CZ353499A3 - Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ353499A3 CZ353499A3 CZ19993534A CZ353499A CZ353499A3 CZ 353499 A3 CZ353499 A3 CZ 353499A3 CZ 19993534 A CZ19993534 A CZ 19993534A CZ 353499 A CZ353499 A CZ 353499A CZ 353499 A3 CZ353499 A3 CZ 353499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- formula
- trien
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 5
- -1 halogen steroids Chemical class 0.000 title claims description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 58
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 51
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000003870 2-(1-piperidinyl)ethoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000000457 gamma-lactone group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N furan-3-ol Chemical compound OC=1C=COC=1 RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 46
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 12
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 5
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N Estra-4,9-diene-3,17-dione Chemical compound C1CC(=O)C=C2CC[C@@H]([C@H]3[C@@](C)(C(CC3)=O)CC3)C3=C21 BHTWZQKERRCPRZ-RYRKJORJSA-N 0.000 description 4
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000006011 chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N oestradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-WKUFJEKOSA-N 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEHBWCFDYSMRAN-JQHSSLGASA-N (8s,13s,14s)-13-methyl-1,2,6,8,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,7-dione Chemical compound O=C1CC2=CC(=O)CCC2=C2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 WEHBWCFDYSMRAN-JQHSSLGASA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodopropane Chemical compound ICCCI AAAXMNYUNVCMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 2
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCKMZFAIHSQSO-AUGMSIGLSA-N (8'R,9'S,13'S,14'S)-13'-methylspiro[2H-furan-5,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene]-3'-ol Chemical compound O1C2(C=CC1)[C@]1(C)[C@@H](CC2)[C@@H]2CCC=3C=C(C=CC=3[C@H]2CC1)O JLCKMZFAIHSQSO-AUGMSIGLSA-N 0.000 description 1
- VTLWQBSWQYBUSL-XARGGIHNSA-N (8s,11r,13s,14s)-11-(4-hydroxyphenyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1([C@H]2C[C@]3([C@H]([C@@H]4CCC5=CC(=O)CCC5=C42)CCC3=O)C)=CC=C(O)C=C1 VTLWQBSWQYBUSL-XARGGIHNSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-chlorobutane Chemical compound ClCCCCBr NIDSRGCVYOEDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003562 2,2-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004337 3-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanol Chemical compound OCCCCCl HXHGULXINZUGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 6h-furo[2,3-b]pyrrole Chemical compound C1=COC2=C1C=CN2 IKQPRERWRHGEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016173 Fall Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027454 Metastases to breast Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- JXSPFPHAZYNMRG-CBZIJGRNSA-N N-[(8R,9S,13S,14S)-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]hydroxylamine Chemical compound C[C@@]12C(CC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC=3[C@H]1CC2)=NO JXSPFPHAZYNMRG-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 229910017920 NH3OH Inorganic materials 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010036940 Prostatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001395 anti-uterotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007295 breast benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001785 cerium compounds Chemical class 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004984 dialkylaminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000962 progestomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000034213 recurrent susceptibility to 1 pregnancy loss Diseases 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]furan Chemical group C1=CSC2=C1C=CO2 IWVMCIAPBOORJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K trichlorocerium;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.Cl[Ce](Cl)Cl KPZSTOVTJYRDIO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Vpoloze 4 halogenované steroidyobecného vzorce I, kde
znamenáRj H, /Qtym-Ar, /CCf-Ar, /CHj/mAlknebo /COůAlk;
R2 skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené
uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy s přímýmnebo s
rozvětvenýmřetězcem; Dzbytek pentagonálního nebo
hexagonálního kruhu, popřípadě substituovaného a popřípadě
nenasyceného; Xhalogen; YO, S, SO, SQnebo NH; n celé číslo
2 až 8; Rj aR), kteréjsou stejné nebo různé, H, /CH/m-Ar, /QV
m-Het nebo /CHj/mÁlk, nebo R3 aR4 s N, ke ktetémujsou vázány,
aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenoumononebo
polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy,
popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru O,
AaN, popřípadě substituovanou; Ar karbocyklickýCLi8atyl; Het
skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného
aromatického nebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atomy
uhlíku a s 1 až 5 heteroatomy ze souboru O, S aN; Alk skupinu
odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního,
rozvětveného nebo cyklického, nearomatickéhoCi_12uhlovodíku,
přičemž skupinyAr, Het nebo Alkjsou popřípadě substituovány a mO, 1 nebo 3, ajejichadiční soli se zásadami nebo kyselinami
pro výrobu farmaceutickýchprostředků,jejichpřípravaa
meziprodukty pro tuto přípravu.
Description
Oblast techniky *4
Vynález se týká nových v poloze 4 halogenovaných steroidových sloučenin, způsobu jejich přípravy a meziproduktů pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Osteoporóza je patologický stav, který je charakterizován kvalitativním a kvantitativním úbytkem kostní hmoty, který vede k tomu, že dochází k obratlovým a periferálním zlomeninám spontánním nebo při nepatrném zranění. Jakkoliv jsou tato onemocnění ovlivňována četnými faktory, je u žen menopauza dominantním faktorem ztráty kostní hmoty a osteopenie.
Tato osteopenie se projevuje prořídnutím kosti a modifikací pórovité kosti, následkem čehož je vzrůst lámavosti kostry a nebezpečí fraktur. Ztráta kostní hmoty silně vzrůstá po menopauze v důsledku potlačení funkce vaječníků a doshuje ročI ně 3 až 5 % před zpomalením po 65 roku života.
Pro terapeutické účely se může postmenopauzální hormonální deficience kompenzovat hormonální náhradní terapií, při které estrogen má hlavní úkol pro zachování kostní hmoty. Avšak dlouhodobá estrogenová terapie je někdy doprovázena nežádoucím působením na genitální ústrojí (například endometriální hyperplasia, nádory prsů), které je hlavním nedostatkem a omezuje použití této terapie.
• · • · · · • · ··· ···
Proto se přirozeně hledají sloučeniny jiné než estradiol mající částečnou estrogenovou aktivitu, jmenovitě estrogenovou aktivitu na hladinu kostní hmoty, zatímco nemají žádný vliv nebo jen malý vliv jak na endometriální hyperplasii tak na proliferaci nádorů prsů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
(CH2)n
D (I)
X kde znamená atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2 )mAlk nebo (CO)-Alk, skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, zbytek pentagonáního nebo hexagonálního kruhu popřípadě substituovaného a popřípadě nenasyceného, atom halogenu • · · · • · <
• · I ·· · ·· 4 • 4 ·· ··
Y atom kyslíku, síry nebo skupinu SO, SO2 nebo NH, n celé číslo 2 až 8,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu (CH2 )m-Ar, (CH2 )m—Het nebo (CH2 )mAlk, nebo R3 a R4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku, nesubstituovanou nebo substituovanou,
Ar karbocyklickou arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku,
Het skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu a 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heterotatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,
Alk skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku s 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny Ar, Het nebo Alk jsou subtituovány nebo nesubstituovány a m 0, 1, 2 nebo 3, a její adiční soli se zásadami nebo s kyselinami.
Halogenem se vždy míní atom jodu, bromu, chloru nebo • ·
I · · · » · · · ·· · ··· • · ·· ·· fluoru.
Skupinou (CH2)m se míní jednoduchá vazba pro případ, že m znamená nulu, skupina CH2, (CH2)2 a (CH2)3.
Skupinou Ar jakožto karbocyklickou arylovou skupinou se 6 až 18 atomy uhlíku se míní zbytek derivátu cyklického aromatického uhlovodíku, jako je skupina fenylová, naftylová, fenantrenylová nebo derivátu kondenzovaného bicyklického nebo tricyklického uhlovodíku majícího benzenové jádro, jako je skupina indanylová, indenylová, dihydronaftylová, tetrahydronaftylová nebo fluorenylová. Spoj vychází z benzenového kruhu. S výhodou se touto skupinou míní skupina fenylová.
Het jakožto skupinou odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu s 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heterotatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku se zvláště míní
- heterocyklické monocyklické skupiny, jako je příkladně skupina thienylová, furylová, pyrannylová, pyrrolylová, imidazolylová, pyrazolylová, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, thiazolylová, oxazolylová, furazannylová, pyrrolinylová, imidazolinylová, pyrazolinylová, thiazolinylová, triazolylová a tetrazolylová skupina,
- kondenzované heterocyklické skupiny, jako je příkladně skupina benzofuranylová, benzothienylová, benzimidazolylová, benzothiazolylová, nafto[2,3-b]theinylová, thianthrenylová, isobenzofuranylová, chromenylová, xanthenylová, fenoxathiinylová, indolizinylová, isoindolylová, 3H-indolylová, indolylová, indazolylová, purinylová chinolizinylová, ixochinolylová, chinolylová, ftalazinyloová, nafthyridinylová, chinoxalinylová, chinazolinylová, cinnolinylová, pteridinylová, karbazolylová, β-karbolinylová, akridinylová, fenazinylová, fenothiazinylová, fenoxazinylová, indolinylová, isoindolinylová, imidazopyridylová, imidazopyrimidinylová nebo také kondenzované polycyklic• · • · · ·· · · · · ·· ·· ké systémy konstituované heterocyklickými monocyklickými skupinami shora definovanými, jako je například skupina furo[2,3blpyrrolová nebo thieno[2,3-b]furanová nebo
- nasycené heterocyklické skupiny, jako je například skupina pyrrolidinová, piperidinová a morfolinová skupina.
Skupinou Alk jakožto skupinou odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku se míní v případě acyklické uhlovodíkové skupiny alkylové skupiny, jako je skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, n-pentylová, n-hexylová, 2-methylpentylová, 2,3-dimethylbutylová, n-heptylová, 2-methylheptylová, 2,2-dimethylpentylová, 3,3-dimethylpentylová, 3-ethylpentylová, n-oktylová, 2,2,-dimethylhexylová, 3,3,-dimethylhexylová, 3-methyl-3ethylpentylová, nonylová, 2,4-dimethylheptylová nebo n-decylová, skupiny alkenylové, jako je skupina vinylová, propenylová, isopropenylová, allylová, 2-methylallylová, butenylová nebo isobutenylová skupina, skupiny alkinylové, jako je skupina ethinylová, propinylová, propargylová, butinylová nebo isobutinylová skupina, a cykloalkylové skupiny, jako je skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová a cyklohexylová skupina.
Výhodné jsou methylové a ethylové skupiny. Skupinou CO-Alk se míní s výhodou skupina COCH3 a COET. Skupinou CO-Ar se s výhodou míní benzoylová skupina, pokud je m odlišné od nuly, znamená (CH2)m-Ar s výhodou benzylovou skupinu.
Pokud R3 a R4 vytvářejí spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány heterocyklickou skupinu, jsou to zvláště monocyklické nebo bicyklické heterocyklické skupiny obsahující popřípadě jiný heteroatom ze souboru zahrnujícího atom Kyslíku a atom dusíku, jako jsou například heterocyklické nenasycené skupiny jako je příkladně skupina pyrrolylová, imidazolylová,
• · indolylový, pyridylová, pyrazinylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, thiazolylová, oxazolylová, furazolinylová, pyrazolinylová, thiazolinylová nebo obzvláště s výhodou nasycené heterocyklické skupiny ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce
Jestliže mají skupiny Alk, Ar, Het, jakož také další pentagonální nebo hexagonální kruhy, shora uvedené, substituenty, přicházejí v úvahu zvláště skupiny, jako je příkladně: atom halogenu, jmenovitě atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkoxyskupina jako je methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, butyloxyskupina, alkylthioskupina jako je methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina a butylthioskupina, aminoskupina, alkylaminoskupina, jako je methylaminoskupina nebo ethylaminoskupina, dialkylaminoskupina jako je dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylethylaminoskupina, přičemž každá z těchto dialkylaminoskupin je popřípadě v oxidované formě, skupina aminoalkylová, jako je aminomethylová nebo aminoethylová skupina, skupina dialkylaminoalkylová, jako je dimethylaminomethylová nebo dimethylaminoethylová skupina, dialkylaminoalkoxyskupina, jako je dimethylaminoethyloxyskupina, hydroxylová popřípadě acylovaná skupina, acylová skupina jako je skupina acetylová, propionylová, butyrylová, benzoylová, volná nebo esterifikovaná karboxyskupina, jako je alkoxykarbonylová nepříklad methoxykarbonylová nebo ethoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, trifluormethylová skupina, arylová skupina například skupina fenylová, aralkylová skupina, jako je skupina benzylová, přičemž alkylové, alkenylové nebo alkinylové podíly těchto skupin jsou jako takové také popřípadě substituovány atomem halogenu, skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, aminoalkylovou skupinou nebo dialkylaminoskupinou, • 9 • 9 .9 9 · ·· ·· • · 9 9 9 9 » 9 • 9 9 9 9 · * · · 9 9 9 • 9 « 9 · 99 99 999 999
999 9 999 9 9
99 99999 99 99
- 7 shora objasněnou.
Výrazem substituovaný se míní, že skupina obsahuje jeden nebo několik stejných nebo různých substituentů. V případě skupiny Het mohou být substituenty na skupině NH nebo na atomu uhlíku.
Význam symbolů Ri , R2, R3 a R4 je na sobě nezávislý.
Vynález zahrnuje také soli sloučenin obecného vzorce I, jako jsou například soli s minerálními nebo s organickými kyselinami nebo soli s aminy. V úvahu přicházejí příkladně tyto kyseliny: kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, octová, mravenčí, propionová, benzoová, maleinová, fumarová, jantarová, vinná, citrónová, šfavelová, glyoxylová, asparagová, alkensulfonová, například methansulfonová nebo ethansulfonová, arylsulfonová například benzensulfonová nebo paratoluensulfonová a arylkarboxylové kyseliny. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují kyselou skupinu, zahrnuje vynález také soli s alkalickým kovem, s kovem alkalické zeminy nebo soli amoniové, popřípadě substituované.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu obecného vzorce
kde R2 má shora uvedený význam a kde znamená
Rs bud hydroxylovou skupinu O-(CH2 )m-Alk, O-(CO)-Alk, 0-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, 0-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het a Re atom • · · ► · · I ► · · <
·· · ··« • « ·♦ ·· vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou a m, Alk, Ar a Het mají shora uvedený význam, nebo Rs a Re vytvářejí spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupinu vzorce
// kde znamená Z skupinu -(CH2)i- nebo -CH=CH-(CH2)i', přičemž index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1' celé číslo 1 nebo 2, nebo Rs a R6 vytvářejí dohromady oxoskupinu nebo skupinu =N-OH, a jejich adičních solí s kyselinami nebo se zásadmi.
Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, shora definovaných, odpovídajících obecnému vzorce 1'
kde znamená
X1 atom chloru nebo bromu «♦ · * * · · • ♦ 4 ♦♦ · · • · · · · · · · • · · · * · · · • · · · · ♦ · «· ·· ··· ·· ·· · • · • · • · ♦ · ♦ ·· n' číslo 2 až 5
R*3 a R*4 které jsou stejné nebo různé, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,
R*5 a R'6 mají stejný význam jako Rs a R6 a jejich adičních soli s kyselinami a se zásadami
Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak shora uvedeno, odpovídajících obecnému vzorce 1' kde znamená
R*5 bud hydroxylovou skupinu a R'6 atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R'6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce
nebo R's a R'6 vytvářejí spolu oxoskupinu a jejich adičních solí s kyselinami a se zásadami
Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, jak shora uvedeno, odpovídajících obecnému vzorce I1, kde znamená
X' atom chloru, n 2
R*3 a R*4 které jsou stejné nebo různé alkylovou skupinu s 1 ··
- 10 ·· 9 9
9 9 • · ··· • · 9 • 9 9 9 ··
9 9 9 · • · · · · • · ··· ··· • · · ·· ·· až 6 atomy uhlíku nebo R'a a R*4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupinu vzorce
a bud R*5 hydroxylovou skupinu a R'e atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R*6 vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce
nebo R*5 a R*6 vytvářejí spolu oxoskupinu a jejich adičních soli s kyselinami a se zásadami.
Dále se obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, a jejich adičních solí s kyselinami ze souboru zahrnujícího
4-chlor-3-hydroxy-11(3-[4-[2-{diethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlor-3-hydroxy-lip-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlor-3-hydroxy-llp-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlor-3-hydroxy-l1β-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estral,3,5(10)-trien-17-on,
4-brom-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,
4-chlor-lip-[4 —[2 —(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-P-diol,
4-chlor-liP-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5( 10 )-trien-3,17-f3-diol, ·· 99 99
999 9 9 99 9 ♦ · 9 9 9 9 9
99 999999
9 9 9 9
999 99 99 99 • · 99 • · 4» • 9 999 • · 9 9 • 9 9 9
99
4-chlor-llfí-[4-[2-( 1-piperidinyl )ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-p-diol,
4-brom-llB-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-0-diol,
4-chlor-ll{3- [ 4- [ 2- (1-pyrrolidinyl )ethoxy]fenyl]estral,3,5(lO)-trien-3,17-fi-diol,
4-chlor-llf5-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor17-a-pregna-l,3,5(10)-trien-2O-in-3,17-fi-diol,
4-chlor-ll{3- [ 4-[ 3-( 1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3, 17-p-diol,
4-chlor-lip-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]estra1,3,5(10) - trien-3,17-{3-diol,
4-chlor-lip-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-£-diol, gammalakton (17a )-4-chlor-3,17B-dihydroxy-ll{3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17P-dihydroxy-ll£-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17£-dihydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(lO)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17£í-dihydroxy-llí3-[ 4-[ 3-(1-piperidinyl )propoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karbo xylové kyseliny, gammalakton (17a )-4-chlor-3,17B-dihydroxy-ll{3-[4-[4-(1-piperidinyl )butoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17B-dihydroxy-lip-[4-C5-(1-piperidinyl )pent yloxy] fenyl ]-19-nor-pregna-l , 3,5(10)-trien-21karboxylové kyseliny, (17β)-4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(l0)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (17β)-4-chlor-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro99 99
9 9 9 9
9 9 9 · · 999 999
9 9
99
- 12 ·« 99
9 9
9 999
9 9
9 9 9
99 9 • ·· [estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol, (170 )-4-chlor-110-[4-[2-( 1-pyrrolidinyl )ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol, (170)-4-chlor~4 ' , 5 ' -dihydro-110-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3’H)furan]-3-ol, (170) -4-chlor-l10- [4-[3 - (1-piperidinyl)propoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-41,5'-dihydro-110-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]~ fenyl]spiro-[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3'H)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-110-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-4',5'-dihydro-110-[4-[4-(l-piperidinyl)butoxy]~ fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(3 Ή)furan]-3-ol, 4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-17a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol,
4-chlor-l7a-methyl-110-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol.
Dále se obzvláště se vynález týká sloučeniny obecného vzorce I, kterou je
4-chlor-l10-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,17-0-diol a jeho adiční soli s kyselinou.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde D a R2 mají shora uvedený význam a R7 znamená skupinu
- 13 • · φ * φ φφφφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φφφφ φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φ φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ obecného vzorce
kde η, Υ, ϊ?3 a íU mají shora uvedený význam, P znamená chránící skupinu a Hal atom halogenu, nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III
se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce I
přičemž se sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV podrobu• * »9
9 999
9 · 9
9 9 9
99 « »· 9999
9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 9 9
9 99 999 999
9 9 9 9
99 99 99 jí popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následují cích reakcí:
- sloučenina, ve které znamená R7 skupinu -Ph-YH se chrání,
- sloučenina, ve které znamená R7 skupinu -Ph-YH se zbavuje chránící skupiny,
- nechává reagovat se sloučeninou Halí -(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-YH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom halogenu za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,
- nechává se reagovat se sloučeninou R3-NH-R4 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-NR3R*
- nechává se reagovat s halogenidovou soli (M-Hals) sloučenina kde znamená R? skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal3 ,
- chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,
- odtrafíuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,
- alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,
- acyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,
- působí se redukčním činidlem, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný, a Rs a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a Rě spolu dohromady oxoskupinu,
- působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu dohromady oxoskupinu,
- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu O-(CH2)n'-CH=CH- ,
- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a R6 • · 4 • · 444 • · · · 4
4 4 4
4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44 alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
- halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II,
- aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III,
- provádí se převedení na sůl.
Působení halogenačního činidla, jako je například Nbromsukcinimid nevo N-chlorsukcinimid, na sloučeninu obecného vzorce II se provádí zvláště v přítomnosti dipolárniho aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid.
Aromatizační reakce následovaná zmýdelfíovací reakcí (působením zásady) se provádí o sobě známým způsobem, popsaným například v evropskémm patentovém spise číslo EP 0097572. Směs acetanhydridu a acetylbromidu se s výhodou používá jakožto aromatizační činidlo a jakožto znýdelňovací činidlo zásada, například soda v methanolu.
Reakce zavádění chránící skupiny a odstraňování chránící skupiny je o sobě známá pracovníikům v oboru. Téměř dokonalý přehled takových reakcí je v publikaci Protective Groups in organic synthesis (T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981).
Chrání skupinou P je s výhodou alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylová skupina, skupina RcRdReSí, kde Rc , Rd a Re, které jsou stejné nebo různé, znamenají na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Obzvláště je chránící skupinou skupina Si(Me)2CMe3 nebo Si(Ph)2CMe3 .
Příkladně se reakce odstraňování chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV, kde znamená R7 skupinu Ph-OP nebo ze sloučeniny obecného vzorce IV, kde je 3-OH skupina chráněna (3-OP) kde znamená P methylovou skupinu, se může provádět působením tribromboranu v dichlormethanu nebo
999 • · 9 9
9 9
99
chlorovodíkovou kyselinou v pyridinu, odstraňování chránící skupiny, když P znamená benzylovou skupinu, se může provádět působením vodíku v přítomnosti palladia na uhlí v ethylacetátu nebo působením trifluoroctové kyseliny, odstraňování chránící skupiny, když P znamená tetrc.-butyldifenylsilylovou skupinu, se může provádět působením tetrabutylamoniumfluoridu v roztoku v tetrahydrofuranu.
Jestliže P znamená tetrahydropyrannylovou skupinu, provádí se odstraňování chránící skupiny v přtímnosti vodné kyseliny v alkoholovém rozpouštědle a s výhodou působením chlorovodíkové kyseliny v methanolu.
Působení sloučeniny obecného vzorce Halí -(CH2)n-Hal2 na sloučeninu obecného vzorce II, III nebo IV, kde znamená R7 skupinu Ph-YH, se může provádět zvláště v případech, kdy znamená Y atom kyslíku, v přítomnosti zásady v rozpouštědle, jako je aceton.
Působení sloučeniny obecného vzorce R3-NH-R4 na sloučeniny, kde znamená R7 skupinu Ph-Y-(CH2)n-Halz, se provádí za o sobě znýmých podmínek pro substituci nukleofilů, zvláště v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran .
Substituční reakce atomu halogenu jiným atomem halogenu, zvláště když znamená R7 skupinu Ph-Y-(CH2)n-Cl se s výhodou provádí působením jodidu sodného v methylethylketonu.
Alkylační nebo acylační reakce hydroxylové skupiny v poloze 3 nebo 17 se provádí o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru.
Redukce 17-keto na odpovídající alkohol (Rs znamená hydroxylovou skupinu a R6 atom vodíku) se provádí o sobě známými
9« ·· • · 9 • · ·· • «9 9 » • · 9 9 • 9 9« ··
9 9 9 • · · • · 9
9 >
··· 99
· 9 9
999 999
9 • 9 99 způsoby, zvláště působením alkalického borhydridu, například natriumborhydridu, v methanolu nebo v ethanolu nebo působením tetrahydridu hlinitého nebo lithného.
Působení organokovové sloučeniny na 17-keto umožňuje získat produkty obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaného, Rs hydroxylovou skupinu a Rě popřípadě substituovanou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu.
Organokovové deriváty skupiny alkylové, alkenylové nebo alkinylové se volí ze souboru zahrnujícího sloučeniny hořčíku obecného vzorce AlkMgHal a lithia obecného vzorce AlkLi, kde znamená Alk alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu obsahující nejvýše 8 atomů uhlíku a Hal atom halogenu. Podle výhodného způsobu znamená Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu. Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti chloridu ceru. Podle výhodného způsobu zanmená Hal atom chloru, bromu nebo jodu, s výhodou bromu.
Laktonizační reakce ze 17 keto se provádí způsobem, který popsal Sturz (G. Sturz a J.J. Yaouanc, Synthesis, 289, 1980) zvláště v přítomnosti alkylbisdimethylamidofosfátu v přítomnosti alkylithiové sloučeniny, jako je například n-butyllithiuum, v tetrahydrofuranu.
úplná nebo částečná redukční reakce v případě, kdy Re znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu nebo kdy Rs a Re vytvářejí spolu dohromady s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupinu 0-(CH2)m'-CH=CH-, se může provádět bud totálně působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo rhodiový katalyzátor, jako je Wilkinsonovo reakční činidlo nebo parciálně (alkinylová skupina se redukuje na alkenylovou skupinu) v přítomnosti otráveného katalyzátoru, jako je palladium na síranu barnatém otráveného pyridinem nebo ♦ ·* ·* ·» • · 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 999 999
9 9 9 9
999 99 99 99 ·· ·« • « v • · ·· • · · · » • * · ·
99 triethylaminem.
Esterifikační reakce a příprava solí se provádí o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru.
Zvláštní způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I', shora charakteriozovaných, podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II'
kde
R'5 a R'6 mají shora uvedený význam a R'7 znamená skupinu
nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III'
(III')
X ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· * ·· *· ·· ·· · · · « · · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · »0« ·Φ ·· se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce 1'
přičemž se sloučeniny obecného vzorce II', III' nebo IV podrobují popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následujících reakcí:
- sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OH se chrání,
- sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OP se zbavuje chránící skupiny,
- nechává reagovat se sloučeninou Halí -(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R*7 skupinu -Ph-OH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé a znamenají atom halogenu za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2,
- nechává se reagovat se sloučeninou R’3-NH-R'4 sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2 (n-NRLRU ,
- nechává se reagovat s halogenidobou solí (M-Hal3) sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2 , za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal3,
- chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,
- odtrafíuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,
- alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,
- acyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,
- působí se redukčním činidlem, jestliže R's a R'6 spolu do• · • · hromady znamená oxoskupinu,
- působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'6 spolu dohromady znamená oxoskupinu,
- působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'6 spolu dohromady tvoří oxoskupinu,
- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R's a R'e spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu O-(CH2 )i'-CH=CH- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R's znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,
- halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II',
- aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III',
- provádí se převedení na sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami mají estrogenové, antiestrogenové a antiproliferativní působení.
Proto se sloučenin obecného vzorce I může používat při ošetřování poruch souvisejících s hypofolliculinií, jako jsou například amenorrhea, cysmenorhea, opakované potraty, předmenstruační poruchy, při ošetřování určitých s estrogenem souvisejících patologických stavů, jako jsou prostatický adenom nebo karcinom, karcinomy prsu a jejich metastázy nebo při ošetřování benigních prsních nádorů, jako antiuterotrofní činidla
-é>
a rovněž při náhradním ošetřováním mďnopauzy nebo perimenopauzy.
Mezi symptomy nebo následky, souvisejícími s menopauzou, se zvláště míní návaly, poty, vaginální atrofie a suchost, urinární symptomy a dlouhodobé ubývání kostní hmoty a vzrůst nebezpečí zlomenin a ztráta kardiovaskulární ochrany zajišťované estrogeny.
·· ·· • · • · · · • · · · · • · · · · • · · · ·· ·· · ··· ♦··
Zvláště se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami nebo se zásadami použít při prevenci nebo při ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s farmaceuticky vhodnými kyselinami se také mohou používat pro prevenci nebo pro ošetřování osteoporózy mužů.
Mohou se také používat pro prevenci nebo pro ošetřování sekundární osteoporózy (například kortisonálni, souvisící s imobilizací).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami mají zvláště specifickou estrogenovou aktivitu.
Specifickou estrogenovou aktivitou se míní estrogenová aktivita v kostech projevující se jen minimální aktivitou v děloze a nepodílející se tedy na endometriální proliferaci (mnohem nižší aktivita než má estradiol).
Sloučeniny podle vynálezu mají tyto přednosti:
Mají antiesterogenovou aktivitu v prsech. Na rozdíl od estradiolu nestimulují růst lidských prsních nádorových buněk a dokonce mohou jejich růst inhibovat. Sloučeniny podle vynálezu jsou proto zvláště vhodné pro ošetřování menopauzy žen bez nebezpečí rakoviny prsů (rodové předpoklady), kde byla vyloučena náhradní terapie estradiolem. Může se jich rovněž používat přči ošetřování rakoviny prsu.
Snižují hladinu sérového cholesterolu na ekvivalentní hladinu navozovanou estradiolem. Vykazují tedy zesiselou kardiovaskulární ochranu.
Konečně sloučeniny podle vynálezu nemají aktivitu estroA A genu v děloze a nevyžadují kombinované podávání progestomimetických sloučenin.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami jakožto léčiv.
Vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce I a jejich adičních solí s farmaceuticky vhodnými kyselinami nebo zásadami jakožto léčiv pro prevenci nebo pro ošetřování osteoporózy.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jedno léčivo shora definované jakožto účinnou látku.
Sloučeniny obecného vzorce I se podávají digestivni, parenterální nebo lokální cestou, například perkutánní cestou. Mohou se předepisovat ve formě prostých nebo povlečených tablet, kapslí, granulí, čípků, poševnich vložek, vstřikovatelných prostředků, mastí, krémů, gelů, mikrokuliček, implantátů, intrapoševních kroužků, náplastí, přičemž se tyto farmaceutické prostředky připravují o sobě známými způsoby.
Aktivní složka nebo složky se mohou z pracovávat s excipienty běžně používanými pro tyto farmaceutické prostředky, jako jsou mastek, arabská klovatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, kakaové máslo, vodné nebo nevodné nosiče, tukové látky živočišného i rostlinného původu, deriváty parafinu, glykoly, různá smáčedla, dispergačni nebo emulgačni činidla a konzervační činidla.
Užitečná dávka se řídí nemocí, která se má ošetřovat a cestou podání: je například 1 až 1000 mg za den pro dospělé jedince při orálním podání.
• · • ·
- 23 • · · · · • * · · · • · · · ·· ·«
Patent 0057115.
kde
Sloučeniny obecného vzorce II nebo II',
nebo se také mohou připravovat ze sloučenin obecného vzorce Ha
(Ila)
OH nebo II'a
kde D, R2 , R*5 a Κ'ε mají shora uvedený význam a K znamená skupinu chránící ketonovou skupinu, která se podrobuje působení O-alkylačního činidla obecného vzorce Hal-(CH2)n-Hal a posléze působení dehydratačního činidla, které je rovněž schopné uvolňovat keton.
• · ·· · · I · ·
I · · · · φ · ··· ··« • · «
Sloučeniny obecného vzorce Ila a II'a jsou známy z amerického patentového spisu číslo 5 043332.
Vynález se také týká jakožto meziproduktů sloučenin obecného vzorce III, III', IV a IV.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. V jednotlivých příkladech se používají následující rozpouštědla: ethylacetát (AcOEt), triethylamin (TEA), dichlormethan (CH2CI2), chloroform (CHCI3), methanol (MeOH), hydroxid amonný (NH4OH) a isopropylalkohol (iPrOH).
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
4-Chlor-3-hydroxy~llxB~[4-(2-( 1-piperidinyl) ethoxy) fenyl ] estra-l,3,5(10)-trien-17-on
Stupeň A:
11Í3— [4 - (2-Bromethoxy) fenyl ]-estra-4,9-dien-3,17-dion
a) O-Alkylace
V inertním prostředí se rozpustí v 80 ml 99% 1,2-dibromethanu 8,0 g 5a-hydroxy-ll{3-(4-hydroxyfenyl)-estr-9-en-3,17dion-cyklický-3-(1,2-ethandiylacetal), 21 ml 50% roztoku sody, 0,800 g tetrabutylamoniumbromidu a směs se míchá za zahřívání pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny.
b) Kyselá hydrolysa
Při teplotě okolí se přidá 93 ml 6M chlorovodíkové kyseliny, míchá se 45 minut a po extrakci, promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá surový produkt (m=13,17 g), t · * ·
- 25 který se nechá vykrystalovat ze směsi 50 ml dichlormethanu a 50 ml isopropyletheru. Získá se 5,96 g + 7,0 g čistého žádaného produktu (Rf CH2Cl2/AcOEt 70/0 = 0,45) o teplotě tání 208 °C.
IR (CDCla )
1735 cm-1: 17 keto; 1658 a 1609 cm-1:konjugovaný keto; 1583 a 1509:aromatický.
Stupeň B:
(Zavedení cl do polohy 4)
V inertním prostředí při teplotě 60 °C se do roztoku 5,025 g produktu ze stupně A v 67 ml dimethylformamidu přidá 1,86 g N-chlorsukcinimidu a směs se míchá 10 minut. Přidá se slaná voda a po extrakci, promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá surový produkt (m= 8,149 g), který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi 60/ 40 cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 5,43 g čistého žádaného produktu (Rf essence G/AcOEt 60/40 0,35) .
IR (CDCla)
1736 cm-1: 17 keto; 1677 cm-1:konjugovaný keto; 1609,1582, 1550 a 1509 cm-1: C=C a aromatický.
Stupeň C:
11β-[4-(2-Bromethoxy)fenyl]-4-chlor-3-hydroxyestra-l,3,5,(10)trien-17-on
a) Aromatizace
Do 4,7 ml acetanhydridu a 4,7 ml acethylbromidu se v inertním prostředí při teplotě okolí přidá 4,7 g produktu získaného ve stupni B v 50 ml systému dichlormethan/siliporit za chlazeni a míchá se 5 hodin 30 minut.
• 9
9 • · « • 9 9 9
• 9 99 ► 9 9 4
I · · ·
9 9 9 9«
b) Zmýdelnění fenolacetátu
Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku a při teplotě okolí se přidá 47 ml tetrahydrofuranu v inertním prostředí, reakční směs se ochladí, přidá se 47 ml ethanolu a 47 ml roztoku sody a směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí. Po okyselení kyselinou chlorovodíkovou se provede extrakce následovaná promytím, vysušením a odpařením za sníženého tlaku. Surový produkt (m=4,84 g), se čistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi 70/30 cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 4,37 g žádaného produktu (Rf essence G/AcOEt 70/30 = 0,18).
IR (CDCls)
3537 cm-1: fenolový OH; 1733 cm-1: 17-keto; 1609,1580, 1511 a 1481 cm-1: aromatický.
Stupeň D:
4-Chlor-3-hydroxy-llp-[4-(2-jodethoxy)fenyl]estra1,3,5,(10)trien-17-on (jodování)
Do roztoku 4,11 g hromovaného derivátu, připraveného ve stupni C, v 80 ml methylethylketonu se přidá 2,44 g jodidu sodného v inertním prostředí při teplotě okolí a reakční směs se míchá přes noc pod zpětným chladičem. Přidá se voda a po extrakci, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá 4,184 g žádaného surového produktu (Rf = methanol/voda (90/10)=0,30).
Stupeň E:
4-Chlor-3-hydroxy-ll{3-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5,(10)trien-17-on (substituce jodu piperidinem)
V inertním prostředí se při teplotě okolí rozpustí 1,248 g jodovaného derivátu, získaného ve stupni D, ve 25 ml systému tetrahydrofuran/siliporit a přidá se 1,35 ml piperidinu a reakční směs se zahřívá jeden a půl hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření tetrahadrofuranu se přidá voda a ethylacetát «4 44
44 ·· 99
4 4 4 4 44 4 • · 4 4 4 4 · • 4 4 4 ··· ··· • 4 · 9 9
444 4· ·· 99 a po promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá 1,185 g surového aminoderivátu, který se čistí chromatografií na oxidu křemičitém s použitím směsi 95/5 ethylacetát/triethylamin jako elučního činidla, čímž se získá 1,039 g čistého žádaného produktu (Rf ethylacetát/TEA 95/5 = 0,20).
NMR (CDCla)
0,45 ppm (s): CHa v poloze 18; 2,48 ppm: cyklické -CH2-N',
2,71 ppm (t): CH2-N řetězce; 3,99 ppm(t): CH2-0Ar; 3,99 ppm: Hi1; 6,63 ppm: H2; 6,82 ppm: Hi; 6,60 ppm: Ar-0; 6,91 ppm: Ar-C
Příklad 2
4-Chlor-3-hydroxy-ll]3- [ 4- [ 2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl ] estra-1,3,5,(10)trien-17-on
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň E, používá se však 6 g jodovaného derivátu, získaného ve stupni D příkladu 1, 60 ml systému tetrahydrofuran/siliporit a 4,6 ml pyrrolidinu. Získá se 4,2 g žádaného čistého produktu (Rf: AcOEt/TEA (80/20)=0,24).
NMR (CDCla)
0,45 ppm (s): CH3 v poloze 18; 1,78 ppm (m): CH2 v β-poloze N; 2,59 ppm (m): CH2 v α-poloze N; 2,84 ppm(t): CH2-N řetězce; 3,98 ppm (t): CH2-0Ar; 3,98 ppm (t): Hi 1 , CH2-0 řetězce; 6,62 ppm: H2; 6,81 ppm: Hi; 6,62 ppm: Ar-0; 6,91 ppm: Ar-C.
Příklad 3
4-Chlor-3-hydroxy-llp-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyllestra1,3,5,(10)trien-17-on
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň E, používá se však 1,2 g jodovaného derivátu získaného ve stupni D příkladu 1, 25 ml systému tetrahydrofuran/siliporit a 1 ml diethylaminu. Získá se 0,688 g žádaného čistého produktu (Rf:
e · «
• · · · · · • · * · * · • · · * · ·· «* *· · ·· ·· ·· • · ♦ « « * • · · · · · « 9 9 999 999 • 9 9 9
99 99
AcOEt/TEA (95/5)=0,22).
NMR (CDCls)
0,45 ppm (s): CH3 v poloze 18; 1,03 ppm (t): N-CH2-CH3; 2,60 ppm (q): N-CH2-CHs; 2,81 ppm (t): CH2-N řetězce;
3,93 ppm (t): CH2-0Ar; 4,00 ppm (t): H11; 6,63 ppm: H2; 6,82 ppm: Hi; 6,63 ppm: Ar-O; 6,91 ppm: Ar-C.
Příklad 4
4-Brom-3-hydroxy-ll{3-[4-[2-( 1-piperidinyl )ethoxy]f enyl]-estra1,3,5,(10) trien-17-on.
Stupeň A ll{3-[ 4-[2-(Chlorethoxy)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (O-Alkylace)
Do suspense 5 g 11β-(4-hydroxyfenyl)estra-4,9-dien-3,17dionu v 50 ml acetonu se přidá (7,9 ml x 2) l-brom-2-chlorethanu a posléze 6 ml 50% roztoku sody a 500 mg tetrabutylamoniumbromidu. Směs se zahřívá po dobu čtyři hodiny pod zpětným chladičem. Přidá se voda a následuje promytí, reakční směs se extrahuje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt, který se čistí v etheru. Získá se 5,45 g žádaného produktu (Rf CH2CI2/aceton 90/10 = 0,82).
NMR (CDCI3)
0,58 3H (s): CHa v poloze 18; 3,80 2H (t): -CH2CI; 4,28 2H (t): CH2O; 4,49 1H (d): H11; 5,80 1H (s): H4; 6,82 2H (d): 2H arom.; 7,08 2H (d): H arom.
Stupeň B
4-Brom-lip-[4-[2-(chlorethoxy)fenyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (zavedení bromu do polohy 4)
V prostředí dusíku se do suspense 5,35 g produktu ze • ♦· ·· ·♦ •♦ · · · « » ·
4* 4 4 4 4 • 4 49 444 · 4 · • 4 4 4 4 • 44 «· ·♦ ·· stupně A v 70 ml dimethylformamidu přidá 2,43 g N-bromsukcinimidu. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě okolí, přidá se 200 ml ethylacetátu a 400 ml vody nasycené chloridem sodným, reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 8 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému 98/2 dichlormethan/aceton jako elučního činidla, čímž se získá 4,66 g čistého žádaného produktu (Rf CH2CI2/aceton 95/5 =0,92).
NMR (CDCI3)
0,57 3H (s): CHa v poloze 18; 3,25 1H (dt): He; 3,80 2H(t): CH2CI; 4,20 2H (t): CH2O; 4,38 1H (d, široké): H11; 7,07 a 6,83 4H: ΑΑ'ΒΒ' H arom.
Stupeň C:
4-Brom-ll£-[4-[2-(chlorethoxy)fenyl]-3-hydroxyestra1,3,5,(10)trien-17-on (aromatizace kruhu A)
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň C, používá se však 4,5 g produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 3,05 g žádaného produktu (Rf: CH2Cl2/AcOEt 90/10)= 0,64).
NMR (CDCI3)
0,45 3H (s): CH3 v poloze 18; 3,75 2H (t): CH2CI; 4,12 2H (t): CH2O; 4,00 1H (t): Hit; 5,48 1H (s): OH; 6,93 a 6,64 2H: ΑΑ'ΒΒ' 4H arom; 6,85 a 6,64 2H (d): H1H2.
Stupeň D:
4-Brom-3-hydroxy-ll]3-[ 4-( 2-jodoethoxy) f enyl ] estra-1,3,5,(10)trien-17-on (jodizace)
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň D, používá se však 1 g produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 1,14 g žádaného produktu.
·
99 · · 9 • 9 9 9 •99 999
9
9« 99
Stupeň E:
4-Brom-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5,(10)trien-17-on (substituce jodu piperidinem)
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1, stupeň E, používá se však 1,1 g produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 270 g žádaného produktu (Rf: AcOEt/TEA 90/10)=0,43). NMR (CDCla)
0,45 3H (s): CHa v poloze 18; 2,47 4H (m): cyklický CH2 N: 2,70 2H (t): CH2-N; 3,98 2H (t): CH2-O; 3,98 1H (t široké): Hi 1 ; 6,88 a 6,62 2H (d): Hi a H2; 6,9 a 6,62 4H; ΑΑ'ΒΒ' H arom.
Příklad 5
4-Chlor-l1β-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,17P-dion
Stupeň A:
4-Chlor-110-[4-(fenylmethoxy)f enyl]estra-4,9-dien-3,17-dion (chlorování v poloze 4)
Do roztoku 13,6 g 11β-[4-(fenylmethoxy)fenyl]estra-4,9dien-3,17-dionu ve 120 ml dimethylformamidu se přidá při teplotě 60 °C v inertním prostředí 5,295 g N-chlorsukcinimidu, reakční směs se míchá 10 minut, vlije se do vodného nasyceného roztoku chloridu sodného, extrahuje se, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (m= 19,128 g). Provede se druhý postup, surové produkty se spojí a čistí se chromatografií s použitím systému 30/70 ethylacetát/cyklohexan jako elučního činidla, čímž se získá 23,28 g čistého žádaného produktu (Rf AcOEt/cyklohexan 30/70 = 0,19). NMR (CDCla)
0,58 (s): CHa v poloze 18; 3,25 (dt): 1H equatorial He ;
4,39 (dl): H11; 5,02 (s): CH2 Ph; 6,89: H v ortopoloze Ph-O; 7,06: H v metapoloze Ph-O; 7,29 až 7,45: aromatické H CH2-Ph.
• » • · • · ·· ♦ 9 *
9 9
9
9 9
9 9
999
9
Stupeň B:
4-Chlor-3-[ t ( 2,2-dimethylethyl) )difenyl )silyl]oxy]-llf)-[4(fenylmethoxy)fenyl]estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (aromatizace/zmýdelnění/chránění fenolu)
a) Aromatizace a zmýdelnění
Postupuje se stejně jako ve stupni C příkladu 1 a vychází se z produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 13,5 g žádaného čistého produktu (3-OH).
b) Chránění fenolu
V inertním prostředí se rozpustí 13,5 + 5,6 g produktu získaného v předchozím stupni, 191 ml systému dichlormethan/ siliporit, 14,5 ml terč.-butyldifenylchlorsilanu a 258 mg 4DMAP a směs se míchá za zahřívání 23 hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 41,322 g surového produktu ve formě oleje, který se čistí chromatografií za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/petrolether 20/80 a pak 40/60, čímž se získá 1,275 g čistého žádaného produktu (Rf AcOEt/petrolether 20/80 = 0,27).
NMR (CDCla)
0,42 (s): CHa v poloze 18'; 1,11 (s): C(CH3)3; 7,25 až
7,40-7,60 až 7,75 Si-Ph; 3,85 (t): Hn; 4,94 (s):, CHaPh; 6,65; H v ortopoloze (Ph-0): 6,84: H v parapoloze (Ph-O); 6,17 (d):
Hi; 6,47 (d): H2.
Stupeň C:
4-Chlor-3-[[(2,2-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy]-110-[4(hydroxyfenyl)estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (odstranění chránící skupiny (debenzylace))
Do suspense 20,82 g produktu z předchozího stupně ve 420 ml methanolu se přidá v inertním prostředí při teplotě okolí 15,6 g hydroxidu palladia na oxidu hořečnatém a 40 ml 1,4-cyk• 9
99 · · • 0 0 00
9 9 9
9 9 9
99
999 99
00 0 0 0 0 0 0
000 000 0 0
00 lohexadienu a zahřívá se po dobu osmi hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 22 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému 7/3 cyklohexan/ethylacetát jako elučního činidla, čímž se získá 19,4 g čistého žádaného produktu. (Rf cyklohexan/AcOEt 7/3 = 0,27.)
NMR (CDC13)
0,42 (s): CHa v poloze 18; 1,11 (s): C(CH3)3; 3,83 (tl):
H11; 4,65 (s): OH; 6,17 (d)-6,46 (d): Hi,H2; 7,25 až 7,43 (m)
6H a 7,64 (m) 4H: SiPh2.
Stupeň D:
4-Chlor-3-[[(2,2-dimethylethyl)(difenyl)silyl3oxy]-11β-[4-(3jodpropoxy)fenyl]estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (O-alkylace)
Při teplotě okolí se 4 hodiny míchá 3,18 g produktu získaného v předchozím stupmi, 15 ml 1,3-dijodpropanu, 800 mg mleté sody a 300 mg tetrabutylamoniumbromidu, okyseleného 2N chlorovodíkovou kyselinou, reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt (39,8 g), který se čistí chromatografií s použitím systému 75/ 25 petrolether/AcOEt jako elučního činidla, čímž se získá 2,43 g čistého žádaného produktu (Rf: petrolether/AcOEt 80/20 = 0,3) NMR (CDCI3 )
0,41 (s): CH3 v poloze 18; 1,10 (s): Ο(ΟΗ3)3; 3,34 (t):
O-CH2-CH2-J; 3,85 (tl): H11; 3,91 (t): O-CH2-CH2-J; 6,16 (d)6,46 (d): Ηι, H2; 7,25 až 7,45 6H a 7,66 4H: SiPhz.
Stupeň E:
4-Chlor-3-[t(2,2-dimethylethyl)(difenyl)silyl]oxy]-110-[4-[3(1-piperidinylJpropoxy]fenyl]estra-1,3,5,(10)-trien-17-on (substituce jodu piperidinem)
Postupuje se stejně jako ve stupni E příkladu 1 a vychází se z produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 2,07 g žádaného čistého produktu (Rf AcOEt/TEA 98/2 = 0,23).
NMR (CDCls)
0,42 (s): CHa v poloze 18; 1,10 (s): C(CH3)3; 2,52:
cyklický CHz-N; 2,83: CH2-N řetězce; 3,84 (tl): Hn; 3,88 (t): CH2-O; 6,16 (d)-6,47 (d): Hi, H2; 6,56 až 6,80: Ph-O; 7,25 7,40 6H a 7,65 4H: SiPh2.
Stupeň F:
4-Chlor-llfl-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra-1,3,5, (10)-trien-3,17p-diol (redukce 17-keto a odstranění chránící skupiny)
a) Redukce 17-keto
Do roztoku 600 mg produktu získaného v předchozím stupni ve 4 ml methanolu a 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 63 mg 97% borhydridu sodného v prostředí inertního plynu při teplotě místnosti a za chlazení na ledové lázni se směs míchá 50 minut. Přidá se ethylacetát a následuje extrakce, promytí, vysušení a odpaření za sníženého tlaku, čímž se získá 614 mg surového produktu.
b) Odstranění chránící skupiny z polohy 3 fenolu
V prostředí inertního plynu se přidá při teplotě okolí 1,6 ml roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu do roztoku 614 mg produktu získaného v předchozím stupni v 6 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 50 minut při teplotě okolí. Reakční směs se vlije do vody, extrahuje se, promyje, vysuší a odpař! za sníženého tlaku, čímž se získá 840 mg surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxyl amonný 90/10/1 jako elučního činidla, čímž se získá 215 g čistého žádaného produktu.
(Rf CH2CI2/Me0H/NH40H 90/10/1 = 0,3.)
NMR (CDCls)
0,38 (s): CH3 v poloze 18; 2,45 (m): CH2-N; 3,72 (t):
H17; 3,86: Hii, CH2-O; 6,93: Ph-O; 61-6,75: Hi,Hz.
99 * · ♦ 99 • 9 9 99*
9 ♦
9 9
9·
9 9 · * • 99
999
99
Příklad 6
4-Chlor-llfi- [ 4- [ 4- (1-piperidinyl )butoxy] fenyl ]estra-1,3,5(10)trien-3,17-0-diol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 5, 0-alkylace se provede:
bud 4-chlor-l-butanolem, Mitsunobovou reakcí v přítomnosti trifenalfosfinu, diethylazodikarboxylátu v tetrahydrofuranu a získaný chlorovaný produkt se převede na jodovaný produkt způsobem podle příkladu 1, stupeň D, nebo přímým působením 1,4-dijodbutanu ( příklad 6). Získá se 189 mg žádaného čistého produktu.
(Rf CH2CI2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,24.)
Příklad 7
4-Chlor-113-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estra1,3,5(10)trien-3,17£-diol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 5, 0-alkylace se provede 1,5-dijodpentanem. Získá se 125 mg žádaného čistého produktu. (Rf CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,30).
Příklad 8 (17β)-4-Chlor-l1β-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol
Stupeň A:
(17β) -4-Chlor-llJ3- ( 4-hydroxyf enyl) spiro[estra-4,9-dien17,2'(5'H)furan]-3-on (chlorování)
Do suspense 10,46 g (17£)-ll.p-(4-hydroxyfenyl)spiro[estra-4,9-dien-17,2'(5Ή)furan]-3-onu (WO 87/05908) ve 100 ml • · ·· • ·· ·· ♦· • · · · · · · · » · · » » » « « « · · ··· «·» » » » * * ··· ·· ·« ·« dimethylformamidu se přidá při teplotě 60 °C v inertním prostředí 4,51 g N-chlorsukcinimidu a reakční směs se nechá reagovat 10 minut za míchání. Reakční směs se vlije do ledem chlazeného roztoku chloridu sodného a následuje extrakce, vysušení a odpaření za sníženého tlaku, čímž se získá 20,85 g surového produktu. Přidá se 8,93 g produktu získaného podobným způsobem a celek se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/aceton 95/5 jako elučního činidla a překrystaluje se z ethyletheru, čímž se získá 0,98 g čistého žádaného produktu.
(Rf CH2CI2/aceton 95/5 = 0,2). Teplota tání je 258 °C.
Stupeň B:
(17p)-4-Chlor-ll£-[4-(2-bromethoxy)fenyl]spiro[estra-4,9dien-17,2'(5 Ή)furan]-3-on
Postupuje se stejně jako podle příkladu 1 stupeň A a vychází se z 1,2-dibromethanu. Získá se 5,34 g čistého žádaného produktu. (Rf esence G/AcOEt 75/25 = 0,21).
Stupeň C: Aromatizace a zmýdelnění
Stupeň D: Jodizace
Stupeň E: Kondenzace piperidinu
Stupně C, D a E se provedou podobnmě jako stupně C, D a E podle příkladu 1. Získá se 0,657 g čistého žádaného produktu. (Rf:AcOEt/TEA 92/8 = 0,21).
NMR (CDCla)
0,48 (s): CH3 v poloze 18; 2,47 (m): cyklický CH2-N; 2,70 (t): řetězec CH2-N; 3,89 (tl): Hi1; 3,99 (t): řetězec CH2-O; 4,56: kruh CH2-O; 5,78: OH; 5,87: H'3, H'4; 6,60 až 6,80: Hi a H2; 6,60-6,86: Ph-O.
·· *· • · 9
9 999 • 9 9 9
9 9 9
99
99
9 9
9 9
9 · · • · 9
999 99
9 9
9 9
999 •
Příklad 9 (17β)-4-Chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyljspiro[estra-1,3,5(10)trien-17, 2 ' (5 Ή)furan]-3-ol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 8, avšak s konečnou kondenzací diethylaminu na derivát jodu. Získá se 0,512 g čistého žádaného produktu.
(Rf:CH2CI2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,29).
NMR (CDCI3)
0,48 (s): CHs v poloze 18; 1,03 (t): CH2-CH3; 2,60 (q):
CH2-CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,89 (tl): Hi 1; 3,93 (t): řetězec CH2-O; 4,56: kruh CH2-0 (H'3); 5,87: H'a , H'4; 6,61 až 6,79:
Hi a H2; 6,61 - 6,86: Ph-O.
Příklad 10 (17^-4-Chlor-lip-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyljspiro[estra-l,3,5(10)trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 8, avšak s konečnou kondenzací pyrrolidinu na derivát jodu. Získá se 0,628 g žádaného produktu o teplotě tání 226 až 227 C.
(Rf:CH2Cl2/MeOH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,25.)
NMR (CDCI3)
0,48 (s): CH3 v poloze 18; 2,59 (m): cyklický CH2-N; 2,80 (m): řetězec CH2-N; 3,89 (tl): H11; 3,98 (t): CH2-0 řetězce; 4,56 (m): cyklický CH2-O (H's); 5,87 (m): H'3, H'4; 6,60 až 6,78 (d): Hi a H2; 6,60 - 6,86 ΑΑ'ΒΒ': Ph-O.
Příklad 11 (17£5) -4-Chlor-llp- [ 4- [ 3- (1-piper idinyl )propoxy] fenyl ] spiro[estra-1,3,5(10)trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 8, avšak O-alky37
9·« láce se provede přímo 1,3 dijodpropanem (vynechá se stupeň D příkladu 8). Získá se 0,591 g čistého žádaného produktu.
(Rf: AcOEt/TEA 92/8 = 0,19.)
NMR (CDCla)
0,48 (s): CH3 v poloze 18; 2,30 až 2,50: CH2-N; 3,87 (m):
řetězec CH2-O, H11; 4,56 : CH2-0 kruh (H'5); 5,88: H'3, H'4; 6,61 až 6,79: Hi a H2; 6,61 - 6,86: Ph-O.
Příklad 12 (17(3) -4-Chlor-lip- [4-[4-(1-piperidinyl )butoxy] fenyl ] spiro[estra-1,3,5(10)trien-17, 2'(5 Ή)furan]-3-ol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 8 stupeň A, B, C, D, E, avšak O-alkylace se provede l-brom-4-chlorbutanem. Získá se 0,494 g čistého žádaného produktu.
(Rf:AcOEt/TEA 95/5 = 0,22) o teplotě tání 154 °C.
NMR (CDCI3)
0,50 (s): CH3 v poloze 18; 2,36 (6H): kruh CH2-N; řetězec
3,85 (t): CH2-O; 3,89 (t): Hi1; 4,57 (s): CH2-O cyklický (H'5); 6,60 (m) (3H)-6,86 (m) (2H): Ph-0 a H2; 6,79 (d): Hi.
Příklad 13
4-Chlor-3-hydroxy-ll(3- [ 4- [ 2- (1-dimethy lamino) ethoxy ] f enyl ] estra-1,3,5(10)trien-17-on
Stupeň A:
4-Chlor-ll(3- [ 4- [ 2- (dimethy lamino) ethoxy ] fenyl ] estra-4,9-dien3.17- dion (zavedení chloru do polohy 4)
V inertním prostředí se při teplotě okolí přidá do roztoku 1,08 g llp-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra-4,9-dien3.17- dionu v 11 ml pyridinu 6 ml 10% roztoku sulfurylchloridu v dichlormethanu a směs se míchá 30 minut při teplotě přibližné -30 °C. Reakční směs se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu • · ·
0 0 00
0 0 >
0 0 0
00
0« « 0 0 0 0 0 ·
0 0 0 0«
0« sodného, směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 1,84 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému ethylacetát/triethylamin 80/20 jako elučního činidla. Získá se 616 mg čistého žádaného produktu (Rf AcOEt/TEA 8/2 = 0,35).
Stupeň B:
4-Chlor-llf3- [4-[ 2- (dimethylamino)ethoxy]fenyl3-3-hydroxyestra1,3,5(10)-trien-17-on (aromatizace a zmýdelnění)
Aromatizační reakce a následné zmýdelnění se provede stejně jako podle příkladu 1, stupeň C a vychází se ze 700 mg produktu získaného v předchozím stupni. Získá se 360 mg žádaného produktu o teplotě tání 254 °C.
(Rf CH2CI2/iPrOH/NHíOH 93/7/0,7 = 0,18.)
NMR (CDCI3)
0,44 (s): CH3 v poloze 18; 2,30 (s): NMe2; 2,67 (m): CH2-N; 3,94 (m): CH2-O; 4,00 : H11; 6,62 až 6,91: Ph-O; 6,62 - 6,81 (d): Hi,H2.
Sloučenina podle příkladu 3 se připravila stejným způsobem.
Příklad 14
Gamalakton 4-chlor-3,17f5-dihydroxy-llí3- [ 4- [2 - (1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny
Přidá se 6 ml systému tetrahydrofuran/siliporit v inertním prostředí při teplotě okolí do 5,93 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu a pak při teplotě -50 °C 0,921 g allylbisdimethylamidofosfátu v podobě roztoku v tetrahydrofuranu a nakonec při teplotě -30 °C se přidá 0,586 g produktu získaného podle příkladu 2 a reakční směs se míchá jednu hodinu 45 minut při teplotě okolí.
• · · • · ··· • · · · • · · 9
99
99 99 99
9 9 9 9 9 9 · • · · · · · ·
9 9 9 999 999
9 9 9 9
9 9 9 99 99
Přidá se 8 ml 2N chlorovodíkové kyseliny a 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se extrahuje, promyje, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,590 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému ethylacetát/triethylamin 60/40 jako elučního činidla. Překrystalováním z isobutanolu se získá 0,162 g čistého žádaného produktu o teplotě tání 231 °C.
(Rf AcOEt/TEA 60/40 = 0,20.)
NMR (CDCla)
0,51 (s): CHa v poloze 18; 1,79 (m): CH2 v β-poloze N-kruhu; 2,58 (m): CH2 v α-poloze N-kruhu; 2,83 (t): CH2-N řetězce; 3,99 (t): CH2-0Ar; 3,99 (t): Hi1; 6,62: H2; 6,82: Hi ; 6,62: ArO; 6,82: ArC.
Příklad 15
Gamalakton 4-chlor-3,17{3-dihydroxy-llí3-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-17α-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 14, vychází se však z 1,179 g produktu podle příkladu 1. Získá se 0,388 g čistého žádaného produktu.
(Rf: CH2CI2/iPrOH/NH4OH 95/5/0,5 = 0,20.)
NMR (CDCla)
0,52 (s): CH3 v poloze 18; 2,50 (m): cyklický CH2-N;
2,71 (t): řetězec CH2-N; 4,00 (t) : CHa-OAr; 4,00 (t maskovaný): H11; 6,62: H2 ; 6,81: Hi; 6,62: ArO; 6,85: ArC.
Příklad 16
Gamalakton 4-chlor-3,17p-dihydroxy-llí3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny
Postupuje se stejně jako podle příkladu 14, vychází se ·* 99 • · · • · ··· • · 9 9 9
9 9 9
• · • ·
999 • · ··· le příkladu 3 ve 4 ml ethanolu přidá 37 mg borhydridu sodného a směs se míchá jednu hodinu na ledové lázni, přidá se 2 ml chlorovodíkové kyseliny a reakční směs se vlije do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, promyje se, vysuSí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 245 mg surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/ 10/1 jako elučního činidla. Získá se 195 mg čistého žádaného produktu. (Rf: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 = 0,27.)
NMR (CDCla)
0,32 (s): CHa ; 1,03 (t): CHaCHa; 2,60 (q): CH2CHa; 2,81 (t): CH2-N; 3,68: H17; 3,93 (t): CH2-O; 6,62: ArO; 6,89:
ArC; 6,80 (d): Hi; 6,62 (d): Ha.
Podobným způsobem jako podle přikladu 20 se získají následující sloučeniny obecného vzorce I', kde R's = OH a R'e= H.
| Pří- klad | Výchozí látka | n' | X' | NR'aR'4 | Rf s. |
| 21 | př. 4 | 2 | Br | piperidino | 0,45 AcOEt/TEA 90/10 |
| 22 | př. 1 | 2 | Cl | piperidino | 0,13 AcOEt/TEA 95/5 |
| 23 | př. 2 | 2 | Cl | piperidino | 0,13 CH2Cl2/MeOH/NH4OH |
| 93/7/0,5 | |||||
| 24 | př. 13 | 2 | Cl | NMe2 | 0,25 CH2CI2/iPr0H/NH40H |
| 90/10/1 |
Příklad 25
4-Chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-17apregna-1,3,5(10)-trien-2O-in-3,170-diol
9«
9 • 999 » 99 9» 99
9 9 9 9 9 9
9· 9 9 9 9
99 999 999
9 9 9 9
999 99 99 99
V inertním prostředí se do 250 mg produktu z příkladu 3 ve 3 ml systému tetrahydrofuran/siliporit přidá 4,7 ml roztoku 0,43 M/l acetylidu draselného a směs se míchá jednu hodinu při teplotě okolí, načež se přidá 4 ml chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se vlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se, promyje se, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 260 mg surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný 90/10/0,5 jako elučního činidla. Získá se 215 mg čistého žádaného produktu.
(Rf: CH2CI2 /MeOH/NH-jOH 90/10/0,5 = 0,31.)
NMR (CDCI3)
0,43 (s): CH3 v poloze 18; 1,04 (t): CH2CH3; 2,62 (q): CH2CH3; 2,64 (s): C=C-H; 2,83 (t): CH2-N; 3,95 (t): CH2-O; 4,00 (tl): H11; 6,62: Ph-O; 6,90: Ph-C; 6,82 (d): Hi ; 6,62 (d): H2 .
Příklad 26 (170)-4-Chlor-4',5'-dihydro-lip-[4-[2-(l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'-(3 Ή)furan]-3-ol
Do roztoku 0,411 g produktu z příkladu 8 v 15 ml ethanolu a 5 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,041 g 9,5% palladia na uhlí jako katalyzátoru a hydrogenace se provádí dvě hodiny 30 minut (objem absorbovaného vodíku = 17,5 cm3). Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,42 g surového produktu, který se čistí chromatografií s použitím systému ethylacetát/triethylamin 92/8 jako elučního činidla. Získá se 0,33 g čistého žádaného produktu o teplotě tání 170 ’C. Rf:AcOEt/TEA 92/8 = 0,21.
Podobným způsobem jako podle příkladu 26 se získají následující produkty obecného vzorce I' , kde R'3 a Rz6 tvoří s uhlíkem, na který jsou vázány, nasycený kruh.
• · ·· ·· • · · • · ··» • · · • · · · ·· ·· λ ·· ·· ·· ·· · · · · « · • · · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · ··· ·· ··
| Pří- | Výchozí | n' | X' | NR'3R'4 | Rf s | 4 | |
| klad | látka | ||||||
| 27 | př. 11 | 3 | Cl | piperidino | 0,19 | AcOEt/TEA | 92/8 |
| 28 | př. 12 | 4 | Cl | piperidino | 0,22 | AcOEt/TEA | 95/5 |
Příklad 29
4-Chlor-ll{3-[4-[2-(diethylamino )ethoxy]fenyl]-17a-methylestra1,3,5(10)-trien-3,170-diol
a) Příprava sloučeniny céru
Do 2,42 g heptahydrátu chloridu čeřitého, předem vysoušeného za sníženého tlaku dvě hodiny při teplotě 140 °C, se přidá 24 ml bezvodého tetrahydrofuranu a v inertním prostředí se suspense míchá dvě hodiny, ochladí se na teplotu -78 °C a přidá se 4,35 ml methyllithia v etheru a směs se míchá při teplotě -78 °C 30 minut.
b) Kondenzace
Při teplotě -78 ’C se přidá 0,644 g sloučeniny, připravené podle příkladu 3, rozpuštěné v 8,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu a reakční směs se udržuje jednu hodinu na této teplotě. Reakční směs se vlije do 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, extrahuje se, promyje se, vysuší a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,599 g surového produktu, který se čistí chromatografií (po přidáni 0,192 g surového produktu, získaného podobným způsobem za stejných podmínek) s použitím systému dichlormethan/methanol/hydroxid amonný (92/ 8/0,2) a následně systému AcOEt/TEA (87/13) jako elučního činidla. Získá se 0,402 g čistého žádaného produktu o teplotě tání 161 až 163 ’C. (Rf: CH2CI2/MeOH/NH4OH 92/8/0,2 = 0,18.) NMR (CDCla)
0,44 (s): CH3 v poloze 18; 1,28 (s): CHs v poloze 17; 1,03 • · • · ·
·· · · · <
• « • · · · (t): CH2CH3; 2,61 (q): CH2CH3; 2,81 (t): CH2-N; 3,94 (t):
CH2-O; 3,96: H11; 6,61 až 6,80: Hia H2; 6,61 až 6,83: Ph-0.
Příklad 30
4-Chlor-17a-methyl-ΙΙβ-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17P~diol
Postupuje se stejně jako podle příkladu 28, vychází se však z 2,79 g produktu podle příkladu 1. Získá se 2,12 g žádaného surového produktu o teplotě tání 163 ’C.
(Rf: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,2 = 0,19.)
NMR (CDCI3)
0,44 (s): CH3 v poloze 18; 1,28 (s): CH3 v poloze 17; 2,48 (tl) 4H: kruh CH2-N; 2,71 (t): řetězec CH2-N; 3,99 (t): CH2-O;
= 4,00 maskovaný: Hn; 6,80 (d): Hi ; 6,98 (d): H2 ; 6,60 až 6,88: Ph-O.
Příklad 31 až 56
Podobným způsobem jako podle shora uvedených příkladů se získají následující sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v tabulce uvedený význam.
Ve slupci I tabulky je uvedeno vždy číslo příkladu.
V posledním sloupci tabulky znamená a) systém dichlormethan/methanol/hydroxid amonný a b) systém triethylamin/ethylacetát.
*
45a • · · · • · · · • · · · • · · · · · · • · ·· ··
| X | n | R1 | Y | nr3r4 | R5 | R6 | Rf | |
| 31 | Cl | 2 | H | 0 | OH | Me | (a) 90/10/0,4 0,25 | |
| 32 | Cl | 2 | H | 0 | O | OH | Me | (a) 90/10/0,9 0,25 |
| 33 | Cl | 2 | H | 0 | o | OH | H | (a) 90/10/1 0,26 |
| 34 | Cl | 2 | H | 0 | NMeiPr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
| 35 | Cl | 2 | H | 0 | t/ \ | OH | H | (b) 30/70 0,22 |
| 36 | Cl | 2 | H | 0 | NEtPr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,27 |
| 37 | Cl | 2 | H | 0 | NMeEt | OH | H | (b) 30/70 0,22 |
| 38 | Cl | 2 | H | 0 | NH .......—: X\ | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,28 |
| 39 | Cl | 2 | H | 0 | o | OH | H | (b) 30/70 0,33 |
• ·
- 45b • · · · · ·
| EX | X | n | R1 | Y | NR3R4 | R5 | R6 | Rf |
| 40 | Cl | 2 | H | 0 | P N \ Me | OH | H | (b) 30/70 0,32 |
| 41 | Cl | 2 | H | 0 | NEtBU | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,37 |
| 42 | Cl | 2 | H | 0 | O | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,20 |
| 43 | Cl | 2 | H | 0 | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,25 | |
| 44 | Cl | 2 | H | 0 | n N \ Me | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,30 |
| 45 | Cl | 2 | H | 0 | NPr2 | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,20 |
| 46 | Cl | 2 | H | 0 | /-s \P | OH | H | (b) 30/70 0,28 |
| 47 | Cl | 2 | H | 0 | NEtiPr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
| 48 | Cl | 2 | H | 0 | NMePr | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
| 49 | Cl | 2 | H | 0 | NMeBu | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,22 |
• · • A
- 45c • · · · • A A A • · A · A · * A A A A · A A A
A A A A
AA ··♦ · · **
| EX | X | n | R1 | Y | nr3r4 | R5 | R6 | Rf |
| 50 | Cl | 2 | H | 0 | Me / | OH | H | (a) 95/5/0,5 0,22 |
| 51 | Cl | 2 | H | 0 | Cl·- | OH | H | (a) 90/10/0,5 0,32 |
| 52 | Cl | 2 | H | s | o | OH | H | (a) 93/7/0,5 0,30 |
| 53 | Cl | 2 | H | so | o | OH | H | (a) 93/7/0,5 0,23 |
| 54 | Cl | 2 | (ch2)3 -COOH | 0 | NEt2 | OH | H | (a) 80/20/1 0,25 |
| 55 | Cl | 2 | H | 0 | O | =N-OH | (a) 90/10/0,5 0,18 | |
| 56 | Cl | 2 | H | 0 | NEt \-COOH | OH | H |
• · · · a a · a a a • a · · · a a aaa aaa
- 45d
Podle příkladu 31 až 56 jde tedy o následující sloučeniny: 4-chlor-17a-methyl-ll£-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol, ll£5-[4-[2-[2-aza-bicyklo( 2.2.1 )hept-2-yl]ethoxy]fenyl]-4chlor-17a-methyl-estra-l ,3,5( 10)-trien-3,17£5-diol,
11β-[4-t2-[2-aza-bicyklo(2.2.1)hept-2-yl]ethoxy]fenyl]-4chlor-estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-methyl-(1-methylethyl)aminoethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,173~diol,
4-chlor-llp-[4-[2-(tetrahydro-(lH)-l,4-thiazin-4-yl)ethoxy]fenyl] es tra-1,3,5(10) - trien-3,17£3-diol,
4-chlor-113-[4-[2-[ethyl(propyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10) - trien-3,17(3-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-[ethyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17p-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-[(1,l-dimethyl-2-propinyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17P~diol, 4-chlor-lip-[4-[2-[hexahydro-lH-azepin-l-yl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10) - trien-3,17β-άίο1, 4-chlor-lip-[4-[2-[cykolohexyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-[butyl(ethyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,
4-chlor-llfi- [4- [ 2- (1-azetidinyl) ethoxy] fenyl ]estra-1,3,5 (10)-trien-3,17J3-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-[ethyl-(2-propenyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17fl-diol, 4-chlor-ll$-[4-[2-[cykolpentyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17fl-diol,
4-chlor-llp-[4-[2-(dipropylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17fl-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-(3-thiazolidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1,
4-σ1ι1θΓ-11β-[ 4-[ 2-[ ethyl-(1-methylethyl) amino] ethoxy] fenyl ]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-άίο1, ·· · ···
-45e
4-chlor-ll£-[4-[2-[methyl(propyl)amino]ethoxy]fenyl]es tra-1,3,5 (10 ) - trien-3,17J3-diol,
4-chlor-ll£-[4-[2-[butyl(methyl)amino]ethoxy]fenyl]estra-1,3,5 (10)-trien-3,17f3-diol,
4-chlor-ll£-[4-[2-[methyl(-2-propinyl)amino]ethoxy]fenyl]es tra-1,3,5(10) - trien-3,17J3-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-(methyl-l-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,
4-chlor-ll£-[4-[2-(1-piperidinyl)ethylthio]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,170-diol,
4-chlor-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethylsulfinyl]fenyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17£-diol,
4-[4-chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-17P~hydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-yloxy]butanová kyselina,
4-chlor-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trien-17-onoxim,
4-[[2-4-(4-chlor-3,170-dihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-ll£-yl)fenoxy]ethyl]ethylamino]butanová kyselina.
Makrofarmakologické testy účinek na proliferaci prsních buněk
Proliferační aktivita molekul se studuje v porovnání s působením estradiolu na kulturu lidských prsních buněk MCF-7.
K vyvolání agonistického účinku estradiolu a/nebo testovaných molekul se buněčná udržovaná kultura (bohatá na růstové faktory a steroidy) nahradí ochuzeným prostředím, kromě jiného chudého na volné steroidy (DMEM doplněno 5 % séra prostého steroid a bez fenolové červeně). Buňky jsou vystaveny tomuto drsnému zacházení dva dny před zahájením testu. Kultivuje se sedm dní v přítomnosti studovaných produktů, a proliferace buněk se vyhodnotí stanovením DNA. V každém testu určuje účinek estradiolu při 10“10 M (růst buněk v přítomnosti estradiolu minus růst buněk v přítomnosti rozpouštědla) 100% agonistovou aktivitu. Aktivita molekul se vyhodnotí porovnáním k této interní kontrole. Molekuly, které vyvolaly identický růst buněk • · vůči růstu pozorovanému s pouhým rozpouštědlem, jsou klasifikovány jako neaktivní; molekuly a které vyvolaly nižší růst buněk než pozorovaný s rozpouštědlem, jsou klasifikovány jako inhibitor.
| Aktivita | |
| Estradiol | agonist |
| Příklad | 20 | smíšená* |
| Příklad | 22 | neaktivní |
| Příklad | 23 | smíšená |
| Příklad | 1 | smíšená |
| Příklad | 30 | smíšená |
* Smíšená znamená mízkou aktivitu agoňistů při velmi nízkých koncentracích a aktivitu inhibitoru při vyšších koncentracích
Studie vlivu na kosti produktu v případě tříměsíční krysy s odejmutými vaječníky
Sloučeniny A, B, C, D, E se testují ke zjištění účinku na kostní hmotu a na tvoření a resorpční aktivitu za použití jako modelu tříměsíčních krys s odebranými vaječníky. Zvířata se ošetřují preventivně.
Zvířata:
druh kmen pohlaví hmotnost počet zvířat ve skupině krysy
Sprague-Dawley samice
250 až 280 g 8
Produkty:
1- Testované produkty; podle příkladu 20, 22, 23, 30 a 1 * nosiče: kukuřičný olej, 0,5 % methylcelulózy (0,3 mg/kg/d) týdny • · * · ·· · 1 *
*
Λ *
* *
dávky: jedna dávka na testovaný produkt počet podání: jedna/den; 5 dní/týden po cesta podání: orální objemy: 5 ml/kg (p.o.) doba mezi poslední injekcí a usmrcením: počet podání 20.
hodin
2- Referenční produkt: 17(3-estradiol se podává subkutánně v dávkách 0,1 mg/kg/d v roztoku směsi kukuřičného oleje a benzylalkoholu (objemově 99:1) v objemu 0,2 ml/kg.
Experimentální protokol
Zvířata
Sudie se provádí se tříměsíčními krysími samicemi zbavenými vaječníků. Zvířata se udržují v místnosti s kondiciovaným vzduchem (teplota 20 °C ± 2 °C) ve skupinách po čtyřech v boxech. Zvířata dostávají demineralizovanou vodu podle libosti a komprimované krmení (pelety: A04CR-10 UAR).
Chirurgie
Tříměsíční krysy o hmotnosti 250 g se zbaví vaječníků při uspání anestetikem Imalgene 1000 v dávce 100 mg/kg intraperitoneální četou (i.p.) a v objemu 1 ml/kg. Dostávají také Nembutal (3 mg/kg i.p. v objemu 0,3 ml/kg).
Po boční incisi se kožní a svalové blány oddělí. Vaječníky se odeberou po podvázání vejcovodů. Kontrolní krysy SHAM se uspí za stejných podmínek. Po incisi kožních a svalových blan se každý válečník exponuje a pak na místo vrátí.
Postup účinky produktů se zjišťují v preventivním ošetření. Produkty se podávají ihned po odejmutí vaječníků. Zvířata jsou rozdělena do skupin po 8.
Skupina 1: kontrolní krysy SHAM dostávají nosič nebo nosiče.
• 9 9 9· • 9 9 · · • · 4 » · * • 9
9 4 • · 4
Skupina 2: kontrolní krysy OVX dostávají nosič nebo nosiče. Skupiny X :krysy OVX dostávají definované dávky testovaných produktů.
Vzorky krve
Na konci čtvrtého týdne (trvání testu) se zvířata zbaví hlavy gilotinou. Shromážděná séra po odstředění se uchovávají při teplotě -20 ’C.
Lipidová rovnováha se stanoví z celkového stanovení cholesterolu, triglyceridů a fosfolipidů na 500 μΐ podílu séra. Snížení hladiny sérového cholesterolu se vyjádří v procentech vůči hladině zvířat zbavených vaječníků, která dostávala pouze rozpouštědlo.
Vzorky orgánů
Po usmrcení zvířat se odstraní následující orgány:
- tractus genitalis
Odstraní se děloha a zváží se. Vzrůst hmotnosti se vyjadřuje jako procento hmotnosti dělohy živočichů zbavených vaječníků, kterým se podávalo toliko rozpouštědlo.
- stav kostí
Kostní hmota (BMD nebo bone minerál density) se měři bifotonickou duální energetickou X-paprskovou absorpciometrií (DEXA). Měření se provádí na odejmuté kosti zbavené všech měkkých tkání. Měří se BMD kosti jako celku stejně jako metafyzeální části v místě přibližně extremity levé kosti holenní. Tato zóna se definuje jako oblast, která je nejbohatší na trámcovitou kost, a je proto nejcitlivější k obměnám objemu kosti a minerální hustoty kosti.
Výskledky se vyjadřují v procentech podle vzorce
- 49 testovaný produkt BMD - OVX BMD - x 100
SHAM BMD - OVX BMD
| Dávka, podání mg/kg | Kost holenní BMD % | Děloha Cholesterol hmotnost | ||
| % | % | |||
| OVX | 0 | |||
| SHAM | 100 | |||
| Estradiol | 0,1 s.c. | 105 | 359 | -35 |
| příklad 20 | 0,3 p.o. | 69 | 60 | -43 |
| příklad 20 | 1,0 p.o. | 74 | 50 | -40 |
| příklad 22 | 0,3 p.o. | 63 | 57 | -52 |
| příklad 23 | 0,3 p.o. | 67 | 64 | -53 |
| příklad 23 | 1,0 p.o. | 71 | 74 | -53 |
| příklad 1 | 0,3 p.o. | 57 | 55 | -50 |
| příklad 1 | 1,0 p.o. | 64 | 55 | -48 |
| příklad 30 | 0,3 p.o. | 52 | 68 | -51 |
| příklad 30 | 1,0 p.o. | 71 | 55 | -48 |
| Průmyslová | využitelnost | |||
| V poloze 4 | halogenované | steroidy | s estrogenovým | působením na |
hladinu kostní hmoty avšak bez vlivu nebo s malým vlivem na endometriální hyperplazickou aktivitu a na proliferaci nádorů prsů jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKYSloučenina obecného vzorce I Ro 'R, (CH2)n (I)/ kde znamenáRi atom vodíku, skupinu (CH2)m-Ar, (CO)-Ar, (CH2)mAlk nebo (CO)-Alk,R2 skupinu odvozenou od nasycené nebo nenasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, zbytek pentagonáního nebo hexagonálního kruhu popřípadě substituovaného a popřípadě nenasyceného, atom halogenu, atom kyslíku, síry nebo skupinu SO, SO2 nebo NH, celé číslo 2 až 8,R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, skupinu • · • · · · · ·- 51 (CH2)m-Ar, (CH2 )m-Het nebo (CH2)mAlk, nebo R3 a R4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,· nesubstituovanou nebo substituovanou ,Ar karbocyklickou arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku,Het skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného aromatického nebo nearomatického heterocyklu a 1 až 9 atomy uhlíku a s 1 až 5 heterotatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,Alk skupinu odvozenou od nasyceného nebo nenasyceného, lineárního, rozvětveného nebo cyklického, nearomatického uhlovodíku ε 1 až 12 atomy uhlíku, přičemž skupiny Ar, Het nebo Alk jsou subtituovány nebo nesubstituovány a m 0, 1, 2 nebo 3, a její adiční soli se zásadami nebo s kyselinami.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu obecného vzorce- 52 kde R2 má shora uvedený význam a kde znamenáRs bud hydroxylovou skupinu 0-(CH2)m-Alk, O-(CO)-Alk,O-(CH2)m-Ar, O-(CO)-Ar, 0-(CH2)m-Het, O-(CO)-Het a Re atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou nebo nesubstituovanou a m, Alk, Ar a Ket mají shora uvedený význam, nebo Rs a Re vytvářejí spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány skupinu obecného vzorce u/ kde znamená Z skupinu -(CH2)i- nebo -CH=CH-(CH2)i', přičemž index 1 znamená celé číslo 1 až 4 a index 1' celé číslo 1 nebo 2, nebo Rs a R6 vytvářejí dohromady oxoskupinu, nebo skupinu =N-OH, a její adiční soli s kyselinami nebo se zásadmi.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, odpovídající obecnému vzorci I1 >3NýI Xď) kde znamenáX' atom chloru nebo bromu φ · • φ φ • · ··· • φ φ · • · · · ·· ·· • · ΦΦΦ φ φ ΦΦΦ φΦΦ- 53 η' číslo 2 až 5R*3 a R'4 které jsou stejné nebo různé, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí aromatickou, nearomatickou, nasycenou nebo nenasycenou monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu se 3 až 15 členy popřípadě obsahující 1 až 3 přídavné heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom kyslíku, síry a dusíku,R*5 a R*6 mají stejný význam jako Rs a Ré a její adiční soli s kyselinami a se zásadami.
- 4 .menáSloučenina podle nároku3 obecného vzorce I', kde znaR*5 bud hydroxylovou skupinu a R's atom vodíku skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R's vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce nebo R's a R*6 vytvářejí spolu oxoskupinu a její adiční soli s kyselinami a se zásadami.
- 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4 obecného vzorce I', kde znamenáX' atom chloru, n 2R'a a R'4 které jsou stejné nebo různé alkylovou skupinu s 1 až
- 6 atomy uhlíku nebo R'3 a R'4 s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány nasycenou heterocyklickou skupí• 4 • 444 444 444 nu vzorceN a bud R's hydroxylovou skupinu a R'g atom vodíku, skupinu alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou nebo R's a R'e vytvářejí s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány skupinu vzorce nebo R*5 a Rf6 vytvářejí spolu oxoskupinu a jejich adiční soli s kyselinami a se zásadami.ó. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I nebo 1' ze souboru zahrnujícího4-chlor-3-hydroxy-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chlor-3-hydroxy-11)3- [4- [2 - (dimethylamino) ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chlor-3-hydroxy-llp-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-chlor-3-hydroxy-ll)3- [4- [ 2-( 1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-17-on,4-brom-3-hydroxy-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(I0)-trien-17~on,4-chlor-ll£-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-p-diol,4-chlor-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estral,3,5(10)-trien-3,17-J3-diol,4-chlor-lip-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra55 • A AA ♦ AA ·· • A A AAA· AAAA A A AA A · A AAAA ·« ♦ A · · A · AAA _ A A A · AAA · AAA A· AAA AA AA AA1,3,5(10)-trien-3,17-0-diol,4-brom-ll£-[4-[2-(1-piperidinyl) ethoxy]fenyl]estra1,3, 5(10)-trien-3,17-p-diol,4-chlor-ll£-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-fl-diol,4-chlor-llJ3-[ 4- [ 2- (diet hy lamino ) ethoxy] fenyl] -19 -nor17-a-pregna-l,3,5(10)-trien-2O-in-3, 17-p-diol,4-chlor-11β-[4-[3-(1-piperidinyl)propoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-0-diol,4-chlor-liP“[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]estra1,3,5(10)-trien-3,17-p-diol,4-chlor-ll£-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]estral,3,5(10)-trien-3,17-p-diol, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17fl-dihydroxy-lip-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a ) -4-chlor-3,17]3-dihydroxy-llí3- [4- [2- (1-pyrro1idinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a )-4-chlor-3,17]3-dihydroxy-llp- [4- [ 2- (1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l ,3,5( 10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17p-dihydroxy-ll£S-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karbo xylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17fl-dihydroxy-lip-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21-karboxylové kyseliny, gammalakton (17a)-4-chlor-3,17p-dihydroxy-llfl-[4-[5-(1-piperidinyl)pentyloxy]fenyl]-19-nor-pregna-l,3,5(10)-trien-21karboxylové kyseliny, (17β)-4-chlor-llp-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(51H)furan]-3-ol, (17β)-4-chlor-llfl-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]spiro[estra-l,3,5(10)-trien-17,2'(5Ή)furan]-3-ol, • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · ··· ♦·· • · • · · · (170 ) -4-chlor-110- [ 4-[2- (1-pyrrolidinyl) ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5 Ή)furan]-3-ol, (17β) -4-chlor-4 ' , 5 ' -dihydro-110-[4- [ 2-(1-piper idinyl) ethoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' ( 3Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-110-[4-[3-(l-piperidinyl)propoxy]fenyl]spiro[estra-l,3,5(10)-trien-17,21(5 Ή)furan]-3-ol, (170) -4-chlor-4 ' , 5 ' -dihydro-110- [4-[3-(1-piper idinyl )propoxy]fenyl]spiro-[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' ( 3 Ή)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-110-[4-[4-(1-piperidinyl)butoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2'(5'H)furan]-3-ol, (170)-4-chlor-4',5'-dihydro-110-[4-[4-( 1-piperidinyl )butoxy]fenyl]spiro[estra-1,3,5(10)-trien-17,2 ' ( 3 Ή)furan]-3-ol,4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]-17a-methylestra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol,4-chlor-17a-methyl-110-[4-[2-(1-piperidinyl)ethoxy]fenyl]estra-l,3,5(10)-trien-3,170-diol.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 až 5 obecného vzorce I nebo I' kterou je4-chlor-110-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]fenyl]estra-1,3,5(10)trien-3,17-0-diol a jeho adiční soli s kyselinou.
- 8. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2,vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II kde D a R2 mají shora uvedený význam a R7 znamená skupinu obecného vzorce • 9 99
- 9 9 9 • 9 9999 9 99 9 999 9999 9 99 9 99 9 9 99 9 999 9 9999 999 9 9 99 · 9 9999 9999 99 9 99 kde η, Y, R3 a Rí mají shora uvedený význam, P znamená chráníc skupinu a Hal atom halogenu, nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce I přičemž se sloučeniny obecného vzorce II, III nebo IV podrobují popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následujících reakcí:- sloučenina, ve které znamená R? skupinu -Ph-YH se chrání, • Φ ·* • « · · • · · · ··· 9·· • · ·· ·· • ·· » · · I » · · 499 99- sloučenina, ve které znamená R7 skupinu -Ph-YH se zbavuje chránící skupiny,- nechává reagovat se sloučeninou Halí-(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-YH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom halogenu za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2,- nechává se reagovat se sloučeninou R3-NH-R4 sloučenina, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-NR3R4- nechává se reagovat s halogenidovou solí (M-Hal3) sloučenina, kde znamená R? skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R7 skupinu -Ph-Y-(CH2)n-Hal3,- chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- odtrafíuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,- alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- acyluje se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- působí se redukčním činidlem, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný, a Rs a Es spolu dohromady oxoskupinu,- působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu dohromady oxoskupinu,- působí se laktonizačnim činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde znamená D zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Es a Es spolu dohromady oxoskupinu,- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a Rs a R6 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, skupinu O-(CH2)n’-CH=CH- ,- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže D znamená zbytek pentagonálního kruhu, shora definovaný a R6 alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,- halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II, • 9 9 • 9 9999 9 9 ·9 9 9 ·99 9«99 999 9 9 ·9 9 9 · •99 9999 999 9«- 59 - aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III,- provádí se převedení na sůl.9· Způsob podle nároku 8 pro přípravu sloučenin obecného vzorce I1 podle nároku 3,vyznačující se tím, 2e se sloučenina obecného vzorce II' nechává reagovat s halogenačním činidlem a získaná sloučenina obecného vzorce III' (III')XI · » 999 9 * ·99 9- 60 se nechává reagovat s aromatizačním činidlem kruhu A a pak se zásadou za získání sloučeniny obecného vzorce IV, která odpovídá určitým sloučeninám obecného vzorce 1' přičemž se sloučeniny obecného vzorce II', III' nebo IV podrobují popřípadě ve vhodném sledu jedné nebo několika z následujících reakcí:- sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OH se chrání,- sloučenina, ve které znamená R'7 skupinu -Ph-OP se zbavuje chráníc! skupiny,- nechává reagovat se sloučeninou Halí-(CH2)n-Hal2 sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-OH, Halí nebo Hal2, které jsou stejné nebo různé a znamenají atom halogenu za získáni sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2,- nechává se reagovat se sloučeninou R'3-NH-R'4 sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R'? skupinu -Ph-O-(CH2)n-NR'3R'4,- nechává se reagovat s halogenidobou solí (M-Hal3) sloučenina, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal2, za získání sloučeniny, kde znamená R'7 skupinu -Ph-O-(CH2)n-Hal3,- chrání se hydroxylová skupina v poloze 3 nebo 17,- odtraftuje se skupina chránící hydroxylovou skupinu v poloze 3 nebo 17,- alkyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,- acyluje se hydroxylová skupina v poloze 17,- působí se redukčním činidlem, jestliže R's a Κ’β spolu dohromady znamená oxoskupinu, • · • · · • 9 ·9 999 • ·- působí se organokovovou sloučeninou na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'e spolu dohromady znamená oxoskupinu,- působí se laktonizačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce IV, kde R's a R'6 spolu dohromady tvoří oxoskupinu,- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R's a R*6 spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, znamenají skupinu O-(CH2)i'-CH=CH- působí se redukčním činidlem na dvojnou vazbu, jestliže R'6 znamená alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku,- halogenuje se poloha 4 a posléze se aromatizuje kruh A sloučeniny obecného vzorce II',- aromatizuje se kruh A sloučeniny obecného vzorce III',- provádí se převedení na sůl.
- 10. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.
- 11. Sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' podle nároku 2 až 5 a jejich adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.
- 12. Sloučeniny obecného vzorce I nebo 1' podle nároku 6 nebo 7 a jejich adiční sole s farmaceuticky vhodnými kyselinami jako léčiva.
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jedno nebo několik léčiv podle nároku 10, 11 nebo 12.
- 14. Sloučeniny obecného vzorce III, III', IV nebo IV jakožto meziprodukty pro způsob přípravy podle nároku 8 nebo 9.
- 15. Léčivo podle nároku 11 až 13 pro prevenci nebo ošetřování osteoporózy.
- 16. Léčivo podle nároku 11 až 13 pro kardiovaskulární protekci.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993534A CZ353499A3 (cs) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19993534A CZ353499A3 (cs) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ353499A3 true CZ353499A3 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=5466893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993534A CZ353499A3 (cs) | 1998-04-08 | 1998-04-08 | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ353499A3 (cs) |
-
1998
- 1998-04-08 CZ CZ19993534A patent/CZ353499A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6472382B2 (en) | 4-halogenated steroids, their preparation process and intermediates, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them | |
| US6693090B2 (en) | 19-norsteroids substituted in position 11β, preparation process and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ353499A3 (cs) | Nové v poloze 4 halogenové steroidy, způsob jejich přípravy a meziprodukty pro tuto přípravu, jejich použití jakožto léčiv a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US6423700B1 (en) | 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA00012483A (en) | Novel 17-halogenated 19-nor steroids, method and intermediates for preparing same, use as medicines and pharmaceutical compositions containing same | |
| MXPA99009227A (en) | Novel 4- halogenated steroids, preparation method and intermediates, application as medicines and pharmaceutical compositions containing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |