[go: up one dir, main page]

SK280812B6 - 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze - Google Patents

1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK280812B6
SK280812B6 SK569-94A SK56994A SK280812B6 SK 280812 B6 SK280812 B6 SK 280812B6 SK 56994 A SK56994 A SK 56994A SK 280812 B6 SK280812 B6 SK 280812B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
phenyl
cyclohexen
halogen
methyl
Prior art date
Application number
SK569-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK56994A3 (en
Inventor
Bradley William Caprathe
Dennis Michael Downing
Juan Carlos Jaen
Stephen Joseph Johnson
William John Smith Iii
Lawrence David Wise
Jonathan Wright
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK56994A3 publication Critical patent/SK56994A3/sk
Publication of SK280812B6 publication Critical patent/SK280812B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)

Abstract

Sú opísané 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény všeobecného vzorca Z-CH2-Y, kde Z je substituoaný cykloalkyl alebo cykloalkenyl a Y je substituovaný dihydropyridyl alebo piperazinyl, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze. Uvedené zlúčeniny pôsobia na centrálny nervový systém a sú najmä dopamínergnými činidlami.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka určitých 1,3-substituovaných cykloalkánov a cykloalkénov, spôsobov ich prípravy a farmaceutických prípravkov na ich báze. Uvedené zlúčeniny pôsobia na centrálny nervový systém a sú najmä dopamínergnými činidlami.
Doterajší stav techniky
Séria substituovaných cyklohexénov vzorca (I)
(CíK25n ' 2 kde R1 je aryl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-fúry 1 substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl alebo 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, m je nula alebo celé číslo od 1 do 2,
R2 je
kde R1 má definovaný význam, n je nula alebo celé číslo od jednej do štyroch a ich zodpovedajúce optické izoméry, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami, vhodné ako dopamínergné činidlá, sú opísané v US patente č. 4975445.
Série l-indolylalkyl-4-substituovaný pyridinyl-piperazínov vzorca (I)
kde R1, R2 je H alebo CMalkyl,
R3, R4, R8, R9 sú H, nižší alkyl, nižší alkoxyl, karmadidová skupina, halogén, CF3 alebo tio-nižší alkyl s tou podmienkou, že R8 a R9 nie sú obidva H,
A je 5-7-členný cykloalkyl alebo cykloalkenyl, alebo -(CH2)„-CHR5n je 1, 2 alebo 3,
R5 je R1,
R6, R7 je H alebo Me, alebo
R4 + R7 je metylénový mostík alebo farmaceutický prijateľné soli vhodné pri liečení depresie, úzkosti a panických stavov sú opísané v európskej patentovej prihláške EP-345808A. Ale zlúčeniny opísané v uvedených odkazoch neopisujú ani nenaznačujú kombináciu štruktúrnych variácií zlúčenín podľa predloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény všeobecného vzorca (1) Z-CH2-Y (1), kde Zje
R
kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom 2- alebo 3-tienyl alebo 2alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3,
kde R a m majú uvedený význam,
kde R a n majú definovaný význam alebo
kde R má definovaný význam;
Y je kde R má definovaný význam alebo
-Okde R má definovaný význam;
a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
Ako dopamínergné činidlá sú zlúčeniny vzorca (I) vhodné ako antipsychotické činidlá na liečbu psychóz, ako je schizofrénia. Sú tiež vhodné ako antihypertenzíva a na liečbu porúch, ktoré zodpovedajú dopamínergnej aktivácii. Iné modifikácie predloženého vynálezu zahŕňajú liečbu, zlúčeninou vzorca (I) hyperprolaktinémie a s ňou spojených stavov, ako je galaktorea, amenorea, menštruačné poruchy a sexuálne dysfunkcie a niektorých porúch centrál neho nervového systému, ako je Parkinsonova choroba a Huntingtonova chorea.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutický prípravok upravený na podanie ako dopamínergné, antipsychotické alebo antihypertenzné činidlo, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo niektorej zo zlúčenín podľa vynálezu v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
Ako príklady alkylskupín s 1 až 6 atómami uhlíka je možné uviesť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc-butyl, n-pentyl, n-hexyl a pod.
Pod označením „alkoxy“ a „tioalkoxy“ sa rozumie Oalebo S-viazaná alkylskupina.
Pod halogénom sa rozumie fluór, chlór, bróm a jód.
„Alkalický kov“ je kov skupiny IA periodickej tabuľky a zahŕňa napríklad lítium, sodík, draslík a pod.
„Kov alkalických zemín“ je kov zo skupiny TIA periodickej tabuľky a zahŕňa napríklad vápnik, bárium, stroncium, horčík a pod.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú soli odvodené od netoxických anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fosforitá a podobne, ako aj soli odvodené od anorganických kyselín, ako sú alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkánové kyseliny, hydroxyalkánové kyseliny, alkándiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfónové kyseliny atď. Takéto soli zahŕňajú sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfidy, hydrogensulfidy, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, izobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlórbenzoáty, metylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzénsulfonáty, toluónsulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, metánsulfonáty a podobne. Prijateľné sú tiež soli aminokyselín, ako sú argináty a podobne a glukonáty, galakturonáty (pozri napr., Berge S.M. a spol., „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Science, vol 66, str. 1-19 (1977)).
Adičné soli uvedených bázických zlúčenín sa pripravia kontaktom voľnej bázy s dostačujúcim množstvom požadovanej kyseliny za vzniku soli obvyklým spôsobom. Forma voľnej bázy môže byť regenerovaná kontaktom soľnej formy s bázou a izoláciou voľnej bázy obvyklým spôsobom. Voľné formy bázy sa líšia od ich soľných foriem len v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú soli ekvivalentné ich zodpovedajúcim voľným bázam na účely predloženého vynálezu.
Niektoré zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v nesolvatovaných formách, ako aj v solvatovaných formách, zahŕňajúcich hydratované formy. Všeobecne sú solvatované formy vrátene hydratovaných foriem ekvivalentné nesolvatovaným formám a sú hodnotené ako vyhovujúce a patriace do rozsahu vynálezu.
Niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu majú asymetrické uhlíkové atómy (optické centrá) i racemáty, ako aj individuálne enantioméry sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu. V súlade s tým môžu niektoré zlúčeniny existovať ako zmes cis a trans izomérov alebo ako individuálne cis a trans izoméry. Zmes izomérov, ako aj individuálne izoméry sú zahrnuté v rozsahu predloženého vynálezu.
Preferované zlúčeniny vzorca (I) sú tie, ktorých R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, nižším dialkoxylom, halogénom, hydroxylom, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, 2- alebo 3-pyridyl, 2- alebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2-, 3- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- alebo 4-chinolinyl, 3-indolyl alebo
Iným preferovaným uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (I), kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogénom, para-metoxy, orto alebo para nižším alkylom, para mono- alebo dinižší alkylamino, 2- alebo 3-pyridyl, 2- alebo 3-tienyl, 5-pyrimidinyl, 3-chinolinyl, 3-indolyl alebo
m je celé číslo 2 a Y je
kde R má uvedený význam.
Ďalším výhodným uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (1), kde
R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, nižším dialkoxylom, halogénom, hydroxylom, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, c- alebo 3-pyridilom, 2- alebo 3-pyridylom substituovaným nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2- alebo 3-tienyl, 2-alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, 2-, 3- alebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- alebo 4-chinolinyl, 3-indolyl alebo
m je celé číslo 1 alebo 2 a Y je
kde R má definovaný význam.
Ďalším výhodným uskutočnením sú zlúčeniny vzorca (I), kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogénom, parametoxy, alebo para nižším alkylom, para mono- alebo di nižší alkyl amino, 2- alebo 3-pyridylom, 2- alebo 3-tienylom, 5-pyrimidinylom, 3-chinolinylom, 3-indolylom alebo
m je celé číslo 2 aX je
kde R má definovaný význam.
Osobitne výhodné sú:
(±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny 1-1-/(3 -fenyl-3 -cyklohexán-1 -yljmetyl/pyridín, (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3 -fenyl-2-cyklohexán-1 -yl)metyl/pyridín, (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-tienyl)-3-cyklohexén-1-yl/metyl/pyridín, (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-tienyl)-2-cyklohexén-1 -yl/metyl/pyridín, (±)-l-//3-(4-fluórfenyl)-3-cy klohexén-l-yl/mety 1/-1,2,3,6-tctrahydro-4-fcnylpyridín, (±)-l-//3-(4-fluórfenyl)-2-cyklohexén-l-yl/metyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín, (±)-17(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-4-(2-pyridinyl)piperazín, (±)-1 -/(3-fenyl-2-cyklohexén-1 -yl)mety l/-4-(2-pyridiny 1) piperazín, (±)-17/3-(4-fluórfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/mety 1/-4-(2-pyridinyl)piperazín, (±)-l-//3-(4-fluórfenyl)-2-cyklohexán-l-yl/metyl/-4-(2-pyridinyljpiperazín, (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/pyridín a (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny 1-1 -/(3 -fenyl-3-cyklohexén-1 -yl)metyl/pyridín, (R)-1 -//3-(4-chlórfenyl)-3-cyklohexén-1 -yl/metyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín-monohydrochlorid, (R)-1 -//3-(4-chlórfenyl)-2-cyklohexén- 1-yl/mety 1/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín, (R)-1 -//3-(4-fluórfeny l)-3 -cyklohexén-1 -yl/metyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín, (R)-1,2,3,6-tetrahydro-/3-(4-metylfenyl)-3-cyklohexén-1 -yl/metyl/-4-fenylpyridín, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-tienyl)-3-cyklohexén-1 -y 1/metyl/pyridín-monohydrochlorid, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-tienyl)-2-cyklohexén-1 -y 1/mety 1/pyridín-monohydrochlorid, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(4-metoxyfenyl)-3-cyklohexén-1-yl/mety l/-4-fenylpyridín-monohydrochlorid, (R)-3757(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)mety/-l-cyklohexén-1 -yl/pyridín-monohydrochlorid, (R)-3-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-1 -yl/pyridín-dihydrochlorid, (R)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -//3-(2-metylfenyl)-2-cyklohexén-1 -yl/metyl/-4-fenylpyridín, (R)-1,2,3,6-tetrahydro-17/3 -(2-metylfenyl)-3 -cyklohexén-1 -y 1/metyl/-4-fcnylpyridín, (R)-5-/57(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-1 -cyklohexén- 1 -yl/pyrimidín-monohydrochlorid, (R)-5-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-1 -cyklohexén- 1 -yl/pyrimidm-dihydrochlorid, (R)-l,2,3,6-teträhydro-4-fenyl-17/3-(3-tienyl)-2-cyklohexén-1 -yl/metyl/pyridín, (R)-4-/57(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/-N,N-dimetylbenzénamín, (R)-4-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/-N,N-dimetylbenzénamín, (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l -cyklohexén- 1 -yl/chinolín, (R)-3737(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén- 1 -yl/chinolín, (R)-17/3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexén-1 -yl/metyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín-monohydrochlorid, (1 S-cis)-N-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/cyklohexyl/benzamid, (IR-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-17(3 -fény lcyklohexyl)metyl/pyridín-monohydrochlorid, (lR-trans)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyljmetyl/pyridín-monohydrochlorid, (R)-l 7(3-fenyl-3-cyklohexén-1 -yl)metyl/-4-(2-pyridinyl)piperazín, (±)-l-fenyl-4-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/piperazín-dihydrochlorid, (±)-2-/4-//3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-l-piperazinyl/pyrimidín, (+)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexén-1 -yl)metyl/-4-(2-tienyl)pyridín-monohydrochlorid, (±)-17(3-fenyl-3-cyklopentén-l-yl)metyl/-4-(2-pyridinyl)piperazín a (±)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)metyl/-1 -cyklohexén-1 -y 1/-1 H-indol, alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami.
Najhodnotnejší je: (+)-1,2,3,6-tctrahydro-4-fenyl-17(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/pyridín.
Zlúčeniny vzorca (I) sú cenné dopaminergné činidlá. Použité testy dokladajú, že zlúčeniny vzorca (I) majú dopamínergnú aktivitu. Zlúčeniny vzorca (I) boli testované na ich schopnosť inhibovať lokomotorickú aktivitu myší a potkanov, bola meraná ich antipsychotická aktivita podľa štúdie opísanej J. R. McLeanom a spol., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol. 8, str. 97-99 (1978), na ich schopnosť viazať sa k dopamínovým receptorom meraním ich inhibície väzby /1 2 3 * 5H/spiroperidolu v receptorovej štúdii opísanej D. Grigoriadisom a P. Seemanom, Journal of Neurochemistry, vol. 44 str. 192-193 (1985) a na ich schopnosť ovplyvňovať dopamínovú syntézu potkanov podľa protokolu opísaného J.R. Waltersom a R.H. Rothom, NaunynSchniedeberg's Archives of Pharmacology, vol. 296, str. 5-14 (1976). Uvedené skúšobné metódy sú tu zahrnuté ako odkazy. Údaje v tabuľkách predstavujú dopamínergnú aktivitu reprezentatívnych zlúčenín vzorca (I).
Tabuľka 1. Biologická aktivita zlúčenín vzorca (I) (str. 1 až 9)
Príklad zlúčenina noterlckej aktivity u tr.yäí EHjq. “β/4»., í?
k pŕsoficníť íMiiBíelB ne eoifiovú /^H/apiroperisyntéiu dopa- delovej vesty aínu u potke- ECjg, /u1£ nov 10 mg/kg
ΓΡ í+1-1,2,2,6-tetrahydre-4-fenyl- 1,6
-1-/ (jfen.yL-d-cvklohexén-lylln.et.vlA pyridín la (♦1-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl- 2,5
-l-/(3-fenvl-2-cyklahexá>-l-vl )netyl/pyMlín (+)-l, ľ,3,6-tctrBhydro-4-fe>iyl- l ,θ tenyl1-3-cyK ohexén-1-yl/netyL/pyrid in
-66 0,152
-34 0,420
-9 0,202
2a (*)-l,2,3,6-tatrarydro-4-f»nvll-//3-(2-tiínyl)-2-eyklobexén-l-yl/metyl/pyridín (i)-l’//3-(4-nuórfenvll-3-sykl»hexén-l-yl/netyl/-l,2,3>č-tetrRhydro-4-fenylpyridín ja (*)-l-//3-(4-flvórfen.vl)-2-cyklohexén-lyl/nety1/-1,2,3,6-tetrehydro-4-fenylpyridín * G)-l-/í3-fenyl-3-cyklohexén-1-ylž-pyrldlnyl)ptperatín
4a («)-l-/l3~fenyl-2-cykloh*x4n-l-yl)metyl/-4-<2-pyTídinyllpiperazín {♦)-l-//3-l4-fluňrfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/metyl/-4-<?-pyrLdiny1)pLprrasin
5β (·)-1-//3-(4-ί)υ0ΓΓεηγ1)-2-cyklohexén-l-yl/ro«tyl/-4-(2-pyrldinylIpiperazín
0,430
4,20,090
2,9 -411,073
0,85 -610,141
1.2 -580,143
2.2 -460,279
SK 280812 Β6
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Príklad ildícnlna InP.lbíeia loko- notorickej aktivity u ED50, ng/k*. ÍP A pŕsobanta ne aotgovú syntézu dope- nnv 10 «β/kt, Z3H/aplroparldolpvaj viz>.y lr-50·/““
6 (♦)-!,2,3,6-tetrehydro-4-fenyl- 1,0 •l-/(]-renyl-3-eyklshaxén-l-yl)atyi/pyrkdín *50 0,227
6a (-)-1,2, J,6-tetrehydro-4-renyl- i,6 -l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-vl}netyl/pyrtdín -34 0,420
7 í F)-l'//3-(4-chlórťanyll-3-ey|tlo- 4 ,4 hexán-l-yl/net.yl/-l,2,3,6-tetrchydro-k-fenylpyrldín-aonohydrachlaríd -lti 4,634
7· (8)-l-//3-(4-chlórfeavl)-2-cyklo- 7,5 hexén-l-vl/aatyl/-l,2,3,6-tatrahydro-4-fenylpyridín 2,321
B íB)-l-//3-(4-fluórfenyl)-3-cyklo- 4,0 he: dn-l-yl/setylAl ,2,3,6-tatrahydre-4-fanylpyridín -74 0,076
9 (8)-1,2,3,6-tetratydro-l· 0,: -//3-(4-a»tvlfa<wl)-3-eyklehax4n-l-yl/»«iyl/-4-fanylpyridín -42 0,184
10 (H)-l,2,3.6-tetrahydro-4-fen,yl- •1)6 •l-//3-(2-tlenyl)''3«cyitlohexén*l-yl/netyl/pyrídín-Bonohydrochlerkd -54 0,079
10a (R)-l>2,3,6-tetrahydro-4-fcnyl· -1.5 -l-//3-(2-tltnyl)-2-«yklo8exén-l-yl/set’l/pyr tdín-aor.ohjdrichlerid -58 0,110
11 (8)-1.2,3,6-tetmrydro-l-//3-(4- 0,37-•toxyfenyl)-3-eyklonaxán-l-.vl/netyl-4-f»nvlpyridín-fflonoFydroehlorld -47 0,100
12 (8)-3-/5-/(3,6-d lFydrs-4-feftvl- 0,01 -l(2H)-pyrldtnyl h»otyl/-l-cyklohexdn-l-yl/pyrtaín-eonohydro«hlarid -85 0,082
12a (Rl-3-/3-/U.É-dihydro-4-fanyl- 0,0-7 -l(2K)-pyTldiftyl)wiítvl/-l-cykl ohexén-l-yl/pyri'Jín-d ihydrochlorld -97 0,087
13 (fi)-l,2,3,6-tetrehydro-l-//3-(2-me- 2,3 tvlfanyl)-2-cylÉlohaxán-l-yl/netyl/-4-renylpyrIdín-Bonohydrochloridové ildčanlna t (R)-l,2,3,6-t<trehydro-l-//3-(2-met’'lfenyl)-l-yl/matvl/-4-fenvlpyrldíno» 3-eyklohex4n-
14 (R)-5*/5-/l3,6-dihylro-4-f«nyl-l(2H>- 0,4 -pyrídinyl)oatvl/-l-eyklohaxkn-l-yl/pyrlaidín-aonohydrechlorid 0,43a
14a < 11)-5-/3-/( 3 , 6-<J ir ydro-4-f envl-1- 0,07 (2H)-pyridlnvl)o«tvl/-l-cykloh»x4n-l-yl/pyrioidín-dlhydrochlorId
15 < R)-l,2,3,6-tetrsbydro-4-fenyl-1- 1,3 -//3-(3-tienvl )-2~c.vklohexén-l- -vl/m·ty1/pyr1d í n 0,251
16 (R)-4-/p-/(J,t-dlhydro-4-renyl- 0,2 -l(2H)-pyridinyl )Mtyl/-l-cykl5hexdn-l-yl/-N,H-dlMetylbenxénaaín •76 □ ,0>3
16a (R)-4-/3-/(3,6-dlhydro-4-f«n,yl- 0,7 -l(2H)-pyridinyl)natyl/-l-cyklohex4n-l-Tl/-N,N-d£«etylbeniéna»iín 0,660
17 (B)-3-/5-/l3|6-dUiydro-š-renvl- -0,23 -l(2H)-pyr ldtnyl)aet.yl/-l-cykl»bex4r>-1-yl/ehínolín •21 0,076
17a <8)-3-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)- 1,7 -pyrídlnyl)ttatyl/-l-cyklonexén-l-yl/ehinolín 1,108
ía (Rl-l-//3-<l,3-benxodioxol-5-yl1-3- O,B -cyklohexén-l-yl/netyl/-l,2,3,6-tetrahydrp-4-fenylpyrldín-sonohydrochlortd 0,432
19 (lS-cis)-N-/-3-/(3,6-dH-ydro-4-feoyl- 0,15 -1 (2H)-pyrid Lnyl )aat vl/eykiohexy* 1. /be«r.B»id -95 0,034
20 (íR-clB)-l,2,3,6-tetpehydro-4-fenyl· .7,7 -l-/(3-fcnylcyklohexyllaetyl/pyridín-aor.ohydrachlorid -100 0,071
23a (IR-trone)-l, 2,3,6-tetrohydro-4-f eiWl- 0,5 -l-/(3-fen.Ylcykloh«xyl)netyl/pyrtdin-wonohyd rochlor Ld 0,874
21 (R)-l-/(3-fenyl-3-cyklohexdn-l-yl)- 9,9 »tyl/-4-(2-pyrtdinyllplperaxín -27 0,076
22 (Y)-l-fenyl-4-/<3-fenvl-3-cyklohaxén- 2,1 -1 -yllaotyl/piparaxín-d thydrorhlixid 0,424
23 (·)-2-/4-//3-f4nyl-3-cyklohexín-l-yl)- ú,5 a·ty J/-l-piperaíLnyl/pyrimidín 0,354
24 (♦ )-1,2,3,6-tetratiydro-l-Ztl-fenyl- 1,5 -3-eykleh»xdn-l-yl)aetyl/-4-(2-ttenyl)pyrldín-nor.ohydrachlorld 0,170
25 (t )-1-/(J-ŕanyl-l-cyklopentén-l-yl)- 2,7 raetvl/-4-(2-pyrtälnyl)plperezín -45 0,190
26 (* )-3-/5-/(3,6-dlt.ydro-4-fenyl-l(2H)- 2,0 pyrídinyl )n>etyl/-l-cyklohexén-l-yl/-lll-Ind nl -23 0,23b
Údaje v tabuľke 2 predstavujú porovnania medzi aktivitami 1,3-substituovaných cyklohexénových zlúčenín, ako sú opísané v predloženom vynáleze a aktivitami 1,4-cyklohexénových zlúčenín, ako sú opísané v US patente 4975445. Zlúčeniny A, B a C sú 1,4-cyklohexény vzorca
kde p = 0,1 alebo 2 a údaje v tabuľke 2 predstavujú ich väzbu a lokomotrickú aktivitu. Zlúčeniny D, 1 a E sú 1,3-substituované cyklohexénové zlúčeniny vzorca
kde p má definovaný význam. Hodnoty pre tieto zlúčeniny predstavujú neočakávaný trend. 1,3-Zlúčeniny D a E, ktoré zodpovedajú 1,4-zlúčeninám A a C, kde p = 0 alebo 2 ukazujú podobnú aktivitu ako 1,4-zlúčeniny. 1,3-cyklohexénová zlúčenina s jediným metylénovým spojovníkom, zodpovedajúca m = 1 je prekvapivo oveľa aktívnejšia vo svojej väzbovej a lokomotorickej aktivite. Najdôležitejší test je: lokomotorická aktivita orálne u potkanov, pretože najviac zodpovedá orálnemu podaniu u človeka pre antipsychotickú zlúčeninu. V tomto teste je zlúčenina 1 jasne najpotentnejšia, je 4,8-krát aktívnejšia než 1,4-zlúčenina C.
Tiež zlúčeniny F, G a H sú 1,4-substituované cyklohexény vzorca
Q-O-Wp-O· Ό· kde p = 0,1 alebo 2. Údaje zreteľne ukazujú, že zlúčeniny F a H sú oveľa aktívnejšie než zlúčenina G.
Táto séria ukazuje, že aktivita je optimalizovaná, ak je počet metylénov v spojovníku 0 alebo 2 (t. j. p = 0 alebo 2). Zlúčeniny J a 4 sú 1,3-substituované cyklohexény vzorca <™2>,ΌΌ’ kde q = 0 alebo 1. S prekvapením a neočakávane ukazujú hodnoty pre tieto zlúčeniny, že zlúčenina J, nemajúca žiadny metylénový spojovník (q = 0) je v podstate neaktívna, zatiaľ čo zlúčenina 4, majúca metylénový spojovník (q = 1) je veľmi potentná. Tento objav je v rozpore s predtým uvádzanými poznatkami pre 1,4-sériu.
Existujú tu teda 2 neočakávané črty' v sérii 1,3-cyklohexénov podľa predloženého vynálezu v porovnaní s 1,4-cyklohexénovými sériami z US patentu 4975445. Najprv - aktivita je vynikajúca u 1,3-substituovaných zlúčenín. Po druhé, aktivita je najlepšia v 1,4-sériách, ak počet metylénových jednotiek v spojovníku je 0 alebo 2. V 1,3-sériách je aktivita najlepšia v zlúčeninách, majúcich 1 metylénový spojovník.
Tabuľka 2 Porovnanie aktivity 1,2 versus 1,4-sérií
Príklad tnhinícía le- lnhlbíele knm^tnríckc j Z3H/spíroj aktivity u ridolovej ag/kg, PO ICi0, /UH lj)-1.2,3,6-tatrBhydro-4-fan»l-l-(4-fenyl-3-cyklehax5n-l-yllpyr idín (♦)-l,í,),6-tt’.rahy<lro-4-f«nvl-l-Aj-fcnyl-J-cyklehe>dn-l-vl Inetyl/pyrtdín
12,9
13,2 ,1 > JO
9,207 ,9
SK 280812 Β6
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Fríklad zKtentna
LnhibícLe lokmotorickej Bktlvity u a.yží
ED50, me/lw, IP
Lnhibíei.» le- tnhlbíclo koeotorlckej /^H/epLropeaiiti.vi.ty u rldolovejj vialo ng/kR, PO K!5(j, yiiM
E l')-l,2l3,6-tctrahyaro-4-fonyl-l-/2-(J· 10,9
-fcn,vl-3-c,vklohcxén-l-vl)ctyl/pyridín > JO 0,635 s nasledujúcou reakciou s kyselinou trifluóroctovou v chloroforme pri asi teplote miestnosti počas asi 18 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Ib)
Zb-CH2-Ya (Ib), kde Zbje f (♦l-l-li-fcnyl-l-cyklohexén-l-yl'-4-(2- 1,01
-pyrldinvl Jplpcrer.ín > 30 0,599 (x)-l-/(4-íeíiyl-3-cyklohezén-l-yl)- 25,9 mety!/-<-(«-pyritlinylIplperazín
11,240
II (; ]-1-/(4-fenyl-3-cvkl ohexén-l-yl le’yl/- 1,10 -4-12-pyrldlnyl)plFerczln j (^}-l-(3-f«nyl)-3-cykl»hex4n-l-yl)-A-fí.pyrilinyllpiperazín
6,7 0,409
9,647 (♦)-l-/(3-fe<iyl-3-cyklohex-vn-l-yl}cw tyl/-4-(2-pyr13inylIplparaiín
0,05
3,40 0,141
Zlúčenina vzorca (la)
Za-CHz-Y (la), kde Za je
ϋ.
kde R je aryl, 2-, 3- alebo 4-pyridinyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, hydroxy alebo halogénom, 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, hydroxy alebo halogénom, 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, hydroxy alebo halogénom, 2- alebo 3-tienyl alebo 2 alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, 2- alebo 3-furanyl alebo 2- alebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, 2-, 4-, alebo 5-tiazolyl, alebo 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 a kde R a m majú definovaný význam, Y je
kde R a m majú definovaný význam,
Ya je f~\
-N N-R, kde R má definovaný význam a jej zodpovedajúce izoméry alebo jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (Ic) Za-CH2-Y* (Ic), kde Z“ a Y“ majú definovaný význam s vodíkom za prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlík a podobne, v rozpúšťadle, ako je napríklad metanol a podobne, za získania zlúčeniny vzorca (Ib). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s paládiom na uhlí v metanole.
Zlúčenina vzorca (Id)
Zb-CH2-Y (Id), kde Zb a Y majú definovaný význam, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (IV)
(IV), kde R, m a Y majú definovaný význam, s redukčným činidlom, ako je napríklad trietylsilán v kyseline trifluóroctovej a podobne, a získa sa zlúčenina vzorca (Id). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s trietylsilánom v kyseline trifluóroctovej.
Zlúčenina vzorca (IV) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III) v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán a podobne pri asi 0 °C počas asi 10 minút až asi 2 hodín a získa sa zlúčenina vzorca (IV). Výhodne sa reakcia uskutočňuje v tetrahydrofuránc pri asi 0 °C počas asi 1 hodiny.
Zlúčenina vzorca (II) kde R má definovaný význam alebo
(II) kde R má definovaný význam a jej zodpovedajúce izoméry alebo jej farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (II)
kde m a Y majú definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (III)
R-M (III), kde M je MgHal, kde Hal je halogén alebo Li v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán a podobne pri asi 0 °C asi 30 minút až asi 2 hodiny s nasledujúcou reakciou s kyselinou, ako je napríklad kyselina trifluóroctová v rozpúšťadle ako je napríklad, chloroform a podobne pri teplote asi zodpovedajúcej teplote miestnosti asi 2 hodiny až asi 24 hodín za získania zlúčeniny vzorca (la). Výhodne sa reakcia uskutočňuje v tetrahydrofúráne pri asi 0 °C asi 1 hodinu kde m a Y majú definovaný význam môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (V)
(V).
kde m a Y majú definovaný význam, reakciou s kyselinou, ako je napríklad kyselina chlorovodíková a podobne, v rozpúšťadle, ako je napríklad acetón a podobne, za získania zlúčeniny vzorca (II). Výhodne sa reakcia, uskutočňuje so zriedenou kyselinou chlorovodíkovou v acetóne.
Zlúčenina vzorca (V) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (VI)
<r d (VI),
SK 280812 Β6 kde m a Y majú definovaný význam, reakciou s hydridovým činidlom, ako je napríklad hydrid hliníka a podobne v rozpúšťadle, ako jc napríklad tetrahydrofurán a podobne a získa sa zlúčenina vzorca (V). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s alumíniumhydridom v tetrahydrofuráne.
Alternatívne môže byť zlúčenina vzorca (V) pripravená zo zlúčeniny vzorca (VII)
(VII), kde n má definovaný význam, reakciou s para-toluénsulfonylchloridom za prítomnosti bázy, ako je napríklad pyridín a podobne a nasledujúcou reakciou so zlúčeninou vzorca (VIII)
HY (VIII), kde Y má definovaný význam, za vzniku zlúčeniny vzorca (V).
Zlúčenina vzorca (VI) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (IX)
(IX) reakciou s tionylchloridom alebo etylchlórformiátom alebo izobutylchlórformiátom a zlúčeninou vzorca (VIII) za prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín a podobne za prítomnosti rozpúšťadla, ako je napríklad dichlúrmetán a podobne, pri asi 0 °C až asi 30 °C počas asi 30 minút až asi 8 hodín za vzniku zlúčeniny vzorca (VI). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s izobutylchlórformiátom v prítomnosti trietylamínu v dichlórmetáne pri asi 25 °C počas asi 4 hodín.
Zlúčenina vzorca (VII) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (IX) a hydridového činidla, ako je napríklad lítiumalumíniumhydrid a podobne v rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán a podobne, za vzniku zlúčeniny vzorca (VII). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne.
Zlúčenina vzorca (IX) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (X)
CN (x), kde m má definovaný význam reakciou s kyselinou, ako je napríklad vodná kyselina chlorovodíková a podobne a nasledujúcou reakciou s etylénglykolom za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina para-toluénsulfónová a podobne v rozpúšťadle, ako je napríklad benzén a podobne za vzniku zlúčeniny vzorca (IX). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom sa uskutoční reakcia s etylénglykolom za prítomnosti kyseliny para-toluénsulfoónovej v benzéne. Alternatívne môže byť zlúčenina vzorca (IV) pripravená zo zlúčeniny vzorca (XI)
(CH2)m (XI), kde R1 je alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka a m má definovaný význam a báz, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo draselný s nasledujúcou reakciou s etylénglykolom za prítomnosti kyseliny para-toluénsulfónovej v rozpúšťadle, ako je napríklad benzén a podobne za vzniku zlúčeniny vzorca (IX). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s hydroxidom sodným a nasledujúcou reakciou s etylénglykolom za prítomnosti kyseliny paratoluénsulfónovej v benzéne.
Zlúčenina vzorca (X) môže byť pripravená zo zlúčeniny vzorca (XII) h
(C1L·) c m (XII), kde m má definovaný význam, reakciou s kyanidom draselným za prítomnosti kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová a podobne vo vode alebo reakciou s trimetylsilylkyanidom za prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je napríklad chlorid zinočnatý a podobne za vzniku zlúčeniny vzorca (X). Výhodne sa reakcia uskutočňuje s trimetylsilylkyanidom za prítomnosti chloridu zinočnatého.
Zlúčenina vzorca (le)
I<HC-R ch2-y, kde R a Y majú definovaný význam môže byť pripravená reakciou zlúčeniny so vzorcom (XIII)
O
P. - C - Cl (XIII), kde R má definovaný význam, so zlúčeninou vzorca (IV) BH, (XIV), h2-y kde Y má definovaný význam, za prítomnosti bázy, ako je trietylamín a podobne, v rozpúšťadle, ako jc dichlórmctán a podobne pri 0 °C 2ž 50 °C počas 1 až 72 hodín. Výhodne sa reakcia uskutočňuje s trietylamínom v dichlórmetáne pri asi 25 °C počas asi 24 hodín.
Zlúčenina vzorca (XIV) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (II) s redukčným činidlom za prítomnosti octánu a podobne v rozpúšťadle, ako je alkohol a podobne pri 0 °C až 50 °C počas 1 až 72 hodín. Výhodne sa rekcia uskutočňuje s kyanobórhydridom sodným v metanole s octanom amónnym pri asi 25 °C počas asi 4 hodín. Zlúčeniny vzorca (III), vzorca (VIII), vzorca (XI), vzorce (XII) a vzorca (XII) sú buď známe alebo sa dajú pripraviť metódami v odbore známymi.
Zlúčenina vzorca (I), ktorou je racemická zmes, môže byť ďalej rozštiepená na svoje enantioméry. V súlade s tým, ako ďalší aspekt vynálezu, môže byť zlúčenina vzorca (±)I rozštiepená na svoje enantioméry použitím obvyklého postupu, ako je napríklad použitie opticky aktívnych kyselín. Výsledné diastereoméme soli môžu byť separované kryštalizáciou a potom prevedené konvenčným postupom na opticky aktívny enantiomér (+)I alebo (-)I. Napríklad sa zlúčenina vzorca (±)I spracuje s (K)-(-)-1,1 '-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfátom v rozpúšťadle, ako je napríklad acetonitril a podobne za vzniku diastereomémej soli, ktorá potom reaguje s bázou, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, za vzniku zlúčeniny vzorca (+)I. Zlúčenina vzorca (-)I sa získa zo zlúčeniny vzorca (±)I náhradou (S)-(+)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogensulfátu za (R)-(-)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfát a použitím predtým uvedenej metódy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť pripravené a podávané v mnohých rôznych orálnych a paren terálnych dávkových formách. Odborníkom v odbore bude zrejmé, že takéto dávkové formy môžu obsahovať ako aktívnu zložku buď zlúčeninu vzorcom (I) alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny vzorca (I).
Na prípravu farmaceutických prípravkov zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu, môžu byť farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné alebo kvapalné. Pevné formy prípravkov zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, vrecká, čipky a dispergovateľné granuly. Pevný nosič môže tvoriť jedna alebo viac substancií, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, ochucovadlá, solubilizátory, lubrikanty, suspendačná činidla, spojivá, ochranné látky, činidlá dezintegrujúce tablety, vzorca (XV), alebo enkaspulujúci materiál.
V práškoch je nosičom jemne rozdelená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdelenou aktívnou zložkou.
V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, majúcim nevyhnutné väzbové vlastnosti vo vhodných pomeroch a je zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Prášky a tablety výhodne obsahujú o päť alebo desať do asi sedemdesiatich percent aktívnej zlúčeniny. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, sodná karooxymetylcelulóza, nízko sa topiaci vosk, kakaové maslo a podobne. Výraz „príprava“ je mienený tak, že zahŕňa formuláciu aktívnej zlúčeniny s enkapsulujúcim materiálom, ako je nosič za získania kapsúl, v ktorých aktívna zložka, s nosičom alebo bez nosiča, je obklopená nosičom, ktorý tak je s ňou v spojení. Podobne sú tvorené prášky v oplátkach a pastilky. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, prášky v oplátkach a pastilky môžu byť použité ako pevné dávkové formy vhodné na orálne podanie.
Na prípravu čípkov sa nízko topiaci vosk, ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaového masla najprv roztaví a aktívna zlúčenina sa v ňom homogénne disperguje, napríklad miešaním. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do foriem vhodnej veľkosti, nechá sa vychladnúť a tým stuhne.
Kvapalné formy prípravkov zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad vodné alebo vodné propylénglykolové roztoky. Pre parenterálne injekcie môžu byť kvapalné prípravky formulované v roztoku vo vodnom polyetylénovom roztoku.
Vhodné kvapalné roztoky na orálne použitie môžu byť pripravené rozpustením aktívnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, príchutí, stabilizujúcich a zahusťujúcich činidiel, ak je to potrebné.
Vodné suspenzie vhodné na orálne použitie môžu byť vyrobené dispergáciou jemne rozdelenej aktívnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, sodná karboxymetylcelulóza a iné dobre známe suspendačné činidlá.
Zahrnuté sú tiež pevné formy prípravkov, ktoré sa zmýšľajú previesť, krátko pred použitím, na kvapalné formy prípravkov na orálne podanie. Takéto kvapalné formy zahŕňajú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto prípravky môžu ďalej obsahovať aktívnu zložku, farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufre, umelé prírodné sladidlá, disperganty, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a podobne.
Farmaceutický prípravok je výhodne v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich vhodné množstvá aktívnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť: balený preparát, balenie obsahujúce oddelené množstvá preparátu, ako sú balené tablety, kapsuly a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Tiež môže byť jednotková dávková forma kap sula, tableta, prášok v plátke alebo pastilka samotná, alebo môže to byť vhodný počet ktoréhokoľvek z týchto v balenej forme. Množstvo aktívnej zložky v jednotkovom dávkovom prípravku sa môže meniť alebo byť upravené od 1 mg do 1000 mg, výhodne 10 mg až 100 mg podľa jednotlivej aplikácie a potencie aktívnej zložky. Prípravok môže, ak je to žiaduce, tiež obsahovať iné kompatibilné terapeutické činidlá.
V terapeutickom použití ako antipsychotické činidlá, sú zlúčeniny používané vo farmaceutickej metóde podľa tohto vynálezu podávané v začiatočnej dávke od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram denne. Preferovaný je rozsah dennej dávky od asi 5 mg do asi 25 mg na kilogram. Dávka sa však môže meniť v závislosti od potreby pacienta, namáhavosti podmienok ošetrovania a použitej zlúčeniny. Stanovenie vhodnej dávky pre jednotlivú situáciu je v rukách odborníka. Všeobecne sa liečenie začína s malými dávkami, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Potom sa dávka zvyšuje po malých prídavkoch až do dosiahnutia optimálneho efektu za daných podmienok. Obvykle môže byť celková denná dávka rozdelená počas dňa na časti, ak to je žiaduce.
Nasledujúce príklady ilustrujú príklady preferovanej metódy prípravy zlúčenín podľa vynálezu bez toho, aby akokoľvek boli obmedzujúce.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexén-1-yl)metyl/pyridín a
Príklad la (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenyl-2-cyklohexén-1 -yl)metyl/pyridín
K roztoku 3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)pyridinyl)metyl/cyklohexanónu (príklad A) (5,9 g) v 400 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok fenylmagnéziumbromidu (9,13 ml, 3,0 M v dietyléteri), po kvapkách pod dusíkom pri 0 °C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, potom sa ochladí na ľadovom kúpeli a reakcie sa presuší 250 ml 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi chloroform/5 % vodný roztok hydroxidu amónneho. Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým a filtruje sa. Filtrát sa spracuje s kyselinou trifluóroctovou (4,2 ml) a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát/5 % vodný roztok hydroxidu amónneho. Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Surový produkt sa čistí strednotlakovou chromatografiou a získa sa 3,9 g (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/pyridínu, 1.1. 90 až 95 °C ako špinavobiela pevná látka (príklad 1) a 2,7 g (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-2-cyklohexén-1-yl)metyl/pyridínu, t. t. 124 - 125 °C ako hnedastá pevná látka (príklad la).
Spôsobom analogickým príkladu 1 a la použitím vhodných východiskových materiálov sa pripravia nesledujúce zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (I):
Príklad 2 (±)-1,2,3,6-Tetrarydro-4-feny 1-1 -//3-(2-tienyl)-3-cyklohexén-l-yl/metyl/pyridín. 1.1. 97 až 99 °C ako hrdzavohnedá pevná látka a
Príklad 2a (±)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -//3-(2-tienyl)-2-cyklohexén-l-yl/metyl/pyridín, t. t. 123 až 127 °C ako špinavobiela pevná látka.
Príklad 3 (±)-1 -//3 -(4-Fluórfeny l)-3-cyk 1 ohexén-1 -y 1/metyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín, 1.1. 116 až 120 °C ako špinavobiela pevná látka a
Príklad 3a (±)-l-//3-(4-Fluórfenyl)-2-cyklohexén-l-yl/mety 1/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín, t. t. 159 až 162 °C ako svetložltá pevná látka.
Príklad 4 (±)-l-/(3-Fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin a
Príklad 4a
K roztoku 5,14 g 3-//4-(2-pyridinyl)píperazinyl/metyl/cyklohexanónu (príklad B) v 250 ml tetrarydroforánu pri 0 °C pod dusíkom sa pridá po kvapkách roztok fenyllítia (23,5 ml, 2,0 M v cyklohexáne/dictylčtcri 70/30). Roztok sa mieša pri 0 °C 1 hodinu, preruší sa prikvapkaním 250 ml nasýteného roztoku hrydrogenfosforečnanu draselného. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym na pH 9 a extrahuje sa do chloroformu. Chloroformový extrakt sa suší nad síranom horečnatým a filtruje sa. Roztok filtrátu v 250 ml chloroformu, obsahujúcom 14,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote miestnosti pod dusíkom 12 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (25 ml) a premyje sa IN roztokom hydroxidu sodného a soľankou (vždy 250 ml). Etylacetátový extrakt sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustí. Surový produkt sa čistí strednotlakovou chromatografiou (silikagél, 90 % hexány - 10 % etylacetát) a získa sa (±)-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-4-(2-pyridinyl)piperazín (príklad 4) ako špinavobiela, pevná látka, 1.1. 96 až 98 °C a (±)-l-/(3-fenyl-2-cyklohexén-1 -yl)metyl-4-(2-pyridinyl)piperazín (príklad 4a) ako špinavobiela pevná látka, 1.1. 78 až 82 °C.
V procese analogickom príkladu 4 a 4a sa použitím vhodných východiskových materiálov pripravia zodpovedajúce zlúčeniny vzorca (I):
Príklad 5 (±)-1 -//3-(4-Fluórfenyl)-3-cyklohexén-1 -yl/metyl/-4-(2-pyridinyljpiperazín, 1.1. 116 až 118 °C ako špinavobiela pevná látka a
Príklad 5a (±)-1 -//3-(4-Fluórfenyl)-2-cyklohexén-1 -yl/metyl/-4-(2-pyridinyljpiperazín, 1.1. 129 .až 133 °C ako biela pevná látka.
Príklad 6 (+)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl/metyl/pyiridín
Roztok (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/pyridínu (5,31 g, príklad 1) v 50 ml acetonitrilu sa spracuje s roztokom (R)-(-)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfátu (4, 21 g, Aldrich ) v 50 ml etanolu metylénchloridu (1 :1). Objem roztoku sa redukuje na asi 50 ml varom na parnom kúpeli, Po ochladení sa vytvorí špinavobiela pevná látka. Soľ sa rekryštalizuje dvakrát z % etanolu a získa sa 5,11 g špinavobielej pevnej látky, t. t. 227 až 234 °C. Soľ sa rozdelí medzi chloroform a 10 % vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa filtruje cez stípček diatomickej hlinky (Celíte) a vrstvy sa oddelia. Organický extrakt sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením vo vákuu sa získa (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/pyridín ako špinavobiela pevná látka, 1.1. 94 až 96 °C, /cx/d = +60,4° (c = = 1,12, chloroform).
Príklad 6a (-)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3 -fenyl-3-cyklohexén-1 -yl)metyl/pyridín
Postupom analogickým postupu v príklade 6 sa náhradou (S)-(+)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfátu za (R)-(-)-l,ľ-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfát môže byť získaná titulná zlúčenina ako špinavobiela pevná látka, t. t. 94 až 100 °C, /a/D = -63,7 0 (c = 1,095, chloroform).
Príklad Ί (R)-l-//3-(4-Chlórfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/mety 1/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín a
Príklad 7a (R)-l-//3-(4-Chlórfenyl)-2-cyklohexén-l-yl/mety 1/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín (R)-l,2,3,6-Tetrarydro-4-fenyl-l-/(3-oxocyklohexán)metyl/pyridín (príklad C) (1,50 g) v tetrahydrofúráne sa prikvapká k 4-chlórfenylmagnéziumbromidu (11,1 ml l,0M) v éteri (30 ml) pri 0 °C pod dusíkom a mieša sa 1 rodinu. Pridá sa nasýtený vodný chlorid amónny (100 ml), organická vrstva sa premyje soľankou (100 ml), suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa žltá pena (2,41 g). Táto pena sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (100 ml) a kyseline trifluóroctovej (2,14 ml) a mieša sa pod refluxom 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje s 2N uhličitanom sodným (100 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 75 ml), extrakty sa premyjú soľankou (75 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparením sa získa biela pevná látka. Táto pevná látka sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri elúcii 5 %, potom 7 % etylacetátom/hexánom a získa sa (R)-1-//3-(4-chlórfenyl)-2-cyklorexén-1 -yl/metyl/-1,2,3,6-tetrarydro-4-fenylpyridín (0,875 g) ako špinavobiela pevná látka, t. t. 157 až 161 °C a (R)-l-//3-(4-chlórfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/metyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín (0,875 g) ako špinavobiela pevná látka, 1.1.138 2ž 141 °C.
Spôsobom analogickým príkladu 7 s použitím vhodných východiskových materiálov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny zodpovedajúce príkladu 1:
Príklad 8 (R)-l-//3-(4-Fluórfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/mety 1/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín, t. t. 130 až 132 °C ako špinavobiela pevná látka.
Príklad 9 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(4-metylfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/metyl/-4-fenyIpyridín, t. t. 101,5 až 13,5 °C ako špinavobiela pevná látka.
Príklad 10 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-feryl-l-//3-(2-tienyl)-3-cyklohexén-l-yl/metyl/pyridín-monohydrochlorid, 1.1. 223 až 225 °C ako biela pevná látka a
Príklad 10a (R)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -//3-(2-tienyl)-2-cyklohexén-l-yl/metyl/pyridín-monohydrochlorid, t. t. 227 až 230 °C ako biela pevná látka.
Príklad 11 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(4-metoxyfenyl)-3-cyklohexén-l-yl/metyl/-4-fenylpyridín-monohydrochlorid,1.1. 201 až 205 °C ako biela pevná látka.
Príklad 12 (R)-3-/5-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/pyridín-monohydrochlorid, 1.1. 135 až 140 °C ako biela pevná látka a
Príklad 12a (R)-3 -/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridiny 1J mety 1/-1 -cyklohexén-1-yl/pyridín-dihydrochlorid, 1.1. 249 až 253 °C ako biela pevná látka.
Príklad 13 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(2-metylfenyl)-2-cyklohexén-l-yl/metyl/-4-fenylpyridín a (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(2-metylfeny l)-3-cyklohexén-1 -y l/metyl/-4-fenyl-pyridín, zmes 2 : 1 monohydrochlorid, t. t. 213 až 215 °C ako biela pevná látka.
Príklad 14 (R)-5-/5-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(3H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/pyrimidín-monohydrochlorid, t. t. 192 až 194 °C ako biela pevná látka a
Príklad 14a (R)-5-/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/pyrimidín-dihydrochlorid, t. t. > 220 °C ako biela pevná látka.
Príklad 15 (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(3-tienyl)-2-cyklohexén-l-yl/metyl/pyridín, 1.1. 126 až 128 °C ako biela pevná látka.
Príklad 16 (R)-4-/5-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-1 -cyklohexén-l-yl/-N,N-dimetylbenzénamín, 1.1. 126 až 127 °C ako biela pevná látka a
Príklad 16a (R)-4-/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)metyl/-1 -cyklohexén-l-yl/-N,N-dimetylbenzénamín, 1.1. 158 až 160 °C ako biela pevná látka.
Príklad 17 (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/-chinolín, t. t. 120 až 123 °C ako biela pevná látka a
Príklad 17a (R)-3-/3 -/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)mety 1/-1 -cyklohexén-l-yl/-chinolín, t. t. 134 až 136 “C ako biela pevná látka.
Príklad 18 (R)-1-//3-(1,3 -benzodioxol-5 -y l)-3-cyklohexén-1 -yl/metyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín-monohydrochlorid, t. t. 210 až 212 °C ako biela pevná látka.
Príklad 19 (lS-cis)-N-/3-/(3,6-dirydro-4-fenyl-l(2H)pyridinyl)metyl/cyklohexyl/benzamid
Zmes (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-xocyklohexán)metyl/pyridínu (príklad C) (2,00 g), octanu amónneho (5,72 g) a kyanoborohydridu sodného (0,311 g) v metanole (40 ml) sa mieša pri 25 °C 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa spracuje s 2N uhličitanom sodným (100 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 100 ml). Extrakty sa premyjú soľankou (200 ml), sušia sa nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparením sa získa žltý olej. Tento olej sa čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za elúcie 40 : 80 : 1 dichlórmetán : etanol : hydroxid amónny a získa sa žltý olej. Zmes oleja, trietylamínu (0,753 ml), benzylchloridu (0,684 ml) a 4-(N,N-dimetylamino)pyridínu (50 mg) v dichlórmetáne (100 ml) sa mieša pri 25 °C počas 3 hodín. Pridá sa 2N uhličitan sodný (100 ml) a organická vrstva sa oddelí, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za elúcie 3 % metanolom v dichlórmetáne a získa sa 0,62 g (lS-cis)-N-N-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)metyl/cyklohexy 1/benzamid ako biela pevná látka, 1.1. 200 až 204 °C.
Príklad 20 (1 R-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenylcyklohexyljmetyl/pyridín-monohydrochlorid a
Príklad 20a (lR-trans)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyljmetyl/pyridín-monohydrochlorid
Kyselina (R)-3-fenyl-cyklohexénkarboxylová (0,75 g, príklad D) sa hydrogenizuje v izopropanole (75 ml) s 10 % paládiom na uhlí (0,1 g) pri 350 kPa počas 24 hodín. Zmes sa odfiltruje a odparením sa získa bezfarebný olej. K zmesi tohto oleja, hydrochloridu l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl pyridínu (0,796 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,549 g) a trietylamínu (1,13 ml) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá dicyklohexylkarbodiimid (0,839 g) v dichlórmetáne (10 ml) a mieša sa cez noc. Zmes sa odfiltruje, premyje sa 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), 2N uhličitanom sodným (100 ml), soľankou (100 ml), suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa žltý olej. Tento olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (TLC kvalita) za elúcie 60 % až 100 % etylacetátom v hexáne, získa sa 0,325 g bezfarebného oleja a 0,692 g ďalšieho izoméru ako voskovitá pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridá sa k lítiumalumíniumhydridu (75 mg) v tetrahydrofuráne (2 ml), dopredu spracovanému s chloridom hlinitým (87 mg) v éteri (2 ml) pri 0 °C a mieša sa 1 hodinu. Pridá sa voda (90 μΐ) a 25 % hydroxid sodný (0,38 ml) a zmes sa filtruje a odparením sa získa žltý olej. Tento olej sa čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za elúcie 10 % etylacetátom v hexáne a získa sa žltý olej. Tento olej sa rozpustí v éteri (10 ml) a etanole (2 ml) a pridá sa IM chlorovodík v éteri (1,46 ml). Soľ sa oddelí, premyje sa éterom a suší pri 50 °C pri vysokom vákuu a získa sa 0,498 g (lR-cis)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyl)metyl/pyridín-monohydrochloridu ako špinavobiela pevná látka, 1.1. 200 až 202 °C. Podobným spôsobom sa redukuje druhý izomér a vytvorí sa soľ, 0,152 g (lR-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenylcyklohexyl)mety 1/pyridín-monohydrochloridu ako biela pevná látka, 1.1.231 až 235 °C.
SK 280812 Β6
Príklad 21 (R)-1 -/(3-Fenyl-3-cyklohexén-1 -yl-metyl/-4-(2-pyridinyl)piperazín
Dicyklohexylkarbodiimid (0,506 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá k (R)-3-fenyl-3-cyklohexánkarboxylovej kyseline (0,414 g, príklad D), 2-pyridylpiperazínu (0,410 g) a hydroxybenzotriazolu-hydrátu (0,332 g) v dichlórmetáne (40 ml) a mieša sa cez noc. Zmes sa odfiltruje a odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, filtruje sa, premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, 5 % kyselinou citrónovou, 2N uhličitanom sodným, soľankou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a zahustením sa získa žltá pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridá sa k lítiumalumíniumhydridu (78 mg) v tetrahydrofuráne ( 5 ml) dopredu spracovanému s chloridom hlinitým (90 mg) v éteri (5 ml) pri 0 °C a mieša sa 2 hodiny. Pridá sa voda (0,1 ml) a 25 % hydroxid sodný (0,4 ml) a zmes sa filtruje, premyje sa soľankou, suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa žltý olej. Tento olej sa čistí strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli za elúcie 50 % etylacetátom v hexáne a získa sa 7,22 g (R)-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-4-(2-pyridinyljpiperazínu ako špinavobiela pevná látka, 1.1. 106 až 108 °C.
Príklad 22 (±)-l-Fenyl-4-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/piperazíndihydrochlorid
Roztok kyseliny 3-fenyl-3-cyklohexenyl-karboxylovej (0,75 g, príklad D), 1-fenylpiperazínu (0,66 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,55 g) a trietylamínu (0,57 ml) v dichlórmetáne (10 ml) sa ochladí na 0 °C, spracuje s dicyklohexylkarbodiimidom (0,84 g) a mieša sa 1 rodinu pri 0 “C a potom pri 25 °C cez noc. Zmes sa filtruje, premyje sa IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (100 ml), suší sa nad síranom sodným, filtruje sa a odparením sa získa žltý olej. Tento olej sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (230 - 400 mesh) za elúcie 1 : 4 etylacetát : chloroform a získa sa 1,0 g amidu ako biela pevná látka. Táto pevná látka sa rozpustí v tetrahydrofuráne (5 ml) a pridá sa k lítiumalumíniumhydridu (0,33 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) dopredu spracovanému s chloridom hlinitým (0,33 g) v éteri (20 ml) pri 0 °C c reakčná zmes sa počas 3 hodín nechá ohriať na 25 °C. Reakčná zmes sa ochladí na ľadovom kúpeli a opatrne sa pridá voda (2 ml) a potom 10 % hydroxid sodný (4 ml) a zmes sa mieša pri 25 °C počas 2 hodín. Zmes sa filtruje cez celit a odparí sa na bielu pevnú látku. Táto pevná látka sa rozpustí v éteri (30 ml), filtruje sa a pridá sa IM chlorovodík v éteri (3 ml). Soľ sa oddelí, získa sa 0,88 g (+)-1 -fcnyl-4-/(3-fenyl-3-cyklohexén-1 -yl)metyl/piperazín-dihydrochlorid ako špinavobiela pevná látka, t. t. 212 až 214 °C.
Postupom analogickým postupu z príkladu 22 s použitím vhodných východiskových materiálov sa pripravia nasledujúce zlúčeniny zodpovedajúce vzorcu (1).
Príklad 23 (±)-2-/4-//3-Fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-l-piperazinyl/pyrimidín, 1.1. 68 až 70 °C ako biela pevná látka.
Príklad 24
Použitím l,2,3,6-tetrahydro-4-(2-tienyl)pyridínu (EP 0175541 Al), (±)-l,2,3,6-tetrahydro-l-/(3-fenyl-3-cyklohexén-l-yl)metyl/-4-(2-tienyl)pyridín-monohydrochlorid, t. t. 238 až 240 °C ako biela pevná látka.
Príklad 25 (±)-l-/(3-Fenyl-3-cyklopentén-l-yl)mctyl/-4-(2-pyridyl)piperazín
Táto zlúčenina sa pripraví použitím 3-fenyl-3-cyklopenténkarboxylovej kyseliny, pripravenej v príklade E; získa sa (±)-l-/(3-fenyl-3-cyklopentén-l-yl)metyl/-4-(2-pyridinyljpiperazín ako biela pevná látka, 1.1. 100 až 101 °C.
Príklad 26 (±)-3-/5-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-1 -yl/- lH-indol
Zmes kyseliny 3-fenyl-3-cyklohexénkarboxylovej (1,00 príklad D), indolu (0,48 g), a metoxidu sodného (1,20 g) v metanole (10 ml) sa zahrieva pod reflexom 60 hodín pod dusíkom. Reakčná zmes sa zahustí na polovicu svojho pôvodného objemu. Výsledná kaša sa filtruje, pevná látka sa oddelí a rozpustí v chloroforme a čistí sa strednotlakovou kvapalinovou chromatografiou na silikagéli použitím 97 : 5 : 0,1 chloroformu : metanolu : hydroxidu amónneho a získa sa 0,21 g (±)-3-/5-/(3,6-dirydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/-l-cyklohexén-l-yl/-lH-indolu ako špinavobiela pevná látka.
Príprava východiskových materiálov
Príklad A
3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/cyklohexanón
Stupeň A:
Príprava kyseliny l,4-dioxaspiro/4,5/dekán-7-karboxylovej
Zmes etyl-3-oxocyklohexánkarboxylátu (Nallet, J-P. a spol., 8ul 1. Soc. Chem. Fr., časť II, č. 3-4, str. 153 - 156 (1979)) (101,7 g), etylénglykolu (38,9 g) a kyseliny paratoluénsulfónovej (5,5 g) v 1000 ml benzénu sa refluxuje s Dean-Starkovým nadstavcom 4 hodiny. Roztok sa ochladí, premyje sa IN hydroxidom sodným a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu, získa sa 113,1 g svetlého oleja, ktorý sa rozpustí v 1000 ml etanolu, spracuje s hydroxidom sodným (25,3 g) v 250 ml vody a refluxuje 2,5 hodiny. Zmes sa zahustí vo vákuu, ochladí sa na ľadovom kúpeli a okyslí sa ľadovo studenou IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Titulná zlúčenina sa extrahuje chloroformom (2 x 500 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustí vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (99,3 g) ako nažltlý olej, ktorý je podľa plynovej chromatografie % čistý a spracuje sa bez ďalšieho čistenia.
Stupeň B:
Príprava l-(l,4-dixaspiro/4.5/dec-7-ylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín
Roztok l,4-dioxaspiro/4,5/dekán-7-karboxylovej kyseliny (stupeň A) (99,3 g) a trietylamínu (80,8 g) v 1000 ml dichlórmetánu sa ochladí na ľadovom kúpeli a spracuje sa po kvapkách s izobutylformiátom (80,1 g) pod dusíkom. Po 30 minútach sa počas 2 hodín prikvapká roztok 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínu (84,7 g) v 500 ml dichlórmetáne. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalšie 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v 1000 ml etylacetátu, ochladí sa na 0 °C, a postupne sa premyje ľadovým IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, suší sa nad síranom horečnatým a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa čistí rýchlou chromatografiou (silikagél, hexán : etylacetát 3 : 1) a získa sa 107,1 g titulnej zlúčeniny ako žltého oleja (silikagél, Rf = 0,4,1 % metanol, % chloroform), hmotnostné spektrum (elektrónová ionizácia) (MS(EI)) 327 (M, 26,1 %) 141 (100 %).
Stupeň C:
Príprava 1 -(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridínu
Roztok chloridu hlinitého (14,54 g) v 500 ml bezvodého dietyléteru sa pridá po kvapkách k suspenzii lítiumalumínium hydridu (12,41 g) v 500 ml tetrahydrofúránu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 30 minút. Po kvapkách sa pridá roztok l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-yl-karbonyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fénylpyridínu (stupeň B) v 500 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc a opatrne sa reakcia preruší prídavkom 13 ml vody, potom 59 ml 25 % vodného hydroxidu sodného. Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny, sfiltruje sa cez celit a zahustí vo vákuu. Získa sa titulná zlúčenina (90,40 g) ako svetložltý olej (silikagél, Rf = 0,2, 1 % metanol, 99 % chloroform).
Stupeň D: Príprava 3-/(3,6-diyhydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)metyl/cyklohexanónu
Roztok 1 -(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-/7-ylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridínu (stupeň C) (90,4 g) v 500 ml acetónu a 500 ml 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa refluxuje pod dusíkom 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a rozdelí sa medzi etylacetát/zriedený hydroxid amónny. Organický extrakt sa suší pod síranom horečnatým a zahustí sa. Získa sa titulná zlúčenina (68,9 g) ako svetloružová pevná látka, t. t. 56 až 59 °C, hmotnostné spektrum (MS) elektrónová ionizácia (EI) 269 (m, 41 %), 172(100%).
Príklad B 3-//4-(2-Pyridinyl)piperazinyl/metyl/cyklohexanón
Stupeň A:
Príprava l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylkarbonyl)-4-(2-pyridinyl)piperazínu
Z kyseliny l,4-dioxaspiro/4.5/dekán-7-karboxylovej (príklad A, stupeň A) (10 g), trietylamínu (8 g), izobutylchlórformiátu (7,9) a l-(2-pyridyl)piperazinu (8,3 g) sa použitím postupu z príkladu A, stupeň B získa 9,8 g titulnej zlúčeniny ako olej.
Stupeň B:
Príprava l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmetyl)-4-(2-pyridinyl)piperazínu
Z chloridu hlinitého (5,39 k), litiumalumíniumhydridu (4,61 g) a l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylkarbonyl)-4-(2-pyridinyl)piperazínu (40,22 g) (stupeň A) sa použitím postupu z príkladu A, stupeň C získa 35,66 g titulnej zlúčeniny ako oleja.
Stupeň C:
Príprava 3-//4-(2-pyridinyl)piperazinyl/metyl/cyklohexanónu
Z 1 -(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmetyl)-4-(2-pyridinyl)piperazínu (stupeň B) (8,4 g) a 50 ml 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa použitím postupu z príkladu A, stupeň D získa 6,4 g titulnej zlúčeniny ako biela pevná látka, 1.1. 86 až 90 °C.
Príklad C (R)-l,2,3,6-Tetrarydro-4-fenyl-l-/(3-oxocyklorexán)metyl/pyridín
Dicyklohexylkarbodiimid (41,53 g) v dichlórmetáne (400 ml) sa pridá k brucínovej soli (R)-3-oxocyklohexánkarboxylovej kyseliny (Numata A, a spol., Yakugaku Za sshi, časť 2(1):1298-1305 (1968) (98,22 g), 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín-hydro-4-fenylpyridín-hydrochloridu (39,39 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (27,20 g) a trietylamínu (28,07 g) v dichlórmetáne (1000 ml) a mieša sa cez noc. Zmes sa sfiltruje a odparí sa na tmavohnedú pevnú látku. Táto pevná látka sa rozmieša v etylacetáte (1000 ml), filtruje sa, premyje sa 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml), 2N uhličitanom sodným (500 ml), soľankou (500 ml), suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa 55,87 g oleja. Tento olej sa mieša v dichlórmetáne (150 ml) s 2-metoxy-l,3-dioxolánom (40 ml) a kyselinou metánsulfónovou (1 ml) pri teplote miestnosti počas 3 dní. Zmes sa premyje 2N uhličitanom sodným (150 ml), suší sa nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa žltý olej. Tento olej sa rozpustí v tetrahydrofúráne (200 ml) a pridá sa k litiumalumíniumhydridu (7,48 g) v tetrahydrofuráne (200 ml), dopredu spracovanému s chloridom hlinitým (8,76 g) v éteri (100 ml) pri 0 °C a mieša sa pri 0 °C 2 rodiny. Pridá sa voda (2 ml) a 25 % hydroxid sodný (10 ml) a zmes sa filtruje a odparí sa. Zvyšok sa zahrieva pod refluxom v acetóne (300 ml) a 2N kyseline chlorovodíkovej (300 ml) 6 hodín. Rozpúšťadlo sa z väčšej časti odparí a zvyšok sa spracuje s 2N uhličitanom sodným (500 ml). Zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3 x x 300 ml), extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografíou na silikagéli (250 g kvality pre TLC) za elúcie 50 etylacetátu/hexánu. Získa sa žltý vosk (39,40 g), otáčavosť -15,2° (c = 1,00, metanol),
Príklad D
Kyselina (R)-3-fenyl-3-cyklohexánkarboxylová
Stupeň A:
Príprava etyl-tetrahydro-2-oxo-2H-pyrán-3-karboxylátu
Kovový sodík (3,0 g) sa rozpustí v absolútnom etanole (60 ml) pod dusíkom a roztok sa zahustí vo vákuu. Pridá sa dietylkarbonát (50 ml) a δ-valerolektón (11,5 g) k pevnému etoxidu sodnému a roztok sa zahrieva na olejovom kúpeli na 130 °C. Etanol sa oddestiluje cez 2-palcovú vigreux-kolónu pri 80 až 95 °C počas 30 minút (15 ml oddelených). Teplota olejového kúpeľa sa potom zvýši na 150 °C a destilát (11 ml) sa oddeľuje až do 120 °C. Pevné látky sa vytvoria počas destilácie. Reakčná zmes sa ochladí a zriedi dietyléterom (100 ml). Zmes sa sfiltruje a pevný zvyšok sa premyje éterom. Pevný zvyšok sa mieša s vodou (80 ml) a kyselinou octovou (8 ml) a zmes sa extrahuje dietyléterom (100 ml). Extrakt sa suší nad síranom horečnatým a zahustením sa získa olej (13,1 g). Krátka kolóna pre vákuovú destiláciu poskytne etyl-tetrahydro-2-oxo-2H-pyrán-3-karboxylát (9,1 g), t. v. 115 až 118 °C (0,5 mmHg).
Stupeň B:
Príprava 3-(benzoylmetyl)tetrarydro-2H-pyrán-2-ónu
Etyl-tetrahydro-2-oxo-2H-pyrán-3-karboxylát (4,32 g) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá po kvapkách k hydridu sodnému (1,0 g 60 % disperzie v oleji, premytý hexánom) suspendovanému v tetrahydrofuráne (10 ml) za miešania pod dusíkom. Zmes sa mieša až sa plyn prestane vyvíjať (väčšina), potom sa pridá 2-brómacetafenón (4,98 g, destilácia v prístroji s guľôčkou pred použitím) v tetrahydrofuráne (10 ml) a zmes sa zahrieva na olejovom kúpeli na 65 °C 2,5 hodiny. (Pozn.: exotermnou reakciou prešiel nejaký materiál do chladiča. Je lepšie počkať na začiatku reakcie so zahrievaním). Ochladená zmes sa rozdelí medzi dietyléter (150 ml) a zriedený vodný uhličitan draselný (100 ml, ~ 3 %). Eterová vrstva sa premyje 10 % vodným uhličitanom draselným, vodou, nasýteným vodným chloridom sodným a suší sa nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a získa sa oranžovočervený olej (6,58 g) . Olej ( 6,17 g) sa mieša s tetrahydrofuránom (50 ml) a IM kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a zahrieva sa pod refluxom na olejovom kúpeli na 79 °C 49 hodín. Tetrahydrofúrán sa odstráni za vákua a zvyšok sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 50 ml). Extrakt sa suší nad síranom horečnatým a zahustením sa získa za vákua olej (5,70 g), ktorý kryštalizuje z hexánu : etylacetátu 1 : 1 (30 ml). Kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 1 : 1 hexánom : etylacetátom a hexánom a sušia sa vo vákuu. Získa sa 2,59 g 3-(benzoylmetyl)tetrahydro-2H-pyrán-2-ónu ako špinavobiela pevná látka, 1.1. 93 až 94 °C.
Stupeň C:
Príprava 3-feny1-3-cyklohexénkarboxylovej kyseliny
3-(Benzoylmetyl)tetrahydro-2H-pyrán-2-ón (4,05 g) a trifenylfosfóniumhydrobromid (6,38 g) sa starostlivo zmiešajú a zahrievajú pod dusíkom za miešania na olejovom kúpeli na 170 °C počas 2 hodín. Po ochladení sa sklenná pevná látka upráškuje a rozpustí v suchom dimetylsulfoxide (50 ml) a pridá sa suchý tetrahydrofúrán (30 ml). Roztok sa ochladí na 10 °C a mieša sa pod dusíkom, zatiaľ čo sa pridáva dimsyl sodný v dimetylsulfoxide (18,6 ml 2M, pripravený rozpustením hydridu sodného v dimetylsulfoxide pri 80 °C počas 1 až 2 hodín) po kvapkách pri < 18 °C. Roztok sa mieša pri 25 °C 2 hodiny, potom sa dimetylsulfoxid oddestiluje za vákua až do 80 °C. Zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán (100 ml) a vodu (100 ml), obsahujúcu uhličitan draselný (2 g). Vodná vrstva sa premyje dichlórmetánom (57 ml), potom sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa dichlórmetánom (2 x x 70 ml). Extrakt sa suší pod síranom horečnatým a zahustí vo vákuu; získa sa olej (3,76 g). Tento olej sa premyje cez silikagél (25 g) 1 : 1 chloroformom : etylacetátom a zahustením sa získa pevná látka (2,56 g). Trituráciou tohto materiálu s minimálnym množstvom tetrahydrofúránu s prídavkom hexánu (30 ml) sa získa 2,02 g kyseliny 3-fenyl-3-cyklohcxénkarboxylovej ako bielej pevnej látky, t. t.. 111 až 112 °C. Ďalší materiál (0,45 g, t. t. 107 až 111 °C) sa získa po zahustení roztoku supematantu na 5 ml.
Stupeň D:
Rozštiepenie 3-fenyl-3-cyklohexénkarboxylovej kyseliny
Kyselina 3-fenyl-3-cyklohexénkarboxylová (8,1 g, stupeň C) sa rozpustí v 2-butanole (20 ml) a pridá sa (S)metylbenzylamín (4,85 g) v 2-butanóne (10 ml). Vyzrážaná soľ a ďalší 2-butanón (200 ml) sa pridá a zmes sa zahrieva kvôli rozpusteniu soli. Soľ rekryštalizuje ochladením na 25 °C a oddelí sa a sušením sa získa 10,02 g soli. Soľ sa päťkrát rekryštalizuje z 2-butanónu a získa sa 3,14 g bieleho prášku. Tento prášok sa rozmieša v etylacetáte a premyje sa 2N kyselinou chlorovodíkovou. Etylacetátová vrstva sa suší nad síranom horečnatým, filtruje sa a odparením sa získa kyselina (R)-3-fenyl-cyklohexénkarboxylová ako biely prášok, 1.1. 77 až 80 °C.
Príklad E
Kyselina 3-fenyl-3-cyklopenténkarboxylová
Stupeň A:
Príprava 3-(benzoylmetyl)-4,5-dihydro-2(3H)-furanónu
Mandelonitril (66,7 g) sa mieša s IM kyselinou chlorovodíkovou (0,20 ml) pri 50 °C a pritom sa počas 2 hodín pridáva etylvinyléter (55 ml). Zmes sa potom zahrieva 2 hodiny na 80 °C . Zmes sa frakčne destiluje (guľôčková destilácia) a frakcia destilujúca pri 100 až 120 °C/0,8 mmHg sa spojí a získa sa 74,8 g bezfarebného oleja. Časť (10,5 g) sa mieša v tetrahydrofúráne (125 ml) a ochladí sa na kúpeli suchý ľad/acetón pod dusíkom. Prikvapká sa n-butyllítium (33 ml, 1,6M v hexánoch), vnútorná teplota sa udržuje pod -65 °C. Zmes sa mieša 15 minút a pridá sa a-metylén-y-butyrolaktón (5,08 g) v tetrarydrofúráne (20 ml) pri udržovaní vnútornej teploty pod -64 °C. Zmes sa mieša 30 minút a ohreje sa na -50 °C. Pridá sa nasýtený vodný chlorid amónny (100 ml) a v miešaní sa pokračuje 5 minút. Zmes sa extrahuje ( 2 x 200 ml), extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú a odparia sa. Zvyšok sa mieša v etanole (45 ml) s 5 % kyselinou sírovou (12 ml) počas 20 minút. Voda (250 ml) sa pridá a zmes sa extrahuje chloroformom (3 x 100 ml), extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a odparia Zvyšok sa zahreje na 140 °C na 40 minút a destiluje v prístroji s guľôčkou pri 120 až 180 °C/1 mmHg a získa sa 8,61 g oleja, ktorý solidifikuje stáním. Pevná látka sa rekryštalizuje z ctylacetátu/hexánu a získa sa 6,27 g 3-(benzoylmetyl)-4,5-dihydro-2(3H)-fúranónu, 1.1.77 až 79 °C.
Stupeň B:
Príprava kyseliny 3-fenyl-3-cyklopenténkarboxylovej 3-(Benzoylmetyl)-4,5-dihydro-2(3H)-fúranón (5,00 g, stupeň A) a hydrobromid trifenylfosflnu (8,41 g) sa zmieša a zahrieva na 170 °C v olejovom kúpeli pod dusíkom 1 hodinu. Zmes sa ochladí a upráškuje. Prášok sa rozpustí v dimetylsulfoxide (50 ml) a zriedi sa tetrahydrofuránom (30 ml). Roztok sa mieša pod dusíkom a ochladí sa na ľadovom kúpeli. Počas 20 minút sa prikvapká dimsyl sodný (25 ml 2M, pozri príklad D, stupeň C), pri udržovaní vnútornej teploty pod 14 °C. Zmes sa mieša pri 25 °C počas 2 hodín a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa spracuje s vodou (80 ml), obsahujúcou vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a extrahuje sa dichlórmetánom (3 x 50 ml). Extrakty sa premyjú zriedeným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Vodné vrstvy sa premyjú dichlórmetánom (30 ml) a okyslia sa koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy sa extrahujú dichlórmetánom (3 x 70 ml), extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustením sa získa hnedý olej. Tento olej sa premyje cez silikagél (30 g) za elúcie chloroformom:etylacetátom, získa sa 3,1 g kyseliny 3-fenyl-3-cyklopenténkarboxylovej vo forme hnedého oleja.

Claims (34)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (±)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -[(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yl)metyl]-4-(2-tienyl)pyridín-monohydrochlorid a (±)-3-[5-[3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridyl)metyl]-l-cyklohexen-1 -yl]-1 H- indol.
    (1 R-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenylcyklohexyl)metyl]pyridín-monohydrochlorid;
    (+)-1 -[[3-(4-fluórfenyl-2-cyklohexen-1 -yl)metyl]-4-(2-pyridyljpiperazín.
    (+)-1 -[[3-(4-tluórfenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyl J-4-(2-pyridyljpiperazín;
    (±)-1 -[(3-fenyl-2-cyklohexen-1 -yl)metyl]-4-(2-pyridyl)piperazín;
    (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (-)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yljmetyljpyridín.
    (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-2-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (±)-l-[[3-(4-fluórfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (±)-l-[[3-(4-fluórfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-2-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (±)-1 -[[3-(4-fluórfenyl-2-cyklohexen-1 -yl)metyl]-4-(2-pyridyljpiperazín;
    (R)-l-((3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridyl)piperazín;
    (R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]piperazín-dihydrochlorid;
    (±)-1 -[[3-(4-fluórfenyl-3-cyklohexen-1 -yl)metyl]-4-(2-pyridyljpiperazín;
    (±)-1 -[(3 -fenyl-2-cyklohexen-1 -y ljmety 1] -4-(2-py r idy 1 )p i perazín;
    (±)-1 -[(3-fenyl-3-cyklohexen-l -yl)metyl]-4-(2-pyridyl)piperazín;
    (1 R-cisj-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny 1-1 -[(3-fenylcyklohexy 1 jmetyljpyridín-monohydrochlorid;
    (lR-transj-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny 1-1 - [(3-fenylcyklohexyljmetyljpyridín-monohydrochlorid;
    SK 280812 Β6 (±)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -[(3-fenyl-3 -cyklohexen-1 -y l)metyl]-4-(2-tienyl)pyridín-inonohydrochlorid a (±)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridyl)metyl]-1 -cyklohexen-1 -y 1 ] -1 H-indol.
    (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (-j- l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl- l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (R)-l-[[3-(4-chlórfenylj-3-cykIohexen-l-yljmetyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (Rj-1 -[[3 -(4-chlórfenyl)-2-cyklohexen-1 -yljmetylj-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (R)-l-[[3-(4-fluórfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-metylfenyl)-3-cyklohexen-1 -yl] mety 1 j -4-feny lpyridín;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín-monohydrochlorid;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-2-cyklohexen-1 -yljmety ljpyridín-monohydrochlorid;
    (Rj-1,2,3,6-tetrahydro-1 -[[3 -(4-metoxyfenyl)-3-cyklohexen-1 -yljmetyl]-4-fenylpyridín-monohydrochlorid; (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1 -y ljpyridín-monohydrochlorid; (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridín-dihydrochlorid;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-2-cyklohexen-l-yljmetylj-4-fenylpyridín;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-4-fenylpyridín;
    (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1 -yljpyrimidín-monohydrochlorid;
    (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1 -yl jpyrimidín-dihydrochlorid;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(3-tienylj-2-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (R)-4-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2Hj-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1-yl]-N,N-dimety lbenzénamín;
    (R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridyl)metylj-l-cyklohexen-1 -yl]-N,N-dimety lbenzénamín;
    (Rj-3 - [ 5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmety lj-1 -cyklohexen-1 -yljchinolín;
    (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1 -yljchinolín;
    (R)-l-[[3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín-monohydrochlorid; (lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridyl)metyljcyklohexyljbenzamid;
    (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 - [(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
    (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[[3-(2-tienyl)-3-cyklohexen-1 -y 1] mety 1] pyridín;
    (±j-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 - [ [3 - (2-ti eny l)-2-cykl ohexen-l-yl]metyl]pyridín;
    (±j-1 -[[3-(4-fluórfcnyl)-3-cyklohcxcn-1 -yljmetylj-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (±j-1 -[[3-(4-fluórfenyl)-2-cyklohexen-1 -yljmetylj-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    1. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény všeobecného vzorca (I)
    Z-CH2-Y (I), kde Z znamená
    U kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino;
    l,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 , kde R a n majú uvedený význam.
    kde R a m majú definovaný význam alebo
    Y je kde R má definovaný význam alebo kde R má definovaný význam;
    a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  2. (±)-2-[4-[[3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-l-piperazinyljpyrímidín a (±)-1 -1 (3-fenyl-3-cyklopenten-1 -y 1 )rne tyl]-4-(2-pyri dy l)piperazín.
    2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 alebo kde R má definovaný význam:
    Y má význam definovaný v nároku 1, a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušné izoméry alebo farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
    (±)-2-[4-[[3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yljmetyl]- 1-piperazinyljpyrimidín a (±)-1 -1 (3-fenyl-3-cyklopenten-1 -yljmetyl]-4-(2-pyridyl)piperazín.
    2- alebo 3-pyridyl; 2- alebo 3-tienyl, 5-pyrimidinyl; 3-chinolyl; 3-indolyl alebo m je celé číslo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atómov uhlíka.
    2. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 1, kde R je fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, nižším dialkoxy, halogénom, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino; 2- alebo 3-pyridyl; 2- alebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl; 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy alebo halogénom; 2-, 3- alebo 5-pyrimidinyl; 2-, 3- alebo 4-chinolyl; 3-indolyl alebo m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší zahŕňa 1 až 6 atómov uhlíka.
  3. 3- alebo 4-chinolyl; 3-indolyl alebo m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atómov uhlíka.
    3-indolyl, 2-, 3alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 alebo kde R a m majú uvedený význam, m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
    3. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 2, kde R je fenyl; fenyl substituovaný para-halogénom, para-metoxy, orto- alebo para-nižším alkylom, para-mono- alebo di-nižším alkylamino;
  4. 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom a m je celé číslo 1, 2 alebo 3,
    Yje kde R má definovaný význam; alebo
    R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší
    SK 280812 Β6
    - R, kde R má definovaný význam, a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a ak je to žiaduce, premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premenu príslušnej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (la).
    4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 alebo
    XHCOH kde R a m majú uvedený význam, Yje kde R má definovaný význam alebo kde R má definovaný význam;
    a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde m a Y majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R-M (III), kde R má definovaný význam, kde M je MgHal, kde Hal je halogén; alebo Li, v rozpúšťadle s nasledujúcou reakciou s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a ak je to žiaduce, premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premenu príslušnej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca (la).
    4- pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl alebo 2-, 4- alebo
    4. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3 substituované cykloalkény podľa nároku 3, vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yljmetyljpyridín;
    (±j-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[(3-fenyl-2-cyklohexen-1 -yljmetyljpyridín;
  5. 5- tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom;
    5. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 1, kde R je fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, nižším dialkoxy, halogénom, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino 2- alebo 3-pyridyl; 2- alebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy alebo halogénom 2- alebo 3-tienyl 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom; 2-, 3alebo 5-pyrimidinyl; 2-, 3- alebo 4-chinolyI; 3-indolyl alebo m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
  6. 6. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 1, kde R je fenyl; fenyl substituovaný para-halogénom, para-metoxy, orto- alebo para-nižší alkyl, para mono- alebo di-nižším alkylamino; 2- alebo 3-pyridyl; 2- alebo 3-tienyl; 5-pyrimidinyl; 3-chinolyl; 3-indolyl alebo nidlo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo 1,3-substituovaného cykloalkánu alebo 1,3-substituovaného cykloalkénu podľa nároku 1 v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
  7. 7. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 6 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej:
  8. 8. Farmaceutický prípravok upravený na podanie ako dopamínergné, antipsychotické alebo antihypertenzné či- kde R má definovaný význam alebo kde R má definovaný význam;
    a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde m a Y majú uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    R-M (111), kde M je MgHal, kde Hal je halogén; alebo Li a R má uvedený význam, v rozpúšťadle s nasledujúcou reakciou s kyselinou v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a ak je to žiaduce, premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (la) na príslušnú farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premenu príslušnej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na príslušnú zlúčeninu všeobecného vzorca (la).
  9. 9. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la)
    Za-CH2-Y (la), kde Zaje kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino; 1,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo
  10. 10. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ib)
    Zb-CH2-Ya (Ib), kde Zbje
    R
    -τΛΛ-ί? , V_/ kde R má definovaný význam;
    alebo kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino;
    l,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 alebo Y5 je
    -N S - R, kde R má definovaný význam a a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (Ic)
    Za-CH2-Ya (Ic), kde Za a Ya majú definovaný význam, s vodíkom za prítomnosti katalyzátora v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny vzorca (Ib) a ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina vzorca (Ib) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premení sa príslušná farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou na zlúčeninu vzorca (Ib).
  11. 11. Spôsob prípravy 1, 3-substituovaného cykloalkánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Id)
    Zb-CH2-Y (Id), kde Zb je kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino l,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom;2-, 4- alebo 5-tiazolyl, alebo 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1,2 alebo 3 alebo
    Y je kde R má definovaný význam, a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (IV) (IV), kde R, m a Y majú definovaný význam, s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny vzorca (Id) a ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina vzorca (Id) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premení sa príslušná farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
  12. 12. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Z znamená kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino;
    l,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2- alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
  13. 13. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 12, kde R je fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, halogénom; 2- alebo 3-pyridyl alebo 2- alebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl; 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom nižším alkoxy alebo halogénom, alebo m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je kde R a m majú uvedený význam,
    IpíCOH kde R a m majú definovaný význam, Yje “Vy”-».
    a výraz nižší zahŕňa 1 až 6 atómov uhlíka, kde R má definovaný význam, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou.
  14. 14. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 13, kde
    R je fenyl; fenyl substituovaný halogénom; 2-pyridyl, 2alebo 3-tienyl, m je celé číslo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atómov uhlíka.
  15. 15. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 12 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yljmetyljpyridín;
  16. 16. 1-Substituovaný cykloalkén, ktorým je (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyljpyridín.
  17. 17. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 12, kde R je fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom, halogénom; 2alebo 3-pyridyl; 2- alebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl; 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxylom alebo halogénom, m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je .N- R, kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
  18. 18. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 1, kde R je fenyl; fenyl substituovaný para-halogénom, para-metoxy, orto- alebo para-nižší alkyl, para-mono- alebo di-nižším alkylamino; 2- alebo 3-pyridyl; 2- alebo 3-tienyl; 5-pyrimidinyl; 3-chinolyl; 3-indolyl alebo m je celé číslo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
  19. 19. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 18 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: (±)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridyl)piperazín;
  20. 20. Farmaceutický prípravok upravený na podanie ako dopamínergné, antipsychotické alebo antihypertenzné činidlo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo 1,3-substituovaného cykloalkánu alebo 1,3-substituovaného cykloalkénu podľa nároku 12 v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
  21. 21. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde Z znamená ipicoa kde R je 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3, alebo kde R a m majú uvedený význam, Yje kde R má definovaný význam, a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušné izoméry alebo ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou.
  22. 22. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény všeobecného vzorca 1 podľa nároku 21, kde R je fenyl substituovaný nižším dialkoxy, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino; 2-, 3alebo 5-pyrimidinyl; 2-, 3- alebo 4-chinolyl; 3-indolyl alebo (X\ m je celé číslo 1 alebo 2; a Y je kde R má definovaný význam a výraz nižší zahŕňa 1 až 6 atómov uhlíka.
  23. 23. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 22, kde R je fenyl substituovaný para-halogénom, para-metoxy, orto- alebo para-nižším alkylom, para-mono- alebo di-nižším alkylamino; 3-pyridyl; 5-pyrimidinyl; 3-chinolyl; 3-indolyl alebo (R)-l-[[3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l -yl)metyl] 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín-monohydrochlorid; (1 S-cis)-N-(3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridyl)mcty 1]cyklohexyljbenzamid;
    (lR-cis)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenylcyklohexyl)metyljpyridín-monohydrochlorid;
  24. 24. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 23 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: (R)-l-[[3-(4-chlórfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-l, 2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (R)-l-[[3-(4-chlórfenyl)-2-cyklohexen-l-yl)metyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-feny lpyrid ín;
    (R)-1 -[[3-(4-fluórfenyl)-3-cyklohexen-1 -y ljmetyl] -1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridín;
    (R)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -[[3-(4-metylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-4-fenylpyridín;
    (R) 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -[[3-(2-tienyl)-3-cyklohexén-1 -y ljmety 1] pyridín-monohydrochlorid; (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-tienyl)-2-cyklohexcn-1 -yljmctyljpyridín-monohydrochlorid;
    (R)-1,2,3,6-tetrahydro-1 -[[3-(4-metoxyfenyl)-3-cyklohexen-1 yl]metyl]-4-fenylpyridín-monohydrochlorid; (R)-3-(5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridm-monohydrochlorid;
    (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-1 -cyklohexen-l-yl]pyridín-dihydrochlorid;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]metyl]-4-fenylpyridín;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-metylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]metyl]-4-fenylpyridín;
    (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridyl)metyl]-l-cyklohexen-1 -yljpyrimidín-monohydrochlorid;
    (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridyl)mety 1] -1 -cyklohexen-1 -yljpyrimidín-dihydrochlorid;
    (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(3-tienyl)-2-cyklohexen-1 -y 1] mety 1] pyridín;
    (R)-4-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1 -yl] -N,N-dimetylbenzénamín;
    (R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridyl)metyl]-1 -cyklohexen-1 -yl]-N,N-dimetylbenzénamín;
    (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-1 -cyklohexen- 1 -yljchinolín;
    (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridylmetyl]-l-cyklohexen-1 -y 1] chinolín;
    kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
  25. 25. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 21, kde R je fenyl substituovaný nižším dialkoxy, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino 2-, 3- alebo 5-pyrimidinyl; 2-,
  26. 26. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 25, kde R je fenyl substituovaný para-halogénom, para-metoxy, orto- alebo para-nižší alkyl, para-mono- alebo di-nižším alkylamino; 3-pyridyl; 5-pyrimidinyl 3-chinolyl; 3-indolyl alebo kde R má definovaný význam a výraz nižší znamená obsahujúci 1 až 6 atómov uhlíka.
  27. 27. 1,3-Substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény podľa nároku 26 vybrané zo skupiny zahŕňajúcej: (R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]-4-(2-pyridyl)piperazín;
    (R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)metyl]piperazín-dihydrochlorid;
  28. 28. Farmaceutický prípravok upravený na podanie ako dopamínergné, antipsychotické alebo antihypertenzné činidlo, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo 1,3-substituovaného cykloalkánu alebo 1,3-substituovaného cykloalkénu podľa nároku 21 v zmesi s farmaceutický prijateľnou prísadou, riedidlom alebo nosičom.
  29. 29. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkánu alebo 1,3-substituovaného cykloalkénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la)
    Za-CH2-Y (la),
    SK 280812 Β6 kde Za je kde R je fenyl: fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino l,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2alebo 3-furyl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl alebo 2-,
  30. 30. Spôsob prípravy 1, 3-substituovaného cykloalkánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (lb)
    Zb-CH2-Ya (lb), kde Zbje alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino: 1,3-benzodioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-pyrazinyl alebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2- alebo 3-tienyl alebo 2- alebo 3-tienyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy alebo halogénom; 2- alebo 3-fiiryl alebo 2- alebo 3-furyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl alebo 2-, 4- alebo 5-tiazolyl substituovaný nižším alkylom alebo halogénom, a m je celé číslo 1,2 alebo 3 alebo
    Yaje
    O · kde R má uvedený význam a a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (lc)
    Za-CH2-Ya (lc), kde Za a Ya majú definovaný význam, s vodíkom za prítomnosti katalyzátora v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) a ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca (lb) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premení sa príslušná farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (lb).
  31. 31. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Id)
    Zb-CH2-Y (Id), kde Zb je
    R je fenyl; fenyl substituovaný jedným až štyrmi substituentmi vybranými zo skupiny zahŕňajúcej nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší tioalkoxy, hydroxy, halogén, trifluórmetyl, amino, nižší alkylamino alebo nižší dialkylamino: 1,3-benzo-dioxol-5-yl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl alebo 2-, 3- alebo 4-pyridyl substituovaný nižším alkylom, nižším alkoxy, hydroxy alebo halogénom; 2-, 4- alebo 5-pyrimidinyl alebo 2-,
  32. 32. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkénu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la)
    Za-CH2-Y (la), kdeZaje kde R je 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3 alebo kde R a m majú uvedený význam, Y je kde R má definovaný význam alebo
    -K N - R, \___/ kde R má definovaný význam;
    a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) kde m a Y majú definovaný význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca (111)
    R-M (III), kde R má definovaný význam, M je MgHal, kde Hal jc halogén; alebo Li, v rozpúšťadle s nasledujúcou reakciou s
    R je 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1, 2 alebo 3,
    Yaje kde R má uvedený význam a a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných soli s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (Ic)
    Za-CH2-Ya (Ic), kde Za a Ya majú definovaný význam, s vodíkom za prítomnosti katalyzátora v rozpúšťadle za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) a ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca (1b) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premení sa príslušná farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib).
  33. 33. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Ib)
    Zb-CH2-Ya (Ib), kde Zbje
    R kde R, m a Y majú definovaný význam, s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) a ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Id) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premení sa príslušná farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
  34. 34. Spôsob prípravy 1,3-substituovaného cykloalkánu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (Id)
    Zb-CH2-Y (Id), kde Zbje
    R je 3-indolyl, 2-, 3- alebo 4-chinolyl a m je celé číslo 1,2 alebo 3,
    Yje kde R má definovaný význam; alebo kde R má definovaný význam, a výraz nižší znamená zahŕňajúci 1 až 6 atómov uhlíka, a ich príslušných izomérov alebo ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, vyznačujúci sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) kde R, m a Y majú definovaný význam, s redukčným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Id) a ak je to žiaduce, premení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Id) na príslušnú farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou a ak je to žiaduce, premení sa príslušná farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
SK569-94A 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze SK280812B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79520791A 1991-11-20 1991-11-20
US07/957,277 US5314896A (en) 1991-11-20 1992-10-15 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
PCT/US1992/009583 WO1993010092A1 (en) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK56994A3 SK56994A3 (en) 1995-02-08
SK280812B6 true SK280812B6 (sk) 2000-08-14

Family

ID=27121601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK569-94A SK280812B6 (sk) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5314896A (sk)
EP (2) EP0613465B1 (sk)
JP (1) JP3193718B2 (sk)
KR (1) KR100234600B1 (sk)
AT (1) ATE206398T1 (sk)
AU (1) AU664872B2 (sk)
CA (1) CA2122911C (sk)
CZ (1) CZ284181B6 (sk)
DE (1) DE69232099T2 (sk)
DK (1) DK0613465T3 (sk)
ES (1) ES2165360T3 (sk)
FI (2) FI106259B (sk)
HU (1) HU218935B (sk)
NO (1) NO180632C (sk)
NZ (1) NZ245174A (sk)
PT (1) PT613465E (sk)
RU (1) RU2116297C1 (sk)
SG (1) SG46641A1 (sk)
SK (1) SK280812B6 (sk)
WO (1) WO1993010092A1 (sk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401692A (en) * 1993-06-15 1995-03-28 Texas Instruments Incorporated Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5710277A (en) * 1994-09-12 1998-01-20 Warner-Lambert Company Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
JP3332929B2 (ja) * 1995-02-15 2002-10-07 ニューロゲン コーポレイション ある種の架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミダゾール：新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
WO1996029330A1 (en) * 1995-03-22 1996-09-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5633724A (en) * 1995-08-29 1997-05-27 Hewlett-Packard Company Evanescent scanning of biochemical array
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2002510676A (ja) * 1998-04-08 2002-04-09 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション うつ病治療用のｎ−アリールオキシエチルアミン誘導体
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
ES2182775T3 (es) * 1999-01-07 2003-03-16 Wyeth Corp Derivados de ciclohexano 1,4-disustituidos para el tratamiento de la depresion.
US6245780B1 (en) * 1999-04-22 2001-06-12 American Home Products Corp Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
SK287018B6 (sk) 1999-08-23 2009-09-07 Solvay Pharmaceuticals B. V. Deriváty fenylpiperazínov, spôsob ich prípravy, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie
US6780305B2 (en) * 2001-02-20 2004-08-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US20040197284A1 (en) 2003-04-04 2004-10-07 Frederic Auguste Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase
UY28538A1 (es) * 2003-09-26 2005-04-29 Vertex Pharma Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos
MX2009006748A (es) 2006-12-21 2009-06-30 Abbott Lab Proceso para la preparacion y aislamiento de los estereoisomeros individuales de fenilciclopentan-carboxilatos 3-sustituidos de 1-amino.
CL2007003784A1 (es) * 2006-12-21 2008-06-27 Abbott Lab Compuestos derivados de 1-amino-3-fenilciclopentano, que son agonistas o antagonistas de uno o mas receptores de la familia s1p; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar la esclerosis multiple, artritis reumato
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597921A (en) * 1984-07-26 1986-07-01 Northern Telecom Limited Provision of plastic insulation upon an electrical conductor
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2165360T3 (es) 2002-03-16
US5409931A (en) 1995-04-25
NO941884D0 (no) 1994-05-19
NO180632C (no) 1997-05-21
FI980471A0 (fi) 1998-03-02
EP0613465A1 (en) 1994-09-07
HUT70520A (en) 1995-10-30
NO941884L (no) 1994-05-19
KR100234600B1 (ko) 1999-12-15
DE69232099T2 (de) 2002-06-06
CA2122911C (en) 2003-10-14
DK0613465T3 (da) 2002-02-04
EP0545095A1 (en) 1993-06-09
FI107383B (fi) 2001-07-31
ATE206398T1 (de) 2001-10-15
FI106259B (fi) 2000-12-29
CA2122911A1 (en) 1993-05-27
CZ284181B6 (cs) 1998-09-16
FI942310A0 (fi) 1994-05-18
HU218935B (hu) 2001-01-29
EP0613465B1 (en) 2001-10-04
CZ116194A3 (en) 1994-11-16
DE69232099D1 (de) 2001-11-08
US5314896A (en) 1994-05-24
SK56994A3 (en) 1995-02-08
AU3129193A (en) 1993-06-15
SG46641A1 (en) 1998-02-20
RU94028888A (ru) 1997-02-20
FI942310L (fi) 1994-07-15
WO1993010092A1 (en) 1993-05-27
JPH07501075A (ja) 1995-02-02
HU9401468D0 (en) 1994-08-29
NZ245174A (en) 1995-09-26
RU2116297C1 (ru) 1998-07-27
PT613465E (pt) 2002-03-28
JP3193718B2 (ja) 2001-07-30
AU664872B2 (en) 1995-12-07
NO180632B (no) 1997-02-10
FI980471L (fi) 1998-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
DE60024986T2 (de) Pyrazinyl-piperazin-verbindungen, ihre anwendung und herstellung
DE68920482T2 (de) 1-Indolylalkyl-4-(substituierte Pyridinyl)-Piperazine.
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
CZ151297A3 (cs) Dihydropyrimidinové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
US5001134A (en) Piperidines, processes of preparation and medications containing them
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
EP0784055B1 (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
EP0964863B1 (de) Oxazolidinone als 5-ht2a-antagonisten
KR0166359B1 (ko) 중추 신경계 약제로서 유용한 치환 시클로헥센
US4845113A (en) 2-substituted -1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions containing them
US5658910A (en) Nicotinic acid esters
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
KR100917041B1 (ko) 5-ｈｔ7 수용체에 길항작용을 갖는 신규한 화합물
HK1001396B (en) Pyrimidinylpyrazole derivative
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도