SK8132001A3

SK8132001A3 - Sulphonyloxazolamines as therapeutic active ingredients

Info

Publication number: SK8132001A3
Application number: SK813-2001A
Authority: SK
Inventors: Hartmut Greiner; Gerd Bartoszyk; Henning Bottcher; Gerhard Barnickel; Bertram Cezanne
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-12-18
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2002-02-05
Also published as: ZA200105881B; RU2232757C2; BR9916310A; JP2002533332A; EP1140875A1; CN1331684A; AU763070B2; DE19858593A1; AU1861200A; US6441013B1; WO2000037452A1; HUP0104834A2; HK1043125A1; CN1146549C; CA2356134A1; AR021896A1; NO20012965D0; NO20012965L; HUP0104834A3; CZ20012144A3

Description

Sulfonyloxazolamíny ako terapeuticky účinné látky^

OV^arw-acAub'c^

Oblasť techniky

Vynález sa týka sulfonyloxazolamínov obecného vzorca I

kde značí

R¹, R² vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A ,(CH2)nAr alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alebo

R¹ a R² spolu dohromady jednokruhovú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až dvomi atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry, atóm vodíka, skupinu A, CF₃, N0₂, Hal, OH, OA, NH₂, NHA alebo NA₂,

A	alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Ar	skupinu Z monosubstituovaná alebo disubstituovanú fenylovú skupinu,
Hal	atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
n	1 alebo 2

alebo ich fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov ako terapeuticky účinných látok.

Vynález sa tiež týka použitia sulfonyloxazolaminov obecného vzorca I ako terapeuticky účinných látok.

Vynález sa tiež týka použitia sulfonyloxazolaminov obecného vzorca I pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu chorôb centrálneho nervového systému.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny obecného vzorca I sú známe z rôznych skorších publikácií. Tak V.A. Chervonyi a kol. (Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed..) 57(4), str. 415 až 418. 1991) alebo V.A. Chervonyi a kol. (Zh. Prg. Khim. 24(2), str. 453 až 454, 1988, odpovedá

V.A. Chervonyi a kol., J. Orq. Chem. USSR (anglický preklad)

24, str. 401, 1988) popisujú spôsob prípravy zlúčenín obecného vzorca I. Zo stavu techniky nie je však nič známe o ich farmakologickej účinnosti.

Úkolom vynálezu je vyhľadať nové hodnotné vlastnosti sulfonyloxazolaminov, zvlášť vlastnosti, ktoré by umožnili použitie zlúčenín ako terapeuticky účinných látok a/alebo ktoré by mohli viesť k použitiu sulfonyloxazolaminov ako terapeuticky účinných látok a/alebo k výrobe farmaceutických prostriedkov.

Podstata vynálezu

S prekvapením sa zistilo, že zlúčeniny obecného vzorca I a jej farmakologicky účinné soli pri dobrej znášanlivosti majú prekvapivú selektivnu afinitu k 5-HT6 receptorom. Vykazujú 5HT6 antagonistické alebo 5-HT6 agonistické pôsobenie.

Receptory 5-HT6 tvoria podrodinu 5-HT receptorov. Neuroprenašač 5-hydroxytryptamin (5-HT), známy tiež ako serotonín, je významným regulačným neuroprenašačom v mozgu, ktorého pôsobenie je podporované rodinou receptorov, ktoré podľa doterajších poznatkov obsahujú 13 G-proteín kopulované receptory a iónový kanál.

Najväčšia hustota serotoninových 5-HT6 receptorov v mozgu je v tuberculum olfactorium, v nucleus accumbens, v striatu, v gyrus dentatus a v CAI-3 regiónoch hippocampu. Tieto regióny sa podieľajú v zvláštnej miere na psychiatrických ochoreniach, ako sú schizofrénia a depresia. Z pokusov na zvieraťoch je však známe, že podanie 5-HT6antisenzoligonukleotidov vyvoláva syndróm správania, ktorý odpovedá dopaminovým agonistom. Okrem toho je nadfunkcia dopamínového neuroprenašačového systému pri schizofrénii (dopaminová hypotéza schizofrénie) patofyziologicky zaistená.

r “

Doložená je však tiež dysfunkcia dopaminového systému pri rôznych formách ochorenia depresiami. Z etablovaných ale tiež z novších terapeutík, ktorých sa používa k ošetrovaní týchto psychiatrických chorôb v 5-HT6 receptor. Zvlášť (napríklad clozapin) a amitriptylín).

klinickej praxi, sa ich vela vieže na sa pripomínajú atypické neuroleptiká tricyklické antidepresíva (napríklad

Okrem toho sa pri pokusoch na zvieratách zistilo, že 5riadi cholinerqický pri poruchách pamätí neuroprenos. a tiež pri

HT6 receptory v mozgu Cholínergiká sa používajú Alzheimerove chorobe .

je možno uznávať receptorov zvlášť pri týchto dôvodov pri psychiatrických a neurologických schizofrénii, depresii a Alzheimerove účasť 5-HT6 chorobách, ako chorobe.

sú zlúčeniny obecného vzorca I vhodné soli vhodné ako terapeuticky centrálneho nervového

Preto ošetrovanie chorôb obecného vzorca I a sa hodia obzvlášť maniakálnej Ther. 268, depresie str. 1403 kol., Mol. Pharmacol 43. str.

a ich fyziologicky účinné látky pre systému. Zlúčeniny ich fyziologicky vhodné soli alebo solváty k ošetrovaniu psychóz, schizofrénie, (B.L.Roth a kol., J. Pharmacol. Exp.

až 1410. 1994), depresií (D.R. Sibley a 320 až 327, 1993).

neurologických porúch (A. Bourson a

Ther. , 247. str. 173 až 180, kol., J. Pharmacol. Exp. 1995). porúch pamäti, laterálnej sklerózy , Sleigh a bulímie,

Parkinsonovej choroby, amyotrofnej Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej kol., Neurotransmissions 11, str. 1 nervóznej anorexie alebo iných porúch prijímania nutkavého správania alebo predmenstruačného syndrómu.

choroby (A. J. až 5. 1995), potravy, • · » p · r «· e r · r · · Tŕ ₍ r · r r« • *r

Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny obecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľné soli alebo solváty ako terapeuticky účinné látky.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín obecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov ako terapeuticky účinných látok.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín obecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných soli alebo solvátov ako terapeuticky účinných látok pre liečení chorôb centrálneho nervového systému.

Solváty zlúčenín obecného vzorca I zlúčeniny, ktoré sú produktom adície molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny obecného vzorca I, ku ktorej dochádza na základe vzájomných príťažlivých síl. Solváty sú napríklad monohydráty, dihydráty a alkoholáty.

Pokiaľ sa niektoré zvyšky v zlúčenine vyskytujú niekoľkokrát, sú tieto zvyšky rovnaké alebo rôzne, to znamená, že sú na sebe nezávislé.

Symboly a indexy R¹, R², Z a n majú u obecných vzorcov I až VI uvedený význam, pokial nie je výslovne uvedené inak.

V obecných vzorcoch znamená A alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou s 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka. S výhodou znamená A skupinu methylovú, etylovú, propylovú, butylovú, izo—butylovú, sek. —butylovú alebo terc.—butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1—, 2— alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú,

1-etylpropylovú alebo hexylovú. Obzvlášť s výhodou znamená A skupinu metylovú.

Alkenylovou skupinou sa mieni zvlášť skupina allylová, 2alebo 3-butenylová, izobutenylová, sek. -butenylová, ďalej s výhodou skupina 4—pentenylová, izo-pentenylová alebo 5hexenylová. S výhodou znamená alkenyl skupinu allylovú.

Ar znamená s výhodou skupinou Z monosubstituovanou alebo disubstituovanou skupinu fenylovú, pritom Z môže znamenať atóm vodika, skupinu A, CF3, Ν0₂/ Hal, OH, OA, NH2, NHA alebo NA2.

Ar znamená teda s výhodou, skupinu fenylovú, o—, m— alebo p-metylfenylovú, o—, m- alebo p-etylfenylovú, 0-, m— alebo ppropylfenylovú, 0-, m- alebo p-izopropylfenylovú, 0-, m- alebo p-terc—butyl fenylovú, o—, m— alebo p—aminofenylovú, o—, m— alebo p—N, N—dimetylaminofenylovú, o—, m— alebo nitrofenylovú, o—, m- alebo p—hydroxyfenylovú, o—, m— alebo metoxyfenylovú, o—, m— alebo p—etoxyfenylovú, o—, m— alebo trifluórmetylfenylovú, 0-, m- alebo p-fluórfenylovú, 0-, malebo p-chlórfenylovú, 0-, m— alebo p-brómfenylovú, ďalej s

výhodou skupinu	2,3-, 2,4-, 2.5-, 2,6-,	3,4- alebo	3,5-
dimethylfenylovú,	2/3—, 2,4 — , 2,5—, 2,6—,	3,4- alebo	3,5-
dihydroxyfenylovú,	2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,	3,4- alebo	3,5-
difluórfenylovú,	2,3—, 2,4—, 2,5—, 2,6—,	3,4- alebo	3,5-
dichlórfenylovoú,	2,3—, 2,4—, 2,5—, 2,6—,	3,4- alebo	3,5-
dibrómfenylovú, 2,	3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,	3,4- alebo	3,5-

dimetoxyfenylovú.

Obzvlášť s výhodou znamená Ar skupinu fenylovú, o- alebo p-metylfenylovú, o- alebo p-chlórfenylovú, p-brómfenylovú, pmetoxyfenylovú alebo 2,4-dichlórfenylovú.

Ve skupine — (CH₂)_n—Ar má Ar zhora uvedený význam a n môže znamenať 1 alebo 2. Obzvlášť s výhodou znamená -(CH₂)_n~Ar benzylovú skupinu.

Hal znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu.

Symbol Z znamená atóm vodíka, skupinu A, CF₃, N0₂, Hal, OH, OA,

NH₂, ΝΗΆ alebo NA₂, pritom A a Hal majú zhora uvedené výhodné významy. Obzvlášť s výhodou znamená Z atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm chlóru, brómu alebo metoxyskupinu.

Index n znamená 1 alebo 2, s výhodou však 1.

Symboly R¹ a R² znamenajú na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, — (CH₂)_n—Ar alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pritom A, Ar, alkenyl a n majú zhora uvedený výhodný alebo obzvlášť výhodný význam.

Okrem toho R¹ a R² znamenajú tiež jednokruhovú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 alebo 2 atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry. S výhodou znamenajú R¹ a R² spolu dohromady skupinu tetrahydro-2-furylovú, tetrahydro-3-furylovú, 1, 3dioxolan-4-ylovú, tetrahydro-2-tienylovú, tetrahydro-3tienylovú, 1-, 2- alebo 3-pyrrolidinylovú, tetrahydro-1-, -2alebo -4-imidazolylovú, tetrahydro-1-, -3- alebo -4pyrazolylovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-piperidinylovú, 1-, 2-, 3alebo 4-perhydro-azepínylovú, 2-, 3- alebo 4-morfolinylovú, tetrahydro-2-, -3-alebo —4—pyranylovú, 1,4-dioxanylovú, 1 ,3— dioxán—2—, —4— alebo -5-ylovú, hexahydro-1-, -3- alebo -4pyridazinylovú, hexahydro-1-, -2-, -4- alebo -5-pyrimidinylovú alebo 1-, 2- alebo 3-piperazinylovú. Obzvlášť s výhodou poznaná R¹ a R² spolu dohromady skupinu 1-piperidinylovú alebo

4-morfolinylovú.

Ako terapeuticky účinné látky obecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijatelné soli alebo solváty a pre použitie zlúčenín obecného vzorca r· solí alebo solvátov ako výrobu farmaceutických centrálneho nervového

I alebo ich fyziologicky prijateľných terapeuticky účinných látok alebo pre prostriedkov k ošetrovaniu chorôb systému sú skupinami zlúčenín obecného vzorca I dielčich vzorcov ľa až Ic, kde zvlášť niektorými výhodnými zlúčeniny nasledujúcich neuvedené symboly majú význam uvedený u obecného vzorce I, pritom znamená v obecnom vzorci la) R¹ a R² vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, — (CH2)_n ^—Ar alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka,

Ib) R¹ a R² spolu dohromady piperidinylovú skupinu

Ic) R¹ a R² spolu dohromady 4-morfolinylovú skupinu

Následujúce zlúčeniny obecného vzorce la, Ib a Ic sú pre použitie podlá vynálezu obzvlášť výhodné:

dimetyl-[2-fenyl-4-(toluén-4-sulfonyl )oxazol-5-yl]amin;

[2-(2, 4-dichlorofenyl-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5yljdimethylamin;

benzyl- [2- (2, 4-dichlorofenyl)-4- (toluén-4^s-sulfonyl)oxazol-5-yl]amin;

metyl-[4-(toluén-4-sulfonyl )-p-tolyloxazol-5-yl] amin;

benzyl-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-(2, 4—dichlorofenyl)oxazol-5-yl] amin; (4-benzénsulfonyl-2-m-tolyloxazol-5yl)benzylamin;

[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-p-tolyloxazol-5-yl]dimetylamín; (4-benzensulfonyl-2-o-tolyloxazol—5-yl )metylamín;

benzyl-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl-2-(2-chlorofenyl )oxazol -5-yl)]amin;

[4-benzensulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5-yl] )benzylamín;

[4-benzensulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5yl])dimetylamín;

[4-benzénsulfonyl-2-(2-chlorofenyl )oxazol-5-yl] )dimetylamín;

1-[2-(2,4-dichlorofenyl)-4-(toluén-4-sulfonyl)oxal-5-yl] piperidín;

1-[4-benzénsulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol—5-yl]piperidín;

1-[4-benzénsulfonyl-2-(2-chlorofenyl)oxazol-5-yl]piperidín;

4-[4-toluén-4-sulfonyl )-2-p-tolyloxazol-5-yl]morfolín;

4-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-p-tolyloxazol-5-yl]morfolín;

4-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl )-2-fenyloxazol-5-yl]morfolín;

4-[4-(4-benzénsulfonyl )-2-(4-bromofenyl )oxazol-5- yl ] morfolín;

4- [4- (4-benzénsulfonyl ) -2-m-tolyloxazol -5-yl] morfolín;

4-[4-(4-benzénsulfonyl )-2-(4-metoxyfenyl )oxazol-5- yl]morfolín;

4-[4-(4-benzénsulfonyl )-2-fenyloxazol-5-yl]morfolin;

allyl-(4-benzénsulfonyl-2-fenyloxazol-5-yl )amín;

4-[4-benzénsulfonyl-2-(2-chlorofenyl)oxazol-5-yl]morfolín;

(4-benzénsulfonyl-2-fenyloxazol-5-yl]dimetylamín;

(4-benzénsulfonyl-2-m-tolyloxazol -5-yl] dimetylamín;

benzyl-[2-fenyl-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]amín a benzyl-[4-(toluén-4-sulfonyl)-2-m-tolyloxazol-5-yl]amín

Zo zlúčenín obecného vzorca la sú pre použitie ako terapeuticky účinné látky obzvlášť výhodné:

dimetvl-[2-fenyl-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]amín;

[2- (2,4-dichlórfenyl)-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5yl]dimetylamín;

benzyl-[2-(2, 4-dichlorofenyl)4(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5yl]amín;

metyl-[4-(toluén-4-sulfonyl)-2-tolyloxazol-5-yl]amín;

benzyl-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-(2,4dichlorofenyl)oxazol-5-yl]amín;

(4-benzénsulfonyl-2-m-tolyloxazol-5-yl)benzylamín;

[4- (4-chlorobenzénsulfonyl-2-p-tolyloxazol-5-yl])methylamín; (4-benzénsulfonyl-2-o-oxazol-5-yl)metylamín;

benzyl-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-(chlorofenyl)oxazol-5yl]amin;

[4-benzénsulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5-yl]benzylamín;

allyl-(4-benzénsulfonyl~2-fenyloxazol-5-yl)amin;

(4-benzénsulfonyl-2-fenyloxazol-5-yl)dimetylamín;

(4-benzénsulfonyl-2-m-tolylpxazol-5-yl)dimetylamín;

benzyl- [2-fenyl-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5-yl] amin; benzyl- [4-(toluén-4-sulfonyl)-2-m-tolyloxazol-5-yl]amin;

[4-benzénsulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5-yl]dimetylamín a [4-benzénsulfonyl-2-(2-chlorofenyl)oxazol-5-yl]dimetylamín.

Zo zlúčenín obecného vzorca Ib sú pre použitie ako terapeuticky účinné látky zvlášť výhodné:

1-[2-(2,4-dichlorofenyl)-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5yljpyperidín,

1- [4-benzénsulfonyl-2- (2, 4-dichlorofenyl)-oxazol-5-yl]piperidín a

1-[4-benzénsulfonyl-2-(2-chlorofenyl)oxazol-5-yl]piperidín.

Zo zlúčenín obecného vzorca Ic sú pre použitie ako terapeuticky účinné látky zvlášť výhodné:

4-[4-(toluén-4-sulfonyl)-2-p-tolyloxazol-5-yl]morfolin,

4-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-p-tolyloxazol-5-yl]morfolin,

4-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-fenyloxazol-5-yl]morfolín,

4-[4-(4-benzénsulfonyl)-2-(4-bromofenyl)oxazol-5-yl]morfolín,

4-[4-(4-benzénsulfonyl)-2-m-tolyloxazol-5-yl]morfolin,

4-[4-(4-benzénsulfonyl)-2-(2-chlorofenyl)oxazol-5-yl]morfolín,

4-[4-(4-benzénsulfonyl)-2-(4-metoxyfenyl)oxazol-5-yl]morfolín a

4-[4-(4-benzénsulfonyl)-2-fenyloxazol-5~yl]morfolín.

Vynález sa ďalej týka nasledujúcich zlúčenín vybraných zo súboru zahrnujúceho *

a) dimetyl-[2-fenyl-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]amín,

b) [2-(2,4-dichlorofenyl)-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5- yl]dimetylamín,

c) benzyl-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-(2-chlorofenyl)oxazol-

5-yl]amín,

d) (4-benzénsulfonyl-2-o-tolyloxazol-5-yl)metylamín,

e) benzyl-[2-(2,4-dichlorofenyl)-4-toluén-4-sulfonyl)oxazol-5yl]amín,

f) [4-benzénsulfonyl)-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5- yl]benzylamín,

g) [4-benzénsulfonyl)-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5- yl]dimetylamín, alebo ich fyziologicky prijatelné soli a solváty ako terapeuticky účinných látok proti ochoreniu centrálneho nervového systému.

Zlúčeniny obecného vzorca I sú spravidla obchodne dostupné alebo sa môžu pripravovať podlá nasledujúcej schémy (V.A. Chervonyi a kol. (Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57(4), str. 415 až 418, 1991): alebo V.A. Chervonyi a kol. (Zh. Org. Khim.

24(2), str. 453 až 454, 1988: odpovedá V.A. Chervonyi a kol., J. Org. Chem. USSR (anglický preklad) 24, str. 401, 1988).

r r

Schéma prípravy

Na* V

R2

Podía schémy prípravy reaguje edukt obecného vzorca II s trichloroacetátom za získania zlúčeniny obecného vzorca III. Reakcia s tionylchloridom a následne s nátriumsulfinátom obecného vzorce V poskytuje arylvinylsulfón obecného vzorca VI, ktorý reakciou s amínom obecného vzorca VII cyklizuje na sulfonyloxazolaminy obecného vzorca I. Substituenty Ar, Z, R¹ a R² v obecných vzorcoch II až VII majú zhora uvedený výhodný alebo zvlášť výhodný význam.

Vhodné reakčné podmienky pre reakcie podía uvedenej schémy prípravy sú známe zo zhora citovanej literatúry (V.A. Chervonyi a kol. (Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 57(4), str. 415 až 418, 1991): alebo V.A. Chervonyi a kol. (Zh. Org. Khim. 24(2), str. 453 až 454, 1988: odpovedá V.A. Chervonyi a kol., J.Org. Chem. USSR (anglický preklad) 24, str. 401, 1988) alebo zo štandardných publikácii, ako je Houben.Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart). Môže sa tiež využívať o sebe známych variant týchto postupov, ktoré tu nie sú podrobnejšie opísané.

Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodikové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo sulfónové alebo sírové kyseliny, niekoľkosýtne karboxylové, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, pivalová, di-etyloctová, malónová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová,

2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soľou s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.

Viazanie zlúčenín obecného vzorca I na 5-HT6-receptory sa stanovuje nasledujúcom spôsobom:

Do testovanej látky sa pridá dimetylsulfoxid v množstve 1 mM rozpustenej v testovom pufre (20 mM HEPES, 0,1 % askorbovej kyseliny a hydroxidom sodným upravená hodnota pH na

7,4) zriedený na žiadanú koncentráciu (0,1 nM až 10 pM) .

Inkubuje sa 20 μΐ každého roztoku látky s 80 μΐ ³H-LSDroztoku (TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spez. Akt.8090 Ci/mMol, 1 nM v násade) a 100 μΐ membránovej suspenzie (5HT6 receptory, RB-HS6, Fa. Biotrend, Kóln, 25-30 pg proteínu) jednu hodinu pri teplote 37 ’C. Reakčná zmes sa filtruje cez filter GFB (Whatman), predbežne upravený jednohodinovým máčaním v 0,1% vodnom roztoku polyetylénimínu. Filter sa premyje trikrát 3 ml testového pufra, filter sa prevedie do miniliekovky a po pridaní Ultima Gold (Packard, Frankfurt) sa stanovuje rádioaktivita kvapalinovým scintilačným čítacom. Pre vyhodnotenie a stanovenie IC50 sa používa vlastného programu v RSi (spoločnosť BBN Software Corporation).

Zlúčeniny obecného vzorca I majú selektívnu afinitu k 5HT6 receptoru s inhibičnou konštantou IC₅₀ nižšou ako 4 pmol/l .

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaní chorôb centrálneho nervového systému.

Vynález sa ďalej týka použití zlúčenín obecného vzorca I pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaní psychóz, schizofrénie, maniakálnej depresie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, bulímie, nervóznej anorexie alebo iných porúch prijímania potravy, nutkavého správania alebo predmenstruačného syndrómu.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu chorôb centrálneho nervového systému obsahujúceho aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ alebo solvát.

Týchto prostriedkov podľa vynálezu sa môže používať ako liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú s zlúčeninami obecného vzorce I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, talk a vazelína. Pre orálne použitie sa hodí zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsule, prášky, ’granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrikovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú kĺzne. činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Vynález sa tiež týka spôsobu výroby týchto farmaceutických prostriedkov, pri ktorom sa zlúčenina obecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľná sol alebo solvát spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a poprípade s ďalšou účinnou látkou prevádza na vhodnú formu dávkovania.

Zlúčenín obecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používa v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnostni. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamihu a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky podlá vynálezu.

Príklad A. Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky obecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B. Čapíky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky obecného vzorca I s 100 g sójového' lecitínu a 1400 g kakového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C. Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny obecného vzorca

I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody.

Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku je možno používať ako očných kvapiek.

Príklad D. Masť

500 mg účinnej látky obecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E. Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky obecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talka a 0,1 kg stearátu horečnatého sa zvyčajným spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F. Dražé

Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom zvyčajným spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, talka, tragantu a farbivá.

Príklad G. Kapsuly

O sebe známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky obecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H. Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky obecného vzorca 1 v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Priemyslová využiteľnosť

Použitie sulfonyloxazolaminov obecného vzorca I ako terapeuticky prostriedkov účinných látok pre výrobu farmaceutických k ošetrovaniu chorôb centrálneho nervového systému.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny obecného vzorca I (I)

R?

kde znamená

R¹ , R² vždy ne sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, (CH₂)_a-Ar alebo alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alebo

R¹ , R² spolu dohromady jednokruhovú nasýtenú heterocyklickú skupinu s 1 až dvomi atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry

Z atóm vodíka, skupinu A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH₂,

NHA alebo NA₂,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ar skupinu Z monosubstituovanú alebo disubstituovanú fenylovou skupinou

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu n 1 alebo 2 e Ϋ alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvát«z ako a

terapeuticky účinn^ŕh lát^ký*.
2. Použitie zlúčenín obecného vzorca I ako terapeuticky účinných látok.
3. Použitie podía nároku 2 zlúčenín obecného vzorca I, ich fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov ako terapeuticky účinných látok použiteľných pre ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému.
4. Použitie podlá nároku 2 a 3 zlúčenín obecného vzorca I zo súboru zahrnujúceho

a) dimetyl[2-fenyl-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]amín,

b) [2-(2,4-dichlorofenyl)-4-(toluén-4-sulfonyl)oxazol-5-yl]dimethylamín,

c) benzyl-[4-(4-chlorobenzénsulfonyl)-2-(2-chlorofenyl)oxazol-
5-yl]amin,

d) (4-benzénsulfonyl-2-o-tolylaxazol-5-yl)amín,

e) benzyl-[2-(2,4-dichlorofenyl)-4-toluén-4-sulfonyl)oxazol-5yl]amín,

f) [4-benzénsulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5-yl]benzyl amin,

g) [4-benzénsulfonyl-2-(2,4-dichlorofenyl)oxazol-5- yl]dimetylamín, alebo ich fyziologicky prijateľné soli a solváty ako terapeuticky účinných látok proti ochorení centrálneho nervového systému.

5. Použití zlúčenín obecného vzorca I pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému.
6. Použitie podía nároku 5 zlúčenín obecného vzorca I pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie psychóz, schizofrénie, maniakálnej depresie, depresií, neurologických porúch, porúch pamäti, Parkinsonovej choroby, amyotrofnej laterálnej sklerózy, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, bulímie, nervóznej anorexie alebo iných porúch prijímania potravy, nutkavého správania alebo predmenstruačného syndrómu.
7. Farmaceutický prostriedok pre ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej fyziologicky vhodnej soli alebo solváty.
8. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podía nároku

7,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina obecného vzorce I alebo jej fyziologicky vhodnej soli alebo solváty spracováva na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou.