RU2425038C2 - Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола - Google Patents
Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2425038C2 RU2425038C2 RU2009143774/04A RU2009143774A RU2425038C2 RU 2425038 C2 RU2425038 C2 RU 2425038C2 RU 2009143774/04 A RU2009143774/04 A RU 2009143774/04A RU 2009143774 A RU2009143774 A RU 2009143774A RU 2425038 C2 RU2425038 C2 RU 2425038C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyanophenyl
- methyl
- triazole
- amino
- triazolium
- Prior art date
Links
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1C=NN=C1 FMCUPJKTGNBGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 isopropanol Chemical class 0.000 claims description 3
- PSGKQDFBVORSNL-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo-(4-cyanophenyl)methyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Br)C1=CC=C(C#N)C=C1 PSGKQDFBVORSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1N=CN=C1 HQLYWHSJALKYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical class 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(C#N)C=C1 UMLFTCYAQPPZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1 AEKVBBNGWBBYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- JNJWXPZHWUOYRZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methanol-bisbenzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 JNJWXPZHWUOYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Описывается новый путь региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола путем взаимодействия 4-амино-1,2,4-триазола с ди(4-цианфенил)-галогенметаном и полученную соль 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 количественно дезаминируют действием нитрита натрия в соляной кислоте. Описываемый способ позволяет получать соединение I высокой степени чистоты без дополнительной очистки с высоким выходом. 2 н. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к области синтеза лекарственных веществ, конкретно летрозола - 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I).
Соединение I впервые синтезировано авторами препарата (US 4978672, 5352795) двумя путями: аралкилированием 1,2,4-триазола 4-цианбензилбромидом с получением 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II), который арилируют 4-фторбензонитрилом, либо аралкилированием 1,2,4-триазола ди(4-цианфенил)хлорметаном (III, Х=Cl, схема 1).
Реакции 1 и 3 приводят к образованию смесей соединений II и I с их 4-изомерами, которые разделяют хроматографическими либо иными методами.
Заявленные позже многие способы направлены на усовершенствование условий проведения реакции 2 и разделения смесей, использование в реакциях типа 3 других α-замещенных 4,4'-дициандифенилметана, а также на повышение региоселективности замещения в триазольном цикле. Полная региоспецифичность получения соединения II достигается по способу US 2006/0128775 A1 введением в реакцию с 4-цианбензилбромидом 4-амино-1,2,4-триазола с получением 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида (IV), который реакцией 2 превращают в соединение I (схемы 1 и 2).
Этот способ можно принять как прототип данного изобретения.
4-Цианбензилбромид (300 г, 1,53 М) и 4-амино-1,2,4-триазол (141,5 г, 1,683 М) в 3 л изопропанола нагревают 5 часов при 80-85°С, постепенно охлаждают до комнатной температуры, а затем до 0-5°С, перемешивают 2 часа, отфильтровывают осадок, промывают изопропанолом, затем гексаном и получают 310 г 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида (IV), выход 72,2%.
К раствору соединения IV (275 г, 0,982 М) в 1,1 л воды при 0-5°С прибавляют 196,5 мл (1,08 М) соляной кислоты, а затем раствор 74,5 г (1,08 М) нитрита натрия в 275 мл воды, перемешивают 6 часов при 0-5°С, а затем 2-3 часа при 30-35°С. Избыток азотистой кислоты разлагают мочевиной и экстрагируют примеси метиленхлоридом, добавляют 25%-ный раствор аммиака до pH 8-8,5 и экстрагируют продукт метиленхлоридом. Экстракт промывают водой и концентрируют до сиропообразной жидкости, к которой добавляют смесь изопропанол : гексан (20:80), перемешивают 2 часа при 8-10°С, отфильтровывают, промывают 75 мл гексана и получают 150 г 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II), выход 82,9%.
Раствор 100 г (0,543 М) соединения II в 50 мл диметилформамида прибавляют при -(10-5)°С к раствору 122 г (1,085 М) трет-бутилата калия в 750 мл диметилформамида, перемешивают 1 час, затем прибавляют раствор 77 г (0,592 М) 4-фторбензонитрила в 500 мл диметилформамида и перемешивают 3 часа при -(10-5)°С. Реакционную смесь нейтрализуют 700 мл 1N соляной кислоты до pH 7,5-8 и отгоняют диметилформамид под вакуумом. К остатку добавляют изопропанол, перемешивают 1 час и отфильтровывают 125 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из 1,37 л этилацетата и получают 90 г 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, чистота 99,9% (ВЭЖХ), выход 58%. Суммарный выход ~35%.
Недостатком этого способа является низкий выход. Кроме того, известно, что арилирование 1-[(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (II) 4-фторбензонитрилом протекает очень трудно. Так, условия реакции 2 по прототипу те же, что в US 4978672, но в нем выделение соединения I очень сложное и не приводится выход (примеры 20 и 2). На сложность этой реакции указывают и варианты усовершенствования условий ее проведения: температурного и временного режимов, реакционной среды, состава и порядка введения реагентов, а также приемов очистки продукта (например, WO 2007/090464 A1, WO 2009/069140 A1, WO 2007/054964 A2).
Следовательно, достоинством прототипа является региоспецифичность получения промежуточного продукта II, а недостатком - сложность получения из него целевого продукта I и низкий выход.
Задачей данного изобретения является региоспецифический способ получения соединения I с высокими выходом и чистотой.
Поставленная задача решается новым путем синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I) через соли 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 (V), которые подвергаются дезаминированию (схема 3).
Соли триазолия V можно получить взаимодействием 4-амино-1,2,4-триазола с ди(4-цианфенил)галогенметанами III (Х=Hal), способы получения которых известны (US 4978672, 5352795, WO 2007/144896 Al, US 2007/0112202 A1). Условия реакции (растворитель, температура, продолжительность) зависят от атома галогена. Так, при кипячении раствора стехиометрических количеств 4-амино-1,2,4-триазола и бромида III в изопропаноле в течение 25-30 часов бромид триазолия V по мере образования выпадает в осадок и отфильтровывается в практически чистом виде (непрореагировавшие исходные вещества и примеси уходят в фильтрат) с выходом около 70%.
Дезаминирование солей триазолия V протекает очень легко и количественно при действии нитрита натрия в кислой среде, преимущественно в разбавленной соляной кислоте. Так, бромид триазолия V уже при комнатной температуре превращается с выходом ≥97% в соединение I с т.пл. 185-186°С (лит. т.пл. 181-183°С [US 4978672], 186°С [WO 2007/144896 A1]) и чистотой >99,5% (ВЭЖХ). Суммарный выход соединения I составляет 68%, по прототипу - 35%.
Соли 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 (V) получены впервые. Помимо галогенид-ионов они могут содержать другие анионы. Это имеет и практическое значение, например, при замене аниона для более полного выделения соли V либо при ее получении из 4-амино-1,2,4-триазола и, например, тозилата ди(4-цианфенил)метанола.
Таким образом, найден новый путь региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола (I, летрозола), имеющий неоспоримые преимущества перед всеми известными путями и способами его получения. Они состоят в том, что последний интермедиат - соль триазолия V получается с хорошими выходами и необходимой степенью чистоты даже без очистки и количественно превращается в летрозол фармакопейной чистоты.
Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами конкретного исполнения.
Пример 1
4-Амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромид
Раствор 30 г (0,1 М) ди(4-цианфенил)бромметана и 11 г (0,13 М) 4-амино-1,2,4-триазола в 300 мл изопропилового спирта кипятят 25 часов, затем охлаждают до 0°С, отфильтровывают осадок, промывают изопропанолом, сушат и получают 26,7 г 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида, выход 70%. Белые кристаллы, т.пл. 215-216°С. Найдено, %: С 53,74; Н 3,54; N 21.93; Br 20,81.
С17Н13N6Br
Вычислено, %: С 53,56; Н 3,41; N 22,05; Br 20,98.
Пример 2
1-[Ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазол
К 10 г (0,026 М) 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)бромида, полученного в примере 1, в 50 мл воды при 0-5°С прибавляют 5 мл (0,06 М) конц. соляной кислоты, а затем прикапывают раствор 2,1 г (0,03 М) нитрита натрия в 50 мл воды, перемешивают 2 часа при 0-5°С и 2 часа при комнатной температуре, нейтрализуют аммиаком до pH 8-8,5 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт упаривают досуха и получают 7,3 г (0,025 М) 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола. Выход 97%, т.пл. 185-186°С, чистота 99,6% (ВЭЖХ).
Аналогично получают 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазол из 4-амино-1-[(4-цианфенил)метил]-(1,2,4-триазолий-1)хлорида.
Claims (5)
1. Способ региоспецифического синтеза 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола, заключающийся в том, что 4-амино-1,2,4-триазол подвергают взаимодействию с ди(4-цианфенил)галогенметаном и полученную соль 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 дезаминируют действием нитрита натрия в кислой среде.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ди(4-цианфенил)галогенметана используют ди(4-цианфенил)бромметан.
3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что первую стадию способа осуществляют в среде органического растворителя.
4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют спирты, преимущественно изопропанол.
5. Соли катиона 4-амино-1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазолия-1 формулы
,
где Х - галоген.
где Х - галоген.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009143774/04A RU2425038C2 (ru) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009143774/04A RU2425038C2 (ru) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009143774A RU2009143774A (ru) | 2010-03-20 |
| RU2425038C2 true RU2425038C2 (ru) | 2011-07-27 |
Family
ID=42137040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009143774/04A RU2425038C2 (ru) | 2009-11-27 | 2009-11-27 | Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2425038C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012146535A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Basf Se | Process for the preparation of 2-substituted 2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones |
| CN105801501A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-07-27 | 浙江工业大学 | 一种来曲唑的制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1470184A3 (ru) * | 1986-03-07 | 1989-03-30 | Циба-Гейги Аг (Фирма) | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US20060128775A1 (en) * | 2003-02-06 | 2006-06-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl) methyl] benzonitrile |
| WO2007054964A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-18 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of letrozole |
| WO2007144896A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Natco Pharma Limited | A method of manufacture of letrozole |
| GB2450268A (en) * | 2006-03-17 | 2008-12-17 | Cipla Ltd | Synthesis of 4-[1-(4-Cyano Phenyl)-(1,2,4-Triazol-1-YL)Methyl] Benzonitrile and 4-[1-(1-H-1,2,4-Triazol-1-YL)Methylene Benzonitrile Intermediate |
| WO2009078036A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-25 | Shilpa Medicare Ltd. | Process and intermediate of letrozole |
-
2009
- 2009-11-27 RU RU2009143774/04A patent/RU2425038C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1470184A3 (ru) * | 1986-03-07 | 1989-03-30 | Циба-Гейги Аг (Фирма) | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтических приемлемых солей |
| SU1549478A3 (ru) * | 1986-03-07 | 1990-03-07 | Циба Гейги Ан (Фирма) | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
| SU1577695A3 (ru) * | 1986-03-07 | 1990-07-07 | Циба-Гейги Аг (Фирма) | Способ получени гетероциклозамещенных толунитрилов или их фармацевтически приемлемых солей |
| US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
| US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
| US20060128775A1 (en) * | 2003-02-06 | 2006-06-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl) methyl] benzonitrile |
| WO2007054964A2 (en) * | 2005-10-20 | 2007-05-18 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of letrozole |
| GB2450268A (en) * | 2006-03-17 | 2008-12-17 | Cipla Ltd | Synthesis of 4-[1-(4-Cyano Phenyl)-(1,2,4-Triazol-1-YL)Methyl] Benzonitrile and 4-[1-(1-H-1,2,4-Triazol-1-YL)Methylene Benzonitrile Intermediate |
| WO2007144896A1 (en) * | 2006-06-13 | 2007-12-21 | Natco Pharma Limited | A method of manufacture of letrozole |
| WO2009078036A2 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-25 | Shilpa Medicare Ltd. | Process and intermediate of letrozole |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012146535A1 (en) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | Basf Se | Process for the preparation of 2-substituted 2,4-dihydro-[1,2,4]triazole-3-thiones |
| CN105801501A (zh) * | 2016-05-10 | 2016-07-27 | 浙江工业大学 | 一种来曲唑的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2009143774A (ru) | 2010-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2707334C (en) | A process for the preparation or purification of olmesartan medoxomil | |
| US7655806B2 (en) | Process for purification of anastrozole | |
| RU2425038C2 (ru) | Способ получения 1-[ди(4-цианфенил)метил]-1,2,4-триазола | |
| US6710183B2 (en) | Process for the synthesis of a known tetrazol derivative | |
| US9365544B2 (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of Dabigatran Etexilate, and crystalline forms of said intermediates | |
| US20080076933A1 (en) | Process for making anastrozole | |
| CA2645893A1 (en) | Synthesis of 4-[1-(4-cyano phenyl)-(1,2,4-tr1azol-1-yl)methyl] benzonitrile and 4-[1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)methylene benzonitrile intermediate | |
| KR100973616B1 (ko) | 1,2,4-트리아졸릴메틸-옥시란의 제조 방법 | |
| KR101202209B1 (ko) | 무스카린 수용체 길항 작용약의 제조방법 및 이의 중간체 | |
| KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
| EP1927590B1 (en) | Method for producing 1-substituted-5-acylimidazole compound | |
| JP5004643B2 (ja) | Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法 | |
| KR101009404B1 (ko) | (에스)-엔-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-엔-펜타노일-엔-[2'-(1에이취-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]아민화합물의 고순도 제조방법 | |
| KR101257272B1 (ko) | 탈보호화 반응을 이용한 고혈압 치료용 비페닐테트라졸 화합물의 제조방법 | |
| RU2192413C1 (ru) | Способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1-нитрозомочевины | |
| ES2523382T3 (es) | Un proceso para preparar derivados de fenilo trisustituido que comprenden un grupo (1H-1,2,4-triazol-1-il) alquilo | |
| JP4739695B2 (ja) | ５−アミノ―１―置換―１，２，４―トリアゾールの製造方法、及び該製造方法で得られるトリアゾール誘導体 | |
| KR100277510B1 (ko) | 테트라하이드로카르바졸론 유도체의 제조방법 | |
| KR20070089487A (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항제의 제조방법 | |
| RU2476428C1 (ru) | Способ получения дигидрохлорида 5-амино-3-аминометил-1,2,4-триазола | |
| JPH0469156B2 (ru) | ||
| PL209729B1 (pl) | Sposób wytwarzania chlorowodorku 2-[(2,3,4-trihydroksyfenylo)metylo]hydrazydu D,L-seryny | |
| KR20030068853A (ko) | 신남산 유도체의 제조방법 | |
| KR20080112306A (ko) | 4-[1-(4-시아노페닐)-1-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸] 벤조니트릴 및 4-[1-(1ｈ-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸렌 벤조니트릴 중간체의 합성 | |
| JP2012126719A (ja) | カンデサルタン・シレキセチルの改善された製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151128 |