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    (c) v prípade, že n predstavuje číslo o, potom je α-atóm uhlíka cykloalkylskupiny s 3 až
    7 atómami uhlíka prípadne substituovaný jedným substituentom zvoleným z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupiny, pričom táto alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupina sú prípadne substituované 1 alebo 2 substituentmi zvolenými z -CH3, -OCHg, -OH alebo -NH2; a (d) v prípade, že n predstavuje číslo 1 alebo 2, potom je výsledný metylén alebo etylén prípadne substituovaný 1 substituentom zvoleným z fluóru, -NH2, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, a fenylskupiny, pričom táto alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka a fenylskupina sú prípadne substituované 1 alebo 2 substituentmi zvolenými z -CHg, -OCH3, -OH a ~NH2; alebo (iii) fenyl-, furyl-, tetrahydrofuryl-, tetrahydropyranyl-, oxetanyl-, tienyl-, pyrolyl-, pyrolidinyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazo
    212 lyl~, izotiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, piperazinyl-, pyrimidinyl-, pyranyl-, azetidinyl-, morfolinyl-, paratiazinyl-, indolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzotienyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benzoxazolyl-, benzizoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, ftalazinyl, chinazolinyl- alebo chinoxalinylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná (a) na ktoromkoľvek jednom atómu uhlíka alebo viacerých atómoch uhlíka až 3 substituentmi R28, alebo (b) na ktoromkoľvek jednom atómu uhlíka alebo viacerých atómoch dusíka, ktoré nie sú miestami pripojenia uvedeného heterocyklického zvyšku, až 3 substituentmi alebo (c) na ktoromkoľvek atómu síry, ktorý nie je miestom pripojenia uvedeného heterocyklického zvyšku, substituovaná až 2 atómami kyslíka;
    R28 predstavuje fenylskupinu, fluór alebo chlór, oxoskupinu, hydroxyskupinu, alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, alkoxyskupiriu s 1 až 3 atómami uhlíka, -CO2R29, -CO(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -S02(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka), -CONR29R30, -NR29R30, -NR29COR30, -NR29CO2R30, -NR29S(O)pR30 a -SO2NR29R30; kde
    OQ 3 n
    R a R každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 az 4 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až 3 substituentmi zvolenými z fluóru a chlóru;
    213 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, -CO-alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, -SO2-alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylskupinu; pričom táto alkyl-, alkenyl-, alkoxy-, cykloalkyl- a fenylskupina je prípadne substituovaná až 2 substltuentmi R11;
    [Regidn beta] predstavuje alkylové mostíkové zoskupenie parciálneho vzorca 3.0.0
    R40 ' x (3.0.0) í R41 — kde — hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca
  3. 3.0.0 k R egionu alfa;
    — šípka označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 3.0.0 k Regio-nu gama;
    — R40 a R41 sú nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny; hydroxyskupiny; a alkoxyskupiny s 1 až
    3 atómami uhlíka;
    íRegión 9amaJ predstavuje azabicyklický zvyšok parciálneho vzorca 4.2.0 (4.2.0) — kde
    214 hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 4.2.0 k Regiónu beta;
    šípka predstavuje kovalentná väzbu z ktoréhokolvek z atómov uhlíka zvyšku parciálneho vzorca 4.2.0 k
    R · ' egionu delta;
    W4 predstavuje priamu väzbu; alebo člen nezávisle zvolený
    zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov parciálnych vzorcov 4.2.1 až 4.2.6 h2 «2 h2 h2 /c vc- H2 Lr H2 (4.2.1) (4.2.2) (4.2.3) h2 h2 0 ‘ h2 h2 h2 /cvcs Ŕ52 * (4.2.4) (4.2.5) (4.2.6)
    kde
    K O
    R predstavuje člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; fenylskupiny; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4; cykloalkylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka; -C02R4; ->0; C(=0)-(alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka); -C(=o)NR4aR4b; -S(=O)-alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka; a alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe;
    Kí
    R chýba alebo predstavuje člen zvolený zo suboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka a -CO2R4, kde R4
    215 má hore uvedený význam; a ->0; pričom v prípade, že je c η substituent R prítomný, je atóm dusíka v kvartérnej forme; a — k, 1 a m predstavuje každý číslo zvolené z 0, 1, 2 a 3;
    [Region delta] predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z
    - A. päťčlenného heterocyklického zvyšku obsahujúceho dva atómy dusíka parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10 (5.0.0) (5.0.1) (5.0.2) l
    (5.0.3) (5.0.4) (5.0.5) — kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyškov parciálneho vzorca 5.0.0 až 5.0.10 k Regi^nu gama;
    216 — R60b až R60g, R6°k a r601 predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -CO2R4; -C(=o)NR4aR4b; -S(=0)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe; ->0; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylo.vej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2) -(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)η-(ΗΕΤχ), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina ΗΕΤχ je nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi R66, kde
    --- ΗΕΤχ predstavuje heterocyklylovú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadiazolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-; pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny; kde r r
    --- R predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -OH; kyanoskupiny; -C(=O)OR68; -C(=0)NR68R69; -NR68R69; -NR68C(=0)R69; -NR68C(=O)OR69; -NR68S(=O)2R69; -S(=0)2NR68R69; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonyloxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
    217
    - R68 a R69 predstavuje vždy člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
    I
    R61a; R61d; R61e; a R61b až r61j? R64a až r64]j R65a až R65c; a R65g až R65^, každý predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka; -OH; -CF3; kyanoskupiny; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -C(=O)OR4; -C(=O)NR4aR4b; -NR4aR4b; -NR4aC(=O)R4b; -NR4aC(=O)OR4b; -NR4aS(=O)pR4b; -S(=O)pNR4aR4b; kde R4, R4a a R4b majú hore uvedený význam, ale sú volené na nezávislom základe; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n“(HET1), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylskupina, fenylskupina a heterocyklylová skupina HETj^, kde heterocyklylová skupina HET^ má hore uvedený význam, sú vždy nezávisle substituované o až 3 substituentmi R66, kde • R66 má hore uvedený význam; alebo
    R64a až R64c; R64g až R64·^· R65a až R65c; a R65g až R65 x, môžu byť brané dohromady v pároch, ktoré tvoria substituenty označené rovnakým dolným indexom, spolu so zostávajúcimi časťami zvyškov parciálnych vzorcov 5.0.0 až 5.0.2, a 5.0.6 až 5.0.8 za vzniku anelovaného bicyklického systému zahŕňajúceho člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z benzimidazolyl-; purinyl-, tzn. imidazopyrimidinyl-; a imidazopyridylskupiny; pričom tento anelovaný bicyklický systém je nezávisle substituovaný 0 až 3 substituentmi R66, kde R66 má hore uvedený význam, ale je volený nezávisle;
    218
    B. (substituovaných)-amidových, karbamátových alebo močovinových zvyškov zvolených zo súboru skladajúceho sa z
    1. alkyl-, cykloalkyl- a alkenyl-(substituovaných)amidových, karbamátových alebo močovinových zvyškov parciálneho vzorca 5.1.0
    W5—R77 (5.1.0)
    - kde “hviezdička má hore uvedený význam;
    7 2
    - R predstavuje cien zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka;
    - W5 je zvolený zo súboru skladajúceho sa zo zvyškov
    parciálne ho vzorca 5.1 .1 až 5.1.12 λ Λ R75 ÄA ♦ ΑΧ (5.1.1) (5.12) (5.1.3) (5.1.4) 0 Λ-γ· Ŕ7S (0), (<?)2 R” x-s--A <· (5.1.5) (5,1.6) (5.1.7) (5.1.8) (?)< R75 Λ'· R74 . O R75 /A. R74 >ΑΝ^γ· R’4 R” (5-1.9) (5.1.10) (5.1.11) (5.1.12)
    219
    ---- kde šípka označuje miesto pripojenia zvyšku W5 predstavovaného parciálnymi vzorcami 5.1.1 až 5.1.12 k atómu dusíka v parciálnom vzorci 5.1.0; a hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku W k zvyšku R definovanému d’alej ;
    —!— R74 a R7^ sú vždy nezávisle zvolené zo súboru skladajúceho sa z vodíka; alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka . substituovanej 0 alebo 1 substituentom nezávisle zvoleným z OH; a alkoxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a
    --- R/z predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka; alkenylskupiny s 2 až 6 atómami uhlíka; a skupiny -(CH2)n~(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka), kde n predstavuje celé číslo 0, 1 alebo 2; pričom tieto alkyl-, alkenyl- a cykloalkylskupiny v R sú substituované 0 až 3 substituentmi R78, kde
    7fi
    ---- R' predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z oxoskupiny; -OH; -alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; -alkoxyskupiny s 1 až 3 atómami uhlíka; -CF3; -C(=O)0R79; -C(=0)NR79R80; -NR79R80; -NR79C(=O)R80; -NR79C(=O)OR80; -NR79S(=0)2R80; a -S(=O)2NR79R80; kde
    7 Q fíO
    ----- R a R predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; a ' — 2. aryl- a heterocyklyl-(substituovaných)-amidových, karbamátových alebo močovinových zvyškov parciálneho vzorca 5.2.0
    220 — kde hviezdička, R73 a W5 majú význam uvedený v definícii parciálneho vzorca 5.1.0, ale sú volené nezávisle; a symboly v definícii W^, tzn. šípka a hviezdička, majú význam uvedený v definícii parciálneho vzorca 5.1.0; a — R82 predstavuje člen zvolený zo súboru skladajúceho sa z fenyl-, cinolinyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, izotiazolyl-, imidazolyl-, imidazolinyl-, pyrazolyl-, pyrazolinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, triazolyl-, pyridyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, paratiazinyl-, indolyl-, izoindolyl-, indolinyl-, benzo[b]furyl-, 2,3-dihydrobenzofuryl-, benzo[b]tiofenyl-, ΙΗ-indazolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl- a chinoxalinylskupiny; kde
    --- arylové alebo heterocyklylové časti sú substituované 0 až 3 substituentmi R78, kde R78 má hore uvedený význam, ale volený nezávisle;
    C. (substituovaných)-heterocyklylových zvyškov zvolených zo súboru skladajúceho sa z — 1. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 (5.3.0)
    - kde hviezdička označuje miesto pripojenia zvyšku parciálneho vzorca 5.3.0 k RegiQnu gama; Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru; a
    221 — parciálny vzorec 5.3.0 predstavuje
    --- a) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých jeden predstavuje atóm dusíka a druhý je zvolený z atómu kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme; pričom táto heterocyklická skupina je zvolená zo súboru skladajúceho sa z oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyla izotiazolylskupiny; alebo
    --- b) monocyklickú heterocyklickú skupinu obsahujúcu celkom 5 členov, z ktorých dva predstavujú dusík a tretí alebo štvrtý člen je nezávisle zvolený z atómu dusíka, kyslíka a síry, pričom síra môže prípadne byť v sulfonátovej forme, -S(=0)2; pričom táto heterocyklická skupina je nezávisle zvolená zo súboru skladajúceho sa z triazolyl-; tetrazolyl-; oxadiazolyl-; a tiadiazolylskupiny; a — a R9°b predstavuje každý nezávisle člen zvolený zo súboru skladajúceho ša z vodíka; -alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; -alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; skupiny ~(CH2)n-(cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka); -alkenylskupiny s 2 až 3 atómami uhlíka; skupiny -(CH2)n-(fenyl) a -(CH2)n-(HET2), kde n predstavuje celé číslo nezávisle zvolené z 0, 1 a 2; pričom uvedená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylskupina, cykloalkylskupina, fenylskupina a HET2 sú nezávisle substituované 0 až 3 substituentmi R91, kde
    --- j predstavuje číslo 0, 1 alebo 2;
    --- het2 predstavuje heterocyklylovú skupinu zvolenú zo súboru skladajúceho sa z tienyl-; oxazolyl-; izoxazolyl-; tiazolyl-; izotiazolyl-; pyrazolyl-; oxadi222 azolyl-; tiadiazolyl-; triazolyl-; pyridyl-; pyrazinyl-;
    pyridazinyl-; pyrimidinyl-; paratiazinyl- a morfolinylskupiny; kde
    Q1
    ---- R je zvolený zo súboru skladajúceho sa z -F; -Cl; -CO2R4; -oxo; -OH; -CN; -CONR93R94; -NR93R94; -(C=O)-(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka); -NR93C(=O)R94; -NR93C(=O)OR94; -NR93S(=O)R94; -S(=O)NR93R94; alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, vrátane dimetylskupiny, a alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka; pričom táto alkylskupina a alkoxyskupina je každá nezávisle substituovaná 0 až 3 substituentmi nezávisle zvolenými z fluóru a chlóru; alkoxykarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; alkylkarbonylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; a alkylkarbonylóxyskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylovej časti; kde
    -----R a R predstavuje vždy člen nezávisle zvolený zo súboru skladajúceho sa z vodíka a alkylskupiny s 1 až 2 atómami uhlíka; a — 2. heterocyklylového zvyšku parciálneho vzorca 5.4.0 — kde: R99 a a R^^jj a j majú hore uvedený význam, a Q predstavuje dusík, kyslík alebo síru;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    2. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R6 predstavuje vodík.
    223
    3. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde A predstavuje fenylskupinu.
  4. 4. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R5 a predstavuje priamu väzbu.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde W1 predstavuje skupinu -C0-.
  6. 6. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R27 predstavuje (i) metyl-, etyl-, izoprôpyl-, terc-butyl- alebo allylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná jedným substituentom zvoleným zo súboru skladajúceho sa z fluóru, chlóru, -OH, -CF3, -CH3, -OCH3, -CN, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCOCH3 a -NCH3(COCH3), alebo (ii) cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cyklopropylmetyl-, cyklobutyletyl-, cyklopentylpropmetyl- alebo cyklopentylmetylskupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná spôsobom definovaným v nároku 1, alebo (iii) tetrahydropyranyl-, oxetanyl-, azetidinyl- alebo tetrahydrofuralskupinu prípadne substituovanú až 3 substituentmi R28.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Reaion alfa je zvolený zo zvyškov vzorov 2.0.30 až
    2.0.36, 2.1.3 až 2.1.10 alebo 2.2.3 až 2.2.14 H’C\ H A —* O )—· _/CH’ H 0 /—· A. d ď O ď (2.0.30) (2.0.31) (2.0.32). (2.0.33)
    (2.0.34;
    /2.0.33)
    224 (2.2.13)
    225
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R40 a R41 predstavujú vodík.
  9. 9. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Reg-ĹOn gama medzi miestom pripójenia k Regionu delta a atómom dusíka, ktorý je miestom pripojenia zvyšku vzorca 4.2.0 k Rpaionu beta, obsahuje dva atómy uhlíka.
  10. 10. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R52 predstavuje vodík.
  11. 11. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R51 chýba.
  12. 12. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R egion delta je zvolený zo zvyškov vzorcov 5.0.15 až 5.0.30, 5.0.35 až 5.0.47, 5.1.15 až 5.1.22, 5.2.1 až 5.2.10,
    5.3.15 až 5.3.26 alebo 5.4.10 až 5.4.17 (5.0.15) (5.05i) (5.0.18)
    226 (5.0.47)
    227 (5.1.15) h3c
    H / zN^0 * O (5.1.16) (5.1.17) (5.120) (5.121) (5.1.18) (5.122) (5.1.19) (5.3.16) (5.3.15) (5.3.17) (5.3.1 B)
    228
    NHSO-CH (5.4.13) (5.4.17) *
    (5.3.21) (5.3.19) (5.3.20) (5.3.23) (5.3.24)
    229
  13. 13. Zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R egion delta je zvolený zo zvyškov vzorcov 5.4.5 až
    5.4.8 (5.4.5) (5.4.7) (5.4.6)
  14. 14. Zlúčeniny, ktorými sú
    N-{3-[ 3-exo-( 2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl )-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-y1]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
    N-{ (lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[ 3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
    N- {(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azábicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutánkarboxamid
    N-((1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[ 3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4-karboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[ 3,2, l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    1- hydroxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
    2- metyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopropánkarboxamid
    230
    2-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-1-y1)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyllacetamid
    I
    N-{(1S)—3—[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-y1]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid
    3,3,3-trifluór-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl|propánamid
    N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl|tetrahydro-2-furánkarboxamid
    1-(acetylamino)-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-1-y1)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentánkarboxamid
    N-{(1S)—3 — [3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    1-metoxy-N-{(1S)—3—[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylIcyklopentánkarboxamid l-amino-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylIcyklopentánkarboxamid
    1-metyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl|-2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid
    231 l-acetyl-N-{(lS)-3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl] -1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    I
    N-{(1S)—3—[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylJacetamid
    N-{(1S) -3- [ 6-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl )-3-azabicyklo[3,1,0]hex-3-yl]-1-fenylpropylJcyklobutánkarboxamid
    1- cyklopropyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(3—{4—[(metylsulfonyl)- amino]benzyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylproply}acetamid
    N-{ (lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-y1]-1-fenylpropylJcyklobutánkarboxamid
    2- cyklopropyl-N-{(lS)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylJacetamid
    3,3,3-trifluór-N-{(1S)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl) -3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-1-fenylpropyl}propánamid
    N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-oxa-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropylJcyklobutáňkarboxamid
    2-cyklopropyl-N-{(1S)-3-[7-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl) -
    -3-oxa-9-azabicyklo[3,3,l]non-9-yl]-l-fenylpropylJacetamid
    N-{(1S)-3-[7-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-3-tia-9-azabicyklo[3,3,1]non-9-yl]-1-fenylpropylJcyklobutánkarboxamid
    2-cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-endo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]- amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]acetamid
    232
    N-[(1S)-3-(3-{[3-endo-(4-fluórfenylJpropanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
    N— [(1S)—3 —(3 —{[3-exo-(4-fluórfenylJpropanoyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]cyklobutánkarboxamid
    2-cyklopropyl-N-[(1S)-3-(3-exo-{[2-(4-fluórfenyl)acetyl]amino}-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl)-1-fenylpropyl]acetamid
    N-{(1S)—3—[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propiony1-3-azetidínkarboxamid
    N- {(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-3-furánkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3 ,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2H-pyrán-4karboxamid
    N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}tetrahydro-2-furánkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-endo-(ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid metyl-3-[({(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropy1}amino)karbonyl]-l-azetidínkarboxylát
    233
    N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid1
    1- acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxamid
    2- [acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- [acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propánamid
    2- metoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylJacetamid
    3- metoxy-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylJpropánamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-pyrolidinkarboxamid
    1-metyl-N- {(1S) -3-[ 3-endo- (2-metyl-lH-benziihidazol-l-ýl) -r -8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-oxo-4-pyrolidínkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo-[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    234
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-etyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
    1- acetyl-N-((lS)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl}propyl)-3-azetidínkarboxamid
    N-((1S)-1-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzímidazol-1-y1]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)-1-propionyl-3-azetidínkarboxamid
    N-((1S)-l-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl)-lH-benzimidazol-1-y1]-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
    2- [acetyl(metyl)amino]-N-((1S)-1-fenyl-3-{3-exo-[2-(trifluórmetyl )-lH-benzimidazol-l-yl ] -8-azabicyklo [ 3 ,2,1]okt-8-yl}propyl)acetamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(ΙΗ-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidinkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid
    235
    N-{(1S)-3-[3-exo-(5-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
    1- metyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidinkarboxamid (2S)-l-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-azetidínkarboxainid (2R)-1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-azetidinkarboxamid
    2- [acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- [acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-y1)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propánamid
    1- acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-pyrolidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-1-(trifluórmetyl)cyklopropánkarboxamid
    2- metoxy-N-{(lS)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- metoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}propánamid
    236
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-
    -1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    1- metyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-
    -1-y1)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S) — 3 — [3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
    2- metoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-
    -1-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid
    3- raetoxy-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}propánamid
    2- [acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl} acetamid
    3- [acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-vl]-1-fenylpropyl }propanamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-metyl-3-oxetánkarboxamid
    237
    3-etyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-1-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
    N- {(1S) — 3 — C 3-exo- (4-fluór-2-metyl-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
    3-etyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
    N-{(1S)—3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl]-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-metyl-3-oxetánkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-oxetánkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl} -3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-l-metyl-3-azetidínkarboxamid
    1-acetyl-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo1 J [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl} -l-propionyl-3-azetidínkarboxamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-2-metoxyacetamid
    N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo- [3.2.1] okt-8-yl]-1-fenylpropyljacetamid
    238
    N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[ 3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-3-metoxypropánamid
    2- [acetyl(metyl)amino]-N-{(lS)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}acetamid a
    3- [acetyl(metyl)amino]-N-{(1S)-3-[3-exo-(4-fluór-lH-benzimidazol-l-yl)-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fénylpropy1Jpropánamid á ich farmaceutický vhodné soli.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačuj úca sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický vhodnú sol podlá ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov spolu s farmaceutický vhodným excipientom, riedidlom alebo nosičom.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor HIV proteázy alebo inhibítor HIV reverznej transriptázy.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 16, vyznačujúca sa tým, že inhibítorom HIV proteázy je indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir alebo amprenavir; a inhibítorom HIV reverznej transkriptázy je nevirapin, delavirdin, efavirenzu, zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir a adefovir dipivoxil.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia podlá nároku 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor proliferácie, imunomodulátor, interferón, derivát interferónu, fúzny inhibítor, inhibítor integrázy, inhibítor RNázyH, inhibítor vírusovej transkripcie alebo inhibítor replikácie
    RNA.
    239
  19. 19. Kompozícia podlá nároku 18, kde inhibítorom proliferácie je hydroxymočovina, imunostimulátorom je sargramostim, fúznym inhibítorom je ADM3100, T-20, PRO-542, AD-349 alebo BB-10010 a inhibítorom integrázy je AR177.
  20. 20. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 15 až 19 na použitie ako liečivo.
  21. 21. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podlá.nároku 15 na použitie pri prevencii alebo liečení chorôb alebo stavov sprostredkovaných alebo spojených s moduláciou receptoru chemokinov CCR5.
  22. 22. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné soli podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 15 až 19 na použitie pri prevencii alebo liečení infekcií vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, , vrátane prevencie alebo liečenia syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká.
  23. 23. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodné s;oli podlá ktoréhokoľvek, z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 15 na použitie pri prevencii alebo liečení respiračných chorôb.
  24. 24. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podľa nároku 15 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie chorôb alebo stavov sprostredkovaných alebo spojených s moduláciou receptoru chemokinov CCR5.
    240
  25. 25. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podlá ktoréhokolvek z nárokov 15 až 19 nä výrobu liečiva na použitie pri prevencii alebo liečení infekcií vírusom ludskej imunitnej nedostatočnosti, HIV, vrátane prevencie alebo liečenia syndrómu získanej imunitnej nedostatočnosti, AIDS, ktorý na základe tejto infekcie vzniká.
  26. 26. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický vhodných solí podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 14 alebo kompozície na ich báze podlá nároku 15 na výrobu liečiva na prevenciu alebo liečenie respiračných chorôb.
  27. 27. Spôsob hodnotenia putatívnych HIV retrovírusových mutantov na rezistenciu k anti-HIV terapeutickým činidlám, vyznačujúci sa tým, že sa putatívny mutantný vírus izoluje zo svojej kultúry in vitro; zvieracieho modelu infekcie in vitro; alebo z vzoriek od pacienta absolvujúceho optimálne alebo suboptimálne liečenie zahŕ-
    1 najúce podávanie zlúčeniny podlá nároku 1 samotnej alebo v akejkoľvek kombinácii s jedným alebo viacerými terapeutickými činidlami na liečenie alebo prevenciu HIV.
  28. 28. Mutantný HIV vírus alebo jeho zložka získaná ) podľa nároku 27.
  29. 29. Mutantný HIV vírus alebo jeho zložka podlá nároku 27, pričom touto zložkou je úplný obalový proteín alebo infekčný fragment.
  30. 30. Spôsob zisťovania prítomnosti a/alebo potvrdenia aktivity modulátoru chemokinu vykazujúceho aktivitu
    241 proti mutantnému HIV vírusu, vyznačujúci sa tým, že sa ako sonda pri takom zisťovaní a/alebo potvrdení používa mutantný HIV vírus alebo jeho zložka podľa nároku 27.
  31. 31. Diagnostické činidlo na použitie pri voľbe terapeutického režimu a/alebo predvídania výsledku pri pacientovi liečenom na infekciu mutantným vírusom HIV, vyznačujúce sa tým, že zahŕňa mutantný HIV vírus alebo jeho zložku podľa nároku 27.
SK875-2001A 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom SK287020B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828420.1A GB9828420D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 CCR5 antagonists useful as anti-hiv agents
GBGB9921375.3A GB9921375D0 (en) 1999-09-10 1999-09-10 CCR5 Modulators
PCT/IB1999/002048 WO2000038680A1 (en) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8752001A3 true SK8752001A3 (en) 2003-02-04
SK287020B6 SK287020B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=26314899

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK875-2001A SK287020B6 (sk) 1998-12-23 1999-12-23 Azabicykloalkán, jeho použitie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom

Country Status (48)

Country Link
US (1) US6586430B1 (sk)
EP (1) EP1140085B1 (sk)
JP (1) JP3602795B2 (sk)
KR (1) KR100425612B1 (sk)
CN (1) CN1331591A (sk)
AP (1) AP1697A (sk)
AR (1) AR024233A1 (sk)
AT (1) ATE505190T1 (sk)
AU (1) AU763644B2 (sk)
BG (1) BG65448B1 (sk)
BR (1) BRPI9917007B8 (sk)
CA (1) CA2350073C (sk)
CO (1) CO5300387A1 (sk)
CR (2) CR6392A (sk)
CU (1) CU23344A3 (sk)
CY (1) CY1111504T1 (sk)
CZ (1) CZ300926B6 (sk)
DE (1) DE69943352D1 (sk)
DK (1) DK1140085T3 (sk)
DZ (2) DZ2979A1 (sk)
EA (1) EA004988B1 (sk)
EE (1) EE05170B1 (sk)
EG (1) EG24400A (sk)
GC (1) GC0000117A (sk)
GE (1) GEP20033131B (sk)
HK (1) HK1039902A1 (sk)
HR (2) HRP20010468B1 (sk)
HU (1) HU228754B1 (sk)
ID (1) ID28965A (sk)
IL (2) IL143512A0 (sk)
IS (1) IS5944A (sk)
MA (1) MA26714A1 (sk)
ME (1) ME00513B (sk)
NO (1) NO330677B1 (sk)
NZ (1) NZ511794A (sk)
OA (1) OA11735A (sk)
PA (1) PA8487201A1 (sk)
PE (1) PE20001420A1 (sk)
PL (1) PL201875B1 (sk)
PT (1) PT1140085E (sk)
RS (1) RS51701B (sk)
SI (1) SI1140085T1 (sk)
SK (1) SK287020B6 (sk)
TN (1) TNSN99252A1 (sk)
TR (1) TR200101793T2 (sk)
TW (1) TW577888B (sk)
UA (1) UA72750C2 (sk)
WO (1) WO2000038680A1 (sk)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1013276A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
US7217714B1 (en) * 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6399619B1 (en) 1999-04-06 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1118858A3 (en) * 2000-01-12 2003-07-09 Pfizer Limited Assay method
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB0005642D0 (en) * 2000-03-10 2000-05-03 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6667314B2 (en) * 2000-05-26 2003-12-23 Pfizer, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
IL152531A0 (en) * 2000-05-26 2003-05-29 Pfizer Tropane derivatives useful in therapy
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6531484B2 (en) 2000-10-11 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6511994B2 (en) 2000-10-11 2003-01-28 Merck & Co., Inc. Modulators of CCR5 chemokine receptor activity
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2432527A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions for oral use
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200305395A (en) * 2002-03-15 2003-11-01 Novartis Ag Organic compounds
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
JP3793200B2 (ja) * 2002-04-08 2006-07-05 ファイザー・インク Ｃｃｒ５モジュレータとしてのトロパン誘導体
MXPA04011577A (es) * 2002-05-23 2005-03-07 Pfizer Metodo para la identificacion de un ligando, por el cual se mide el tiempo de residencia del receptor.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
EP1571146A4 (en) * 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
WO2004055010A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Cyclopropyl compounds as ccr5 antagonists
JP2006511554A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体
NZ542304A (en) 2003-03-14 2009-07-31 Ono Pharmaceutical Co Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
JP2007500694A (ja) * 2003-07-31 2007-01-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｃｃｒ５受容体モジュレーターとしてのピペリジン誘導体
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
WO2005023810A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
GB0323236D0 (en) * 2003-10-03 2003-11-05 Pfizer Ltd Chemical compounds
AU2004278158B2 (en) * 2003-10-03 2009-08-13 Pfizer Inc. Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
EP2277875A3 (en) * 2004-01-30 2011-04-20 Euro-Celtique S.A. Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US20080132549A1 (en) * 2004-04-14 2008-06-05 Pfizer Inc. Sulphur-Linked Imidazone Compounds for the Treatment of Hiv/Aids
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2006146608A (ru) 2004-06-09 2008-07-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) ОКТАГИДРОПИРРОЛО[3,4-с]-ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОВИРУСНЫХ АГЕНТОВ
ES2457041T3 (es) 2004-09-13 2014-04-24 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de N-4-piperidilurea y medicamentos que los contienen como principio activo
US20090030208A1 (en) * 2005-04-08 2009-01-29 Dan Peters (+) - and (-) -8-Alkyl-3-(Trifluoralkylsulfonyloxy)-8-Azabicyclo(3.2.1.)Oct-2-Ene
US7462639B2 (en) 2005-04-14 2008-12-09 Hoffmann-La Roche Inc. Aminopyrazole derivatives
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
PL1942108T3 (pl) 2005-10-28 2014-03-31 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową i jego zastosowanie
DK1961744T3 (da) 2005-11-18 2013-07-15 Ono Pharmaceutical Co Forbindelse indeholdende basiske grupper samt anvendelse deraf
BRPI0708731A2 (pt) 2006-03-10 2011-06-07 Ono Pharmaceutical Co derivado heterocìclico nitrogenado, e agente farmacêutico compreendendo o derivado como ingrediente ativo
US20080015833A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition of protein misfolding
US20080015834A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090082344A1 (en) * 2006-07-13 2009-03-26 Searete Llc Methods and systems for treating disease
US20080014572A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods and systems for molecular inhibition
US20090325992A1 (en) 2006-07-31 2009-12-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
EP2121676A1 (en) * 2006-12-19 2009-11-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preperation and utility of ccr5 inhibitors
KR20120102172A (ko) 2007-08-31 2012-09-17 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 치환-퀴녹살린-형 피페리딘 화합물 및 그의 용도
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
WO2011011652A1 (en) 2009-07-24 2011-01-27 Glaxosmithkline Llc Therapeutic compounds
AU2011234013A1 (en) 2010-04-02 2012-11-15 Phivco-1 Llc Combination therapy comprising a CCR5 antagonist, a HIV-1 protease inhibitor and a pharmacokinetic enhancer
ES3034910T3 (en) 2011-03-09 2025-08-26 Richard G Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
JP6518585B2 (ja) 2012-05-14 2019-05-22 リチャード ジー． ペステル がんの治療のためのｃｃｒ５の修飾薬の使用
US9090618B2 (en) * 2012-12-27 2015-07-28 Purdue Pharma L.P. Substituted benzimidazole-type piperidine compounds and uses thereof
WO2020014298A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Rush University Medical Center Use of immunomodulators to control infection and stimulate healing in normal and diabetic wounds
CA3172778A1 (en) 2020-02-19 2021-08-26 Ichilov Tech Ltd. Improved antidepressant therapy
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions
EP4167993A4 (en) * 2020-06-17 2024-07-24 Merck Sharp & Dohme LLC 2-OXOIMIDAZOLIDINE-3-CARBOXAMIDES USEFUL AS NAV1.8 INHIBITORS
WO2025064788A2 (en) * 2023-09-20 2025-03-27 Cidara Therapeutics, Inc. Ccr5 conjugates and uses thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9125900D0 (en) 1991-12-05 1992-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
PH30413A (en) 1992-03-26 1997-05-09 Boehringer Ingelheim Italia Crystalline forms of endo-2,3-dihydro-n-(8-methyl)-8-azabicyclo-(3,2,1)oct-3-yl)-2-oxo-1h-benzimidazole-1-carboxamides
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
SK1296A3 (en) * 1995-01-04 1996-08-07 Bayer Ag Acyled pseudopeptides with trifluoromethyl-substituted 2-azabicyklooctane, manufacturing process thereof and medicaments containing these substances
GB9502644D0 (en) * 1995-02-10 1995-03-29 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
AU1208397A (en) * 1995-12-28 1997-07-28 Takeda Chemical Industries Ltd. Diphenylmethane derivatives as mip-1alpha/rantes receptor antagonists
SK113998A3 (en) * 1996-03-29 2001-05-10 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
US6323206B1 (en) * 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6281212B1 (en) * 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
EP1003743A4 (en) 1997-01-21 2001-04-11 Merck & Co Inc 3,3-DISBSTITUED PIPERIDINE LIKE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CA2298813A1 (en) 1997-08-28 1999-03-04 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AR013669A1 (es) * 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
AU2335699A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor

Also Published As

Publication number Publication date
HU228754B1 (en) 2013-05-28
HRP20120132B1 (hr) 2018-01-26
CZ20012298A3 (cs) 2002-09-11
SK287020B6 (sk) 2009-09-07
AP1697A (en) 2006-12-22
HRP20120132A8 (hr) 2017-11-03
TNSN99252A1 (fr) 2005-11-10
DZ3326A1 (fr) 2005-05-29
GEP20033131B (en) 2003-12-25
BRPI9917007B8 (pt) 2021-05-25
HUP0104795A3 (en) 2002-05-28
CR9879A (es) 2008-06-20
KR20010089701A (ko) 2001-10-08
ID28965A (id) 2001-07-19
YU38801A (sh) 2005-06-10
TR200101793T2 (tr) 2001-12-21
GC0000117A (en) 2005-06-29
NO20013183D0 (no) 2001-06-25
PT1140085E (pt) 2011-06-16
PA8487201A1 (es) 2002-02-21
HK1039902A1 (zh) 2002-05-17
IS5944A (is) 2001-05-15
DE69943352D1 (de) 2011-05-26
NO20013183L (no) 2001-08-08
BRPI9917007B1 (pt) 2016-07-26
NZ511794A (en) 2003-10-31
IL143512A0 (en) 2002-04-21
CU23344A3 (es) 2009-02-20
OA11735A (en) 2005-05-12
HRP20010468A2 (en) 2003-02-28
EA004988B1 (ru) 2004-10-28
PE20001420A1 (es) 2000-12-18
CA2350073A1 (en) 2000-07-06
IL143512A (en) 2013-06-27
BR9917007A (pt) 2001-10-30
WO2000038680A1 (en) 2000-07-06
EP1140085A1 (en) 2001-10-10
CN1331591A (zh) 2002-01-16
CY1111504T1 (el) 2015-08-05
DK1140085T3 (da) 2011-06-27
TW577888B (en) 2004-03-01
EG24400A (en) 2009-04-29
AU1675100A (en) 2000-07-31
PL349495A1 (en) 2002-07-29
UA72750C2 (en) 2005-04-15
CZ300926B6 (cs) 2009-09-09
HRP20010468B1 (hr) 2012-06-30
CO5300387A1 (es) 2003-07-31
ME00513B (me) 2011-10-10
US6586430B1 (en) 2003-07-01
ATE505190T1 (de) 2011-04-15
JP3602795B2 (ja) 2004-12-15
AR024233A1 (es) 2002-09-25
BG105721A (en) 2002-02-28
BG65448B1 (bg) 2008-08-29
DZ2979A1 (fr) 2005-01-30
EE200100345A (et) 2002-12-16
RS51701B (sr) 2011-10-31
EP1140085B1 (en) 2011-04-13
HRP20120132A2 (hr) 2012-03-31
PL201875B1 (pl) 2009-05-29
JP2002533393A (ja) 2002-10-08
CR6392A (es) 2006-08-09
CA2350073C (en) 2007-04-17
SI1140085T1 (sl) 2011-08-31
EE05170B1 (et) 2009-06-15
AP2001002186A0 (en) 2001-06-30
HUP0104795A2 (hu) 2002-04-29
KR100425612B1 (ko) 2004-04-01
AU763644B2 (en) 2003-07-31
MA26714A1 (fr) 2004-12-20
EA200100589A1 (ru) 2002-02-28
NO330677B1 (no) 2011-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8752001A3 (en) Azabicycloalkanes as CCR5 modulators
JP4854970B2 (ja) 療法において有用なトロパン誘導体
US7576097B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
US7309790B2 (en) Chemical compounds
CA2509711A1 (en) Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
IL144512A (en) A spontaneously dispersed medicinal preparation, a capsule containing it and its use in the preparation of drugs for the treatment of cancer
US7217721B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
ES2362711T3 (es) Azabicicloalcanos como moduladores de ccr5.
MXPA01006523A (en) Azabicycloalkanes as ccr5 modulators

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20191223