SK7052000A3 - Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- SK7052000A3 SK7052000A3 SK705-2000A SK7052000A SK7052000A3 SK 7052000 A3 SK7052000 A3 SK 7052000A3 SK 7052000 A SK7052000 A SK 7052000A SK 7052000 A3 SK7052000 A3 SK 7052000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- estra
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 3- (1-pyrrolidinyl) propyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 17
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N Ursonic acid Chemical group C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C)[C@H](C)[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MUCRYNWJQNHDJH-OADIDDRXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 5
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=C(Br)C=C1 WODKXGCVVOOEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- QJEXFQIDEHSWNM-UHFFFAOYSA-N sulfonylmethane hydrochloride Chemical compound Cl.C=S(=O)=O QJEXFQIDEHSWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WZHNZEZKPUBBOE-SGNDLWITSA-N (8S,13S,14S)-13-benzyl-2,6,7,8,11,12,14,15,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C([C@]12CCC3=C4CCC(C=C4CC[C@H]3[C@@H]1CCC2)=O)C1=CC=CC=C1 WZHNZEZKPUBBOE-SGNDLWITSA-N 0.000 description 1
- JYUBCUWSDYVMSM-VEZRIKSASA-N (8S,9R,13S,14S)-3-hydroxy-13-methyl-11-[4-(3-piperidin-1-ylpropyl)phenyl]-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@]1([C@H]([C@H]2[C@H]3C4=CC=C(O)C=C4CC2)CCC1=O)C)C3C(C=C1)=CC=C1CCCN1CCCCC1 JYUBCUWSDYVMSM-VEZRIKSASA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydrofuran Chemical compound C1OCC=C1 ARGCQEVBJHPOGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000926939 Homo sapiens Glucocorticoid receptor Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027454 Metastases to breast Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1N MOVBJUGHBJJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N pyridine-d5 Chemical compound [2H]C1=NC([2H])=C([2H])C([2H])=C1[2H] JUJWROOIHBZHMG-RALIUCGRSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
- C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka 19-norsteroidov substituovaných v polohe 11β , spôsobu ich prípravy a medziproduktov, ich použitia ako liečiv a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Osteoporóza je patologický stav, ktorý je charakterizovaný kvanlitatívnym a kvantitatívnym úbytkom kostnej hmoty, ktorý vedie k tomu, že dochádza k periferálnym zlomeninám stavcov spontánnym spôsobom alebo pri nepatrnom zranení. Akokoľvek sú tieto ochorenia ovplyvňované rôznymi faktormi, u žien je menopauza dominantným faktorom straty kostnej hmoty a osteopénie.
Táto osteopénia sa prejavuje zrednutím kosti a modifikáciou pórovitej kosti, následkom čoho je vzrast lámavosti kostry a nebezpečie fraktúr. Strata kostnej hmoty veľmi narastá po menopauze dôsledkom potlačenia funkcie vaječníkov a dosahuje ročne 3 až 5 % a spomalí sa po 65 roku života.
Pre terapeutické účely sa môže postmenopauzálna hormonálna difeciencia kompenzovať hormonálnou náhradnou terapiou, pri ktorej estrogén má hlavnú úlohu pre zachovanie kostnej hmoty. Avšak dlhodobá estrogénová terapia je niekedy sprevádzaná nežiadúcim pôsobeném na genitálne orgány (napríklad endometriálna hyperplázia, nádory pŕs), ktoré je hlavným nedostatkom a obmedzuje použitie tejto terapie.
Preto sa samozrejme hľadajú zlúčeniny iné ako estradiol, ktorý má čiastočnú estrogénovú aktivitu, hlavne estrogénovú aktivitu na hladinu kostnej hmoty, pokial nemajú žiaden vplyv alebo len malý vplyv ako na endometriálnu hyperpláziu, tak aj na proliferáciu nádoru pŕs.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je zlúčenina všeobecného vzorca I,
kde:
R-jLznamená atóm vodíka, skupinu (CH2)m“Ar, (CO)-Ar, (CH 2)m-Alk alebo (CO)-Alk,
R2 znamená skupinu odvodenú od nasýtenej alebo nenasýtenej uhľovodíkovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
D znamená zvyšok pentagonáIného alebo hexagonáIného kruhu, prípadne substituovaného a prípadne nenasýteného,
X znamená atóm halogénu alebo vodíka, n znamená číslo 3, 4 alebo 5,
R3a R4, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het alebo (CH2)m”Alk alebo R3 a R4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúcu 1 až 3 ďalšie heteroatómy vybraté zo súboru zahrňujúce atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanou alebo nesubstituovanou,
Ar znamená karbocyklickú arylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka,
Het znamená skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného aromatického aleb nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
Alk znamená skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného, lineárneho alebo rozvetveného alebo cyklického nasýteného alebo nenasýteného uhlovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom skupiny Ar, Het alebo Alk môžu byť substituované alebo nesubstituované a m znamená 0, 1, 2 alebo 3 a jej adičné soli so zásadami alebo kyselinami.
Halogénom sa rozumie atóm jódu, brómu, chlóru alebo fluóru.
Skupinou (CH2)m sa rozumie jednoduchá väzba pre prípad, že m znamená nulu, skupina CH2, (CH2)2 a (CH2)3
Skupinou Ar ako karbocyklickou arylovou skupinou so 6 až 18 atómami uhlíka sa rozumie zvyšok derivátu cyklického aromatického uhlovodíka, ako je skupina fenylová, naftylová, fenantrenylová alebo derivátov kondenzovaného bicyklického alebo tricyklického uhlovodíka majúceho benzénové jadro, ako je skupina indanylová, indenylová, dihydronaftylová, tetra hydronaftylová alebo fluórenylová. Spoj vychádza z benzénového kruhu. Výhodne sa touto skupinou rozumie skupina fenylová.
Het ako skupinou odvodenou od nasýteného alebo nenasýteného aromatického alebo nearomatického heterocyklického kruhu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru, obsahujúceho atóm kyslíka, síry a dusíka sa obzvlášť rozumejú heterocyklické monocyklické skupiny, ako je napríklad skupina tienylová, furylová, pyranylová, pyrrolyová,imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, tiazolylová, oxazolylová, furazanylová, pyrolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, tiazolinylová, triazolylová a tetrazolylová skupina,
- kondenzované heterocyklické skupiny, ako je napríklad skupina benzofuranylová, benzotienylová, benzoimidazolová, benzotiazolylová, nafto(2,3-bJ tienylová, tiantrenylová, izobenzofuranylová, chromenylová, xantenylová, fenoxatiinylová, indolizinylová, izoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, indazolylová, purinylová, chinolizinylová, izochinolylová, chinolylová, ftalazinylová, naftyridylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, beta-karbolinylová, arkidinylová, fenazinylová, fenotiazinylová,fenoxazinylová, indolinylová, izoindolinová, kondenzované imidazopyridylová, imidazopyrimidinylová skupina alebo taktiež polycyklické systémy konštituované heterocyklickými monocyklickými skupinami definovanými vyššie, ako je napríklad skupina furo £ 2,3-bJpyrrolová alebo tieno£2,3-bJfuránová alebo
- nasýtené heterocyklické skupiny, ako je napríklad skupina pyrrolidinová, piperidinová a morfolínová skupina.
Skupinou Alk, ako skupinou odvodenou od nasýteného alebo nenasýteného, lineárneho, rozvetveného alebo cyklického, nearomatického uhľovodíka sa rozumejú v prípade acyklickej uhľovodíkovej skupiny alkylovej skupiny, ako skupina metylová,etylová propylová,izopropylová,butylová, izobutylová, terc.butylová, n-pentylová, n-hexylová, 2-metylpentylová, 2,3-dimetylbutylová, n-heptylová, 2-metylhexylová, 2,2-dimetylpentylová, 3,3-dimetylpentylová, 3-etylpentylová, noktylová, 2,2-dimetylhexylová, 3,3-dimetylhexylová, 3-metyl-3-etylpentylová, nonylová, 2,4-dimetylheptylová alebo n-decylová, skupiny alkénylové, ako je skupina vinylová, propenylová, izopropenylová, allylová, 2-metyllalylová, butenylová alebo izobutenylová skupina, skupiny alkinylové, ako je skupina etinylová, propinylová, propargylová, butinylová alebo izobutinylová skupina a cykloalkylová skupiny, ako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová.
Výhodné sú metylová a etylová skupiny.
Pod skupinou CO-Alk sa rozumie výhodne skupina COCH3 a COEt. Pod skupinou CO-Ar sa výhodne rozumie benzylová skupina, pokiaľ je m odlišné od nuly, znamená (CH2)m“Ar výhodne benzylovú skupinu.
Kým R3 a R4 tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané heterocyklickou skupinou, sú to zvlášť monocyklické alebo bicyklické heterocyklické skupiny obsahujúce prípadne iný heteroatóm zo súboru obsahujúceho atóm kyslíka a atóm dusíka, ako sú napríklad heterocyklické nenasýtené skupiny, ako je napríklad skupina pyrrolová, imidazolylová,indolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, tiazolylová, oxazolylová, furazolinylová, pyrazolinylová, tiazolinylová alebo zvlášť výhodne nasýtené heterocyklické skupiny zo súboru obsahujúceho skupiny vzorca
r~\ ry
---N O > ---N ΙΉ
V_/ \_J
Ak skupiny majú Alk, Ar, Het, ako tiež dalšie pentagonálne alebo hexagonálne kruhy, vyššie uvedené substituenty, prichádzajú zvlášť do úvahy skupiny, ako je napríklad: atóm halogénu, menovite atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alkoxyskupina, ako je metoxyskupina, etoxyskupina, propyloxyskupina, izopropoxyskupina, butyloxyskupina, etyltioskupina, butyltioskupina, alkyltioskupina, ako je metyltioskupina, propyltioskupina, izopropyltioskupina a amínoskupina, alkylamínoskupina, ako je metylamínoskupina alebo etylamínoskupina, dialkylamínosku pina, metyletylamínoskupina, pričom každá z týchto dialkylamínoskupín je prípadne v oxidovanej forme, skupina amínoalkylová, ako je amínometylová alebo amínoetylová skupina, skupina dialkylamínoalkylová, ako je dimetylamínometylová alebo dimetylamínoetylová skupina, dialkylamínoalkoxyskupina, ako je dimetylamínoetyloxyskupina, hydroxylová skupina, prípadne acylová skupina, acylová skupina, ako je skupina acetylová, propionolová, butylrylová, benzoylová, volná alebo esterifikovaná karboxyskupina, metoxykarbonylová alebo kyanoskupina, trifluórmetylová napríklad fenylová skupina benzylová, alkinylové podiely substituované alkoxyskupinou, alkylovou vyššie.
ako je alkoxykarbonylová skupina, napríklad skupina, skupina, ako je skupina, pričom alkylové týchto skupín atómom halogénu, alkyltioskupinou, etoxykarbonylová skupina, arylová aralkylová skupina, alebo alkénylové alebo sú ako také prípadne skupinou alkylovou, alkyltioskupinou, amínoskupinou alebo dialkylamínoskupinou, definovanou
Pod výrazom substituovaný sa rozumie, že obsahuje jeden alebo niekolko rovnakých alebo skupina rôznych substituentov. Ako príklad, ak je alkylová skupina metylová skupina substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, potom môže byť Cl^Cl, CH2F, CHF2 a CF^. V prípade skupiny Het môžu byt substituenty na skupine NH alebo atóm uhlíka.
Význam symbolov 1^, R2, R3 a R4 je nezávislý od seba soli zlúčenín s minerálnymi s amínmi. kyseliny: sírová, soli soli všeobecného vzorca I, alebo s organickými Do úvahy prichádzajú kyselina chlorovodíková, fosforečná, octová, mravčia, fumarová, jantárová, vínna, glyoxylová, aspartová, alkánsulfonová, alebo etánsulfonová, arylsulfonová, a arylvšeobecného vzorca I tiež soli s alkalickým alebo soli amóniové,
Vynález tiež zahŕňa ako sú napríklad kyselinami alebo napríklad tieto bromovodíková, dusičná, propionová, benzoová, maleinová, citrónová, štaveľová, napríklad metánsulfonová napríklad benzénsulfonová alebo paratoluénsulfonová karboxylové kyseliny. Kým zlúčeniny obsahujú kyslú skupinu, vynález zahŕňa kovom, s kovom, alkalické prípadne substituované.
zeminy
Zvlášt sa vynález týka zlúčenín definovaných vyššie, kde D znamená kruhu všeobecného vzorca všeobecného vzorca I, zvyšok pentagonáIného
kde R2 má význam uvedený vyššie a kde znamená
R5 bud’ hydroxylovú skupinu OH, O-(CH2) m-Alk, O-(CO)-Alk,
O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het a Rg znamená atóm vodíka, alkyl, alkenyl alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka substituovanú alebo nesubstituovanú, m, Alk, Ar a Het majú vyššie uvedený význam, alebo R5 a Rg tvoria spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, skupinu vzorca
<-ľ *ζ
kde Z znamená skupinu - (CHj)!“ alebo - CH=CH-(CH2)1Z pričom index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1* celé číslo 1 alebo 2, alebo R 5 a Rg tvoria spolu oxoskupinu a ich soli s kyselinami alebo bázami.
Ďalej sa zvlášť, vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I definovaných vyššie, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu
brómu alebo atóm vodíka, kde
X* znamená atóm chlóru, n' znamená číslo 3,
R*3 a r*4» ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R'3 a R1 4 s atómom dusíku, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený mono alebo polycyklický zvyšok s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúci ďalšie heteroatómy, vybraté zo súboru obsahujúceho atómy kyslíka, síry alebo dusíka,
R' 5 a R1 6 majú rovnaký význam ako R5 a Rg a ich adičných solí s kyselinami a so zásadami.
Ďalej sa predkladaný vynález týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je uvedené vyššie, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu I* , kde
R1 5znamená buď hydroxylovú skupinu a R*6 atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov nesubstituovanú alebo R* 5a R' g ktorému sú viazané, skupinu uhlíka, substituovanú alebo vytvárajú s atómom uhlíka, ku vzorca
alebo R 5 a R 6 spolu tvoria oxoskupinu a ich adičných solí s kyselinami a so zásadami.
Ďalej sa vynález týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, zodpovedajúcich všeobecnému vzorcu i’, ako je opísané vyššie, kde
X1 znamená atóm chlóru alebo atóm vodíka, n znamená 3
R'3 a R*4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo r'3 a r'4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, predstavujú nasýtenú heterocyklickú skupinu vzorca
a bud’ R'5 znamená hydroxylovú skupinu a R1 g znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo R'5 a RZg spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria jeden z nasledujúcich kruhov
alebo R15 a R6 spolu tvoria oxoskupinu a ich adičných solí s kyselinami alebo zásadami.
Vynález sa hlavne týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané vyššie, kde X = H alebo zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané vyššie, kde X = C1 alebo Br a hlavne Cl.
Ďalej sa vynález týka hlavne zlúčenín všeobecného vzorca I, ich adičných solí s kyselinami zo súboru, ktorý obsahuje:
3-hydroxy-llÄ -f4-£3-(l-piperidinyl)propy]J fenyj- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on,
3-hydroxy-llft-£4-£3-(l-pyrolidinyl)propy]J fenylj- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on,
3- hydroxy- llÄ-£4-£3-diinetylainínopropylJfenylJ- estra-1,3,5(10)trien-17-on,
4- chlór-3-hydroxy-114(1-piperidinylJpropylJfenylj- estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlór-3-hydroxy-114-f4- £3-( 1-pyrolidinyl )propylj fenylj - estra-1,3,5-(10)-trien-17-on,
4-chlór-3-hydroxy-11/J -£4-£3-(dietylamíno)propylJ fenylj- estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
Ιίβηβ- Í3-( 1-pyrolidinyl )propy]J fenylj-estra- 1,3,5(10)trien-3,17Ä-diol, lift-$-(3-dimetylamíno)propylJ fenylj -estra-1,3,5(10)-trien-3,17^-diol,
11A -£4-(3-(1-piperidinyl)propyl]fenylj-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ft-diol,
4-chlór-llft- 0-£3-(1-pyrolidinyl)propy]Jfenylj-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17ft- diol, 4-chlór-llft-$- £3-( 1-piperidinyl)propylj fenylj -estra-1,3,5 (10)-trien-3,17ft-diol, 4-chlór-llft-£4- £ϊ-(diétylamínoJpropylJ fenylj -estra-1,3,5(10)trien-3,17 -diol,
17(Á-metyl-llfi-£4- £3-(1-piperidinyl)propyljfenylj-estra-l, 3, 5(10) -trien-3,17(J-diol,
4-chlór-ľU-metyl-lie-β £-3-( 1-piperidinyl )propylj fenylj-estra-1,3,5(10)-trien-3,17ft-diol,
11βη&- £3-(1-piperidinyl)propyljfenylJ-17Z- (trifluórmetyl) -estra-1,3,5(10)- trien-3,17^-diol, (17R) lift- £4- C3-(dimetylamíno)propylJf®nylJ-spiro-(estra-l, 3,5(10)-trien-17.2*(5’ H-furán)-3-ol, (17R) 4' ,5* -dihydro-HÄ-£4-l3-(dimetylainíno)propyljfenylj-spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2 *(3'H)-furán)-3-ol.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I opísaných vyššie, ktorého podstata je tá, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II (II)
kde D a R2 majú význam uvedený vyššie a K znamená chrániacu skupinu 3-ketónovej funkcie:
a)pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
derivát,P n je celé kde M znamená kovový alkoholickej skupiny a alebo 5, potom sa prípadne urobí niekoľkých chránených reakčných zlúčenina IIIa:
znamená chrániacu skupinu číslo rovnajúce sa 3, 4 deprotekcia jednej alebo skupín, aby sa získala
P' má rovnakú hodnotu ako P a taktiež vodík,
b) prípadne sa pôsobí halogenačným zlúčeniny všeobecného vzorca III ZIIb kde Hal znamená atóm halogénu činidlom na získanie
OP'
c)po prípadnej ochrane a /lebo aktivácii funkcie OH sa pôsobí aromatizačným činidlom na kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca IIIa a IIIj, a potom sa pôsobí bázou na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
Ä_n
OP
kde PM má rovnaké hodnoty ako P* a je naviac schopné predstavovať aktivačnú skupinu a X bolo opísané vyššie,
d) pôsobí s amínom všeobecného vzorca V:
R.
HN
(V) kde R3 a R4 majú význam definovaný vyššie, pričom táto zlúčenina je prípadne vo forme soli, aby sa získali určité zlúčeniny vzorca I, zlúčeniny všeobecných vzorcov IIIa a IIIb , IV a I sú podrobené, ak sa to vyžaduje alebo je to nevyhnutné vo vhodnom poradí jednej alebo niekolkých z nasledujúcich reakcií:
- protekcia/deprotekcia OH skupín(y),
- alkylácia/acylácia Oh skupin(y),
- pôsobí sa redukčným činidlom keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu opísaný vyššie a R5 a Rg spoločne tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou alebo CF3SiMe3 na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavuje zvyšok pentagonlneho kruhu, ako sa opísalo vyššie a Rg a Rg spoločne tvoria oxsoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavuje zvyšok pentagonálneho kruhu ako sa opísalo vyššie a Rg a Rg spoločne tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojitú väzbu, ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako sa opísalo vyššie a Rg a Rg poločne s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané tvoria 0-(0^)^CH=CH— pôsobí sa redukčným činidlom, keď D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bol opísaný vyššie a Rg je alkenylová alebo alkinylová skupín obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka,
-realizuje sa prevedenie na sol.
Pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca III na zlúčeninu všeobecného vzorca II sa výhodne realizuje v prítomnosti soli madi, ako je chlorid medný.
Pôsobenie halogenačného činidla, ako je napríklad Nbrómsukcinimid alebo
N-chlórsukcinimid na zlúčeninu všeobecného vzorca III sa realizuje zvlášť v prítomnosti protického dipolárneho rozpúšťadla, ako je dimetylformamid.
Aromatizačná reakcia , po ktorej nasleduje zmydlovacia reakcia (pôsobením zásady), sa realizuje štandardtným spôsobom, ako je opísané v európskom patentovom spise číslo 0097572. Výhodne sa používa ako aromatizačné činidlo zmes acetánhydridu a acetylbromidu ako zmydlovacie činidlo zásada, napríklad sóda v metanole.
Pod aktiváciou alkoholu sa rozumie zavedenie zvlášť mesylátu, tosylátu alebo triflátu, čo umožňuje uľahčenie nukleofilnej substitúcie amínu všeobecného vzorca V na zlúčeninu všeobecného vzorca IV. Tvorba mesylátu, tosylátu alebo triflátu zo zlúčenín všeobecných vzorcov IIIa alebo IIIjj, kde P* znamená vodík, sa realizuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Substitúcia alkoholu atómom halogénu môže byť realizovaná.
Reakcia zavádzania chrániacej skupiny a odstraňovanie chrániacej skupiny je odborníkom známa. Takmer dokonalý prehľad takých reakcií je v publikácii Protective groups in organic synthesis (T.W.Greene, John Wiley£-sons (1981).
Chrániacou skupinou P je výhodne akylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, benzylová skupina, skupina RCR DR ESi, kde Rq, Rq a R e, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú od seba nezávisle alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu. Zvlášť je chrániacou skupinou skupina Si(Me)2CMe3 alebo Si(Ph)2CMe3 alebo SiMe3.
Ako príklad reakcie odstraňovania chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca IIIa alebo IIIb, kde P je tetrabutyldifenylsilylová skupina sa uvádza pôsobenie tetrabutylfluoridu amónneho v roztoku v tetrahydrofuránu.
Ak P znamená tetrahydropyralynovú odstraňovanie chrániacej kyseliny v alkoholovom chlorovodíkovej kyseliny skupinu, realizuje sa prítomnosti vodnej a výhodne pôsobením skupiny v rozpúšťadle v metanole.
Pôsobenie zlúčeniny všeobecného vzorca R3-NH-R4 na zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa realizuje za štandardtných podmienok nukleoidných substitúcií, hlavne v prítomnosti aprotického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán, 0P výhodne znamená O-SO2CH3, OSO2-Ph-pMe, OSO2CPh3. OP taktiež môže predstavovať halogén (výhodne bróm alebo jód).
Alkylačná alebo acylačná reakcia hydroxylovej skupiny v polohe 3 alebo 17 sa realizuje štandardtnými metódami, ktoré sú odborníkom známe.
Redukcia 17-keto na zodpovedajúci alkohol (R5znamená hydroxylovú skupinu a R θ znamená atóm vodíka) sa realizuje štandardtnými spôsobmi, hlavne pôsobením alkalického bórohydridu, ako je bórohydrid sodný v metanole alebo etanole alebo pôsobením tetrahydridu hlinitého alebo litného.
Pôsobenie orgánokovovej zlúčeniny na 17-keto umožňuje získať zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako sme opísali vyššie, R5 je hydroxylová skupina a Rg predstavuje prípadne substituovanú alkylovú, alkénylovú alebo alkinylovú skupinu.
Orgánokovové deriváty skupiny alkylovej, alkénylovej alebo alkinylovej sa volia zo súboru obsahujúceho zlúčeniny horčíka všeobecného vzorca AlkMgHal a lítia všeobecného vzorca AlkLi, kde Alk znamená alkylovú, alkénylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu njviac 8 atómov uhlíka a Hal atóm halogénu. Podľa výhodného spôsobu znamená Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne brómu.
Reakcia sa výhodne realizuje v prítomnosti chloridu céru. Podľa výhodného spôsobu znamená Hal atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne brómu.
Na získanie zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R5 je hydroxy1 a Rg je skupina CF3, pôsobením CF3SiMe3 na 17-ketoskupine a činidla na odstránenie chrániacej sa reakcia realizuje nasledovne pôsobením skupiny, ako je tetrabutylfluorid amónny.
Laktonizačná reakcia zo 17 keto sa realizuje spôsobom, ktorý opísal Sturtz (G.Sturtz a J.J. Yaounac, Syntehesis (1980), 289), zvlášť v prítomnosti allylbisdimetylamidofosfátu v prítomnosti alkyllítiovej zlúčeniny, ako je N-butyllítium v tetrahydrofuráne.
Úplná alebo čiastočná redukčná reakcia v prípade, kedy
R6 znamená alkénylovú alebo alkinylovú skupinu alebo R5a Rg tvoria spolu s uhlíkom, na ktorý sú viazané skupinu O-(CH2)1Z
-CH=CH-, sa môže realizovať buď totálne pôsobením vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je palládium na uhlíku, alebo ródiový katalyzátor, ako je Wilkinsovo reakčné činidlo alebo parciálne (alkinylová skupina sa prevádza na alkenylová skupinu) v prítomnosti otráveného katalyzátora, ako je paládium na sírane bárnatom otrávenom pyridínom alebo trietylamínom.
Esterifikačná reakcia a príprava solí sa realizuje štandardtými spôsobmi, ktoré sú odborníkom známe.
Vynález sa týka hlavne spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca i’, ako sú opísané vyššie, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca II*‘
kde K, R*5a R*6 majú význam opísaný vyššie alebo kde R'5 je skupina CN a R1 6 je chránená hydroxylová skupina, postupne podrobí nasledujúcim reakciám:
a) pôsobí sa zlúčeninou všeobecného vzorca III
M
kde Ma P majú význam uvedený vyššie, potom sa odstránia chrániace skupiny pri jednej alebo niekoľkých reaktívnych funkčných skupín, na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca (Ill'a)
OH
b) prípadne sa pôsobí halogenačným zlúčeniny všeobecného vzorca Iii’ činidlom na získanie
OH
(Ill'b) kde Hal' predstavuje atóm chlóru alebo brómu.
c)aktiváciou OH funkčnej aromatizačným činidlom na skupiny a potom pôsobenie kruh A na zlúčeniny všeobecného vzorca IIIa alebo IIIb a potom sa pôsobí bázou za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV*:
OP
d) pôsobí sa amínom všeobecného vzorca V*:
(V‘) kde R’ 3 a R'4 majú význam uvedený vyššie za získania určitých zložiek všeobecného vzorca I* , kde zlúčeniny všeobecných vzorcov III'a, III’t / IV* a I* podrobia, ak je to potrebné, jednej alebo niekolkým z nasledujúcich reakcií:
- protekcia/deprotekcia Oh skupín(y),
- alkylácia/acylácia OH skupín(y),
- pôsobí sa redukčným činidlom, ak R1 5 a R*g spolu znamená oxoskupinu,
- pôsobí sa orgánokovovým činidlom alebo činidlom CF3SiMe 3 na zlúčeniny všeobecného vzorca IVf alebo I’ , kde R' 5 a R'6 spoločne tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeniny všeobecného vzorca IV' alebo i’ , kde R* 5 a R* g spoločne tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojitú väzbu, ak R* 5 a R'g spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria skupinu O-(CH2)3,-CH=CH- skupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom, ak R’6 znamená alkenylovú alebo alkinylovú skupinu obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,
- realizuje sa prevedenie na soľ.
Zlúčeniny všeobecného vzorca i a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami majú estrogénové, antiestrogénové a antiproliferačné pôsobenie.
Preto sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu používať pri ošetrovaní porúch, ktoré súvisia s hypofoliculíniou, ako napríklad amenorea, dysmenorea, opakované potraty, predmenštruačné poruchy, pri ošetrovaní určitých s estrogénom súvisiacich patologických javov, ako sú prostatický adenóm alebo karcinóm, karcinómy pŕs a ich metastázy, alebo pri ošetrovaní benigných nádorov pŕs, ako antiuterotrofné činidlá a taktiež pri hormonálnom náhradnom ošetrovaní menopauzy alebo perimenopauzy.
Medzi symptómy alebo následky, súvisiace s menopauzou, sa obzvlášť berú du úvahy návaly, potenia, vaginálne atrofie a suchosť, unitárne symptómy a dlhodobé znižovanie kostnej hmoty a vzrast nebezpečia zlomenín a strata kardiovaskulárnej ochrany zaisťovanej estrogénmi.
Zvlášť sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami alebo zásadami použiť pri prevencii alebo pri ošetrovaní osteoporózy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami sa taktiež môžu používať na prevenciu alebo ošetrovanie osteoporózy u mužov.
Môžu sa taktiež použiť na prevenciu alebo na ošetrovanie sekundárnej osteoporózy (napríklad kortisonálnej, súvisiacej s imobilizáciou).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický vhodné soli s kyselinami majú zvlášť disociovanú estrogénovú aktivitu.
Pod disociovanou estrogénovou aktivitou sa rozumie estrogénová aktivita v kostiach, prejavujúca sa len minimálne aktivitou v maternici a nepodieľajúca sa teda na endometriálnej proliferácii ( omnoho nižšia aktivita ako má estradiol).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú nasledujúce prednosti:
- majú antiestrogénovú alebo antiproliferačnú aktivitu v prsiach. Na rozdiel od estradiolu nestimulujú rast ľudských prsných nádorových buniek a môžu dokonca ich rast inhibovať. Zlúčeniny podľa vynálezu sú preto zvlášť vhodné na ošetrovanie menopauzy žien bez nebezpečia rakoviny pŕs (rodové predpoklady), kde bola vylúčená náhradná terapia estradiolom. Môžu sa taktiež používať pri ošetrovaní rakoviny pŕs,
- znižujú hladinu sérového cholesterolu na ekvivalentnú hladinu navodzovanú estradiolom. Vykazujú teda zosilnenú kardiovaskulárnu ochranu, nakoniec zlúčeniny podľa vynálezu nemajú aktivitu estrogénu v maternici a nevyžadujú kombinované podávanie s progestomimetickými zlúčeninami.
Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami ako liečiv.
Vynález sa obzvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich adičných solí s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo zásadami ako liečiv na prevenciu alebo ošetrovanie osteoporózy.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú aspoň jedno liečivo uvedené vyššie ako účinnú látku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa podávajú digestívnou, parenterálnou alebo lokálnou cestou, napríklad perkutánnou cestou. Môžu sa predpisovať vo forme jednoduchých alebo potiahnutých tabliet, kapsulí, granúľ, čípkov, vložiek do pošvy, injektovateľných preparátov, mastí, krémov, gélov, mikroguličiek, implantátov, intrapošvových krúžkov, náplastí, pričom sa tieto farmaceutické prostriedky pripravia obvyklými spôsobmi.
Aktívna excipientami prostriedky, zložka alebo zložky sa bežne používanými pre ako sú mastik, arabská môžu spracovávať s tieto farmaceutické klovatina, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaové maslo, vodné alebo nevodné nosiče, tukové látky živočíšneho a rastlinného pôvodu, deriváty parafínu, glykoly, rôzne zmáčadlá, disperačné alebo emulgačné činidlá a konzervačné činidlá.
Užitočná dávka sa riadi onemocnením, ktoré sa má ošetrovať a cestou podania: je napríklad 1 až 1000 mg za deň pre dospelých jedincov pri orálnom podaní.
Zlúčenuny všeobecného vzorca II alebo II* sú zlúčeniny, ktoré sú záme a sú opísané v európskom patente 0057115.
Zlúčeniny všeobecného vzorca sú známe alebo sa ľahko pripravia odborníkom zo zodpovedajúcich aromatických halogenidov. Amíny všeobecného vzorca V sú taktiež známe alebo ľahko dosptupné pre odborníka.
Vynález sa taktiež týka medziproduktov všeobecných vzorcov IIIa, ITIb' ITl/a' IIlf b' IV alebo IV·
Vynález vysvetľujú, no však neobmedzujú nasledujúce príklady praktickej realizácie.
Rozpúšťadlá použité v príkladoch sú nasledujúce: AcOEt (etylacetát), TEA (trietylamín), CH2Cl2(dichlórmetán), CHC13 (chloroform), MeOH (metanol), NH4OH (hydroxid amónny), iPrOH (izopropylalkohol).
Príklady realizácie vynálezu
Príprava 1
11-4 (3-hydroxypropyl) fenyl -estra -4,9-dien-3,17-dion
Stupeň A: Alkylácia
3-(4-brómfenyl)-2-propinol
V prostredí inertného plynu sa k roztoku 55,2 g 4-brómjódbenzénu ( 97 %) v 230 ml DMF pridá 56 ml TEA, 12,2 ml propargylalkoholu, 1 g jodidu medi a 1,1 g PdCl2(PPh3)3, ο
C. Zmes sa mieša 3 hodiny potom sa vyleje do vody, pričom sa teplota udržiava pri 47 15 minút pri vonkajšej teplote, odoberie sa, premyje, suší sa a sa získa 48,3 g surového chromatografiou na silikagéli
95/5. Získa sa 36,37 g čistého odparí za zníženého tlaku, až produktu, ktorý sa čistí eluovaním zmesí CH2Cl2/AcOEt požadovaného produktu ( F=80°
c)
Rf (CH2Cl/2
IR (CHC13) OH
C=C
Aromatický
AcOEt 95/5): 0,32
3609 cm1
2240 cm1
1585 a 1486 cm'
Stupeň B: Redukcia
3-(4-brómfenyl)propanol
V prostredí inertného plynu sa k roztoku 36,4 g 3-(4-brómfenyl)-2-propinolu (stupeň A ) v 200 ml etanolu s 5 % toluénu pridá 200 ml toluénu, 7,9 Wilkinsonovho činidla a pôsobí sa vodíkom pri 0,19 MPa počas 5 hodín. Zmes sa odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 45,9 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou na silikagéli eluovaním zmesí CH2Cl2/AcOEt 95/5. Získa sa 30,1 g požadoveného produktu. Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5) : 0,28
IR (CHC13)
OH 3626 cm1
Aromatický 1592 a 1489 cm1
Stupeň C: Chránenie alkoholu (1,1-dimetyl) dimetyl ££3 -(4-brómfenylJpropylJoxyJsilan
V prostredí inertného plynu sa ku 30,1 g 3-(4-brómfenyl)propanolu (stupeň B) v 300 ml CH2C12 pridá 11,4 g imidazolu a 23 g dimetyltérbutylsilylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote okolia, potom sa premyje vodou, suší sa a odparí sa za zníženého tlaku, pokiaľ s nezíska 47,6 g surového produktu, ktorý sa čistí redestiláciou. Získa sa 44,8 g žiadaného čistého produktu.
RF (CH2C12/ AcOEt 95/5) :0,8 IR (CHC13)
OSi 1527 cm-1 a 836 cm -1
Aromatický 1592 cm-1 (f) a 1489 cm -1
Stupeň D: zavedenie arylovej skupiny do polohy 1 steroidného llft-£4“(3-hydroxypropyl)fenylJ - estra- 4,9-dién-3,17 dionu Príprava magnézianu
K 2,67 g horčíka (pilinky) v 5 ml THF sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia pridá počas 50 minút pri spätnom toku po iniciovaní 1,2-dibrómetánom roztok 32,9 g (1,1-dimetyletyl)dimetyl £Γ3-(4-brómfenyl)propylj oxyj silanu (stupeň C) v 100 ml THF a zmws sa udržiava pri spätnom toku. (jodometricky stanovené 0,86 M).
Otvorenie epoxidu
K zlúčenine, ktorá vznikla zo 120 ml magnézianu, získaného v predchádzajúcom stupni a 600 mg chloridu medi sa pridá v inertnej atmosfére pri 0 až 5° C roztok 17,18 g,5Z- , 1Q£-epoxy-3,3- £1,2-etándiylbis (oxy) -£( trimetylsilyl)oxy) -ester-9-(ll)-en-17X- -karbonitrilu (pripravený podľa metódy opísanej J.C. Gasca-m a L. Nedelec-om v Tetrahedron Letters (1971 ), 2005) v 100 ml THF a zmes sa mieša pri tejto teplote 45 minút a potom sa vleje do roztoku chloridu amónneho, zoberie sa, premyje a odparí za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 43,5 g surového produktu.
Kyslá hydrolýza
K roztoku 43,5 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 300 ml metanolu sa v inertnej atmosfére a pri tepolte okolia pridá 60 ml kyseliny chlorovodíkovej 6M a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote okolia. Po oddestilovení metanolu sa pridá etylacetát, zmes sa premyje, suší a odparí sa za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 30 g surového produktu (F = 254° C).
Štiepenie kyanydridu
K roztoku 30 g produktu získaného v predchádzajúcom stupni v 200 ml metanolu sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia pridá 8 ml premývacej sódy a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Po oddestilovaní metanolu sa pridá etylacetát, zmes sa premyje, suší a odparí za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 27,9 g surového produktu, ktorý sa najskôr čistí chromatografiou eluovaním zmesi CH2Cl2/MeOH 95/5. Potom sa získa 13 g očakávaného produktu (F = 192 °C, RF (CH2Cl2/MeOH 95/5) :0,28) rozpustením v zmesi 70 ml C^C^/a a 70 ml izopropyéteru a zmes sa koncentruje ku kryštalizácii. Získa sa 11,92 g čistého očakávaného produktu (Rf (CH2Cl2/AcOEt 95/5 ): 0,28).
F = 192 0 C
| RMN (CDC13 | 300MHz) |
| 0,55 (s) | ch3 v |
| cca 1,33 | OH |
| cca 3,66 (m) | ch2-oh |
| 4,41 (d) | Hli |
| 5,80 (s) | Η4 |
Príklad 1
3-hydroxy-llÄ“£4-£3-(1-piperidinyl)propylj fenylj-estra-l,3,5 (10)trien-17-on
Stupeň A: tvorba mesylátu
11$ -f4-£3-{(metylsulfonyl)oxyjpropyfenylj-estra -4,9-dien-3.17-dion
K roztoku 3,41 g 11 -4-(3-hydroxypropyl)fenyl estra-4,9-dien-3,17-dionu pripravenom v príprave 1 v 30 ml CH2C12 sa pri teplote okolia pridá 1,53 ml TEA a 0,72 ml sulfonylmetánchloridu v roztoku 2 ml CH2C12, pričom sa teplota udržiava za miešania na 0 až 5° C. Po premytí a sušení sa zmes odparí za zníženého tlaku, pokial sa nezíska 4,15 g očakávaného surového produktu. F= 196° C
Rf (CH2Cl2/acetón 8/2) : 0,51 RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,54 | (s) | CH3 V 18 |
| 3,00 | (S) | oso2ch3 |
| 4,21 | (t) | J = 5,5 CH2OSO2CH3 |
| 4,41 | (d) | J = 7 Hli |
| 5,80 | (s) | H4 |
| 7,11 | H aromatický |
Stupeň B: Aromatizácia kruhu A
3-hydroxy- 11$ (metylsulfonyl)oxyjpropy1J estra- 1,3,5(10)-trien-17-on
a) aromatizácia
K roztoku 4,15 g dienónu z predchádzajúceho stupňa v 40 ml CH2C12 sa pridajú v inertej atmosfére a pri teplote okolia a za chladenia v ladovom kúpeli 4 ml anhydridu kyseliny octovej a 2 ml acetylbromidu a zmes sa mieša 1 hodinu.
b) zmydlenie
Po odparení za zníženého tlaku sa pridá v inertnej
THF a 20 ml metanolu a potom 20 ml 2N sódy, chladí v ľadovom kúpeli. Zmes sa mieša 40 2 N kyselinou chlorovodíkovou, odoberie sa s sa slanou vodou a potom sa odparí za sa nezíska 4,54 g surového produktu, atmosféte 20 ml pričom sa zmes minút, okyslí sa etylacetátom, premyje zníženého tlaku, kým ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2C12/ AcOEt 9/1. Získa sa 3,18
| druhotného | produ | ktu | (3-keto-5(10), | |
| RF (CH2C12/. | AcOEt | 9/1) | : 0,23 | |
| RMN | (cdci3 | ) 300 | MHZ | |
| 0,43 | (s) | CH3 v 18 | ||
| 2,92 | (s) | oso2ch3 | ||
| 4,02 | (m) | Hli | ||
| 4,12 | (m) | ch2oso2- | ||
| 4,61 | (s) | 0Η V 3 | ||
| 6,41 | (dd) | Η2 | ||
| 6,61 | Η4 | |||
| 6,81 | (d) | Hl | ||
| 6,89 | a 7,01 | H aromatický |
g požadovaného produktu a 500 mg 9(11) dien).
Stupeň C:
Zavedenie amínu
3-hydroxy-11IJ-£1- Ľ3-(1-piperidinyl)propyU fenylJ-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on
K roztoku 1,45 g mesylátu pripravenom v stupni B v 15 ml THF sa pridá v inertnej atmosfére a pri teplote okolia 2,96 ml piperidínu, zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny, vráti sa na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát a zmes sa premyje hydrogénuhličitanom sodným, slanou vodou a potom sa odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 1,48 g surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2
Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0,5. Získa sa 1,2 g očakávaného produktu.
RF (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0,5 ): 0,35
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,44 | (S) | CH3 v 18 |
| 1,59 | N-CH2-CH2 kruhu | |
| 2,41 | N-CH2-CH2 kruhu | |
| 4,02 | (tl) | Hli |
| 6,31 | (dd) | H2 |
| 6,52 | (d) | H4 |
| 6,77 | (d) | Hl |
| cca 6 | ,81 a cca 6,98 | H aromatický |
Príklad 2
3-hydroxy-11/$-^- £3-( 1-pyrolidinyl)propy]J fenylj estra-1,3,5 (10)-trien-17- on
Postup sa realizuje ako v príklade 1, stupeň C zo 456 mg mesylátu pripravenom v stupni B príkladu la 0,79 ml pyrolidínu. Získa sa 441 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí AcOEt/TEA 7/3 a potom nasleduje kryštalizácia v izopropyléteri. Získa sa 347 mg požadovaného produktu.
F = 180° C
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 9/1/0,5) : 0,33
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,44 | (s) | CH3 v 18 |
| 1,75 | N-CH2-CH2 kruhu | |
| 2,50 | N-CH2-CH2 kruhu | |
| 4,03 | (tl) | Hli |
| 6,25 | (dd) | H2 |
| 6,51 | (d) | H4 |
| 6,75 | (d) | Hl |
| cca 6 | ,84 a cca 6,99 | H aromatický |
Príklad 3
3-hydroxy-llíJ-f4-£3-dimetylamíno) propy 1J fenylj- estra-1,3,5 (10)-trien-17-on
Postup sa zrealizuje rovnakým spôsobom ako v príklade 1, ale sa použije dimetylamín ako amín.
Príklad 4
4-chlór-3-hydroxy-116 piperidinyl) propy 17 fenyV -estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Stupeň A: chlorácia
4-chlór-llA -f4- ( 3-hydroxypropyl) fenylj estra- 3,9-dien-3-on
K roztoku 11,9 g 11Λ-p-(3-hydroxypropyl)fenylj-estra
-4,9-dien-3,17-dionu pripravenom v príprave 1 v 100 ml DMF sa v inertnej atmosfére a pri teplote 60° C pridá 4,93 g N-chlórsukcinimidu a zmes sa mieša 10 minút pri tejto teplote. Potom sa vleje do vody, zoberie sa, premyje sa, suší, odparí sa za zníženého tlaku, kým surového očakávaného produktu, ktorý chromatografiou zmesí CH2Cl2/acetón 85/15.
sa nezíska 16,2 g sa potom čistí
Tak sa získa 9,34 g očakávaného produktu.
RF (CH2C12/Acetón 85/15
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,56 | (s) | CH3 v 18 |
| 3,24 | (dt) | H ekvatoriálne |
| 3,65 | (t) | ch2-oh |
| 4,42 | (d) | Hli |
| cca 7 | ,09 | H aromatický |
Stupeň B: Tvorba mesylátu
4-chlór-llA-£4-£3- (metylsulfonyl)oxyjpropy 1Jfenyl -estra-4,9-dien-3-on
K roztoku 9,34 g alkoholu pripravenom v stupni A v 90 ml CH2C12 sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia pridá 3,86 ml TEA a 1,82 ml sulfonylmetánchloridu v roztoku v 5 ml CH2C12, pričom sa teplota udržiava medzi 0 až 5° C a zmes sa mieša pri tejto teplote 30 minút. Po premytí a sušení sa zmes odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 11 g očakávaného surového produktu.
Rf (CH2C12/Acetón 85/15 :0,3
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,56 | (S) | CH3 V 18 |
| 3,00 | (s) | oso2ch3 |
| 3,26 | (dt) | H ekvatoriálne |
| 4,22 | (t) | ch2-oso2ch3 |
| 4,42 | (d) | Hli |
| cca 7 | ,10 | H aromatický |
Stupeň C: Aromatizácia kruhu A
4-chlór-3-hydroxy-114-f4- £3-/7 metánsulf onyl )oxy7 propyU -fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
a) aromatizácia
K roztoku 10,37 g dienonu pripravenom v predchádzajúcom stupni v 100 ml CH2C12 sa v inertnej atmosfére a pri teplote okolia, pričom sa zmes chladí v ladovom kúpeli, pridá 10 ml anhydridu kyseliny octovej a 2 ml acetylbromidu a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote okolia.
b) zmydlenie
Zmes sa odparí za zníženého tlaku, za chladenia v ladovom kúpeli sa pridá 50 ml THF, 50 ml metanolu a potom 70 ml 2 N sódy. Zmes sa mieša 45 minút, okyslí sa 70 ml kyseliny chlorvodíkovej 2 N, zoberie sa v etylacetáte, premyje sa slanou vodou a nezíska 11,5 chromatograf iou sa 6 g produktu potom sa odparí za zníženého tlaku, kým sa g surového produktu, ktorý eluovaním zmesí cyklohexán/AcOEt očakávaného produktu (Rf = 0,27) a 786 (4-chlór-1,3,5(10),9(11)tetraenonového sa čistí 9/1. Získa mg druhého derivátu neobsahujúceho hydroxy v polohe 3 (Rf = 0,39).
| Rf (CH2Cl2/AcOEt 9/1 | ): 0,27 |
| RMN (CDC13) 250 MHz | |
| 0,43 (s) | CH3 v 18 |
| 2,93 (s) | oso2ch3 |
| 4,02 (M) | Hli |
| 4,14 | ch2-oso2 |
| 5,46 (s) | OH V 3 |
| 6,64 | H2 |
| 6,81 | Hl |
| 6,92 | H aromatický |
Stupeň D: Zavedenie amínu
4-chlór-3-hydroxy-llA-f4- £3-(1-piperidinyl )propy]J feny]J-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
K roztoku 1,5 g mesylátu pripravenom v predchádzajúcom stupni v 15 ml THF sa pod inertnou atmosférou a pri teplote okolia pridá 2,96 ml piperidínu, zmes sa zahrieva pri spätnom toku 3 hodiny, prevedie sa opäť na teplotu miestnosti, pridá sa etylacetát, premyje sa hydrogénuhličitanom sodným, slanou vodou a potom sa odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 1,66 g surového produktu. Teno surový produkt sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5. Získa sa 1,2 g požadovaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcEt/NH4OH 90/10/0,5 ) : 0,27
RMN (CDC13) 300 MHz
0,43 (s) CH3 v 18
1,62 N-CH2-CH2 kruhu
2,46 N-CH2-CH2 kruhu
4-chlór-3-hydroxy-llft-£l-Z3-(l-pyrolidinyl)propyV fenyV -estra- 1,3,5(10)-trien-17-on
| 4,01 | (tl) | Hli |
| 6,61 | (d) | H2 |
| 6,79 | (d) | Hl |
| cca 6 | ,89 | H aromatický |
Príklad 5
Postup sa zrealizuje ako v príklade 4, stupni D, ale z
517 mg mesylátu (príklad 4, stupeň C) a 0,84 ml pyrolidínu.
Získa sa 510 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2Cl2(MeOH/NH4OH 90/10/1. Získa sa 380 mg požadovaného produktu.
Rf (CHoClo/AcOEt/NH.OH 90/10/1 ) :
0,3
RMN (CDC13) 300
0,42 (s)
1,75
2,46
4,02 (sl)
6,56 (d)
6,79 (d)
6,89 (AÄ BB' )
MHZ
CH3 v 18
N-CH2-CH2 kruhu
N-CH2“CH2 kruhu
Hli
H2
Hl
H aromatický
Príklad 6
4-chlór-3-hydroxy-114 -/4- J3-(dietylamíno)propyl,7 feny^-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Postup sa zrealizuje ako v príklade 4, stupni D, ale z 517 mg mesylátu (príklad 4, stupeň C) a 1 ml dietylamínu. Získa sa 500 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Získa sa 385 mg požadovaného produktu.
Rf (CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1 ): 0,31 RMN (CDC13) 300 MHz
0,42 (s)
0,95
2,49
4,02 (t)
6,59 (d)
6,80 (d)
6,90 (AA* BB' )
CH3 V 18 n-ch2-ch3 n-ch2-ch3
Hli
H2
Hl
H aromatický
Príklad 7
11-í-£4- r3-(l-pyrolidinyl)propylj fenyl}- estra-1,3,5(10)
-trien-3,17-diol
K roztoku 310 mg produktu získaného v príklade 2 v 3 ml metanolu sa pridá pri 0 až 5° C 54 mg 97 % bórohydridu sodného 97 %, zmes sa mieša 1 hodinu pri tejto teplote, pridá sa slaná voda, zoberie sa, premyje sa, suší sa odparením za zníženého tlaku, pokiaľ sa nezíska 320 mg surového produktu. Ten sa čistí chromatografiou zmesí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1. Získa sa 217 mg čistého požadovaného produktu.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH) RMN (CDC13) 300 MHz
0,33
1.76 2,52 3,69 3,96 6,27 6,47
6.76 cca 6,83 a cca 6,98 :0,23 (s) (dd) (tl) (dd) (d) (d)
CH3 V 18 N-CH2-CH3 kruhu N-CH2-CH3 kruhu
H17
Hli
H2
H4
Hl
H aromatický
Príklad 8
114 — £4 — (3-dietylamíno)propy]JfenyľJ-estra- 1,3,5(10)-trien-3,174-diol
Postup sa zrealizuje ako v príklade 7 (redukcia bórohydridom sodným) ale z produktu získaného v príklade 3. Rf AcOEt/ÍPrOH/NH4OH 70/30/1 : 0,17
| RMN | (cdci3 + | kvapka C5D5N) 300 MHz |
| 0,32 | (s) | CH3 v 18 |
| 2,18 | (S) | n-ch3 |
| 3,67 | H17 | |
| 3,95 | Hli | |
| 6,46 | (dd) | H2 |
| 6,64 | (d) | H4 |
| 6,81 | (d) | Hl |
| cca ( | >,88-cca | 7,00 H aromatický |
Príklad 9
116-{4-(l-piperidinyl)propylJ fenylj -estra- l,3,5(10)-trien-3,17 -diol
Postup sa zrealizuje ako v príklade 7 (redukcia bórohydridom sodným) , ale z produktu získaného v príklade 1. Rf etylacetát /TEA 90/10 : 0,30
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,33 | (s) | CH3 v 18 |
| 2,1 | až 2,5 | N-CH2, Ph-CH |
| 3,70 | (dd) | H17 |
| 3,96 | (tl) | Hli |
| 6,32 | (dd) | H2 |
| 6,47 | (d) | H4 |
| 6,78 | (d) | Hl |
| cca 6 | ,82 až cca | 6,98 H aromatický |
Príklad 10
4-chlór-llÄ-Γ4-£3-(l-pyrolidinyl)propylJ fenylj - estra- 1,3,
5(10)-trién-3,17^-diol
Postup sa zrealizuje ako v príklade 7, ale z 257 mg produktu, získaného v príklade 5 a 42 mg bórohydridu sodného (97 %). Získa sa 221 mg surového produktu, ktorý sa čistí kryštalizáciou a získa sa 154 mg čistého požadovaného produktu.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 ) :0,15
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,33 | (S) | CH3 V 18 |
| 1,73 | (m) | N-CH2-CH2 kruhu |
| cca 2 | ,37, cca 2,50 | N-CH2 a Ph-CH2 : |
| 2,43 | (m) | N-CH2-CH2 kruhu |
| 3,71 | (dd) | H17 |
| 3,93 | (tl) | Hli |
| 6,58 | (d) | H2 |
| 6,76 | (d) | Hl |
| 6,91 | H aromatický |
Príklad 11
4-chlór- 11Δ -£4-£3-( 1-piperidinyl)propylJ fenyJj-estra-1,3,5 (10)-trien-3,17 -diol
Postup sa zrealizuje ako v príklade 7, ale z 305 mg produktu, získaného v príklade 4 a 48 mg bórohydridu sodného (97 %). Získa sa 275 mg surového produktu, ktorý sa čistí kryštalizáciou v acetóne a získa sa 170 mg čistého požadovaného produktu.
F = 128° C
0,30 (S)
1,75 (m)
2,23, 2,41
CH3 V 18
N-CH2-CH2 kruhu
N-CH2 a Ph-CH2 reťazca
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/ 1): 0,25
RMN (CDC13) 300 MHz
| 2,36 | (m) | N-CH2-CH2 kruhu |
| 3,68 | (dd) | H17 |
| 3,95 | (tl) | Hli |
| 6,58 | (d) | H2 |
| 6,79 | (d) | Hl |
| 6,88 | H aromatický |
Príklad 12
4-chlór- 11£-$-Γ3- (1-dietylamíno) propylj fenyl/ -estra-1,3 , 5 (10 )-trien-3,17/J-diol
Postup sa zrealizuje ako v príklade 7, ale z 262 mg produktu získaného v príklade 5a 42 mg bórohydridu sodného (97 %). Získa sa 231 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou a získa sa 223 mg čistého požadovaného produktu.
Rf (CH2CL2/MeOH/NH4OH 90/10/1 ) :0,18
RMN (CDCL3) 300 MHz
| 0,30 | (S) | CH3 V 18 |
| 0,95 | (t) | n-ch2-ch3 |
| 2,49 | (q) | n-ch2ch3 |
| 3,69 | (t) | H17 |
| 3,95 | (t) | Hli |
| 6,57 | (d) | H2 |
| 6,78 | (d) | Hl |
| 6,91 | H aromatický |
Príklad 13
17Z-metyl-llÄ -£4- Ď-(l-piperidinyl)propylJ fenylj-estra-1,3,5(10)- trien-3,17^-diol l,2g jemne mletého heptahydrátu chloridu ceritého (CeCL3, 7H20) sa zahrieva dve hodiny za zníženého tlaku pri teplote okolia pod inertným plynom, pridá sa 12 ml THF, zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote okolia a potom sa pridá pri teplote -68 0 C 1,9 ml éterického roztoku metyllítia.Po miešaní počas 30 minút pri teplote -72 °C sa pridá 300 mg produktu príkladu 1 v roztoku 3 ml THF. Teplota sa nechá zvýšiť na teplotu miestnosti, roztok sa potom filtruje, premyje sa, suší sa a odparí za zníženého tlaku a získa sa 325 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0,5) : 0,25
RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,45 | (s) | CH3 v | 18 |
| 1,29 | ch3 V | 17 | |
| 4,00 | (tl) | Hli | |
| 6,35 | (dd) | H2 | |
| 6,49 | (d) | H4 | |
| 6,79 | (d) | Hl |
cca 6,81 a cca 6,98 H aromatický
Príklad 14
4-chlór-l-^ -metyl-llU-f4-r3-(l-piperidinyl )propy)J fenylj estra-1,3,5(10)-trien-3,17$-diol
Postup sa zrealizuje ako v príklade 13, ale z 300 mg produktu pripraveného v príklade 4 a 12 ml éterového roztoku metyllítia. Získa sa 312 mg čistého produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesí CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 a získa sa 275 mg čistého požadovaného produktu.
Rf (CH2Cl2/MeOH/NH4OH/90/10/l) ! 0,25 RMN (CDC13) 300 MHz
| 0,45 | (S) | CH3 V 18 |
| 1,29 | (s) | CH3 V 17 |
| 1,56 | (m) | N-CH2-CH2 kruhu |
2,34 (m) N-CH2-CH2 kruhu
2,26 (m) a 2,46 (t) CH2-N a CH2~Ph (reťazec)
3,99 (tl) Hli
6,59 (d, J=8,5 Hz) H2
6,8 (d) Hl cca 6,87 H aromatický
Príklad 15 llg-£4-£3-( 1-piperidinyl JpropylJ fenyjJ -17Ó-(trifluórmetyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17^-diol
1) Príprava 17<j- trimetylsilyloxy, 17ó- trifluórmetylového derivátu mg tetrahydratovaného tetrametylamóniumfluoridu sa suší 2 hodiny pri 120° C, prevedie sa na teplotu okolia pod inertným plynom a pridá sa 236 mg produktu príkladu 1, 3 ml THF a 0,3 ml trimetyl(trifluórmetyl)silanu (CF3SiMe3), pričom sa teplota udržiava na 0 až 5θ C. Teplota sa nechá zvýšiť na 10 °C a mieša sa 2 hodiny a 30 minút pri 0 až 5 °C, potom sa vleje do slanej vody, produkt sa odoberie, premyje, suší a odparí za zníženého tlaku a získa sa 340 mg surového produktu.
2) Deprotekcia alkoholu
K roztoku 340 mg vyššie získaného surového produktu v 4 ml THF sa v inertnej atmosfére a pri teplote miestnosti, pridajú 2 ml tetrabutylamóniumfluoridu v roztoku IM v THF, zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, vleje sa do vody, zoberie sa, premyje sa, suší a odparí za zníženého tlaku, kým sa nezíska 530 mg surového produktu, ktorý sa čistí chromatografiou eluovaním zmesou CH2Cl2/MeOH/NH4OH
90/10/1 a potom zmesou AcOEt/TEA 95/5. Získa sa 96 mg čistého po ž adovaného produktu.
| Rf (. | AcOEt/TEA 95/5) : | 0,25 | ||
| RMN | (cdci3) | 300 | MHz | |
| 0,50 | (S) | CH3 V 18 | ||
| 4,03 | (tl) | Hli | ||
| 6,36 | (dd) | H2 | ||
| 6,52 | (dd) | H4 | ||
| 6,78 | (d) | Hl | ||
| cca | 6,85 a | cca | 6,96 | H aromatický |
Príklad 16 (17R) llS-Í4-f3-(dimetylamíno)propyV fenylj-spiro-(estra-1,3,5 (10)-trien-17,2r (5*H)-furán)-3-ol
Reakcia sa uskutoční ako v príklade 1, ale z dimetylamínu a Ilfi-f4-f3-hydroxypropylj feny]J - spiro- estra-4,9-dien-17,2* (5' H)-furan)-3-onu
Príklad 17 (17R) 4’, 5’ dihydro-llG-£4-r3-(dimetylamíno)propyl7 fenylJ spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,21 (3* H)-furan)-3-ol
Redukcia sa uskutoční hydrogenáciou produktu 16 s 10 % paladiom na uhlíku.
| Rf (AcOEt/TEA 8/2) : | 0,25 |
| RMN (CDC13) 300 MHz | |
| 0,46 (s) | CH3 V 18 |
| 2,20 (s) | n-ch3 |
| 3,76 (m) | H’3 |
| 3,98 (m) | Hli |
| 6,32 (dd) | H2 |
| 6,47 (d) | H4 |
Hl
H aromatický
6,78 (d) cca 6,38 cca 6,97
Farmakologické testy
1. Účinok na proliferáciu prsných buniek
Proliferačná aktivita molekúl sa študuje v provnaní s pôsobením estradiolu na kultúru prsných buniek MCF-7.
Na vyvolanie agonistického účinku estradiolu a/lebo testovaných molekúl sa bunečná kultúra (bohatá na rastové faktory a steroidy) nahradí ochudobneným prostredím, okrem iného ochudobneného na voľné steroidy (DMEM doplnené 5 % séra obyčajného steroidu bez fenolovej červeni). Bunky sú vystavené tomuto pôsobeniu dva dni pred začatím testu.
Kultivuje sa sedem dní v prítomnosti študovaných produktov a proliferácia buniek sa vyhodnotí stanovením DNA. V každom teste určuje účinok estradiolu pri 10“10 M (rast buniek v prítomnosti estradiolu mínus rast buniek v prítomnosti rozpúšťadla) 100 % agonistovú aktivitu. Aktivita molekúl sa vyhodnotí porovnaním k tejto inertnej kontrole. Molekuly, ktoré vyvolali identický rast buniek voči rastu pozorovanému s obyčajným rozpúšťadlom, sú klasifikované ako neaktívne molekuly a molekuly, ktoré vyvolali nižší rast buniek ako pozorovaný s rospúšťadlom, sú klasifikované ako inhibítor.
Aktivita
Estradiol
Príklad 12 agonist inhibítor
Príklad 7
Príklad 9 inhibítor inhibítor
Príklad 13
Príklad 11 inhibítor inhibítor ^Ziešaná znamená nízku aktivitu agonistu pri veľmi nízkych koncentráciách a aktivitu inhibítora pri vyšších koncentráciách
Závery:
Testované produkty nie sú agonistami rastu buniek MCF-7, niektoré z nich sú dokonca ich inhibítorami.
2- Afinita voči ľudskému estrogénnemu receptoru (REH)
Cykolosolický extrakt buniek SF9 obsahujúci rekombinantný ľudský estrogénny receptor sa získa všeobecnou metodológiou, ktorú opísal N. R. WEBB a kol. (Journal of Methods in celí and Molecular Biology (1990), diel 2, č. 74 (173- 178) a aplikácia ktorej je opísaná na expresiu ľudských hormonálnych receptorov, napríklad ľudského glukokortikoidného receptoru (G. SRINIVASAN a kol. Molecular Endocrinology (1990), diel 4, č. 2 209-216).
Transfektná súprava BaculoGold (PharmaMingen, referencia 21000K) sa použije na generovanie rekombinantného bakulovíru obsahujúceho fragment DNAc opísaný v expresnom vektore HEGO autora L. TORA a kol. (The EMBO Journal (1989), diel 8, č. 7 1981-1986), obsahujúci kódujúcu oblasť na estrogénny ľudský receptor divokého typu s glycínom v polohe 400.
Rekombinantný vírus, získaný týmto spôsobom, sa použije na expresiu progestogénového receptora do buniek hmyzu SF9 (ATCC CRL 1711) podľa známej metodológie, citovanie vyššie.
x 107 buniek sa kultivuje v 177 cm2 Falkonovej fľaši v médiu TNM-FH SIGMA obohatenom 10 % sérom teľacieho zárodku (FCS) a 50 ug/ml gentamycínu. Po infekcii a inkubácii pri 27° C počas 40 až 42 hodín sa bunky lyžujú v 1 ml lyzového pufru (Tris 20 mM-MCl pH 8, EDTnA 0,5 mM, DDT 2 nM, glycerol 20 %, KC1 400 mg ) vymrazením a odmrazením, čo sa zrealizuje dvakrát. Supernatant, obsahujúci rekombinantný ludský estrogénny receptor sa uchová v kvapalnom dusíku v 0,5 ml množstve.
Supernatant sa inkubuje pri 0 0 C počas 24 hodín s konzistentnou koncentráciou (T) estradiolu tritiovaného v prítomnosti vzrastajúcej koncentrácie buď chladného estradiolu (0-1000 x 10“9 M) alebo studeného produktu, ktorý sa má skúšať (0-25000 x 10-9M). Koncentrácia viazaného tritiovaného estradiolu B sa potom meria v každej inkubácii dextranovou uhlíkovou adsorpčnou technikou.
3) Výpočet afinity vzťahujúcej sa na väzbu (ARL)
Vynesené sú dve nasledujúce krivky. Percentové vyjadrenie ( 100 x B/BO) viazaného tritiovaného hormónu v provnaní s log.kone, studeného referenčného hormónu alebo v porovnaní s log. koncentrácie netritiovaného testovaného produktu.
Je určovaná platnosť nasledujúcej rovnice:
I50 = 100(Bo + Bmin/Βθ )/2 = 100 (1 + Bmin/Βθ )/2 = 50(l+Bmin/B0)
Βθ = koncentrácia viazaného tritiovaného hormónu v neprítomnosti akéhokolvek studeného produktu
B = koncentrácia viazaného tritiovaného hormónu v prítomnosti X koncentrácie studeného produktu
Bmin = koncentrácia viazaného tritiovaného hormónu na inkubáciu tohto tritiovaného hormónu v koncentrácii T v prítomnosti velkého prebytku studeného referenčného hormónu ( 1000 x 109) pre ludský receptor.
Priesečníky I50 a kriviek umožňujú určiť koncentráciu studeného referenčného hormónu (CH) a testovaného produktu (CX), ktoré inhibujú 50 % väzby tritiovaného hormónu na receptor.
Relatívna afinita väzby (ARL) testovaného produktu sa stanoví rovnicou:
ARL = 100 (CH)/(CX)
Získané výsledky sú nasledovné:
| e | Príklady | EH estradiol = 100 24H |
| * | 12 | 28 |
| 7 | 59 | |
| 9 | 28 | |
| 13 | 11 | |
| 11 | 14 |
Záver:
Testované produkty podía vynálezu vykazujú dobrú aktivitu voči ludskému estrogénnemu receptoru.
Claims (15)
1 až 6 atómov uhlíka,
RZg tvoria ktorému sú kruhy alebo R'5 a R'g spolu tvoria oxoskupiu kyselinami a so zásadami.
Rz 6 atóm vodíka, alkinylovú skupinu substituovanú alebo atómom uhlíka, ku
O ich adičné soli s
1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
Rjznamená atóm vodíka, skupinu (CH2) m-Ar, (CO)-Ar, (CH 2)m-Alk alebo (CO)-Alk,
R2 znamená skupinu odvodenú od nasýtenej alebo nenasýtenej uhľovodíkovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
D znamená zvyšok pentagonálneho alebo hexagnálneho kruhu, prípadne substituovaného a prípadne nenasýteného,
X znamená atóm halogénu alebo vodíka, n znamená číslo 3,4 alebo 5, r3 a r4/ ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo skupinu (CH2)m-Ar, (CH2)m-Het alebo (CH2)m-Alk alebo R3 a R4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria aromatickú, nearomatickú, nasýtenú alebo nenasýtenú monocyklickú alebo polycyklickú heterocyklickú skupinu s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúcu 1 až 3 ďalšie heteroatómy vybraté zo súboru, zahŕňajúce atóm kyslíka, síry a dusíka, substituovanú alebo nesubstituovanú,
Ar znamená karbocyklickú aryIovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka,
Het znamená skupinu odvodenú od nasýteného alebo nenasýteného aromatického alebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atómami uhlíka a s 1 až 5 heteroatómami zo súboru zahŕňajúceho atóm kyslíka, síry a dusíka,
Alk znamená skupinu odvodenú od nearomatického , lineárneho alebo rozvetveného alebo cyklického nasýteného alebo nenasýteného uhlovodíka s 1 až 12 atómami uhlíka, pričom skupiny Ar ,Het alebo Alk môžu byť substituované alebo nesubstituované a m znamená 0,1,2 alebo 3 a ich adičné soli so zásadami alebo kyselinami.
2.Zlúčeniny nároku 1, kde všeobecného vzorca znamená všeobecného vzorca I, ako sú nárokované v zvyšok pentagonálneho kruhu kde R2 ma význam ako je uvedene v nároku 1 a kde znamená R5 buď skupinu OH, O-(CH,) Alk, O-(CO)-Alk, m-Het, O-(CO)-Het a Rg znamená alebo alkinylovú skupinu uhlíka substituovanú alebo a Het majú význam uvedený v atómom uhlíka, na ktorý sú
O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, O-(CH2) atóm vodíka, alkyl, alkenyl obsahujúcu 1 až 6 atómov nesubstituovanú, m, Alk, Ar nároku 1, alebo R5 a Rg tvoria spolu s viazané, nasledujúce kruhy kde Z znamená skupinu -(CH2)1index 1 znamená celé číslo 1 až alebo -CH=CH-(CH2)!, pričom
3 na alebo I? , kde Rf 5a Rzg na zlúčeniny všeobecného a R* g spoločne tvoria dvojitú väzbu, ak R? 5 a R*g sú viazané, tvoria skupinu ak R g znamená
3- hydroxy-114- £4- f3-dimetylamínopropy]J fenylj-estra-l,3,5 (10)-trien-17-on,
3,5(10)-trien-17-on,
3-hydroxy-llé -£4-£3-(1-pyrolidinylJpropylJ fenyX7“®stra-l,
4-chlór-llt· - metyl-lU?-/4-/3-(1.-piperidinyl )propyl7fenyl7-estra-1,3, 5(10)-trien-3,174-diol,
114-/4-/3-( 1-piperidinyl )propy]J fenylj -TjC- (trifluórmetyl)- estra-1,3,5(10)-trien-3,174-diolt (17R) 114-/4-^-(dimetylamíno)propylJ fény# -spiro-(estra-1,3 ,
4-chlór- 114- £4- £3- (dietylamíno)propyljfenylj-estra-l, 3,5 (10)-trien-3,17J-diol,
17/,-metyl- 114-£4-/3-( 1-piperidinyl )propylj fenylj-estra-1,3,5 (10 )-trien-3,17^ - diol,
4-chlór-114-£4- (5-(1-piperidinyl JpropylJ fenylj-estra-l,3,5 (10 ) -trien-3,174-diol,
4-chlór-ll^-$- [3-(1-pyrolidinyl)propyljfenylj-estra- 1,3,5 (10)-trien-3,17/J-diol,
4-chlór-3-hydroxy-116 -£4- £3- (dietylamíno)propyljfenyl7-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
114-β- B- (l-pyrolidinyl)propyljfenylj-estra-l,3,5(10)-trien-3,17 -diol,
11Λ- f4-(3-dimetylamíno)propyljfenylj-estra-l,3,5(10)-trien-3,174- diol,
114- A- (3- (1-piperidinyl) propyU f enyljľ-estra- 1,3,5(10)-trien-3,174-diol,
4-chlór-3-hydroxy-ll -4- 3-(1-pyrolidinyl)propyl fenyl-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
4- chlór-3-hydroxy-llÄ-fi- £3-(1-piperidinyl)propylj fény lj-estra-1,3,5(10)-trien-17-on,
4 a index 1’ celé číslo 1 alebo 2, alebo R5 a Rg tvoria spolu oxoskupinu a ich adičné soli s kyselinami alebo bázami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú opísané v nároku 1 alebo 2, zodpovedajúce všeobecnému vzorcu i' kde
X* znamená atóm chlóru, brómu alebo atóm vodíka n* znamená číslo 3,
R*3 a R*4 , ktoré sú rovnaké alebo rôzne, znamenajú aikylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R’3 a R*4 s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria nasýtený mono alebo polycyklický zvyšok s 3 až 15 členmi, prípadne obsahujúci ďalšie heteroatómy, vybraté so súboru zahŕňajúceho atómy kyslíka, síry alebo dusíka,
R’5 a R*6 majú rovnaký význam ako R5 a Rg v nároku 2 a ich adičné soli s kyselinami a so zásadami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I*, 3, kde
R'5znamená alkylovú obsahujúcu nesubstituovanú alebo R'5 ako sú opísané v nároku buď hydroxylovú skupinu a skupinu, alkenylovú alebo
5( 10 )-trien-17.21 (5' H-furán)-3-ol, (17R) 4' , 5’-dihydro-lll3-£4-/3-(dimetylamíno)propyl7 fenylJ -spiro-(estra-1,3,5(10)-trien-17,2z(3’H-furán)- 3- ol .
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I* nároku 3 alebo 4, kde ako sú opísané v x' znamená atóm chlóru alebo atóm vodíka,
R'3a R'4 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo R'3 a R*4 s atómom dusíka, ku
a buď R*5 znamená hydroxylovú skupinu a R ’6 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, substituovanú alebo nesubstituovanú, alebo R'5 a R*6 spoločne s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria spolu jednen z nasledujúcich kruhov alebo R’5 a R’g spolu tvoria oxoskupinu a ich adičné soli s kyselinami alebo zásadami.
6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je atóm vodíka.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, ako sú opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5, kde X je atóm chlóru.
8. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo I*, ako sú opísané v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 7, ktorými sú: 3-hydroxy- 11$ -£4-£3-(l-piperidinyl)propylJ fenyJJ - estra-1,3,5(10)- trien-17-on,
9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú opísané v nároku 1, vyznačujúce sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II kde D a R2 majú význam uvedený v nároku 1 a K znamená chrániacu skupinu 3-ketónovej funkcie postupne:
a) pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
Μ — ΟΡ kde M znamená kovový derivát, P znamená chrániacu skupinu alkoholickej skupiny a n je celé číslo rovnajúce sa 3, 4 alebo 5, potom sa prípadne prevedie deprotekcia jednej alebo niekolkých chránených reakčných zlúčenina IIIa: aby sa získala skupín,
b) pôsobí sa prípadne halogenizačným činidlom na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca III^
ΟΡ' kde Hal znamená atóm halogénu
c) pôsobí sa aromatizačným činidlom na kruh A zlúčeniny všeobecného vzorca IIIa a IIIb po prípadnej ochrane a/lebo aktivácii OH funkcie a potom sa pôsobí bázou na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
OP kde
P* má rovnaké hodnoty ako P* a je schopné naviac predstavovať aktivačnú skupinu a X má význam uvedený v nároku
d) pôsobí sa amínom všeobecného vzorca V:
(V) kde R3 a R4 majú význam definovaný vyššie, pričom táto zlúčenina je prípadne vo forme soli, aby sa získali určité zlúčeniny vzorca I, zlúčeniny všeobecných vzorcov IIIa, III^, IV a I sú podrobené, ak sa to vyžaduje alebo je to nevyhnutné vo vhodnom poradí jednej alebo niekoľkých z nasledujúcich reakcií:
- protekcia/deprotekcia OH skupin(y),
- alkylácia/acylácia OH skupín(y),
- pôsobí sa redukčným činidlom ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu opísaný v nároku 2 a R^ a Rg spoločne tvorí oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovou zlúčeninou alebo CF3SiMe3 na zlúčeniny všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavujú zvyšok pentagonálneo kruhu ako bolo opísané vyššie a R5 a Rg spoločne tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa laktonizačným činidlom na zlúčeninu všeobecného vzorca IV alebo I, kde D predstavuje zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bolo opísané v nároku 2 a R5 a Rg spoločne tvoria oxoskupinu,
- pôsobí sa redukčným činidlom na dvojitú väzbu, ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bolo opísané v nároku 2 a R5 a Rg spoločne s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, tvoria O-(CH2)1, —CH=CH-
- pôsobí sa redukčným činidlom dvojitej väzby, ak D znamená zvyšok pentagonálneho kruhu, ako bol v nároku 2 a R g je alkenylová alebo alkinylová skupina, obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka,
- realizuje sa prevedenie na soľ.
10. Spôsob prípravy podlá nároku 9, zlúčenín všeobecného i', vzorca c e ako sú opísané v nároku 3, vyznačuj úI
II (Ii') kde K, R 5a R 6 majú význam uvedený v nároku 3 alebo kde R 5 je skupina CN a R*g je chránená hydroxylová skupina, postupne podrobí nasledujúcim reakciám:
a) pôsobí sa zlúčeninou všeobecného vzorca IIl’ (m’) kde Ma P majú význam uvedený vyššie, potom sa odstránia chrániace funkčných
III’a:
skupiny v skupín, na
OH jednej alebo niekolkých reaktívnych získanie zlúčeniny všeobecného vzorca dn’a)
b) prípadne sa pôsobí halogenačným činidlom na získanie zlúčeniny všeobecného vzorca III*^:
OH kde Hal’ predstavuje atóm chlóru alebo brómu,
c)aktiváciu OH funkčnej skupiny a potom pôsobenie aromatizačným činidlom na kruh A na zlúčeniny všeobecného vzorca III a alebo III b a potom sa pôsobí bázou za získania zlúčeniny všeobecného vozrca iv’:
X* a P majú význam uvedený vyššie, (V)
d) pôsobí kde R’j zlúčeín sa amínom všeobecného vzorca v*:
r’4 majú význam uvedený vyššie za získania určitých I’, kde sa zlúčeniny všeobecných a I* podrobia, ak sa to vyžaduje, nasledujúcich reakcií:
skupín(y), a všeobecného vzorca III’ a, IIl'b IV a I alebo niekolkým z
OH vzorcov jednej
- protekcia/deprotekcia
- alkylácia/acyácia OH skupin(y),
- pôsobí sa redukčným činidlom, ak Rz5 a R; g spolu znamená oxoskupinu,
- pôsobí sa organokovovým činidlom alebo činidlom CF3SiMe zlúčeniny spoločne tvoria
- pôsobí sa vzorca IV* oxoskupinu,
- pôsobí sa spolu s o-(ch2)1,
- pôsobí alkenylovú alebo alkinylovú skupinu, obsahujúcu 2 až 6 atómov uhlíka,
- realizuje sa prevedenie na soľ.
všeobecného vzorca IV1 oxoskuinu, laktonizačným činidlom alebo Iz , kde R’5 redukčným činidlom na atómom uhlíka, na ktorý -CH=CH- skupinu, sa redukčným činidlom,
11. Zlúčeniny nároku 1 a ich kyselinami alebo všeobecného vzorca Ul, ako sú opísané v adičné soli s farmaceutický vhodnými bázami ako liečivá.
12. Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo I* , ako sú opísané v ktoromkoľvek nároku 2 až 7 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami alebo bázami ako liečivá.
•
13. Zlúčeniny, ako sú opísané v nároku 8 a ich adičné soli s farmaceutický vhodnými kyselinami ako liečivá.
*
14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje niekoľko liečiv, ako sú opísané v ktoromkoľvek nároku 11, 12 alebo 13.
15. Zlúčeniny všeobecného vzorca IIIa, ΙΐΓ^, III#a' III*b / IV alebo Vi’, ako sú opísané v nárokoch 9 alebo 10 ako nové medziprodukty.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9714357A FR2771096B1 (fr) | 1997-11-17 | 1997-11-17 | Nouveaux 19-nor steroides, substitues en position 11beta, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| PCT/FR1998/002437 WO1999025725A1 (fr) | 1997-11-17 | 1998-11-16 | NOUVEAUX 19-NOR STEROÏDES SUBSTITUES EN POSITION 11β, PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION, APPLICATION COMME MEDICAMENTS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7052000A3 true SK7052000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=9513422
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK705-2000A SK7052000A3 (en) | 1997-11-17 | 1998-11-16 | Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6479476B1 (sk) |
| EP (1) | EP1032584B1 (sk) |
| JP (1) | JP4476480B2 (sk) |
| KR (1) | KR20010032127A (sk) |
| CN (1) | CN1286694A (sk) |
| AR (1) | AR016012A1 (sk) |
| AT (1) | ATE232542T1 (sk) |
| AU (1) | AU754846B2 (sk) |
| BR (1) | BR9814201A (sk) |
| CA (1) | CA2309242A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20001799A3 (sk) |
| DE (1) | DE69811393T2 (sk) |
| EA (1) | EA003133B1 (sk) |
| ES (1) | ES2192341T3 (sk) |
| FR (1) | FR2771096B1 (sk) |
| HR (1) | HRP20000315A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0100210A3 (sk) |
| ID (1) | ID24236A (sk) |
| IL (1) | IL136148A0 (sk) |
| NO (1) | NO20002483L (sk) |
| PL (1) | PL340381A1 (sk) |
| SK (1) | SK7052000A3 (sk) |
| TR (1) | TR200001405T2 (sk) |
| WO (1) | WO1999025725A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9810358B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2757519B1 (fr) * | 1996-12-23 | 1999-06-11 | Hoechst Marion Roussel Inc | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR2780060B1 (fr) * | 1998-06-23 | 2000-08-04 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19929715A1 (de) * | 1999-06-24 | 2000-12-28 | Schering Ag | 11ß-langkettig-substituierte Estratriene, Verfahren zur Herstellung , pharmazeutische Präparate, die diese 11ß-langkettig-substituierten Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| FR2826004B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2008-03-28 | Aventis Pharma Sa | Procede de preparation de derives estrogenes |
| FR2854402B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-04 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides |
| FR2854403B1 (fr) * | 2003-04-29 | 2008-07-11 | Aventis Pharma Sa | Nouveau procede et intermediaires de preparation de composes 19-nor-steroides 17-halogenes |
| WO2016085825A1 (en) * | 2014-11-26 | 2016-06-02 | The Regents Of The University Of California | Estrogen receptor modulators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4978657A (en) * | 1981-01-09 | 1990-12-18 | Roussel Uclaf | Novel 11β-substituted-19-nor-steroids |
| FR2640977A2 (en) * | 1982-06-11 | 1990-06-29 | Roussel Uclaf | New position-11 substituted 19-norsteroids and their application as medicinal products. |
| FR2643638B1 (fr) * | 1989-02-24 | 1991-06-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
-
1997
- 1997-11-17 FR FR9714357A patent/FR2771096B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-11-12 ZA ZA9810358A patent/ZA9810358B/xx unknown
- 1998-11-16 CN CN98813160A patent/CN1286694A/zh active Pending
- 1998-11-16 TR TR2000/01405T patent/TR200001405T2/xx unknown
- 1998-11-16 HU HU0100210A patent/HUP0100210A3/hu unknown
- 1998-11-16 US US09/554,783 patent/US6479476B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 EP EP98955663A patent/EP1032584B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 IL IL13614898A patent/IL136148A0/xx unknown
- 1998-11-16 KR KR1020007005314A patent/KR20010032127A/ko not_active Withdrawn
- 1998-11-16 WO PCT/FR1998/002437 patent/WO1999025725A1/fr not_active Ceased
- 1998-11-16 CZ CZ20001799A patent/CZ20001799A3/cs unknown
- 1998-11-16 PL PL98340381A patent/PL340381A1/xx unknown
- 1998-11-16 HR HR20000315A patent/HRP20000315A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-11-16 DE DE69811393T patent/DE69811393T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-16 AT AT98955663T patent/ATE232542T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 AU AU12426/99A patent/AU754846B2/en not_active Ceased
- 1998-11-16 SK SK705-2000A patent/SK7052000A3/sk unknown
- 1998-11-16 EA EA200000530A patent/EA003133B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 CA CA002309242A patent/CA2309242A1/fr not_active Abandoned
- 1998-11-16 BR BR9814201-1A patent/BR9814201A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 ID IDW20000928A patent/ID24236A/id unknown
- 1998-11-16 JP JP2000521105A patent/JP4476480B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-16 ES ES98955663T patent/ES2192341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-17 AR ARP980105822A patent/AR016012A1/es unknown
-
2000
- 2000-05-12 NO NO20002483A patent/NO20002483L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-04-10 US US10/119,903 patent/US6693090B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2309242A1 (fr) | 1999-05-27 |
| EA200000530A1 (ru) | 2000-10-30 |
| FR2771096B1 (fr) | 2000-08-11 |
| PL340381A1 (en) | 2001-01-29 |
| CZ20001799A3 (cs) | 2001-11-14 |
| HUP0100210A3 (en) | 2001-12-28 |
| EP1032584A1 (fr) | 2000-09-06 |
| ID24236A (id) | 2000-07-13 |
| US6479476B1 (en) | 2002-11-12 |
| US6693090B2 (en) | 2004-02-17 |
| JP2001523687A (ja) | 2001-11-27 |
| ZA9810358B (en) | 1999-11-12 |
| FR2771096A1 (fr) | 1999-05-21 |
| AR016012A1 (es) | 2001-05-30 |
| HRP20000315A2 (en) | 2000-10-31 |
| HUP0100210A1 (hu) | 2001-08-28 |
| NO20002483L (no) | 2000-07-17 |
| US20030073675A1 (en) | 2003-04-17 |
| CN1286694A (zh) | 2001-03-07 |
| JP4476480B2 (ja) | 2010-06-09 |
| DE69811393T2 (de) | 2003-08-28 |
| EP1032584B1 (fr) | 2003-02-12 |
| DE69811393D1 (de) | 2003-03-20 |
| AU754846B2 (en) | 2002-11-28 |
| EA003133B1 (ru) | 2003-02-27 |
| KR20010032127A (ko) | 2001-04-16 |
| ATE232542T1 (de) | 2003-02-15 |
| IL136148A0 (en) | 2001-05-20 |
| NO20002483D0 (no) | 2000-05-12 |
| WO1999025725A1 (fr) | 1999-05-27 |
| ES2192341T3 (es) | 2003-10-01 |
| AU1242699A (en) | 1999-06-07 |
| BR9814201A (pt) | 2000-09-26 |
| TR200001405T2 (tr) | 2001-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2652007B2 (ja) | 位置１７にスピロ環を有する新規なステロイドの製造用中間体 | |
| FI85274C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 11 -(4-isopropenylfenyl) estra-4,9-diener. | |
| SK7052000A3 (en) | Novel 19-nor steroids substituted in position 11beta, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4347420B2 (ja) | 新規な４−ハロゲン化ステロイド、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての用途並びに及びそれらを含有する製薬組成物 | |
| AU771369B2 (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| SK83099A3 (en) | Steroids substituted in position 11, method of preparation, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA00004712A (en) | NOVEL 19-NOR STEROIDS SUBSTITUTED IN POSITION 11&bgr;, PREPARATION METHOD AND INTERMEDIATES, APPLICATION AS MEDICINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| CZ353499A3 (cs) | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| MXPA99009227A (en) | Novel 4- halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same |