[go: up one dir, main page]

SK736787A3 - Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same - Google Patents

Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same Download PDF

Info

Publication number
SK736787A3
SK736787A3 SK7367-87A SK736787A SK736787A3 SK 736787 A3 SK736787 A3 SK 736787A3 SK 736787 A SK736787 A SK 736787A SK 736787 A3 SK736787 A3 SK 736787A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compounds
formula
acid
group
compound
Prior art date
Application number
SK7367-87A
Other languages
English (en)
Other versions
SK279102B6 (sk
Inventor
Robert M Bowman
Ronald E Steele
Leslie J Browne
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25274596&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK736787(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK736787A3 publication Critical patent/SK736787A3/sk
Publication of SK279102B6 publication Critical patent/SK279102B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, R2 znamená C|-C4-alkyl, fenyl, ktorý je substituovaný kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená fenyl-C|-4-alkyl, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou, W predstavuje 1-imidazolyl, 1-(1,2,4- alebo l,3,4)-triazolyl alebo 3-pyridyl, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a ich optické izoméry. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyrábajú kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) so zlúčeninami všeobecného vzorca R2-X, kde X znamená reaktívnu funkčnú skupinu, výhodne halogén, a R2 má uvedený význam, pri bázických podmienkach, s nasledujúcim prípadným prevedením voľnej zlúčeniny na soľ a/alebo prevedením soli na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ, a/alebo rozštiepením racemátu zlúčeniny na optické izoméry. Vyrábané zlúčeniny sa môžu používať ako liečivá.
(XI)
1>V -f 7- i Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom a spôsob ich výroby
Oblasf techniky
Vynález sa týka nových tolunitrilov, ktoré sú v polohe a substituované heterocyklickým zvyškom a spôsobu ich výroby. Vyrábané zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používal: ako liečivá.
Doterajší stav techniky
Americký patent US 4 226 878 uvádza kyánfenylové zlúčeniny používané ako inhibítory syntetázy tromboxánu. Ich štruktúra sa líši od zlúčenín všeobecného vzorca I v tom, že obsahujú odlišný bočný retazec ako substituent centrálnej kyánfenylovej skupiny. Európsky patent EP 0 003 796 opisuje protipliesňové zlúčeniny, v žiadnom príklade však neopisuje deriváty kyánfenolu všeobecného vzorca I. Americký patent US 3 711 487 opisuje antimykotické zlúčeniny, ktoré sa líšia od zlúčenin všeobecného vzorca v tom, že na p-kyán-substituovanom fenyle obsahujú navyše jeden atóm halogénu. V americkom patente US 4 140 782 sú opísané zlúčeniny s toxicitou voči baktériám a hubám, nemecký patent DE
009 020 opisuje fungicídne a herbicídne zlúčeniny a zlúčeniny regulujúce rast rastlín. Žiadna z nich nie je obsiahnutá v predloženej definícii zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorej odkazoch nie je uvedený žiaden príklad zlúčeniny, kde R1 je vodík alebo metyl. V nemeckom patente DE 2 009 020 sa uvádza jedna kyánfenylová zlúčenina, v ktorej R1 je fenyl. Napokon, nemecké patentové spisy DE 2 735 314 a DE 2 821 829 opisujú zlúčeniny s fungicídnou aktivitou alebo použitím pri regulácii rastu rastlín. Je uvedený jeden príklad zlúčeniny so substituentom terc.- n
-butyltio zodpovedajúcim substituentu R predloženého vynálezu, avšak nie sú uvedené žiadne príklady zlúčenín, ktoré opisuje predložený vynález. Žiaden z týchto odkazov nenaznačuje, že zlúčeniny opísané v preloženom vynáleze by mohli byť výhodné ako inhibítory aromatázy.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená atóm vodíka,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný hydroxy^^skupinou alebo kyanoskupinou,
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4- alebo l,3,4)triazolylovú skupinu alebo 3-pyridylovú skupinu,
ako aj farmakologicky použiteiné soli týchto zlúčenín alebo optické izoméry týchto zlúčenín majú cenné farmakologické vlastnosti a môžu sa používal: ako liečivá.
Predmetom ochrany sú uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca
I, rovnako ako farmakologicky použiteiné soli týchto zlúčenín a optické izoméry týchto zlúčenín. Predmetom ochrany je ďalej opísaný spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, ako aj ich farmakologicky použiteľných solí a optických izomérov.
Zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ktoré obsahujú asymetrický atóm uhlíka, sa vyskytujú ako racemáty a ich R- a S-enantioméry. Predložený vynález zahrňuje tiež tieto formy, t.j. diastereoizoméry a ich zmesi, pokial sú prítomné dva alebo viac centier asymetrie, rovnako ako geometrické izoméry, napríklad cis- a trans-izoméry, pokial je v molekule prítomná dvojitá väzba. Predložený vynález tiež zahrňuje spôsob výroby takýchto foriem.
až 4 atómami uhlíka sa rozumie propylová skupina,
Alkylovou skupinou s 1 napríklad etylová skupina, alebo výhodne metylová skupina.
butylová skupina
Farmaceutický používatelnými zvyčajnými kyselinami, napr. s s chlorovodíkovou fosforečnou kyselinou s alifatickými alebo sulfónovými kyselinami, sólami sú adičné soli so minerálnymi sírovou organickými kyselinami, aromatickými karboxylovými napr. s octovou kyselinou, propiónovou kyselinou, alebo s kyselinami kyselinou , ako alebo napr. alebo kyselinou, jantárovou kyselinou, glykolovou kyselinou, mliečnou kyselinou, jablčnou kyselinou, vínnou kyselinou, citrónovou kyselinou, askorbovou kyselinou, maleínovou kyselinou, fumarovou kyselinou, hydroxymaleínovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou,
4-aminobenzoovou fenyloctovou kyselinou, benzoovou antranilovou kyselinou, kyselinou, kyselinou, salicylovou pamoovou kyselinou, nikotínovou kyselinou, metánsulfónovou halogénbenzénsulfónovou naftalénsulfónovou
4-hydroxyben zoovou 4-aminosalicylovou kyselinou, . etánsulfónovou kyselinou, toluénsulfónovou kyselinou, sulfanilovou kyselinou alebo s ako aj s aminokyselinami, ako Zlúčeniny všeobecného vzorca I ktoré obsahujú kyslé môžu tvoriť taktiež farmaceutický amóniové soli, ako sú soli s s kovmi alkalických zemín, kyselinou, kyselinou, kyselinou, glukónovou kyselinou, kyselinou, kyselinou, kyselinou, lyzínom.
cyklohexylsulfámovou napr. s arginínom a vyrábané podlá tohoto vynálezu, zvyšky, ako napr. volnú karboxyskupinu, pouzitelne soli kovy alebo alkalickými kovmi alebo soli napr. soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako aj amóniové soli, ktoré sa tvoria s amoniakom alebo s vhodnými organickými amínami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábané podľa tohoto vynálezu majú cenné farmakologické vlastnosti. Tak napr. sú tieto zlúčeniny použiteľné ako inhibítory aktivity aromatázy a inhibítory biosyntézy estrogénu u cicavcov a na liečenie týchto citlivých stavov. Tieto zlúčeniny inhibujú metabolickú premenu androgénov na estrogény u cicavcov. Preto je možné zlúčeniny podľa vynálezu použiť napr. na liečenie gynekomastie, t.j. zväčšenie mužskej prsnej žľazy v dôsledku hormonálnych vplyvov, inhibovaním aromatizácie steroidov u samčích jedincov trpiacich precitlivenosťou na tento stav. Okrem toho sú zlúčeniny vyrábané podľa predloženého vynálezu použiteľné napr. pri liečení chorôb závislých na estrogéne samičích exemplárov r cicavcov, napr. pri liečení rakoviny prs^ žien, závislej na estrogéne, predovšetkým u žien v období po skončenom prechode, zbrzdením biosyntézy estrogénu.
Tieto účinky je možné demonštrovať pokusmi in vitro alebo pokusmi na zvieratách in vivo, s výhodou s použitím cicavcov, ako napr. morčiat, myší, krýs, mačiek, psov alebo opíc. Aplikovaná dávka sa môže pohybovať v rozsahu medzi asi 0,001 a 30 mg/kg, najmä medzi asi 0/X)l a 5 mg/kg.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podľa predloženého vynálezu na aktivitu aromatázy in vitro je možné preukázať napr. nasledujúcim spôsobom: z ľudskej placenty sa pripraví mikrosomálna frakcia metódou, ktorá v podstate zodpovedá metóde popísanej Thompsonom Siiterim, J. Biol. Chem. 249, 5364 (1974). Takto získaný mikrosomálny prípravok sa lyofilizuje a skladuje pri teplote -40 °C. Pokiaľ sa v podstate uskutočňuje tak, ako popisujú Thompson a Siiteri. Hodnoty IC^g je možné zistiť graficky ako koncentráciu testovanej zlúčeniny, pri ktorej je znížená aromatizácia androstendiónov na estróny o 50 % kontrolnej hodnoty. Zlúčeniny vyrábané podľa tohoto vynálezu sú účinné pri koncentráciách okolo 10-9 M alebo vyššie.
Inhibičný účinok zlúčenín vyrábaných podlá tohoto vynálezu na aktivitu arómatázy in vivo je možné demonštrovať napr. meraním inhibície syntézy estrogénu' u krysy. Inhibícia syntézy estrogénu, udávajúca inhibíciu aromatázy sa vypočíta s obsahu estrogénu vo vaječníku pri ošetrených zvieratách a v porovnaní s kontrolnými zvieratami. Zlúčeniny vyrábané podlá predloženého vynálezu inhibujú syntézu estrogénu v dávke asi 3 μg/kg p.o. alebo vyššej u samičích exemplárov krysy.
Inhibícia aktivity aromatázy in vivo sa môže taktiež napr. určiť nasledujúcim spôsobom: nedospelým samiciam krysy sa jedenkrát denne počas 4 dní podáva androstendión (30 mg/kg) subkutánne a to samotný a spoločne s inhibítorom aromatázy (orálne alebo subkutánne) za súčasného sledovania pokusných zvierat. Po štvrtej aplikácii sa krysy usmrtia a ich maternica sa vyberie a stanoví sa jej hmotnosť. Inhibíciu aromatázy je možné zistiť stanovením rozsahu hypertrofie maternice v dôsledku samotného androstendiónu a potlačením tohoto javu súčasným podaním inhibítora aromatázy.
Výsledky tohoto testu sú pre niektoré zo zlúčenín vyrábaných podlá vynálezu, uvedené v nasledujúcej tabulke:
Tabulka zlúčenina minimálna perorálna dávka, ktorá spôsobujex^ podlá vy- významné potlačenie hypertrofie maternice nálezu ^g/kg)
A 3
B 30
A = 4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát
B = 4-[a-(3-pyridyl-l-imidazolylmetyl]benzonitril-sulfát
Dunnettov t-test (2P < 0,01)
Protinádorovú účinnosť, predovšetkým pri nádoroch závislých na estrogéne, je možné ilustrovať pokusmi in vivo, napr. pri nádoroch mliečnej žlazy, ktoré boli vyvolané dimetylbenzantracénom (DMBA) u samíc krýs (Sprague-Dawley) [porov. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 160, 296 - 301 (1979)]. Zlúčeniny vyrábané postupom podlá tohoto vynálezu . spôsobujú ústup existujúcich nádorov a potláčajú vznik nových nádorov pri dennej dávke asi 0,1 mg/kg p.o. alebo vyššej.
Ďalej potom zlúčeniny vyrábané postupom podlá tohoto vynálezu sú v podstate bez inhibičnej aktivity na štiepenie postranného reťazca cholesterolu a pri dávkach účinných na inhibíciu aromatázy nespôsobujú hypertrofiu nadobličiek.
Vzhladom k svojim farmakologickým vlastnostiam sú - ako selektívne inhibítory aromatázy - zlúčeniny vyrábané podlá tohoto vynálezu použitelné na inhibíciu biosyntézy estrogénov u cicavcov, ako aj na liečenie porúch závislých na estrogénoch, ako nádorov mliečnej žlazy (prsníka), endometriózy, predčasného pôrodu a endometriálnych nádorov u samičích jedincov, taktiež ako gynekomastie u samčích jedincov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
(I), v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka,
R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo fenyl-
alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou, a
W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4- alebo
1,3,4)triazolylový alebo 3-pyridylový zvyšok, ako aj farmaceutický použitelné soli týchto zlúčenín alebo optické, izoméry týchto zlúčenín sú novými látkami.
Z týchto nových zlúčenín sú predovšetkým výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 predstavuje atóm vodíka,
O
R znamena alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou, a znamená 1-imidazolylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použitelné soli alebo ich optické izoméry.
Ďalšími výhodnými zlúčeninami sú vzorca II zlúčeniny všeobecného
(II),
8-9 v ktorom
R1' predstavuje atóm vodíka,
R^' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou, ako aj ich farmaceutický použiteľné soli a optické izoméry.
Predovšetkým výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R1' predstavuje atóm vodíka, ' znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená benzylovú skupinu, ktorá je prípadne
substituovaná kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou,
ako aj ich farmaceutický použitelné soli a ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom
R2 ' znamená fenylovú skupinu, í ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná vo fenylovom kruhu kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou.
Medzi zvlášť. výhodné patria zlúčeniny všeobecného
vzorca III
(III), v ktorom
I znamená p-kyanbenzylovú skupinu alebo p-kyanfenylovú skupinu, ako aj ich farmaceutický použitelné soli a ich opticky aktívne izoméry.
S výhodou sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca V
Η
ΗΣΖΖ_/ ,
(V), v ktorom
R1, predstavuje atóm vodíka,
R2, znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná na fenylovom kruhu kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou, ako aj ich farmaceutický použitelné soli alebo ich optické izoméry.
Predovšetkým výhodne sa pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom
R1, predstavuje atóm vodíka,
R2' znamená p-kyánbenzylovú skupinu alebo p-kyánfenylovú skupinu, ako aj farmaceutický použitelné soli a optické izoméry týchto zlúčenín.
Ďalej sa postupom podlá predloženého vynálezu výhodne pripravujú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom W znamená
3-pyridylovú skupinu, najmä potom zlúčeniny všeobecného vzorca VI
v ktorom
R1, predstavuje atóm vodíka,
R2, znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená benzylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná na fenylovom kruhu kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou , ako aj farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín alebo optické izoméry týchto zlúčenín.
Predovšetkým výhodnými sú potom zlúčeniny všeobecného vzorca VI, v ktorom
R1' znamená atóm vodíka a
R21 znamená p-kyanbenzylovú skupinu alebo p-kyanfenylovú skupinu, (
ako aj farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín alebo optické izoméry týchto zlúčenín.
S výhodou sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom je skupina všeobecného vzorca viazaná v para-polohe voči kyanoskupine.
Predovšetkým potom sa postupom podľa vynálezu pripravujú zlúčeniny popísané v príkladoch uskutočnenia a farmaceutický použiteľné soli týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich farmaceutický použiteľné soli alebo optické izoméry týchto zlúčenín sa podľa tohoto vynálezu pripravujú tak, že' sa za bázických podmienok kondenzujú zlúčeniny všeobecného vzorca XI
(XI), v ktorom
W má vyššie uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
R2 - X (XII), v ktorom
X znamená reaktívnu funkčnú skupinu, výhodne atóm halogénu a
R2 má vyššie uvedený význam, pričom sa prípadne volná zlúčenina prevedie na sol a/alebo sol sa prevedie na volnú zlúčeninu alebo na inú sol a/alebo získaný racemický produkt sa rozštiepi na optické izoméry.
Kondenzácia postupom podlá tohoto vynálezu sa uskutočňuje postupmi všeobecne známymi na odstránenie napr. atómu halogénu, alkyl- alebo arylsulfonyloxyskupiny ako odštiepitelnej skupiny, napr. najskôr za vzniku karbaniónu za prítomnosti silnej bázy, ako lítiumdiizopropylamidu, hydridu alkalického kovu, alkoxidu alkalického kovu, ako terc.butoxidu draselného alebo silne bázického terciárneho amínu, ako 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nón-5-enu, s výhodou v inertnej atmosfére, napr. pod atmosférou dusíka a v polárnom rozpúšťadle, ako v dimetylformamide.
Za účelom výroby zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R2 znamená p-kyanfenylovú skupinu, sa používa ako vhodný reaktívny derivát p-fluórbenzonitrilu.
I
I
Zlúčeniny všeobecného vzorca I získané podľa vyššie popísaných postupov podľa vynálezu, je možné premeniť na iné zlúčeniny všeobecného vzorca I o sebe známymi metódami a ďalej bližšie ilustrovanými metódami.
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, uskutočňujú sa vyššie uvedené reakcie s výhodou v inertnom, s výhodou v bezvodom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, napr. v amide karboxylovej kyseliny, napr. vo formamide, napr. dimetylformamide, halogénovom uhľovodíku, napr. metylénchloride alebo chloroforme, ketóne, napr. acetóne, cyklickom étere, napr. tetrahydrofuráne, estere, napr. etylacetáte alebo nitrile, napr. acetonitrile alebo v ich zmesi, prípadne pri zníženej alebo zvýšenej teplote, napr. pri teplotách v rozsahu od približne -50 °C do približne 150 °C, s výhodou pri teplote v rozsahu od teploty miestnosti do teploty varu reakčnej zmesi a prípadne pod atmosférou inertného plynu, napr. pod atmosférou dusíka a najmä pri atmosférickom tlaku. Pokiaľ je to žiadúce, uskutočňujú sa vyššie uvedené postupy po predchádzajúcej vhodnej ochrane všetkých potencionálne rušiacich reaktívnych funkčných skupín, ako je ilustrované vyššie a v príkladoch uskutočnenia.
Ako východiskové látky sa s výhodou používajú z vyššie uvedených reakcií také zlúčeniny, ktoré vedú k zlúčeninám, ktoré boli označené ako výhodné.
V závislosti od výberu východiskových látok a metód sa môžu nové zlúčenny získavať vo forme niektorého z možných izomérov alebo ich zmesí, napr. vo forme čistých geometrických izomérov (cis- alebo trans-izomérov), ako aj vo forme čistých optických izomérov (ako antipódy) alebo vo forme zmesi optických izomérov, ako napr. racemátov alebo vo forme zmesi geometrických izomérov.
V prípade geometrických alebo diastereoizomérnych zmesí vyššie uvedených zlúčenín je možné uvedené zmesi rozdeliť na jednotlivé racemické alebo opticky aktívne izoméry známymi metódami, ako napr. frakčnou destiláciou, kryštalizáciou a/alebo chromatografiou.
Racemické produkty alebo bázické medziprodukty je možné rozštiepiť na optické antipódy, napr. rozdelením ich diastereoizomérnych solí, napr. frakčnou kryštalizáciou Dalebo L-tartrátov, -dibenzoyltartrátov, -mandlátov alebo -kafrsuflonátov.
Niektoré kyslé medziprodukty alebo produkty je možné rozštiepiť rozdelením solí napr. D- a L- solí s α-metylbenzylamínom, cinchonidínom, cinchonínom, chinínom, efedrínom, dehydroabietylamíno, brucínom alebo strychnínom zlúčenín obsahujúcich skupinu tvoriacu adičnú sol.
S výhodou sa izoluje účinnejší z antipódov zlúčenín podlá tohoto vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa postupom podlá vynálezu získavajú vo volnej forme alebo vo forme svojich solí. Získanú bázu je , možné premeniť na zodpovedajúcu adičnú sol, s výhodou s použitím farmaceutický použiteľnej kyseliny alebo anexu. Získanú sol je možné previesť na zodpovedajúcu volnú bázu, napr. s použitím silnej bázy, ako hydroxidu kovu alebo hydroxidu amónneho alebo inej bázickej soli, napr. hydroxidu alebo uhličitanu alkalického kovu alebo katexu. Tieto alebo d'alšie soli, ako napr. pikráty, je možné taktiež použiť na čistenie získaných bázických zlúčenín. Bázy sa pritom prevádzajú na soli. Vzhíadom na úzky vzťah medzi volnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme svojich solí, sa pod zlúčeninou podlá zmyslu rozumie taktiež zodpovedajúca sol, pokial je podlá okolností možné alebo vhodné.
Zlúčeniny, vrátane svojich solí, sa môžu taktiež pripravovať vo forme svojich hydrátov alebo môžu obsahovať v molekule ďalšie rozpúšťadlá, ktoré boli použité na' kryštalizáciu.
Farmaceutickými prípravkami podía tohoto vynálezu sú farmaceutické prípravky vhodné na enterálnu, ako orálnu alebo rektálnu, transdermálnu a parenterálnu aplikáciu cicavcom, ktoré obsahujú účinné množstvo farmakologicky účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II, III, V alebo VI alebo farmakologicky účinnej soli týchto zlúčenín, a to samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo s niekoíkými farmaceutický použiteínými nosnými látkami.
Farmakologicky účinné zlúčeniny podía tohoto vynálezu sú vhodné na výrobu farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú účinné množstvo týchto látok v zmesi s pomocnými látkami alebo nosnými látkami vhodnými buď na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu. Výhodné sú tablety a želatínové kapsule obsahujúce účinnú zložku spolu s a) riedidlami, napr. s laktózou, dexstrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycínom; b) lubrikátormi, napr. so silikou, mastencom, steárovou kyselinou, horečnatou alebo vápenatou solou steárovej kyseliny a/alebo polyetylénglykolom; pre tablety taktiež c) s pojidlami, napr. s kremičitanom hlinito-horečnatým, škrobovou pastou, želatínou, tragantom, metylcelulózou, sodnou solou karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidónom; pokial je to žiadúce d?) s látkami uíahčujúcimi rozpad, ako napr. so škrobom, agarom, alginovou kyselinou alebo s jej sodnou solou alebo so šumivými zmesami; a/alebo e) napr. s absorbentami, farbivami, aromatickými príchuťami a sladidlami.
Injekčnými prípravkami sú s výhodou vodné izotonické roztoky alebo suspenzie. Čapíky sa s výhodou pripravujú s emulziou alebo suspenziou tukov. Uvedené prípravky sa môžu sterilizovať: a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako napr. konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, pomocné rozpúšťadlá, soli na reguláciu osmotického tlaku a/alebo pufry. Naviac môžu tieto prípravky obsahovať tiež ďalšie terapeuticky cenné látky. Uvedené prípravky sa pripravujú bežnými spôsobmi miešania, granulácie alebo poťahovania a obsahujú najmä asi 1 až 50 % účinnej zložky.
Aplikovaná dávka účinnej zlúčeniny závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), od telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu, ako aj od spôsobu aplikácie. Jednotková dávka pre cicavca s hbtnostou asi 50 až 70 kg sa môže pohybovať medzi asi 5 a 100 mg účinnej zložky.
Vhodné prípravky na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny vzorca I alebo zlúčenín všeobecných vzorcov II až VI spolu s nosnou látkou; výhodnými nosnými látkami sú absorbovatelné farmaceutický použitelné rozpúšťadlá, ktoré uľahčujú prestup účinnej látky pokožkou. Transdermálne aplikačné formy sú predstavované obväzom obsahujúcim vložku, zásobník s obsahom účinnej zlúčeniny, prípadne s nosnou látkou, prípadne s medzistenou na uvolňovanie riadeného množstva zlúčeniny na pokožku pri riadenom a vopred stanovenom množstve po dlhší časový úsek, ako aj prostriedok na upevnenie aplikačnej formy na kožu.
Nasledujúce príklady slúžia na bližšiu ilustráciu postupu podlá vynálezu, avšak v žiadnom smere rozsah vynálezu neobmedzujú. Teploty sú udávané v stupňoch C;elzia. Pokial nie je uvedené inak, uskutočňujú sa akékolvek odparovania pri zníženom tlaku, predovšetkým pri tlaku medzi asi 2000 a 13 000 Pa. Štruktúra konečných produktov, medziproduktov a východiskových látok je potvrdená analytickými metódami, ako napr. mikroanalýzou a spektroskopickými údajmi (napr. údajmi hmotového spektra, IČ spektra a NMR spektra).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a)
Suspenzia 61,6 g terc.butoxidu draselného dimetylformamidu sa mieša počas chladenia (v kúpeli tvorenom zmesou soli a ladu) a pridá
V 500 ml
na -10 °C
sa do nej
45,6 g 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitrilu v 250 ml dimetylformamidu tak, aby reakčná teplota zostávala stále pod teplotou 0 °C. Výsledný roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa doňho pridá roztok 38,3 g
4-fluórbenzonitrilu v 100 ml dimetylformamidu za udržovania reakčnej teploty pod 5 °C. Po 0,75 hodine sa reakčná zmes zneutralizuje na pH 7 pridaním dostatočného množstva 3N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a prevažná čast rozpúšťadiel sa potom odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa zriedi 500 ml vody a surový produkt sa extrahuje trikrát vždy 200 ml etylacetátu. Spojené extrakty sa ďalej extrahujú trikrát, vždy 150 ml 3N roztoku chlorovodíkovej kyseliny, po premytí kyslých extraktov 100 ml etylacetátu sa roztok zalkalizuje hydroxidu amónneho a 150 ml etylacetátu. horečnatým, odfarbia sa odparia. Takto
4-[a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril.
(na produkt
Spojené sa pôsobením aktívneho sa získa pH 8) pomocou 6N sa znovu extrahuje extrakty sa vysušia uhlia vo forme oleja roztoku trikrát síranom a potom surový Tento surový produkt sa rozpustí v 250 ml izopropylalkoholu a horúci roztok sa mieša so 14,4 g jantárovej kyseliny. Zriedením 100 ml dietyléteru a miešaním pri teplote miestnosti sa oddelí hemisukcinát. Táto sol sa odfiltruje, premyje sa malým množstvom studeného izopropylalkoholu a potom sa vysuší na vzduchu. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát s teplotou topenia 149 až 150 °C. Hemifumarát sa topí pri teplote 157 až 158 °C.
Analogickým spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
b) 4-[a-(2-kyanfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril, IČ spektrum (CN) 2240 cm“1;
M/e 384; hydrochlorid (hygroskopický) topízpri 90 °C (rozklad);
c) 4-[a-(4-trifluórmetylfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril ,
IČ spektrum (CN) 2232 cm1;
M/e 3 27 ; s oj
V** r\ hydrochlorid (hygroskopický) topí pri 100 °C (rozklad)
Príklad 2
a) Roztoky n-butyllítia (25 ml, 2,IM roztok v hexáne,
0,0525 mol) sa prikvapká pod atmosférou dusíka do roztoku
5,6 g diizopropylamínu v 100 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa udržuje na teplote -20 °C. Tento studený roztok sa potom prikvapká do roztoku 9,15 g 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitrilu v 250 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa udržuje na teplote -50 °C v priebehu pridávania a potom ešte počas 30 minút. Ochladený roztok sa potom pridá do roztoku 7,15 g metyljodidu v 60 ml tetrahydrofuránu pri teplote -70 °C. Potom sa zmes udržuje pri teplote -70 °C na dobu 30 minút a potom sa ponechá bez vonkajšieho chladenia počas 10 hodín. Reakcia sa preruší pridaním 300 ml vody a uskutoční sa 3 x extrakcia vždy 100 ml dietyléterú. Spojené éterické extrakty sa potom extrahujú 3 x 60 ml 3N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a kyslé extrakty sa zalkalizujú na pH 9 pomocou 6N roztoku hydroxidu sodného. Surový produkt sa extrahuje 3 x 60 ml éteru, potom sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Takto sa získa
4-[l-(l-imidazolyl)etyl]benzonitril. Surový materiál sa rozpustí v acetóne a do acetonického roztoku sa pridá éterický chlorovodík. Teplota topenia hydrochloridu 184 až 186 °C.
k /) d,)
Podobným spôsobom sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
4-(a-n-butyl-l-imidazolylmeťyl)benzonitril-oxalát, teplota topenia 73 až 75 °C;
4-(α-izopropyl-l-imidazolylmetyl)benzonitril, teplota topenia 94 až 95 °C;
!
4- (α-benzyl-l-imidazolylmetyl )benzonitril-hydrochlorid, teplota topenia 221 až 223 °C;
4-[a-(4-kyanbenzyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril, tetopenia 199 až 201 °C.
Príklad 3
Lítna εοϊ 10,0 g 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitrilu sa pripraví v 250 ml tetrahydrofuránu spôsobom popísaným v príklade 2. Získaný roztok sa ochladí na teplotu -60 °C a do takto ochladeného roztoku sa naraz pridá 10,0 g paraformaldehydu (predtým vysušeného 15 hodín pri zníženom tlaku pri teplote 60 °C). Reakčná zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -60 °C a potom sa bez chladenia ďalej mieša , y koinč / počas dalsich 15 hodín. Reakcia sa potom skúša pridaním
200 ml vody a reakčná zmes sa spracuje spôsobom popísaným v príklade 2. Získa sa zmes 4-(a-hydroxymetyl-l-imidazolylmetyl)benzonitrilu a 4-(a-metylén-l-imidazolylmetyl)benzonitrilu, ktorá sa / chromatografuje na 250 g silikagélu. Eluciou zmesí metyLnénchloridu a izopropylalkoholu v pomere 19:1 sa získa 4-(α-metylén-l-imidazolylmetyl)benzonitril.
SíjT
Táto zlúčenina tvorí hydrochlorid topiaci / pri 195 až 197 °c, ak sa do jej roztoku v acetóne pridá éterický chlorovodík.
Príklad 4
a) 3,5 g racemického 4-[l-(l-imidazolyl)etyl]-benzonitrilu sa rozpustí v 50 ml teplého acetónu a do získaného roztoku sa pridá 1,2 g 1-vínnej kyseliny acetónu. Zmes sa potom ponechá v miestnosti cez noc a izoluje sa sol v 300 ml horúceho klude pri teplote s kyselinou vínnou.
Získaný produkt sa štyrikrát prekryštalizuje z minimálneho . množstva bezvodého etanolu a výsledný produkt sa prevedie na volnú bázu rozpúšťaním vo vode, zalkalizovaním pomocou zriedeného roztoku hydroxidu sodného na pH 9a izoluje sa (-)-4-[l-(l-imidazolyl)etyl]benzonitril, ktorý má optickú rotáciu [a]D 25 = -4,94 °.
b) (+)-4-[l-(l-imidazolyl)etyl]benzonitril sa získa podobným spôsobom s použitím D-vínnej kyseliny. Tento produkt má optickú otáčavost [a]D 25 = +4,89 °.
Všetky enántiomérne formy tvoria hydrochloríd, ktorý sa topí pri teplote 190 až 191 °C, ak sa do ich roztoku v acetóne pridá éterický chlorovodík.
Príklad 5
Roztok 1,10 g terc.butoxidu draselného v 50 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká do roztoku 2,50 g 4-[l-(l-imidazolyl)-5-chlórpentyl]benzonitrilu v tetrahydrofuráne pri teplote 0 °C (ladový kúpel). V reakcii sa pokračuje pri teplote1 0 °C počas ' 30 minút a potom sa reakčná zmes nechá pozvolna zahriať na teplotu miestnosti počas 3 hodín. Reakcia sa potom preruší pridaním 100 ml vody a zmes sa potom extrahuje 100 ml etylacetátu. Organický extrakt sa potom extrahuje 3 x 30 ml 3N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a spojené kyslé extrakty sa zalkalizujú 6N roztokom hydroxidu sodného. Surový produkt sa potom extrahuje 3 x 30 ml etylacetátu a spojené extrakty sa vysušia síranom horečnatým a odparia sa. Získa sa l-(4-kyanfenyl)-l-(l-imidazolyl)cyklopentán vo forme oleja.
Získaná zlúčenina sa rozpustí v acetóne a do tohto roztoku sa pridá éterický chlorovodík. Takto sa získa hydrochlorid s teplotou topenia 217 až 219 °C.
Východisková látka, t.j. 4-[l-(l-imidazolyl)-5-chlórpentyl]benzonitril, sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Lítna sol 4-[l-imidäzolylmetyl]benzonitrilu (3,7 g) ,sa pripraví pri teplote -50 °C v 100 ml tetrahydrofuránu spôsobom, ktorý je popísaný v príklade 2. Studený roztok sa potom prikvapká do roztoku 8,7 g l-chlór-4-izobutánu v 60 ml tetrahydrofuránu pri teplote -60 °C. Reakčná zmes sa udržuje na teplote -60 °C počas 2 hodín a potom sa reakcia preruší pridaním 150 ml vody. Produkt sa extrahuje spôsobom popísaným v príklade 2 a chlórbutyl-derivát sa ako medziprodukt získa vo forme oleja. V NMR spektre je možné pozorovať CH-metínovú skupinu (triplet) pri 4,77 ppm. Získaný materiál je možné ďalej použit bez čistenia.
Príklad 6
Roztok 4,5 g terc.butoxidu draselného v 125 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká počas 1 hodiny do roztoku 3,66 g 4-[l-imidazolylmetyl]benzonitrilu a 3,50 g α,α'-dichlór-o-xylénu v 100 ml tetrahydrofuránu, ktorý sa pomocou ladového kúpela udržuje na teplote 0 °C. Reakčná zmes sa potom mieša ďalšiu 1 hodinu bez vonkajšieho chladenia a potom sa do nej pridá 200 ml vody a uskutoční sa extrakcia 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa potom extrahujú 3 x 80 ml 3N roztoku chlorovodíkovej kyseliny a kyslé extrakty sa zalkalizujú 6N roztokom hydroxidu sodného. Surový produkt sa potom extrahuje 3 x 50 ml etylacetátu. Po vysušení organickej fázy síranom horečnatým a po odparení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na 100 g silikagélu. Vymývaním etylacetátom sa získa kryštalický 2-(4-kyanfenyl)-2-(1-imidazolyl)indan,, ktorý sa nechá prekryštalizovať z izopropylalkoholu. Teplota topenia 150 až 152 °C.
Príklad 7
10,2 g 2,2-bis-(4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-l-(l-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)etánu sa rozpustí v 25 ml tionylchloridu a získaný roztok sa mieša 36 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na 250 g silikagélu. Vymývaním etylacetátom sa získa kryštalický 2,2-bis-(4-metoxyfenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)etylén. Táto zlúčenina sa topí pri 174 °C až 176 °C po prekryštalizovaní z izopropylalkoholu.
Východisková látka sa pripraví nasledujúcim spôsobom:
Lítna sol 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitrilu (5,5 g) sa pripraví v 200 ml tetrahydrofuránu spôsobom, ktorý je popísaný v príklade 2. Tento studený roztok sa prikvapká do roztoku 7,5 g 4,4'-dimetoxybenzofenónu v 100 ml tetrahydrofuránu pri teplote -60 °C. V reakcii sa potom pokračuje počas 4 hodín pri teplote -60 °C a ukončí sa prikvapkaním 0,5 ml octovej kyseliny a potom 200 ml vody. Po zahriati na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi 200 ml éteru. Oddelená organická fáza sa premyje 3 x 50 ml vody, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa chromatografuje na 200 g silakagélu. Vymývaním etylacetátom sa získa 2,2-bis-(4-metoxyfenyl)-2-hydroxy-l-(l-imidazolyl-l-(4-kyanfenyl)etán vo forme peny.
NMR spektrum (CH-metínová skupina) = 4,15 ppm.
Príklad 8
Reakciou 2,2-bis-(4-metoxyfenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)etylénu s bromidom bóritým sa získa 2,2-bis-(4-hydroxyfenyl)-1-(1-imidazolyl)-1-(4-kyanfenyl)etylén-hydrobromid.
Teplota topenia: 178 °C (rozklad).
Príklad 9
a) 4-[ 1-(1,2,4-triazolyl )metyl-]benzonitril sa nechá reagovať s terc.butoxidom draselným a 4-fluórbenzonitrilom postupom podía príkladu 1. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-l-(1,2,4-triazolyl)metylJbenzonitril, teplota topenia 181 až 183 °C.
b) 4-[l-(l,3,4-triazolyl)metyl]benzonitril sa podobným spôsobom nechá reagovať s 4-fluórbenzonitrilom. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-1-(1,3,4-triazolyl)metyl]-benzonitril, teplota topenia 239 až 243 °C.
Príklad 10
4-(3-pyridylmetyl)benzonitril sa nechá reagovať s terc.butoxidom draselným a 4-fluórbenzonitrilom postupom popísaným v príklade 1. Získa sa 4-[a-(4-kyanfenyl)-3-pyridylmetyl]benzonitril-hydrochlorid s teplotou topenia 120 až 125 °C (rozklad).
Príklad 11
Po častiach približne 500 g sa 4,44 kg terc.butoxidu draselného pridá do 25 litrov dimetylformamidu, predtým ochladeného na teplotu -10 °C, tak aby počas pridávania nestúpla teplota rozpúšťadla nad -4 °C. Potom sa roztok opätovne ochladí na -8 °C a v priebehu 3,3 hodiny sa k nemu pridá roztok 3,3 kg 4-(1-imidazolylmetyl)benzonitrilu v 12,5 litra dimetylformamidu. Pridávanie sa pritom riadi tak, aby sa počas neho teplota zmesi udržovala pri -7 + °C.
Roztok sa mieša počas 45 minút za chladenia na -11 °C a potom sa k nemu v priebehu 3,5 hodiny pridá roztok 2,18 kg 4-fluórbenzonitrilu v 5 litroch dimetylformamidu. Reakčná teplota sa udržuje na teplote 3 + 4 °C. Po 1,25 hodine sa hodnota pH reakčného roztoku upraví na 7 pridaním
3,0 litra koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny, reakčná zmes sa ďalej mieša počas 20 minút a potom sa ponechá v klude cez noc. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou pri zníženom tlaku 1070 Pa v priebehu 7 hodín. Zvyšný olej sa rozdelí medzi 25 litrov metylénchloridu a 35 litrov vody. Vzniknuté vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje 7 litrami metylénchloridu a spojené organické fázy sa premyjú 10 litrami vody a dvakrát 1,1 litra 3N roztoku chlorovodíkovej kyseliny. Spojené kyslé vrstvy sa premyjú 7 litrami metylénchloridu a pridajú sa do zmesi 10 kg ladu a 20 litrom metylénchloridu. Roztok sa mieša a hodnota pH sa upraví na 11 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje sa 5 litrami metylénchloridu. Spojené organické fázy sa premyjú 10 litrami vody a vysušia sa síranom horečnatým. Filtráciou a odparením pri teplote 45 °C pri zníženom tlaku 1070 Pa sa získa 4-[a-(,4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril vo forme oleja. IČ spektrum (metylénchlorid): 2240 cm-1.
Do roztoku 9,23 kg vyššie uvedenej volnej bázy v 19,1 litra izopropylalkoholu sa pridá 0,45 kg aktívneho uhlia a po 15 minútach sa zmes sfiltruje a filtrát sa pridá do miešaného roztoku 1,84 kg jantárovej kyseliny v 31,4 litra izopropylalkoholu pri teplote 50 °C. Reakčný roztok sa * mieša 14 hodín pri teplote 50 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Výsledná kryštalická pevná látka sa * odfiltruje, premyje sa 8 litrami izopropylalkoholu a 5 litrami dietyléteru a potom sa vysuší pri teplote 90 °C pri zníženom tlaku 2670 Pa v priebehu 28 hodín. Získa st> 4- [ a-(4-kyanfenyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril-monosukcinát. Teplota topenia 149 °C až 150 °C. Prekryštalizovaním zo zmesi izopropylalkoholu a éteru sa získa produkt s teplotou topenia 151 až 152 °C.
Príklad 12
Príprava 10 000 tabliet, pričom každá tableta obsahuje mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(4-kyanfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril-hemisukcinát 50,00 g
mliečny cukor 2535,00 g
kukuričný škrob 125,00 g
polyetylénglykol (molekulová hmotnosť 6000) 150,00 g
horečnatá sol kyseliny steárovej 40,00 g
čistená voda podlá potreby
Všetky práškové zložky sa preosejú sitom s velkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa vo vhodnom miešači primieša účinná zložka, mliečny cukor, horečnatá sol kyseliny steárovej a jedna polovica kukuričného škrobu. Zvyšná polovica škrobu sa suspenduje v 65 ml vody a táto suspenzia sa pridá do vriaceho roztoku polyetylénglykolu v 260 ml vody. Vzniknutá pasta sa pridá do práškovej zmesi, ktorá sa prehnieti a granuluje prípadne za prídavku ďalšieho množstva vody. Granulát sa potom suší pri teplote 35 °C cez noc, pretlačí sa sitom s veľkosťou otvorov 1,2 mm potom sa zlisuje do tabliet s konkávnou plochou, ktorá je opatrená poliacou ryhou.
Analogickým spôsobom sa pripravujú tablety, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a popísaných vyššie.
Príklad 13
Príprava 1000 kapsúl, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky:
zloženie:
4-[a-(3-pyridyl)-1-imidazolylmetyl]benzonitril-dihydrochlorid mliečny cukor modifikovaný škrob horečnatá sol steárovej kyseliny
10,0 g
207,0 g
80,0 g
3,0 g
Postup:
Všetky práškové zložky sa preosejú sitom s velkosťou otvorov 0,6 mm. Potom sa do vhodného miešacieho zariadenia pridá účinná látka a zmieša sa najskôr s horečnatou solou steárovej kyseliny, potom s mliečnym cukrom a nakoniec s modifikovaným škrobom na homogénnu zmes. Táto zmes sa plní do želatínových kapsúl velkosti č. 2. Do každej kapsule sa pomocou kapsulovacieho plniaceho stroja plní 300 mg vyššie uvedenej zmesi.
Analogickým postupom sa pripravujú kapsule, ktoré obsahujú niektorú inú zo zlúčenín definovaných a popísaných vyššie.
Príklad 14
Analogickým spôsobom ako je popísaný v predchádzajúcich príkladoch je možné taktiež pripraviť
4-[a-(4-hydroxybenzyl)-1-imidazolylmetylJbenzonitril, teplota topenia 238 až 240 °C.
- 29 7V 72/67-- <?7·
PATENTOVÉ NÁROKY
1.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.
    Zlúčenina všeobecného vzorca
    • (I), 2 R
    a v ktorom
    Ί χ
    R znamena atóm vodíka,
    R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou,
    W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4- alebo
    1,3,4)triazolylovú skupinu alebo 3-pyridylovú skupinu, alebo jej farmaceutický použitelné soli alebo jej optický izomér.
  2. 2. 4-[a-(4-Kyánfenyl)-l-imidazolylmetyl]benzonitril podlá nároku 1, alebo jeho farmaceutický použiteľná sol.
  3. 3. 4-[a-(4-Kyánfenyl)-1-(1,2,4-triazolyl)metyl]benzonitril podlá nároku 1, alebo jeho farmaceutický použiteľná sol.
  4. 4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
    R1 znamená atóm vodíka, R2 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je substituovaná kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou alebo znamená fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, pričom fenylový kruh je prípadne substituovaný kyanoskupinou alebo hydroxyskupinou, W znamená 1-imidazolylovú skupinu, 1-(1,2,4- alebo 1,3,4)triazolylovú skupinu alebo 3-pyridylovú skupinu,
    alebo ich farmaceutický použiteľných solí alebo ich optických izomérov, vyznačujúci sa tým, že sa za bázických podmienok kondenzujú zlúčeniny všeobecného vzorca XI
    C—N
    W—ch' (XI) kde W má význam definovaný vo vzorci I so zlúčeninou všeobecného vzorca XII
    R2 - X (XII), v ktorom
    X znamená reaktívnu funkčnú skupinu, výhodne atóm halogénu a
    R ma vyššie uvedený význam, pričom sa prípadne voiná zlúčenina prevedie na soi a/alebo sol sa prevedie na volnú zlúčeninu alebo na inú soi a/alebo získaný racemát sa rozštiepi na optické izoméry.
  5. 5. Spôsob podía nároku 4, na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená atóm vodíka, R2 znamená 4-kyánfenylovú skupinu a W má význam uvedený v nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa pri bázických podmienkach kondenzuje zlúčenina všeobecného vzorca XI
SK7367-87A 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom SK279102B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/837,489 US4749713A (en) 1986-03-07 1986-03-07 Alpha-heterocycle substituted tolunitriles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK736787A3 true SK736787A3 (en) 1998-06-03
SK279102B6 SK279102B6 (sk) 1998-06-03

Family

ID=25274596

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK7367-87A SK279102B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Tolunitrily substituované heterocyklickým zvyškom
SK1512-87A SK279101B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
SK7368-87A SK736887A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1512-87A SK279101B6 (sk) 1986-03-07 1987-03-06 Spôsob výroby tolunitrilov substituovaných heteroc
SK7368-87A SK736887A3 (en) 1986-03-07 1987-03-06 Substituted imidazolyl- or 1,2,4-triazolylmethylbenzonitriles and a method for producing the same

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4749713A (sk)
EP (1) EP0236940B3 (sk)
JP (1) JPH0755930B2 (sk)
KR (1) KR910000482B1 (sk)
AT (1) ATE94873T1 (sk)
BG (4) BG45701A3 (sk)
CA (1) CA1316928C (sk)
CY (1) CY1905A (sk)
CZ (3) CZ279027B6 (sk)
DD (1) DD264432A5 (sk)
DE (2) DE19775016I2 (sk)
DK (1) DK172190B1 (sk)
DZ (1) DZ1055A1 (sk)
ES (1) ES2059317T3 (sk)
FI (1) FI91857C (sk)
HK (1) HK50296A (sk)
HU (1) HU202843B (sk)
IE (1) IE61101B1 (sk)
IL (1) IL81746A (sk)
LU (1) LU90128I2 (sk)
LV (1) LV5769B4 (sk)
MA (1) MA20888A1 (sk)
MC (1) MC1805A1 (sk)
MT (1) MTP998B (sk)
MX (1) MX5496A (sk)
MY (1) MY102428A (sk)
NL (1) NL970011I2 (sk)
NO (2) NO170277C (sk)
PH (1) PH24159A (sk)
PL (2) PL152025B1 (sk)
PT (1) PT84410B (sk)
RO (2) RO101532B1 (sk)
SK (3) SK279102B6 (sk)
SU (3) SU1470184A3 (sk)
TN (1) TNSN87033A1 (sk)
ZA (1) ZA871637B (sk)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112845A (en) * 1986-03-07 1992-05-12 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
US5352795A (en) * 1986-03-07 1994-10-04 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocycle substituted tolunitriles
GB8714013D0 (en) * 1987-06-16 1987-07-22 Ici Plc (substituted-aralkyl)heterocyclic compounds
DE3811574A1 (de) * 1988-03-31 1989-10-19 Schering Ag N-substituierte imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
EP0408509B1 (de) * 1989-07-14 1996-03-06 Ciba-Geigy Ag Substituierte Benzonitrile
DE3926365A1 (de) * 1989-08-04 1991-02-07 Schering Ag Cycloalkylenazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate, die diese enthalten sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
JP2602456B2 (ja) * 1990-04-12 1997-04-23 雪印乳業株式会社 子宮内膜症治療剤
EP0457716A1 (de) * 1990-04-20 1991-11-21 Ciba-Geigy Ag Naphthalinderivate
DE4039559A1 (de) * 1990-12-07 1992-06-11 Schering Ag Funktionalisierte vinylazole, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische praeparate die diese vinylazole enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
TW210334B (sk) * 1990-12-12 1993-08-01 Ciba Geigy Ag
CH683151A5 (de) * 1991-04-24 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus.
DE4120107A1 (de) * 1991-06-14 1992-12-17 Schering Ag Bicyclisch substituierte vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
HU220863B1 (en) 1991-09-02 2002-06-29 Yamanouchi Pharma Co Ltd Triazolylated tertiary amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5223539A (en) * 1991-11-22 1993-06-29 G. D. Searle & Co. N,n-di-alkyl(phenoxy)benzamide derivatives
WO1994008973A1 (fr) * 1992-10-21 1994-04-28 Sankyo Company, Limited Compose de type azole
GB2273704B (en) * 1992-12-16 1997-01-22 Orion Yhtymae Oy Triazolyl diaryl selective aromatase inhibiting compounds
US5426196A (en) * 1993-12-22 1995-06-20 Glaxo Inc. Synthesis of diaryl methanes
WO1997027852A1 (en) * 1996-01-30 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU703988B2 (en) * 1996-01-30 1999-04-01 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2000507585A (ja) * 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
WO1997036876A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
PT1392313E (pt) 2001-05-16 2007-07-17 Novartis Ag Combinação que compreende n - ( 5- [ 4- ( metil-piperazinomrtil ) - benxoilamido ] - 2 -metilfenil ) - 4 -( 3 - piridil ) - 2 - pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
CA2469147A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-19 Emory University Bis(cyanophenyl)methyl-triazole for use in prevention of breast cancer
GB0217636D0 (en) * 2002-07-30 2002-09-11 Novartis Ag Organic compounds
PT1534265E (pt) * 2002-07-30 2007-02-28 Novartis Ag Combinação de um inibidor da aromatase com um bisfosfonato
JP2004196795A (ja) * 2002-12-16 2004-07-15 Wyeth 外部寄生虫駆除剤としてのｎ−フェニル−３−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
WO2005047269A1 (en) * 2003-11-14 2005-05-26 Natco Pharma Limited A method for the separation of the letrozole precursor 4-‘1-(1,2,4-triazolyl) methyl!benzonitrile from its 1,3,4-triazolyl isomer
TW200533668A (en) * 2003-12-15 2005-10-16 Theramex 1-n-phenyl-amino-1h-imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1871750A1 (en) * 2005-07-06 2008-01-02 Sicor, Inc. Improved process for the preparation of letrozole
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US20090082413A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched letrozole
RU2425038C2 (ru) * 2009-11-27 2011-07-27 Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" (ФГУП "ГНЦ "НИОПИК") Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола
EP2558098A2 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
US9150524B2 (en) 2010-08-27 2015-10-06 Generics [Uk] Limited Pure intermediate
BR112014004879B1 (pt) * 2011-09-08 2020-01-28 Novartis Ag uso de inibidor de aromatase para tratamento de hipogonadismo e doenças relacionadas, composição farmacêutica oral, e kit
KR101915942B1 (ko) 2012-06-08 2018-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료를 위한 포스포이노시타이드 3 키나제 억제제 화합물 및 화학치료제의 돌연변이체 선택성 및 조합물
MX378263B (es) 2013-08-14 2025-03-10 Novartis Ag Terapia de combinación para el tratamiento del cáncer.
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
GB201614179D0 (en) 2016-08-19 2016-10-05 Mereo Biopharma 2 Ltd Dosage regimen for the treatment of endometriosis
KR20210035211A (ko) 2018-07-23 2021-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Pi3k 저해제인 gdc-0077로 암을 치료하는 방법
EP3863618A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with pi3k alpha inhibitors and metformin
WO2021113219A1 (en) 2019-12-03 2021-06-10 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of breast cancer
JP2024501445A (ja) 2020-12-11 2024-01-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ２がんの処置のための併用療法
CN116925001B (zh) * 2023-07-26 2025-09-30 陕西师范大学 一种抗乳腺癌药物来曲唑类似物的合成方法
WO2025122745A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Genentech, Inc. Combination therapies for treatment of her2 cancer

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3290281A (en) * 1963-07-18 1966-12-06 Weinstein Julius Photochromic nitrobenzylpyridines
US3397273A (en) * 1966-02-18 1968-08-13 Lilly Co Eli Controlling phytopathogenic fungi on plants with 3-pyridyl methane derivatives
GB1170188A (en) * 1967-09-15 1969-11-12 Bayer Ag N-trityl-imidazoles and salts and uses thereof
DE1670976B2 (de) * 1968-01-29 1976-07-22 N-trityl-imidazole
DE1908991B2 (de) * 1969-02-22 1977-05-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
BR6915465D0 (pt) * 1969-03-07 1973-01-04 Bayer Ag Processo para preparar n-benzimidazois substituidos na posicao alfa por heterociclos penta-membrados com atividade antimicotica
DE2007794A1 (de) * 1970-02-20 1971-09-02 Farbenfabriken Bayer Aktiengesell schaft, 5090 Leverkusen Fungizide Mittel
DE2009020C3 (de) * 1970-02-26 1979-09-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-(l,l,l-trisubstituierten)-Methylazolen
US3764690A (en) * 1972-03-03 1973-10-09 Bayer Ag Substituted n-benzylimidazoles as antimycotic agents
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2628152C2 (de) * 1976-06-23 1985-03-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide und nematizide Mittel
DE2732531A1 (de) * 1977-07-19 1979-02-01 Hoechst Ag Imidazolcarbonsaeuren und deren derivate
DE2735314A1 (de) * 1977-08-05 1979-02-22 Basf Ag Alpha-azolylsulfide und deren derivate
US4431815A (en) * 1977-08-26 1984-02-14 Burroughs Wellcome Co. 1-[3-(2,4-Dichlorophenyl)propyl]imidazole and salts thereof
EP0003732B1 (en) * 1978-02-01 1983-10-19 The Wellcome Foundation Limited Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations thereof
DE2808086A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Substituierte diphenyl-imidazolyl- methane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2821829A1 (de) * 1978-05-19 1979-11-22 Basf Ag Mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPS55313A (en) * 1978-06-13 1980-01-05 Kissei Pharmaceut Co Ltd Imidazole derivative
DE2847441A1 (de) 1978-11-02 1980-05-22 Basf Ag Imidazol-kupferkomplexverbindungen
DK157860C (da) * 1979-06-07 1990-07-30 Shionogi & Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzylimidazolderivater samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US4281141A (en) * 1980-05-30 1981-07-28 Eli Lilly And Company 3-(Imidazol-4-yl)-2-phenylpropanenitriles
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
US4562199A (en) * 1983-08-11 1985-12-31 Thorogood Peter B Imidazole derivatives, compositions and use
EP0149976A3 (de) * 1983-12-30 1986-12-10 Ciba-Geigy Ag Substituierte Imidazole
US4755526A (en) * 1984-06-18 1988-07-05 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4766140A (en) * 1984-06-18 1988-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting aromatase
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MA20888A1 (fr) 1987-10-01
SU1577695A3 (ru) 1990-07-07
IL81746A0 (en) 1987-10-20
TNSN87033A1 (fr) 1990-01-01
DK117687D0 (da) 1987-03-06
CZ279028B6 (en) 1994-11-16
KR910000482B1 (ko) 1991-01-25
DE3787480T2 (de) 1994-02-24
EP0236940A3 (en) 1989-10-18
PL151490B1 (en) 1990-09-28
CS8701512A2 (en) 1991-02-12
DE19775016I2 (de) 2002-02-21
PL264460A1 (en) 1988-07-21
JPH0755930B2 (ja) 1995-06-14
BG45701A3 (bg) 1989-07-14
SK279103B6 (sk) 1998-06-03
NO870937L (no) 1987-09-08
SK279102B6 (sk) 1998-06-03
US4749713A (en) 1988-06-07
AU6976887A (en) 1987-09-10
NO170277C (no) 1992-09-30
RO101532B1 (en) 1992-11-03
EP0236940A2 (en) 1987-09-16
CS8707368A2 (en) 1991-02-12
IL81746A (en) 1992-02-16
EP0236940B3 (en) 2011-03-23
DK172190B1 (da) 1997-12-22
LV5769B4 (lv) 1997-04-20
PH24159A (en) 1990-03-22
SK151287A3 (en) 1998-06-03
BG61204B2 (bg) 1997-02-28
SK736887A3 (en) 1998-06-03
RO101533B1 (en) 1992-06-25
SU1549478A3 (ru) 1990-03-07
FI91857C (fi) 1994-08-25
CZ279027B6 (en) 1994-11-16
MTP998B (en) 1987-08-21
BG45700A3 (bg) 1989-07-14
FI870903L (fi) 1987-09-08
MY102428A (en) 1992-06-30
KR870008851A (ko) 1987-10-21
PL152025B1 (en) 1990-10-31
NO870937D0 (no) 1987-03-06
SU1470184A3 (ru) 1989-03-30
PT84410B (pt) 1989-10-04
CY1905A (en) 1987-03-05
NL970011I2 (nl) 1997-09-01
MX5496A (es) 1993-12-01
CA1316928C (en) 1993-04-27
NL970011I1 (nl) 1997-05-01
FI870903A0 (fi) 1987-03-02
JPS62212369A (ja) 1987-09-18
LU90128I2 (fr) 1997-10-06
ZA871637B (en) 1987-10-28
ES2059317T3 (es) 1994-11-16
DZ1055A1 (fr) 2004-09-13
IE870575L (en) 1987-09-07
NO1998010I1 (no) 1998-03-04
MC1805A1 (fr) 1987-12-22
SK279101B6 (sk) 1998-06-03
AU604011B2 (en) 1990-12-06
DK117687A (da) 1987-09-08
IE61101B1 (en) 1994-10-05
CZ279026B6 (en) 1994-11-16
HK50296A (en) 1996-03-29
NO170277B (no) 1992-06-22
BG46598A3 (bg) 1990-01-15
CS8707367A2 (en) 1991-02-12
EP0236940B1 (en) 1993-09-22
ATE94873T1 (de) 1993-10-15
DD264432A5 (de) 1989-02-01
PT84410A (en) 1987-04-01
LV5769A4 (lv) 1996-12-20
HU202843B (en) 1991-04-29
HUT43822A (en) 1987-12-28
FI91857B (fi) 1994-05-13
DE3787480D1 (de) 1993-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK736787A3 (en) Tolunitriles substituted by a heterocyclic residue and process for producing the same
US4500525A (en) Pharmacologically active pyrazolo/4,3-c/pyridines
US20040138461A1 (en) Methods for the syntheses of alfentanil sufentanil and remifentanil
PL181165B1 (pl) Pochodne podstawionego chromanu, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
DK151627B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk virksomme 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivater eller ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
EP0299683A2 (en) Heterocyclic olefinic compounds and their use as aromatase inhibitors
US4814343A (en) Substituted 1H-imidazoles
IL102216A (en) 4(5)-imidazoles and selective aromatase inhibiting pharmaceutical compositions containing them
EP0165782B1 (en) Pyrazole compounds
NL8001981A (nl) Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan.
US20040092538A1 (en) Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives
US6388090B2 (en) Imidazole derivatives
US4859691A (en) Certain 1,2-benzisoxazole derivatives
JPH0645604B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体
US3530126A (en) N-heterocyclic substituted cyclohexanes
HU187480B (en) Process for producing 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-2-bracket-4-piperidyl-bracket closed-ethanol and 1-bracket-4-quinolyl-bracket closed-3-bracket-4-piperidiyl-bracket closed-propanol and pharmaceutival compositions containing them as active agents
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
HU194846B (en) Process for the production of derivatives of piperidine
US2485662A (en) Alpha-(aminoalkyl)-stilbenes
US4022788A (en) Indane tetrol amines
CZ324997A3 (cs) 1-[omega-(3,4-Dihydro-2-naftalenyl)alkyl]cyklický amin, způsob jeho výroby, farmaceutický prostředek ho obsahující a činidlo pro léčení častého močení a močové inkontinence
US4407812A (en) Etheral imidazoles and use in treatment of thromboses
SE456679B (sv) Den vaenstervridande enantiomeren r(-)-alfa-(4-klorfenyl)-alfa-(1-cyklopropyl-1-metyletyl)-1h-1,2,4-triazol-1-etanol, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutisk komposition innehaallande naemnda foerening