SK8572002A3 - Hydrogel-driven drug dosage form - Google Patents

Description

Oblasť techniky ¹

Vynález sa týka dávkovej formy, ktorá poskytuje riadené uvoľňovanie účinnej zložky alebo liečiva s nízkou rozpustnosťou do cieľovej oblasti.

Doterajší stav techniky

Osmoticky a hydrogélom hnané dopravné zariadenia na uvoľňovanie .účinnej látky sú už dajaký čas známe. Medzi tieto dávkové formy je možné zaradiť napríklad tabletu majúcu polopriepustnú stenu obklopujúcu komôrku obsahujúcu účinnú látku a vrstvu napúčajúceho hydrogélu, pričom hydrogél napúča a umožní tak priechod účinnej látky polopriepustnou stenou, pozri patent US 4 327 725.; ďalšia tableta, ktorá má zasa stenu priepustnú pre vonkajšiu tekutinu, ale nepriepustnú pre účinnú látku, a táto stena obklopuje komôrku obsahujúcu dve osmotické činidlá, dva expandovateľné polyméry a účinnú zložku, je opísaná v patente US 4 612 008; účinná zložka dispergovaná v nápúčajúcom hydrogélovom matricovom jadre, ktoré uvoľňuje účinnú zložku difúziou do cieľového miesta, je zasa opísaná v patente US 4 624 848; hydrogélový rezervoár obsahujúci množinu malých piluliek, kde je každá malá pilulka tvorená stenou obklopujúcou jadro tvorené účinnou zložkou, je opísaný v patente US 4 851 232; a dvojvrstvová tableta, ktorej jedna vrstva je tvorená účinnou zložkou zmiešanou s hydrogélom a druhá vrstva je tvorená hydrogélom, je opísaná v patente US 5 516 527.

01-1068-02-Ma

Hore opísané dávkové' formy sú síce účinné/ ale predsa len trpia celým radom rôznych nedostatkov. Dávková forma na riadené uvoľňovanie by mala byť ideálnym dopravcom pre v podstate všetky účinné zložky z tejto dávkovej formy do cieľového prostredia. Avšak spoločným problémom, ktorý majú¹ osmoticky a hydrogélom poháňané dávkové formy, predovšetkým pokial má účinná zložka nízku rozpustnosť v kvapaline, je to, že vnútri tablety zostáva po úplnom napúčaní hydrogélu alebo iného napúčajúceho materiálu zvyšok účinnej zložky. Tento zvyšok účinnej zložky nie je dostupný pre absorpciu a také dávkové formy teda vyžadujú zvýšené množstvá účinnej zložky, ktorá by kompenzovala problémy systému pri uvoľňovaní účinnej zložky do cieľového prostredia.

Navyše dávková forma s riadeným uvoľňovaním musí pracovať prí určitom rozmerovom obmedzení a súčasne musí byť schopná dopravovať väčšinu účinnej zložky alebo všetku účinnú zložku do cieľového prostredia. Dávkové formy, predovšetkým dávkové formy určené pre človeka, majú obmedzené rozmery, a ich hmotnosť je spravidla menšia ako 1 g, výhodnejšie menšia ako 700 mg. Avšak dávkové množstvá účinnej zložky rovnakých typov môže tvoriť polovinu i viac z hmotnosti dávkovej formy. Vo vode napúčajúce materiály, ktoré sprostredkovávajú dopravu účinnej zložky, musia byť v prípade vysokých dávok vysoko efektívne, pokiaľ ide o dopravu účinnej zložky, pretože napúčajúci materiál alebo ostatné excipienty môžu tvoriť iba malú časť dávkové formy.

Navyše je často žiadúce, aby dávková forma začala vytlačovať účinnú zložku relatívne rýchlo potom, čo sa dostane do cieľového prostredia. Avšak pri mnohých dopravných systémoch dochádza k. určitému časovému zdržaniu pred vytlačovaním účinnej zložky. Tento problém sa objavuje predovšetkým v prípade, keď má účinná zložka nízku

O1-1068-02-Ma rozpustnosť v kvapaline alebo keď je hydrofóbna. Na skrátenie časového zdržania bolo navrhnutých niekoľko techník, ale každá z týchto navrhnutých techník má vlastné nedostatky. Jednou z technik je poskytnutie vysoko i priepustných povlakov vytvorením tenkých povlakov dookola dávkovej formy. Táto technika síce umožňuje rýchlejšiu absorpciu tekutiny, avšak tenký povlak postráda pevnosť a často pri použití praská alebo poskytuje nedostatočnú ochranu dávkovej formy, ktorá je potop, počas manipulácie náchylná k poškodeniu. Ďalšia z týchto techník je založená na vytváraní pórov alebo jedného alebo viacerých priechodov, ktoré sú spojené s materiálmi napúčajúcimi vo vode, avšak táto metóda často vedie k neprijateľnému množstvu účinnej látky zostávajúcej po napúčaní v dávkovej forme. Ďalšia technika zahŕňa potiahnutie dávkovej formy formuláciou, ktorá okamžite uvoľňuje účinnú zložku, avšak táto technika vyžaduje ďalšie spracovateľské kroky a poskytuje dávkovú formu s dvoma rozdielnymi rýchlosťami uvoľňovania, čo môže byť nežiadúce,.

Ešte ďalším problémom, ktoré majú bežné dopravné systémy na dopravu účinnej zložky, ktoré sú hnané osmoticky a hydrogélom, je nutnosť prítomnosti osmagentov. Osmagenty sa zvolia tak, .aby v bariére povlaku obklopujúceho účinnú látku vytvorili gradient osmotického tlaku. Gradient osmotického tlaku riadi priepustnosť vody do tablety a vedie k vytvoreniu dostatočného hydrostatického tlaku, ktorý žiene účinnú zložku cez dopravný port. Tieto osmagenty zvyšujú hmotnosť dávkovej formy, a tak obmedzujú obsah účinnej zložky, ktorá môže byť v dávkovej forme obsiahnutá. Navyše prítomnosť ďalších zložiek v dávkovej forme, akými sú napríklad osmagenty, zvyšuje výrobné náklady spojené s potrebou zaistiť rovnaké koncentrácie účinných zložiek v celej dávkovej forme, a môže rovnako

01-1068-02-Ma vyvolávať' ďalšie problémy, napríklad pri lisovaní a nežiadúcim spôsobom ovplyvňovať stabilitu účinnej zložky.

Z hore uvedeného vyplýva, že stále pretrváva potreba vyvinúť dávkovú formu s riadeným uvoľňovaním, ktorá by zaisťovala vysoko efektívnu dopravu účinnej zložky do cieľového prostredia, v podstate eliminovala reziduálnu účinnú zložku a umožnila tak maximálne využitie dávkovej formy pre účinnú zložku a ktorá by zahájila uvoľňovanie účinnej zložky čo najskôr po vstupe do cieľového prostredia a obmedzila tak nutnú prítomnosť pomocných prísad. Tieto a ďalšie požiadavky, ktoré budú odborníkom v danom odbore zrejmé, splňuje predložený vynález, ktorý bude najskôr zhrnutý a následne podrobne opísaný v nasledujúcej opisnej časti.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje v rôznych aspektoch dávkovú formu riadene uvoľňujúcu účinnú zložku, ktorá má jadro tvorené kompozíciou účinnej zložky a vo vode napúčajúcou kompozíciou. Kompozícia účinnej zložky a vo vode napúčajúca kompozícia zaujímajú vnútri jadra oddelené oblasti. Kompozícia účinnej zložky obsahuje nízkorozpustnú účinnú zložku a nosné činidlo, ktoré nesie účinnú zložku. Povlak obklopujúci jadro je priepustný pre vodu, nerozpustný vo vode a má v sebe zhotovený aspoň jeden dopravný port.

Podľa prvého aspektu vynálezu kompozícia účinnej zložky ďalej zahŕňa napúčajúce činidlo majúce napúčajúci pomer aspoň 3,5 a nosné činidlo účinnej zložky tvorí aspoň 15 % hmotn. kompozície účinnej zložky.

01-1068-02-Ma

Podľa druhého aspektu vynálezu má hmotnostný pomer kompozície účinnej zložky k vo vode napúčajúcej kompozícii hodnotu aspoň 1,5 a vo vode napúčajúca kompozícia obsahuje napúčajúce činidlo a tabletačné pomocné prostriedky, pričom vo vode napúčajúca kompozícia má napúčajúci pomer aspoň 3,5 a pevnosť aspoň 0,29 N/mmol².

Podľa tretieho aspektu vynálezu vo vode napúčajúca kompozícia obsahuje napúčajúce činidlo. Povlak, obklopujúci jadro, má minimálnu trvanlivosť 0,098 N/mmol² a minimálny vodný prietok (40/75) aspoň 1,0·10'³ g/cm²-h.

Podľa štvrtého aspektu vynálezu je povlak pórovitý a je tvorený v podstate homogénnym roztokom obsahujúcim rozpúšťadlo, hydrofilný celulózový polymér a nerozpúšťadlo.

Podľa piateho aspektu vynálezu kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje fluidizačné činidlo. Po zavedení do cieľového prostredia uvoľní dávková forma približne počas 12 h do cieľového prostredia aspoň 70 % hmotn. nízkorozpustnej účinnej zložky.

Podľa šiesteho' aspektu vynálezu kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje solubilizačné činidlo. Pokiaľ je účinnou zložkou bázická účinná zložka,, potom môže byť solubilizačným činidlom organická kyselina.

I ¹

Podľa siedmeho aspektu vynálezu má nízkorozpustná účinná zložka formu amorfnej disperzie.

V ôsmom aspekte vynález poskytuje spôsob liečenia pacienta účinnou zložkou, ktorá sa podá v terapeuticky účinnom množstve v dávkovej forme podľa vynálezu.

Pri jednej realizácii zahŕňa dávková forma polymér zvyšujúci koncentráciu.

01-1068-02-Ma z

Jednotlivé aspekty vynálezu majú aspoň“ jednu nasledujúcich výhod. Dávkové formy podľa vynálezu schopné dopravovať väčšie množstvo účinnej zložky sú do cieľového prostredia s vyššou účinnosťou pri použití menších zaisťujú, reziduálnej množstiev napúčajúcich v dávkovej forme účinnej zložky materiálov a rovnako že zostáva menšie množstvo kompozíciách.

Tieto kompozície ako pri konvenčných sú rovnako schopné prijať väčší objem účinnej kompozície navyše cieľového prostredí zložky ako začínajú konvenčné kompozície. Tieto dopravovať účinnú zložku do rýchlejšie, ako konvenčné dávkové formy s osmoticky riadeným uvoľňovaním účinnej formy sú schopné rýchlo zložku bez toho, že by dôsledku jeho porušenia zložky. Dávkové dopravovať nízkorozpustnú účinnú dochádzalo k zlyhaniu povlaku v vytvoreniu nežiadúceho tlaku vnútri jadra pri zavedení prostredia. Tieto dávkové dávkovej formy do cieľového formy sú rovnako schopné dopravovať nizkorozpustnú účinnú zložku v solubilizovanej forme.

Už opísané ciele, znaky a výhody vynálezu, a rovnako tak ďalšie znaky a výhody vynálezu, budú zrejmej šie po preštudovaní nasledujúceho podrobného spojení so sprievodným obrázkom.

opisu vynálezu v

Stručný opis obrázkov

Obr. 1 schematicky znázorňuje rez príkladným uskutočnením dávkovej formy podľa vynálezu.

Vynález poskytuje dávkovú formu s riadeným uvoľňovaním, ktorá je špecificky navrhnutá tak, aby riadene uvoľňovala nizkorozpustnú účinnú zložku pohlcovaním vody a

01-1068-02-Ma vytlačovaním účinnej zložky z dávkovej formy. Obr. 1 znázorňuje príkladnú dávkovú formu 10, ktorá má jadro 12 obsahujúce kompozíciu 14 účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu 16. Kompozícia 14 účinnej zložky a vo vode napúčajúca kompozícia 16 zaujímajú v jadre 12 samostatné oblasti. Pojmom „samostatné oblasti sa tu rozumie, že tieto dve kompozície objemy, takže tieto dve kompozície zaujímajú nie sú samostatné v podstate vzájomne kompozície dochádzať napríklad zmiešané. Samozrejme v do vzájomného kontaktu, môže premiešaniu obidvoch kompozícií, medzi prichádzajú k určitému na rozhraní mieste, kde tieto dvoma vrstvami. Jadro 12 obklopuje priepustný portov 20. z okolitého povlak 18, pre vodu a má

Pri použití jadro 12 prostredia, akým je napríklad ktorý v sebe je vo vode nerozpustný, jeden alebo viac dopravných nasiakne vodu cez povlak 18 gastrointestinálny („GI) trakt. Pohltená voda spôsobí napúčanie vo vode napúčajúcej kompozície 16, a tým zvýšenie tlaku vnútri jadra 12. Pohltená voda rovnako zvýši tekutosť kompozície 14 účinnej zložky. Tlakový rozdiel medzi jadrom 12 a okolitým prostredím riadi uvolňovanie fluidizovanej kompozície 14 účinnej zložky. Vzhľadom na to, že povlak 18 zostáva nedotknutý, je kompozícia 14 účinnej zložky vytlačovaná z jadra 12 do okolitého prostredia, tzn. cieľového miesta, cez dopravný port(y) 20. Vzhľadom na to, že vo vode napúčajúca kompozícia 16 neobsahuje žiadnu účinnú zložku, je takmer všetka účinná zložka vytlačená cez dopravný port(y) 20 a v dávkovej forme zostáva iba veľmi malý zvyšok účinnej zložky.

Dávková forma podľa vynálezu uvoľňuje účinnú zložku do cieľového miesta skôr „vytlačovaním a nie difúziou. Výraz „vytlačovanie, ako sa tu používa, označuje vytesnenie alebo vypudenie časti účinnej zložky alebo celej účinnej

01-1068-02-Ma zložky'jedným alebo viacerými dopravnými portami čiže pórmi zhotovenými v povlaku zvonka dávkovej formy spôsobenej hydrostatickými silami, pričom tento spôsob uvoľňovania sa zreteľne líši od difúzneho mechanizmu alebo od spôsobu, keď i

je účinná zložka uvoľnená v dôsledku erózie hmoty dávkovej formy. Účinnú zložku je možné vytlačovať, predovšetkým vo forme suspenzie pevných látok vo vodnom roztoku alebo vo forme roztoku, pričom koncentrácia rozpustenej účinnej zložky je daná možnosťami jadra 12 dávkovej formy.

Výraz „uvoľňovanie účinnej zložky, ako je tu použitý, označuje (1) transport účinnej zložky z- vnútorného priestoru dávkovej formy zvonka tejto dávkovej formy tak, že kontaktuje tekutinu v gastrointestinálnom trakte cicavca, ktorou je následne rozvádzaná do ďalších častí +· /-\ Ί τ> Τ' Ί /> V-\ o / O \ 4-ν·3Γ>ο>τον+· ťi Λ ί n rx -i τ Ί 1/! r ττνχ 1 i ť vn rxVx

C. U- čí f \ t- } Jv priestoru dávkovej formy tak, že sa dostane do kontaktu s testovacím médiom určeným na hodnotenie dávkovej formy pri ďalej opísanom in vitro teste. Výrazom „cieľové prostredie sa teda rozumejú buď in vivo Gl tekutiny alebo in vitro testovacie médium. „Zavedenie do cieľového prostredia zahŕňa buď požitie alebo prehltnutie alebo použitie implantátov alebo čapíkov v prípade, že cieľovým prostredím je in vivo prostredie alebo umiestnenie do testovacieho média v prípade, že testovacím prostredím je in vitro

Ί · ‘ · prostredie.

01-1068-02-Ma

Charakteristiky uvoľňovania

Dôležitým atribútom dávkových foriem podľa vynálezu je riadená doprava účinnej zložky do cieľového prostredia. Dávkové formy poskytujú profily uvoľňovania koncentrácii účinnej zložky, ktoré splňujú nasledujúce kritériá.

1) V niektorých aspektoch vynálezu je uvoľňovanie účinnej zložky z dávkových foriem zahájené rýchlo po zavedení do cieľového prostredia. Pokiaľ je požadované rýchle zahájenie uvoľňovania účinnej zložky, potom dávkové formy výhodne uvoľňujú aspoň 5 % hmotn. účinnej zložky a výhodnejšie aspoň 10 % hmotn. účinnej zložky počas 2 h po zavedení do cieľového prostredia, pričom tieto percentá zodpovedajú hmotnosti účinnej zložky uvoľnenej z jadra, vztiahnuté na celkovú hmotnosť účinnej zložky, ktorá bola pôvodne v jadre prítomná. Rýchlym zahájením uvoľňovania účinnej zložky dávková' forma skráti čas potrebný na dosiahnutie maximálnej koncentrácie účinnej zložky v cieľovom prostredí a predĺži celkový čas, počas ktorého sa účinná zložka nachádza v cieľovom prostredí, čo vedie k zvýšeniu absorpcie a biologickej dostupnosti.

2) Dávkové formy uvoľňujú účinnú zložku riadeným spôsobom, výhodne v podstate konštantnou rýchlosťou.

f .

Dávkové formy teda neuvoľnia viac ako približne 60 % hmotn. účinnej zložky a výhodnejšie nie viac ako približne 50 % hmotn. účinnej zložky do cieľového prostredia počas 2 h po zavedení do cieľového prostredia.

3) Rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky z dávkovej formy by mala byť dostatočne vysoká, aby umožnila uvoľnenie účinnej zložky v určitom časovom rámci, ktorý zasa umožní absorpciu významnej frakcie dopravenej účinnej zložky do

01-1068-02-Ma krvného prúduľ Konkrétne dávkové formy' uvoľňujú ' aspoň 60 % hmotn. účinnej zložky a výhodne aspoň 70 % hmotn. účinnej zložky do cieľového prostredia počas 16 h po zavedení do cieľového prostredia. V prípade, keď je žiadúce dopravovať účinnú zložku do cieľového prostredí rýchlejšie je vhodné, aby kompozícia účinnej zložky obsahovala fluidizačné činidlo. Vynález umožňuje rýchle uvoľňovanie účinnej zložky bez pretrhnutia alebo iného poškodenia povlaku dávkovej formy počas tohto uvoľňovania, najmä pokiaľ je žiadúce dopravovať.do cieľového prostredia aspoň 70 % hmotn. účinnej zložky počas 12 h po zavedení do cieľového prostredia.

4) Dávkové formy uvoľňujú významné množstvo účinnej zložky obsiahnutej v dávkovej forme tým, že po 24h uvoľňovaní

ClávkOVá množstvo účinnej forma obsahuje len

Získanie

..-.ľ—.:· ~ 1 Ä —

VG-LiU-L íitaxe /.vyčAuvc zložky.

nízkych zvyškových množstiev účinnej zložky je osobitne obťažné v prípadoch, dopravovať

Dávkové keď je žiadúce účinnej zložky.

vysoké dávky nízkorozpustnej formy podľa vynálezu uvoľňujú minimálne 80 % hmotn. účinnej zložky, výhodne minimálne 90 % hmotn. a ešte výhodnejšie minimálne 95 % hmotn. účinnej zložky do cieľového prostredia počas 24 h po zavedení dávkovej formy do cieľového prostredia.

To, či dávková forma poskytuje profil uvoľňovania, ktorý spadá do rozsahu vynálezu, je možné stanoviť použitím in vitro testu. In vitro testy sú v danom odbore známe. Príkladom týchto testov je „reziduálny test, ktorý bude opísaný ďalej, pre sertralin hydrochlorid. Najskôr sa do miešanej banky Dissoette USP typ 2 obsahujúcej 900 ml tlmivého roztoku simulujúceho žalúdočné prostredie (10 mmol HCI, 100 mmol NaCl, pH 2,0, 261 mOsm/kg) pri 37 °C umiestni dávková forma a ponechá sa tu 2 h, potom sa vyberie,

01-1068-02-Ma prepláchne~deionizovanou vodou a premiestni do miešanej banky Dissoette USP typ 2 obsahujúcej 900 ml tlmivého roztoku simulujúceho obsah tenkého čreva (6 mmol KH₂PO₄, 64 mmol KC1, 35 mmol NaCl, pH 7,2, 210 mOsm/kg). V obidvoch bankách spočíva dávková forma na podpornom pletive, ktoré udržuje odstup tejto dávkovej formy od dna banky tak, aby mohli byť všetky povrchy vystavené pohybujúcemu sa uvoľňujúcemu sa roztoku a roztoky sa miešajú pomocou lopatiek, ktorých frekvencia otáčania je 50 min¹. V každom časovom intervale sa jedna dávková forma vyberie z roztoku, uvoľnéný materiál sa odstráni z povrchu, dávková forma sa rozreže na polovinu a umiestni do 100 ml regeneračného roztoku (1:1 hmotn./hmotn., etanol k vode, pH nastavené na 3 pridaním 0,IN roztoku HC1) a intenzívne mieša cez noc pri izbovej teplote, v snahe rozpustiť zvyšok účinnej zložky obsiahnutý v dávkovej forme. Vzorky izolovaného roztoku obsahujúce účinnú zložku sa prefiltrujú pomocou filtra Gelman Nylon Acrodisc 13 s veľkosťou pórov 0,45 μιη, umiestnia do fľaštičiek a uzatvoria uzáverom. Zvyšková účinná zložka sa analyzuje pomocou HPLC. Koncentrácia účinnej'zložky sa vyráta porovnaním UV absorpcie vzoriek a absorpcie štandardov účinnej zložky. Množstvá zostávajúce v tabletách sa odčítajú od celkovej účinnej zložky, a tým sa získa množstvo, ktoré sa uvoľní v každom časovom intervale.

Altern'atívou in vitro testu je priamy test, pri ktorom sa vzorky dávkovej formy umiestnia do miešanej banky Dissoette USP typ 2 obsahujúcej 900 ml receptorového roztoku, akým je napríklad tlmivý USP octan sodný (27 mmol kyseliny octovej a 36 mmol octanu sodného, pH 4,5) alebo 88 mmol NaCl. Vzorky sa odoberajú v periodických intervaloch pomocou VanKel VK8000 Autosampling Dissoette s automatickým nahradzovaním receptorového roztoku. Tablety

01-1068-02-Ma sa' umiestia- na hore opísané drôtené ^_ pletivo, nastaví sa výška lopatiek a banky Dissoette sa miešajú pri teplote 37 °C s frekvenciou otáčania 50 min¹. Použité zariadenie je naprogramované tak, aby periodicky odoberalo vzorku receptorového roztoku, pričom koncentrácia účinnej zložky sa analyzuje pomocou HPLC pri použití hore naznačeného postupu. Pretože je účinná zložka spravidla z dávkovej formy vytlačovaná vo forme suspenzie v nosnom polyméri, dochádza často k určitému časovému zdržaniu medzi uvoľnením účinnej zložky a jej rozpustením v testovacom médiu, a teda meraním v priamom teste. Dĺžka tohto časového zdržania závisí od rozpustnosti účinnej zložky, testovacieho média a zloženia kompozície účinnej zložky, avšak spravidla sa radovo pohybuje v rozmedzí 30 min až 90 min.

Alternatívne je možne na overenie toho, ci dávková forma poskytuje profil uvoľňovania účinnej zložky, ktorý spadá do rozsahu vynálezu, použiť in vivo test. Avšak, vzhľadom na ťažkosti a problémy spojené s in vivo postupom, je výhodné použiť na hodnotenie dávkových foriem in vitro postupy, a to i napriek tomu, že sa cieľové prostredie spravidla obmedzuje na ľudský GI trakt. Dávkové formy účinnej zložky sa podávajú skupine ľudí alebo psov a uvoľňovanie a absorpcia účinnej zložky sa monitoruje buď (1) periodicky odberom krvi , a určovaním koncentrácie

I účinnej zložky v sére alebo plazme alebo (2) meraním množstiev účinnej zložky, ktorá zostáva v dávkovej forme po tom, čo táto dávková forma opusti telo (reziduálna účinná zložka) alebo (3) sa použije kombinácia metódy (1) a (2). V prípade druhej metódy sa reziduálna účinná zložka stanoví tak, že sa na ňu po opustení tela aplikuje rovnaký postup, aký bol opísaný hore, v súvislosti s in vitro reziduálnym testom. Rozdiel medzi množstvom účinnej zložky v pôvodnej dávkovej forme a množstvom reziduálnej účinnej zložky je

01-1068-02-Ma mierou.....množstva účinnej zložky uvoľnenej pri priechodu medzi ústami a análnym otvorom.

Tento test má obmedzenú použiteľnosť, pretože poskytuje iba jediný časový údaj, pokiaľ ide o použiteľný na uvoľňovanie účinnej zložky, avšak je porovnanie medzi in vitro a in vivo uvoľňovaním.

Pri jednom in vivo postupe monitorovania uvoľňovania a absorpcie účinnej zložky sa do grafu vynesie koncentrácia účinnej zložky v séru alebo plazme (osa y) proti časovému údaju odberu vzorky krvi (osa x). Tieto údaje je možné následne analyzovať bežnými postupmi, ktoré umožnia určiť rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky, akými sú napríklad Wagner-Nelsonova analýza alebo Loo-Riegelmanova analýza. Pozri rovnako Welling, „Pharmácokinetics: Processes and

7Í — _Λ — — ruítcri. . kliali .

Washington, D.C., 1986). Takéto spracovanie údajov poskytne vlastný profil uvoľňovania in vivo účinnej zložky.

Kompozícia účinnej zložky

Takže, ako opäť znázorňuje obr. 1, kompozícia 14 účinnej zložky obsiahnutá v jadre . 12 dávkovej formy 10 zahŕňa aspoň nízkorozpustnú účinnú zložku a nosné činidlo a t · výhodne pomocné excípienty. Kompozícia účinnej zložky zaujíma samostatnú oblasť, ktorá je v podstate oddelená od vo vode napúčajúcej kompozície a tvorí približne 50 % hmotn. až 90 % hmotn. jadra, výhodne 60 % hmotn. až 85 % hmotn. jadra a výhodnejšie viac ako 70 % hmotn. jadra. Kompozícia 14 účinnej zložky je výhodne v kontakte s povlakom 18, ktorý obklopuje dávkovú formu 10.

01-1068-02-Ma

Účinnou zložkou môže' byť v 'podstate...... ľubovoľné prospešné terapeutické činidlo, pričom táto účinná zložka môže tvoriť 0,1 % hmotn. až 65 % hmotn. kompozície 14 účinnej zložky. V prípadoch, keď má byť do cieľovej oblasti dopravovaná vysoká dávka, je výhodné, pokial účinná zložka tvorí aspoň 35 % hmotn. kompozície 14 účinnej zložky. Účinná zložka môže mať kryštalickú alebo amorfnú formu. Účinná zložka môže mať rovnako formu disperzie pevnej látky. Vynález nachádza uplatnenie predovšetkým v prípadoch, keď je účinnou zložkou „nizkorozpustná účinná zložka. Výrazom „nizkorozpustná účinná zložka sa v tomto kontexte spravidla rozumie, že rozpustnosť je pri pôsobení v cieľovom 'prostredí natoľko nízka, že aspoň časť účinnej zložky zostane nerozpustená a je teda dopravená vo forme suspenzie. V malom objeme potiahnutých tabliet musí byť rozpustnosť účinnej zložky a pomer dávka k rozpustnosti vo vode pomerne vysoké, aby došlo k rozpusteniu celej účinnej zložky, a ta aby mohla byť dopravovaná vo forme roztoku.

Konkrétne sa výrazom „nizkorozpustná účinná zložka rozumie, že je účinná zložka buď „vo vode v nerozpustná (čo znamená, že má účinná podstate zložka pri fyziologicky relevantnej pH hodnote (napr.

pH 1 až 8) minimálnu rozpustnosť vo vode nižšiu ako 0,01 •mg/ml), alebo „je vo vode rozpustná iba veľmi obmedzene, čo znamená, že má účinná zložka pri fyziologicky relevantnej pH hodnote minimálnu rozpustnosť vo vode, až približne 1 mg/ml až 2 mg/ml, alebo má dokonca nízku až strednú rozpustnosť vo vode a má pri fyziologicky relevantnej pH hodnote rozpustnosť približne 20 mg/ml až 40 mg/ml. Spravidla je možné povedať, že účinná zložka má pomer dávka k rozpustnosti vo vode vyššiu ako 10 ml a bežnejšie vyššiu ako 100 ml, pokiaľ je ako rozpustnosť účinnej zložky uvažovaná minimálna hodnota, uvádzaná v mg/ml, zistená v

01-1068-02-Ma hocijakom’ fyziologicky“ relevantnom vodnom roztoku (napríklad v roztokoch s pH hodnotami 1 až 8), vrátane USP tlmivých roztokov simulujúcich žalúdočné a črevné podmienky, a dávka je uvádzaná v mg. Účinnú zložku je možné použiť v jej neutrálnej forme (napr. vo forme volnej kyseliny, volnej bázy alebo v obojakej forme) alebo vo forme jej farmaceutický prijateľných solí, a to ako v bezvodej forme, tak v hydrátovaných alebo solvátovaných formách, a rovnako tak vo forme medziproduktov.

Výhodné účinných zložiek zahŕňajú neobmedzujúcim spôsobom antihypertenzivá, antidepresivá, antianxietiká, prot.izrážavé činidlá, antikonvulzivá, činidlá znižujúce hladinu glukózy v krvi, látky znižujúce prekrvenie, antihistaminiká, anti.tusiká, protizápalové činidlá, antipsychoLlká, kognitívne posilňovače, činidlá znižujúce hladinu cholesterolu, inhibítory cholesterolester transferového proteínu, zosilňovače vysokohustotného lipoproteínu, činidlá pôsobiace proti obezite, liečivá autoimunitných porúch, činidlá pôsobiace proti impotencii, antibakteriálne a antifungálne činidlá, hypnotiká, činidlá pôsobiace proti parkinzonizmu, antibiotiká, antivírusové činidlá, protinádorové činidlá, barbituráty, sedatíva, nutričné látky, β-blokátory, emetiká,' antiemetiká, diuretiká, antikoagulanty, kardiotoniká, androgény, kortikoidy, anaboliká, činidlá stimulujúce produkciu rastového hormónu, protiinfekčné činidlá, koronárne vazodilátory, inhibítory karboanhydrázy, antiprotozoaly, gastrointestinálne látky, činidlá antagonizujúce serotonin, anestetiká, hypoglykemické činidlá, dopamínergické činidlá, činidlá pôsobiace proti Alzheimerovej chorobe, protivredové činidlá, inhibítory krvných doštičiek a inhibítory glykogénfosforylázy.

01-1068-02-Ma

Špecifickými“príkladmi' hore menovanýcha ďalších tried účinných zložiek a terapeutických činidiel, ktorá je možné dopravovať do cieľového prostredia pomocou dávkovej formy podľa vynálezu, sú bez akéhokoľvek obmedzenia ďalej uvedené zlúčeniny. Špecifickými príkladmi antihypertenzív ' sú napríklad prazosin, nifedipin, trimazosin, amlodipin a doxazosin mezylát; špecifickým príkladom antianxietik je hydroxyzin; špecifickým príkladom činidla znižujúceho hladinu glukózy v krvi je glipizid; špecifickým príkladom činidla pôsobiaceho proti impotencii je sildenafil citrát; špecifické príklady protinádorových činidiel zahŕňajú chlórambucil, lomustin a echinomycín špecifické príklady protizápalových činidiel zahŕňajú beťametazon, prednizolon, piroxicam, aspirín, flurbiprofen a· ( + )-ΛΖ-{4-[3-(4 — fluórfenoxy)fenoxy]-2-cyklopenten-l-yl}-N-hydroxymočovina;

barbitál;

' zahŕňajú príklady špecifickým príkladom špecifické príklady acyclovir, nelfinavir barbiturátu antivirusových a virazol;

vitamín timolol je fenočinidiel špecifické vitamínov a nutričných činidiel zahŕňajú retinol a

E;

apomorfin;

chlórtalidon špecifické príklady nadolol; špecifickým špecifické príklady a spironolaktón;

β-blokátorov zahŕňajú príkladom emetika diuretík je zahŕňajú antikoagulantu je kardiotonik zahŕňajú príklady androgénu dicumarol;

digoxin a zahŕňajú špecifickým špecifické digitoxin;

príkladom príklady špecifické testosteron; špecifickým príkladom

17-metyltestosteron a minerálneho kortikoidu je desoxykortikosteron; hypnotik a anabolik anestetík ; špecifickým je alfaxalon; fluoxymesteron špecifické zahŕňajú príklady venlafaxin, sertralin, príkladom steroidných špecifické príklady a metanstenolon;

antidepresiv zahŕňajú fluoxetin, paroxetin, sulpirid, pyroxidin, [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)-pyridin-4-yl]-(101-1068-02-Ma etylpropyl)amín 'a '3,5-dimetyl-4-(3¹-pentoxy)-2-(2 ',4 ', 6 ' trimetylfenoxy)pyridín; špecifické príklady antibiotík zahŕňajú ampicilín a penicilín G; špecifické príklady protiinfekčných činidiel zahŕňajú benzalkóniumchlorid a chlórhexidín; špecifické príklady koronárnych vazodilátorov zahŕňajú nitroglycerín a hypnotik je etomidat; karboanhydrázy zahŕňajú špecifické príklady < econazol, terconazol, mioflazin; špecifickým príkladom špecifické príklady inhibitorov acetazolamid a chlórzolamid;

antifungálnych , fluconazol, činidiel zahŕňajú voriconazol griseofulviň; špecifickým metronidazol; špecifickým protinádorového činidla je anthelmintik príkladom príkladom antiprotozoalu imidazolového je typu špecifické príklady zahŕňajú tiabendazol, oxfendazol a morantel;

tubulazol;

špecifické príklady antihistaminik zahŕňajú astemizol, levocabastin, cetirizin a cinnarizin; špecifickým príkladom látok znižujúcich prekrvenie je príklady antipsychotik zahŕňajú risperidon a ziprasidon;

I gastrointestinálnych činidiel cisaprid;

serotonin pseudoefedrin; špecifické fluspirilen, penfluridol, špecifické príklady zahŕňajú loperamid a činidiel antagonizujúcich a mianserín; špecifickým príkladom špecifické príklady zahŕňajú ketanserín anestetík je lidocain; špecifickým príkladom hypoglykemických činidiel je acetohexamid; špecifickým príkladom antiemetik je dimenhydrinát; špecifickým príkladom antibakteriálneho činidla je cotrimoxazol; špecifickým príkladom dopamínergického činidla je L-DOPA; špecifické príklady činidiel pôsobiacich proti Alzheimerovej chorobe zahŕňajú THA a donepezil; špecifickým príkladom protivredového činidla a činidla antagonizujúceho

H2 je famotidin; špecifické príklady sedatív a hypnotik zahŕňajú chlórdiazepoxid a triazolam; špecifickým príkladom vazodilátoru je alprostadil; špecifickým príkladom

01-1068-02-Ma inhibítorú krvných doštičiek je prostacyklín; ’ špecifické príklady inhibitoru ACE a antihypertenzív zahŕňajú kyselinu enalaprilovú a lisinopril; špecifické príklady tetracyklických antibiotík zahŕňajú oxytetracyklín a minocyklín; špecifické príklady makrolidových antibiotík zahŕňajú azitromycín, claritromycín, erytromycín a spiramycín; špecifické príklady inhibítorov glykogénfosforylázy zahŕňajú [R-(R*S*)]-5-chlór-N-[2-hydroxy-3-{metoxymetylamino}-3-oxo-l-(fenylmetyl)propyl]-lH-indol-2karboxamid a [(1S)-benzyl-(2K)-hydroxy-3-((3R,4S)dihydroxypyrolidin-l-yl)oxypropyl]amid kyseliny 5-chlór-lH-indol-2karboxylovej.

Ďalšími príkladmi účinných zložiek, ktoré je možné dopravovať pomocou dávkovej formy podľa vynálezu, sú účinné látky znižujúce hladinu glukózy, ktorou je chlórpropainid, anti-fungálny fluconazol, antihypercholesterodemický atorvastatin, antipsychotický tiotixen, anxiolytický hydroxyzin a doxepin, antihypertenzívny amlodipin, protizápalový piroxicam, celicoxib, valdicoxib a carprofen a antibiotiká, akými sú karbenicilín indanyl, bacampicilín, troleandomycín a doxycyclín.

Pri alternatívnom rozpracovaní je účinná zložka prítomná vo forme disperzie amorfnej . pevnej látky. Disperziou amorfnej pevnej látky sa rozumie, že účinná

I zložka je dispergovaná v polyméri tak, že väčšina účinnej zložky sa nachádza v podstate v amorfnom čiže nekryštalickom stave a jej nekryštalickú povahu je možné demonštrovať pomocou róntgenovej difrakčnej analýzy alebo pomocou diferenčnej rastrovacej kalorimetrie. Táto disperzia môže obsahovať približne 5 % hmotn. až 90 % hmotn. účinnej zložky, výhodne 10 % hmotn. až 70 % hmotn. Polymér je vo vode rozpustný a inertný a

01-1068-02-Ma výhodne'' zvyšuj e' koncentráciu. Vhodné ' polyméry a metódy na prípravu disperzii pevnej amorfnej látky sú všeobecne navrhnuté v patentových prihláškach US 09/459 059 a US 09/495 061, ktorých relevantné časti sú tu zabudované formou odkazov. Vhodné disperzné polyméry zahŕňajú ionizovatelné a neionizovateľné celulózové polyméry, akými sú napríklad estery celulózy, étery celulózy a zmesi esterov a éterov celulózy; a vinylové polyméry a kopolyméry majúce substituenty zvolené z množiny zahŕňajúcej hydroxylovú skupinu, alkylacyloxyskupinu a cyklickú amidoskupinu, napríklad polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, kopolyméry polyvinylpyrolidónu a polyvinylacetátu. Osobitne výhodné polyméry zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu-acetát-sukcinát (HPMCAS), hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), hydroxypropylmetylcelulózu-ftalát (HPMCP), celulózu-acetát-ftalát (CAP), celulózu-acetát-trimelitát (CAT) a polyvinylpyrolidón (PVP). Naj výhodnej sírni polymérmi sú HPMCAS, HPMCP, CAP a CAT.

Kompozícia 14 účinnej’ zložky musí obsahovať nosné činidlo. Použitie nosného činidla je nezbytné v prípade nízkorozpustnej účinnej zložky, ktorá sa nemôže v dôsledku svojej nízkej rozpustnosti rozpustiť v jadre 12 natoľko, aby mohla byť v neprítomnosti nosného činidla vytlačovaná. Nosné činidlo suspenduje alebo zachytí účinnú zložku tak, že napomáha pri doprave tejto účinnej zložky dopravným portom(y) 20 do cieľového prostredia. Bez toho aby sme sa viazali na niektorú konkrétnu teóriu, dá sa predpokladať, že po nasiaknutí dávkovej formy vodou dodá nosné činidlo kompozícii účinnej zložky dostatočnú viskozitu na to, aby mohla suspendovať alebo zachytiť účinnú zložku a súčasne zostala dostatočne tekutá, aby mohlo nosné činidlo spoločne s účinnou zložkou prechádzať dopravným portom(y) 20. Ukázalo sa, že existuje dobrá korelácia medzi

01-1068-02-Ma použiteľnosťou.....materiálu' ako......záchytného' činidla a viskozitou vodného roztoku tohto materiálu. Nosným činidlom je spravidla materiál, ktorý má vysokú rozpustnosť vo vode a pri jDOužiti tvorí vodné roztoky s viskozitou aspoň 50 mPa-s' a výhodne vodné roztoky s viskozitou 200 mPa · s alebo vyššou.

Množstvo nosného činidla v kompozícii účinnej zložky sa môže pohybovať približne od 20 % hmotn. do približne 98 % hmotn., vztiahnuté na hmotnosť kompozície účinnej zložky. Nosným činidlom môže byť jediný materiál alebo zmes materiálov. Príklady takých materiálov zahŕňajú polyoly a oligoméry polyéterov, napríklad etylénglykolové oligoméry alebo propylénglykolové oligoméry. Navyše je možné použiť i zmesi polyfunkčných organických kyselín a katiónových materiálov, akými sú aminokyseliny 8 lebo ___Ί a- ___1 -K- X uiui u i vaícnuic soli, napríklad vápenaté soli. Osobitne vhodnými polymérmi sú napríklad polyetylénoxid (PEO), polyvinylalkohol, PVP, celulózy, akými sú napríklad hydroxyetylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), HPMC, metylcelulóza (MC), karboxymetylcelulóza (CMC) , karboxyetylcelulóza (CEC) ,' želatína, xantánová guma alebo akýkoľvek ďalší vo vode rozpustný polymér, ktorý tvorí vodný roztok, ktorého viskozita má podobnú hodnotu ako viskozita vodného roztoku hore menovaných polymérov. Osobitne výhodným nosným činidlom je nezasitovaný PEO alebo zmesi PEO s ďalšími materiálmi, ktoré sú menované hore.

Pokiaľ nízkorozpustná účinná zložka a polymérne nosné kompozície účinnej mať nosné činidlo činidlo tvorí .približne 80 % hmotn.

zložky alebo viac, potom by malo dostatočne nízku molekulovú hmotnosť, aby bolo dostatočne tekuté a umožnilo rýchle vytlačovanie účinnej zložky a nosného činidla z dávkovej formy a nie aby napúčalo a

01-1068-02-Ma narušilo.....’ pre vodu priepustný 'povlak,...... ktorý”^-obklopuje dávkovú formu. Pokiaľ sa teda ako nosné činidlo účinnej zložky použije PEO, potom je spravidla výhodné, pokiaľ má molekulovú hmotnosť približne 1,66-10^-22 kg až približne 4,98-10^-22 kg. (Informácie, týkajúce sa molekulovej hmotnosti polymérov, ktoré sú použité v opise a v priložených patentových nárokoch, je treba považovať za informácie uvádzajúce priemerné molekulové hmotnosti.)

Pokiaľ nizkorozpustná účinná zložka a nosné činidlo tvoria menej ako približne 80 % hmotn. kompozície účinnej zložky, potom je vhodné použiť menšie množstvo viskóznejšieho nosného činidla. Pokiaľ je napríklad nosným činidlom PEO, potom je možné napríklad použiť menšie množstvo PEO s vyššou molekulovou hmotnosťou, tzn.

približne ·> -22 · _ * O, J’ 1U Kg dZ i n -i λ^_21

X _t O O’ 1

Existuje

4- -J tcua nepriama závislosť medzi výhodnou molekulovou hmotnosťou

PEO a hmotnostnou frakciou účinnej zložky a nosného činidla v kompozícii účinnej zložky. Takže ako náhle sa hmotnostné frakcia zníži z približne 0,9 na približne 0,8 alebo na približne 0,7 alebo na približne 0,6, zvýši sa výhodná molekulová hmotnosť PEO z približne 2, 32-10^-22 kg na približne 4,64-10^-22 kg, na približne 9, 96-10^-22 kg respektíve na približne 1,33-10^-21 kg a hmotnostné frakcia nosného činidla sa zodpovedajúcim spôsobom zníži (hmotnostná frakcia účinnej zložky zostáva konštantná). Je potrebné poznamenať, že v prípade konkrétnych formulácií môže byť optimálna molekulová hmotnosť PEO pre nosné činidlo o 20 % až 50 % vyššia alebo nižšia ako uvedené hodnoty. Podobne, pokiaľ sa zvolí vhodná molekulová hmotnosť ďalších polymérnych nosných činidiel, napríklad HEC, HPC, HPMC alebo MC, potom je pri znížení hmotnostnej frakcie nosného činidla v kompozícii účinnej zložky

01-1068-02-Ma spravidla' výhodné použiť'nosné činidlo s vyššou molekulovou hmotnosťou.

Pri jednej realizácii vynálezu obsahuje kompozícia účinnej zložky okrem nízkorozpustnej účinnej zložky a nosného činidla rovnako napúčajúce činidlo. Napúčajúcim činidlom je spravidla polymér napúčajúci vo vode, ktorý sa v prítomnosti vody rozpína a zväčšuje svoj objem. Zabudovanie aj malého množstva takého napúčajúceho polyméru môže významne urýchliť zahájenie dopravy účinnej zložky, a rovnako tak samotnú dopravu. Stupeň napúčania napúčajúceho činidla je možné určiť lisovaním častíc napúčajúceho činidla v lise do formy kompaktného materiálu, ktorého „pevnosť sa pohybuje v rozmedzí od 0,29 N/mmol² do

1,57 N/mmol², pričom pevnosťou sa rozumie tvrdosť kompaktného materiálu meraná v N (Newton) na pristrojí na meranie tvrdosti „Schleuniger Tablet Hardness Tester, model

6D a vydelená maximálnou mmol², ktorá je kolmá k napríklad približne 500 mg reznou plochou vyjadrenou v smeru pôsobenia sily, takže napúčajúceho činidla je možné pomocou „f-lisu zlisovať v lisovacej forme 33-81 cm.

Napúčanie kompaktného materiálu sa následne stanoví tak, že sa tento materiál umiestni medzi dve pórovité sklenené frity v sklenenom valci a uvedie sa do kontaktu s fyziologicky relevantným testovacím médiom, akým je napríklad tlmivý roztok simulujúci žalúdočné alebo črevné tekutiny, alebo vodou. Objem kompaktného materiálu, ktorý napúčal vo vode po 16 h až 24 h kontaktu s testovacím médiom, vydelený počiatočným objemom kompaktného materiálu sa označí ako „napúčací pomer napúčajúceho činidla. Spravidla sa za vhodné činidlá na zabudovanie do vrstvy účinnej zložky považujú tie vo vode napúčajúce polyméry, ktorých napúčacie pomery dosahujú v prípade, že je

01-1068-02-Ma testovacím médiom' voda, aspoň 3,5 a výhodne sú väčšie ako

5.

Výhodná trieda napúčajúcich činidiel zahŕňa iónové polyméry. Za iónové polyméry sa spravidla považujú polyméry, ktoré majú vyšší počet funkčných skupín, ktoré sú vo vodnom roztoku, ktorý aspoň čiastočne zodpovedá fyziologicky relevantnému pH rozmedziu 1 až 8, značne ionizovatelné. Také ionizovatelné funkčné skupiny zahŕňajú skupiny odvodené z karboxylových kyselín a ich solí, sulfónových kyselín a ich solí, amínov a ich solí a zo solí pyridínu.

Aby bol polymér považovaný za iónový polymér, mal by mať aspoň 0,5 mekviv. ionizovatelných funkčných skupín na 1 g polyméru. Také napúčajúce činidlá na báze iónového polyméru zahŕňajú nátriumškrobglykolát, obchodným _ _ - X - Ĺ —. γ>τ /λγπ n

UZUdCeil ΧΐΓΐ CjAT JjV ΑΠΟ, predávaný pod

predávaná pod obchodným označením AC-DI-SOL.

Pri jednom rozpracovaní podlá vynálezu, kde kompozícia účinnej zložky obsahuje nizkorozpustnú účinnú zložku,.nosné činidlo a napúčajúce činidlo, je toto napúčajúce činidlo prítomné v množstve približne od 2 % hmotn. do 20 % hmotn. kompozície 14 účinnej zložky. Pri ďalšom rozpracovaní podlá vynálezu je napúčajúce činidlo prítomné v množstve približne od 0 % hmotn. do 20 % hmotn.

Pri ďalšom rozpracovaní podlá vynálezu kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje fluidizačné činidlo. Označenie „fluidizačné činidlo v tomto kontexte označuje zlúčeninu rozpustnú vo vode, ktorá umožňuje kompozícii účinnej zložky rýchly prechod do kvapalného stavu po tom, čo do dávkovej formy zavedenej do cieľového prostredia vnikne voda. Rýchla fluidizácia kompozície účinnej zložky umožní vytlačovanie kompozície z dávkovej formy bez,

01-1068-02-Ma 'nutnosti vyvinúť ' nadbytočný tlak; · To ’vedie k“ relatívne krátkemu zdržaniu. Inými slovami, čas medzi zavedením dávkovej formy do cieľového prostredia a nástupom uvoľňovania účinnej zložky je relatívne krátky.

Zavedenie fluidizačného činidla navyše znižuje tlak vnútri jadra a znižuje tak riziko prípadného poškodenia povlaku, ktorý obklopuje jadro dávkovej formy. To je osobitne dôležité v prípadoch, keď sa vyžaduje relatívne rýchle uvoľnenie účinnej zložky, ktoré je spojené s použitím pre vodu vysoko priepustných povlakov, ktoré sú spravidla relatívne tenké a slabé. (Za rýchle uvoľňovanie sa spravidla považuje prípad, keď sa viac ako 70 % hmotn. nízkorozpustnej účinnej zložky, ktorá je pôvodne prítomná v dávkovej forme, uvoľni z dávkovej formy zavedenej do cieľového prostredia počas 12 h.)

Fluidizačným vo vode rozpustná kompozície účinnej Tieto zlúčeniny aspoň 30 mg/ml a hmotnosť (menšiu činidlom môže byť v podstate ľubovoľná, zlúčenina, ktorá rýchlo zvyšuje tekutosť ako náhle jadro absorbuje vodu, spravidla rozpustnosť vo vode majú relatívne nízku molekulovú

1, 66- 10^-23 kg) zložky, vykazujú spravidla ako daného rýchlo účinnej množstva vody tekutejšia, v zložky, ktorá „tekutejší sa rozumie, sa kompozícia porovnaní s neobsahuje takže po absorpcii účinnej zložky stáva podobnou kompozíciou fluidizačné činidlo.

Výrazom vytlačenie účinnej zložky dopravným v prípade činidlo.

že tlak potrebný na portom(y) je nižší ako neobsahuje fluidizačné môže byť dočasné, čo znamená, podobnej kompozície, ktorá

Toto zvýšenie tekutosti že k zvýšeniu tekutosti dochádza iba krátkodobo, po zavedení dávkovej formy do cieľového prostredia (trvá napríklad 2 h), alebo môže zvýšenie tekutosti pretrvávať po celý čas, keď sa dávková forma nachádza v cieľovom prostredí. Príkladnými fluidizačnými činidlami sú cukry,

01-1068-02-Ma kyseliny, aminokyseliny, rozpustných Príkladnými organické oligoméry vo vode molekulovou hmotnosťou, sacharóza, xylitol, fruktóza, maltitol apod. Príkladnými kyselina citrónová, kyselina kyselina glycín.

Príkladnými hmotnosťou 1, 66· 10'²³ činidlami ostatných anorganické hmotnosťou, predovšetkým lisovacie vlastnosti kyselina ' polyoly, soli a polymérov s nízkou cukrami sú glukóza, laktóza, manitol, sorbitol, organickými kyselinami sú mliečna, kyselina askorbová, fumarová a sú alanín a a sorbitol. molekulovou hmotnosťou fluidizačnými Na rozdiel od akými sú napríklad s nízkou molekulovou fluidizačné činidlá výhodné že často zlepšujú tabletačné a zložky.

vínna, kyselina jablčná, kyselina sukcínová. Príkladnými aminokyselinami Príkladnými polyolmi sú propylénglykol oligomérmi polymérov s nízkou sú polyetylénglykoly kg alebo nižšou.

s molekulovou

Výhodnými sú cukry a organické kyseliny.

fluidizačných soli alebo sú tieto činidiel, polyméry z toho dôvodu, kompozície účinnej

Aby fluidizačné činidlo rýchlo zvyšovalo tekutosť kompozície účinnej zložky pri nízkom obsahu vody v jadre 12 dávkovej formy 10, musí byť toto fluidizačné činidlo spravidla prítomné v množstve, ktoré predstavuje aspoň približne 10 % hmotn. kompozície 14 účinnej zložky. Avšak aby sa zaistilo, že sa kompozícia 14 účinnej zložky nestane natolko tekutá, aby nemohla byť zachytená nosným činidlom alebo suspendovať účinnú zložku počas neadekvátne dlhej časovej periódy (12 h alebo dlhšie) po zavedení dávkovej formy do cieľového prostredia, nemalo by množstvo fluidizačného činidla spravidla presiahnuť približne 60 % hmotn. kompozície účinnej zložky. Navyše, ako už bolo uvedené hore, pokiaľ je obsiahnuté fluidizačné činidlo, potom je v kompozícii účinnej zložky spravidla obsiahnuté nosné činidlo s vyššou molekulovou hmotnosťou a

01-1068-02-Ma zodpovedajúcim'spôsobom i s vyššou viskozitou, ale v nižšej koncentrácii. Pokial teda kompozícia účinnej zložky obsahuje napríklad približne 20 % hmotn. až 30 % hmotn. nizkorozpustnej účinnej zložky a približne 30 % hmotn. fluidizačného činidla, akým je napríklad cukor, potom sa ako výhodnejšie ako použitie PEO s nízkou molekulovou hmotnosťou zdá použitie približne 20 % hmotn. až 50 % hmotn. polyméru s vysokou molekulovou hmotnosťou, akým je napríklad PEO s molekulovou hmotnosťou približne

8,3-10^-22.kg až 1,33-10^-21 kg.

Kompozícia 14 účinnej zložky môže ďalej zahŕňať činidlá zvyšujúce rozpustnosť, ktoré podporujú rozpustnosť účinnej zložky vo vode a ktoré sú spravidla prítomné v množstve predstavujúcom približne 0 % hmotn. až 30 % hmotn. kompozície 14 účinnej zložky. Ako príklady vhodných činidiel zvyšujúcich rozpustnosť je možné uviesť povrchovo aktívne činidlá; regulátory pH hodnoty, akými sú napríklad tlmivé roztoky, organické kyseliny a soli organických kyselín a organické a anorganické bázy; glyceridy; parciálne ' glyceridy; deriváty glyceridov; estery viacsýtnych alkoholov; PEG a PPG estery; polyoxyetylénéter a polyoxypropylénéter a ich kopolyméry; estery sorbitanu; estery polyoxyetylénsorbitanu; uhličitany; a cyklodextríny.

Pri	voľbe vhodného solubilizačného činidla pre
konkrétnu	účinnú zložku je potrebné zvážiť celý rad
faktorov.	Solubilizačné činidlo by nemalo nežiadúcim

spôsobom reagovať s účinnou zložkou. Okrem toho by malo byť solubilizačné činidlo vysoko účinné a v minimálnom množstve vyvolávať zvýšenú rozpustnosť. Ďalej je žiadúce, aby solubilizačné činidlo malo vysokú rozpustnosť v cieľovom prostredí. Je známe, že pre kyselinové, bázické a obojaké účinné zložky sú použiteľnými solubilizačnými činidlami

01-1068-02-Ma organické - kyseliny/· soli^-organických kyselín a organické a anorganické bázy a bázické soli. Je žiaduce, aby tieto zlúčeniny mali vysoký počet ekvivalentov kyseliny alebo bázy na 1 g. Voľba solubilizačného činidla bude teda vysokou mierou závisieť od vlastnosti účinnej zložky.

Výhodnou triedou solubilizačných činidiel pre bázické účinné zložky sú organické kyseliny. Pretože k rozpusteniu bázických účinných zložiek dochádza protonáciou a pretože je rozpustnosť bázických účinných zložiek vo vodnom prostredí, ktorého pH hodnota je 5 alebo vyššia, obmedzená, a pri pH 7,5 (čo je napríklad prípad hrubého čreva) môže spravidla dosiahnuť extrémne nízke hodnoty, je možné predpokladať,' že pridanie organickej kyseliny do dávkovej formy, ktorá má dopraviť také účinné zložky do cieľového prostredia, napomaha rozpustnosti, a teda absorpcii, účinnej zložky. Príkladom bázickej účinnej zložky je sertralin, ktorý má pri nízkej pH hodnote strednú rozpustnosť, pri pH hodnotách vyšších ako 5 nízku rozpustnosť a pri pH hodnote približne 7,5 extrémne nízku rozpustnosť. Ďalším príkladom bázickej účinnej zložky, pre ktorú môže byť kyselinové solubilizačné činidlo prínosné, 'je ziprasidon. Dokonca i mierne zníženie pH hodnoty vodného roztoku pri vysokej hodnote pH môže viesť k dramatickému zníženiu rozpustnosti bázických účinných zložiek. Okrem prostého zníženia pH hodnoty dochádza rovnako k tomu, že prítomnosť organických kyselín a ich konjugovaných báz zvýši rozpustnosť pri danej pH hodnote, pokiaľ má konjugovaná bázická soľ bázickej účinnej zložky vyššiu rozpustnosť ako neutrálna forma alebo chlorid účinnej zložky.

Zistilo sa, že výhodnou podskupinou organických kyselín, ktorá splňuje tieto kritériá, je podskupina

01-1068-02-Ma skladajúca sa z· kyseliny citrónovej, kyseliny sukcínovej, kyseliny fumarovej, kyseliny adipovej, kyseliny jablčnej a kyseliny vínnej. Ďalej uvedená tabuľka zhrňuje vlastnosti týchto organických kyselín. Pokiaľ je vyžadovaný vysoký pomer ekvivalentov kyseliny na 1 g, potom sa ako výhodná predstavuje kyselina fumarová a kyselina sukcínová. Výhodou kyseliny citrónovej, kyseliny jablčnej a kyseliny vínnej je navyše ich extrémne vysoká rozpustnosť vo vode. Kyselina sukcínová zasa ponúka kombináciu strednej rozpustnosti a vysokého pomeru ekvivalentov kyseliny na 1 g. Použitie vysoko rozpustnej organickej kyseliny teda slúži k niekoľkým účelom: zvyšuje rozpustnosť bázickéj účinnej zložky, najmä pokiaľ je pH hodnota cieľového prostredia vyššia ako približne 5 až 6; zvyšuje hydrofilnosť kompozície účinnej zložky, ktorá sa týmto ľahšie namáča; a rozpúšťa a rýchlo znižuje viskozitu tejto vrstvy, takže pôsobí ako fluidizačné činidlo. Dosiahnutie týchto viacerých funkcií pomocou jedinej zložky v kompozícii účinnej zložky čiže uvoľňuje ďalší priestor pre nízkorozpustnú účinnú zložku.

Vlastnosti organických kyselín ako solubilizačných činidiel

Organická kyselina	Hodnoty ekvivalentov (mekviv./g)	Rozpustnosť vody (mg/ml)
Kyselina fumarová	17,2	11
Kyselina sukcínová	16,9	110
Kyselina citrónová	15, 6	>2000
Kyselina jablčná	14,9	1750
Kyselina adipová	13,7	45
Kyselina vínna	13,3	1560

V prípade kyselinových účinných zložiek platí, že s rastúcou pH hodnotou sa zvyšuje i rozpustnosť. Príkladnými

01-1068-02-Ma triedami solubilizačných činidiel, ktoré' sú vhodné'pre kyselinové účinné zložky, sú napríklad alkylačné činidlá alebo tlmivé činidlá a organické bázy. Predpokladá sa, že pridanie alkylačného činidla alebo organickej bázy do dávkovej formy napomáha rozpusteniu, a teda absorpcii

I účinnej zložky. Ako príklady alkylačných alebo tlmivých činidiel je možné uviesť napríklad citrát draselný, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, dihydrogenfosforečnan sodný a hydrogenfosforečnan sodný. · Príklady organických báz zahŕňajú meglumin, eglumin, monoetanolamín, dietanolamín a trietanolamín.

Kompozícia 14 účinnej zložky môže pripadne zahŕňať polymér zvyšujúci koncentráciu, ktorý zvýši koncentráciu účinnej zložky v cieľovom prostredí, v porovnaní s kontrolnými kompozíciami, kLoré polymér zvyšujúci koncentráciu neobsahujú. Polymér zvyšujúci koncentráciu by mal byť inertný v tom zmysle, že by nemal nežiadúcim spôsobom chemicky reagovať s účinnou zložkou a pri fyziologicky relevantných pH hodnotách¹ (napríklad 1 až 8) by mal byť aspoň čiastočne rozpustný vo vode. Takmer akýkoľvek neutrálny alebo ionizovateľný polymér, ktorého rozpustnosť vo vode dosahuje aspoň v časti pH rozmedzí 1 až 8 hodnoty 0,1 mg/ml, je možné považovať za vhodný. Osobitne vhodné, polyméry sú polyméry, ktoré boli diskutované hore,.v súvislosti s prípravou disperzií „pevná látka-amorfná látka účinnej zložky s polymérom.

Výhodné polyméry zahŕňajú hydroxypropylmetylcelulózu, acetátsukcinát (HPMCAS), hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), hydroxypropylmetylcelulózu, ftalát (HPMCP), celulózu, acetát-ftalát (CAP), celulózu, acetát-trimelitát (CAT) a polyvinylpyrolidón (PVP). Ešte výhodnejšie polyméry zahŕňajú HPMCAS, HPMCP, CAP a CAT.

01-1068-02-Ma

Bez'toho, aby' sme ' sa ’ viazali na niektorú konkrétnu teóriu alebo mechanizmus účinku, dá sa predpokladať, že polymér zvyšujúci koncentráciu bráni účinnej zložke dopravenej z dávkovej formy a prítomnej v cieľovom prostredí v koncentrácii vyššej ako je jej rovnovážna hodnota dosiahnuť jej rovnovážnu koncentráciu alebo aspoň spomaľuje rýchlosť dosiahnutia tejto rovnovážnej koncentrácie. Pokiaľ teda porovnáme túto dávkovú formu s kontrolnou dávkovou formou, ktorá je identická, s výnimkou absencie polyméru zvyšujúceho koncentráciu, potom, zistíme, že dávková forma obsahujúca polymér zvyšujúci koncentráciu poskytuje aspoň počas krátkej časovej periódy vyššiu koncentráciu rozpustenej účinnej zložky v cieľovom prostredí. Vhodné formy účinnej zložky a polymér zvyšujúci koncentráciu sú diskutované v patentovej prihláške „Pharmaceutical Compositions Providing Enhanced Drug Concentrations podanej 23. decembra 1999 súčasne s predbežnou patentovou prihláškou US č. 60/171 841, ktorej relevantné časti sú tu uvedené formou odkazov.

Kompozícia 14 účinnej zložky môže prípadne obsahovať excipienty, ktoré podporujú stabilitu účinnej zložky. Ako príklady takých stabilizačných činidiel je možné uviesť regulátory pH hodnoty, akými sú napríklad tlmivé roztoky, organické kyseliny a soli organických kyselín a organické a anorganické bázy a bázické soli. Týmito excipientmi môžu byť rovnaké materiály, ktoré už boli spomínané hore, ako solubilizačné činidlá alebo fluidizačné činidlá. Ďalšou triedou stabilizačných činidiel sú antioxidanty, akými sú napríklad butylovaný hydroxytoluén (BHT), butylovaný hydroxyanizol (BHA), vitamín E a askorbylpalmitát. Množstvo stabilizačného činidla, použité v kompozícii účinnej zložky, by mylo byť dostatočné na stabilizáciu nízkorozpustnej účinnej zložky. Pokial je ako stabilizačné

01-1068-02-Ma činidlo použitý“ regulátor' pH' hodnoty, akým sú napríklad organické kyseliny, potom sú tieto kyseliny prítomné v množstve, ktoré predstavuje 0,1 % hmotn. až 20 % hmotn. kompozície účinnej zložky. Je potrebné poznamenať, že pri niektorých formuláciách môže viesť použitie antioxidantov, akým je napríklad BHT, k odfarbeniu dávkovej formy. V týchto prípadoch by malo byť použité minimálne množstvo antioxidantu, · aby sa predišlo odfarbeniu. Množstvo antioxidantu použité v kompozícii účinnej zložky sa spravidla pohybuje od 0 % hmotn. do 1 % hmotn. kompozície účinnej zložky.

Konečne, kompozícia 14 účinnej zložky môže rovnako zahŕňať ďalšie bežné excipienty, ktoré podporujú výkon, tabletáciu alebo spracovanie dávkovej formy. Tieto excipienty zahŕňajú LableLačné pomocné prostriedky, povrchovo aktívne činidlá, polyméry rozpustné vo vode, modifikátory pH, plnivá, spojivá, pigmenty, osmagenty, dezintegračné činidlá a lubrikanty. Príkladné excipienty zahŕňajú mikrokryštalickú . celulózu; kovové soli kyselín, akými sú napríklad stearát hlinitý, stearát vápenatý, stearát horečnatý, stearát sodný a stearát zinočnatý; mastné kyseliny, uhľovodíky a mastné alkoholy, akými sú napríklad kyselina stearová,· kyselina palmitová, kvapalný parafín, stearylalkohol a palmitol; estery mastných kyselín, akými sú napríklad glyceryl (mono- a di-) ste’aráty, triglyceridy, glycerylester kyseliny palmitovej a kyseliny stearovej, monostearát sorbitanu, monostearát sacharózy, monopalmitát sacharózy a stearylfumarát sodný; alkylsulfáty, akými sú napríklad nátriumlaurylsulfát a magnéziumlaurylsulfát; polyméry, akými sú napríklad polyetylénglykoly, polyoxyetylénglykoly a polytetrafluóretylén; a anorganické materiály, akými sú napríklad mastenec a fosforečnan vápenatý. Pri výhodnom rozpracovaní

01-1068-02-Ma obsahu j e ' kompozícia 14 účinne j zložky ' lubrikant, akým je napríklad stearát horečnatý.

Vo vode napúčajúce kompozície

Ako opäť ukazuje obr. 1, dávková forma ďalej obsahuje vo vode napúčajúcu kompozíciu 16. Vo vode napúčajúca kompozícia sa začne veľkou mierou rozpínať, ako náhle absorbuje vodu z cieľového prostredia cez povlak 18 . Vo vode napúčajúca kompozícia sa teda rozpína a zvyšuje tlak vnútri jadra 12, čo spôsobí vytlačovanie fluidizovanej kompozície účinnej zložky cez port(y) 20 do cieľového prostredia. Aby sa· maximalizovalo množstvo účinnej zložky prítomnej v dávkovej forme a aby sa zaistilo uvoľnenie maximálneho množstva účinnej zložky z dávkovej formy a minimalizovalo zvyškové množstvo účinnej zložky v dávkovej forme, je potrebné, aby vo vode napúčajúca kompozícia mala napúčajúci pomer aspoň približne 2, výhodne 3,5 a výhodnejšie 5.

Vo vode napúčajúca kompozícia 16 obsahuje napúčajúce činidlo v množstve, ktoré predstavuje približne 30 % hmotn. až 100 % hmotn. vo vode napúČajúcej kompozície 16. Napúčajúcim činidlom je spravidla vo vode napúčajúci polymér, ktorý v prítomnosti vody významne zväčšuje svoj objem. Ako už bolo diskutované hore, v súvislosti s napúčajúcim činidlom kompozície účinnej zložky, je možné stupeň napučenia napúčajúceho činidla alebo samotnej vo vode napúČajúcej kompozície určiť na základe merania ich napúčajúceho pomeru.

Vhodnými napúčajúcimi činidlami pre vo vode napúčajúcu kompozíciu sú spravidla hydrofilné polyméry, ktoré majú

01-1068-02-Ma napúčajúci pomer približne 2,0 alebo vyšší'. ' Príklady hydrofilných polymérov zahŕňajú polyoxoméry, akým je napríklad PEO, celulózy, akými sú napríklad HPMC a HEC, a iónové polyméry. Molekulová hmotnosť vo vode napúčajúcich polymérov zvolených ako napúčajúce činidlo je spravidla vyššia ako molekulová hmotnosť podobných polymérov použitých ako nosné činidlá, takže v daný okamih, počas uvoľňovania účinnej zložky, má vo vode napúčajúca kompozícia 16 po absorbovaní vody tendenciu byť viskóznejšia, menej tekutá a elastickejšia ako kompozícia 14 , účinnej zložky. V niektorých prípadoch môže byť napúčajúce činidlo dokonca výrazne, alebo takmer celkom, nerozpustné vo vode, takže pokial počas procesu čiastočne napúča vo vode, potom môže vytvoriť hmotu vo vode napúčaných elastických častíc. Napúčajúce činidlo sa spravidla zvolí tak, že sa vo vode napúčajúca kompozícia 16 počas procesu výraznejšie nezmieša s kompozíciou 14 účinnej zložky, a to aspoň v čase pred vytlačením väčšiny kompozície 14 účinnej zložky. Pokiaľ sa teda napríklad použije ako napúčajúce činidlo vo vode napúčajúcej kompozície 16 PEO, potom by mala byť jeho molekulová hmotnosť približne 1,33-10^-21 kg alebo viac a výhodnejšie 4,98-10^-21 kg až 1,33-10^-20 kg.

Výhodnú triedu napúčajúcich činidiel . predstavujú iónové polyméry, ktoré už boli opísané hore, v súvislosti s rôznymi realizáciami kompozície 14 účinnej zložky. Príklady iónových polymérov použiteľných ako napúčajúce činidlo zahŕňajú nátriumškrobglykolát, predávaný pod obchodným označením EXPLOTAB, kroskaramelózu sodnú, predávanú pod obchodným označením AC-DI-SOL, kyselinu polyakrylovú, predávanú pod obchodným označením CARBOBOL, a alginát sodný, predávaný pod obchodným označením KELTONE.

01-1068-02-Ma

Vo ' vode 'napúčajúca~ kompozícia^_môže~ prípadne ' ďalej obsahovať osmoticky účinné činidlá, často označované ako „osmogény alebo „osmagenty. Množstvo osmagentu prítomné vo vo vode napúčajúcej kompozícii sa môže pohybovať približne od 0 % hmotn. do 40 % hmotn. vo vode napúčajúcej kompozície. Typickými triedami vhodných osmagentov sú vo vode rozpustné soli a cukry, ktoré sú schopné absorbovať vodu a tak ovplyvniť gradient osmotického tlaku v bariére obklopujúceho povlaku. Osmotický tlak materiálu je možné vyrátať pomocou van't Hoffovej rovnice (pozri napríklad Thermodynamics, Lewis a Randall). Výrazom „osmoticky účinné >

činidlo · sa rozumie- materiál s dostatočne nízkou molekulovou hmotnosťou, dostatočne vysokou rozpustnosťou a dostatočným objemom prítomným vo vode napúčajúcej kompozícii, ktorý po absorpcii vody z cieľového prostredia vytvorí vodný roztok vnútri tablety, ktorého osmotický tlak presiahne osmotický tlak cieľového prostredia, čím vytvorí hnaciu silu pre permeáciu vody z cieľového prostredia do jadra tablety. Typickými osmagentmi, ktoré je možné na tieto účely použiť sú napríklad síran horečnatý, chlorid horečnatý, chlorid vápenatý, chlorid sodný, chlorid lítny, síran draselný, uhličitan sodný, siričitan sodný, síran lítny, chlorid draselný, síran sodný, d-manitol, močovina, sorbitol, inozitol, rafinóza, sacharóza, glukóza, fruktóza, laktóza a ich zmesi.

Pri jednej realizácii podľa vynálezu je vo vode napúčajúca kompozícia 16 v podstate bez osmoticky účinného činidla, čo znamená, že obsahuje iba nepatrné množstvo osmagentu, alebo že má prítomný osmagent dostatočne nízku rozpustnosť, takže výrazne nezvyšuje osmotický tlak vo vode napúčajúcej kompozície 16 oproti osmotickému tlaku cieľového prostredia. Aby dávková forma umožnila uspokojivé uvoľnenie účinnej zložky pri absencii osmagentu vo vode

01-1068-02-Ma napúčajúcej napúčajúcim táto dávková kompozície 16 a v prípade, že vo vode polymérom nie je iónový polymér, mala by mať povlak, ktorý bude vysoko priepustné forma vodu. Také vysoko povlaky budú

Pokial je osmoticky kompozícia aspoň 10 % hmotn.

vo vode napúčajúca účinného činidla, výhodne priepustný pre opísané ďalej . v podstate bez kompozícia 16 vo vode napúčajúca množstvo, spravidla potom významné obsahuje a výhodne aspoň % hmotn. vysoko napúčavého polyméru, alebo kroskaramelóza akým je napríklad sodná.

napúčavé materiály merania nátriumškrobglykolát

Ako už bolo opísané, vysoko je možné identifikovať na základe „napúčajúceho pomeru materiálu .zlisovaného do kompaktnej formy pri použití už' opísaného spôsobu.

Uvoľnenie nízkorozpustnej účinnej zložky v relatívne krátkom čase bez zahrnutia osíňagenLu uo vo vode napúčajúcej kompozície je prekvapivým výsledkom, povedomie v tejto oblasti predpokladá, dobrého výkonu je potrebné do vo kompozície zahrnúť osmagenty. To, že zahrnutie kompozície nie je potrebné, výhod je pretože všeobecné že na vode

Jednou z zauj ímal osmagent, dosiahnutie napúčaj úcej osmagentu do poskytuje niekoľko výhod, to, že objem a hmotnosť, ktoré by inak j e možné využiť pre účinnú zložku, a tak zvýšiť množstvo účinnej

Alternatívne je možné celú zložky v dávkovej forme, veľkosť dávkovej formy zmenšiť. Vypustenie osmagentu navyše zjednodušuje proces výroby dávkovej formy, pretože je možné vypustiť krok, keď sa do vo vode napúčajúcej kompozície 16 umiestňuje osmagent.

Pri napúčaj úca tabletačný (napríklad jednej realizácii podľa vynálezu vo vode kompozícia 16 obsahuje napúčajúce činidlo a pomocný prostriedok. Výhodné napúčajúce činidlá tie činidlá, ktoré sú vysoko napúčajúce) sa ťažko stlačujú do formy, ktorej tvrdosť je vhodná na

01-1068-02-Ma použitiev dávkovéj forme. Avšak ukázalo sa, že pridanie tabletačného pomocného prostriedku do vo vode napúčajúcej kompozície v množstve, ktoré predstavuje 5 % hmotn. až 50 % hmotn. vo vode napúčajúcej kompozície 16, umožní získať materiál, ktorý je možné lisovať do formy, ktorej tvrdosť je vhodná na použitie v dávkovej forme. Zahrnutie tabletačného pomocného prostriedku však môže súčasne nežiadúcim spôsobom ovplyvniť napúčajúci pomer vo vode napúčajúcej kompozície 16. Množstvo a typ tabletačného pomocného prostriedku je teda treba voliť veľmi opatrne. Spravidla by mali byť použité' hydrofilné materiály s dobrými- lisovacími vlastnosťami. Príkladné tabletačné pomocné prostriedky zahŕňajú cukry, akým je napríklad laktóza, a to najmä verzie sušené rozprašovaním, predávané pod obchodným označením FASTFLOW LACTOSE, alebo xylitol, polyméry, akými sú napríklad mikrokryštalická celulóza, HPC, MC alebo HPMC. Výhodnými tabletačnými pomocnými prostriedkami sú mikrokryštalická celulóza, a to ako štandardné druhy, predávané pod obchodným označením AVICEL, tak skremenelé verzie, predávané pod obchodným označením PROSOLV a HPC. Množstvo tabletačného pomocného prostriedku sa zvolí tak, aby bolo dostatočne vysoké na poskytnutie dobrých lisovacích vlastností jadru 12 ale súčasne dostatočne nízke, aby príliš neznížilo napúčajúci pomer vo vode napúčajúcej kompozície 16, ktorá by si mala zachovať napúčajúci pomer aspoň 2, výhodne 3,5 a výhodnejšie vyšší ako 5. Množstvo tabletačného pomocného prostriedku je spravidla aspoň 20 % hmotn. ale menej ako 60 % hmotn.

Ďalej je žiadúce, aby zmes napúčajúceho činidla a tabletačného pomocného prostriedku poskytla materiál, ktorého „pevnosť bude dosahovať aspoň 0,29 N/mm² a výhodne aspoň 0,49 N/mm². Ako „pevnosť je tu označovaná pevnosť v lome, rovnako známa ako „tvrdosť jadra, potrebná na

01-1068-02-Ma rozlomenie jadra 12 vyrobeného zdaného materiálu vydelená maximálnou reznou plochou jadra 12, ktorá je kolmá k smeru pôsobenia sily. V tomto teste sa pevnosť v lome mieri na testovacom prístroji Schleuniger Tablet Hardness Tester, model 6D. Ako zlisovaná vo vode napúčajúca kompozícia 16, tak výsledné jadro 12 by mali mať pevnosť aspoň 0,29 N/mm² a výhodne aspoň 0,49 N/mm².

Pri výhodnej realizácii zahŕňa vo vode napúčajúca kompozícia 16 okrem tabletačného pomocného prostriedku i zmes napúčajúcich činidiel. Napríklad napúčajúce činidlo, akým je kroskaramelóza sodná, je možné lisovať do kompaktnej formy, ktorá má vyššiu pevnosť ako kompaktná forma nátriumškrobglykolátu. Avšak napúčajúci pomer kroskaramelózy sodnej je nižší ako 'napúčajúci pomer nátriumškrobglykolátu. Vo vode napúčajúcu kompozíciu 16 s požadovanou kombináciou vysokého napúčajúceho pomeru a s vysokou pevnosťou je možné pripraviť zo zmesi obsahujúcej 15 % hmotn. až 40 % hmotn. nátriumškrobglykolátu, 50 % hmotn. až 70 % hmotn. kroskaramelózy sodnej a 5 % hmotn. až 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy ako tabletačného pomocného prostriedku.

Vo vode napúčajúca kompozícia 16 môže rovnako zahŕňať činidlá zvyšujúce rozpustnosť alebo excipienty, ktoré podporujú stabilitu, tabletáciu alebo spracovanie dávkovej formy, pričom je možné použiť typy, ktoré boli už opísané v spojení s kompozíciou účinnej zložky. Avšak spravidla je výhodné, pokial tieto excipienty predstavujú iba malú časť, vo vode napúčajúcej kompozície 16. Pri výhodnej realizácii obsahuje vo vode napúčajúca kompozícia 16 lubrikant, akým je napríklad stearát horečnatý.

01-1068-02-Ma

Jadro

Jadrom 12 môže byť hocijaká známa tableta, ktorú je možné vyrobiť vytlačovaním alebo lisovaním a ktorá môže byť následne potiahnutá a použitá na dopravu účinnej zložky do tela cicavca. Velkosť tablety sa spravidla pohybuje v rozmedzí od približne 1 mm do približne 10 cm (táto hodnota označuje najdlhší rozmer). Maximálna veľkosť tablety bude pre rôzne živočíšne druhy rôzna. Môže mať v podstate ľubovoľný tvar, takže ich stranový pomer, definovaný ako najdlhší rozmer tablety, vydelený najkratším rozmerom tablety, sa pohybuje približne od 1 do 5. Spravidla je výhodné, pokiaľ je rozmer tablety v smere, v ktorom sa pohybuje stred hmoty kompozície 14 účinnej zložky pri procese vytlačovania z dávkovej formy, vydelený najdlhším rozmerom kolmým k tomuto Smeru približne 0,5. Dávková forma môže navyše obsahovať dve alebo viac relatívne malých tabliet obsiahnutých v pomerne veľkom zásobníku, akým je napríklad kapsula.

Príkladnými tvarmi jadra 12 sú gule, elipsoidy, valce, tvary kapsúl a hocijaké ďalšie známe tvary. Jadro 12 môže po potiahnutí obsahovať celú dávkovú formu alebo jej časť. Finálna dávková forma môže byť určená na orálne, rektálne, vaginálne, subkutánne alebo ďalšie známe spôsoby dopravy do cieľového prostredia. Pokiaľ je dávková forma 10 určená na orálne podanie človekovi, potom má jadro 12 spravidla stranový pomer približne 3 alebo menší, pričom najdlhší rozmer dosahuje približne maximálne 2 cm a celková hmotnosť je približne 1,5 g alebo menej a výhodne sa celková hmotnosť pohybuje do 1,0 g.

Pri príprave dávkovej formy sa pri použití v danom odbore známych spôsobov najskôr zmiešajú zložky tvoriace

01-1068-02-Ma kompozíciu— 14 účinnej zložky...... a vo vode napúčajúcu kompozíciu 16, pozri napríklad Lachman, a kol. „The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lea & Febiger, 1986) . Je možné napríklad postupovať tak, že sa najskôr zmiešajú zložky kompozície 14 účinnej zložky, ktoré sa následne granulujú mokrým spôsobom, sušia, melú a následne ešte pred tabletovaním zmiešajú s ďalšími . excipientmi. Podobné spôsoby je možné použiť na prípravu vo vode napúčajúcej kompozície.

Po dôkladnom zmiešaní materiálov sa pri použití v odbore známych postupov, akými sú napríklad lisovanie alebo vytlačovanie, vyrobí jadro 12. Pri výrobe jadier vo forme tabliet sa napríklad požadované množstvo kompozície 14 účinnej zložky umiestni do tabletovacieho lisu a uhladí miernym stlačením pomocou lisu. Potom sa pridá požadované množstvo vo vode napúčajúcej kompozície 16 a vylisuje sa tableta. Alternatívne je možné do tabletovacieho lisu najskôr umiestniť vo vode napúčajúcu kompozíciu a následne kompozíciu účinnej zložky. Hodnota sily, použitá na lisovanie jadra tabliet, bude závisieť od veľkosti dávkovej formy a rovnako tak od lisovateľnosti a tokových vlastností kompozícií. Spravidla sa použije tlak, ktorý vedie k získaniu tablety s pevnosťou 0,29 M/mm² až 1,96 N/mm².

Povlak

Po vytvorení jadra 12 sa aplikuje povlak 18 . Povlak 18 by mal mať dostatočne vysokú priepustnosť pre vodu, aby umožnil dopravu účinnej zložky v požadovanom časovom rámci a súčasne vysokú pevnosť, aby mohol byť ľahko vyrobený. Priepustnosť pre vodu sa zvolí tak, že sa riadi rýchlosť, ktorou voda vstupuje do jadra, a teda rýchlosť, ktorou je

01-1068-02-Ma účinná' zložka dopravovaná do je potrebné dopravovať vysokú zložky, potom je potrebné cieľového prostredia. Pokiaľ dávku nízkorozpustnej účinnej dosiahnutie požadovaného na profilu uvoľňovania účinnej zložky, prijateľne priepustný pretrhnutiu malých povlak.

povlaku, rozmerov

Aby ako sa náhle tablety, zaistilo, dôjde k pri zachovaní použiť vysoko že nedôjde k vody a absorpcii viedlo k nekontrolovanej prostredia, je potrebné, doprave napučaniu jadra, ktoré by obsahu jadra do cieľového povlak vysokú pevnosť. Povlak musí byť ľahko aplikovateľný na dávkovú formu pri vysokej reprodukovateľnosti a vysokom výťažku. Povlak sa navyše nesmie rozpúšťať erodovať počas uvoľňovania kompozície účinnej zložky, aby mal vo čo všeobecne znamená, že je dostatočne nerozpustný vo vode a že účinná zložka je v podstate celá dopravovaná cez dopravné port(y) 20 a nie cez povlak 18 v dôsledku jeho priepustnosti.

Ako už bolo opísané hore, povlak 18 je vysoko priepustný pre vodu a umožňuje rýchle nasiaknutie vody do jadra 12 a následkom toho i rýchle uvoľnenie kompozície 14 účinnej zložky. Relatívne meradlo priepustnosti povlaku pre vodu je možné získať pomocou nasledujúceho experimentu. Finálne dávkové formy sa umiestnia do otvoreného zásobníka, ktorý sa zasa umiestni do enviromentálnej komory udržované pri konštantnej teplote 40 °C ä pri konštantnej relatívnej vlhkosti 75 %. Počiatočná rýchlosť hmotnostného prírastku suchých dávkových foriem, stanovená zostavením grafu závislosti hmotnosti dávkové formy od času, vydelená povrchovou plochou dávkovej formy poskytne hodnotu označovanú ako „prietok vody (40/75).

Ukázalo sa, že prietok vody (40/75) je relatívna hodnota použiteľná na charakterizáciu priepustnosti

01-1068-02-Ma povlakov'pre vodu. Pre dávkové formy~jedného uskutočnenia podlá vynálezu, predovšetkým pokiaľ je žiadúce rýchle uvoľňovanie účinnej zložky, by mal povlak vykazovať hodnotu prietoku vody (40/75) 1,0-10^-3 g/h-cm², a výhodne aspoň

1,3-10^-3 g/h-cm².

Ako už bolo uvedené hore, povlak 18 by mal mať vysokú pevnosť, aby sa vylúčilo jeho porušenie po napúčani jadra v dôsledku absorpcie vody mieru pevnosti povlaku z cieľového prostredia. Relatívnu je možné získať pomocou nasledujúceho experimentu, ktorý ' mieri „trvanlivosť” povlaku. Finálne tablety sa umiestnia na 10 h až 24 h do vodného prostredia, čim sa umožní jadru, aby absorbovalo vodu, napúčalo a uvoľnilo účinnú zložku do vodného prostredia. Napúčanú dávkovú formu je možné následne testovať na stroji na testovanie tvrdosti, akým je napríklad Model 6D Tablet Tester, vyrábaný spoločnosťou

Schleuniger Pharmatron, Inc. Dávková forma sa umiestni do testovacieho stroja tak, že má svoj dopravný port(y) 20 orientovaný(é) smerom k lisovacím doskám. Potom sa mieri sila potrebná na porušenie povlaku. Trvanlivosť povlaku sa potom vyráta tak, že sa nameraná sila potrebná na porušenie vydelí maximálnou plochou prierezu dávkovej formy, ktorá je kolmá k smeru aplikácie sily. Pri jednej realizácii podľa vynálezu by mal mať povlak trvanlivosť aspoň 0,098 N/mm², výhodne aspoň 0,19 N/mm² a najvýhodnejšie aspoň 0,29 N/mm². Povlaky s touto alebo vyššou trvanlivosťou zaisťujú, že pri testovaní dávkových foriem in vivo nedôjde v podstate k žiadnemu porušeniu tabliet.

Povlaky s týmito charakteristikami je možné získať pri použití hydrofilných polymérov, akými sú napríklad plastifikované a neplastifikované estery celulózy, étery a ester-étery. Mimoriadne vhodné polyméry zahŕňajú acetát

01-1068-02-Ma celulózy („CA) ,'acetát-butyrát celulózy a etylcelulózu. Osobitne výhodnou skupinou polymérov sú acetáty celulózy s 25% až 42% obsahom acetylových skupín. Výhodným polymérom je CA s 39,8% obsahom acetylových skupín a konkrétne CA 398-10, vyrábaný spoločnosťou Eastmaň of Kingsport, Tennessee, ktorý má priemernú molekulovú hmotnosť približne 4,64-10^-23 kg. Ďalší výhodný CA majúci 39,8% acetylových skupín má priemernú molekulovú hmotnosť vyššiu ako približne 7,47-10^-23 kg, pričom je možné konkrétne menovať CA 398—30 (Eastman), ktorý má priemernú molekulovú hmotnosť 8,33-10^-23 kg. CA s vysokou molekulovou hmotnosťou dodáva povlaku vynikajúcu pevnosť, čo umožňuje vyrábať tenšie povlaky, ktoré majú vyššiu priepustnosť.

Poťahovanie sa uskutočňuje bežným spôsobom tak, že sa najskôr pripraví poťahovací roztok a ten sa následne nanáša norením do kúpela, poťahovaním vo fluidnom lôžku alebo pomocou bubnového poťahovania. Poťahovací roztok sa pripraví tak, že obsahuje poťahovací polymér a rozpúšťadlo. Typickými rozpúšťadlami, ktoré je možné použiť spoločne s hore uvedenými celulózovými polymérmi, sú acetón, metylacetát, etylacetát, izopropylacetát, n-butylacetát, metylizobutylketón, metylpropylketón, monoetyléter etylénglykolu, monoetylacetát etylénglykolu, metyléndichlorid, etyléndichlorid, propyléndichlorid, nitroetán, nitropropán, tetrachlóretán, 1,4-dioxán, tetrahydrofurán, diglyme a ich zmesi. Osobitne výhodným rozpúšťadlom je acetón. Poťahovací roztok bude spravidla obsahovať 3 % hmotn. až 15 % hmotn. polyméru, výhodne 5 % hmotn. až 10 % hmotn. polyméru a najvýhodnejšie 7 % hmotn. až 10 % hmotn. polyméru.

Poťahovací roztok môže rovnako obsahovať činidlá tvoriace póry, nerozpúšťadlá alebo zmäkčovadlá, a to v hocijakom množstve, pokial je dodržaná podmienka, že

01-1068-02-Ma polymér zostane za podmienok, použitých pri výrobe'povlaku, výrazne rozpustný a povlak zostane priepustný pre vodu a zachová si dostatočnú pevnosť. Činidlá tvoriace póry a ich použitie pri výrobe povlakov sú opísané v patentoch US 5 612 059 a US 5 698 220, ktorých obsahy sú tu zahrnuté formou odkazov. Výraz „činidlo tvoriace póry, ako je tu použitý, označuje materiál pridaný do poťahovacieho roztoku, ktorý má nízku alebo žiadnu prchavosť v porovnaní s rozpúšťadlom, takže zostane v povlaku, ktorý sa aplikuje na jadro, obsiahnutý ako jeho súčasť ale ktorý dostatočne napúča vo vode alebo sa dostatočne rozpúšťa vo vode, takže vo vodnom cieľovom prostredí poskytne vodou vyplnený alebo vodou napúčaný kanálik čiže „pór, ktorý umožní priechod vody, a tak zvýši priepustnosť povlaku pre vodu. Vhodné činidlá tVoriace póry zahŕňajú polyetylénglykol (PEG), PVP, PEO, HEC, HPMC a ďalšie vo vode rozpustné deriváty celulózy, vo vode rozpustné estery akrylátu alebo metakrylátu, polyakrylovú kyselinu a rôzne kopolyméry a zmesi týchto, vo vode rozpustných alebo vo vode napúčajúcich, polymérov. Táto trieda polymérov rovnako zahŕňa enterické polyméry, akými sú napríklad acetát-ftalát celulózy (CAP) a HPMCAS. Osobitne výhodným činidlom tvoriacim póry je PEG majúca priemernú molekulovú hmotnosť od 1,66-10^-24 kg do 1,33-10^-23 kg, pričom osobitne výhodný PEG je polymér majúci priemernú molekulovú hmotnosť 5,56-10^-24 kg. Zistilo sa, že na získanie kombinácie vysokej priepustnosti pre vodu a vysokej pevnosti, pri použití PEG ako činidla tvoriaceho póry, by sa mal hmotnostný pomer CA k PEG pohybovať v rozmedzí približne od 6,5:3,5 do 9:1.

Pridanie nerozpúšťadla do poťahovacieho roztoku vedie k získaniu výnimočného výkonu. Výrazom „nerozpúšťadlo sa rozumie ľubovoľný materiál pridaný do poťahovacieho roztoku, ktorý sa významne rozpúšťa v poťahovacom roztoku a

01-1068-02-Ma redukuje rozpustnosť poťahovacieho polyméru alebo polymérov v rozpúšťadle. Všeobecnou funkciou nerozpúšťadla je dodať pórovitosť výslednému povlaku. Ako bude opísané ďalej, pórovité povlaky majú vyššiu priepustnosť pre vodu ako ekvivalentná hmotnosť povlaku s rovnakým zložením, ktorý nie je pórovitý, a táto pórovitosť, pokial sú póry vyplnené plynom, čo je typické v prípade prchavého nerozpúšťadla, je naznačená znížením hustoty povlaku (hmotnosť/objem). Bez toho aby sme sa viazali na určitú konkrétnu teóriu mechanizmu tvorby pórov, je možné všeobecne predpokladať, že pridanie nerozpúšťadla udelí povlaku pórovitosť počas odparovania rozpúšťadla, ktoré je spôsobené tým, že je poťahovací roztok pred premenou do pevného skupenstva podrobený separácii kvapalných fáz. Ako bude opísané ďalej, v súvislosti s prípadom, keď sa ako nerozpúšťadlo použije voda v acetónovom roztoku acetátu celulózy, vhodnosť a množstvo konkrétneho materiálu, ktorý má byť prípadne použitý ako nerozpúšťadlo, je možné hodnotiť postupným pridávaním tohto nerozpúšťadla do poťahovacieho roztoku až do okamihu, keď sa tento roztok zakalí. Pokial k zakaleniu nedôjde ani po pridaní množstva, ktoré zodpovedá približne 50 % hmotn. poťahovacieho 'roztoku, potom nie je možné testovaný materiál spravidla označiť za vhodné nerozpúšťadlo pre daný poťahovací roztok. Pokial dôjde k zakaleniu, potom je možné za vhodnú koncentráciu nerozpúšťadla na dosiahnutie maximálnej pórovitosti označiť množstvo, ktoré bolo do roztoku pridané bezprostredne pred zakalením roztoku. Pokial je žiadaná nižšia pórovitosť, potom je možné množstvo nerozpúšťadla podlá potreby obmedziť. Zistilo sa, že vhodné povlaky je možné získať, pokial je koncentrácia nerozpúšťadla v poťahovacom roztoku vyššia ako približne 20 % koncentrácie nerozpúšťadla, ktorá vedie k zakaleniu roztoku.

01-1068-02-Ma

Za vhodné nerozpúšťadlá je možné považovať akékoľvek materiály, ktoré majú značnú rozpustnosť v rozpúšťadle a ktoré znižujú rozpustnosť poťahového polyméru v rozpúšťadle. Voľba výhodného nerozpúšťadla závisí od zvoleného rozpúšťadla a poťahovacieho polyméru. V prípade použitia prchavého polárneho rozpúšťadla, akým je napríklad acetón alebo metyletylketón, zahŕňajú vhodné nerozpúšťadlá vodu, glycerol, etylénglykol a jeho oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou (napríklad nižšou ako približne 1,66-10^-24 kg), propylénglykol a jeho oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou (napríklad nižšou ako 1,66-10^-24 kg), alkoholy s 1 až 4 atómami uhlíka, napríklad metanol alebo etanol, etylacetát, acetonitril apod.

Aby bol účinok maximálny (napríklad vytvorenie pórov), malo by mať nerozpúšťadlo všeobecne podobnú prchavosť ako rozpúšťadlo poťahovacieho roztoku alebo nižšiu, takže počas počiatočného odparovania rozpúšťadla počas poťahovacieho procesu zostane v povlaku dostatok nerozpúšťadla, čo spôsobí séparáciu fáz. V mnohých prípadoch, keď sa ako rozpúšťadlo pre poťahovací roztok použije acetón, je vhodným nerozpúšťadlom voda. V prípade acetónových roztokov obsahujúcich 7 % hmotn. CA a 3 % hmotn. PEG bolo zakalenie pri izbovej teplote spozorované pri pridaní približne 23 % hmotn. vody. Pórovitosť, a tým i priepustnosť pre vodu (ktorá sa zvyšuje spoločne s rastúcou pórovitosťou), je možné teda riadiť zmenou koncentrácie vody v rozsahu až po koncentráciu, ktorá spôsobuje zakalenie. V prípade acetónových roztokov obsahujúcich CA a PEG v celkovej koncentrácii približne 10 % hmotn. je žiadúce, aby poťahovací roztok obsahoval aspoň 4 % hmotn. vody. Pokiaľ je žiadúca vyššia pórovitosť, a teda i vyššia priepustnosť pre vodu (na dosiahnutie vyššej rýchlosti uvoľňovania) ,

01-1068-02-Ma potom by poťahovaci roztok mal obsahovať približne aspoň 15 % hmotn. vody.

Pri jednej realizácii vynálezu je poťahovaci roztok homogénny v tom, že pokial sa zmieša polymér, rozpúšťadlo a lubovolné činidlá tvoriace póry alebo nerozpúšťadlá, potom roztok obsahuje iba jedinú fázu. Homogénny roztok bude spravidla číry a nie zakalený, ako bolo diskutované hore.

Pri použití CA 398-10 j® možné ako príkladné hmotnostné pomery CA k PEG

3350 k vode v poťahovacom roztoku uviesť nasledujúce pomery:

7:3:5,

8:2:5 a 9:1:5, pričom zvyšok roztoku tvorí rozpúšťadlo, akým je napríklad acetón. Takže napríklad roztoku, ktorý má hmotnostný pomer CA k PEG 3350 k vode 7:3:5, tvorí CA hmotn.

roztoku, PEG 3350 tvorí % hmotn.

roztoku, voda tvorí % hmotn. roztoku a acetón tvorí zostávajúcich %

hmotn.

roztoku.

Výhodnými povlakmi sú spravidla povlaky, ktoré sú pórovité i v suchom stave (tzn. pred dopravou do vodného cieľového prostredia). Výrazom „pórovitý sa rozumie, že povlak má v suchom stave hustotu nižšiu ako je hustota nepórovitého poťahovacieho materiálu. Výrazom „nepórovitý poťahový materiál sa rozumie poťahový materiál vyrobený pri použití poťahovacieho roztoku, ktorý neobsahuje žiadne nerozpúšťadlo alebo obsahuje iba minimálne množstvo nerozpúšťadla, ktoré je potrebné na pripravenie homogénneho poťahovacieho roztoku. Povlak v suchom stave má hustotu, ktorá je nižšia ako 0,9násobok a výhodnejšie nižšia, ako 0,75násobok hustoty nepórovitého poťahového materiálu. Hustotu povlaku v suchom stave je možné vyrátať tak, že sa hmotnosť povlaku (stanovená z hmotnostného prírastku tabliet pred a po poťahovani) vydelí objemom povlaku (ktorý

01-1068-02-Ma sa vyráta tak, že ’ sa hrúbka povlaku stanovená optickým alebo rastrovacim elektrónovým mikroskopom vynásobí merným povrchom tablety). Pórovitá povaha povlaku je jedným z faktorov, ktoré prispievajú k dosiahnutiu vysokej priepustnosti pre vodu v kombinácii s vysokou priepustnosťou povlaku.

Povlaky môžu byť rovnako asymetrické, čo znamená, že v hrúbke povlaku je gradient hustoty. Vonkajší povrch povlaku bude mať spravidla vyššiu hustotu ako povlak, ktorý sa nachádza v najtesnejšej blízkosti jadra.

Povlak môže prípadne obsahovať zmäkčovadlo.

Zmäkčovadlo napúča poťahový polymér tak, že sa teplota skleneného prechodu polyméru zníži, zvýši sa jeho flexibilita a húževnatosť a zmení .sa jeho priepustnosť.

Pokial má zmäkčovadlo hydrofilnú povahy, napríklad ako polyetylénglykol, potom sa priepustnosť povlaku pre vodu spravidla zvýši. Naopak, pokial má zmäkčovadlo hydrofóbnu povahu, čo je napríklad prípad dietylftalátu alebo dibutylsebakátu, potom sa priepustnosť povlaku pre vodu spravidla zníži.

Je potrebné poznamenať, že aditivá môžu po pridaní do poťahového roztoku fungovať viac ako jedným spôsobom.

Napríklad PEG môže pri nízkych koncentráciách fungovať ako zmäkčovadlo, zatiaľ čo pri vysokých koncentráciách môže spôsobovať separáciu fáz a pôsobiť ako činidlo tvoriace póry. Navyše, pokiaľ sa pridá nerozpúšťadlo, potom môže PEG rovnako uľahčovať tvorbu pórov tým, že po tom, čo dôjde k separácii kvapalných fáz, sa rozptýli vo fáze bohatej na nerozpúšťadlo.

Hmotnosť povlaku obklopujúceho jadro závisí od zložení a pórovitosti povlaku, od pomeru merného povrchu dávkovej

01-1068-02-Ma formy k celkovému objemu dávkovej formy a od požadovanej rýchlosti uvoľňovania účinnej zložky, avšak spravidla by mal tvoriť približne 3 % hmotn. až 30 % hmotn., výhodne 8 % hmotn. až 25 % hmotn., vztiahnuté k hmotnosti nepotiahnutého jadra. 'Avšak hmotnosť povlaku, ktorá zodpovedá približne aspoň 8 % hmotn., sa považuje spravidla za výhodnú, pretože zaisťuje dostatočnú pevnosť pre spoľahlivý výkon, pričom ešte výhodnejšie je, pokiaľ hmotnosť povlaku presahuje približne 13 % hmotn.

Napriek tomu, že pórovité povlaky na báze CA, PEG a vody poskytujú vynikajúce výsledky, je možné použiť' i ďalšie farmaceutický prijateľné materiály za predpokladu, že vyrobený povlak bude vykazovať požadovanú kombináciu vysokej priepustnosti pre vodu, vysokej pevnosti a ľahkosti vyroby.

Tieto povlaky môžu byĽ navyše husté alebo asymetrické a môžu mať jednu alebo viac hustých vrstiev a jednu alebo viac pórovitých vrstiev, čo je realizácia, ktoré je opísaná napríklad v patentoch US 5 612 059 a US 5 698 220.

Povlak 18 musí rovnako obsahovať aspoň jeden dopravný port 20, ktorý prepojuje vnútornú časť dávkovej formy s okolím a umožňuje tak uvoľňovanie kompozície účinnej zložky z vnútorného priestoru dávkovej 'formy pomimo túto dávkovú formu. Rozmery dopravného portu by mali približne zodpovedať veľkosti častíc účinnej zložky a ich priemer by mal teda dosahovať 1 μιη až 100 gm až približne 5000 μιη. Tvar portu môže byť v podstate kruhový alebo môže mať formu štrbiny, prípadne ďalší bežný tvar, ktorý sa ľahko vyrába a spracováva. Port(y) je možné vytvoriť pred aplikáciou povlaku na jadro dávkovej formy mechanickým alebo tepelným prostriedkom alebo svetelným lúčom (napríklad laserom), prúdom častíc alebo ďalším vysoko energetickým zdrojom;

01-1068-02-Ma alebo je možné porty vytvoriť in situ porušením malej časti povlaku. Toto porušenie je možné riadiť zámerným zabudovaním relatívne malej slabej časti do povlaku. Dopravné porty je možné in situ rovnako vytvoriť eróziou vo vode rozpustného materiálu, ktorý tvorí výplň pórov, alebo porušením tenkej časti povlaku prekrývajúcej priehlbne v jadre. Dopravné porty môžu byť rovnako vytvorené tak, že sa jadro nepokryje celé, ale jedna alebo viac malých častí zostane bez povlaku. Dopravný port môže byť navyše tvorený veľkým počtom otvorov alebo pórov, ktoré sa tvoria počas aplikácie povlaku na jadro, ako je to v prípade povlakov tvorených asymetrickou membránou, ktoré sú opísané v patentoch US 5 612 059 a ’US 5 698 220, ktorých Obsahy sú tu uvedené formou odkazov. Pokiaľ sú dopravnými dráhami póry, potom môže povlak obsahovať množinu pórov, ktorých veľkosť sa pohybuje od 1 μπι až do hodnôt vyšších ako 100 μπι. V priebehu procesu sa môže jeden alebo viac takých pórov pod vplyvom hydrostatického tlaku, vznikajúceho počas procesu, zväčšiť. Počet dopravných portov 20 sa môže pohybovať v rozsahu 1 až 10 alebo viac. Aspoň .jeden dopravný port by mal byť vytvorený na strane povlaku, ktorá susedí s kompozíciou účinnej zložky tak, že kompozícia účinnej zložky je vytlačovaná von z dopravného portu v dôsledku napúčania vo' vode napúčajúcej kompozície. Je známe, že niektoré spôsoby tvorby dopravných portov môžu vytvárať otvory alebo póry i v povlaku susediacom s vo vode napúčajúcou kompozíciou. Súhrnne je možné povedať, že celková povrchová plocha jadra vystavená dopravným portom predstavuje menej ako 5 % a spravidla menej ako 1 %.

Ďalšie znaky a uskutočnenia vynálezu sa stanú odborníkom v danom odbore zrejmé po preštudovaní nasledujúcich príkladov. Je však potrebné zdôrazniť, že

01-1068-02-Ma nasledujúce príklady majú len ilustrativny charakter a v žiadnom ohľade neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príkladné dávkové formy podľa vynálezu sa pripravia aako dávkové formy majúce dvojvrstvové jadro, ktorého geometria je znázornená na obr. 1. Dvojvrstvové jadro sa skladá z kompozície účinnej zložky a vo vode napúčajúcej kompozície.

Pri príprave kompozície účinnej zložky sa zmiešajú nasledujúce materiály (pozri tabuľku A): 35 % hmotn.

citrátu 1-[4-etoxv-3-(6,7-dihydro-l-metyl-7-oxo-3-propy]lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)fenylsulfonyl]-4-metylpiperazínu na liečenie porúch erekcie penisu, ktorý je rovnako známy ako sildenafil citrát (ďalej označovaný ako účinná zložka 1) a ktorý má pri pH 6 rozpustnosť približne 20 pg/ml, 30 % hmotn. xylitolu (obchodné označenie XYLITAB 200), 29 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9,96-10^-22 kg, 5 % hmotn. nátriumškrobglykolátu (obchodné označenie EXPLOTAB) a 1 % hmotn. . stearátu horečnatého. Jednotlivé ingrediencie kompozície účinnej zložky sa najskôr zmiešajú bez stearátu horečnatého a 20 min miešajú v mixéri TURBULA. Táto zmes sa pretlačí cez sito (veľkosť oka 0,16 cm) a potom opäť 20 min mieša v rovnakom mixéri. Pridá sa stearát horečnatý a kompozícia účinnej zložky sa opäť 4 min mieša v rovnakom mixéri. Pri príprave vo vode napúčajúcej kompozície sa zmiešajú nasledujúce materiály: 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, % hmotn.

tabletačného pomocného prostriedku skremenelej mikrokryštalickej celulózy (obchodné označenie

PROSOLV 90)

01-1068-02-Ma a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa formuluje rovnakým spôsobom ako kompozícia účinnej zložky.

Jadrá tabliet sa pripravia umiestnením 400 mg kompozície účinnej zložky do štandardnej lisovacej formy (matrice) s rozmermi 33x81 cm a pomocou lisu sa mierne uhladia. Potom sa do lisovacej formy na kompozíciu účinnej zložky umiestni 100 mg vo vode napúčajúcej kompozície. Jadro tablety sa následne zlisuje tak, že dosiahne pevnosť približne 107,9 N. Získané dvojvrstvové jadro tablety má celkovú hmotnosť 500 mg a celkom obsahuje 28 % hmotn. účinnej zložky 1 (140 mg), 24 % hmotn. XYLITAB 200, 23 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg, 18,9 % hmotn. EXPLOTAB, 5 % hmotn. PROSOLV 90 a 1,1 % hmotn. stearátu horečnatého.

Povlaky sa nanesú pomocou Vector LDCS-20 bubnového poťahovacieho stroja. Poťahovací roztok obsahuje CA (CA 398-10, Eastman Fine Chemical, Kingsport, Tennessee), polyetylénglykol (PEG 3350, Union Carbide), vodu a acetón v hmotnostnom pomere 7:3:5:85 (% hmotn.). Prietok ohriatého sušiaceho vzduchu bubnového poťahovacieho stroja sa nastaví na 28,31 1/min a výstupná teplota sa nastaví na 25 °C. Na rozstrekovanie poťahovacieho roztoku z rozstrekovacej dýzy s vzdialenosťou dýza-lôžko 5 cm sa použije dusík pri tlaku 0,14 MPa. Frekvencia otáčania bubnu sa nastaví na 20 min^-1. Takzvané tablety sa sušia pri 50 °C v konvekčnej peci. Konečná hmotnosť suchého povlaku predstavuje 40,5 mg čiže 8,1 % hmotn. jadra tablety. Do povlaku na strane tablety, ktorá je priľahlá ku kompozícii účinnej zložky, sa mechanicky vyvŕta 5 otvorov s priemerom 900 μιυ, čím sa získa 5 dopravných portov na tabletu. Tabuľka C zhŕňa vlastnosti dávkovej formy.

01-1068-02-Ma

Za účelom simulácie in vivo rozpúšťania účinnej zložky sa tablety na 2 h umiestnia do 900 ml simulovaného žalúdočného roztoku (10 mmol HC1, 100 mmol NaCl, pH 2,0, 261 mOsm/kg), potom sa premiestnia do 900 ml simulovaného intestinálneho enviromentálneho roztoku (6 mmol KH₂PO₄, 64 mmol KC1, 35 mmol NaCl, pH 7,2, 210 mOsm/kg) a obidva roztoky sa miešajú pri rýchlosti otáčania 50 min^-1. Test reziduálneho rozpúšťania sa vykoná spôsobom opísaným v hore uvedenej opisnej časti. Reziduálna účinná zložka sa analyzuje pomocou HPLC pri použití kolóny Waters Symmetry Cig. Mobilná fáza sa skladá z 0,05M trietanolamínu (pH 3) k metanolu k acetonitrilu v objemovom pomere. 58:25:17. Koncentrácia účinnej zložky sa vyráta tak, že sa UV absorbancia pri 290 nm porovná s absorbanciou štandardov účinnej zložky 1. Množstvo účinnej zložky, ktoré zostáva v tabletách, sa odčíta od celkového počiatočného množstva účinnej zložky v tablete, čím sa získa množstvo uvoľnené v každom časovom intervale. Výsledky sú znázornené v tabuľke 1 a zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 1

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
2	25
4	46
8	74
14	94
• 20	98

Tieto údaje ukazujú, že 25 % hmotn. účinnej zložky sa uvolní počas 2 h, 74 % hmotn. počas 8 h a 98 % hmotn.

01-1068-02-Ma účinnej zložky sa uvoľni počas 20 h. Vynález teda poskytuje rýchle uvoľnenie viac ako 70 % hmotn. počas 8 h a veľmi nízku reziduálnu hodnotu po 20 h uvoľňovania relatívne vysokej dávky (140 mg) nizkorozpustnej účinnej zložky v relatívne malej (540 mg) dávkovej forme.

Príklad 2

Tento príklad demonštruje' dopravu vysokej dávky účinnej zložky 1 z dvojvrstvových tabliet spôsobom podľa vynálezu tak, že sa zvýši množstvo účinnej zložky v kompozícii účinnej zložky. Pre tablety z príkladu 2 sa kompozícia účinnej zložky skladá z 56 % hmotn. účinnej zložky 1, 20 % hmotn. XYLITAB 200, ' 19 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9,96-10^-22 kg, 4 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 25 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Tieto tablety sú vyrobené ako v príklade 1 s tou výnimkou, že sa na prípravu tablety použije 500 mg kompozície účinnej zložky. Tabuľka C uvádza ďalšie podrobnosti, týkajúce sa výroby tabliet. Kompozícia účinnej zložky a vo vode napúčajúca kompozícia sa v tomto príklade zmieša v pomere 83,3 % hmotn. kompozície účinnej zložky k 16,7 % hmotn. vo vode napúčajúcej kompozície. Testy rozpustnosti sa vykonávajú spôsobom opísaným v príklade 1. Výsledky sú znázornené v tabuľke 2 a zhrnuté v tabuľke D.

01-1068-02-Ma

Tabuľka 2

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
2	16
4	34
8	57
14	76
20	86

Hore uvedené údaje ukazujú, že sa 16 % hmotn. účinnej zložky uvoľní počas 2 h a 86 % hmotn. počas 20 h. Dávkové, formy podľa vynálezu majú teda dobrý výkon i cez vysokú koncentráciu účinnej zložky v kompozícii účinnej zložky.

Príklady 3A až 3B

Tieto príklady demonštrujú dopravu rôznych účinných zložiek z dvojvrstvovej tablety podľa vynálezu. Pre tablety z príkladu

3A sa kompozícia účinnej zložky skladá z % hmotn.

sertralín

HC1 (účinná zložka 2) majúceho rozpustnosť

0,2 mg/ml pri pH 7, % hmotn. XYLITAB 200, '28,75 % hmotn.

9, 96-10^-22 kg,

PEO s priemernou % hmotn. EXPLOTAB horečnatého.

Vo vode napúčajúca

74,5 % hmotn.

EXPLOTAB, %

molekulovou hmotnosťou a 1,25 % hmotn. stearátu kompozícia sa skladá hmotn.

PROSOLV 90

0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Tieto tablety sú vyrobené spôsobom opísaným v príklade 1. Testy rozpustnosti týchto tabliet sa vykonávajú rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tou výnimkou, že sa reziduálna účinná zložka analyzuje pomocou HPLC pri použití kolóny Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. Mobilná fáza sa skladá z 35 % obj. TEA acetátového tlmivého roztoku (3,48 ml trietanolamínu a

01-1068-02-Ma

2,86 ml ľadovej kyseliny octovej v 11 HPLC H₂0) v acetonitrile. Koncentrácia účinnej zložky sa vyráta tak, že sa porovná UV absorbancia pri 230 nm s absorbanciou sertralinových štandardov. Výsledky sú znázornené v tabulke 3 a zhrnuté v tabuľke D.

Pre tablety z príkladu 3B, sa kompozícia účinnej zložky skladá z 32,4 % hmotn. mezylátu účinnej zložky 4-[3[4-(2-metylimidazol-l-yl·)fenyltio]fenyl]-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyrán-4-k'arboxamidu, hemifumarátu, čo je inhibítor 5-lipoxygenázy, používaný na liečenie chronických zápalových stavov, akým je napríklad astma (účinná zložka 3) a ktorý má rozpustnosť 3,7 mg/ml pri pH 4, 31,2 % hmotn. XYLITAB 200, 29, 9 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg, 5,2 % hmotn. EXPLOTAB a 1,3 % hmotn. stearátu horečnatého (pozri tabuľku A). Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 2 4,5 % hmotn. PROSOLV 90 a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Tieto tablety sú vyrobené spôsobom uvedeným v príklade 1. Testy rozpustnosti týchto tabliet sa vykonávajú spôsobom opísaným v príklade 1· s nasledujúcimi rozdielmi: reziduálna účinná zložka sa analyzuje tak, že sa tablety rozpustia v 0,lN HČ1 a UV absorbancia sa mieri pri 258 nm. Výsledky sú znázornené v tabuľke 3 a zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 3

Príklad	Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
3A	0	0
2	25
4	45
8	79
14	92
20	94

01-1068-02-Ma

3B	0	0
2	18
4	38
8	68
12	85
18	89
24	91

Príklady 3A a 3B ukazujú nízky obsah reziduálnej účinnej zložky po 24 h a rovnako ukazujú, že tablety uvoľňujú účinnú zložku v podstate bez akéhokoľvek zdržania. Tieto príklady ukazujú v kombinácii s príkladom 1, že dávkové formy podľa vynálezu môžu úspešne dopravovať rôzne nízkorozpustné účinné zložky.

Príklad 4

Tento príklad demonštruje dopravu účinnej zložky 2 z dvojvrstvových tabliet podľa vynálezu, ktorých vo vode rozpustná kompozícia neobsahuje iónové napúčajúce činidlo. Pre tablety z príkladu 4 sa kompozícia účinnej zložky skladá z 35 % účinnej zložky 2, 30 % hmotn. XYLITAB 200, 29 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9,96·10'²² kg, 5 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu horečnatého (pozri tabuľku A). Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z 65 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 8,3·10^-22 kg, 29,4 % hmotn. NaCl, 5 % hydroxymetylcelulózy (METHOCEL) ako tabletačného pomocného prostriedku a 0,6 % hmotn. stearátu horečnatého (pozri tabuľku B). Tieto tablety sú vyrobené rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s tou výnimkou, že sa na prípravu tablety použije 490 mg kompozície účinnej zložky a 245 mg vo vode napúčajúcej kompozície (pozri tabuľku C) . Testy rozpustnosti týchto tabliet sa uskutočňujú spôsobom

01-1068-02-Ma ⁵⁷ opísaným v príklade 3A. Výsledky sú znázornené v tabuľke 4 a zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 4

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	1
2	15
4	47
8	.80
12	90
18	95
24	.87

Tieto údaje ukazujú, že pokiaľ nie je vo vode napúčajúcej kompozícii prítomné žiadne iónové napúčajúce činidlo, potom sa 15 % hmotn. účinnej zložky uvoľni počas 2 h a 87 % hmotn. sa uvoľní počas 24 h,.

Príklady 5Ά až 5C

Tieto príklady demonštrujú, že na vytvorenie dávkových foriem s požadovaným profilom uvoľňovania je možné použiť rôzne množstvá iónového napúčajúceho činidla a tabletačného pomocného prostriedku.

Pre tablety z príkladov 5A, 5B, a 5C sa kompozícia účinnej zložky skladá z 35 % hmotn. účinnej zložky 1, 30 % hmotn. XYLITAB 200, 29 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg, 5 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Kompozícia účinnej zložky sa granuluje mokrým spôsobom pri použití deionizovanej vody a cez noc sa suší v peci pri 40 °C. Pre tablety z príkladu 5A sa vo vode napúčajúca kompozícia skladá z

01-1068-02-Ma

74,35 % hmotn. EXPLOTAB, 24,85 % hmotn. PROSOLV 90, 0,3 % hmotn. Red Lake #40 a 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa pripraví mokrou granuláciou zložiek EXPLOTAB a PROSOLV 90, pri ktorej sa ako rozpúšťadlo použije voda, sušením tejto zmesi a následným zmiešaním s ďalšími zložkami.

Pre tablety z príkladu 5B sa skladá vo vode napúčajúca kompozícia z 49,4 % hmotn. EXPLOTAB, 49,4 % hmotn. PROSOLV 90, 0,2 % hmotn. Red Lake #40 a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa granuluje mokrým spôsobom ako v príklade 5A.

Pre tablety z príkladu 5C sa kompozícia z 59,35 % hmotn. PROSOLV 90, 0,25 % hmotn. Red skladá vo vode napúčajúca

39,4 % hmotn.

EXPLOTAB,

Lake #40 a 1 % hmotn.

stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca granuluje mokrým spôsobom ako v príklade kompozícia sa

5A.

Tablety sa pripravia umiestnením účinnej zložky do štandardnej 33x81 cm a ľahko sa stlačia. Na

400 mg kompozície formy s lisovacej kompozíciu účinnej rozmermi zložky v lisovacej forme sa následne nanesie 100 mg vó vode napúčajúcej kompozície. Tableta sa lisuje do dosiahnutia tvrdosti rovnakým konečný približne 117,6 N. Všetky jadrá príklade 1 s tou nasledujúce spôsobom ako v suchý povlak dosahuje sa potiahnú výnimkou, že hmotnosti pre každý z pre príklad

43,5 mg (8,7 príkladov: pre príklad

5B 46, 5 mg (9,3%

5A 40,5 mg hmotn.) a (8,1 pre % hmotn.).

rozpustnosti týchto tabliet spôsobom opísaným v príklade 1. Výsledky tabuľke 5 a zhrnuté v tabuľke D.

% hmotn.), príklad 5C

Testy vykonávajú sú znázornené v sa

01-1068-02-Ma

Tabulka 5

Príklad	Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
5A EXPLOTAB/ PROSOLV 90 =75/25*	0	0
2	15
4	43
8	69
14	94
20	' 97
5B EXPLOTAB/ PROSOLV 90 =50/50*	0	0
2 '	15
4	40
8	67
14	89.
20	96
50 EXPLOTAB/ PROSOLV 90 =60/40*	0	0
2	16
4 '	40
8	69
14	89
20	96

* približne

Tieto údaje ukazujú, že sa hmotnostný pomer EXPLOTAB k PROSOLV 90 môže pohybovať od približne 75:25 do približne 50:50, bez toho aby došlo k nežiadúcemu ovplyvneniu požadovaného profilu uvoľňovania účinnej zložky.

Príklad 6

Tento príklad demonštruje, že i . pri vysokých koncentráciách účinnej zložky je možné pri dávkových formách podľa vynálezu dosiahnuť nízke hodnoty reziduálnej účinnej zložky. V prípade tabliet z príkladu 6 sa použije

01-1068-02-Ma rovnaká kompozícia účinnej zložky a vo vode napúčajúca kompozícia ako v príklade 2 a pripraví sa rovnakým spôsobom ako v príklade 2 s tou výnimkou, že sa na prípravu tabliet použije 200 mg vo vode napúčajúcej kompozície (71,4 % hmotn. kompozície účinnej zložky k 28,6 % hmotn. vo vode napúčajúcej kompozície) a na tablety sa aplikuje

77,7 mg (11,1 % hmotn.) povlaku. Testy rozpustnosti sa vykonávajú spôsobom opísaným v príklade 1. Výsledky sú znázornené v tabuľke 6.

Tabuľka 6

Čas (h)’	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
2	16
4	39
8	65
14	89
20	94

Porovnanie týchto údajov s údajmi' uvedenými v príklade 2 ukazuje, že počiatočná rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky je rovnaká, pričom 16 % hmotn. účinnej zložky sa uvolní počas 2 h. Pri porovnaní s príkladom 2 sa rovnako ukazuje, že zvýšenie množstva vo vode napúčajúcej kompozície v jadre (príklad 6) má za následok vyššie percento (94 % hmotn. vs. 86 % hmotn.) účinnej zložky, ktoré sa uvoľní počas 20 h, a teda dochádza k zníženiu množstva reziduálnej účinnej zložky.

01-1068-02-Ma

Príklady 7A až 7D

Tieto príklady demonštrujú vzájomný vzťah medzi profilom uvoľňovania účinnej zložky a priepustnosťou povlaku pre vodu. V prípade tabliet z príkladov 7A, 7B, 7C a 7D sa kompozícia účinnej zložky skladá z 35 % hmotn. účinnej zložky 1, 30 % hmotn. XYLITAB 200, 29 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9,96·10^-22 kg, 5 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z 74,35 % hmotn. EXPLOTAB., 24,85 % hmotn. PROSOLV 90, 0,3 % hmotn. Red Lake #40 a 0,3 % hmotn. stearátu horečnatého.

Tieto tablety sa vyrobia ako v príklade 1 s tou výnimkou, že na sebe majú aplikované rôzne množstvá povlaku (pozri tabuľku C). Pre tablety z príkladu 7A sa použije povlak s finálnou hmotnosťou za sucha 29 mg (5,8 % hmotn.). Pre tablety z príkladu 7B sa použije povlak s finálnou hmotnosťou za sucha 56,5 mg (11,3 % hmotn.). Pre tablety z príkladu 7C sa použije povlak s finálnou hmotnosťou za sucha 89,5 mg (17,9 % hmotn.). Pre tablety z príkladu 7D sa použije povlak s finálnou hmotnosťou za sucha 124,5 mg (24,9 % hmotn.). Všeobecne platí, že čím silnejší je povlak, tým nižšia je očakávaná priepustnosť pre vodu. Testy rozpustnosti týchto tabliet sa vykonávajú spôsobom opísaným v príklade 1. Výsledky sú znázornené v tabulke 7 a zhrnuté v tabuľke D.

01-1068-02-Ma

Tabuľka 7

Príklad	Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
7A	0	0
2	30
4	57
8	88
14	98
20	97
7B	0	0
2	19
4	45
8	69
14	94
20	98
7C	0	0
2	8
4	27
8	60
14	82
20	94
7D	0	0
2	0
4	17
8	48
14	68
20	88

Príklady 7Ά až 7D ukazujú, že zníženie priepustnosti pre vodu, tzn. zvýšení hmotnosti povlaku, vedie k zníženiu rýchlosti uvoľňovania účinnej zložky. Tieto údaje ukazujú, že zvýšenie hrúbky povlaku vedie k zníženiu frakcie účinnej

01-1068-02-Ma zložky dopravenej v časovom rozmedzí 0 h až 2 h a k súčasnému zvýšeniu frakcie účinnej zložky dopravenej v časovom rozmedzí 8 h až 20 h.

Príklad 8

Tento príklad demonštruje dopravu amorfnej disperzie účinnej zložky 2 v polyméri zvyšujúcim koncentráciu z dávkovej formy podlá vynálezu. Disperzia amorfnej pevnej látky účinnej zložky 2 v HPMCP sa pripraví sušením rozprašovaním roztoku obsahujúceho 0,65 % hmotn. sertralinovej voľnej bázy, 0,65 % hmotn. ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP 55), 49,35 % hmotn. metanolu a 49,35 % hmotn. acetónu. Pred zlúčením roztokov sa účinná zložka rozpustí v metanole a polymér sa rozpustí v acetóne. Roztok sa suší rozprašovaním pri použití rozprašovacej dýzy s externým zmiešaním dvoch tekutín pri tlaku 0,18 MPa pri prietoku 187 g/min až 211 g/min v komore rozprašovača Niro vyrobenej z nehrdzavejúcej oceli, pričom teplota pri vstupe sa udržuje na 230 °C a teplota na výstupe sa udržuje na 72 °C.

Pri príprave kompozície účinnej zložky sa zmiešajú nasledujúce materiály: 41,15 % hmotn. disperzie sertralínu (1:1 sertralinovej voľnej bázy k HPMCP), 26,75 % hmotn. PEO majúceho priemernú molekulovú hmotnosť 9, 96-10^-22 kg, 26,75 % hmotn. XYLITAB 200, 4,33 % hmotn. EXPLOTAB, a 1,02 % hmotn. stearátu horečnatého. Ingrediencie kompozície účinnej zložky sa .zlúčia a predlisujú, potom sa melú v co-mlyne pri frekvencii otáčania 1100 min^-1 a site s veľkosťou oka 0,19 cm.

Pri príprave vo vode napúčajúcej kompozície sa zmiešajú nasledujúce materiály: 74,66 % hmotn. EXPLOTAB, 24,73 % hmotn. PROSOLV 90, 0,47 % hmotn. stearátu

01-1068-02-Ma horečnatého a 0,14 % hmotn. Red Lake #40. Ingrediencie vo vode napúčajúcej kompozície sa zmiešajú s výnimkou stearátu horečnatého, miešajú 20 min v mixéri Turbula a následne 4 min so stearátom horečnatým. Analýza týchto tabliet potvrdí 112 mg účinného sertralinu.

Uvoľňovanie sertralinovej disperzie z dvojvrstvových tabliet do simulovaného intestinálneho tlmivého roztoku sa mieri pomocou HPLC a spôsobom opísaným v príklade 3A. Výsledky sú znázornené v tabuľke 8 a zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 8

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	7
2	17
4	40
8	68
12	86
18	91
24	86

Získané údaje demonštrujú uspokojivú dopravu sertralinovej disperzie z dávkových foriem podľa vynálezu.

Príklad 9

Tento príklad demonštruje dopravu disperzie ďalšej účinné zložky z dvojvrstvovej tablety. Účinná zložka je vo forme disperzie pevnej amorfnej látky obsahujúcej 50 % hmotn. [(1S)-benzyl-3-((3R, 4S)-dihydroxypyrolidin-1

01-1068-02-Ma yl) -(2R)-hydroxy-3-oxypropyl]amidu kyseliny 5-chlór-lHindol-2-karboxylovej (inhibitor glykogénfosforylázy) (účinná zložka 4) majúca rozpustnosť vo vode 80 μς/ml a 50 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy, acetátu-sukcinátu (HPMCAS MF šarža). Disperzia pevnej látky sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom ako v príklade 8 s nasledujúcim rozdielom: roztok obsahuje 7,5 % hmotn. účinnej zložky 4, 7,5 % hmotn. polyméru a 85 % hmotn. 95:5 zmesi acetónu a H₂O (hmotn. k hmotn.). Tento roztok sa suší rozprašovaním pri použití atomizéru s externým zmiešaním dvoch tekutín, a to pri prietoku atomizačného plynu 460 g/min a pri prietoku roztoku 200 g/min, vstupnej teplote 195 °C a výstupnej teplote 70 °C.

Výsledné pevné častice majú stredný priemer približne 50 (im. Kompozícia účinnej zložky sa skladá z 44,4 % hmotn. disperzie pevnej látky, 26,1 % hmotn. XYLITAB 200, 25,2 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg, 3,5 % hmotn. EXPLOTAB a 0,8 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z

74,8 % hmotn. EXPLOTAB, 24,8 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,4 % hmotn. stearátu horečnatého (pozri tabuľku B).

Ingrediencie kompozície účinnej zložky sa mechanicky miešajú, kým sa nevytvorí v podstate homogénna zmes, ktorá sa lisuje do slabých tabliet, ktoré sa následne melú na častice s veľkosťou menšou ako 0,991 mm. Ingrediencie vo vode napúčajúcej kompozície sa miešajú, kým sa nezíska v podstate homogénna zmes. Tablety sa následne vytvoria tak, že sa do f-lisu umiestnia v štandardnej lisovacej forme s rozmermi 33x81 cm 450 mg rozmletej kompozície účinnej zložky a mierne sa stlačia. Následne sa na kompozíciu účinnej zložky umiestni 150 mg zmesi vo vode napúčajúcej kompozície. Tableta sa následne lisuje do tvrdosti 147 N.

01-1068-02-Ma

Jadro výslednej dvojvrstvovej tablety má celkovú hmotnosť 600 mg a je tvorené 199,8 mg disperzie pevnej látky, z ktorých 99,9 mg pripadá na účinnú zložku 4. Toto jadro sa následne opatrí povlakom rovnakým spôsobom ako v príklade 1, čim sa získa povlak, ktorého hmotnosť obsahuje 8,9 % hmotn. a do povrchu povlaku, ktorý prilieha ku kompozícii účinnej zložky sa vyvŕta 5 otvorov priemerom 900 ptm.

Rozpustnosť účinnej zložky sa študuje tak, že sa dvojvrstvové tablety umiestnia do intestinálneho tlmivého roztoku a miešajú pri frekvencii otáčania 50 min^-1. Na účely analýzy, stanovujúcej reziduálnu účinnú zložku, sa tablety rozpustia v 75:25 zmesi metanolu a vody. .Časovo závislá koncentrácia účinnej zložky sa stanoví pomocou kolóny Zorbax SB C18, pričom ako mobilná fáza sa použije 35% obj. roztok acetonitrilu vo vode, a UV absorbancia sa mieri pri 297 nm. Výsledky sú znázornené v tabuľke 9 a zhrnuté v tabuľke D.

Tieto údaje ukazujú uspokojivé uvoľňovanie disperzie účinnej zložky 4 z dvojvrstvovej tablety.

Tabuľka 9

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	1
2	4
4	28
8	63
12	81
18	96
24	97

01-1068-02-Ma

Príklad 10

Tento príklad demonštruje dopravu 5-(2-(4-(3-benzoizotiazolyl)piperazinyl)etyl-6-chlóroxindolu (účinná zložka

5) z dvojvrstvovej tablety. Účinná zložka má formu disperzie pevnej látky obsahujúcej 10 % hmotn. účinnej zložky 5 majúcej rozpustnosť 3 pg/ml v modelovom duodenálnom roztoku (na lačno) a 90 % hmotn. HPMCAS, HF šarže. Disperzia pevnej látky sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom ako v príklade 8 s nasledujúcou výnimkou: roztok obsahuje 0,3 % hmotn. účinnej zložky 5, 2,7 % hmotn. HPMCAS a 97 % hmotn. MeOH. Tento roztok sa suší rozprašovaním pri tlaku 0,13 MPa a prietoku 140 g/min s teplotou na vstupe 264 °C a s teplotou na výstupe 62 °C,.

Kompozícia účinnej zložky sa skladá z 45,1 % hmotn. disperzie pevnej látky, 25 % hmotn. XYLITAB 200, 25 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg, 3,9 % hmotn. EXPLOTAB a 1 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z

74,8 % hmotn. . EXPLOTAB, 24,7 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Tablety sa pripravia mechanickým zmiešaním hore menovaných ingrediencií kompozície účinnej zložky až do dosiahnutia homogenity lisovaním do tabliet s pevnosťou 98 N až 196 N a rozmletím výsledných tabliet na častice. Hore uvedené ingrediencie vo vode napúčajúcej kompozície sa miešajú až do dosiahnutia homogenity. Dvojvrstvové tablety sa z častíc kompozície účinnej zložky a vo vode napúčajúcej kompozície pripravia spôsobom opísaným v príklade 9.

Výsledné dvojvrstvové jadro má celkovú hmotnosť 700 mg a skladá sa z 247,8 mg disperzie pevnej látky a z toho 22,84 mg pripadá na účinnú zložku 5. Dvojvrstvové jadro sa

01-1068-02-Ma následne potiahne spôsobom opísaným v príklade 1, takže sa získa povlak, ktorého hmotnosť tvorí 11,3 % hmotn., a do tohto povlaku sa vyvŕta 5 2mm otvorov.

Rozpustnosť účinnej zložky sa študuje tak, ' že sa dvojvrstvové tablety umiestnia do intestinálneho tlmivého roztoku a miešajú pri frekvencii otáčania 50 min'¹. Na účely analýzy, stanovujúcej obsah reziduálnej účinnej zložky, sa tablety rozpustia v 75:25 zmesi metanolu a vody (hmotn. ku hmotn.). Koncentrácia účinnej zložky sa určí pomocou HPLC a ako mobilná fáza sa použije 60 % obj. 0,02M KH2PO4, pH 3,0 v ACN a detekcia diódového poľa sa vykonáva pri 254 nm. Výsledky znázorňuje tabuľka 10 a sú zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 10

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	5
2	13
4	26
8	46
12	73
18	76
24	74

Tieto údaje ukazujú uspokojivé uvoľňovanie disperzie účinnej zložky 5 z dvojvrstvovej tablety.

01-1068-02-Ma

Príklad 11

Tento príklad demonštruje dopravu účinnej zložky 2 z dvojvrstvových tabliet podľa vynálezu, ktorých kompozícia účinnej zložky neobsahuje napúčajúce činidlo. V prípade tabliet z príkladu 11 sa kompozícia účinnej zložky skladá z 22,8 % hmotn. účinnej zložky 2, 71,7 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 2,32-10^-22 kg, 5 % hmotn. Methocel a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z 74,5 % hmotn. EXPLOTAB, 25,0 % hmotn. PROSOLV 90 a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Tieto tablety sú vyrobené ako v príklade 1 s tou výnimkou, že sa na prípravu tablety použije 490 mg kompozície účinnej zložky a 245 mg vo vode napúčajúcej kompozície. Testy rozpustnosti týchto tabliet sa vykonávajú spôsobom opísaným v príklade 1. Výsledky sú znázornené v tabuľke 11 a zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 11

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	3
2	17
4	49
8	70
12	84
20	88
24 '	92

Tieto údaje ukazujú uspokojivú dopravu účinnej zložky, ktoré je možné dosiahnuť pri použití dávkových foriem podľa

01-1068-02-Ma vynálezu, ktorých kompozícia účinnej zložky neobsahuje napúčajúce činidlo.

Príklad 12

Tento príklad uvádza výsledky testov, získané pri hodnotení objemu napúčania napúčajúcich činidiel, ktoré je možné použiť pri príprave vo vode napúČajúcej kompozície.

Na stanovenie napúčajúceho pomeru materiálov sa použije nasledujúci experiment. Materiály sa zmiešajú, potom sa

5Ô0 mg získaného materiálu najskôr zlisuj e pomocou lisovacej formy s rozmermi 33x81 cm do tablety majúcej pevnosť 0,29 N/mm² až 1,57 N/mm². Takto zlisovaný materiál sa následne umiestni do skleneného valca, ktorého vnútorný priemer sa približne zhoduje s priemerom tablety a zmieri sa výška tablety. Zo získanej výšky a priemeru tablety sa vyráta objem suchého materiálu. Potom sa sklenený valec naplní testovacím médiom, ktorým je deionizovaná voda, simulovaný intestinálny tlmivý roztok alebo simulovaný žalúdočný tlmivý roztok. Sklenený valec a testované médium sa temperujú pri konštantnej teplote 37 °C. Ako náhle materiály v tablete absorbujú vodu, dôjde k vzrastu intervaloch výšky tablety. V jednotlivých časových sa mieri výška tablety a získaná hodnota sa použije na vyratúvanie napúčania tablety.

Pomer objemu tablety po dosiahnutí konštantnej výšky k objemu suchej tablety sa označí ako napúčací pomer materiálu. Výsledky týchto testov znázorňuje tabuľka 12.

01-1068-02-Ma

Tabuľka 12

Vo vode napúčajúca kompozícia	Napúčací pomer (obj./obj.)
Napúčajúce činidlo	Tabletačný pomocný prostriedok/ aditivum	Napúčajúce činidlo/ tabletačný pomocný prostriedok (hmotn./hmotn.)	Žalúdočný tlm. roztok	Intestinálny tlm. roztok	Voda
PEO 8,3-10-22 kg	Žiadny	100/0	2,4	2,4	2,4
PEO 8,3-10-22 kg	Mikrokryštalická celulóza1	85/15	2,2	2,1	2,4
PEO 8,3-10-22 kg	Mikrokryštalická celulóza	70/30 .	2,0	2,1	2,4
PEO 8,3-10-22 kg	Mikrokryštalická celulóza	50/50	2,0	1,9	1,9
PEO 8,3-10-22 kg	NaCl	70/30	2,6	2,6	2,8
PEO 2,3-10-22 kg	Mikrokryštalická celulóza	85/15	2,8	2,8	3,0
Kyselina polyakrylová2	Skremenelá mikrokryštalická celulóza3	70/30	1,9	1,5
Kyselina polyakrylová	Mikrokryštalická celulóza	50/50	1,8	1,7
Kroskaramelóza sodná4	Žiadny	100/0	7,0	5,4	7,1
Kroskaramelóza sodná	Mikrokryštalická celulóza	85/15	7,1	5,9	7,2
Kroskaramelóza sodná	Mikrokryštalická celulóza	70/30	5,5	6,3	5,5
Kroskaramelóza sodná	Mikrokryštalická celulóza	50/50	4,6	5,3	5,7
Nátriumškrobglykolát5	Mikrokryštalická celulóza	50/50	7,1	7,7	25,2
Nátriumškrobglykolát	Mikrokryštalická celulóza	70/30	9,0	9,6	26,8
Nátriumškrobglykolát	Mikrokryštalická celulóza	85/15	10,9	11,9	34,7

pokračovanie

01-1068-02-Ma

Tabuľka 12 - pokračovanie

Vo vode napúčajúca kompozícia	Napúčací pomer (obj . /obj .)
Napúčajúce činidlo	Tabletačný pomocný prostriedok/ aditivum	Napúčajúce činidlo/ tabletačný pomocný prostriedok (hmotn./hmotn.)	Žalúdočný tlm. roztok	Intestinálny tlm. Roztok	Voda
Nátriumškrob- glykolát	Skremenelá mikrokryštalická celulóza	50/50	7,9	8,7
Nátriumškrobglykolát	Skremenelá mikrokryštalická celulóza	75/25	7,4	9,1	14,4
Nátriumškrobglykolát	Skremenelá mikrokryštalická celulóza	70/30	10,6	11,2
Nátriumškrobglykolát	Hydroxypropylcelulóza6	98/2	-	17,2
Nátriumškrobglykolát	Hydroxypropylcelulóza	95/5	5,6	8,4
Nátriumškrobglykolát	Hydroxypropylcelulóza	90/10	7,2	6,9
Nátriumškrobglykolát	Hydroxypropylcelulóza	85/15	-	3,8	3,8
Nátriumškrobglykolát	Hydroxypropylcelulóza	70/30	3,7	3,9	3,3
Nátriumškrobglykolát	Hydroxypropylcelulóza	50/50	2,4	2,5	2,4
Alginát sodný7	Skremenelá mikrokryštalická celulóza	50/50	2,7	2,9
Hydroxyetylcelulóza8	Žiadny	100/0	2,8	2,8	2,7
Hydroxyetylcelulóza	Mikrokryštalická celulóza	50/50	2,4	2,1	2,5
1=AVICEL 2=CARB0P0L 974PNF 3=PROSOLV 90 4=AC-DI-SOL 5=EXPLOTAB 6=Klucel 7=Keltone LVCR 8=Natrosol

01-1068-02-Ma

Príklad 13

Príkladné dávkové formy podlá vynálezu sa vyrobia v rovnakej geometrii jadra, ktorá je znázornená na obr. 1. Tento príklad ilustruje dávkové formy podľa vynálezu, ktoré uvoľňujú účinnou zložku počas svojej krátkej životnosti prostredníctvom trvanlivého vysoko priepustného povlaku. Kompozícia účinnej zložky sa skladá z nasledujúcich materiálov: 22,8 % hmotn. účinné zložky 2, 71,7 % hmotn.

PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou , 2,32·10^-22 kg (Polyox WSR N80), 5,0 % hmotn. METHOCEL K3 . LV Prem.

(tabletové plnivo), a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého ako lubrikantu.

Pri príprave kompozície účinnej zložky sa ingrediencie miešajú 20 minút (bez stearátu horečnatého) v mixéri Turbula. Táto zmes sa preoseje cez sito s veľkosťou oka 0,16 cm a následne opäť 20 minút mieša. Potom sa pridá stearát horečnatý a materiály sa miešajú ďalšie 4 minúty. Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z nasledujúcich materiálov: 65,0 % hmotn. PEO .s priemernou molekulovou hmotnosťou 8,3-10^-21 kg (Polyox WSR Koagulant) , 29,3 % hmotn. chloridu sodného, 5,1 % hmotn. METHOCEL K3 LV Prem. a 0,6 % hmotn. stearátu horečnatého.

Pri príprave vo vode napúčajúcej kompozície sa ingrediencie (bez stearátu horečnatého) miešajú 20 minút v mixéri Turbula a ďalšie 4 minúty sa miešajú spoločne so stearátom horečnatým.

Kompozícia účinnej zložky a vo vode napúčajúca kompozícia sa spoločne tabletujú priamym lisovaním. Časť kompozície účinnej zložky (490 mg) sa v štandardnej kruhovej konkávnej lisovacej forme s rozmermi 38x81 cm

01-1068-02-Ma umiestni do f-lisu a mierne stlačí pomocou horného piestu (tvárnika). Na túto predlisovanú tabletu sa umiestni 245mg časť vo vode napúčajúcej kompozície. Lisovacia vzdialenosť medzi horným a dolným piestom f-lisu sa nastaví tak, aby výsledná tableta vykazovala pevnosť 147 N. Výsledná dvojvrstvová tableta celkom obsahuje 15,2 % hmotn.

sertralin HC1,

47,8 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou

2,32-10^-22 kg,

5,0 % hmotn.

METHOCEL,

0,5 % hmotn.

stearátu horečnatého,

21,7 % hmotn.

PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou

8,3-10^-21 kg

9,8 % hmotn chloridu sodného. Analýza týchto tabliet potvrdila prítomnosť 112 mg sertralin HC1, čiže 100 mg účinného sertralinu.

Tablety sa v bubnovém poťahovacom stroji Vector LDCS-20 potiahnú spôsobom opísaným v prikiade 1 povlakom s vysokou priepustnosťou pre vodu. Poťahovací roztok sa skladá z acetátu celulózy (CA 398-10), polyetylénglykolu (PEG 3350) a zmesi vody a acetónu v hmotnostnom pomere 7:3:5:85. Prietok ohriateho sušiaceho vzduchu (0,019 m³/s) sa nastaví tak, aby zostala zachovaná výstupná teplota bubnového poťahovacieho stroja, a to 25 °C. Na rozprašovanie roztoku z rozprašovacej dýzy sa použije dusík pri tlaku 0,14 MPa, pričom vzdialenosť dýza-lôžko je 5,1 cm. Frekvencia otáčania bubnu poťahovacieho stroja je 20 min^-1. Hmotnosť suchého finálneho povlaku predstavuje

12,9 % hmotn. jadra tablety. Do povrchu tablety sa ručne vyvŕta jeden otvor s priemerom 900 pm. Celková hmotnosť potiahnutej tabletyje 830 mg.

In vitro reziduálny test sa vykonáva spôsobom opísaným v príklade 3A. Výsledky sú znázornené v tabuľke 13 a zhrnuté v tabuľke D. Tieto údaje ukazujú, že 19 % hmotn. účinnej zložky sa uvoľní počas 2 h a 98 % hmotn. účinnej

01-1068-02-Ma zložky sa uvoľni počas 8 h. Pozorovanie tabliet počas testu, hodnotiaceho uvoľňovanie účinnej zložky, naznačila, že povlak je schopný odolávať napúčaniu jadra na báze PEO a zostať neporušený počas trvania testu.

Tabuľka 13

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	' 2
2	19
4	51.
8	98
12	'99
18	99
24	99

Príklad 14 ,

Tento príklad demonštruje dodávku účinnej zložky 2 z tablety podľa vynálezu pri súčasnom zvyšovaní koncentrácie účinnej zložky v kompozícii účinnej zložky na 35 % hmotn. Tablety z príkladu 14 sú vyrobené rovnakým spôsobom ako v príklade 13, pri použití ingrediencií ktorých zoznam uvádzajú tabuľky A, B, resp. C. Testy rozpustnosti sa uskutočňujú spôsobom opísaným v príklade 3A. Výsledky sú znázornené v tabuľke 14 a zhrnuté v tabuľke D.

01-1068-02-Ma

Tabuľka 14

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
1	7
2	25
4	65
8	97
12	98
18	98
24	98

Tieto údaje ukazujú, že i pri vysokej koncentrácii účinnej zložky v kompozícii účinnej zložky zostáva rýchlosť uvoľňovania účinnej zložky vysoká, čo dokazuje uvoľnenie 25 % hmotn. do 2 h. Navyše 97 % hmotn. účinnej zložky sa uvoľní počas 8 h. Tento príklad ukazuje, že úspešnú dopravu účinnej zložky z dávkovej formy podľa vynálezu je možné dosiahnuť i pri doprave veľkých množstiev účinných zložiek v kompozícii účinnej zložky. Tieto vysoké koncentrácie účinnej zložky sú žiadúce v prípadoch, keď je potrebné dopravovať vysoké dávky účinnej zložky a súčasne zachovať prijateľne malé rozmery tablety.

Príklady 15Ά až 15C

Tieto príklady ukazujú vplyv formulácie poťahovacieho materiálu na priepustnosť povlaku pre vodu, pričom tento vplyv sa hodnotí tak, že sa porovnávajú hodnoty prietoku vody (40/75) testovaným povlakom s prietokom vody kontrolnými povlakmi. Tablety sa vyrobia spôsobom opísaným v príklade 13 s rozdielmi, ktoré sú patrné z tabuliek A, B

01-1068-02-Ma a C. Tablety sa lisujú pri použití lisovacej formy s rozmermi 38x81 cm do dosiahnutia pevnosti 131 N. Každá tableta má povrchovú plochu približne 4,35 cm².

Povlaky sa na tieto tablety aplikujú rovnakým spôsobom ako v príklade 1. Tabulka 15.1 uvádza zloženie použitých poťahovacích roztokov. Vo všetkých prípadoch sa ako rozpúšťadlo použije acetón.

Tabulka 15.1

Príklad	Zloženie roztoku	poťahovacieho (% hmotn.)	Hmotnosť povlaku na tabletu
	CA 398-10	PEG	Voda	mg	% hmotn.
15A	7	3	5	82	11,2
15B	8	2	5	84	11,4
15C	9	1	5	86	11,7

Pri určovaní hodnôt prietoku vody povlakmi (40/75) sa .päť tabliet z každej vzorky umiestni v odvažovacej vaničke do environmentálnej komory majúcej konštantnú teplotu 40 °C a konštantnú 75% relatívnu vlhkosť. Tablety sa periodicky vyberajú a vážia. Tabuľka 15.2 uvádza údaje týkajúce sa tohto experimentu.

01-1068-02-Ma

Tabuľka 15.2

Čas (h)	Hmotnosť 5 tabliet (g)
	Príklad 15A	Príklad 15B	Príklad 15C
0	4,0241	4,0383	4,0703
0, 5	4,0491	4,0590	4,0867
1	4,0611	4,0676	4,0948
3	4,0882	4,0901	4,1158
4	4,0943	4,0966	4,1213
5	4,1025	4,1031	4,1281
6	4,1082	4,1076	4,1338
7	4,1119	4,1110	4,1370
22	4,1338	4,1303	4,1593
23	4,1374	4,1341	4,1627
24	4,1406	4,1356	4,1649

Hodnoty prietoku vody (40/75) povlakmi sa určí tak, že sa počiatočná smernica, získaná vynesením závislosti hmotnosti od času, vydelí povrchovou plochou tablety pre 5 tabliet.. Tabuľka 15.3 uvádza výsledky týchto vyratúvaní (na určenie počiatočnej smernice sa použije lineárne regresné priradenie prvých troch bodov). Tieto údaje ukazujú, že hodnoty prietoku vody (40/75) vzrastajú spoločne s relatívnym zvyšovaním množstva PEG v poťahovacom roztoku oproti množstvu CA v tomto roztoku.

Tabuľka 15.3

Príklad	Pomer CA k PEG (hmotnosť)	Prietok vody (40/75) (g/h· cm2)
15A	7 : 3	1,7 · 103
15B	8:2	1,4· 10-3
15C	9:1	1,1-10-3

01-1068-02-Ma

Príklady 16A až 16U

Tieto príklady hodnotia „trvanlivosť povlaku, pričom ako vhodná miera trvanlivosti na porovnanie jednotlivých povlakov sa ukázala relatívna pevnosť povlakov. V prípade príkladov 16A až 16G sa tablety vyrobia rovnakým spôsobom ako v príklade 1 s výnimkami, ktoré sú patrné z tabuliek A a B. Ako naznačuje tabulka C, na potiahnutie týchto tabliet sa použijú dva rôzne typy povlakov a rôzne hmotnosti povlakov. Tablety sa vyrobia pri použití lisovacej formy s rozmermi 33x81 cm, čím sa získajú tablety s maximálnou plochou prierezu 0,84 cm². V príkladoch 16H až 16U sa tablety vyrobia, rovnakým spôsobom ako v príklade 14 s výnimkami, ktoré sú patrné z tabuliek A a B. Ako naznačuje tabuľka C, tieto tablety sa poťahujú povlakmi s rôznou hmotnosťou. Tablety sa pripravia pri použití lisovacej formy s rozmermi 18x41 cm, čím sa získajú tablety s maximálnou plochou prierezu 0,97 cm². Tabuľka 16.1 uvádza zloženie a hmotnosti povlakov použitých na tablety z príkladu 16. Vo všetkých 'príkladoch sa ako rozpúšťadlo použije acetón.

Pri hodnotení trvanlivosti povlaku sa tablety umiestnia pri 37 °C na 16 h až 24 h do deionizovanej vody. Potom sa tablety vyberú a prepláchnu deionizovanou vodou a ich tvrdosť sa testuje na prístroji na meranie tvrdosti tabliet Schleuniger, Model 6D. Tablety sa umiestnia do prístroja tak, aby bol dopravný port pri aplikácii sily blokovaný doskou tvrdomeru. Z výsledkov tohto testu sa vyráta trvanlivosť každej tablety, ktorá je definovaná ako tvrdosť tablety (v N) vydelená maximálnou povrchovou plochou prierezu (v mm²) . Získané výsledky uvádza tabuľka 16.2.

01-1068-02-Ma

Tabulka 16.1

Príklad	Zloženie poťahovacieho roztoku (% hmotn.)	Hmotnosť poťahu na tabletu
	CA 398-10	PEG	Voda	% hmotn.
16A	4	1	2,5	11,7
16B	4	1	2,5	11,2
16C	8	2	5	6,9
16D	7	3	5	8,1
16E	7	3	5	8,3
16F	7	3	5	12,0
16G	7	3	5	12,8
16H	7	3	5	12,4
161	7	3	5	11,1
16J	7	3	5	10,3
16K	7	3	5	7,9
16L	7	3	5	11,7
16M	7	3	5	22,8
16N	7	3	5	13,4
160	7	3	5	18,0
16P	7	3	5	21,6
16Q	7	3	5	26,8
16R	7	3	5	13, 6
16S	7	3	5	18,2
16T	7	3	5	21,4
16U	7	3	5	25,2

01-1068-02-Ma

Tabulka 16.2

Príklad	Trvanlivosť (N/mm2)
16A	2,97
16B	2,01
16C	0,42
16D	1,01
16E	0,74
16F	1, 31
16G	1,24
16H	0,83
161	0,75
16J	0,74
16K	0,39
-1 /T T A UU	n c;q w Z W,
16M	2,21
16N	1,35
160	1,83
16P	2,23
16Q	2,99
16R	1,34
16S	1,70
16T	2,25
16U	2,92

Tieto údaje ukazujú, že trvanlivosť povlakov podľa vynálezu s vysokou priepustnosťou je vysoká a trvanlivosť povlaku sa zvyšuje spoločne s rastúcou hmotnosťou povlaku aplikovaného na tabletu. Z uvedených údajov rovnako vyplýva, že pri rovnakej hmotnosti povlakov majú povlaky vyrobené s vysokým pomerom CA k PEG (príklady 16A až 16C) vyššiu trvanlivosť ako povlaky vyrobené s nízkym pomerom CA k PEG (príklady 16D až 16U). Tieto výsledky v kombinácii s

01-1068-02-Ma výsledkami z príkladu 15 ukazujú, že povlaky podlá vynálezu majú vysokú priepustnosť pre vodu a vysokú pevnosť.

Príklady 17A až 17C

Zahrnutie solubilizačných prostriedkov do kompozície účinnej zložky môže zvýšiť biologickú dostupnosť účinnej zložky. Tieto príklady demonštrujú použiteľnosť vynálezu pri uvoľňovaní organickej kyseliny s účinnou zložkou 2, ktorou je sertralin. Tu je žiadúce, aby sa solubilizačný prostriedok uvoľňoval spoločne so sertralinom a zvyšoval tak rozpustnosť sertralínu v cieľovom prostredí, a teda jeho biologickú dostupnosť.

V príkladoch 17A až vynálezu, ktorých kompozícia účinnej zložky alebo vo vode napúčajúca kompozícia obsahuje solubilizačné činidlo zvolené z kyseliny citrónovej a kyseliny fumarovej. Tieto tablety sa vyrobia rovnakým spôsobom ako v príklade 3A s výnimkami, ktoré sú patrné z tabuliek A, B a C. V príklade 17A obsahuje kompozícia účinnej zložky 15 % hmotn. kyseliny citrónovej. V príklade 17B obsahuje kompozícia účinnej zložky 7 % hmotn. kyseliny fumarovej. V príklade 17C obsahuje 15 % hmotn. kyseliny citrónovej ako kompozícia účinnej zložky, tak vo vode napúčajúca kompozícia.

Rozpustnosť tabliet sa hodnotí v priamom teste, pri ktorom sa použije tlmivý roztok na báze USP octanu sodného. Výsledky z príkladov 17A až 17C uvádzajú tabuľky 17.1 a 17.2 a sú zhrnuté v tabuľke D.

01-1068-02-Ma

Tabuľka 17.1

01-1068-02-Ma

Tabuľka 17.2

Príklad	Čas (h)	Účinná zložka Kyselina citrónová (% hmotn. uvoľnenia)
17A	0	0	0
1	0	0
2	6	9
4	24	28
6	46	47
8	65	62
10	81	76
12	94	84
16	96	89
20	96	93

Výsledky z príkladov 17A a

17B ukazujú, že zahrnuLie solubilizačného činidla do dávkovej formy umožní dosiahnuť vysoké rýchlosti uvoľňovania sertralinu (91 % hmotn., resp. 96 % hmotn. počas 12 h) . Porovnanie s dávkovými formami, ktoré solubilizačné činidlo neobsahujú (napr. príklad 14) ukazuje, že solubilizačné činidlá neovplyvňujú profil uvoľňovania účinnej zložky.

Výsledky z príkladu 17C ukazujú, že kyselina citrónová sa uvoľňuje približne rovnakou rýchlosťou ako sertralin (84 % hmotn. kyseliny citrónovej a 94 % hmotn. sertralinu počas 12·h). Navyše kyselina citrónová sa uvoľňuje po celý čas uvoľňovania sertralinu. Pri testoch hodnotiacich uvoľňovanie v príkladoch 17A až 17C má receptorický roztok v tesnej blízkosti tabliet pH hodnotu približne 3, čo naznačuje, že zahrnutie organickej kyseliny do dávkovej formy vedie k lokálnemu zníženiu pH hodnoty. Tento test ukazuje, že je možné očakávať, že cieľové prostredie bude v oblasti blízke miestu uvoľňovania účinnej zložky obsahovať

01-1068-02-Ma dostatok solubilizačnej kyseliny na lokálne zníženie pH, čo zasa zvýši koncentráciu rozpustenej účinnej zložky a teda zvýši biologickú dostupnosť tejto účinnej zložky.

Príklad 18

Tento príklad demonštruje in vivo uvoľňovanie carprofenu (účinná zložka 6) z dvojvrstvovej tablety. Rozpustnosť účinnej zložky 6 dosahuje približne 0,015 mg/ml pri hodnote pH 5,9. V prípade tabliet z príkladu 18 je kompozícia účinnej zložky tvorená 12,6 % hmotn. účinnej zložky 6, 52,4 % hmotn. XYLITAB 200, 28,8 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9 , 96-10^-22 kg, 5,0 % hmotn. Explotab a 1,2 % hmotn. stearátu horečnatého; a vo vode napúčajúca kompozícia je tvorená 74,4 % hmotn. EXPLOTAB, 24,6 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy (AVICEL pH 200) a 1,0 % hmotn. stearátu horečnatého. Tieto tablety sa vyrobia spôsobom priameho lisovania zmesi pri použití lisu „single-station Manesty ,f-press a. štandardnej kruhovej konkávnej lisovacej formy s rozmermi 33x81 cm. V prípade týchto tabliet tvorí kompozícia účinnej zložky až 400 mg, zatiaľ čo vo vode napúčajúca kompozícia tvorí až 100 mg. Tablety obsahujú 50 mg účinnej zložky. Dvojvrstvové jadro sa následne potiahne poťahovacím roztokom skladajúcim í

sa zo 7 % hmotn. acetátu celulózy, 3 % hmotn. PEG 3350, 5 % hmotn. vody a 85 % hmotn. acetónu, čím sa získa povlak, ktorého hmotnosť zodpovedá 11 % hmotn. (hmotn./hmotn. jadra) a na hrane tablety sa vytvoria štyri lmm štrbiny. In vivo reziduálne testy sa vykonávajú na piatich psoch nasledujúcim spôsobom: každému psovi sa orálne podá jedna tableta a následne 50 ml výživy žalúdočnou sondou. Sleduje sa stolica a zaznamená sa čas objavenia tablety. Reziduálna

01-1068-02-Ma nedoručená účinná zložka sa určí reziduálnym testom a uvoľnená účinná zložka sa vyráta odčítaním reziduálneho množstva od počiatočného známeho množstva účinnej zložky v tablete. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 18.1.

Tabuľka 18.1

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
9	48, 57, 58
20	84, 92

Tieto tablety sa rovnako analyzujú in vitro pri použití reziduálneho testu rozpustnosti. Tieto testy sa uskutočňujú v Dissoette USP typ 2 pri nasledujúcich podmienkach: teplota 37 °C, frekvencia otáčania 100 min'¹, 0,05M fosfátový tlmivý roztok pri hodnote pH 7,5. Výsledky sú znázornené v tabuľke 18.2.

Tabuľka 18.2

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
0	0
, 2	12
4	37 ’
8	66
12	78
20	95
24	98

01-1068-02-Ma

Získané údaje ¹ ukazujú uspokojivú in vivo dopravu účinnej zložky pomocou dávkovej formy podlá vynálezu. Medzi in vitro a in vivo výsledkami je možné pozorovať dobrú koreláciu.

Príklad 19

Tento príklad demonštruje in vivo dopravu Tenidapu (účinná zložka 7) z dvojvrstvovej tablety. Rozpustnosť účinnej zložky 7 je pri hodnote pH 7,4 0,2 mg/ml a pri hodnote pH 3,7 0,002 mg/ml. V prípade tabliet z príkladu 19 sa kompozícia účinnej zložky skladá z 12,5% hmotn. účinnej zložky 7, 37,5 % hmotn. XYLITAB 200, 36,15 % hmotn. PEO s o o priemernou molekulovou hmotnosťou 9,96·10’ kg, 12,5 % hmotn. EXPLOTAB a 1,25 % hmotn. stearátu horečnatého; a vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z 74,0 % hmotn. EXPLOTAB, 24,5 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy (AVICEL pH 200), 0, 5 % hmotn. FD&C Red a 1,0 % hmotn. stearátu horečnatého. Tieto tablety sa vyrobia spôsobom priameho lisovania zmesi pri použití lisu „single-station Manesty f-press. V prípade týchto tabliet tvorí kompozícia účinnej zložky až 400 mg, zatiaľ čo vo vode napúčajúca kompozícia tvorí až 100 mg. Tablety obsahujú 50 mg účinnej zložky 7. Dvojvrstvové jadro sa v poťahovacom bubnovom stroji Freund HCT-30 EP následne potiahne poťahovacim roztokom skladajúcim sa zo 7 % hmotn. acetátu celulózy, 3 % hmotn. PEG, 5 % hmotn. vody a 85 % hmotn. acetónu, čím sa získa povlak, ktorého hmotnosť zodpovedá 10 % hmotn. (hmotn./ hmotn. jadra) . Namiesto vyvŕtania dopravného portu sa na hrane každej tablety vytvoria štyri štrbiny.

01-1068-02-Ma

In vivo reziduálne testy sa uskutočňujú na piatich psoch nasledujúcim spôsobom: každému psovi sa podajú počas šesťhodinovej periódy tablety (tzn. jedna tableta každé dve hodiny) (tak, aby mohli byť neskoršie identifikované) spoločne s 50 ml výživy žalúdočnou sondou. Sleduje sa stolica a zaznamená sa čas objavenia tablety. Všetky tablety sa získajú späť neporušené, tzn. nemajú v povlaku žiadne trhliny. Množstvo nedoručenej účinnej zložky sa určí extrakciou neuvoľnenej účinnej zložky z tabliet a uvoľnená účinná zložka sa vyráta odčítaním reziduálneho množstva od počiatočného známeho množstva účinnej .zložky v tablete. Výsledky sú znázornené v tabuľke 19.1.

Tabuľka 19.1

---------------------------------------------1--------------------------------------------

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
4	25,8 (n=2)
6	43,9 (n=2)
8	59,7 (n=l)
20	. 74,9 (n=3)
21,5	' 83,3 (n=l)
22,0	80,2 (n=2)
23,5	87,7 (n=l)
24,0	83,6 (n=2)
25,5	87,0 (n=l)

Okrem hore uvedeného in vivo testu sa reziduálne hodnoty získajú z farmakokinetickej (PK) štúdie vykonávanej na psoch nasledujúcim spôsobom: každému psovi sa podá jedna tableta a v zvolenom čase sa uskutočňujú periodické odbery krvných vzoriek. Sleduje sa stolica a čas objavenia tablety sa zaznamená. Reziduálna nedopravená účinná zložka sa určí

01-1068-02-Ma extrakciou a uvoľnená účinná zložka sa vyráta už opísaným spôsobom. Výsledky reziduálnej PK štúdie, ktoré sú zhrnuté v tabuľke 19.2, súhlasia s hore uvedenými výsledkami.

Tabuľka 19.2

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.)
8	57,8 (n=2)
16 až 25	83,4 (n=2)

Tieto tablety sa rovnako testujú in vitro pri použití reziduálneho rozpúšťania. Na porovnanie sú uvedené výsledky rozpúšťania tablety s jednou štrbinou. Tieto testy sa vykonávajú pri použití Dissoette USP typ 2 za nasledujúcich podmienok: 900 ml pH 7,5 fosfátového tlmivého roztoku, frekvencia otáčania 100 min^-1, teplota 37 °C. Výsledky sú znázornené v tabuľke 19.3.

Tabuľka 19.3

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.) 4 štrbiny na hrane	Účinná zložka (uvoľnené % hmotn.) 1 štrbina na hrane
0	0	0
2	16	6
4	43	24
8	75	61
12	84	80
20	91	94
24	94	94

01-1068-02-Ma

Tieto údaje ukazujú, že in vivo doprava účinnej zložky v dávkovej forme podlá vynálezu je uspokojivá. Medzi in vitro a in vivo údajmi je možné pozorovať dobrú koreláciu.

Príklad 20

Tento príklad ukazuje zvyšujúceho koncentráciu, fluidizačného činidla do Kompozícia účinnej zložky užitočnosť zahrnutia polyméru solubilizačného činidla a kompozície účinnej zložky, sa skladá z nasledujúcich materiálov: 20 % hmotn. účinnej zložky 2, 15 % hmotn.. kyseliny vínnej (solubilizačné činidlo), 20 % hmotn. HPMCAS (HPMCAS-LG šarža) (polymér zvyšujúci koncentrácii.]), 29 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg (Polyox WSR-205) (polymérne nosné činidlo), 15 % hmotn. xylitolu (Xylitab 200) (fluidizačné činidlo) a 1 % hmotn. stearátu horečnatého ako lubrikantu. Pri príprave kompozície' účinnej zložky sa jednotlivé ingrediencie (bez stearátu horečnatého) 10 minút miešajú v mixéri Turbula. Táto zmes sa granuluje mokrým spôsobom pri použití mažiaru a tíku so zmesí izopropylalkoholu a vody v objemovom pomere 85:15. Materiál granulovaný mokrým spôsobom sa suší cez noc v peci pri 40 °C. Suché granuly sa rozdrvia v kladivovom mlyne Fitzpatrick, model L1A pri frekvencii otáčania 3000 min^-1 a preosejú cez sito s velkosťou oka 0,16 cm. Tento materiál sa opäť 10 minút mieša v mixéri Turbula. Potom sa pridá stearát horečnatý a materiály sa miešajú ďalšie 4 minúty.

Vo vode napúčajúca kompozícia sa skladá z nasledujúcich materiálov: 64,4 % hmotn. PEO s priemernou

01-1068-02-Ma molekulovou hmotnosťou 8,3-10^-21 kg (Polyox WSR Koagulant), 30 % hmotn. chloridu sodného, 5 % hmotn. HPMC (Methocel E5 LV Prem., tabletové spojivo), 0,1 % hmotn. farbiva (Red Lake #40) a 0,5 % hmotn. stearátu horečnatého. Pri príprave vo vode napúčajúcej kompozície sa jednotlivé ingrediencie (bez farbiva alebo stearátu horečnatého) 20 minút miešajú v dvojzávitovkovom zmiešavači, potom sa melú pri použití kladivového mlynu a preosejú cez sito s veľkosťou oka 0,25 cm. Tento materiál sa opäť mieša 20 minút v dvojzávitovkovom zmiešavači. Farbivo a stearát horečnatý sa miešajú 1 minútu a potom pridajú do zmesi. Tieto ingrediencie sa miešajú ďalšie 4 minúty.

Kompozícia účinnej zložky a vo vode napúčajúca kompozícia sa spoločne tabletujú priamym lisovaním za vzniku jadra. Do f-lisu sa štandardnou kruhovou konkávnou lisovacou formou s rozmermi 17,8x40 cm umiestni časť kompozície účinnej zložky (441,5 mg) a ľahko lisuje pomocou horného piesta. Na vrstvu kompozície účinnej zložky sa umiestni časť vo vode napúčajúcej kompozície (227,5 mg) a všetko sa lisuje. Vzdialenosť medzi horným a spodným piestom f-lisu sa nastaví tak, aby výsledné jadro dosiahlo tvrdosť 111,7 N. Hmotnosť výsledného dvojvrstvového jadra je 669 mg a jadro .celkom obsahuje 13,2 % hmotn. sertralin HCI, 9,9 % hmotn. kyseliny vínnej, 13,2 % hmotn. HPMCAS-LG, 19,1 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 9, 96-10^-22 kg, 9,9 % hmotn. xylitolu, 0,9 % hmotn. stearátu horečnatého, 21,9 % hmotn. PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou 8,3-10^-21 kg, 10,2 % hmotn. chloridu sodného,

1,7 % hmotn. HPMC a 0,03 % hmotn. farbiva. Analýza týchto tabliet ukázala 82 mg sertralin HCI čiže 73 mg účinného sertralinu.

01-1068-02-Ma

Tablety sa v bubnovom poťahovacom stroji Vector

LDCS-20 potiahnú povlakom s vysokou vodu. Poťahovaci roztok obsahuje CA priepustnosťou pre

398-10, polyetylénglykol (PEG 3350) , vodu a acetón v hmotnostnom pomere

7:3:5:85. Prietok ohriateho sušiaceho vzduchu (28,31 1/min) sa nastaví tak, aby sa poťahovacieho stroja výstupná teplota bubnového udržala na 25 °C. Na rozstrekovanie roztoku z rozstrekovacej dýzy s vzdialenosťou dýza-lôžko 5 cm sa

Frekvencia otáčania bubnu sa nastaví použije dusík pri tlaku 0,14 MPa.

na 20 min¹. Konečná hmotnosť suchého povlaku predstavuje

20,4 % hmotn.

jadra tablety. V povrchu tablety sa pomocou

2mm port. Celková hmotnosť potiahnutej laseru vyvŕta jeden tablety je 805 mg.

Uskutoční sa in vitro test uvoľňovania reziduálnej účinnej zložky. Tablety sa na 2 h umiestnia do miešanej banky Dissoette USP typ 2 obsahujúcej roztok žalúdočného tlmivého roztoku (10 mmol HCI, 100 mmol NaCl, pH 2,0, 261 mOsm/kg) a následne premiestnia do roztoku intestinálneho tlmivého roztoku (6 mmol KH2PO4, 64 mmol KC1, 35 mmol NaCl, pH 7,2, 210 mOsm/kg) . V obidvoch bankách sú dávkové formy umiestnené na drôtenej podložke, ktorá udržuje tablety pomimo dosahu dna banky, takže sú všetky povrchy tablety vystavené pôsobeniu roztoku, a roztoky sa miešajú pomocou lopatiek, ktorých frekvencia otáčania je 5 min¹. V určitých oddelených časových intervaloch sa vždy 1 tableta vyberie a umiestni do regeneračného roztoku (50:50 hmotn./hmotn. etanol/voda, hodnota pH 3), kde sa rozpustí účinná zložka, ktorá zostala v tablete. Reziduálna účinná zložka sa analyzuje pomocou HPLC pri použití kolóny Phenomenex Ultracarb 5 ODS 20. Mobilná fáza sa skladá z 35 % obj. TEA-acetátového tlmivého roztoku (3,48 ml trietanolamínu a 2,86 ml ľadovej kyseliny octovej vil vody určenej na HPLC) v acetonitrile. Koncentrácia účinnej

01-1068-02-Ma ⁹³ zložky sa vyráta tak, že sa porovná UV absorbancia pri 230 nm s absorbanciou známych štandardov účinnej zložky. Množstvo uvoľnené v každom časovom intervale sa získa tak, že sa od počiatočného množstva účinnej zložky v tabletách i

(73 mg) odčíta množstvo zostávajúce v tabletách. Výsledky sú znázornené v tabuľke 20 a zhrnuté v tabuľke D.

Tabuľka 20

Čas (h)	Účinná zložka (uvoľnené A % hmotn.)
0	0
1	3
2	4
4	32
8	74
12	78
16	86
20	89

Tieto údaje ukazujú, že 4 i hmotn. účinnej zložky sa uvoľní počas 2 h a 74 % hmotn. účinnej zložky sa uvoľní počas 8 h.· Po 20 h sa uvoľni 89 % hmotn. účinnej zložky obsiahnutej v tablete. Pozorovania tabliet počas testu uvoľňovania účinnej zložky naznačili, že povlak zostáva počas trvania testu neporušený.

Na porovnanie sa pripravia identické tablety bez xylitolu ako fluidizačného činidla. Počas testu rozpustnosti týchto tabliet sa zistí, že povlak jednej z každých 4 tabliet je porušený. Zahrnutie fluidizačného činidla do formulácie (ako je to v príklade 20) teda znižuje tlak, pri ktorom je kompozícia účinnej zložky dopravovaná dopravnými portami.

Tabuľka A - Zhrnutie kompozícii účinnej zložky pre všetky príklady

Φ

Φ

(D

Φ

Φ

Φ

CO rd

CO •H

Φ Ή

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

O ·» _»

Φ

H

•rd

•H

•rd

•H

•H

U

U

U

•H

•rd

•rd

•rd

•rd

ω J

•rd

n3

C

c

c

C

C

'Π3

«Φ

'Φ

C

c

c

c

c

c

£

φ

Φ

Φ

Φ

Φ

r—I

r—I

1—1

Π3

Φ

Φ

Φ

8

>cn

>cn

>cn

>cn

>cn

0

3

3

>cn

>tn

>cn

>cn

>cn

? e

><n

Q)

Φ

Φ

φ

Φ

c

C

C

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

Φ

í-l

•rd

•H

•H

•rd

•rd

Φ

nj

Φ

•H

•rd

•rd

•rd

•rd

0 nl

&

ε

E

e

e

ε

P

M

M

ε

ε

ε

ε

ε

cn 8

ε

'Φ

«Φ

'Φ

'Φ

'Φ

en

Cn

Cn

'Φ

'Φ

‘Φ

-φ

'Φ

d‘6

>φ

O <ΰ

X

X

x

x

x

'Φ

'Φ

'Φ

x

r

x

x

x

Ό °

x

U

o

o

o

o

m

M

s-i

u

u

u

u

o

“a CL

u

Ä

3

5

3

3

o

Λί

M

Xi

3

3

3

3

3

3

(Jľ

cn

tn

W

W

<n

O

0

0

W

ω

cn

cn

cn

cn

ε

ε

ε

c

c

r*

CN *.

fll **-1 8 y

-P

m

g

P

K CD

CN

S

o\o

CN

OJ

>.

S

IX

CO Nrd

2

J-l

Dj

1

CL

u

CO

Ό

s

<

Clu

c?

S

X

s

Π3

cu

Ost

x

4->

•

'Φ

c

m

X

o

o

O

00

o

o

o

o

o

o

o

o

o

00

en

i

i—1

1

t—1

OJ i—1

i—1

t—1

r-1

i—1

r-d

i—1

i~d

r-1

r-1

!—1

o

o\o

tab ]

C x

o

O

o

CN

o

o

o

o

o

o

in

t—1

•H O

v

K

K

»»

o

o

o

K

K

K

1 O x

c

o

o

o

t—1

o

00

00 .

00

o

o

CD

CD

o

CD CN

CD

00

CN

co

m

00

CN

00

CO

CO

00

CN

o\o

xľ A

o

O

o

CN K

o K

m

m

m

O

o

o

o

o

00 00

m

a£

m

'T

m

m

m

VT

m

m

m

m

’T

co

ω o\°

L—1

n -5

in

σ>

o

o

o

CD

o

o

m r-

CN

Q p

Ch

σ

K

σ

cn

cn

K

Oj p

CN

T~d

28,

cn

cn

CN

CN

CN

Ch

cn

cn

σ>

Ch

26,

m

o\o

CN

CN

r-H

CN

CN

CN

CN

CN

8 δ Qj -U

id

id

id

id

id

id

id

id

id

id

id

id

id

id

id

O

o

o

o

O

o

o

o

<3

o

o

o

o

o

o

O

o

O

o

O

o

O

o

O

O

o

O

o

O

o

<0

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CD

CO

CD

CD

CD

15

c -p

O

vr

O

O

O

o

O

Γιο

OJ

m

CD

K

K

K

K,

m

m

m

m

«.

>o b

p

00

m

m

CN

m

m

m

m

CO

00

00

00

00

CN

O <—1 N

o\o

co

CO

00

00

CO

co

m

CN

OJ

'3 3

C >N •3 o

!—1

r-1

CN

00

CN

t“d

rd

rH

r-d

rH

!—1

i—1

rd

CN

vr

>0 <—1 O N

Príklad

1------1

CN

< 00

cn CO

vr

< m

cfl m

o m

UD

< r*

CQ r-

O r-

7D

CO

cn

m σ>

01-1068-02-Ma

pokračovanie

<υ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
•H	•H	‘H	•H	•H	•rd	•H	•H	•H	•rd
Ľ	c	c	c	c	c	c	C	c	c
<0	<0	m	<0	<0	<0	to	<0	to	<0
><n	>tn	>tn	>tn	>tn	><n	>(Λ	>tn	>cn	>tn
Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ
Ή	Ή	•H	•H	•H	•H	•H	•H	Ή	•H
ε	ε	ε	ε	ε	ε	ε	ε	ε	ε
'(D	Ό)	*φ	>Φ	*φ	>Φ	'Φ	o	o	•φ
X	X	x	X	x	X	X!	x	x	x
U	O	u	U	0	U	U	u	υ	u
ZS	ZS	ZS	zl	o	Zl	ZS	ZS	zs	ZS
tn	tn	tn	ω	tn	tn	m	tn	tn	tn
<T>	o	o	o	o	o	o		o	m
	v		K		>»	*.
o	m	m	lO	m	m	m		m
	>	>	>	>	>	>		>
	X	x	X	P)	PI	P)		PI
b-i	n	n	on	,on	00	00		00
2		X	x	X		id		bd	ω
cn	r-d	i—1	t—1	t—1	f—i	r~d		l—1	r“d
<	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ	Φ		Φ	Φ
u	o	u	u	u	υ	o		u	o
s	o	o	o	o	o	o		o
Xl	x	x	X	x	x	x		x	ŕd
x	P	-P	P	P	P	P		P
	ω	Φ	Φ	Φ	φ	Φ		Φ
	2	s	2	2	2	2		2
o	m	m	lT)	m	m	m	o	m	m
!—1	o1	o	O	o	o	o	<—1	o	rd
							o
lT) CM	o	o	O	o	o	o	*» o	o	o
							m
σ>							o
	o	o	O	o	o	o	K	o	o
m							m
	r*		VD	r·	r-	Γ		ID	m
m	*.		K	K			vo	K	K
CJ	r—1	!“d	CT>	r—i	f—-1	rd	CJ	σ>	0Ί
	r-	r~	m	r-	r-·	c-		m
id	Jd	X	X	x	Jd	x	X	id	id
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
vo	OJ	OJ	OJ	OJ	CJ	OJ	l£>	OJ	CJ
vo	00	00		CO	00	00
rd	K.	%	m			*»	in	m	o
	CM	CM	en	CM	CM	CM	cn	m	m
	OJ	OJ		CJ	CJ	CJ
m	Osi	CJ	OJ	OJ	CJ	CJ	i—1	CJ	CM
							(9	o
							VO	vo
o		cn		<	m	u	r~d	rd	<
F“'1	t—1	!----1	t—1	m j—1	tn rd	un i—1	1	1 x	r* rd
								<£>
							rd	i—1

01-1068-02-Ma σ>

Tabuľka B - Zhrnutie vo vode naúčajúcich kompozícií pre všetky príklady

Spôsob spracovania

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

mokrá granulácia

mokrá granulácia

mokrá granulácia

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie

suché miešanie 1

Koncentrácia % hmotn.

5,0 65,0 29,4

0,3

0,25

LT) CM 1 K o

0,3

0,3

0,3

0,3

cn o

r—1 K O

Ostatné prísady

K. > Ad cn 2 H φ · u o m S. 0 JZ CO 4-> _ (D O 2 ω Q-i

Red Lake#40

Red Lake#40

o 'T 4t= (V Ad <0 .-q Ό 0) Ctí

o 4fc (D a: <0 i-q Ό (D ctí

o T 4fc (D AJ (C »-q Ό (D Ctí

.__> 4fc Φ Ad f0 J Ό Φ Ctí

4t= Φ Ad Φ i-q Ό Φ Ctí

^r 4fc Φ a: φ Ό Φ cr:

4ŕ Φ Ad OJ J Ό Φ Ctí

[Mg stearát] % hmotn.

0,5

0,5

0,5

o i-1

o

0, 3

o í—1

o t-1

m o

m o

0,3

0,3

0, 3

Γ-o

sr K O

[Prosolv 90] % hmotn.

25

25

25

lD C\J

o

24,85

39, 4

25, 2

24,85

24,85

24,85

24,85

24,73

24,8

[Explotab] % hmotn.

LO sr r-

m r-

LT) sr r-

74,5

o

74,35

cn

59,35

74,3

74,35

74,35

74,35

LD cn r-

74,66

CO ’ŠT r-

Príklad

r-i

CM

cn

3B

< m

0Q m

u m

< r-

0Q r-

o r-

7D

CO

CH

pokračovanie co cn

01-1068-02-Ma

Φ •H

C (0 > o >o

Π5 X X. O a

I

CQ

Φ Xí r—I a X)

Φ H

Spôsob spracovania	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie
Koncentrácia % hmotn.			5, 1 65, 0 29, 3	5, 1 65,0 29, 3	5, 1 65, 0 29, 3	5,1 65, 0 29,3	5,1 65, 0 29, 3
Ostatné prísady			> j m 2 H 1-1 o Φ · O co 5 o XX co 4-> _ (D O s ω Cl,	K. σ > Λ! X S 7 .21-1 φ * 2 O CO 0 x: co 4-> Q) O S W 04	01 > Λί X S? ^2^ Ή 1-1 C) (D · í, U CO JZ co •U φ O s ω CLt	> .-Q 27 -1 ° o υ co o x: co x> φ o S M Oj	> XI CO o · O CO O ' x: co 4-> Φ O S M cu
[mg stearát] % hmotn.	0,5	0,5	X) o	<0 w o	0,6	0,6	0,6	0,5
[Prosolv 90] % hmotn.	24,7	25, 0	o	o	o	O	o	25
[Explotab] % hmotn.	74,8	m k» ’šT r-	o	o	o	o	O	m Γ-
Príklad	10	11	13	14	< X) <—1	15B	15C	16A-16G

pokračovanie σι σι

01-1068-02-Ma ω •Η

C

HJ > Ο >υ ω

J-I 4t ο ο.

I

CQ <ϋ Λί ŕ—I

Λ σ) Εη

Spôsob spracovania	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie	suché miešanie
Koncentrácia % hmotn.	5,1 65,0 29,3	CTl in ' CD <N	M 3 ™ θ	00 CD *» *. K ' sr sr ’T ' CD r—1 rd	24,6	m —~ *» o OJ	o ° 3 ° °
Ostatné prísady.	. σ» > 4Í · si , G 1 Ή 1-1 r j φ * « u £ £ 00 4J Φ O Σ W CLi	. 01 > Λί D ΠΠ *“* G ,—i 1-1 1-1 r) φ ’ z! 0 m 0 - z .C CD 4-1 φ O s ω Cu	> £ td o i =#= . Φ 1-1 1-1 O Φ · 'ť <0 U O J o - z x: oo -p 4-1 φ φ O cd 2 ω Oj	Methocel K3LV PEO 8, 3-10‘21 kg NaCl kyselina citrónová	Avicel	Avicel Red Lake#40	Methocel K3LV PEO 8, 3· 1C>”21 kg NaCl Red Lake#40
[mg stearát] % hmotn.	CD K o	CD o	0,5	0, 6	o i—l	1,0	0,5
[Prosolv 90] % hmotn. 1	o	o	o	o	o	o	o
[Explotab] % hmotn.	o	o	o	o	'tr K r*	74,0	o
Príklad	16H-16U	rr—í	17B	17C	18	19	20

Tabuľka C - Zhrnutie zložení formulácií tabliet pre všetky príklady

Veľkosť portu (μτη)

006

006

006

006

006

006

006

006

006

006

006

900

006

2000

006

Počet portov i

m

m

m

lD

«—1

LÍ0

m

m

m

m

m

m

lO

LD

m

Povlak % hmotn. nepoťľahnutej tablety

r-1 00

10, 6

cd σι

10,2

13,0

r—1 CO

co σι

CO

11,1

5, 8

11,3

17,9

24,9

r- »» σ>

CTt CO

o | a jš o\o

lO

LT)

lO

LT)

lT)

LT)

uo

m

<n

m

U0

LD

LO

to

uo

„ c 0 -H ω 2 fť, £ o\o

CO

CO

co

CO

CO

CO

co

CO

co

CO

00

CO

CO

co

CO

ží O\O

r-

r-

r*

r-

r-

r-

r-

Γ--

r-

r·'

Γ

r-

r-

Pomer účinnej zložky k napúčajúcej zložke (hmotn./hmotn.)

o ’tr

o U0

o kt

o

2,0

o

o

o

m CN

o

o 'T

o

o

r- CO

3, 0

Vrstva napúčajúcej zložky

100

100

100

100

uo OJ

100

100

100

200

o o 1—1

100

100

100

150

150

Vrstva účinnej zložky

o o

500

o o

400

O σ>

o o 'T

o o 'T

00

500

00

400

400

00 ŕ

550

450

Hmotnosť jadra (mg)

500

009

500

500

735

500

500

500

700

500

500

500

500

700

009

Príklad

r—1

CN

CO

3B

< lT)

5B

U LÍO

CD

7A

7B

O r-

Q r-

00

σ

pokračovanie

01-1068-02-Ma φ Ή

C φ > ο >υ φ n λ:

ο α ι

υ φ * ?-4 ο XI φ Η

Veľkosť

ä P M O a

006

900

006

900

900

006

006

006

900

006

900

006

006

006

Počet

portov

uo

t—1

!—1

t~4

r—1

(-4

uo

uo

uo

LT)

IT)

uo

UO

c φ ·ι—> i5?

CD K

05 r—|

•P -h Φ Q P 4-> Ψ

m K

cn K

O

CN K

VT K

r*

r-

CN K

σ>

i—1

00

o

00 K

>

§ o s n

rH

(N

CN

OO

r-1

r-i

rH

rH

r-1

CD

CO

03

CN

CN

lž

o í ä cŕP C

i—1

r-1

t“4

r~l

t—1

r4

i—t

t-4

t—l

rH

r4

s

j .

m

U0

m

uO

uO

m

iT>

m

UO *>

uo

uo

UO

uo

U)

L

<A<>

CN

CN

d

ľT

s M-i

o\°

oo

oo

oo

00

00

CN

t—1

t-4

1—1

CN

oo

00

oo

00

6

|

r·

r-

r*

r-

r-

CD

σ

'T

’T

CD

r-

r-

r-

ó\o

•m

r-

Φ

•γί r*

•H >u

<y k júce žke hmota

r-

o

o

o

o

O

o

o

o

O

o

o

o

o

'D

>N .ÍS O

K.

K

K

•k

•k

K

*»

x

•k

kí £

0 ’o c oj ä N -p N φ P

oo

CN

CN

CN

CN

CN

CN

vr

vr

vy

vr

vr

vr

E

o

c |s

Οι

1 >

Φ

'ô * .Z-, ’N

>

Φ

o

LO

U0

Lf)

LT)

uo

m

o

o

o

o

o

o

CD

tn

>y jd

uo

vT

vr

VT

vr

VT

vr

o

o

o

o

o

o

O

Vr:

napr cej :

i—1

CN

CN

CN

CN

CN

CN

r4

rH

rH

rH

rH

rH

M

Φ

i b

>

•H Φ >N

o

O

O

O

O

O

O

o

o

o

o

o

o

O

(/)

m

σ

σ

σ

σϊ

σι

σ>

o

o

o

o

o

o

CD

kl

C H

m

VT

vr

vr

vT

VT

sr

VT

vr

vr

vr

vr

vr

>

N

’4->

cn o

Φ

o

uo

uo

m

U0

in

LO

o

o

o

o

o

o

CD

JJ

o

oo

oo

00

co

CO

00

o

o

o

o

o

o

O

o

•m

r-

r-

r-

r-

Γ

Γ

r-

m

uo

U)

uo

U3

U3

LT)

.klad!

o

í—1

CO

vr

< LO

CQ m

O LO

< CD

m CO

O CD

Q k£>

ω kO

ω k£>

O kO

Ή

r4

r—1

r~4

r-4

i—1

i—1

i—1

r-4

!—1

04

pokračovanie

CM O

01-1068-02-Ma (D •rd

C OJ >

O >U

OJ í-i

O a

I o

<0 Λί r—I

Xl aj H

Velkosť portu (pm)

900

006

006

006

900

006

006

006

006

006

006 1

006

006

006

Počet portov

t—1

(—1

i—1

<—1

i—1

i—1

i—1

<—1

i—1

r—1

i—1

r~H

i—1

Povlak % hmotn. nepoťľahnutej tablety

CM t-l

t—1 t-1 rH

10,3

σι r-

r- i—1 I—1

22,8

'T CO <—1

18,0

21,6

26, 8

13, 6

18,2

r—1 CM

25,2

d X p o\o

m

LT)

LT)

LT)

m

m

m

lT)

LT)

LO

m

LO

ΙΌ

lT)

— 5 Ľ £ o\o

m

CO

m

m

on

on

cn

cn

cn

cn

CO

CO

CO

CO

g| o\P

r-

Γ--

r-

t—

r-

r-

r-

r-

r-

r~

r-

r-

Pomer účinnej zložky k napúčajúcej zložke (hmôt. /hmotn.)

o CM

o ** CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

o CM

Vrstva napúčajúcej zložky

ď) CM

245

245

m ’T CM

245

ID •^r CN

245

LT) CM

245

245

245

245

245

245

Vrstva účinnej zložky

490

06 V

O cn

490

o σ> •n·

490

490

490

490

06

06fr 1

490

06 ŕ

490

Hmotnosť jadra (mg)

735

lD CO r-

735

735

735

735

735

735

735

735

735

735

735

735

Príklad

16H

161

16J

k£> i—1

16L

16M

z r—1

160

cu <£> í—1

16Q

16R

16S

16T

16U

pokračovanie

Tabuľka C - pokračovanie

Veľkosť	í S P μ o cu	700	700	700	1000	| (štrbiny)	1000 (štrbiny)	2000
Počet	portov			r—i		t—1			i—1
	• 1 C ra	•Γ1	>,			ΟΊ
ra	p -μ	Φ	Φ	cn	o
»—1	O +J	-P		K		i—1		o		K
>	6 o	O	H	i—l	o	r~d	i—1		i—1		o
o dl	.S o, O'O £	C x:	”ra P	OJ	Ol	OJ					OJ
S	5
g ·			in	m	m	m		m		m
	« c
n	P
§	R			m	m	CO	m		co		co
	o\o
	• |			r-	r~~	r-	r-		r~		r-
	o\o
•m
Φ	•m 8		tn.
H >o	φ 4č >N	o	o	o	o	o		o		Ch
	7j n. N ra	0		K	*·						K
μ §	1—1 N	not.	OJ	OJ	OJ					!—1
o	C
d			—
	I >
ra >	Λ Λί _ľí >N 1 í ΓΊ Φ r-4			kO		kD	o		o		m
W	>u Tí			Ch	CO	σ>	o		o		Γ
í-l	napú cej :			OJ	OJ	οι	f—1		rH		Ol
>										Ol
ra		>1									lO
>	C -m	>N n		1—1	Ch	t—1	o		o		*.
(D	•H φ		Ch	<0	σι	o		o		t—1
μ	>O C			m		m
>		N
‘4-1
ω o	fU ra eT			Γ-	o		o		o		Ch
			CO	o	00	o		o		kO
o	Π3 O •ΓΊ			CO	r*	CO	lO		LT)		kO
Ό
<0
				<	CQ r-*	O r*	00		CH		o
srd μ D-i				rH	t-4	M	t-4		t—1		C\]

Tabuľka D - Súhrn rýchlosti uvoľňovania v % hmotn. pre všetky príklady

r-l r·

CH CO

w	’ŇT	r-	w	MD		r--	oo	vr	00
oo	CH	σϊ	ΟΊ	CH	CH	σι	OO	σ>	00

CO rO t—

kO	r-
00	σ>	r-

COCOOOLDT-IrHrH^ininiOC^T-lir) σιοοσισισισισι^.^οοΓ'ωσίΓ' co

C7i oomo'xícNOJrHLn'XjLnr-ikD.-ifn OOCOCTiCOCOCOCOCTiCOr-CDCOOOr' r-CHCOOG'ir'-CTiincOCDOCOCOCO cocsioommmcocoocri r.—I C\) <—I i—I i—I i—I ι—I i—I CO i—I t—I

kD «T m

CsJ		<	CQ	kO	<	CQ	O	OO CH	o
00	cn	LT)	ID	LT)	r~	r-		v*-/ i	fÍ

01-1068-02-Ma

Φ •H

C

Π3 > O >U

J-i

O a

Q nj r—1 □ Λ

Π5 H

CM	cn	00	CN
σ	σ>		σ

	,cn ·	C0
00	σι	σ>

oo

CX) oo

C0	co	Μ
σ	σ	σ

<0 co cn σ>

cn co

	00	ί—1	<ο
ΟΊ	ΟΊ	σι	cn	cn

O oo r~ cn

Γ-	σ	σ	LD
σι	CO	Γ~	CO

co

CM CO

CO

CO cn m oo σι co oo r- * co co σ oo <0 co co - oo r- rco

	Γ*
CO	·»
C0	σ lO	r-

σ

CM rH CM V

01-1068-02-Ma zložky

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Dávková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, znač j ú c a sa jadro obsahuje vode napúčajúcu kompozícii tým, že: kompozíciu kompozíciu, účinnej zložky každá z pričom oblasť (b) kompozícia napúčajúce a vo týchto v jadre;

   účinnú zložku, zaujíma oddelenú účinnej zložky obsahuje činidlo účinnej činidlo a nosné zložky;

   (c) povlak je priepustný pre a má aspoň jeden dopravný vodu, vo vode (d) (e) nerozpustný prechádzajúci týmto povlakom;

   napúčajúce činidlo má napúčací pomer aspoň nosné činidlo účinnej zložky tvorí 15 % hmotn. kompozície účinnej zložky.

   port

   3,5; a aspoň
2. 2. Dávková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, vyznačujúca sa tým, že:

   (a) jadro obsahuje kompozíciu účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu, pričom každá z týchto kompozícií zaujíma oddelenú oblasť v jadre;

   (b) kompozícia účinnej zložky obsahuje účinnú zložku a nosné činidlo účinnej zložky;

   (c) vo vode napúčajúca kompozícia obsahuje napúčajúce činidlo a tabletačný pomocný prostriedok;

   (d) povlak je priepustný pre vodu, vo vode nerozpustný a má aspoň jeden dopravný port prechádzajúci týmto povlakom;

   01-1068-02-Ma

   107 (e) hmotnostný pomer kompozície účinnej zložky k vo vode napúčajúcej kompozícii má hodnotu aspoň 1,5;

   (f) vo vode napúčajúca kompozícia má napúčací pomer aspoň 3,5; a (g) jadro má po tabletácii pevnosť aspoň 0,3 N/mm².
3. 3. Dávková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, vyznačujúca sa tým,že:

   (a) jadro obsahuje kompozíciu účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu, pričom každá z týchto kompozícií zaujíma oddelenú oblasť v jadre;

   (b) kompozícia účinnej zložky obsahuje účinnú zložku a nosné činidlo účinnej zložky; a (c) povlak je priepustný pre vodu, vo vode nerozpustný, má aspoň jeden dopravný port prechádzajúci týmto povlakom, prietok vody (40/75) aspoň 1,0-10^-3 g/cm²-h a trvanlivosť aspoň 0,1 N/mm²...
4. 4. Dávková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, vyznačujúca sa tým, že:

   (a) jadro obsahuje kompozíciu účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu, pričom každá z týchto kompozícií zaujíma oddelenú oblasť v jadre;

   (b) kompozícia účinnej zložky obsahuje účinnú zložku a nosné činidlo účinnej zložky; a (c) povlak je priepustný pre vodu, vo vode nerozpustný a má aspoň jeden dopravný port prechádzajúci týmto povlakom, je pórovitý a

   01-1068-02-Ma

   108 pripravený z v podstate homogénneho roztoku obsahujúceho rozpúšťadlo, celulózový polymér a nerozpúšťadlo.
5. 5. Dávková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, vyznačujúca sa tým, že:

   (a) jadro obsahuje kompozíciu účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu, pričom každá z týchto kompozícií zaujíma oddelenú oblasť v jadre;

   (b) kompozícia účinnej zložky obsahuje účinnú zložku, nosné činidlo účinnej zložky a fluidizačné činidlo, ktoré má rozpustnosť aspoň, 30 mg/ml a tvorí aspoň 10 % hmotn. kompozície účinnej zložky; a (c) povlak je priepustný pre vodu, vo vode nerozpustný a má aspoň jeden dopravný port prechádzajúci týmto povlakom, pričom približne aspoň 70 % hmotn. nízkorozpustnej účinnej zložky sa uvoľní do cieľového prostredia približne počas 12 h po zavedení dávkovej formy do cieľového prostredia.
6. 6. Dávková forma s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, vyznačujúca sa tým., že:

   (a) jadro obsahuje kompozíciu účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu, pričom každá z týchto kompozícií zaujíma oddelenú oblasť v jadre;

   01-1068-02-Ma

   109 (b) kompozícia účinnej zložky obsahuje účinnú zložku, solubilizačné činidlo a nosné činidlo účinnej zložky; a (c) povlak, je priepustný pre vodu, vo vode nerozpustný a má aspoň jeden dopravný port prechádzajúci týmto povlakom.
7. 7. Dávková forma podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že napúčajúcim činidlom je iónové napúčajúce činidlo zvolené z množiny skladajúcej sa z kroskaramelózy sodnej a nátriumškrobglykolátu.

   S. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 6, vyznačujúca sa tým, že kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje iónové napúčajúce činidlo zvolené z množiny skladajúcej sa z kroskaramelózy sodnej a nátriumškrobglykolátu .
8. 9. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že jadro obsahuje solubilizačné činidlo a kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu.
9. 10. Dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu.

   01-1068-02-Ma

   110
10. 11. Dávková forma podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

    5, vyznačujúca sa tým, že kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje solubilizačné činidlo.
11. 12. Dávková forma podľa nároku 11, vyznačujúca sa tým, že solubilizačným činidlom je organická kyselina a účinná zložka má v prítomnosti tejto organickej kyseliny zvýšenú rozpustnosť.
12. 13.. Dávková forma podľa nároku 6, vyznačujúca sa tým, že solubilizačným činidlom je organická kyselina a účinná zložka má v prítomnosti tejto organickej

    4 ntr ’jTr/ronri/i 7r>n o ť c ť’ n,L· v j
13. 14. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 a 6, vyznačujúca sa t ý m , že kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje fluidizačné činidlo.
14. 15. Dávková forma podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že fluidizačné činidlo sa zvolí z množiny skladajúcej sa z organickej kyseliny a cukru.
15. 16. Dávková forma podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že fluidizačné činidlo je zvolené z množiny skladajúcej sa z organickej kyseliny a cukru.

    01-1068-02-Ma lll
16. 17. Dávková forma podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že napúčajúce činidlo vo vode napúčajúcej kompozície sa zvolí z množiny skladajúcej sa z nátriumškrobglykolátu a kroskaramelózy sodnej.
17. 18. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 3 až 6, vyznačujúca sa tým, že vo vode napúčajúca kompozícia ďalej obsahuje napúčajúce činidlo zvolené z množiny skladajúcej sa z nátriumškrobglykolátu a kroskaramelózy sodnej.
18. 19. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúca sa t ý m , že vo vode napúčajúca kompozícia má napúčací pomer aspoň 3,5.
19. 20. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 3, 4, 5 alebo 6, vyznačujúca sa tým, že hmotnostný pomer kompozície účinnej zložky k vo vode napúčajúcej kompozícii je aspoň 1,5.
20. 21. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že účinná zložka má vo vodnom roztoku, ktorý má hodnotu pH 1 až 8, maximálnu rozpustnosť 20 mg/ml.

    01-1068-02-Ma

    112
21. 22. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 4, 5 alebo 6, vyznačujúca sa tým, že povlak má prietok vody (40/75) aspoň 1,0-10^-3 g/cm²-h.
22. 23. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 a5až6, vyznačujúca sa tým, že povlak je pórovitý a pripravený z v podstate homogénneho roztoku obsahujúceho rozpúšťadlo, celulózový polymér a nerozpúšťadlo.
23. 24. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

    6, vyznačujúca sa tým že povlak suchom stave je nižšia ako

    0,9násobok nepórovitej formy povlaku.

    25. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 6, v y z : n a č u j ú c a sa tým, že PO zavedení dávkovej formy do cieľového prostredia sa do cieľového prostredia uvoľní počas 12 h približne aspoň

    70 % hmotn. účinnej zložky.
24. 26. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že kompozícia účinnej zložky ďalej obsahuje polymér zvyšujúci koncentráciu zvolený z množiny skladajúcej sa z (a) ionizovatelných celulózových polymérov;

    (b) neionizovateľných celulózových polymérov; a

    01-1068-02-Ma

    113 (c) vinylových polymérov a kopolymérov majúcich substituenty zvolené z množiny skladajúcej sa z hydroxylovej skupiny, alkylacyloxyskupiny a cyklickej amidoskupiny.
25. 27. Dávková forma ktoréhokoľvek predchádzajúcich sa tým, podľa nárokov 1 až 6, v’ y z n a č u že nizkorozpustná účinná zložka j

    má formu amorfnej disperzie a touto disperzia nizkorozpustnej zvyšujúcim koncentráciu.

    amorfnou účinnej disperziou zložky v pevná je polyméri •F vm o o x u j. mu

    U V O X Π O V 3 Π L ΓΡ» zložky obsahujúca jadro a povlak toto jadro obklopujúci, vyznačujúca sa tým, že:

    (a) jadro obsahuje kompozíciu účinnej zložky a vo vode napúčajúcu kompozíciu, pričom každá z týchto kompozícií zaujíma oddelenú oblasť v jadre;

    (b) kompozícia účinnej zložky obsahuje nizkorozpustnú účinnú zložku a nosné činidlo účinnej zložky; a (c) povlak je priepustný pre vodu, vo vode nerozpustný a má aspoň jeden dopravný port prechádzajúci týmto povlakom; a (d) nízkorozpustná účinná zložka má formu amorfnej disperzie.
26. 29. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podľa nároku 1 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.

    01-1068-02-Ma

    114
27. 30. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podlá nároku 2 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.
28. 31. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podľa nároku 3 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.
29. 32. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podľa nároku 4 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.
30. 33. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podľa nároku 5 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.
31. 34. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podľa nároku 6 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.

    01-1068-02-Ma

    115
32. 35. Spôsob liečby choroby, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva účinnej zložky v dávkovej forme podlá nároku 28 cicavcovi, ktorý túto liečbu potrebuje, vrátane ľudských pacientov.

    J
33. 36. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je činidlo pôsobiace proti impotencii.
34. 37. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 28, vyznačujúca sa tým, že účinnou zložkou je sildenafil citrát.