SK75294A3 - 1-(arylalkylaminoalkyl) imidazole method of their preparation and use - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových 1-(arylalkylaminoalkyl)imidazolových zlúčenín, ktoré majú terapeutickú účinnosť využiteľnú pri liečení stavov spojených so zápalmi a alergiami, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto nové zlúčeniny a spôsobov prípravy týchto nových zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Predpokladá sa, že ako odozva na zápalový podnet sa aktivujú fosfolipázové enzýmy, čo má za následok uvoľňovanie kyseliny arachidónovej z fosfolipidov. Pokiaľ ide o existujúce nesteroidné protizápalové činidlá (NSAIA - non-steroidal antiinflamatory agents), predpokladá sa, že tieto činidlá hlavne pôsobia tak, že blokujú konverziu takto uvoľnenej kyseliny arachidónovej na prostaglandiny cyklo-oxygenázovým mechanizmom kaskády kyseliny arachidónovej. Mnohé z týchto existujúcich nesteroidných protizápalových činidiel nie sú vhodné pre “ použitie u astmatikov. Teraz sa našla nová skupina zlúčenín, ktoré blokujú uvoľňovanie kyseliny arachidonove j z fosfolipidov. Tieto zlúčeniny sú indikované ako užitočné protizápalové zlúčeniny, ktoré majú potenciálne širšie spektrum účinku ako existujúce nesteroidné protizápalové činidlá a potenciálne slabšie gastrointestinálne vedľajšie účinky. Naviac môžu byť tieto zlúčeniny užitočné pri liečení astmy.

Zlúčenina vzorca A ch₃

PhCHjNHCHCHjCHj

(A) je popísaná v II Farmaco, 44 (5), 495-502, 1989 ako zlúčenina, ktorá má inhibičný účinok in vitro na agregáciu krvných doštičiek.

Zlúčenina vzorca B

PhCH₂NH CH₃)₃

(3) je popísaná v EP 0230035 ako chemický medziprodukt. V uvedenom patentovom spise nie je pre túto zlúčeninu popísaná žiadna farmakologická účinnosť.

V patentovom spise 2088888 je popísaná desenzibi1izujúca

kompozícia	pre	fotografické vývojky obsahujúca	imidazoly
vzorca C
		F1
		T Z>-K2
	*3
v ktorom Ri	znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu	obsahujúcu
1 až 20 atómov	uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až

atómov uhlíka, R = znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsa- hujúcu 1 až 20 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 20 atómov uhlíka, amino-skupinu alebo alkyltio-skupinu obsahu- júcu 1 až 20 uhlíka atómov a Rs a R-*, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu 6 až 20 atómov uhlíka, pričom Ri, Rs, Rs a Ri môžu byť substituované .

V uvedenom spise je popísaný l-(6-benzylaminohexyl)-2-metylimidazol, pre ktorý tu nie je popísaná žiadna farmakologická účinnosť.

Vzdialené príbuzné zlúčeniny všeobecného vzorca D

(D) v ktorom kruh obsahujúci Na Z znamená dialkylamino-skupinu, morfolino-skupinu alebo piperidino-skupinu, sú popísané v Indián Journal of Pharmacology 1973, 5, 428 a v Pfl. Krankh. 1975, 3, 149. Tieto zlúčeniny sú popísané ako potenciálne činidlá s upokojujúcim účinkom na centrálnu nervovú sústavu.

N-/2-(4-morfolinojpropyl/-alfa-etyl-3,4-dichlórbenzylamíne sa tvrdí, že má protizápalovú účinnosť, pričom u myší sa preukázalo široké spektrum nežiadúcich bočných účinkov.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje nové zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom

Ri, Rz a Rs nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, amino-skupinu všeobecného vzorca -NRxsRk, v ktorom Ria a Ri< nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo Ria a Rw spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú pyrolidínový kruh, morfolínový kruh alebo piperidínový kruh, halogénovanú alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, skupinu vzorca -S(O)r>R?, v ktorej Rv znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a n znamená 0, 1 alebo 2, karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu všeobecného vzorca -CONRuRia, v ktorom Rn a Ria nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo Ri a Rz spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

R₄ a Rs nezávislé jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou, alebo R₄ a R= spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo omega-hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, pričom táto skupina môže byť priama alebo rozvetvená ,

Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou, alebo benzylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,

Rs a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, nitro-skupinu, amino-skupinu všeobecného vzorca, v ktorom Rso a R_Si nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminometylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď A znamená skupinu (CILJs a Rz, R₃, R-», R=, Re, Re, R? a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Ri neznamená atóm vodíka alebo 4-chlór-substituent, a v tom, že keď A znamená skupinu (CHz)s a Ri, Rz, Rb, R-*, R=, Re, Rs> a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Re neznamená metylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli.

Je samozrejmé, že skupina obsahujúca reťazec tvorený 3 alebo viacerými atómami uhlíka môže byť priamou alebo rozvetvenou skupinou, napríklad propylovou skupinou zahrňujúcou ako n-propylovú skupinu, tak i izopropylovú skupinu a butylovou skupinou zahrňujúcou n-butylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, izobutylovú skupinu a terc.butylovú skupinu.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca I,

Ri, Rz a Rb nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, napríklad atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm fluóru, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu, alkoxy-skupinu, napríklad metoxy-skupinu, etoxy-skupinu, propoxy-skupinu alebo butoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, butoxykarbonylovú skupinu alebo pentoxykarbonylovú skupinu, amino-skupinu všeobecného vzorca -NRuRk, v ktorom Ria a Ri4 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, napríklad amino-skupinu, metylamino-skupinu, dimetylamino-skupinu, etylamino-skupinu alebo dietylamino-skupinu, polyhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, napríklad trifluórmetoxy-skupinu alebo pentafluóretoxy-skupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, napríklad trifluórmetylovú skupinu alebo pentafluóretylovú skupinu, benzyloxy-skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, alebo Ri a Rz spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

R-i a R= nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo R< a R= spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, napríklad cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

R© znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú alebo butylovú skupinu,

Ä znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 7 atómov uhlíka, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená, napríklad etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu, tetrametylénovú skupinu, 1,1-dimetyletylénovú skupinu, 2,2-dimetyletylénovú skupinu alebo heptametylénovú skupinu,

Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,

Rs> a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu alebo butylovú skupinu, atóm halogénu, napríklad atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm fluóru, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, napríklad hydroxymetylovú skupinu, 2-hydroxyetylovú skupinu alebo 3hydroxypropylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu alebo butoxykarbonylovú skupinu, nitro-skupinu alebo alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoyloxy-zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, napríklad formyloxyetylovú skupinu, acetoxymetylovú skupinu, propanoyloxymetylovú skupinu alebo butanoyloxymetylovú skupinu.

Jedna skupina výhodnejších zlúčenín podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca II

(II) v ktorom

Ri znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, perhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, benzyloxy-skupinu, amino-skupinu všeobecného vzorca NRiaRu, v ktorom R13 a Ri< nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, alebo Ri a Rz spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

Rz a R₃ nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, perhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo hydroxy-skupinu,

R4 a Rs nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo R* a R= spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

Re znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

Ä znamená etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu, tetrametylénovú skupinu, 1,1-dimetyletylénovú skupinu alebo heptametylénovú skupinu,

Rs znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, Rs a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu, nitro-skupinu alebo alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoyloxyzvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné sol i .

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, Ri znamená atóm brómu, atóm chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, butoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, dimetylamino-skupinu, trifluórmetoxy-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzyloxyskupinu, 2-etoxykarbonylvinylovú skupinu alebo Ri a Rz spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu.

Výhodnejšie Ri znamená atóm brómu, atóm chlóru, terc.butylovú skupinu, butoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, trifluórmetoxy-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-etoxykarbonylvinylovú skupinu alebo Ri a Rz spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu. Výhodnejšie Ri znamená atóm brómu alebo atóm chlóru.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, Rz znamená atóm vodíka, 3-chlór-substituent, 2-chlór-substituent, 3-fluór-substituent, 2-metylovú skupinu, 3-metylovú skupinu,

2-metoxy-skupinu, 2-etoxy-skupinu, 2-hydroxy-skupinu alebo 3trifluórmetylovú skupinu a Ra znamená atóm vodíka, 2-chlórsubstituent alebo 3-chlór-substituent. Výhodnejšie Rz znamená atóm vodíka, 3-chlór-substituent, 2-chlór-substituent, 3fluór-substituent, 2-metylovú skupinu, 3-metylovú skupinu, 2etoxy-skupinu, 2-hydroxy-skupinu alebo 3-trifluórmetylovú skupinu a Rs znamená atóm vodíka. Najvýhodnejšie Rz znamená atóm vodíka alebo 2-chlór-substituent a Ra znamená atóm vodíka.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, R₄ a R= nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo R«* a Rs spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cyklopropylovú skupinu. Výhodnejšie R₄ a R₌ oba znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Najvýhodnejšie R< a R= oba znamenajú metylovú skupinu.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, Re znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu. Výhodnejšie R® znamená atóm vodíka.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, Ä znamená etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu. Výhodnejšie A znamená etylénovú alebo trimetylénovú skupinu.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, Ra znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu. Výhodnejšie Ra znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Vo výhodnej skupine zlúčenín všeobecného vzorca II, Ra a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm chlóru, hydroxymetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, nitro-skupinu alebo acetoxymetylovú skupinu. Výhodnejšie R« a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm chlóru, acetoxymetylovú skupinu alebo etoxykarbonylovú skupinu. Najvýhodnejšie Ra a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Druhá. skupina výhodnejších zlúčenín podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ri, R- a Ra znamenajú atóm vodíka, R« a R = znamenajú etylovú skupinu, Rs znamená atóm vodíka, A znamená etylénovú skupinu, Re znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a R« a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo acetoxymetylovú skupinu.

Tretia skupina výhodnejších zlúčenín podľa vynálezu zahrňuje zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom Ri znamená atóm chlóru, R= znamená atóm vodíka alebo 3-chlór-substituent, Rb znamená atóm vodíka, R₄, Rs a Re znamená atóm vodíka, A znamená etylénovú skupinu, Re znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a Rs> a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu.

Špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú:

N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-ylJpropylamín,

Ν-/1-(2,4-dichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1- (3,4-dichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-fluórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(4-benzyloxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-dimetylaminofenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(3-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(2-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlór-3-fluórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-(4-trifluórmetylfenyl-etyl/propylamín, N-/l-(4-chlór-3-metylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, N-/l-(2,3,4-trichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-brómfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(2,5-dichlórfeny1)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

3-(imidazol-l-yl)-N-/!-(4-fenoxyfenyl)etyl/propylamín,

N-/l-(4-chlór-2-metoxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlór-2-etoxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-terc.butylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, etyl-4-/1-/3-(imidazol-l-yl)propylamino/etyl/benzoát,

N-/l-(4-etylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-butoxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-(4-trifluórmetoxyfenyl)etyl/propylamín, N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4,5-dimety1imidazol-l-yl)propylamín ,

N-/1-(4-chlórfeny1)etyl/-3-(2-fenylimidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-4-(imidazol-l-yl)butylamín,

N-/1-(4-chlórfeny1)ety1/-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-/alfa-(4-chlórfenyl)benzyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

5-chlór-2-/1-/3-(imidazol-l-yl)propylamino/etyl/fenol,

N-/1-(4-chlórfenyl)propy1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2,4-dimetylimidazol-1-y1)propy1amín,

3-(2-benzyl-4-metylimidazol-l-yl)-N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/propylamín,

3-(2-benzyl-5-metylimidazol-l-yl)-N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/propylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4-metyl-2-fenylimidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(5-metyl-2-fenylimidazol-l-yl)propylamín, , N-benzhydryl-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-brómbenzy1)-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

3-(imidazol-l-yl)-N-(4-1ri fluórmetylbenzyl)propylamín,

3-(imidazol-l-yl)-N-(4-fenoxybenzyl)propylamín,

N-(4-chiór-2-metylbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-(2,4-dichlórbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(4-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(5-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(4,5-dimetylimidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-4-(imidazol-l-yl)butylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(5-metyl-2-fény1imidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(4-metyl-2-fenylimidazol-l-yl)propylamín, metyl-4-/3-(2-metylimidazol-l-yl)propylaminometyl/benzoát, 3-(imidazol-l-yl)-N-(4-metoxy-2,6-dimetylbenzyl)propylamín, ety1-4-/3-(2-metylimidazol-l-yl)propylaminometyl/cinnamát, (-)N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-etylimidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfeny1)ety1/-3-(4-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(5-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-5-(imidazol-l-yl)pentylamín, (+)N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)-2,2-dimetylpropy1amí n,

N-/1-(4-chlórfényl)-l-metyletyl/~3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfényl)-l-metyletyl/-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)-2,2-dimetylpropylamín, . N-/1-(4-chlórfeny1)-l-metyletyl )-8-(imidazol-l-yl)oktylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(4,5-dichlórimidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfeny1)etyl)/-3-(2-izopropylim idazol-1-y1)propylamín ,

N-/1-(4-chlórfeny1)etyl)/-3-(2,4,5-trimety1imidazol-l-yl)propylamín ,

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl)/-3-(4,5-di chlórimidazol-l-yl)propylamín, • N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1)/-3-(4-metylimidazol-l-yl)propylamín ,

N-/1-(4-chlórfeny1)-l-metyletyl)/-3-(5-metylimidazol-l-yl)propylamín ,

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1)/-3-(4,5-dimety1imidazol-lyl )propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-izopropylimidazol-l-yl)propylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-etylimidazol-l-yl)propylamín,

3-(2-metylimidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(p-toly1)etyl/propylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1)/-3-(4-nitroimidazol-l-yl)propylamín ,

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(p-toly1)etyl/propylamín,

1-(4-chlórfenyl)-l-etyl-3'-(imidazol-l-yl)dipropylamín,

1-/3-/1-(4-chlórfeny1)-l-metyletylamino/propyl/imidazol-4ylmetanol,

N-(1-etyl-1-fenylpropy1)-3-(imidazol-l-yl)propylamín, etyl-4-/1-/3-(imidazol-l-yl)propy1amino/-1-metyletyl/benzoát,

N-/l-(4-bifenylyl)-l-metyletyl)/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)cykloprop-1-y1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, ety1-1-/3-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletylamino/propyl)-4-metylimidazol-5-karboxylát,

N-/l-(2-nafty1)-1-metylety1/-3-(imidazol-l-yl)propy1diamín,

1-/3-/3,4-dichlórfenyl)-1-metyletylamino/propyl/imidazo1-5ylmetanol,

1-/3-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletylamino/propyl/imidazo1-5ylmetanol,

1-/3-/1-(4-bifenyly1)-1-metyletylamino/propyl/imidazo1-4-y1metanol,

1-/3-(1-etyl-l-feny1propy1amino)propy1/imidazol-4-ylmetanol, N-/l-(4-benzyloxyfenyl)-l-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propy1amí n,

N-/1-(4-chlórfenyl)-l-metylety1/-4-(imidazol-l-yl)butylamín,

N-/1-(4-chlórfeny1)etyl/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropylamín,

N-/1-(4-chlórfeny1)propy1/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropyIamín,

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2,4-dimety1imidazol-l-yl)propylamín,

3-(2-benzyl-4-metylimidazol-l-yl)-N-(4-chlórbenzyl)propylamín,

3-(2-benzyl-5-metylimidazol-l-yl)-N-(4-chlórbenzyl)propylamín, N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-5-(imidazol-l-yl)pentylamín, propy1-4-/3-(2-metylimidazol-l-ylJpropylaminometyl/benzoát,

N-(4-chlórbenzyl)-5-(2-metylimidazol-l-yl)pentylamín,

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-mety1etyl/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropylamín,

N-(4-chlórbenzyl)-N-metyl-3-(2-metylimidazol-l-yl) propylamín, N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-3-(2-izopropylimidazol-l-yl)propylamín, propy 1-4-//1- ( 3-imidazol-l-yl)propylami.no/-l-metyletyl /f enylacetát,

1- /3-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletylamino/propyl/-5-metylimidazol-4-ylmetylacetát a

2- (4-/1-/3-(imidazol-l-yl)propylamino/-1-mety1etyl/fenyl)etanol, alebo ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomerov, racemátov alebo iných zmesí enantiomerov.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tvoriť organické alebo anorganické soli, napríklad adičné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, akými sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina sírová, kyselina jodovodíková, kyselina fosforečná, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina škoricová, kyselina benzoová, kyselina palmitová, kyselina dodekanová a acidické aminokyseliny, ako napríklad kyselina glutamová. Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca I môžu tvoriť adičné soli so zásadami, napríklad so zásadami alkalických kovov, napríklad s hydroxidom sodným, alebo s aminokyselinami, akými sú napríklad lysín alebo arginín. Je treba uviesť, že takéto soli za predpokladu, že sú farmaceutický prijateľné, sa môžu použiť ako farmaceutické činidlá namiesto zodpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca I Tieto soli sa pripravia reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s vhodnou kyselinou alebo zásadou za použitia konvenčného postupu. Takéto soli môžu tiež existovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).

Je samozrejmé, že niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú jedno alebo niekoľko chirálnych centier. V dôsledku toho je treba uviesť, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých Ri a R= nie sú identické, obsahujú jedno chirálne centrum. Niektoré zo subst i tuentov R_x, Rz, Rs, R-i, Rs, R®, Rs, Rg a Rio môžu tiež vytvárať aspoň jedno chirálne centrum, napríklad, keď Ri, Rz, Rs, R^, R=, R®, Rs, Rs alebo Rio znamená sek.butylovú skupinu.

V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje jediné chirálne centrum, potom môže existovať v dvoch enantiomerných formách. Vzhľadom k tomu vynález zahrňuje individuálne enantiomery i zmesi týchto enantiomerov. Tieto enantiomery sa môžu získať známymi postupmi. Tieto postupy obvykle zahrňujú štiepenie za použitia mechanizmu tvorby diastereoizomerných solí alebo komplexov, ktoré môžu byť rozdelené, napríklad kryštalizáciou, štiepenie za použitia mechanizmu tvorby diastereoizomerných derivátov alebo komplexov, ktoré môžu byť oddelené, napríklad kryštalizáciou, chromatografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou, štiepenie za použitia selektívnej reakcie jedného enantiomeru reakciou s činidlom špecifickým pre tento enantiomer, napríklad za použitia enzymatickej esterifikácie, oxidácie alebo redukcie, a následnej separácie modifikovaného a nemodifikovaného enantiomeru, alebo štiepenie za použitia chromatografie plyn-kvapalina alebo kvapalinovej chromatografie v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, akým je silikagel s viazaným chirálnym ligandom, alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba uviesť, že v prípade, že požadovaný enantiomer bol niektorým z vyššie uvedených separačných stupňov prevedený na iné chemické indivíduum, potom je treba použiť ešte dodatočný stupeň, v priebehu ktorého sa uvoľní uvedená požadovaná enantiomerná forma. Alternatívne sa môžu špecifické enantiomery syntetizovať asymetrickou syntézou za použitia opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo konverziou jedného enantiomeru na iný enantiomer asymetrickou transformáciou.

V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca I obsahuje viac ako jedno chirálne certrum, potom môže existovať v diastereoizomerných formách. Príslušné diastereoizomerné páry sa môžu oddeľovať známymi postupmi, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou, pričom individuálne enantiomery každého diastereoizomerného páru sa môžu rozdeliť vyššie uvedenými postupmi. Vzhľadom k vyššie uvedenému vynález zahrňuje každý z diastereoizomerných zlúčenín všeobecného vzorca I alebo II a ich zmesi.

Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať vo viacerých ako v jednej kryštalickej forme a v dôsledku toho vynález zahrňuje každú z týchto kryštalických foriem a ich zmesi. Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu tiež existovať vo forme solvátov, napríklad hydrátov a vynález taktiež zahrňuje každý z týchto solvátov a ich zmesi.

Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Takéto farmaceutické formulácie sa môžu použiť pri liečení zápalových alebo/a alergických ochorení.

Ďalej používaný výraz účinná zlúčenina označuje 1(arylalkylaminoalkyl)imidazolový derivát všeobecného vzorca I. Účinná zlúčenina sa môže v rámci terapeutickej aplikácie podávať perorálne, rektálne, parenterálne, topicky, aurikulárne, nasálne, intravaginálne alebo do dutiny ústnej a to za účelom dosiahnutia lokálneho alebo/a systematického účinku. Účinné zlúčeniny sa môžu podávať tiež profylaktický. Vzhľadom k vyššie uvedenému môžu mať terapeutické kompozície podľa vynálezu formu ľubovoľných známych farmaceutických kompozícií používaných pre vyššie uvedené typy podania. Tieto kompozície môžu byť formulované známym spôsobom tak, aby sa dosiahlo regulovaného uvoľňovania, napríklad rýchleho uvoľňovania alebo plynulého uvoľňovania, účinných zlúčenín podľa vynálezu. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú vhodné na použitie vo farmaceutických kompozíciách podľa vynálezu, sú v odvetví farmaceutického priemyslu veľmi dobre známe. Kompozície podľa vynálezu vhodne obsahujú 0,1 až 90 % hmotnosti účinnej zlúčeniny. Kompozície podľa vynálezu sa obvykle pripravujú vo forme jednotkovej dávky.

Kompozície pre perorálne podania sú výhodnými kompozíciami podľa vynálezu a zahrňujú známe farmaceutické formy pre perorálne podania, napríklad tabletky, kapsule, granule, sirupy a vodné alebo olejové suspenzie. Pri príprave týchto kompozícií sa používajú pomocné látky, ktoré sú v odvetví farmaceutického priemyslu známe.

Tabletky sa môžu pripraviť zo zmesi účinnej zlúčeniny s plnivami, akými sú napríklad laktóza alebo fosforečnan vápenatý, dezintegračnými činidlami, akým je napríklad škrob, mazivami, akým je napríklad stearát horečnatý, pojidlami, akými sú napríklad mikrokryštalická celulóza alebo polyvinylpyrolidón, a ostatnými prípadnými známymi prísadami, umožňujúcimi tabletizáciu zmesi známymi postupmi. Tieto tabletky sa môžu prípadne ovrstviť s použitím známych metód a pomocných látok, pričom toto ovrstvenie môže zahrňovať enterický povlak získaný použitím napríklad hydroxypropylmetylcelulózoftalátu.

Tieto tabletky môžu byť formulované známym spôsobom tak, aby sa dosiahlo plynulého uvoľňovania zlúčenín podľa vynálezu. Tieto tabletky sa môžu prípadne opatriť enterickými povlakmi, získanými napríklad použitím acetát-ftalátu celulózy.

Obdobne sa môžu pripraviť kapsule (želatínové tobolky) napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsule, obsahujúce účinnú zlúčeninu spoločne s pridanými pomocnými látkami alebo bez týchto pomocných látok známymi postupmi, pričom tieto kapsule sa môžu prípadne opatriť známymi postupmi enterickými povlakmi. Obsah kapsulí sa môže formulovať za použitia známych postupov za účelom dosiahnutia plynulého uvoľňovania účinnej zlúčeniny. Podľa povahy účinnej zlúčeniny môžu byť uvedené enterický ovrstvené kompozície podľa vynálezu výhodnými kompozíciami. Každá tabletka a kapsula môže vhodne obsahovať 1 až

1000 mg (napríklad 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, alebo 800 mg) účinnej zlúčeniny. Ďalšie kompozície pre perolálne podanie zahrňujú napríklad vodné suspenzie obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I vo vodnom prostredí v prítomnosti netoxického suspendačného činidla, akým je nátriumkarboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, akým je napríklad slnečnicový olej .

Účinná zlúčenina môže byť tiež formulovaná do formy granulí a to buď spoločne s dodatočnými pomocnými látkami alebo bez týchto pomocných látok. Tieto granule sa môžu buď prehltnúť pacientom alebo sa môžu pred prehltnutím pridať do vhodného kvapalného prostredia (napríklad do vody). Tieto granule môžu obsahovať dezintegračné činidlá (napríklad farmaceutický prijateľný šumivý systém tvorený kyselinou a uhli č i — tanovou alebo hydrogénuhličitanovou soľou) za účelom uľahčenia dispergovania granulí v kvapalnom prostredí.

Kompozície podľa vynálezu vhodné pre rektálne podania sú tvorené známymi farmaceutickými formami pre toto podanie, napríklad čipky, ich základ je tvorený napríklad stuženým tukom, polosyntetickými glyceridmi alebo polyetylénglykolom.

Kompozície podľa vynálezu vhodné pre parenterálne podania sú tvorené známymi farmaceutickými formami pre toto podanie, napríklad sterilnými suspenziami vo vodnom alebo olejovom prostredí alebo sterilnými roztokmi vo vhodnom rozpúšťadle.

Kompozície pre topické podania sa môžu tvoriť substrátom, v ktorom je dispergovaná účinná zlúčenina, takže keď je tento pevný substrát držaný v styku s kožou, dochádza k transdermálnemu podaniu zlúčeniny vzorca I podľa vynálezu. Alternatívne sa môže účinná zlúčenina dispergovať v kréme, gélu alebo masti alebo sa môže aplikovať vo forme spreja.

Kompozície podľa vynálezu vhodné na inhaláciu ústami alebo/a nosom sú tvorené známymi farmaceutickými formami pre toto podanie, napríklad aerosóly, roztoky pre hmlové rozprašovače alebo prášky. Rovnako sa tu môžu použiť známe inhalačné systémy uvoľňujúce odmerané množstvo účinnej zlúčeniny.

Kompozície vhodné pre podanie do dutiny ústnej zahrňujú mierne sa rozpúšťajúce tabletky, pastilky, žuvacie gumy, želé, pasty, prášky, ústne vody alebo výplachové vody.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež podávať plynulou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja účinnej zlúčeniny umiestneného vo vnútri tela. Takéto vnútorné zdroje zahrňujú implantované zásobníky obsahujúce zlúčeninu, ktorá sa má podať infúziou a ktorá je takto plynulé uvoľňovaná, napríklad využitím osmózy, a implantáty, ktoré sú a) kvapalné, napríklad vo forme olejového roztoku alebo suspenzie zlúčeniny, ktorá má byť podaná infúziou, napríklad vo forme veľmi málo vo vode rozpustného derivátu, akým je dodekanoátová soľ, alebo b) pevné vo forme implantovaného nosiča pre účinnú zlúčeninu, ktorá má byť podaná infúziou, pričom tento nosič je tvorený napríklad syntetickou živicou alebo voskovým materiálom. Tento nosič sa môže tvoriť jediným telesom obsahujúcim akékoľvek množstvo účinnej zlúčeniny, ktorá sa má podať, alebo sériou niekoľkých telies, pričom každé z týchto telies obsahuje časť množstva účinnej zlúčeniny určeného k podaniu.

V niektorých formuláciách sa môže výhodne použiť zlúčenina podľa vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, napríklad častíc získaných vo fluidných mlynoch.

V kompozíciách podľa vynálezu sa môže účinná zlúčenina prípadne združiť tiež s ďalšími zlúčiteľnými farmakologicky účinnými prísadami, akými sú napríklad:

a) analgetiká (napríklad pri liečení reumatoidnej artritídy),

b) beta^-agonizajúce činidlá (napríklad pri liečení astmy), a

c) nesedatívny antihistamín (napríklad pri liečení ostatných alergických stavov).

Farmaceutické kompozície obsahujúce terapeutické množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť na liečenie zápalových alebo/a alergických stavov u ľudských bytostí. Pri takomto liečení je množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I podané denne 0,1 až 3000 mg. Špecifickými zlúčeninami, ktoré sa môžu začleniť do kompozícií podľa vynálezu, sú vyššie uvedené nové zlúčeniny.

Terapeutická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca I sa preukázala testami na štandartných laboratórnych zvieratách. Tieto testy napríklad zahrňujú perorálne podanie zlúčenín podľa vynálezu krysám, u ktorých sa indukoval zápalový stav. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú takto použiteľné na liečenie zápalových stavov u cicavcov. I keď presné podávané množstvo účinnej látky zlúčeniny bude závisieť na množine ukazovateľov, medzi ktoré napríklad patrí vek pacienta, závažnosť liečeného stavu a genéza choroby a jej liečenie, a bude závisieť na rozhodnutí ošetrujúceho lekára, tvorí vhodná dávka pre enterálne podanie cicavcom, vrátane ľudí, obvykle 0,01 až 80 mg/kg/deň, obvykle 0,2 až 40 mg/kg/deň, a táto dávka je buď podaná naraz alebo v niekoľkých dielčich dávkach. V prípade parenterálneho podania tvorí obvykle vhodná dávka 0,01-80 mg/kg/deň, obvykle 0,2 až 40 mg/kg/deň, a táto dávka je podaná buď naraz alebo v niekoľkých dielčich dávkach alebo plynulou infúziou. Perorálne podanie je v danom prípade výhodným typom podania.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sú indikované na použitie pri liečení zápalových alebo/a alergických stavov, akými sú napríklad muskulárne-skeletálne poruchy, napríklad reumatoidná artritída, osteoartritída, systematický lupus erythematodes, poranenie svalov, pakostnica, ankylozná spondylitída, tendonitída a burzitída, respiračné poruchy, napríklad astma a rhinitída, gastroinstestinálne poruchy, napríklad gastritída, Crohnová nemoc, ulceratívna kolitída a ďalšie zápalové ochorenie čriev, ochorenie ústnej dutiny, napríklad periodontitída a gingivitída, kožné poruchy, napríklad lupienka, žihľavka, alergické kožné ochorenia, popáleniny, očné zápaly a iritída.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli sa môžu tiež použiť ako analgetiká alebo/a antipyretiká.

V súlade s tým vynález tiež zahrňuje spôsob liečenia zápalových alebo/a alergických stavov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I.

I keď presný mechanizmus účinku zlúčenín všeobecného vzorca I nie je v súčasnosti známy, predpokladá sa, že farmakologické účinky týchto zlúčenín sú odvodené od ich schopnosti inhibovať uvoľňovanie kyseliny arachidónovej z fosfolipidov.

V súlade s tým tvorí výhodné vyhotovenie vynálezu spôsob liečenia zápalových alebo/a alergických stavov, ktorého podstata spočíva v tom, že sa podá terapeuticky účinné množstvo inhibítora všeobecného vzorca I na uvoľňovanie kyseliny arachidónovej.

Vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I pri výrobe liečiva na použitie pri liečení zápalového alebo/a alergického stavu.

V nasledujúcej časti popisu budú popísané spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto spôsoby tiež spadajú do rozsahu vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R= a Re znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť redukciou imínu všeobecného vzorca III

(III) v ktorom Ri, Rz, Rz, R₄, Re, R<s, Rio a A majú vyššie uvedené významy, napríklad za použitia borohydridu sodného v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, výhodne rozpúšťadla zlúčeniny všeobecného vzorca III, napríklad alkoholu, pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV

(IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca V

zohrievaním oboch týchto zlúčenín na teplotu v rozmedzí 0 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 15 až 150 °C, prípadne v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre obe reakčné zložky.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť v dvoch stupňoch v jedinej reakčnej nádobe reakciou zlúčeniny všeo becného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V zohrievaním na teplotu 0 až 200 °C a potom priamou redukciou získaného medziproduktu, napríklad za použitia borohydriu sodného v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre reakčné zložky, napríklad alkoholu, pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež pripraviť v jednostupňovom procese reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IV so zlúčeninou všeobecného vzorca V v prítomnosti redukčného činidla, napríklad kyanoborohydridu sodného, v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, výhodne rozpúšťadla použitých zložiek, napríklad alkoholu, pri teplote 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R® znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť redukciou imínu všeobecného vzorca VI

(VI) reakciou s redukčným činidlom, napríklad borohydridom sodným, v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre zlúčeniny všeobecného vzorca VI, pri teplote v rozmedzí 0 až 200 °C a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu pripraviť kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII

v ktorom R<& znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII

(VIII) napríklad zohrievaním oboch zlúčenín na teplotu v rozmedzí 0 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 15 až 150 °C, prípadne v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité rekačné zložky, napríklad alkoholu, za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť dvojstupňovým postupom v jedinej reakčnej nádobe reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom R₆ znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, napríklad zohrievaním oboch týchto zlúčenín na teplotu v rozmedzí 0 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 15 až 150 °C, prípadne v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použitie reakčnej zložky, napríklad alkoholu, a potom priamou redukciou získaného medziproduktu reakciou s redukčným činidlom, napríklad borohydridom sodným, v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité reakčné zložky, napríklad alkoholu, pri teplote 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť jednostupňovým postupom reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Re znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII v prítomnosti redukčného činidla, napríklad kyanoborohydridu sodného, v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité reakčné zložky, napríklad alkoholu, pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca IX

(IX) s redukčným alumíniumhydrid, kvapaliny, ktorá becného vzorca činidlom, akým prípadne v je výhodne boran alebo lítiumje napríklad prítomnosti rozpúšťadlom

IX, napríklad éteru, až 200 °C, výhodne v rozmedzí 15 až kého tlaku.

pri

150 inertnej organickej pre zlúčeninu všeoteplote v rozmedzí 0 °C, a za atmosfericZlúčeniny všeobecného vzorca

I, v ktorom R₄ a R = znamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca X

s redukčným činidlom, napríklad boranom alebo 1 ítiumalumíniumhydridom, prípadne v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre zlúčeninu všeobecného vzorca X, napríklad éteru, pri teplote v rozmedzí 0 až 200 °C, výhodne pri teplote 15 až 150 °C, a za atmosférického tlaku.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI

(XI) v ktorom Rie znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

(XII) v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, prípadne v prítomnosti zásady, akou . je napríklad trietylamín, v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité reakčné * zložky, pri teplote v rozmedzí 0 až 200 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rs znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI, v ktorom Rie znamená hydrolyzovateľnú acylovú skupinu (napríklad formylovú alebo acetylovú skupinu), so zlúčeninou všeobecného vzorca XII, prípadne v prítomnosti silnej zásady, akou je napríklad hydrid sodný, a následnou hydrolýzou.

«

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Rs znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť deprotekciou (odstránením ochranných skupín) zlúčenín všeobecného vzorca XIII

(XIII) v ktorom PG znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie. Príklady vhodných ochranných skupín pre amíny a spôsoby zavádzania a odstránenia týchto ochranných skupín je možné nájsť v publikácii Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Soms, 1981, pričom týmito ochrannými skupinami môžu byť napríklad formylová alebo acetylová skupina.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R= znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca RsMgX alebo RsLi, kde R= znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu (prípadne substituovanú alkylovou skupinou obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou) a X znamená atóm halogénu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R_& znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, sa môžu pripraviť alkyláciou zodpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Re znamená atóm vodíka, napríklad za použitia redukčnej alkylácie, napríklad pôsobením aldehydu alebo ketónu v prítomnosti redukčného činidla, napríklad borohydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R₆ znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX

(XXIX) so zlúčeninou všeobecného vzorca vzorca XXX

(XXX) v ktorom Rso znamená lítium alebo horečnatohalogenidovú skupinu vzorca MgX, v prítomnosti organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité reakčné zložky, napríklad éteru, pri teplote v rozmedzí 50 až 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXXI

(XXXI) v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, so zlúčeninou všeobecného vzorca V, napríklad zohrievaním v prítomnosti organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité reakčné zložky, pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C. Za účelom podporenia monoalkyláci e sa môže zlúčenina všeobecného vzorca V pred reakciou so zlúčeninou vzorca XXXI modifikovať, napríklad zavedením ochrannej skupiny a jej odstránenie po reakcii známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri, Rz , Rs , R®, Ra, R s. alebo Rio znamenajú hydroxyalky lovú skupinu, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri, Rz, Rs, R®, Ra, Rs alebo Rio znamenajú alkoxykarbonylovú skupinu resp. alkoxykarbonylalkylovú skupinu, známymi postupmi, napríklad za použitia boranu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi, ktoré sú napríklad popísané v Comprehensive Organic Chemistry, zv.l (vyd. J.F. Stodart-om), Pergammon Press 1979.

Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť hydrolý:ou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV

napríklad v prítomnosti vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej , alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIV s hydrazínom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi, napríklad postupmi popísanými v Comprehensive Organic Chemistry, zv.2 (redig.I.O. Sutherlandom), Pergamon Press, 1979. Výhodne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom R₆ znamená atóm vodíka, pripraviť prešmykom v amide všeobecného vzorca XXV

(XXV) napríklad Hofmannovým prešmykom.

Alternatívne sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom R«> znamená atóm vodíka, pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XXVI

(XXVI) s redukčným činidlom, akým je napríklad vodík v prítomnosti katalyzátora alebo železa v prítomnosti kyseliny.

Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, v ktorom A znamená skupinu -(CH-)-, sa môžu pripraviť reakciou akroleinu so zlúčeninou všeobecného vzorca, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII « ^K8

(XXVII) prípadne v prítomnosti katalyzátora, napríklad kyseliny octoZlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV v ktorom

(XV)

Z znamená odštiepi tel'nú skupinu, napríklad atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo chlóru, so zlúčeninou všeo becného vzorca YH alebo M”Y , kde M- znamená katión alkalic kého kovu, Y^- znamená anión odvodený od zlúčeniny všeobecného vzorca YH, kde Y znamená skupinu vyššie uvedeného všeobecného vzorca XXVII, napríklad zohrievaním.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom Ä znamená skupinu -(CH-)^-, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVI

(XVI) so zlúčeninou všeobecného vzorca YH, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII, ktorá bola definovaná vyššie, v prítomnosti katalyzátora (akým je napríklad Nbenzyltrimetylamóniumhydroxid) a prípadne v prítomnosti organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre východiskové látky, napríklad pyridínu alebo 1,4-dioxánu, pri teplote v rozmedzí 50 až 200 °C, výhodne v rozmedzí 80 až 150 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripraviť rekciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII (XVII)

so zlúčeninou všeobecného vzorca NC-A-Y, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII, napríklad v prítomnosti silnej kyseliny, akou je napríklad kyselina sírová. Zlúčeniny všeobecného vzorca NC-A-Y sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca X.CO.A.Y, v ktorom X znamená odštiepi teľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, a Y znamená skupinu vzorca XXVII, prípadne v prítomnosti zásady, akou je napríklad trietylamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca X.CO.A.Y sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XVIII

(XVIII) v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, so zlúčeninou všeobecného vzorca Re.-NH-CHz-Ä-Y, ktorá sa môže pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca C známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XI a XII sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XIX

(XIX) v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogénu), so zlúčeninou všeobecného vzorca YH alebo M*Y~, ktorá bola definovaná vyššie, napríklad zohrievaním.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XX (XX)

v ktorom Ri? znamená atóm vodíka alebo formylovú skupinu, s imidazol-tvoriacim syntonom, popísaným napríklad v Advances in Heterocyclic Chemistry, zv. 12,103 (1970), Academic Press.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom buď R₄ alebo Rs znamená inú skupinu ako atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom PG znamená aktivujúcu ochrannú skupinu (akou je napríklad bránená acylová skupina alebo formamidínová skupina) a R* alebo R= znamená atóm vodíka, s činidlom všeobecného vzorca R< - Z, resp. Rs - Z, v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogénu), v prítomnosti zásady, napríklad n-butyllítia alebo hydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom oba R« a Rs znamenajú inú skupinu ako atóm vodíka a sú vzájomne odlišné, sa môžu pripraviť postupnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom PG znamená aktivujúcu ochrannú skupinu (napríklad bránenú acylovú skupinu alebo formamidínovú skupinu) a oba R₄ a Rs znamenajú atóm vodíka, s činidlom všeobecného vzorca R₄ - Z a potom s činidlom všeobecného vzorca Rs - Z alebo opačne, v prítomnosti zásady, akou je napríklad n-butyllítium.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom R₄ a Rs sú identické a neznamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIII, v ktorom PG znamená aktivujúcu ochrannú skupinu (napríklad bránenú acylovú skupinu alebo formamidínovú skupinu) a R< a Rs oba znamenajú atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca R-* - Z v prítomnosti zásady, napríklad n-butyllítia alebo hydridu sodného. Výhodne sa použijú aspoň dva moly činidla R« - Z a zásady.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII

(XXIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca X-CHn-A-Y, v ktorom X znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, a Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII. Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII so zlúčeninou všeobecného vzorca X-CO-A-Y a následnou redukciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca X-CHa-A-Y a X-CO-A-Y sa môžu pripraviť známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXI

v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu, so zlúčeninou všeobecného vzorca YH alebo všeobecného vzorca M*Y“.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XV sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s acylhalogenidom všeobecného vzorca X.CO.A.Z, v ktorom Z znamená odštiepi teľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, výhodne atóm chlóru, a X znamená odštiepi teľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, v prítomnosti zásady, akou je napríklad trietylamín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII so zlúčeninou všeobecného vzorca XXII

II

Z - C - CH = CH= (XXII) v ktorom Z znamená odštiepi teľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, výhodne atóm chlóru.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII so zlúčeninou všeobecného vzorca X-CH=-A-Z, v ktorom X znamená odštiepiteľnú skupinu a Z znamená odštiepiteľnú skupinu s výhradou spočívajúcou v tom, že X je labilnejšie ako Z. Zlúčeniny všeobecného vzorca X-CH2-A-Z sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII so zlúčeninou všeobecného vzorca X-CO-A-Z a následnou redukciou. Zlúčeniny všeobecného vzorca X-CO-Ά-Ζ, v ktorom X a Z znamenajú odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm halogénu, sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XX, v ktorom Ri? znamená formylovú skupinu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XX, v ktorom Ri? znamená atóm vodíka, známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XX, v ktorom Ri? znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca XXIV

(XXIV) známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca VII, v ktorom R& znamená atóm vodíka, známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca XXIII známymi alkylačnými postupmi

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXV sa môžu pripraviť hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca XXVIII

(XXVIII) napríklad za použitia a) kyseliny alebo b) zásady, prípadne v prítomnosti oxidačného činidla, akým je napríklad peroxid vodíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, v ktorom buď R-» alebo Rs znamená inú skupinu ako atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, v ktorom R₄ resp. R= znamená atóm vodíka, s činidlom všeobecného vzorca Rn - Z, resp. Rs - Z, kde Z znamená odštiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogéu) v prítomnosti zásady, napríklad n-butyllítia alebo hydridu sodného.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, v ktorom oba R₄ a Rs znamenajú inú skupinu ako atóm vodíka a sú vzájomne odlišné, sa môžu pripraviť postupnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, v ktorom oba R« a Rs znamenajú atóm vodíka, s reakčným činidlom všeobecného vzorca R^ - Z a potom s reakčným činidlom všeobecného vzorca R= - Z alebo opačne v prítomnosti zásady, akou je napríklad n-butyl1 ítium alebo hydrid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, v ktorom R-* a Rs sú identické a neznamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI, v ktorom R«, a Rs oba znamenajú atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca R4 - Z v prítomnosti zásady, akou je napríklad n-butyllítium alebo hydrid sodný. Výhodne sa použijú aspoň dva moly činidla R^ - Z a zásady.

ZLúčeniny všeobecného vzorca YH, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII, sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom buď R-4 pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom R₄ resp. Rs znamená atóm vodíka, s reakčným činidlom všeobecného vzorca Rn - Z resp. Rs - Z, v ktorom Z znamená od štiepiteľnú skupinu (napríklad atóm halogénu) v prítomnosti zásady, akou je napríklad n-butyl1 ítium alebo hydrid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom oba R₄ a R= znamenajú inú skupinu ako atóm vodíka, sa môžu pripraviť postupnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom oba R4 a Rs znamenajú atóm vodíka, s reakčným činidlom všeobecného vzorca R₄ - Z a potom s reakčným činidlom všeobecného vzorca Rs - Z alebo opačne v prítomnosti zásady, akou je napríklad n-buty11 í tium alebo hydrid sodný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom R₄ a Rs sú identické a neznamenajú atóm vodíka, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom R₄ a Rs oba znamenajú atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca R₄ - Z v prítomnosti zásady, akou je napríklad n-butyl1 ítium alebo hydrid sodný. Výhodne sa použijú aspoň dva moly činidla R₄ - Z a zásady.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca XXXII

R₄ x / C = 0 (XXXII)

Rs známymi postupmi, napríklad zohrievaním prípadne v prítomnosti organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre použité reakčné zložky, pri teplote v rozmedzí 0 až 150 °C, výhodne v prítomnosti prostriedku na odstránenie vody, napríklad dehydratačného činidla alebo kvapaliny, ktorá tvorí s vodou azeotropnú zmes.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov XV, XVII, XVIII, XXI, XXII a XXXI sa môžu pripraviť známymi postupmi.

Niektoré zlúčeniny všeobecných vzorcov IV, V, VI, VII a

VIII sú známe a pre odborníka je samozrejme, že nové zlúčeniny uvedených vzorcov sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú obdobné so spôsobmi na prípravu známych zlúčenín uvedených vzorcov.

Predpokladá sa, vzorcov III, IV, V, novými zlúčeninami, do rozsahu vynálezu.

že niektoré z medziproduktov všeobecných VII, VIII, IX, X, XI, XII a XIII sú zlúčeniny spadajú tiež

VI,

Všetky tieto nové

Zlúčeniny všeobecného vzorca činidlami a vykazujú zvierat terapeutickú účinnosť v ešte nižšej, vzorca I u štandartných dávke

Táto terapeutická sa preukázala aspoň účinnosť

I sú protizápalovými pokusných laboratórnych 200 mg/kg alebo v dávke zlúčenín všeobecného jedným z nasledujúcich testov

A a B.

Test A sa vykonal nasledujúcim spôsobom .

Inhibícia uvoľňovania kyseliny arachidónovej so zymosanom stimulovaných makrofágov.

Samičky myší MF1 (s telesnou hmotnosťou 20 až 25 g) sa usmrtia za použitia rastúcej koncentrácie oxidu uhličitého. Myši sa potom uložia na chrbát a ich bruška sa otrú 70% alkoholom. Koža sa stiahne tak, aby sa odhalila peritoneálna stena. Do peritoneálnej dutiny každej z myší sa injikuje 5 ml prostredia A (viď nižšie) a potom ešte asi 1 ml vzduchu s použitím 20 ml injekčnej striekačky a ihly 21G x 40 mm za účelom vytvorenia suspenzie makrofágových buniek. Prostredie a bunky sa potom odtiahnu s použitím ihly 19G x 40 mm. Rezultujúce suspenzie sa zavedú do sterilnej kadinky uloženej v ľade. Pred značením kyselinou /³H/-arachidónovou sa extrakty zo všetkých myší zlúčia a táto celková bunková suspenzia sa podrobí počítaniu v Coulterovom počítacom zariadení a nastaví sa finálny počet buniek 1 až 1,3 x 10® buniek/ml. Obvykle päť myší poskytuje dostatočné množstvo buniek pre každú multijamkovú platňu.

Kyselina /³H/-arachidónová sa pridá k etanolu v množstve, ktoré je dostatočné k dosiahnutiu finálnej koncentrácie 1,6 pCi/ml (ekvivalentná 40 pCi/platňa) a zmes sa vysuší do sucha prefukovaním dusíkom. Kyselina arachidónová sa potom resuspenduje v 1 alebo 2 ml vyššie uvedenej bunkovej suspenzie a táto suspenzia sa potom zmieša so zvyšným podielom uvedenej suspenzie v odstredivkovej kyvete. Takto získaná značená bunková suspenzia jamkovú platňu pripadá 250 μΐ pri teplote 37 sa potom rozdelí na (jamky tejto platne suspenzie na jamku a sterilnú umelohmotnú 96majú ploché dna), pričom obsah platne sa inkubuje °C a vo vlhkej atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého a 95 % vzduchu.

Nasledujúci deň sa neadherujúce bunky odstránia trojnásobným premytím sterilným fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom. Adherujúce peritoneálne makrofágy sa potom kultivujú počas ďalších 24 hodín v prítomnosti alebo neprítomnosti účinných látok v prostredí B (viď nižšie) pri teplote 37 v atmosfére obsahujúcej 5 % oxidu uhličitého za účelom stanovenia účinku uvedených účinných látok na spontánne uvoľňovanie kyseliny arachidónovej v neprítomnosti stimulu. Po tejto inkubácii sa supernatanty odstránia (prostredie 1) a skladujú v zatavených multi jamkových platniach pri teplote 4°C pred scintilačným meraním. Účinné látky, ktoré potenciálizujú spotnánne uvoľňovanie kyseliny arachidónovej (125 % voči kontrole) sú považované za toxické v koncentrácii, pri ktorej dochádza k tomuto javu. Supernatanty sa nahradia čerstvým prostredím C obsahujúcim čerstvú účinnú látku a stimul. Testovali sa tri účinné látky v šiestich koncentráciách (100, 50, 20, 10, 5 a 1 μΜ) v štyroch replikách na každej platne. Ostatné jamky obsahovali kontrolné stanovenie zahrňujúce pozitívne kontrolné stanovenie (napríklad dexamethasone), len prostredie B a len prostredie C.

V inkubácii sa potom pokračuje počas ďalších 5 hodín, následne sa supernatanty odoberú (prostredie 2) a adherujúce bunky sa premyjú sterilným fyziologickým roztokom pufrovaným fosfátom (PBS). Bunky sa potom podrobia lyzii 100 μΐ 0,1%

Tritonu X100 v 0,1% roztoku albumínu z bovinného séra v 0,9% fyziologickom roztoku a následnému mechanickému rozrušeniu za vzniku bunkového lyzátu. Tieto supernatanty (prostredie 2) a bunkové lyzáty (bunky) sa tiež skladujú v zatavených multijamkových platniach pri teplote 4 °C pred scintilačným meraním. Meria sa 200 μΐ alikvoty prostredia a 100 μΐ alikvoty buniek s použitím 2 ml scintilátoru Oftiphase High safe (obchodná známka firmy LKB).

Vyhodnotenie výsledkov

Percentuálne množstvo uvoľnenej kyseliny arachidónovej sa vypočíta s použitím priemerných hodnôt získaných zo skupín po 4 jamkách pomocou nasledujúcej rovnice:

cpm v prostredí 2 Uvoľňovanie kyseliny arachidónovej (%)=------------------ x 100 cpm v prostredí 2 plus cpm v bunkovom lyzáte cpm = rozpady za minútu.

Hodnota uvoľňovania kyseliny arachidónovej v neprítomosti stimulu (spontánny, cpm v prostredí 2) z buniek, ktoré neboli exponované ani stimulom ani účinnou látkou sa odčíta od všetkých ekvivalentných hodnôt (cpm prostredie 2, stimulované v prítomnosti alebo neprítomnosti účinnej látky), čím sa získa hodnota čistého stimulovaného uvoľňovania. Percentuálna inhibícia uvoľňovania kyseliny arachidónovej spôsobená účinnou látkou sa môže potom vypočítať s použitím nasledujúcej rovnice:

čisté stimulované uvoľňovanie v prítomnosti účinnej látky x 100

Inhibícia (%) = 100 - --------—--------------------------------čisté stimulované uvoľňovanie v neprítomnosti účinnej látky

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa testovali v šiestich koncentráciách (100, 50, 20, 10, 5a 1 μΜ) a zo získaných výsledkov sa vypočítali hodnoty IC=o. Zlúčeniny, u ktorých boli vypočítané hodnoty IC=o nižšie ako 100 μΜ, sú považované za účinné. Výhodne zlúčeniny majú hodnotu IC=o nižšiu ako 50 pM.

Prostredie A (pre výplach peritoneálnej dutiny)

Do sterilného 100 ml odmerného valca sa pridá:

ml TC199 s Earleovými soľami (desaťnásobný koncentrát) (ICN), 4 ml teplom inaktivovaného bravčového séra (ICN), 10 ml hydrogénuhličitanú sodného (7,5% roztok v sterilnej vode), 0,4 ml roztoku antibiotík (60 mg/ml benzylpenici 1 ínu plus 100 mg/ml streptomycínu) a 0,72 ml heparínu (5000 U/ml). Táto zmes sa prevedie do sterilnej banky a jej objem sa doplní na 400 ml sterilnou vodou.

Prostredie B (pre bunkovú kultúru)

Do sterilného 250 ml odmerného valca sa pridá 65 ml TC 199 (desaťnásobný koncentrát) s Earleovými soľami (ICN), 6,5 ml teplom inaktivovaného bravčového séra, 16,25 ml hydrogénuhličitanu sodného (7,5% roztok v sterilnej vode), 0,65 ml roztoku antibiotík (viď vyššie) a 65 mg glutamínu. Táto zmes sa prenesie do sterilnej kadinky a jej objem sa doplní na 650 ml sterilnou vodou.

Prostredie C = prostredie B + stimulačné činidlo (zymosan)

Zymosanové stimulačné činidlo sa pripraví nasledujúcim spôsobom: zymosan (200 mg, dodávaný firmou Sigma) sa pridá k 20 ml PBS. Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 30 minút, následne sa jej objem upraví na 20 ml vodou. Zymosan sa potom izoluje odstredením pri 500 x g počas 5 minút a premyje dvojnásobným resuspendovaním v PBS (10 ml) a odstredením.

Po finálnom oddelení sa zymosan resuspenduje v 20 ml PBS a skladuje ako 1 ml alikvoty pri teplote -20 °C. Pripraví sa

650 ml prostredia B obsahujúceho 15 ml zymosanu = 12,5 častíc/ bunka a toto prostredie sa skladuje v mrazničke vo forme 3 ml alikvotov.

Test B sa previedol nasledujúcim spôsobom.

Test s opuchom labky potkana indikovaným karagénanom

Samičky potkanov s telesnou hmotnosťou od 125 do 150 g sa udržujú cez noc v režime pôstu. Jedna zo zadných nôh každého pokusného zvieraťa sa označí stužkou v mieste spojenia medzi kockovito-člnkovitou kosťou a nadpätovou kosťou. Skupinám šiestich potkanov sa v náhodnom poradí perorálne podá 10 ml/kg testovanej zlúčeniny vo forme roztoku alebo suspenzie v 10% vodnom roztoku akáciovej živice (hmôt./obj.).

Jednu hodinu po tomto podaní sa hlboko do chodidlovej plôšky označenej zadnej nohy potkana injikuje 0,1 ml 1% (hmot./obj.) sterilného karagénanu lambda v normálnom fyziologickom roztoku a bezprostredne po tejto injekcii sa zmeria objem uvedenej zadnej nohy (až k miestu vyznačenému stužkou) jej ponorením do odmerného valca s vodou a odčítaním rozdielu meniskov. Tri hodiny po injekcii sa objem zadnej nohy zmeria znovu a vypočíta sa percentuálne zväčšenie objemu zadnej nohy vzhľadom k pôvodnému stavu. Stupeň inhibície opuchu nohy dosiahnutej účinnou látkou sa vyhodnotí porovnaním zvýšenia objemu opuchu nohy (t.j. miera opuchu) u pokusných zvierat ošetrených účinnou látkou so zvýšením objemu nohy u pokusných zvierat neošetrených účinnými látkami.

Zlúčeniny sú pri tomto teste považované za účinné v prípade, že spôsobujú 20% alebo vyššiu inhibíciu opuchu nohy pri aspoň dvoch z troch testov pri perorálnej dávke 100 mg/kg. Štatistický význam získaných hodnôt sa vyhodnotil použitím Student-ovho testu pre štúdie s jedinou dávkou a Dunett-ovho testu pre štúdie s násobnou dávkou. Výhodnejšími zlúčeninami sú zlúčeniny, ktoré sa zistili účinnými ako pri teste A tak i pri teste B.

Tabuľka 1

Finálny produkt Test A Test B z príkladu č. IC=o μΜ Percentuálna inhibícia pri 100 mg/kg (%)

1	55	59
2	39	37
3	60	-
4	95	-
5	12	5
6	92	-
7	94	48
8	92	55
9	22	78
10	40	49
11	45	34
12	36	-
13	13	70
14	60	60
15	72	-
16	8	9
17	90	-
18	50	-
19	12	27
20	70	-
21	65	-
22	21	17
23	22	-
24	11	34
25	19	34
26	56	40
27 & 52	8	27
28	11	48

Tabuľka 1 (pokračovanie)

Finálny produkt z príkladu č.

Test A ICso pM

Test B

Percentuálna inhibícia pri 100 mg/kg (%)

29	34	36
30	24	39
31	10	25
32	6	35
33	10	0
34	32	47
35	21	47
36	90	-
37	75	-
38	80	-
39	10	35
40	50	31
41	58	29
42	8	-
43	49	33
44	30	8
45	8	6
46	86	-
47	7	35
48	15	-
49	45	0
50	31	0
51	20	1
53	31	27
54	12	63
55	32	45
56 & 93	16	57
57 & 92	20	48
58	55	79
59 & 68 (1)	35	65
60	9	59
61	70	—

Tabuľka 1 (pokračovanie)

Finálny produkt z príkladu č.	Test A IC = o μΜ	Test B Percentuálna inhibícia pri 100 mg/kg (%)
62	21	42
63	7	-
64	18	30
65	18	27
66	13	13
67	18	42
68 (2)	43	70
69	11	-
70	11	21
71	25	10
72	26	18
73	49	8
74	70	-
75	47	42
76	15	31
77	82	23
78	20	7
79	85	-
80	54	52
81	14	-
82	16	38
83	28	-
84	24	19
85	45	0
86	78	-
87	12	-
88	60	6
89	40	51
90	62	-
91	62	58
94	20	-
95	4

Tabuľka 1 (pokračovanie)

Finálny produkt z príkladu č.	Test A IC=o pM	Test B Percentuálna inhibícia pri 100 mg/kg (¾)
96	75	-
97	60	-
98	45	4
99	14	-
100	20	-
103	51	—

Najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako pri testoch Ά a B, tak i pri nasledujúcom teste. U potkanov sa vyvolá karagénanom indukovaná pleuritida postupom popísaným Ackermanom a kol. v J.Pharmacol.Exp.Therap.1980 , 215, 588-595. Migrujúce leukocyty sa izolujú premytím torakálnej dutiny 72 hodín po injekcii 0,3 ml 1% karagénanu lambda v sterilnom izotonickom fyziologickom roztoku. Testované zlúčeniny sa podávajú perorálne súčasne s podaním karagénanu a potom ešte po 24 hodinách a 48 hodinách.

Obzvlášť výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako pri vyššie uvedených troch testoch, tak i pri pokročilej fáze nasledujúceho testu. Včasná a pokročilá fáza bronchokonstrikcie u morčiat nasledujúca po podaní antigénu sa stanoví variantou metódy popísanej Hutson-om a kol. v Am.Rev.Respir. Dis.1988, 137, 548-557. Morčatá sa senzibi1 izujú jedinou intraperitoneálnou injekciou 10 pg vaječného albumínu, násled- ne sa 15 až 17 dní potom po ošetrení mepyramínom za účelom zabránenia anafylaxii exponujú aerosolovaným antigénom (4¾) počas piatich minút. Zmeny vo funkcii pľúc sa stanovia celotelovou pletyzmografiou vykonanou v rôznych časových periodách po expozícii antigénom. Testované zlúčeniny sa podávajú perorálne 24 hodín a 2 hodiny pred expozíciou antigénom.

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho vyhotovenia, ktoré majú len ilustračný charakter a nijak neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú v týchto príkladoch charakterizované aspoň jednou z analýz z množiny zahrňujúcej elementárnu analýzu, nukleárnu magnetickorezonančnú spektroskopiu, infračervenú spektroskopiu a hmotovú spektroskopiu. V týchto príkladoch sú použité nasledujúce skratky:

IMS	= priemyselný alkohol denaturovaný	mety1alkoholom
	c	= koncentrácia v gramoch vzorky na	100 ml roztoku,
*	s	= singlet,
	d	= dublet
«	t	= triplet
	m	= multiplet.

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad 1

a) Zmes 4-chlóracetofenónu (15,5 g) a l-(3-aminopropyl)imidazolu (12,5 g) sa zohrieva na teplotu 110 °C počas 16 hodín pod atmosférou dusíka, následne sa ochladí na teplotu okolia.

b) Reakčná zmes sa rozpustí v absolútnom alkohole (250 ml), k získanému roztoku sa pridá 7,6 g borohydridu sodného a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 7 hodín.

c) Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí vo vode (220 ml). Vodná zmes sa extrahuje éterom a zlúčené éterové frakcie sa extrahujú 5M kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčené chlorovodíkové extrakty sa zalkalizujú vodným roztokom hydroxidu sodného a potom extrahujú éterom. Zlúčené éterové extrakty sa premyjú vodoum vysušia a prefiltrujú a filtrát sa odparí, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v étere a získaný roztok sa uvedie do styku s éterom nasýteným plynným chlorovodíkom. Hygroskopický pevný podiel sa izoluje filtráciou. Tento pevný podiel sa suspenduje v étere a ponechá stáť až do okamihu, keď dôjde k odpareniu rozpúšťadla. Získaný pevný podiel sa vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získa požadovaný N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid.

Teplota topenia: 182-183 °C.

Príklady 2 až 23

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca I a) reakciou acetofenónu všeobecného vzorca IV, v ktorom R₄ znamená metylovú skupinu, s 1-(3-aminopropyl)imidazolom (amín v tabuľke A) a b) zohrievaním produktu v etanole na teplotu varu pod spätným chladičom s borohydridom sodným, ako je to sumarizované v nižšie uvedenej tabuľke A (príklad 1 je uvedený pre porovnanie). Substituenty Ri, R - a R₃ v zlúčenine všeobecného vzorca IV znamenajú atóm vodíka, pokiaľ sa neuvádza inak.

Zlúčeninami všeobecného vzorca I, pripravenými v príkladoch 2 až 6, sú:

Príklad 2

N-/1-(2,4-dichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 155-165 °C (1,33 Pa)

Príklad 3

N-/l-(3_/4-dichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamí n, teplota varu: 180 °C (6,65 Pa)

Príklad 4

N-/1-(4-fluórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 160 °C (6,65 Pa)

Príklad 5

N-/l-(4-benzyloxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-ylJpropylamín, teplota varu: 200 °C (5,32 Pa).

Olej sa rozotrie s éterom, pričom sa získa pevný produkt s teplotou topenia 45-51 °C.

Príklad 6

N-/l-(4-dimetylaminofenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 155-160 °C (6,65 Pa).

Reakcia (a) Reakcia (b)

O.

>

•J σι o en r“ ž

><	a“
'(D S
r~ <1)	π
>Ô ·-	Ml
JC S	0
<ϋ ’C
φ Q	QXJ
rr o.	·§
c
	M
	>n σ>
<	0 — r~ á a > Ml OJ —' >n ai
c 9 3 UU s	Mno (
<	m a: CM C1 f-4 (X • lu {X

CO

vo

vo

VO

VO

VO

VO

VO

vo

VO

vo

vo

r-1

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

rH

VO

M1

CO

CO

CO

CO

CO

CO

cn

<N

σ

a

CO

C*

n

m

m

m

m

m

ΓΊ

CM

CM

rH

ΓΊ

m

O

o

o

o

o

o

o

O

O

O

O

O

o

tn

tn

o

o

CM

CM

CM

CM

r*

Γ

vo

CM

CM

cm

rH

f4

f4

t-4

f4

f4

f4

t—4

tn

19 f4

r*

VO

VO

vo

VO

VO

VO

VO

VO

19

vo

O

o

o

O

O

O

O

in

m

fM

F^

n

n 1

tn >

T?

-H 1

t-H

CM t

CM I

H 1

H

O

o

m

1 in

1 o

tn

1 n

in

1 o

( o

i IH

tn

o

rM

T?

CM

CM

CM

n

o

o

CM

CM

O

a

f4

f-4

f4

rH

f4

rH

rH

rH

rH

rH

r-H

f4

r-{

f4

m

VO

m

m

m

m

cn

cn

CO

VO

f4

n

m

CM

tn

VO

vo

VO

vo

vo

vo

m

m

m

vo

vo

f4

tn

m

m

σι

m

CM

r*

c*

C

o·

C

CO

tn

CO

cn

to

r—í

CO

r*

c*

VO

tn

CO

r-4

	CM f4 CJ	CM *—4 U	r CL JM	CM m O
^•4	1	1		O
O			L·	O	Z	Q
1	%		1	1	1	1
rr	CM	m		T?	T?	cn
r4	CM	m		tn	19

				r4
	O			CJ	n
	1	f-4		1	f-l
		Q			CJ
	r	1			I
	m		n	m	C
»—4	(m	w	Ct
o I	O I		U I	CJ f	m
CM	n		1	1 n	CM
		O	f-4	CM	ΓΊ
C3	o	f-4	r4	t-4	f-4

Λ '<3 C

N á

dddddddtntnr'

<o

Tabuľka A (pokračovanie)

JÁ '0 C c ·ψ >0 ·£ s c 'Q £ ä č •*H

E <

m •H č 4Í

S 4J	00	m	m	Ό	σι	m	d	o	en	CO
w «*-* >N Qi	n	d	d	rH	r*H	rH	r—1	n	rH	o

c

o	O	O	O	o
d	m	o	m	C
d		d

o o o o o m <· o o m rH rH

Lfi

T?	m	C2 rH	10	VO	10	<0	O rH	d d	10 rH
	o
O	d
CM	d
1 O	m	O	O	O	O	O	O	O	O
rH	O	CM	CM	d	CM	CM	CM	d
rH	d	rH	rH	d	rH	rH	rH	r-f	t—H
m	CO	r4	10	d	rH	O	O	d	in

d a

d c d

a

\0	10	T?	d	d	d	d	tn	d	d
o	d	o	a	O	o	o	O	a	o
o	e	c*	m	tri	d	d	in	«·
rH	rH
				d
			rH	U
			o
			I		d	in		c
				-	—*	XX		1
	04			in		CM		c\
	r-t		d			o	in	2í	d
	o		2·	CM	u	CM			t.
u		a	U	o	*—	o	CM	u	U
a	in	O	o	o	o	o	o	o	O
T?	d		d	d		T?	4?	T?

.u c-

T?	m	10	r*	C3	σ\	O	rH	d	d
rH	rH	rH	rH	rH	rH	CM	CM	d	d

c

Ή Ό

O a s Λ

Ό

O

Λ o d •H

M &

Φ

C <3 ><n

Φ •H

E

Legenda k tabuľke A

1) Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Zvyšok získaný extrakciou sa rozpustí v étere, spracuje aktívnym uhlím, zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí, pričom sa získa olej.

2) Rovnako ako je popísané v príklade 1, avšak získaný hydrochlorid bol hygroskopický a previedol sa späť na voľnú zásadu s použitím hydroxidu sodného. Získaný olej sa ďalej prečistil destiláciou.

3) Ako extrakčné činidlo sa použil d ichlórmetán. Zvyšok získaný po odstránení dichlórmetánu sa destiloval vo vákuu.

4) Reakcia b) sa previedla pri teplote okolia za miešania a zmes sa ponechala v pokoji pri tejto teplote počas 64 hodín.

5) Zvyšok získaný po odparení extrakčného činidla (etylacetát) sa rozpustil v dietylétere a k získanému roztoku sa pridával roztok kyseliny šťaveľovej v étere až do okamžiku, keď zmes bola práve kyslá. Vyzrážaný pevný podiel sa izoloval filtráciou a vysušil.

6) Po odstránení etanolu sa pridala voda (75 ml) a koncentrovaný roztok hydroxidu sodného (10 ml, 20M). Produkt sa extrahoval do etylacetátu. Po odparení zlúčených extraktov sa získal olej (3,9 g), ktorý sa rozpustil v étere (20 ml) a k získanému roztoku sa pridala kyselina citrónová (1,9 g) v ab- solútnom etanole (50 ml). Zmes sa potom zohrieva na teplotu 95 °C počas 5 minút, následne sa ochladí a škrabaním tyčinky o stenu nádoby sa iniciuje vylúčenie pevného podielu, kvapalný supernatant sa dekantuje od polopevného podielu. Polopevný produkt sa rozotrie s éterom a zmes sa prefiltruje. Zvyšok sa bezprostredne uloží do vákuovej sušiarne, kde sa ponechá pri 60 °C počas 24 hodín a potom sa suší pri teplote 80 °C počas 12 hodín, pričom sa získa pevný hygroskopický produkt .

- 58 Zlúčeninami všeobecného vzorca I pripravenými príkladoch 7 až 23, sú:

Príklad 7

N-/1-(3-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 180-185 °C (59,85 Pa)

Príklad 8

N-/1-(2-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 130-140 °C (2,66 Pa)

Príklad 9

N-/l-(4-chlór-3-trifluórmetylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl) propylamín, teplota varu: 142-146 °C (2,66 Pa)

Príklad 10

N-/l-(4-chlór-3-fluórfenyl)ety1/-3-(imidazol-l-yl)propylamíndihydrochlorid, teplota topenia: 199-201 °C (po rekryštalizáci i z etanolu)

Príklad 11

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-(4-trifluórmetylfenyl)etyl)propylamín, olej nedestilovaný

Príklad 12

N-/l-(4-chlór-3-metylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, olej nedestilovaný

Príklad 13

N-/1-(2,3,4-trichlórfény1)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín59 dihydrochlorid, teplota topenia: 211-214 °C (po rozotrení s horúcim 2-propanolom)

Príklad 14

N-/1-(4-brómfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 153-158 °C (1,33 Pa)

Príklad 15

N-/l-(2,5-dichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 170-175 °C (6,65 Pa)

Príklad 16

3-(imidazol-l-yl)-N-/l-(4-fenoxyfenyl)etyl/propylamín, teplota varu: 220 °C (6,65 Pa)

Príklad 17

N-/l-(4-chlór-2-metoxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 180 °C (5,32 Pa)

Príklad 18

N-/l-(4-chlór-2-etoxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 185 °C (6,65 Pa)

Príklad 19

N-/1-(4-terc.butylfeny1)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 130-140 °C (1,33 Pa)

Príklad 20 ety1-4-/1-/3-(imidazol-l-yl)propylamíno/etyl/benzoát, teplota varu: 180 °C (13,3 Pa),

Príklad 21

N-/1- (4-etylfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-hemioxalát, teplota topenia: 201-202 °C

Príklad 22

N-/1-(4-butoxyfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dioxalát, teplota topenia: 114-116 °C

Príklad 23

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-(4-tri fluórmetoxyfenyl)etyl/propylamín-seskvicitrát, teplota topenia: 143-149 °C .

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa uvedie do reakcie amín všeobecného vzorca V, v ktorom Ä znamená skupinu vzorca (CH₂)_n, s 4'-chlóracetofenónom (ketón), ako je to sumarizované v tabuľke B. Substituenty Ra, Rs. a Rio v zlúčenine všeobecného vzorca V znamenajú atóm vodíka, pokiaľ to nie je v tabuľke B uvedené inak. Hodnota n je uvedená v tabuľke B.

J* <0 o

Reakcia (a) Reakcia(b)

«s· Ξ «j z o c to 4J H c

xj

Φ c •w E <

o in h in r4 i-4 CN m o o o m c» ΚΙ ΙΠ VO H

un tn vo ui

u

O.

cn n

o r4 OC . . .o

CN nr-l

CN CN <Ί CN

<N
ô	m	m
1	1
tr>	O	U
*	1	1
x?	Ôl	CN

U4 vo rCN CN CN CN

4J	v
0	m
x:	S
0	0
4J	<d k
Ή	01
C (U	CO
k	(0
<0 0.	(0
Ό	•n
0	(U r4
0 a	O •
'>
c	<d
<0	&
cn	CO
Ή	σι
N	Mk r-
Λ! 0	*/
>01	U
>1 0
>	o
N	σι
	i-1	•
•	1	Ό
P	m	H
'«J	00	k
P	i-4	0
		r4
0	··	x:
<o	0	u
i-4	k	0
>	10	k
4J	>	Ό
d)		>1
	<0	x:
Q)	p	•H
•ΓΊ	0	Ό
•r4	•-4
>N	Ch	<0
S	(U	J4
0	+J	CO
Qi		Ή
		N
<0	(U
co	•m	<0
		(0
0	i-4
	H	E
Ό	•P	0
H	(0	>0
C	Φ	•H
H	Ό	k
>O	m	(X
'(U	CO	*
c		i—1
>o	<0
Aí	r-4	Φ
e	Ό	Ό
k	<0	<0
P		r-4
X	>co	Λ4
(U	'5	Ή
	Ch	k
0	N	Ch
V	0
	k	>

2) Olej získaný po extrakcii sa destiluje pri vákuu

Zlúčeninami všeobecného vzorca I, pripravenými v príkladoch 24 až 27, sú:

Príklad 24

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4,5-dimetylimidazol-l-yl)propyl amín-dihydrochlorid, teplota topenia: 205-207 °C (po rozotrení s 2-propanolom a éterom)

Príklad 25

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-fenylimidazol-l-ylJpropylamíndihydrochlorid-hydrát, teplota topenia: nižšia ako 100 °C (hygroskopický produkt)

Príklad 26

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-4-(imidazol-l-yl)butylamín, teplota varu: 180-185 °C (5,32 Pa)

Príklad 27

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylam índihydrochlorid, teplota topenia: 239-241 °C.

Príklad 28

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa zmes 4-chlórbenzofenónu (8,0 g) a 1(3-aminopropyl)imidazolu (4,6 g) zohrieva na teplotu 130 °C počas 12 hodín. Zmes sa potom ochladí, rozpustí v absolútnom etanole (100 ml) ak získanému roztoku sa pridá borohydrid sodný (2,8 g), následne sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Olej získaný po spracovaní reakčnej zmesi s použitím dichlórmetánu ako extrakčného rozpúšťadla sa destiluje, pričom sa získa požadovaný

N-/alfa-(4-chlórfenyl)benzy1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín. Teplota varu: 240 °C (3,99 Pa).

Príklad 29

a) K miešanej zmesi 3-chlórfenolu (74 g) a anhydridu kyseliny octovej (64,6 g) sa pri teplote okolia opatrne pridá koncentrovaná kyselina sírová (5 kvapiek). Zmes sa nechá stáť počas 18 hodín, následne sa k nej pridá voda. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom a zlúčené extrakty sa premyjú roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušia a odparia pri zníženom tlaku. Získaný olej sa destiluje vo vákuu, pričom sa získa 3chlórfenylacetát.

Teplota varu: 116-118 °C (2,66 Pa).

b) Acetát zo stupňa a) (74 g) sa zmieša s bezvodým chloridom hlinitým (85 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 150 °C počas dvoch hodín. Zmes sa potom ochladí, preleje zmesou ľadu a 5M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa destiluje s vodnou parou. Destilát sa extrahuje dietyléterom, pričom sa získa 4'-chlór2'-hydroxyacetofenón vo forme oleja, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni c).

c) Äcetofenón (3,3 g) zo stupňa b) a 1-(3-aminopropyl)imidazol (7,1 g) sa rozpustí v metanole. K tomuto roztoku sa pridá metanol nasýtený chlorovodíkom (3 ml) a potom ešte kyanoborohydrid sodný (0,84 g). Rezultujúca zmes sa mieša pri teplote okolia počas 48 hodín, následne sa nechá stáť počas 64 hodín. Pridajú sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (6 ml) a voda (30 ml) a zmes sa mieša počas 10 minút. Zmes sa potom zriedi vodou, premyje dichlórmetánom, zalkalizuje 5M roztokom hydroxidu sodného a potom extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa vysušia a odparia, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v dietylétere a roztok sa okyslí éterom nasýteným chlorovodíkom. Získaný pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 5-chlór-2-/l-/3-(imidazoll-yl )propylamino/ety1/fenol-dihydrochlorid.

Teplota topenia: vyššia ako 300 °C.

Príklad 30

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa zmes 4'-chlórpropiofenónu (8,4 g) a 1-(3-aminopropyl)imidazolu (6,3 g) zohrieva na teplotu 120 °C počas 9 hodín. Ochladená reakčná zmes sa potom rozpustí v absolútnom etanole (100 ml), k získanému roztoku sa pridá borohydrid sodný (3,9 g) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Olej získaný po spracovaní reakčnej zmesi sa rozpustí v éteri a k získanému roztoku sa pridá roztok kyseliny oxalovej v éteri až do okamžiku, keď sa zmes stane práve kyslou. Pevný podiel sa odfiltruje a rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa požadovaný N-/l-(4-chlórfenyl)propy1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-oxalát.

Teplota topenia: 189-190 °C.

Príklad 31

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, sa zmes 4'-chlóracetofenónu (4,0 g) a 1-(3-aminopropyl)-2,4-dimetylimidazolu (4,0 g) zohrieva na teplotu 115 až 120 °C počas 7 hodín, následne sa redukuje borohydridom sodným (2,0 g) v etanole (70 ml) počas 18 hodín. Získaný pevný podiel sa rozotrie s 2-propanolom a zmes sa prefitruje, pričom sa získa požadovaný N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid. Teplota topenia: 218-220 °C.

Príklad 32

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, sa zmes 4'-chlóracetofenónu (7,9 g) a 3-(2-benzyl-4-metylimidazol-l-yl)propylamínu (11,7 g) zohrieva na teplotu 130 °C počas 6 hodín, následne sa redukuje borohydridom sodným (2,0 g) v IMS (200 ml) počas 16 hodín. Získaným produktom je 3-/2-benzyl-4-metylimidazol-l-yl/-N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/propylamín.

Teplota varu: 185-195 °C (5,32 Pa) .

Získaný produkt obsahuje 12,7 % 3-(2-benzyl-5-metylimidazoll-yl )-N-/l- (4-chlórf enyl )etyl /propylamínu (stanovené chromatografiou plyn-kvapalina).

Príklad 33

Zmes 3-(4-metyl-2-fenylimidazol-l-yl)propylamínu (5,3 g) a 4'-chlóracetofenónu (3,8 g) sa zohrieva na teplotu 120 až 125 °C počas 7 hodín. Po ochladení sa olej rozpustí v absolútnom alkohole (70 ml) a po pridaní borohydridu sodného (7,0 g) sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Po spracovaní reakčnej zmesi spôsobom popísaným v príklade 3 sa získa olej, ktorý sa destiluje pri teplote 185 až 205 °C (7,98 Pa). Hlavná frakcia sa redestiluje, pričom sa získa požadovaný N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4mety1-2-feny1imidazol-l-yl)propylamín.

Teplota varu: 205 °C (5,32 Pa).

Analýza chromatografiou plyn-kvapalina preukázala prítomnosť 14 % N-/1-(4-chlórfeny1)ety1/-3-(5-mety1-2-feny1 imidazol-1yl)propylamínu.

Príklad 34

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade l,sa z benzofenónu (10,0 g) a l-(3-aminopropyl)imidazolu (6,9 g) získa požadovaný N-benzhydry1-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid.

Teplota topenia: 243-244 °C.

Príklad 35

a) K miešanému roztoku 3,4-dichlórbenzaldehydu (8,75 g) v absolútnom etanole (100 ml) sa pri teplote okolia a pod atmosférou dusíka pridá 1-(3-aminopropyl)imidazol (6,3 g) a získaná zmes sa mieša počas ďalších 6 hodín.

b) Potom sa pridá borohydrid sodný (1,9 g) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín.

Zmes sa odparí do sucha pri zníženenom tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode (približne 100 ml). Získaný roztok sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml) a zlúčené extrakty sa premyjú 5M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml). Zlúčené kyslé premývacie podiely sa zalkalizujú 10M vodným roztokom hydroxidu sodného za chladenia na ľade a produkt sa spätne extrahuje do etylacetátu (3 x 100 ml). Zlúčené extrakty sa premyjú vodou (100 ml), vysušia nad síranom horečnatým a odparia, pričom sa získa požadovaný N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propy1amín vo forme oleja, ktorý sa nedestiluje.

Príklady 36 až 41

Zlúčeniny z príkladov 36 až 41 sa pripravili spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 35, reakciou zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorom R« znamená atóm vodíka, s 3-(imidazol-l-yl)propylamínom (amín), ako je to súhrnne uvedené v tabuľke C. Všeobecné symboly Ri, R= a R₃ znamenajú atóm vodíka, pokiaľ to v tabuľke C nie je výslovne uvedené inak.

Príklad 36

N-(4-brómbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 185-200 °C (9,98 Pa)

Príklad 37

3-(imidazol-l-yl)-N-(4-trifluórmetylbenzy1)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 185-186 °C

Príklad 38

3-(imidazol-l-yl)-N-(4-trifluórmetoxybenzyl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 160-163 °C

Príklad 39

3-(imidazol-l-yl)-N-(4-fenoxybenzyl)propylamín , teplota topenia: 190 °C (2,66 Pa)

Príklad 40

N-(4-chlór-2-metylbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 212-214 °C

Príklad 41

N-(2,4-di chlórbenzy1)-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 140-150 °C (2,66 Pa)

Tabuľka c

jQ <0 -H

O λ: <o

0) Oí

VO Γ* rH

VO VO VO rH rH

O	n	a	O	O	O
•	•	•	•	•	•
in	CH	o	rH	rH	rH

<n <0 •H u Jí «J o Dí

C3	vo	VO		N*
rH			r—t	CN	ri

rH O c tú +> H e •f!

ε <

u

Pu

o	O	in	in	o	in
in	CH	rn	ΓΊ	n	CN
rH	rH				rH

<*)	VO	m	vo		n
•	«	•	•	•	•
uo	r*	rH	rH	rH	V0

m	ν’	rH	in	rH	CO
•	•	•	•	•	•
σ\	o	CN	CN	CN	CO
	rH

	rH CJ 1
			in	N1	CH
		n			rH
	n	L·	VO	m	O
p	Cc.	Q	CJ	0?	1
02	CJ	O	O	o	Ν'
1	|	1	1	|	*
N*	Ν’	Ν'		CN	CN

vo	C	CO	o	O	rH
m	m	m	m	Ν'	Ν’

Legenda k tabuľke C:

1) Olej získaný po extrakcii sa rozpustí v éteri a uvedie do reakcie s éterom nasýteným chlorovodíkom, pričom sa získa soľ, ktorá sa izoluje filtráciou.

2) Ako extrakčné činidlo sa použije dichlórmetán.

3) Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Dihydrochlorid sa rekryštalizuje z 2-propanolu.

Príklad 42

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 35, sa zmes 4-chlórbenzaldehydu (3,8 g) a

1-(3-aminopropyl)-2,4-dimetylimidazolu (4,1 g) v etanole (70 ml) mieša a potom redukuje borohydridom sodným (2,0 g). Hydrochloridová soľ sa rozotrie s 2-propanolom, získaná zmes sa prefiltruje a zvyšok sa premyje éterom a potom vyšusí vo vákuu pri teplote 45 °C, pričom sa získa požadovaný n-(4chlórbenzyl)-3-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlor id .

Teplota topenia: 208-210 °C.

Príklady 43 až 46

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 35, sa amíny všeobecného vzorca V, v ktorom A znamená skupinu všeobecného vzorca (CH=)_n, uvedú do reakcie i

so 4-chlórbenzaldehydom (aldehyd) za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je to súhrnne uvedené v tabuľke D. Všeobecné symboly Re, R« a Rio znamenajú atóm vodíka, pokiaľ to v tabuľke D nie je uvedené inak x

x
1
N		iH
0
&4
x
3
«j S Ξ 11 o-	KO	KO	VO	VO
Cí ô	rH	rH		rH
S § s tn —aa >n σ>	in		vo	O
<o o —	•	•	•	•
2 í	rH	r*	o	CM

	Doba (h)	VO	<o	VO t-4	VO
rd
0
c <0	δ % •n ~
+J	Δ -Ξ·	o	o	σ	o
n	O	n	m	r4	x
		r4
Ό
X	3
>·	i)
(U	tn		O
Ό	>N	CO		cv	r*
H <	o σ>	CM	m rH	r4	n
	0 >
	L tn	<x>	KO
	>N	•	σι	X
	0 en	•	m	•	•
		CM		w	m
C	d	CM	Γ4	CM	m
•r4
				CM
<	o			—
	rH			m
	a			sa
				O
	σι	n	m
	a		****	1
		O	O	in
	CO	1	I
	(Z	CM		T?	—
	«
	u	m	t?		VO
	Qrf				M*

		0
		.c		m
	(0	tu		x
	>	•m	1	Ch
	<o		0	r-4
	M	(0	M
	Cb		P
	Ή	5	X	m
	M	r4	Q)	σι
	Oj	0	04	x
	z	c	m
		<0		CO
	V	+>	3	o
	(D	Q)	0	n
	rd		3	•
	>O	N	>U	E
			d	G
	»0	r-1	<d	<d
	•G	<0	d	JO
	>	>	0	04
		0	N	•
		N	(D	x:
	>	•H	M	o
	0	<—1	0	G
	G	(d	X
	'(U	+J	0
	g	><0	•H	*Ú
	0	x	P	•H
	N	M	d)	>
	•G	AC	c	X
	1		tn
	í—1	p	<d	H
	x	Vfl	E	E
	+J	M		<d
	(U	AC	3	d
	E	•H	0	•H
	1	M	d	d
	m	P	G	(D
			'<d	>O
	<0	<d	(D	'3
		(0	r—1	<—1
	1		AC	N
	r4	P	3
	X	AC	d	-<4
	P	3		E
	(U	Ό	1	'X
	E	0	U	d
	1	M	cn	>0
	M·	Oj	r-H	d
				0)
	3	•	<d	G
	0	—s		(D
	U)	s	1	P
	Φ	>	s	(D
	E	0	r4	G
	N	r-f
		'<0	<d	U]
	r4	P	r4
	0	M	•H	Ή
	x>	d)	>	d
		P	0	<d
	G	<d	d	d
	H	E	id	>
	E		P	0
	<0	JO	ω	G
		O		0
	'X	'X	rd	Oj
	>	>	tn
	0	0		0
	AC	AC	<d	04
	<fl	tn	M
	Ή	H	'3	3
	Ό	Ό	P	0
	0	0	M	•H
X	£	JC	3	04
AC	0	0	G	0
E	'X	'X	P	JC
'<d	>	>	>10	(0
C
N
0	*-»
&	f—1

Zlúčeninami všeobecného vzorca I pripravenými v príkladoch 43 až 46, sú:

Príklad 43

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 150-155 °C (2,66 Pa)

Príklad 44

N-(4-chlórbenzyl)-3-(4-metylimidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 186-188 °C (z etanolu)

Príklad 45

N-(4-chlórbenzyl)-3-(4,5-d imety1imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 212-214 °C

Príklad 46

N-(4-chlórbenzyl)-4-(imidazol-l-ylJbutylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 162-165 °C (z 2-propanolu).

Príklad 47

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 35, sa mieša zmes 4-chlórbenzaldehydu (5,6 g) a 1-(3-aminopropyl)-2-benzyl-4-mety1imidazolu (9,2 g) v etanole (100 ml), následne sa redukuje borohydridom sodným (1,6 g), pričom sa získa požadovaný 3-(2-benzyl-4-metylimidazol-1-y1)-N-(4-chlórbenzyl)propylamín.

Teplota varu: 190 -200 °C (5,32 Pa) .

Analýza prevedá chromatografiou plyn-kvapalina a ^-nukleárno magnetickorezonančnou spektroskopiou preukázala, že produkt obsahuje 21 % 3-(2-benzyl-5-metylimidazol-l-yl)-N-(4-chlórbenzyl)propylamínu.

Príklad 48

3-(4-Metyl-2-fenylimidazol-l-yl)propylamín (5,5 g) a 4chlórbenzaldehyd (3,6 g) sa miešajú v absolútnom etanole (70 ml) počas 16 hodín. Pridá sa borohydrid sodný (2,0 g) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 7 hodín. Po spracovaní reakčnej zmesi postupom uvedeným v príklade 42 sa získa požadovaný N-(4-chlórbenzyl)-3-(4-metyl-

2-fenylimidazol-l-yl)propylamín. Analýza prevedená chromatografiou plyn-kvapalina preukázala, že produkt obsahuje 13 % (približne) N-(4-chlórbenzyl)-3-(5-mety1-2-fenylimidazol-l-yl)propylamínu.

Príklad 49

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 35, sa z metyl-4-formylbenzoátu (8,2 g) a

1- (3-aminopropyl)-2-metylimidazolu (5,9 g) získa metyl-4-/3(2-metylimidazol-l-yl)propylaminometyl/benzoát vo forme oleja (nedestilovaný).

Príklad 50

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 37, sa z molárnych ekvivalentov 4-metoxy-

2,6-dimetylbenzaldehydu a l-(3-aminopropyl)imidazolu získa požadovaný 3-(imidazol-l-yl)-N-(4-metoxy-2,6-dimetylbenzyl)propylamín-dihydrochlorid.

Teplota topenia: 212-213 °C (z vodného 2-propanolu).

Príklad 51

Kyselina 4-formylškoricová (1,76 g) a 1-(3-aminopropyl)-

2- metylimidazol (2,78 g) sa miešajú v metanole (100 ml) počas 5 hodín pri teplote okolia. Pridá sa borohydrid sodný (1,14 g) a získaná zmes sa mieša počas dvoch dní pri teplote okolia. Reakčná zmes sa odparí do sucha. Zvyšok sa rozpustí vo vode (60 ml) a premyje dichlórmetánom. Vodný roztok sa neutralizuje

5Μ kyselinou chlorovodíkovou a potom premyje dichlórmetánom. Vodná vrstva sa odparí do sucha, pričom sa získa surová kyselina 4-/3-(2-metylimidazol-l-yl)propylaminometyl/škori cová, ktorá sa zohrieva v absolútnom etanole (50 ml) na teplotu varu pod spätným chladičom s prídavkom koncentrovanej kyseliny sírovej a za miešania počas 20 hodín. Zmes sa potom za horúca prefiltruje a zvyšok sa rozpustí vo vode, roztok sa zalkalizuje 2M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje do etylacetátu, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v éteri a získaný roztok sa uvedie do styku s éterom nasýteným chlorovodíkom. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný etyl-4-/3(2-metylimidazol-l-yl)propylaminometyl/cinamát-dihydrochlorid. Teplota topenia: 109-110,5 °C.

Príklad 52

a) Zmes 4'-chlóracetofenónu (103,3 g), formamidu (98%, 123 g) a kyseliny mravčej (97%, 8,3 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu 180 °C. Voda produkovaná pri reakcii sa odstraňuje destiláciou spoločne s určitým množstvom východiskového acetofenónu, ktorý sa potom oddeľuje a vracia do reakčnej nádoby. Pridá sa kyselina mravčia (70 ml celkom) v malých alikvotoch v priebehu 8 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a dôkladne extrahuje toluénom. Zlúčené toluénové extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a filtrát sa odparí. Ku zvyšku sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, extrahuje toluénom a vodná vrstva sa zalkalizuje vodným 5M roztokom hydroxidu sodného. Roztok sa destiluje s vodnou parou až do okamžiku, keď je v kolektore obsiahnutého 1,4 1 destilátu a tento destilát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené etylacetátové extrakty sa vysušia a prefiltrujú a filtrát sa odparí, pričom sa získa olej, ktorý sa destiluje, pričom sa takto získa (±)-l-(4-chlórfenyl)etylamín.

Teplota varu: 120-122 °C (2,53 kPa).

Malá časť tohoto destilátu sa rozpustí v bezvodom étere a k roztoku sa pridá rovnaký objem éteru nasýteného chlorovodíkom. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší, pričom sa získa (±)-l-(4-chlórfenyl)etylamín-hydrochlorid.

Teplota topenia: 186-189 °C.

b) K miešanému roztoku (±)-1-(4-chlórfenyl)etylamínu (40 g) v dichlórmetáne (260 ml) s trietylamínom (28,4 g) sa v priebehu 45 minút a pri teplote 0 až 5 °C po kvapkách pridá roztok

3-chlórpropionylchloridu (32,7) v metylénchloride (40 ml). Teplota sa nechá vystúpiť na 25 °C a zmes sa mieša počas ďalších dvoch hodín. Ochladená reakčná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanú sodného (260 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší a prefiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa rozotrie s benzínom, pevný podiel sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa 3chlór-N-/l-(4-chlórfenyl)ety1/propionamid.

Teplota topenia: 86 až 91 °C.

Tento podukt sa získa vo forme zmesi s N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/akrylamidom, avšak je dostatočne čistý pre syntézne účely. Nezreagovaný akrylamid sa odstránil v rámci spracovania reakčnej zmesi v nasledujúcom stupni.

c) Roztok 2-metylimidazolu (2,64 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (40 ml) sa v priebehu jednej minúty pridá k miešanej suspenzii hydridu sodného (1,54 g, 60% disperzie v oleji) v tetrahydrofuráne (65 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny, následne sa zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom a nechá sa vychladnúť. Pridá sa roztok 3-chlór-N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/propionamidu (5,7 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) a reakčná zmes sa za miešania zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, následne sa za miešania po častiach pridá voda (100 ml) a potom etylacetát (200 ml). Kyslá vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom, následne sa zlúčené extrakty extrahujú kyselinou chlorovodíkovou (5M). Zlúčené kyslé extrakty sa zalkalizujú koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahujú etylacetátom, pričom sa získa olej. Tento olej sa potom rozotrie s éterom a pevný podiel sa odfiltruje, pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-metylimidazol-l-yl)propionamid.

Teplota topenia: 135-137 °C.

d) K miešanej suspenzii amidu, pripraveného v stupni c) (3,21 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (80 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá v priebehu 5 minút systém bora/tetrahydrofurán (IM, 55 ml). Zmes sa mieša počas 5 hodín, následne sa ponechá stáť počas 18 hodín pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa vyberie odparením a zvyšok sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu 100 °C počas jednej hodiny. Pridá sa kyselina chlorovodíková (IM, 40 ml) a zmes sa zohrieva počas ďalšej hodiny a 30 minút. Reakčná zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného (5M) a extrahuje etylacetátom, pričom sa získa N-/1(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín vo forme oleja.

Príklady 53 až 57

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52b, sa medziproduktové amidy všeobecného vzorca XV, v ktorom Ri = 4-chlór, R2,R₃,R₌ a R® = atóm vodíka, R-» = metylová skupina, A = skupina (CH^)_n a Z = atóm chlóru, použité v príkladoch 55 až 57, pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Ri = 4-chlór, R^,R₃,R₌ a R® = atóm vodíka, a R₄ = metylová skupina, s príslušným acylchloridom, ako je to sumárne uvedené v nižšie zaradenej tabuľke E (príklad 52b je uvdený za účelom porovnania).

b) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52c, sa zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorom Ri = 4-chlór, R^,R3,Rs a R® = atóm vodíka, R-* = metylová skupina, A = skupina (CHz)n a n sú uvedené v tabuľke F, pripravia reakciou príslušného chlóramidu všeobecného vzorca XV, v ktorom Z = atóm chlóru a Ri, R-, R₃, R₄, R®, R® a A majú bezprostredne vyššie uvedené významy, so sodnou soľou všeobecného vzorca Na*X~, vytvorenou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca YH, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII, s hydridom sodným, ako je to sumárne uvedené v nižšie zaradenej tabuľke F (príklad 52c je uvedený pre porovnanie)

c) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52d, sa zlúčeniny všeobecného vzorca I pripravia redukciou amidov všeobecného vzorca IX, pripravených v stupni b) a v ktorých A = skupina (CHz)n a ostatné všeobecné substituenty majú významy definované v stupni b), s boranom, ako je to sumárne uvedené v nižšie zaradenej tabuľke G (príklad 52d je uvedený pre porovnanie).

Tabuľka

Φ •H

C Θ (X O -P jj O cx

Φ :—i

C * •M >

Φ φ íO o '3 '-1 r-1 0 N N >

C i

O

C

CM *4 o

CM

Ô ±j r.i

O	tn	O	O
o	c-		in
n		r4	t”4

•ς*	o	c\	o
•	•	•	•
03	r*	CM
CM		r4

r*	o	a	r4
•	•	•	•
CM	Cl		IO
Π		r-4	r4
CM	T?	CM	CM

	O	r4	c-
o	Cl	(Τ'	Cl
<?		r .	rM

n	Φ	<a	<0
CM	m	U9	r*
m	lŕ)	in	m

f4 1
	•H		Μ
	Ό		'0
	(d		r4
	r-1	i4	X!
	jC	Φ	υ
	O	•H
	0	Ό	0
		O	χ:
	(d	íi	'φ
	n		β
		'>1	φ
	C	β	>
	Ή	>	0
	N	Φ	Ό	•
	fi	£X	Φ	φ
	Φ		>Ν	•Η
	Λ	i—1	0	β
		•H	CX	Φ
	'>	>O		Ρ
	β	'3	‘Η	ω
	Φ	r—1	ω	•Η
	>	>1	φ	>Ο
	0	>	Ε
	P		Ν	0
	β	<d		χ:
	Φ	tn	Φ	φ
	4Í		Η	•Η
	(D	Φ	β	>tn
	Q	β	Φ	Γ—<
		Ό	4Í	φ
	•	Φ	ϋ)	*ϋ
	φ	i-1	Ή
	β	ω	Ν	Ν
	Ή	'Φ		Φ
	N	β	Φ	XX
	β		β
	0)	Φ		<-Η
	Λ			Η
			U	>Ν
	>	φ	0	3
		•Η	ο	0
	3	U	<χ>	CX
	P	»φ	1
	<d	Ν	ο	φ
	>	•Η	τι*	tn
		Η
	3	(tí
	+J	+J	Ε	Ρ
	0	>ω	0	0
	f4	>1	β	•Ρ
	cx	Μ	Ή	4Í
	φ	4Í	Ν
	P		β
		3	Φ	3
	φ	4Í	X)	Ό
	β			Ή
		i-1	tn	Ε
	rH	Ο		Φ
	φ	Ό 3	r-1	r—4
	>	Φ 0	Φ	>Ί
	Φ	•Η -Η	Μ	Ρ
	•H	> Ο	Ρ	4Í
	P	•Η '(tí	0	Φ
	x:	Ρ Ρ	Ν
	β	(X -Μ	0	Φ
	N	Γ—1	Ρ
		Ε ·Η		3
	<d	Ή <44	Φ	Ό
	tn	β	tn	•Η
		Φ	Ε
	P	Λ β	ρ	Φ
	4Í	(tí Φ	4ί	β
	3	Μ <—1	3	'Φ
>1	T5	4Í Φ	Ό	(X
	0	>Μ Ό	0	0
E	M	Ό	Ρ	Ρ
'Φ	IX	Φ 0	(X	(X
c
N
0	λ		Λ
cu	i—1		CM

Tabulka

	ž 1	rH	iH	rs	m		in
OH sc «J XJ o fj r1 fí-' cu 4- £	135-137					126-120
P 1	25	30	25	09	65	100
Zlúčenina vzor- ca XV	S s 2 ~	5.7	7.38	5.7	1 10.7	------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 20	15
Enan	+Ϊ	H	H	H	-ŕ	1	•m O ί- ο g O c: '<0 c € > o í-· 'Φ O Ό 0 (fl -o 2 •>-í c u e Ό g > Λ r- >0 ~~ 'P •S 1-1 N U N. )-i ’<U (U g '«J α o ϋ uj -» υ -4 4J Ό c = «J (U dP c o a <u m VO u II II II £ x <n — IXJ c + Z M —
c		rq	rs		rs	σι
	•hi c —	105	o r-	105	160	tr> m m	1 250
s z s	1.54	1.2	1.54	2.74	5.73	m x?
Zlúčenina vzorca Vil	0 B >3 5 2	2.64	2.62	•’S vo rs	3.97	0.3	6.2
>	2- metylimidazol	2-etylimidazol	4(5)- metylimidazol	o N <0 Ό •r4 E •H	imidazol	imidazol
>íu Ou	52c	X m in	54b	|| 55b	X2 VO m	X! m

Legenda k tabuľke F

1) Pevný podiel izolovaný po odparení etylacetátového filtrátu sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

2) Éterové premývacie podiely zo stupňa rozotrené s éterom sa odparia, pričom sa získa svetložltý olej, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

3) Po zohriatí na teplotu varu sa reakčná zmes za horúca prefiltruje cez filtračný prostriedok na báze oxidu kremičitého. Zvyšok sa premyje horúcim tetrahydrofuránom a potom éterom. Zlúčené filtráty sa premyjú vodou a voda sa reextrahuje éterom, pričom sa získa olejovitý zvyšok. Tento olejovitý zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Silikagel sa premyje metanolom, pričom sa získa olej, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia

4) Po zohriati na teplotu varu pod spätným chladičom sa reakčná zmes prefitruje a takto izolovaný pevný podiel sa premyje horúcim tetrahydrofuránom. Zlúčený filtrát a premývacie podiely sa odparia, pričom sa získa olejovitý zvyšok. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získaný pevný podiel sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.

5) Postupuje sa rovnako ako v 4) s tým rozdielom, že sa frakcie eluátu s Rf = 0,30 odparia, pričom sa získa pevný podiel, s teplotou topenia 126 až 128 °C.

Amid 2d stupňa (b) TUF Bltt/THF (IM) HC1 (IM) ε o •ΓΊ XI o σ' > y tn >N

Q C Σ

T3 <0 jc

Ή u cu o tn tn o co co •Q· VO t? KO VO v?

tn t- r-t r-t inm in o c- to r-o rH rHf—<

o m o tn oo co cm o r* ntn i—· Í—¹ 04«—I n

T?

r* NO C· tn n

tn

T5	ϋ	O	u	u	o
04	m	rr	tn	<o	r*
m	tn	m	m	tn	m

Legenda k tabuľke G

1) Zvyšok sa destiluje pri 160 °C (13,3 Pa), rozpustí v éteri a uvedie do styku s éterom nasýteným chlorovodíkom. Získaný pevný podiel sa rozotrie s éterom a po oddelení rozpustí v minimálnom množstve horúceho etanolu. Získaný roztok sa ochladí, vyzráža éterom a ďalej ochladí na teplotu 0 °C, pričom sa získa produkt vo forme olejovitej gumy. Tento produkt sa vysuší a niekoľkokrát rozotrie s éterom, pričom sa získa pevný podiel.

2) Žltý olejovitý produkt sa destiluje pri teplote 190 °C (13,3 Pa), pričom sa získa bezfarebný olej.

3) Číry olejový produkt sa rozpustí v éteri a získaný roztok sa okyslí éterom nasýteným chlorovodíkom. Éter sa oddelí dekantáciou a gumovitý produkt sa opätovne rozpustí v éteri. Éter sa nechá odpariť, pričom sa získa olej, z ktorého sa uvoľní voľná zásada pôsobením 5M vodného roztoku hydroxidu sodného a extrakciou éterom sa získa olej. Tento olej sa rozpustí v éteri a získaný roztok sa okyslí roztokom kyseliny oxalovej v éteri. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z IMS, pričom sa získa soľ vo forme pevného produktu.

4) Olejovitý produkt sa destiluje pri teplote 135 °C (13,3 Pa), rozpustí v éteri a okyslí éterom nasýteným chlorovodíkom. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a suspenduje v éteri. Éter sa nechá odpariť, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rekryštali žuje z 2-propanolu.

5) Olejovitý produkt sa rozpustí v éteri, roztok sa okyslí éterom nasýteným chlorovodíkom. Vylúčený pevný produkt sa izoluje filtráciou a suspenduje v éteri. Éter sa nechá odpariť, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z 2-propanolu.

Zlúčeninami všeobecného vzorca I, pripravenými v príkladoch 53 až 57, sú:

Príklad 53

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-etylimidazol-l-yl)propylamíndihydrochlorid, teplota topenia: 112-113 °C

Príklad 54

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4/5-metylimidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 190 °C (13,3 Pa)

Príklad 55

N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-5-(imidazol-l-yl)pentylamín-d ioxalát, teplota topenia: 93-94 °C

Príklad 56 (+)N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 122-123 °C

Chirálnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou sa stanovila enantiomerná čistota 98,2 /alfa/“² = +21,9 ° (c = 0,9, EtOH).

D

Príklad 57 (-)N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 180 °C (nezreteľný s kypením pri teplote 124127 °C).

Chirálnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou sa stanovila enantiomerná čistota 86,8 %, /alfa/²² = -21,5 ° (c = 0,9, Etanol).

D

Príklad 58

a) K miešanému roztoku 1-(4-chlórfenyl)etyamínu (7,0 g) a trietylamínu (6,3 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pod atmosférou dusíka pri teplote 0 až 5 °C pridá roztok 3-chlór-2,2-dimetylpropionylchloridu (7,0 g) v dichlórmetáne (50 ml). Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote 0 °C počas 0,5 hodiny a potom ešte pri teplote okolia počas 2 hodín. Reakčná zmes sa premyje 5M kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Zmes sa vysuší a odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu 60-80 °C), pričom sa získa 3-chlór-N/1-(4-chlórfenyl)etyl/-2,2-dimetylpropionamid.

Teplota varu: 95-96 °C.

b) Zmes 3-chlór-N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-2,2-dimetylpropionamidu (5,0 g) a imidazolu (6,2 g) sa zohrieva za miešania na teplotu 125 °C počas 6 hodín. Prebytok imidazolu sa odstráni azeotropnou destiláciou s toluénom pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 5M kyseline chlorovodíkovej a premyje dichlórmetánom. Kyslá vrstva sa zalkalizuje 5M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia, pričom sa získa N-/l-(4chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)-2,2-dimetylpropionamid, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni c).

c) Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52d, sa N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)-

2,2-dimetylpropionamid (4,0 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) uvedie do rekacie so systémom BHs/THF (52,1 ml, IM), pričom sa získa olej, ktorý sa destiluje pri teplote 165 °C (6,65 Pa), následne sa nižšie vriaca frakcia redestiluje, pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)-2,2-dimety1propy1amí n.

Teplota varu: 160 °C (3,99 Pa).

Príklad 59

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52b, sa 2-(4-chlórfenyl)-l-metyletylamínhydrochlorid (20,0 g) uvedi do reakcie s 3-chlórpropionylchlo- ridom (12,3 g) v dichlórmetáne (250 ml) obsahujúcim trietylamín (27,0, ml). Po zalkalizovaní nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného sa produkt extrahuje do dichlórmetánu, pričom sa získa zmes 3-chlór-N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/propionamidu (26 %)a N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/akrylamidu (74 %), ktorá je použitá v nasledujúcom stupni b).

b) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52c, sa zmes imidazolu (1,05 g) a hydridu sodného (0,63 g, 60% disperzia) v tetrahydrofuráne (35 ml) uvedie do styku s 3-chlór-N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/propionamidom (4,0 g) v tetrahydrofuráne (15 ml), pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propionamid, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni c).

c) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52d, sa propionamid z vyššie uvedeného stupňa b) (3,2 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) uvedie do reakcie so systémom BHa/tetrahydrofurán (43,8 ml, IM), pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín .

Teplota varu: 180 °C (6,65 Pa).

Príklad 60

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52c, sa zmes 2-metylimidazolu (1,3 g) a hydridu sodného (0,63 g, 60% disperzia) v tetrahydrofuráne (35 ml) uvedie do reakcie so zmesou 3-chlór-N-/l-(4-chlórfenyl )-1-metyletyl/propionamidu (4,0 g) v tetrahydrofuráne (15 ml), pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-3-(2-metyl imidazol-l-yl)propionamid vo forme oleja, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni b).

b) K suspenzii hydridu hlinitého (8,27 molu) v tetrahydrofuráne (18 ml) sa pri teplote 0 až 5 °C a za miešania po kvapkách pod atmosférou dusíka pridá propionamid získaný v predchádzajúcom stupni a) (1,9 g) v tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a potom ešte pri teplote okolia počas dvoch hodín. Zmes sa opatrne a za chladenia preleje zmesou tetrahydrofuránu a vody v objemovom pomere 1:1 (25 ml). Po zalkalizovaní 5M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrakcii do dichlórmetánu získaný produkt ešte obsahuje určité množstvo východiskoej látky. Zmes sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridá k suspenzii lítiumalumíniumhydridu (0,25 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) a to za miešania a pod atmosférou dusíka. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, následne sa ochladí a preleje etylacetátom a potom vodou. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa destiluje, pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín.

Teplota varu: 160 °C (6,65 Pa).

Príklad 61

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52b, sa k 4-chlórbenzylamínu (25,0 g) a trietylamínu (24,6 ml) v dichlórmetáne (400 ml) pridá 3-chlór-

2.2- dimetoxypropionylchlorid (27,4 g) v dichlórmetáne (100 ml),pričom sa získa 3-chlór-N-(4-chlórbenzy1)-2,2-dimetylpropionamid.

Teplota topenia: 97-98 °C.

b) 3-Chlórpropionamid (8,9 g), získaný v predchádzajúcom stupni a) sa uvedie do reakcie s imidazolom (10,5 g) za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52c, pričom sa získa N-(4-chlórbenzy1)-3-(imidazol-l-yl)-

2.2- dimetylpropionamid, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni c) .

c) Pri použití postupu, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade 52d, sa propionamid (2,0 g) získaný v predcháduajúcom stupni b) uvedie do reakcie so systémom BH₃/tetrahydrofurán (27,4 ml, IM), pričom sa získa N-(4-chlórbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)-2,2-dimetylpropylamín.

Teplota varu: 180 °C (5,32).

Príklad 62

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52b, sa 1-(4-chlórfenyl)-l-metyletylamín-hydrochlorid (4,0 g) uvedie do rekacie s 5-chlórpentanoylchloridom (3,0 g) v dichlórmetáne (15 ml) obsahujúcim trietylamín (8,1 ml), pričom sa získa 5-chlór-N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/pentánamid.

b) Chlóramid získaný v stupni a) (6,0 g) a imidazol (7,1 g) sa zohrievajú pri teplote 125 °C za miešania počas 6 hodín. Zmes sa zriedi dichlórmetánom a extrahuje 5M kyselinou chlorovodíkovou. Kyslé extrakty sa zlúčia, zalkalizujú 5M vodným roztokom hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Zlúčené organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia a odparia, pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-5(imidazol-l-yl)pentánamid, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni c).

c) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52d, sa roztok N-/l-(4-chlórfenyl)-lmetyletyl/-5-(imidazol-l-yl)pentánamidu (5,1 g) v tetrahydrofuráne (125 ml) redukuje systémom BH₃/tetrahydrofurán (63,7 ml IM roztoku), pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-

5-(imidazol-l-yl)pentylamín vo forme oleja.

Teplota varu: 195 °C (6,65 Pa).

Príklad 63

a) Zmes kyseliny 8-brómoktánovej (26,4 g), tionylchloridu (40 ml) a acetonitrilu (40 ml) sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou vo vákuu a zvyšok sa prečistí azeotropnou destiláciou s použitím acetonitrilu, pričom sa získa 8-brómoktanoylchlorid.

b) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52b, sa 1-(4-chlórfenyl)-l-metyletylamínhydrochlorid (4,0 g) uvedie do reakcie s 8-brómoktanoylchloridom (4,7 g) v dichlórmetáne (50 ml) obsahujúcim trietylamín (8,1 ml), pričom sa získa 8-bróm-N-/1-(4-chlórfeny1)-1metyetyl/oktánamid, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni c) .

c) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62b, sa uvedie do reakcie zmes brómamidu získaného v predchádzajúcom stupni b) (8,1 g) a imidazolu (7,9 g), pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/8-(imidazol-l-yl)oktánamid, ktorý sa potom priamo použije v nasledujúcom stupni d).

d) Pri použití postupu, ktorý je obdobný s postupom popísaným v príklade 52d, sa roztok N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/8-(imidazol-l-yl)oktánamidu (5,9 g) v tetrahydrofuráne (130 ml) redukuje systémom BHs/tetrahydrofurán (64,5 ml IM roztoku), pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-8-(imidazol-l-yl )oktylamí n .

Teplota varu: 210 °C (6,65 Pa).

Príklad 64

a) Zmes N-(4-chlórbenzyl)akrylamidu (príklad V, 3,9 g),

4,5-dichlórimidazolu (2,7 g), benzyltrimetylamóniumhydroxidu (Triton B, 0,20 ml 40¾ roztoku v metanole) a pyridínu (13 ml), sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml). Tento roztok sa premyje vodou (3 X100 ml) a potom extrahuje 5M kyselinou chlorovodíkovou (3 x 50 ml). Zlúčené kyslé extrakty sa zalkalizujú 5M hydroxidom sodným a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu, pričom sa získa žltý olej, ktorý sa rozotrie s horúcim petroléterom (teplota varu 60-80 °C), pričom sa získa pevný N-(4-chlórbenzyl)-3(4,5-dichlórimidazol-l-yl)propionamid, ktorý je podľa analýzy ¹H-nukleárno magnetickorezonančnou spektroskópiou dostatočne čistý pre použitie v nasledujúcom stupni b).

b) Produkt získaný v predchádzajúcom stupni a) (4,2 g) sa rozpustí v bezvodom tetrahydrofuráne (70 ml) pod atmosférou dusíka, následne sa k získanému roztoku v jedinej porcii a pri teplote okolia pridá komplex boran/tetrahydrofurán (51 ml, IM roztok). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5 hodiny, následne sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 45 minút a potom ochladí, následne sa k nemu pridá IM kyselina chlorovodíková (60 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 1,5 hodiny. Po ochladení sa zmes zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného (12M) a extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické extrakty sa extrahujú 5M kyselinou chlorovodíkovou a zlúčené kyslé extrakty sa zalkalizujú 5M hydroxidom sodným a produkt sa extrahuje do etylacetátu, pričom sa získa olej, ktorý obsahuje malá podiel pevnej látky. Tento olej sa rozpustí v étere a získaný roztok sa prefiltruje za účelom oddelenia pevnej frakcie. Filtrát sa odparí, pričom sa získa olej, ku ktorému sa pridá éter nasýtený chlorovodíkom, pričom sa získa N-(4-chlórbenzyl)-3-(4,5-dichlórimidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid.

Teplota topenia: 185-187 °C.

Príklad 68a (alternantívny postup)

Zmes N-/l-(4-chlórfenyl-l-metyletyl/akrylamidu (200 g), imidazolu (60,9 g), Tritonu (20 ml) a 1,4-dioxanu (1600 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (2000 ml). Zmes sa extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčené vodné extrakty sa zalkalizujú 2M vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahujú dichlórmetánom, pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-3-89 (imidazol-l-yl)propionamid. Teplota topenia: 154-155 °C.

Príklady 65 až 88

Zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, v ktorom Ri, Rz, Rs, R« a Rs majú významy uvedené v tabuľkách Hl a H2 a Re znamená atóm vodíka, sa uvedú do reakcie so zlúčeninami všeobecného vzorca YH, v ktorom Y znamená imidazolovú skupinu všeobecného vzorca XXVII, v ktorom Re, Rs a Rio majú významy uvedené v tabuľkách Hl a H2, postupmi, ktoré sú analogické s postupmi popísanými v príkladoch 64a a 68a (alternantívny postup), ako je to súhrnne uvedené v tabuľkách Hl resp. H2, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca IX, v ktorých Ä znamená (CHz)= a Ri až Re majú vyššie uvedené významy. V prípadoch, keď vznikne zmes dvoch regioizomerov, zložky zmesi sa rozdelia a ich štruktúry sa stanovia na základe ich ^-H-nukleárne magnet ickorezonančného spektra alebo/a ^x3C-nukleárneho magnetickorezonančného spektra porovnaním chemických posunov a kopulačných konštánt s chemickými posunmi a kopulačnými väzbami známych substituovaných imidazolov. Tieto produkty sa redukujú postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 64b, ako je to súhrnne uvedené v tabuľke I, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I. V príkladoch 79, 84, 85, 86 a 88 tiež dochádza i k redukcii ďalších funkčných skupín.

objem 40% roztoku v metanole

4J a

Tabuťka

Legenda k tabuľkám Hl a H2

1) 2,4,5-trimetylimidazol sa pripraví postupom popísaným v Chem.Ber. 86, 96 (1953).

2) Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu.

3) K reakčným zložkám sa pridá xylén (20 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 7 hodín. Po spracovaní reakčnej zmesi, prevedenom postupom popísaným v príklade 62a, sa zmes rozdelí okamihovou stĺpcovou chromatografiou na silikagelu za použitia mobilnej fázy tvorenej zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 9:1. Prvá produktová frakcia poskytne ety1-1-/N-/(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-2-karbamoylety1/-4metylimidazol-5-karboxylát vo forme oleja (nedestilovaný) (príklad 78a). Stĺpec sa potom prepláchne metanolom, pričom sa získa etyl-l-/N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-2karbamoyletyl/-5-metylimidazol-4-karboxylát vo forme oleja (nedestilovaný), ktorý sa použije ako východzia látka v príklade 98.

4) Reakčná zmes sa ponechá stáť pri teplote okolia počas 18 hodín, následne sa pevný podiel izoluje filtráciou a dvakrát rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa N-/ 1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(4-formylimidazol-l-yl)propionamid (79a).

Teplota topenia: 151-153 °C.

Tento produkt sa použije v príklade 79b.

Materské lúhy z rekryštalizácie sa zlúčia a odparia do sucha. Ku zvyšku sa pridá voda a táto zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty sa extrahujú 5M kyselinou chlorovodíkovou. Kyslé extrakty sa zlúčia, zalkalizujú a extrahujú dichlórmetánom,pri čom sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie s etylacetátom, následne sa zmes prefiltruje za účelom odstránenia vyššie uvedeného izoméru. Filtrát sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 9:1, pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(5-formylimidazol-l-yl )propionamid (príklad 88a).

Teplota topenia: 127-129 °C.

Tento podukt sa použije v príklade 88b.

5) Zmes sa ochladí na ľade, následne sa nechá ohriať na teplotu okolia a pevný podiel sa odfiltruje a rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa N-/l-(3,4-dichlórfenyl)-lmetyletyl/-3-(4-formylimidazol-l-yl)propionamid.

Teplota topenia: 161-163 °C.

Dioxánový filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Zlúčené dichlórmetánové extrakty sa extrahujú 5M kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčené kyslé extrakty sa zalkalizujú koncetrovaným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahujú dichlórmetánom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie s etylacetátom a zmes sa prefiltruje. Pevný podiel sa rozpustí v etylacetáte a chromatografuje na stĺpci silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej etylacetátom. Získa sa N-/l-(3,4-dichlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(5-formylimidazol-l-yl)propionamid. Teplota topenia: 180-181,5 °C.

Tento produkt sa použije v príklade 84b.

Tabulka

Tabúlka T (pokračovanie.)

t 'Č c* i

—=

1

*e I

o

•x 1

•

- £J

10

o

O

r·

o

i—<

CO

o

o

o

n

c-

o

o

tn

in

m

m

m

r-

m

M !

rH

rH

σι

—· <*-»

Η'Ξ

σι

N*

m

n

o

σι

1

•

•

•

•

•

•

m c

Π

CN

ca

<0

n

σι

m

co

c*

CN

σν

m· <* f —

MO

m

m

CO

CN

m

CN

r*4

n

CN

S -a ·

r4

ςγΐ

Q

vo

B

r*

CN

CN

r*

o

CN

σι

VO

o

m

Ôq

'σ'

m

m

N*

N*

VO

CN

i—4

in

m

t—l

P

o

Σ

ir

cv

o

CJ <x

o

o

«—H

ΟΊ

mZ

H

u

=

=

=

=

CJ

CJ

r*

O

o

O

1

u

O

—

—

—

—

—

CJ

CJ

x

1 1 <=f

p* i 1

?c

H·

i

ir

1 e\

ir

rq

<*

r·

r-

ť*·

r*

r-

C

“1

r<

c 1

σ

f*

CJ

CJ

CJ

U

1

U

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

MM

CJ

ir

ir

r

(-

r·

<*

ť*·

r“

X

r·

c-i

O

MM

M

x

*

c\

X

X

X

U

CJ

O

CJ

CJ

CJ

CJ

CJ

u

CJ

ΓΊ

ŕ—

A·* .

CL

cx

(X

l

<

»—4

c\

CN

Z

CJ

ΞΞ

A* |

f

1

CJ

J

u

o

ϋ.

CJ

N·

N·

c.

0

u

Í-J

1

1

I

l

*

*

1

1

1

AZ| 1

ΤΓ

Ν’

—

Ν’

Ν’

m

m

Ν'

=

Ν’

N*

1

r

?n

£

42

X!

Δ

£

Δ

1

ď

cv

o

i—i

CN

n

N·

in

VO

C

a

P4

i

c-

r-

cs

a

00

<a

CO

CO

00

CO

CO

i Ô Jl_ ô

U II

Ô

II & <

Z

Legenda k tabuľke I

1) Produkt (voľná zásada) sa extrahuje do dichlórmetánu. Získaná hydrochloridová soľ je príliš hygroskopická a tak sa previedla späť na voľnú zásadu 12m hydroxidom sodným. Uvoľnená zásada sa extrahovala do dichlórmetánu, následne sa extrakty zlúčia, vysušia a odparia, pričom sa získa požadovaný produkt.

2) Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu po predchádzajúcom zalkalizovaní, následne sa destiluje.

3) Olej získaný po spracovaní reakčnej zmesi sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou etylacetátu a trietylamínu v objemovom pomere 99:1.

Zlúčeninami pripravenými v tabuľke H sú:

Príklad 65a

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-izopropylimi dazol-l-yl)propionamid vo forme oleja (nedestilovaný)

Príklad 66a

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2,4,5-trimety1imidazol-l-yl )propionamid, teplota topenia: 141-143 °C

Príklad 67a

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4,5-di chlórimidazol-l-yl)propionamid vo forme oleja (nedestilovaný)

Príklad 68a

N-/!-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propionamid, teplota topenia: 154-155 °C (po rekryštalizácii z etylacetátu)

Príklad 69a

Zmes N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-3-(4-metylimidazol-l-yl)propionamidu a N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(5-metylimidazol-l-yl)propionamidu

Príklad 70a

N-/1-(4-chlórfeny1)-1-metyletyl/-3-(4,5-di metylimidazol-l-yl)propionamid,

Príklad 71a

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-izopropylimidazol-l-yl)propionamid (olej)

Príklad 72a

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-etylimidazol-l-yl)propionamid (olej)

Príklad 73a

3-(2-metylimidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(p-tolyl)etyl/propionamid , teplota topenia 133-135 °C

Príklad 74a

N-/1-(4-chlórfeny1)-1-metyletyl/-3-(4-nitroimidazol-l-yl)propionamid, teplota topenia: 165-166 °C

Príklad 75a

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(p-tolyl)etyl/propionamid, teplota topenia: 120-121 °C

Príklad 76a

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-etylpropy1/-3-(imidazol-l-yl)propionamid vo forme oleja

Príklad 77a

Etyl-/1-/3-(imidazol-l-yl)propionamido/-l-metyletyl)benzoát, teplota topenia 118-119 °C

Príklad 78a

Etyl-1-/N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-2-karbamoylety1/-4metylimidazol-5-karboxylát vo forme oleja (nedestilovaný)

Príklad 79a

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(4-formy1imidazol-l-yl)propionamid, teplota topenia: 151-153 °C

Príklad 80a

N-(1-etyl-l-fenylpropyl)-3-(imidazol-l-yl)propionamid vo forme oleja

Príklad 81a

N-/l-(4-bifenylyl)-1-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propionamid vo forme oleja

Príklad 82a

N-/1-(4-chlórfenyl)cykloprop-l-yl/-3-(imidazol-l-yl)propionamid , teplota topenia: 135,5-136,5 °C

Príklad 83a

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(2-naftyl)etyl/propionamid

Príklad 84a

N-/1-(3,4-dichlórfenyl)-1-metylety1/-3-(5-formy1imidazol-l-yl)propionamid, teplota topenia: 180-181,5 °C (vidí tabuľka H2, pozn.5)

Príklad 85a

N-/l-(4-bifenylyl)-1-metylety1/-3-(4-formylimidazol-l-yl)propionamid, teplota topenia: 171-172 °C

Príklad 86a

N-(1-ety1-1-fény1propy1)-3-(4-formylimidazol-l-yl)propionamid, teplota topenia: 142-143,5 “C

Príklad 87a

N-/1-(4-benzyloxyfenyl)-1-mety1etyl/-3-(imidazol-l-yl)propionami d , teplota topenia: 187-189 °C

Zlúčeninami pripravenými v tabuľke I sú:

Príklad 65b

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2-izopropylimidazol-l-yl)propy1amín vo forme oleja (nedestilovaný)

Príklad 66b

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(2,4,5-trimety1imidazol-l-yl)propy1

100 amín vo forme oleja (nedestilovaný)

Príklad 67b

N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(4,5-di chlórimidazol-l-yl)propylamí n-sesk v ihydrochlorid, teplota topenia: 248-250 °C (za rozkladu)

Príklad 68b

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín vo forme oleja, teplota varu: 180 °C (6,65 Pa) /príklad 68(1)/.

Vzorka tohoto oleja sa rozpustí v étere a k získanému roztoku sa pridá éter nasýtený chlorovodíkom. Vylúčený pevný podiel sa oddelí filtráciou, vysuší a rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-3-(imidazol-lyl )propylamid-dihydrochlorid, teplota topenia: 216-218 °C /príklad 68(2)/

Príklad 69b

Zmes N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(4-metylimidazol-lyl ) propy lamí nu a N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-3-(5-metylimidazol-l-yl)propylamínu vo forme oleja, teplota varu: 160-170 °C (13,3 Pa).

Analýzou prevedenou ⁱ³C-nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou sa preukázalo, že pomer 4-metyl-izomer: 5-metylizomer je rovný 2:1.

Príklad 70b

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(4,5-dimetylimidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 165 °C (6,65 Pa)

Príklad 71b

101

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-izopropylimidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 189-192 °C

Príklad 72b

N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-etylimidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 155-165 °C (13,3 Pa)

Príklad 73b

3-(2-metylimidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(p-tolyl)etyl/propylamíndihydrochlorid, teplota topenia: 255 °C (za rozkladu)

Príklad 74b

N- /1-(4-chlórfeny1)-l-metyletyl/-3-(4-ni troimidazol-l-yl)propylamín vo forme nedestilovaného oleja. Produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na stĺpci silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu.

Príklad 75b

3-(imidazol-l-yl)-N-/1-mety1-1-(p-tolyl)etyl/propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 206 °C (za rozkladu)

Príklad 76b

1-(4-chlórfeny1)-l-etyl-3'-(imidazol-l-yl)dipropylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 208-211 °C

Príklad 77b

Ety1-4-/1-/3-(imidazol-l-yl)propylamino/-l-metyletyl/benzoát vo forme nedestilovaného oleja

102

Príklad 78b

Ety1-1-/3-/1-(4-chlórfenyl)-l-metyletylamino/propyl/-4-metylimidazol-5-karboxylát vo forme nedestilovaného oleja

Príklad 78b

1-/3-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletylamíno/propyl/imidazol-4-ylmetanol, teplota topenia: 103-104 °C

Príklad 80b

N-(1-etyl-l-fenylpropyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 140-150 °C (2,66 Pa)

Príklad 81b

N-/l-(4-bifenylyl)-l-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamíndihydrochlorid, teplota topenia: 222-226 °C

Príklad 82b

N-/1-(4-chlórfenyl)cykloprop-l-yl/-3-(imidazol-l-yl)propylamíndihydrochlorid, teplota topenia: 188-189 °C

Príklad 83b

N-/1-(2-naftyl)-l-metylety1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid-hemihydrát, teplota topenia: 219-222 °C

Príklad 84b

1-/3-/1-(3,4-dichlórfenyl)-1-metyletylamino/propy1/imidazol-

5-ylmetanol,

103 teplota topenia: 117-118 °C

Príklad 85b

Zvyšok získaný po spracovaní reakčnej zmesi sa rekryštalizuje zo zmesou cyklohexánu a etylacetátu v obejmovom pomere 5:7, pričom sa získa

1-/3-/1-(4-bifenylyl)-1-metyletylamino/propy1/imidazol-4-ylmetanol, teplota topenia: 128-129,5 °C.

Príklad 86b

Zvyšok získaný po spracovaní reakčnej zmesi sa rekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa 1-/3-(1-ety1-1-fenylpropylamino)propyl/imidazol-4-ylmetanol, teplota topenia: 82-84 °C.

Príklad 87b

N-/1-(4-benzyloxyfenyl)-l-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid, teplota topenia: 186-187 °C

Príklad 88b

1-/3-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletylamíno/propyl/imidazol-5-ylmetanol-dihydrochlorid, teplota topenia: 165-169 °C

Príklad 89

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52b, sa 2-(4-chlórfenyl)-l-metyletylamínhydrochlorid (2,5 g) uvedie do reakcie s 4-chlórbutyrylchloridom (1,7 g) v dichlórmetáne (30 ml) obsahujúcim trietylamín (3,4 ml), pričom sa získa 4-chlór-N-/l-chlórfenyl-l-metyletyl/butyramid, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni b).

104

b) Chlórbutyramid (3.1 g) získaný vo vyššie uvedenom stupni a) a imidazol (3,8 g) sa zohrievajú na teplotu 125 °C počas 6 hodín. Zmes sa ochladí, rozpustí v 5M kyseline chlorovodíkovej a roztok sa premyje dichlórmetánom. Vodná fáza sa zalkalizuje 5M hydroxidom sodným a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa vysušia a odparia, pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-4-(imidazol-l-yl)butyramid, ktorý sa priamo použije v nasledujúcom stupni c).

c) Butyramid (2,9 g) z predchádzajúceho stupňa b) sa redukuje systémom boran/tetrahydrofurán (37,1 ml, IM) spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 52d, pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-4-(imidazol1-yl)butylamín.

Teplota varu: 160 °C (1,33 Pa).

Príklad 90

Ku kyseline mravčej (1,2 g, 97¾) sa pri teplote 0 °C po častiach pridá N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-dihydrochlorid (1,7 g, pripravený v príklade 1).

Pridá sa formaldehyd (0,96 g, 37%) a zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 6 hodín. Po ochladení sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,6 ml) a roztok sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí vo vode, zalkalizuje 5M vodným roztokom hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje do éteru. Zlúčené extrakty sa vysušia a odparia. Získaný olej sa rozpustí v éteri a k roztoku sa pridá éter nasýtený chlorovo díkom. Získaná hydrochloridová soľ je hygroskopická a tak sa zalkalizuje 5M hydroxidom sodným, pričom sa získa chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropylamín

N-/l-(4vo forme nedestilovaného oleja.

Príklad 91

Ku kyseline mravčej (11,75 g, 98-100%) sa pri teplote 0 °C po porciách pridá N-/l-(4-chlórfenyl)propyl/-3-(imidazol-lyl )propylamín (13,9 g, voľná zásada z príkladu 30). Pridá sa

105 formaldehyd (9,6 g, 37%) a zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 6 hodín. Po spracovaní, ktoré je analogické so spracovaním popísaným v príklade 90, sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)propyl/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropylamín vo forme nedestilovaného oleja.

Príklad 92

a) Roztok (±)N-/l-(4-chlórfenyl)ety1/-3-(imidazol-1-y1)propylamínu (5,3 g), pripraveného postupom popísaným v príklade

1, v etanole (10 ml) sa zmieša s roztokom kyseliny D(-)-vinnej (3,0 g) v etanole (50 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom až do okamžiku, keď sa vylúči bezfarebná zrazenina. Zmes sa ochladí a pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje IMS a trikrát rekryštalizuje z IMS, pričom sa získa (-)N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín(-)-ditatrát.

Teplota topenia: 180-183 °C (za rozkladu).

Chirálnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou sa stanovila enantiomerná čistota 98,1 % .

Príklad 93

a) Roztok (±)N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamínu (15,8 g), pripraveného postupom, ktorý je popísaný v príklade 1, v IMS (50 ml) sa zmieša s roztokom kyseliny L(±)vinnej (9,0 g) v IMS (100 ml). Objem zmesi sa upraví na 300 ml použitím IMS a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom za mierneho miešania až do okamžiku, keď sa vylúči prvný produkt. Zmes sa potom ochladí a pevný produkt sa izoluje fitlráciou, premyje IMS a dvakrát rekryštalizuje z IMS, pričom sa získa (+)N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín-(+)-ditatrát.

Teplota topenia: 181-183 °C (za rozkladu).

Chirálnou vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou sa stanovila enantiomerná čistota 94,1 % .

106

Príklad 94

Produkt z príkladu 49 (4,0 g), 1-propanol (50 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml) sa zohrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom počas 22 hodín. Rozpúšťadlo sa vyberie pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozpustí vo vode (50 ml) a roztok sa zalkalizuje 5M hydroxidom sodným. Produkt sa extrahuje do etylacetátu. Destiláciou sa získa propyl-4-/3-(2metylimidazol-l-yl)propylaminometyl/benzoát.

Teplota varu: 185-195 °C (6,65 Pa).

Príklad 95

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 70, sa 5-chlór-N-(4-chlórbenzyl)valeramid (10,3 g, pripravený z 4-chlórbenzylamínu a 5-chlórvalerylchloridu) a metylimidazol (6,5 g) uvedú do reakcie za vzniku N(4-chlórbenzyl)-5-(2-metylimidazol-l-yl)valeramidu (6,5 g). Teplota varu: 72-75 °C.

Tento produkt sa redukuje systémom boran/tetrahydrofurán (86 ml, IM), pričom sa získa N-(4-chlórbenzyl)-5-(2-metylimidazol1-yl)pentylamín.

Teplota varu: 170-185 °C (13,3 Pa).

Príklad 96

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 90, sa N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/3-(imidazol-l-yl)propylamínu uvedie do reakcie s formaldehydom a kyselinou mravčou, pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)-lmetyletyl/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropylamín.

Teplota varu: 170 °C (3,99 Pa).

Príklad 97

Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 90, sa N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín uvedie do reakcie s formaldehydom a kyselinou mravčou, pričom sa získa N-(4-chlórbenzyl)-N-metyl107

3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín . Teplota varu: 160-166 °C (26,6 Pa).

Príklad 98

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 64b, poskytne zmes etyl-l-/N-/l-(4-chlórfenyl)-l-metylety1/-2-karbamoylety1)-5-metylimidazol-4-karboxylátu (28,8 g, z príkladu 78) a systému boran/tetrahydrofuran (303,4 ml, 400 ml THF, l,0M roztok) l-/3-/l-(4-chlórfeny1)-1-mety1etylamino/propy1/-5-metylimidazo1-4-y1metanol. Teplota topenia: 97-99 °C.

b) K roztoku l-/3-/l-(4-chlórfenyl)-l-metyletylamino/propyl/-5-metylimidazol-4-ylmetanolu (3,55 g) v dichlórmetáne (88,8 ml) obsahujúcim trietylamín (11,1 g) sa pri teplote 0 °C a za miešania po kvapkách pridá roztok acetylchloridu (8,7 g) v dichlórmetáne (35,5 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom ešte pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa potom zriedi dichlórmetánom, premyje 5M roztokom hydroxidu sodného, vysuší a odparí. Získaný zvyšok sa rozpustí v étere a roztok sa okyslí éterom nasýteným chlorovodíkom. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z vodného 1-propanolu, pričom sa získa l-/3-/l-(4-chlórfenyl)-lmetyletylamíno/propy1-5-metylimidazol-4-ylmetylacetát-dihydrochlorid.

Teplota topenia: 188-189 °C.

Príklad 99

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín (1,25 g) a kyselina citrónová (0,95 g) sa rozpustí v teplom IMS (10 ml) a roztok sa nechá vychladnúť. Po nechaní v kľude za občasného škrabania tyčinkou o stenu kadinky sa vykryštalizuje soľ. Táto soľ sa izoluje filtráciou a rozotrie v zmesi etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 1:1. Zmes sa prefiltruje a pevný podiel sa vysuší, pričom sa získa požadovaný N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metylety1/-3-(imidazol-l-yl)propy1

108 amín-citrát.

Teplota topenia: 143-145 °C.

Príklad 100

N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín (2,57 g) a kyselina L-(+)-vinná (1,39 g) sa rozpustí v teplom IMS (10 ml) a roztok sa nechá vychladnúť. Po škrabaním tyčinky o stenu kadinky sa vykryštalizuje soľ. Táto soľ sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z IMS, pričom sa získa ΝΑ- ( 4-chlórf enyl ) -1-metyletyl /-3- ( imida z ol -1 -y 1 ) propy lamí n- (+) tatrát-dihydrát.

Teplota topenia: 76-78 °C.

Príklad 101

a) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 68a (alternatívny postup), sa zo zmesi N-/l-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/akrylamidu (6,7 g), 2-izopropylimidazolu (3,3 g), 1,4-dioxánu (100 ml) a benzyltrimetylamóniumhydroxidu (tritón B) (5 ml 40% roztoku v metanole) získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(2-izopropylimidazoll-yl )propionamid vo forme nedestilovaného oleja.

b) Pri použití postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 64b, sa zo zmesi amidu zo stupňa a) (5,8 g) a komplexu boran/tetrahydrofurán (70 ml, IM roztok) získa N-/1-(4-chlórfenyl)-1-metyletyl/-3-(2-izopropylimidazol-1-y1)propylamín-dihydrochlorid.

Teplota topenia: 156 °C.

Príklad 102

a) Sodík (26,7 g) sa rozpustí v metanole (600 ml) a získaný roztok sa ochladí na teplotu -45 °C. Za intenzívneho miešania a pri udržiavaní teploty -45 °C sa po kvapkách pridá bróm (65,3 g). Akonáhle dôjde k vymiznutiu zafarbenia pridá sa pomaly pri teplote -45 °C v priebehu 20 minút roztok 2-metyl

109

2-(p-tolyl)propionamidu (69,3 g) v 1,4-dioxáne (257 ml) a metanole (350 ml). Zmes sa nechá postupne zohriať na teplotu 20 °C, následne dôjde k exotermnej reakcii, ktorá zvýši teplotu zmesi na 50 °C. Táto exotermná reakcia sa kontroluje externým chladením. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 5M roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom, pričom sa získa metyl-N-/l-metyl1-(p-tolyl)etyl/karbamát.

Teplota topenia: 42-43 °C.

b) Zmes karbamátu z predchádzajúceho stupňa a) (4,0 g), Nbrómsukcinimidu (3,8 g), tetrachlórmetánu (80 ml) a azobisisobutyrónnitrilu (0,12 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Zmes sa ochladí, premyje vodou, vysuší a prefiltruje. Filtrát sa zbaví rozpúšťadla destiláciou pri zníženom tlaku, pričom sa získa N-/1-(4-brómme~ tylfenyl)-l-metyletyl/karbamát.

Teplota topenia: 74-76 °C.

c) Ku zmesi produktu zo stupňa b) (60,0 g) v acetonitrile (500 ml) sa pri teplote 50 °C v priebehu 20 minút po kvapkách pridá roztok kyanidu draselného (24,4 g) vo vode (70 ml). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, následne sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje éterom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu 60-80 °C) a 2-propanolu, pričom sa získa metyl-N-/l-(4-kyanometylfenyl)-l-metyletyl/karbamát. Teplota topenia: 88-90 °C.

d) K roztoku produktu zo stupňa c) (28,0 g) v chloroforme (200 ml) sa za miešania, pri teplote okolia a pod atmosférou dusíka pridá trimetylsilyljodid (24,9 g) v priebehu 5 minút. Táto zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 2,5 hodiny, následne sa ochladí v kúpeli ľadu a vody, preleje metanolom nasýteným chlorovodíkom (20 ml) a mieša pri teplote okolia počas ďalšej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a

110 zvyšok sa zriedi éterom (250 ml) a mieša pri teplote okolia počas 64 hodín. Zmes sa prefiltruje, pričom sa získa 4-(l-amino-1-mety1etyl)fenylacetonitri1.

e) Produkt zo stupňa d) (8,0 g) a 6M kyselina chlorovodíková (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Kvapalný supernatant sa oddelí od nerozpustného podielu a potom odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prechováva nad oxidom fosforečným vo vákuu počas 16 hodín. Zvyšok sa zohrieva v 1-propanole (300 ml) na teplotu 95 °C pod spätným chladičom v prítomnosti koncentrovanej kyseliny sírovej (5 ml) počas 64 hodín. Rozpúšťadlo sa vyberie pri zníženom tlaku a zvyšok sa zriedi vodou a premyje éterom. Kyslá vodná vrstva sa zalkalizuje 5M roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom, pričom sa získa 4-(1-amino-l-metyletyl)fenylacetát vo forme oleja.

f) Ku zmesi produktu zo stupňa e) (4,32 g), trietylamínu (2,6 ml) a dichlórmetánu (50 ml) sa za miešania a pod atmosférou dusíka pridá po kvapkách roztok akryloylchloridu (1,7 g) v dichlórmetáne (50 ml). Táto zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom ešte pri teplote okolia počas 2,5 hodiny. Zmes sa zriedi dichlórmetánom, premyje vodou a organická vrstva sa vysuší a odparí, pričom sa získa olejovitý zvyšok. Tento olej sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagelu s použitím petroléteru (teplota varu: 60-80 °) a etylacetátu v objemovom pomere 2:1 ako mobilná fáza, pričom sa získa

4-(1-akrylamido-l-metyletyl)fenylacetát.

Teplota topenia: 71-72 °C.

g) Zmes produktu zo stupňa f) (1,7 g), imidazolu (0,4 g), benzyltrimetylamóniumhydroxidu (tritón B) (4,9 mg 40% roztoku v metanole) a 1,4-dioxánu (20 ml) sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 18 hodín. Spracovanie reakčnej zmesi sa vykonáva rovnako ako je to popísané v príklade 68a (alternatívny postup), avšak s použitím etylacetátu ako extrakčného činidla, pričom sa získa propy1-4-/1-/3-(imidazol-l-y1)propionamido/-1-mety1etyl/fenylacetát vo forme oleja. Štruktúra sa potvrdila ¹H-nukle

111 árnym magnetickorezonančným spektrom.

h) Produkt zo stupňa g) (460 mg), boran/tetrahydrofuránový komplex (3,9 ml IM roztoku) a tetrahydrofurán (20 ml) sa miešajú pri teplote okolia počas 6 hodín. Rozpúšťadlo sa vyberie pri zníženom tlaku a pridá sa 1-propanol (20 ml) nasýtený chlorovodíkom. Táto zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas jednej hodiny, následne sa odstráni rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zavedie do vody a roztok sa premyje etylacetátom. Vodná kyslá vrstva sa oddelí a potom zalkalizuje 5M roztokom hydroxidu sodného, následne sa produkt extrahuje do etylacetátu, pričom sa získa produkt vo forme oleja. Tento olej sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagelu s použitím mobilnej fázy tvorenej zmesou metanolu a etylacetátu v objemovom pomere 1:1,pričom sa získa propyl-4-/l-/3-(imidazol-l-yl Jpropylamino/-1-metyletyl/fenylacetát, vo forme oleja.

^xH-nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDCls):

0,91(3H,t),

1,42(6H,S) ,

1,5(lH,šir.s),

1,65(2H,sextet),

1,83(2H,kvintet),

2,32(2H,t),

3,61(2H,s),

3,98(2H,t), 6,83(1H,S), 7,02(lH,s) a

7,2-7,45(5H,m).

Príklad 103

K roztoku l-/3-(l-etyl-l-fenylpropylamino)propyl/imidazol-

4-ylmetanolu (10 g, z príkladu 86b) v dichlórmetáne (18 ml) obsahujúcom trietylamín (0,46 ml) sa za miešania pri teplote 0 °C po kvapkách pridá roztok acetylchloridu (0,24 ml) v dichlórmetáne (6 ml). Táto zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom ešte pri teplote okolia počas 2 hodín.

112

Spracovanie reakčnej zmesi sa vykonáva rovnako ako v príklade 98b, avšak s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa vypustí spracovanie éterom obsahujúcim chlorovodík, pričom sa získa 1-/3(alfa,alfa-dietylbenzylamino)propyl/imidazol-4-ylmetylacetát vo forme soli.

Príklad 104

V rámci výroby želatínových kapsulí sa 10 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny a 240 hmotnostných dielov laktózy rozdruží a zmieša. Získaná zmes sa potom plní do tvrdých želatínových kapsulí, pričom každá každá kapsula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad 105

Pripravia sa tabletky z nasledujúcich zložiek:

Hmotnostné diely

Účinná zlúčenina	10
Laktóza	190
Kukuričný škrob	22
Polyvinylpyrrolidón	10
Stearát horečnatý	3

Účinná zlúčenina, laktóza a určité množstvo škrobu sa rozdruží a zmieša a takto získaná zmes sa granuluje s použitím roztoku polyvinylpyrrolidónu v etanole. Suchý granulát sa zmieša so stearátom horečnatým a zvyšným podielom škrobu. Táto zmes sa potom lisuje v tabletovacom stroji, pričom sa získajú tabletky obsahujúce 10 mg účinnej zlúčeniny.

Príklad 106

Postupom uvedeným v predchádzajúcom príklade sa vyrobia tabletky, ktoré sa ovrstvia konvenčným spôsobom enterickým povlakom s použitím roztoku 20 % acetát-ftalátu celulózy a 3 %

113 dietylftalátu v zmesi etanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:1.

Príklad 107

V rámci výroby čípkov sa 100 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny zabuduje do 1300 hmotnostných dielov polosyntetických glyceridov, použitých ako čipkový základ, a takto získaná zmes sa potom formuje do tvaru čípkov, pričom každý čípok obsahuje 100 mg účinnej zlúčeniny.

Príklad 108

V rámci výroby želatínových kapsulí sa 50 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny, 300 hmotnostných dielov laktózy a 3 hmotnostné diely stearátu horečnatého rozdruží a vzájomne zmieša. Takto získaná zmes sa potom plní do tvrdých želatínových kapsulí, pričom každá táto kapsula obsahuje 50 mg účinnej zlúčeniny.

Príklad 109

Účinná zlúčenina sa zabuduje do základu dôkladnou homogenizáciou vykonávanou až do okamžiku, keď je účinná látka v základe rovnomerne rozdelená. Masť sa potom plní do 10 g jantárových nádobiek s viečkami opatrenými závitom.

Účinná zlúčenina 0,1 g

Biely mäkký parafín doplniť do 10 g.

Príprava východiskových látok

Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, sú východiskové látky použité v príkladoch komerčne dostupné a môžu sa získať nahliadnutím do Fine Chemicals Directory.

2,4-dimetylimidazol a 2-benzyl-4(5)-mety1imidazol sa dajú získať u firmy Polyorganix Inc MA.

114

4(5)-metyl-2-fenylimidazol sa získa u firmy TCI (Tokyo Kasei Kogyo Co Ltd).

4-formylimidazol sa dá získať u firmy Maybridge Chemical Co Ltd.

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené postupmi podľa odkazov uvedených v zátvorkách:

4.5- dimetylimidazol /Chem.Ber.86,88(1953)/,

2.4.5- trimetylimidazol /Chem.Ber.86,96 (1953)/, 2-benzoylimidazol /Synthesis 1978,675/.

, Príklad Ä • a) K miešanej suspenzii hydridu sodného (8,0 g, 60% disperzie v oleji) v bezvodom dimetylformamide (250 ml) sa pri teplote okolia pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá v priebehu 2,5 hodiny roztok imidazolu (13,6 g) v bezvodom dimetylformamide (50 ml). Pridá sa suspenzia N-(4-brómbutyl)ftalamidu (53,6 g) v bezvodom dimetylformamide (80 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa extrahuje horúcim toluénom. Zlúčené toluénové extrakty sa odparia do sucha a zvyšok sa rozotrie s , éterom a vysuší, pričom sa získa N-/4-(imidazol-l-yl)butyl/ftalamid.

< Teplota topenia: 76-79 °C.

b) Zmes ftalamidu (19,5 g) a kyseliny chlorovodíkovej (6M, 226 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pri tejto teplote sa udržuje počas 2 hodín, následne sa pevný podiel oddelí filtráciou. Filtrát sa odparí do sucha a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa zalkalizuje koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené dichlórmetánové extrakty sa vysušia a prefiltrujú a filtrát sa odparí, pričom sa získa 4-(imidazoll-yl )butylamín vo forme oleja, ktorý destiluje pri 120 °C (59, 85 Pa).

115

Príklad B

K miešanej suspenzii hydrodu sodného (4,0 g, 60% disperzia v oleji) v bezvodom dimetylformamide (126 ml) sa pri teplote okolia pod atmosférou dusíka po kavpkách pridá v priebehu 2 hodín roztok 2-fenylimidazolu (14,4 g) v bezvodom dimetylformamide (25 ml). Pridá sa suspenzia N-(3-brómpropy1)ftalimidu (25,5 g) v bezvodom dimetylformamide (40 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa extrahuje horúcim toluénom. Zlúčené toluénové extrakty sa odparia do sucha a zvyšok sa rozotrie s éterom a vysuší, pričom sa získa N-/3-(2-fenylimidazol-l-yl)propyl/fta_t limid.

Teplota topenia: 109-110,5 °C.

•

b) Zmes N-/3-(2-fenylimidazol-l-yl)propyl/ftalimidu (17,0 g), hydroxidu sodného (1,1 g) a vody (5,4 ml) sa zohrieva na teplotu 95 °C počas 48 hodín. Po ochladení sa k zmesi pridá zmes koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (66 ml) a vody (13 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu počas 6 hodín. Po 16 hodinovom státi pri teplote okolia sa zmes prefiltruje a filtrát sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridá voda (16 ml), následne sa ochladí a pridá sa k nej po porciách _t hydroxid sodný. Roztok sa extrahuje dietyléterom a potom dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa vysušia a odparia, t pričom sa získa olej, ktorý sa destiluje pri zníženom tlaku, pričom sa získa 3-(2-fenylimidazol-l-yl)propylamín.

Teplota varu: 128 °C (6,65 Pa).

Príklad C

K miešanej zmesi hydridu sodného (0,235 g, 60% disperzie) v bezvodom dimetylformamide (5 ml) sa pri teplote 5 °C a pod atmosférou dusíka sa pridá roztok 4'-chlór-2'-hydroxyacetofenónu (1,0 g) v bezvodom dimetylformamide. Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a potom ešte pri teplote okolia počas jednej hodiny. Pridá sa roztok jódmetánu (0,92 g) v bezvodom dimetylformamide, pričom sa

116 tento prídavok prevádza po kvapkách a zmes sa pritom udržuje na teplote nižšej ako -10 °C. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 5 hodín, následne sa ponechá stáť počas 16 hodín. Za účelom zalkalizovania zmesi sa pridá roztok uhličitanu draselného a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Zlúčené extrakty sa vysušia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v étere , premyje vodou, vysuší a odparí, pričom sa získa 4'chlór-2'-metoxyacetofenón, ktorý je dostatočne čistý pre použitie pri syntéze podľa príkladu 17.

Príklad D

Za použitia postupu, ktorý je obdobný s postupom popísaným v príklade C, sa 4 '-chlór-2'-hydroxyacetofenón (1,0 g) uvedie do reakcie s hydridom sodným (0,235 g, 60% disperzia) a potom s jódetánom (1,0 g) v dimetylformamide (15 ml celkove), pričom sa získa 4'-chlór-2'-etoxyacetofenón.

Teplota topenia: 92-93 °C (po rekryštalizácii z petroléteru s teplotou varu 69 až 80 °C).

Príklad E

K roztoku Ν,Ν,Ν'-trimetyletyléndiamínu (7,9 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (150 ml) sa pri teplote -15 až -20 °C a pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá roztok n-butyllítia v hexáne (30,4 ml, 2,5M). Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote -23 °C počas 15 minút, následne sa pri teplote -15 až -20 °C po kvapkách pridá 4-chlórbenzaldehyd (10,0 g). Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote -23 °C počas 15 minút, následne sa pri teplote -15 °C po kvapkách pridá väčší podiel n-butyllítia v hexáne (85,4 ml, 2,5M). Zmes sa mieša pri teplote -23 °C počas 3 hodín, následne sa ochladí na teplotu -40 °C a k takto ochladenej zmesi sa pri teplote -40 až -20 °C pridá jódmetán (60,6 g). Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote -40 °C počas 5 minút, následne sa nechá zohriať na teplotu okolia a potom sa mieša pri tejto teplote počas 30 minút. Zmes sa potom starostlivo naleje do ľadovo chladného roztoku kyseliny chlorovodíkovej

117 (21) a nechá stáť počas 64 hodín. Zmes sa extrahuje dietyléterom, pričom sa získa olej, ktorý sa dvakrát destiluje vo vákuu, pričom sa získa 4-chlór-2-metylbenzaldehyd.

Teplota varu: 105-110 °C (1,99 kPa).

Tento produkt je dostatočne čistý pre použitie pri syntéze v príklade 40.

Príklad F

1) Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom podľa príkladu Ä, sa k suspenzii hydridu sodného (10,0 g, 60% disperzie) v dimetylformamide (300 ml) pridá zmes 2,4-dimetylimidazolu (24,0 g). Po miešaní (1,5 hodiny) sa pridá dimetylformamid (80 ml) a potom ešte suspenzia N-(3-brómpropyl)ftalimidu (63,8 g) v diemetylformamide (100 ml). Zmes sa nechá zreagovať a reakčná zmes sa spracuje postupom, popísaným v príklade Ä, a zvyšok sa rozotrie s petroléterom (teplota varu 60-80 °C) a potom s vodou. Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa N/-/3-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)propyl/ftalimid. Teplota topenia: 191-192 °

Analýza prevedená ^-nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskópiou preukázala prítomnosť približne 10 % N-/3-(2,5-dimetylimidazol-l-yl)propy1/ftalimidu.

2) Ftalimid zo stupňa 1) (18,2 g) sa rozpustí v IMS (600 ml) a k takto získanému roztoku sa pridá hydrazínhydrát (19,3 g) a to pri teplote okolia a za miešania. Po 3 dennom miešaní sa zmes prefiltruje a zvyšok sa premyje IMS. Filtrát a premývacie podiely sa zlúčia a odparia do sucha. Ku zvyšku sa pridá 10M hydroxid sodný a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty sa premyjú soľankou, vysušia a odparia, pričom sa získa 3-(2,4-dimetylimidazol-l-yl)propylamín vo forme oleja. Analýza prevedená ^-nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskópiou preukázala prítomnosť 10 % 3-(2,5-dimetylimidazol-1-y1)propylamínu.

Príklady G - J

118

Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade F (1), sa zlúčeniny všeobecného vzorca XXI, v ktorom A znamená (CH₂)z a Z znamená atóm brómu, uvedú do reakcie s imidazolmi všeobecného vzorca YH, v ktorom Y znamená skupinu všeobecného vzorca XXVII, v ktorom Re, Rs a Rio majú nižšie uvedené významy, pričom sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, ako je to súhrnne uvedené v tabuľke K.

Zlúčeninami pripravenými v tabuľke J sú:

Príklad G(l)

N-/3-(2-metylimidazol-l-yl)propyl/ftalimid, teplota topenia: 119-121 °C

Príklad H(l)

N-/3-(4,5-dimety1 imidazol-l-yl)propyl/ftalimid, teplota topenia: 119-121 °C (po rekryštalizácii z etylacetátu)

Príklad 1(1)

N-/3-(4-metylimidazol-l-yl)propyl/ftalimid, teplota topenia: 82-90 °C

Príklad J(l)

N-/3-(2-benzyl-4-metylimidazol-l-yl)propyl/ftalimid vo forme oleja

119 > Ž •<c c

i N O Sq Φ Z

o o Tf

X m

O	in	o	in
a	rH	CO	C
o	fH	N?	·»?

m	CO	N?	in
r*		CC	TT
CN	r4	r·	\0
X

Tabuľka •ú z

Q > 4J

O		o	O
«	•	•	*
o		CM	O
cm		f—s	t—1

e	r~	^0	o
•	•	•	•
r*4	C		m
		CM	T?

O x tí o tí a tí 'C <o

CN _rn

Ô n — ô in

I

CN N·

M Φ +> 'Φ ε •H o '3

M O x:

U]

Φ H

M +J O

N

M

M Φ 4J 'Φ ε M

C Φ M <Ú 04 Ό

O

Φ Λ4

CD Ή

N <0 fl

CD CD

3	+»
	c	Jí
	'tu	3
	3	Ό
	X	0
	0	M
	+J	Ch
	Ή	«h
	C
	Φ	Ή
	M	rH
	<0	Φ
	a	Ό
	Ό	Ό
	0	O
	0	Φ
	Q.	CD
	'>1	•m,
	s	Φ
	<0	X
	x	o
	CD
	Ή	'X
··	N	C
>1		Φ
x	•m	+>
ε	Φ	CD
'«j	i-1	3
c	O	Ch
N
0	Λ
Ch	X

<c

120

a

T? T? ’S' <O (N <N Π

o	o	o	O
o	tn	o	O
o	«	<n	in
		r4	!-|

Tabulka

O > LJ

es m es <=· ct ’S' es

Jľ¹ ô

I ’S' o

CM

			m
	m
	M		Ό
	U		CJ
m	*—·	m	Γ4
CJ	0Ί	Q	O
1	*	1	1
Γ4			CM

u

e.

121

Zlúčeninami pripravenými v tabuľke K sú:

Príklad G(2)

3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín vo forme nedestilovaného oleja

Príklad H(2)

3-(4,5-dimetylimidazol-l-ylJpropylamín vo forme nedestilovaného oleja

Príklad 1(2)

3-(4-metylimidazol-l-yl)propylamín vo forme nedestilovaného oleja. Analýza prevedená ’-H-nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskópiou preukázala prítomnosť približne 33 % 3-(5-metylimidazol-l-yl)propylamínu.

Príklad J(2)

3-(2-benzyl-4-metylimidazol-l-yl)propylamín, teplota varu: 160-165 °C (46,55 Pa).

Analýza prevedená chromatografiou plyn-kvapalina preukázala prítomnosť asi 20 % 3-(2-benzyl-5-metylimidazol-l-yl)propylamínu.

Príklad K

a) (±)1-(4-chlórfenyl)etylamín sa pripraví postupom, popísa- ným v príklade 52a.

(±)-Enantiomér (východisková látka pre príklad 56) pripraví konvenčným nasledujúcim postupom. Zmes kyseliny (±)(4-chlórfenyl)etylamínu (73 g) a kyseliny D(-)-vinnej (70 g) v IMS (4,2 l)sa nechá stáť pri teplote okolia počas 2 dní. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje IMS a rekryštalizuje IMS, pričom sa získa (+)1-(4-chlórfenyl)etyl sa

122 amín-(-)-tatrát.

Teplota topenia: 195-199 °C.

Získaná soľ sa suspenduje vo amoniakom (špecifická hmotnosť dietyléterom, pričom sa získa ktorý sa destiluje pri 120-125 °C denou vysokotlakovou kvapalinovou enantiomérna čistota 97,4% .

vode a zalkalizuje vodným

0,88). Zmes sa extrahuje (+)1-(4-chlórfenyl)etylamín, (3,99 kPa). Analýzou prevechromatografiou sa stanovila (-)-Enantiomér (východisková látka pre príklad 57) pripraví nasledujúcim konvenčným postupom. Teplý roztok (±)1(4-chlórfenyl)etylamínu (101 g) a kyseliny L(+)-vinnej (97,3 g) v IMS (7 1) sa pomaly nechá vychladnúť a stáť pri teplote okolia počas 3 dní. Vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje IMS a dvakrát recykluje z IMS, pričom sa získa (-)1-(4-chlórfenyl)etylamín-(+)-tetrát.

Teplota topenia: 195-196 °C.

Získaná soľ suspenduje vo vode a zalkalizuje vodným amoniakom (špecifická hmotnosť 0,88). Zmes sa extrahuje dietyléterom, pričom sa získa (-)l-(4-chlórfenyl)etylamín (voľná zásada), ktorá destiluje pri teplote 122-124 °C (4,724 kPa) .

sa

Príklad L

a) K suspenzii hydridu sodného (39,7 g, 60% disperzia) vo vriacom tetrahydrofuráne (100 ml) sa za miešania, zohrievania na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka pridá roztok 4-chlórfenylacetonitrilu (70 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) takou rýchlosťou, že sa var obsahu banky udržuje bez vonkajšieho zohrievania. Po ukončení tohoto prídavku sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Potom sa pridá väčší podiel tetrahydrofuranu (100 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 10 °C. K reakčnej zmesi sa potom v priebehu dvoch hodín po kvapkách pridá roztok jódmetánu (139 g) v tetrahydrofuráne (50 ml), pričom sa udržuje teplota reakčnej zmesi nižšia ako 10 °C. Zmes sa potom mieša pri teplote okolia počas 18 hodín, následne sa pri udržiavaní teploty nižšej ako 10 °C po kvapkách pridá metanol

123 (30 ml) a potom ešte voda. Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a potom sa zahustí pri zníženom tlaku za účelom odstránenia tetrahydrofuránu. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené extrakty sa vysušia a odparia, pričom sa získa olej, ktorý sa destiluje vo vákuu, pričom sa získa 2-(4-chlórfenyl)-2-metylpropionitri1.

Teplota varu: 90-94 °C (6,65 Pa).

b) K roztoku propionitrilu (10 g) z predchádzajúceho stupňa a) v IMS (30 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (0,67 g) vo vode (3,3 ml). Zmes sa potom zohreje na teplotu 50 °C, následne sa za miešania po kvapkách pridá peroxid vodíka (14 ml, 60% hm/obj.). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín, následne sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Zmes sa rozdelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy sa premyjú, vysušia a odparia, pričom sa získa 2-(4-chlórfeny1)-2-metylpropionamid.

Teplota topenia: 125 °C.

c) K teplej (približne 50 °C) miešanej suspenzii hydroxy(tosyloxy)jódbenzénu (163,3 g) v acetonitrile (800 ml) sa v jedinej várke pridá vriaci roztok amidu z predchádzajúceho stupňa b) (68,3 g) v acetonitrile (500 ml). Prebiehajúca exotermná reakcia sa reguluje vonkajším chladením. Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom za intenzívneho miešania počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku a zvyšok sa intenzívne mieša s etylacetátom (500 ml) a vodou (500 ml). Pevný podiel sa izoluje filtráciou cez filtračný prostriedok (95% oxid kremičitý, premytý kyselinou, Celíte 521). Tento pevný podiel sa potom pridá do horúcej vody (150 ml) za vzniku suspenzie, ktorá sa zalkalizuje za vonkajšieho chladenia pevným hydroxidom sodným. Táto zmes sa extrahuje dietyléterom a zlúčené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Filtrát sa okyslí éterom nasýteným chlorovodíkom a vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou a rekryštalizuje z vodného acetonitrilu, pričom sa získa l-(4-chlórfenyl)-1-metyletylamín-hydrochlorid.

124

Teplota topenia: 246 °C.

d) K miešanému roztoku l-(4-chlórfenyl)-1-metylamín-hydrochloridu (2,0 g) a trietylamínu (2,07 ml) v dichlórmetáne 10 ml) sa pri teplote -15 až -20 °C a pod atmosférou dusíka za miešania po kvapkách pridá akryloylchlorid (0,88 g). Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote okolia počas 2,5 hodiny. Zmes sa potom zriedi 5M roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Dichlórmetánová vrstva sa oddelí, pričom sa získa N-/1-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/akrylamid.

Teplota topenia: 114-117 °C (teplota topenia: 122-123 °C po rekryštalizáci i).

alfa,alfa-dialkylsubstituované benzylamíny požadované v tabuľke H ako východiskové látky sa pripravia postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade L, ako je to súhrnne uvedené v tabuľkách L-0, ktoré sumarizujú odpovedajúce stupne a, b, c a d príkladu L.

V tabuľke L sa zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom R-* a R= znamenajú atóm vodíka, alkylujú za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca XXVIII, v ktorom R₄ = Rs. V tabuľke M sa zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca XXV.

V tabuľke N sa zlúčeniny všeobecného vzorca XXV prevádzajú na zlúčeniny všeobecného vzorca XVII, v ktorom R® znamená atóm vodíka.

V tabuľke 0 sa zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom Rs znamená atóm vodíka, prevedú na zlúčeniny všeobecného vzorca XVI, v ktorom Rs znamená atóm vodíka.

125

Tabuľka

1	i m m vo O rH 1 CN O »“H	fi Ν' 8 o oj rH	T.t. 83-85°C 1	88-94 (79,8 Ita) |	138-142 (159,6 Ra)+	114-116 (53,2 Ra) 1	CJ o OJ m 1 .H in J E*’
	$		Ν'	m		U3
	q σ	o	αο	m	VO	o	m	o
		m		o·	in	ov	CN	o
	y	CN			rH		ΟΊ	rH
H	£
N*
tí
					ir
		C*	C*·	r*	x	m	r’J	r
	N	x	x		CN	x	x	x
	tí	o	u	u	CJ	u	CJ	CJ
Cl.	<=&>	o	o	m	m		o	o
	Pr	m	04	C	04	m	o	o
r·	h σ	CN		rH	04	04	r·	rH
§		in				σν	N*	VO
		•	•	•		•	•	•
>3		m	04	04	O	in	CN	CO
P	<G σ'	vo		04	Ν’	04	σ»	04
2	z —
e
	o	O	in	in	O	o	O
h’	M -ΓΤ-	o	OJ	o-	o·	O	04	o
σ	t*	rH		rH		04	rH	04
	o					m		•v?
	>					e		«
	σ;—	o	in	o	o	o	o
		o		in	o-	m	20	r>
	£
H
M
>			r”			04		r
			X			S	o;	G>
	r		u			CJ	rH	o;
	tí	r·	cx			··	CJ
	O!	•r*	o	r*		••R	1	o
	tí	o	CJ	g>	CJ	CJ	N·	o
	f	1	1	1	1	*-*	*
	tí	N*	N*	N*	•c	1	m
	Ό
	rC
	l“4
	Ή
	u
	c*	x	o	G.	o	tí	cn	ŕ·

126

Tabulka

.Λ c (D *44 0 +» x •J 0 *•4 P	U □ > x x	CM rH 1 O T? r4	201-203 1	144-146 I	116-117 |	150-151 j
			VO			o
04—		•			•
O -<	CO	rH	VO	m	04
CM	g	in	tn	vo
—		r4			CN
cn —i	o	o	tn	o	o
Σ	s	m	o	CM	\n	r4
Hi		m	m	tH	vo
						θ'
				m
O -t			•		•
CM	c	CO	04	in	CO	o
=		04	t—·	r-*	m
						in
						cv
		VO	m	CM		o
o
x	σ		CM	ΟΊ	r-i	o
Z					—4
§	—1
XJ	-4			04	tn	o
aj	M		•	•	•	•
>frl	> —	o	m	r4	CO	CM
g	X C]	o		m	a
Σ	X -j	—			CM
		r	ť*·	<*	ť*·	rq
	x	CJ	u	CJ	CJ	CJ
M
M
>-í				I
>				ť\
X				M·»		r·
x					cv	Q.
	<—1			CJ	^4	CM
	X	r			u
	ol					r i
	x i	CJ	b	CJ		o
	=ľ1 1	1	1	1	n	1
X
x
'-í
.u
s.		z	0.	x	«	e-

127

Tabu!ka

Μ Η > Ο 0 jj J -	239-241 1	rH VO vO CM 1 lH VO CM	200-209 |	o rH m Λ	o o n Λ	CO CM 1 x? xr CM	223-224 |
ζ ο m Ô	ο ΙΗ VO	o d ΓΊ	O rH	CM n	O rH CM	o m	o r~
Phl(OH) O’ľos	**5» rH	O CM C9	’S* r* o	m CO	n •c C	vo	OV a
2 δ . ί*Ί ΰ	o o	O CM	O rH	O vo	o <n rH	CM ΓΊ	a c*
Množstvo XXV (g)	CO o	CV CM m	r? T? o	o LH	GV O CM	m a	o m
ΛΧΧ |	α:	_r- M· CJ	jr č< O	ť* Ma CJ	σ~ 5	JT Čv O	r· CJ	_r· Ô
r χ CM X r— X	r· Ô «·		ir <v O CV O CJ 1 •M1	E 1 «?	>-H o 1 •s·	1 Ô «· Ô 1	r· í _CM Ô O 1 <·
Ό 0J F-* '^4 k4 Λ	Σ	Z	O	a.	O	x	e· l

o CM * σ>

m σν <—i o φ ε Μ <0 Λ CU •

ε Μ Φ •C Λ ιό ”0 •Η >

-Μ 'φ •η

Φ >

Ο 34 « ·<Η Ό Ο Λ Ο '>ι >

Φ >

Φ Μ

CU Ή

Μ CU

I“I

128

Tabúl, k a

Poznámky U _	rH						01	m
rH 8.0 y 9 O m >bS J?o	TF in	rH O\	in n	o 10	01 X?	CO O rH	in rH r*	10 σι	rH σι
CM rH O — OH — C U ~	o 10	o 10 rH	o co	o c* rH	O m	o C rH	o o rH rH	o 10 01	o o 01
z — m-H p = Ľ —	TF *0 rH	C3 C* CM	m 10	ΓΊ rH	a CM rH	cn ί*Ί m	C\ 10 rH	TF rH	o 01 m
Množstvo VII HC1 (g)	o rH rH	o o 01	o c*	10 10 rH	a O rH	10 10 CM	o o rH	o m CM	x? o 01
IIA	CS	r Ô	ir 0 U	ť* o	Ô	jr “0 O	MM O	_£ Ô	r O	1 0H ô _0Í ČJ 1
r c: cc Cí ca	<* o I TF		jr 0 U 0 O U 1 •c	r* CL 1	rH O 1	1 cv F· O O 1	cn rH O 1 t? m	JZ 0. 0 Ô O xr	rH O m*
7 n J 'f J Z	5 a C H 4 4	Σ	Z	0	a.	o	a:	OT	ŕ·	□

s!* rH σι n r—I σι r* σι

M <D 0

Ä U *0 •H >

>1

P '«J

O o S· n rH

13fl-140°C

I16-117°C

P Jj P

P iJ P

129

Príklad S, stupeň c

K roztoku 3 molárneho hydroxidu sodného (1712 ml) sa pri teplote 0 °C a za miešania pridá po kvapkách bróm (139 g). Po rozpustení celého brómu, sa pridá po častiach a pri teplote 0 °C 2-(3,4-dichlórfenyl)-2-metylpropionamid (201 g). Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 5 hodín, následne sa nechá stať pri teplote 0 °C počas 18 hodín. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 95 °C počas jednej hodiny, následne sa ochladí a extrahuje éterom. Zlúčené éterové extrakty sa premyjú 5M kyselinou chlorovodíkovou, pričom dôjde k vylúčeniu pevného podielu. Pevný podiel sa izoluje filtráciou, pričom sa získa 2-(3,4-dichlórfeny1)-2-metylpropylamín-hydrochlorid.

Teplota topenia: 238-239 “C.

Príklad 0, stupeň b

K vriacemu roztoku hydroxidu draselného (40,3 g) v 1pentanole (450 ml) sa za miešania pridá 2-(4-chlórfenyl)-2etylbutyronitrol (104,9 g). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a naleje do rovnakého objemu vody. Získaná zmes sa premyje éterom, následne sa vodná vrstva extrahuje dichlórmetánom, pričom sa získa olej, ktorý v priebehu státia stuhne. Pevný podiel sa rozotrie s cyklohexánom a prefiltruje, pričom sa získa 2-(4-chlórfenyl)-2-etylbutyramid.

Teplota topenia: 107-109 °C.

Príklad 0, stupeň b

a) Zmes metyl-4-(1-kyano-l-metyletyl)benzoátu (1,0 g), hydroxidu sodného (0,4 g), vody (2 ml) a IMS (5 ml) sa zohrieva za miešania na teplotu 50 °C. Po kvapkách sa pridá peroxid vodíka (60% hm./obj., 1,23 ml) a reakčná zmes sa potom mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C a potom ešte pri teplote okolia počas 3 hodín. Reakčná zmes sa odparí do sucha pri zníženom tlaku. Ku zvyšku sa pridá voda (10 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas jednej hodiny. Zmes sa ochla

130 dí, premyje dichlórmetánom, okyslí 5M kyselinou chlorovodíkovou a prefiltruje, pričom sa získa 4-(-karbamoyl-l-metyletyl)benzoová kyselina.

Teplota topenia: 218-219 °C.

b) Kyselina zo stupňa a) (0,70 g), absolútny etanol (7 m) a koncentrovaná kyselina sírová (2 kvapky) sa zohrievajú na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Etanol sa vyberie pri zníženom tlaku a ku zvyšku sa pridá voda. Po extrakcii dichlórmetánom sa získa etyl-4-(1-karbamoyl-l-metyletyl)benzoát.

Teplota topenia: 104-109 °C.

Analýzou prevedenou chromatografiou plyn-kvapalina sa preukázala prítomnosť asi 10 % etyl-4-(l-etoxykarbonyl-l-metyletyl)benzoátu.

Príklad V

a) K roztoku 4-chlórbenzylamínu (135,8 g) a trietylamínu (133,5 ml) v dichlórmetáne (500 ml) sa za miešania, pod atmosférou dusíka a pri teplote -15 až -20 °C po kvapkách pridá akryloylchlorid (86,9 g). Po ukončení tohoto prídavku sa zmes mieša pri teplote okolia počas 2,5 hodiny. Zmes sa potom premyje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Dichlórmetánový roztok sa vysuší a odparí pri zníženom tlaku. Pevný zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu, pričom sa získa N-(4-chlórbenzyl)akrylamid.

Príklad W

a) Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62a, sa k l-(4-chlórfenyl)etylamínu (100 g) a trietylamínu (65,2 g) v dichlórmetáne (400 ml) pridá zmes akryloylchloridu (58,2 g), pričom sa získa N-/l-(4-chlórfenyl)etyl/akrylamid.

Teplota topenia: 103-104 °C.

131

Príklad X

a) Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade A, sa 4(5)-metyl-2-fenylimidazol (25,0 g) uvedie do reakcie s hydridom sodným (6,3 g, 60% disperzia) v dimetylformamide a potom s N-(3-brómpropyl)ftalimidom (40,4 g), pričom sa získa N-/3-/(4/5)-metyl-2-fenylimidazol-l-yl/propyl/ftalimid, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni b).

a) Za použitia postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade F, sa ftalimid (50,0 g) zo stupňa a) uvedie do reakcie s hydrazínhydrátom (43,7 g) v IMS (1400 ml), pričom sa získa 3-(4-metyl-2-fenylimidazol-l-yl)propylamín vo forme _t oleja.

Teplota varu: 156-160 °C (5,32 Pa).

« Tento olej sa prečistí prevedením na hydrochloridovú soľ s použitím éteru nasýteného chlorovodíkom a spätným prevedením na voľnú zásadu s použitím 5M hydroxidu sodného. Analýzou prevedenou chromatografiou plyn-kvapalina sa preukázalo, že produkt obsahuje približne 12 % 3-(5-metyl-2-fenylimidazol-lyl)propylamínu.

Claims (24)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   7V75A-99

   1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom

   Ri, R2 a Ra nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, amino-skupinu všeobecného vzorca -NR13R14, v ktorom Ria a Ri< nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo Ria a Ri« spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú pyrolidínový kruh, morfolínový kruh alebo piperidínový kruh, halogénovanú alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy

   133uhlíka, benzyloxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, skupinu vzorca -S(O)_nR?, v ktorej R-? znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a n znamená 0, 1 alebo 2, karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu všeobecného vzorca -CONR11R12, v ktorom Rn a Rm nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo Ri a R = spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

   R4 a R= nezávislé jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo R< a R= spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

   Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo omega-hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   Ä znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, pričom táto skupina môže byť priama alebo rozvetvená ,

   Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou

   134 obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,

   Rs> a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, nitro-skupinu, amino-skupinu vzorca NRaoRai, v ktorom Rso a Rai nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminometylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď A znamená skupinu (CHz)z a Rz, Rs, R₄, R=, Re, Rs, R? a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Ri neznamená atóm vodíka alebo 4-chlór-substituent, a v tom, že keď A znamená skupinu (ΟΗζ)= a Ri, R->, R₃, R₄, R₌, R_s, Rs> a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Rs neznamená metylovú skupinu, a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri, Rz a Ra nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, amino-skupinu všeobecného vzorca -NRisRi·», v ktorom Ria a Ri« nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alky

   135 lovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, polyhalogén-alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, benzyloxy-skupinu, hydroxy-skupinu, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, alebo Ri a Ra spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

   Rq a R= nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo Ri a Rs spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

   R» znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

   A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 7 atómov uhlíka, ktorá môže byť priama alebo rozvetvená,

   Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,

   Rs> a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, nitro-skupinu alebo alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka.
3. 3.

   Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca II

   136 ^λ3 (I) v ktorom

   Ri znamená atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až
4. 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, perhalogénalkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, perhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxy-skupinu, amino-skupinu všeobecného vzorca NR13R14, v ktorom R±_a a R±4 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, obsahujúcu

   1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, alebo Ri a Ra spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

   R= a R₃ nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, perhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka alebo hydroxy-skupinu,

   R₄ a R= nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo a R= spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu

   137 obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

   Re znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka,

   A znamená etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu, tetrametylénovú skupinu, 1,1-dimetyletylénovú skupinu alebo heptametylénovú skupinu,

   Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu,

   Rs a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, nitro-skupinu alebo alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoyloxy-zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, a jej farmaceutický prijateľné soli.

   4. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca II, v ktorom Ri znamená atóm brómu, atóm chlóru, metylovú skupinu, etylovú skupinu, terc.butylovú skupinu, butoxy-skupinu, fenoxy-skupinu, fenylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, dimetylamino-skupinu, trifluórmetoxy-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzyloxy-skupinu, 2-etoxykarbonylvinylovú skupinu alebo Ri a Rspoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu.
5. 5. Zlúčenina podľa nároku 3 alebo 4 všeobecného vzorca II, v ktorom R₂ znamená atóm vodíka, 3-chlór-skupinu, 2-chlór-skupinu, 3-fluór-skupinu, 2-metylovú skupinu, 3-metylovú skupinu, 2-metoxy-skupinu, 2-etoxy-skupinu, 2-hydroxy-skupinu alebo 3trifluórmetylovú skupinu a R₃ znamená atóm vodíka, 2-chlórskupinu alebo 3-chlór-skupinu.

   138
6. 6. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 3, 4 alebo 5 všeobecného vzorca II, v ktorom R« a R= nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo r₄ a R= spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cyklopropylovú skupinu.
7. 7. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 3 až 6 všeobecného vzorca II, v ktorom Re znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
8. 8. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 3 až 7 všeobecného vzorca II, v ktorom A znamená etylénovú skupinu, trimetalénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu.
9. 9. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 3 až 8 všeobecného vzorca II, v ktorom Re znamená atóm vodíka, metylovú skupinu, etylovú skupinu, izopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu.
10. 10. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 3 až 9 všeobecného vzorca II, v ktorom Re a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, atóm chlóru, hydroxymetylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, nitro-skupinu alebo acetoxymetylovú skupinu.
11. 11. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri, R= a Rs znamenajú atóm vodíka, R<* a R= znamenajú etylovú skupinu, Re znamená atóm vodíka, A znamená etylénovú skupinu, Re znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a Re a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, metylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu alebo acetoxymetylovú skupinu.

    139
12. 12. Zlúčenina podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm chlóru, Rz znamená atóm vodíka alebo 3-chlórskupinu, Rz znamená atóm vodíka, R«, Rs a R® každý znamená atóm vodíka, Ä znamená etylénovú skupinu, Rs znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu a Rs. a Rio nezávisle jeden na druhom znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu.
13. 13. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zvolená z množiny zahrňujúcej

    N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(2,4-dichlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(3-chlórfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(4-brómfenyl)etyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-4-(imidazol-l-yl)butylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)propy1/-3-(imidazol-l-yl)propylamín

    N-(3,4-dichlórbenzyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-(4-chlórbenzyl)-3-(2-metylimidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1- (4-chlórfenyl)etyl-3-(4-metylimidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-3-(5-metylimidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)etyl/-5-(imidazol-l-yl)pentylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)-l-metyletyl/-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-(1-etyl-l-fenylpropyl)-3-(imidazol-l-yl)propylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)-l-metylety1/-4-(imidazol-l-yl)butylamín,

    N-/1-(4-chlórfenyl)propyl/-3-(imidazol-l-yl)-N-metylpropylamín, a ich farmaceutický prijateľné soli.
14. 14. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I

    140 v ktorom

    Ri, Ra a Rs nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, amino-skupinu všeobecného vzorca -NR13R14, v ktorom Ria a Ri^ nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo Ru a Ri< spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú pyrolidínový kruh, morfolínový kruh alebo piperidínový kruh, halogénovanú alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, skupinu vzorca -S(O)_nR-z, v

    141 ktorej R? znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a n znamená 0, 1 alebo 2, karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu všeobecného vzorca -CONRuRíz, v ktorom Rn a R12 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo Ri a R2 spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

    R₄ a R = nezávislé jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo R₄ a R = spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

    R& znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo omega-hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

    A znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, pričom táto skupina môže byť priama alebo rozvetvená ,

    Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,

    Re a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm

    142 halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, nitro-skupinu, amino-skupinu vzorca NRsoRai, v ktorom R_3O a Rsi nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkanoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo aminometylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď A znamená skupinu (CH-)a R_a, R₃, R₄, R=, Re», Rs, R« a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Ri neznamená atóm vodíka alebo 4-chlór-substituent, a ich farmaceutický prijateľných solí v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 13 v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
16. 16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 13 ako liečiva.
17. 17. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 13 ako protizápalového činidla.
18. 18. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 13 ako antialergického činidla.

    143
19. 19. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 13 ako antiastmatického činidla.
20. 20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 15 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení zápalových stavov.
21. 21. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 15 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení alergických stavov.
22. 22. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 15 pri výrobe liečiva na použitie pri liečení astmy.
23. 23. Spôsob liečenia zápalových alebo/a alergických ochorení u cicavca, ktorý takéto liečenie potrebuje, vyznačený tým, že sa podá terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I nárokované v niektorom z nárokov 1 až 15.
24. 24. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I (I)

    144 v ktorom

    Ri, R- a Ra nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, fenoxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, alkoxykarbonylovou skupinou obsahujúcou 2 až 6 atómov uhlíka, amino-skupinu všeobecného vzorca -NRxsRi^, v ktorom Ria a Ri< nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo Ria a Ri₄ spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú pyrolidínový kruh, morfolínový kruh alebo piperidínový kruh, halogénovanú alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, halogénovanú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, benzyloxy-skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo atómom halogénu, hydroxy-skupinu, hydroxyalkylovú-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylvinylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, skupinu vzorca -S(O)_nR-z, v ktorej R? znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka a n znamená 0, 1 alebo 2, karbamoylalkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu, v ktorej alkoxykarbonylový zvyšok obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 2 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu všeobecného vzorca -CONRuRia, v ktorom Rn a R12 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R± a R2 spoločne s fenylovým kruhom, ku ktorému sú viazané, znamenajú naftylovú skupinu,

    R₄ a R= nezávislé jeden na druhom znamenajú atóm vodíka,

    145 alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka alebo R« a R = spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, znamenajú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka,

    Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo omega-hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka,

    Ä znamená alkylénovú skupinu obsahujúcu 2 až 9 atómov uhlíka, pričom táto skupina môže byť priama alebo rozvetvená ,

    Re znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, alebo benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka,

    Rs> a Rio nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, atómom halogénu alebo alkoxy-skupinou obsahujúcou 1 až 4 atómy uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka, nitro-skupinu, amino-skupinu vzorca NRaoRai, v ktorom R30 a R31 nezávisle jeden na druhom znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka, alkanoyloxyalkylovú skupinu, v ktorej alkynoylový zvyšok obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 atómy uhlíka, alebo

    146 aminometylovú skupinu, s výhradou spočívajúcou v tom, že keď A znamená skupinu (CH₂)₂ a R₂, Rs, R₄, Rs, R_e, Ra, Rs a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Ri neznamená atóm vodíka alebo 4-chlór-substituent, a v tom, že keď A znamená skupinu (CH₂)₃ a Ri, R₂, Rs, R-*, R_=/ R«=, Rs a Rio znamenajú atóm vodíka, potom Re neznamená metylovú skupinu a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačený tým , že sa

    a) redukuje imín všeobecného vzorca III *3 (III) reakciou s redukčným činidlom v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, výhodne rozpúšťadla pre zlúčeninu všeobecného vzorca III, pri teplote 0 až 150 °C a pri atmosférickom tlaku, alebo sa

    b) zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV)

    147 uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) zohrievaním na teplotu 0 až 200 °C, následne sa získaný medziprodukt priamo redukuje s redukčným činidlom v prítomnosti • inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre reakčné zložky, pri teplote 0 až 150 °C pri atmosférickom tlaku, alebo sa

    c) redukuje imín všeobecného vzorca VI (VI) reakciou s redukčným činidlom v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, výhodne rozpúšťadla pre zlúčeninu všeobecného vzorca III, pri teplote 0 až 150 °C pri atmosférickom tlaku, alebo sa

    d) zlúčenina všeobecného vzorca VII

    148 (VII) v ktorom Re znamená atóm vodíka, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII (VIII) zohrievaním oboch uvedených zlúčenín na teplotu 0 až 200 °C, výhodne na teplotu 15 až 150 °C, prípadne v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre reakčné zložky, následne sa získaný medziprodukt priamo redukuje reakciou s redukčným činidlom v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre reakčné zložky, pri teplote 0 až 150 °C a pri atmosférickom tlaku, alebo sa

    e) zlúčenina všeobecného vzorca IX

    149 (IX) uvedie do reakcie s redukčným činidlom, prípadne v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre zlúčeninu všeobecného vzorca IX, pri teplote 0 až 200 °C, výhodne pri teplote 15 až 150 °C, a pri atmosférickom tlaku, alebo sa

    f) zlúčenina všeobecného vzorca X uvedie do reakcie s redukčným činidlom, prípadne v prítomnosti inertnej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre zlúčeninu všeobecného vzorca X, pri teplote 0 až 200 °C, výhodne pri teplote 15 až 150 °C, a pri atmosférickom tlaku, alebo sa

    g) zlúčenina všeobecného vzorca XI

    150

    R

    N-R (XI) v ktorom Rie znamená atóm vodíka, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca XII (XII) v ktorom Z znamená odštiepiteľnú skupinu, napríklad atóm chlóru, alebo sa

    h) odstráni ochranná skupina zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIII (XIII)

    151 v ktorom PG znamená ochrannú skupinu amínovej funkcie, alebo sa

    i) zlúčenina všeobecného vzorca XXIX (XXIX) uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca XXX (XXX) v ktorom Rao znamená lítium alebo horečnatohalogenidovú skupinu všeobecného vzorca MgX, v prítomnosti organickej kvapaliny, ktorá je výhodne rozpúšťadlom pre reakčné zložky, pri teplote -50 až 150 °C, alebo sa

    j) zlúčenina všeobecného vzorca XXXI

    152 (XXXI) v ktorom L znamená odštiepiteľnú skupinu, uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca V (V) zohrievaním v prítomnosti inertnej organickej kvapaliny na teplotu 0 až 150 °C.