[go: up one dir, main page]

SK6112003A3 - Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders - Google Patents

Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders Download PDF

Info

Publication number
SK6112003A3
SK6112003A3 SK611-2003A SK6112003A SK6112003A3 SK 6112003 A3 SK6112003 A3 SK 6112003A3 SK 6112003 A SK6112003 A SK 6112003A SK 6112003 A3 SK6112003 A3 SK 6112003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
heteroaryl
aryl
Prior art date
Application number
SK611-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven J Coats
Cheryl P Kordik
Chi Luo
Kevin Pan
Michael H Parker
Allen B Reitz
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of SK6112003A3 publication Critical patent/SK6112003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Vynález sa vzťahuje na nové amidoalkylpiperidinové a amidoalkylpiperazínové deriváty, na farmaceutické kompozície je obsahujúce a na ich použitie pri liečení chorôb nervového systému ako je depresia, demencia, úzkosť, bipolárna choroba, schizofrénia, emesis, migréna, svrbenie, akútna bolesť, neuropatická bolesť a poruchy pohybu.
Doterajší stav techniky
Obvyklé farmakologické terapie pre liečenie úzkosti zahŕňajú použitie benzodiazopínov, modulátorov serotonínového receptoru, SSRI (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu) a ďalších prostriedkov. Žiadny z uvedených liečivých prostriedkov nie je ideálny z rôznych dôvodov. Na liečenie úzkosti sa často predpisujú benzodiazopíny; ponúkajú vynikajúcu účinnosť a rýchly nástup účinku, ale môžu vyvolať kognitívne poruchy a interferencie s obvyklým denným režimom a majú významný potenciál pre vyvolanie závislosti a zneužitia. Modulátory serotonínového receptoru ako sú azaperony, majú dobrú znášanlivosť ale nie sú tak účinné ako benzodiazopíny. SSRI sú účinné pre zmiernenie symptómov depresie a úzkosti a majú dobrú znášanlivosť, ale majú oddialený nástup účinku v porovnaní s benzodiazopínami.
Ideálny prostriedok pre liečenie úzkosti by mal byť prostriedok, ktorý by liečil základnú patofyziológiu úzkosti.
Taký prostriedok by mal mať rýchly nástup účinku a účinne mierniť symptómy spojené s úzkosťou a rovnako s panickou poruchou. Taký ideálny prostriedok by mal byť rovnako účinný pri liečbe špecifických porúch spojených s úzkosťou ako je posttraumatická stresová porucha alebo anxiózna neuróza. Uvedený prostriedok by rovnako mal mať vynikajúci profil z hľadiska vedľajších účinkov, nízkeho potenciálu na vyvolanie závislosti a zneužívania liečiva a z hľadiska interakcií liečiva.
Súčasne dostupné možnosti farmakologickej liečby depresie, ktoré zahŕňajú použitie modulátorov serotonínového receptoru, SSRI, tricyklických antidepresív a inhibítorov monoaminoxidasy, sa rovnako nepokladajú za ideálne. Medzi často predpisované prostriedky patria selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva a inhibítory monoaminoxidasy; uvedené prostriedky ponúkajú dobrú účinnosť, ale pomalý nástup účinku a významné vedľajšie účinky. Modulátory serotonínového receptoru ako sú azaperony majú dobrú znášanlivosť, ale bolo zistené, že pri liečbe majú len mierny antidepresívny účinok. U SSRI bolo zistené, že i keď majú dobrú znášanlivosť a sú účinné pri miernení symptómov depresie a úzkosti, ich podávanie často vedie k významným vedľajším účinkom, ako je sexuálna dysfunkcia a úbytok telesnej hmotnosti, čo často vedie k nekompliancii pacienta a k prerušeniu liečby na základe jeho vôle. Na základe prvých klinických štúdií je možné predpokladať, že antagonisti neurokín-l-receptoru majú relatívne rýchly nástup účinku a pomerne nízku tendenciu na vyvolanie vedľajších účinkov.
Ideálny prostriedok pre liečenie depresie by mal byť prostriedok, ktorý by liečil základnú patofyziológiu depresie. Taký prostriedok by mal mať rýchly nástup účinku a účinne mierniť symptómy spojené s depresiou. Uvedený prostriedok by rovnako mal mať vynikajúci profil z hľadiska vedľajších účinkov, nízkeho potenciálu na vyvolanie závislosti a zneužívania liečiva a z hľadiska interakcií liečiva. Nemal by mať sedatívne účinky, anticholinergné účinky, vplyv na kardiovaskulárne funkcie, prokonvulzivne účinky a nemal by indukovať zvýšenie telesnej hmotnosti, alebo vyvolávať sexuálnu dysfunkciu.
Účinnosť chemických zlúčenín na liečenie úzkosti a/alebo depresie je možné stanoviť hodnotením in vivo. Najmä je možné účinnosť chemickej zlúčeniny navrhnuté na liečenie úzkosti a/alebo depresie stanoviť v teste poruchy chovania (trasenie hlavou) indukovanom 1-[2,5-dimetoxy-4-jódfenyl]-2aminopropanom (DOI), prostriedku s vysokou agonistickou afinitou na 5-HT2a/2c receptory (Willins D.L. a Meltzor Η.Ύ., J.Pharmacol.Exp.Ther., (1997), 282, str. 699-706, na myšiach liečených skúšanou chemickou zlúčeninou v porovnaní s myšami liečenými len vehikulom. Uvedené in vivo stanovenie je zvlášť výhodné, pretože je senzitívne na liečivá, ktoré modulujú buď priamo alebo nepriamo serotonínové účinné dráhy. Je popísané (Sibille a sp., Mol.Pharmacol., (1997), 52, str.1056-1063), že antidepresívne prostriedky pôsobia zníženie aktivity 5-HT2a a 5-HT2c receptorov a že uvedený antisenzitívny inhibičný účinok na myši je spojený s antidepresívnymi účinkami. U zlúčenín, ktoré inhibujú trasenie hlavou je teda možné predpokladať terapeutické použitie na liečenie psychiatrických chorôb zahŕňajúcich depresiu, úzkosť a schizofréniu.
Alternatívny značne rozšírený in vivo test používaný pre stanovenie účinnosti chemickej zlúčeniny na liečenie úzkosti a/alebo depresie je test s použitím zvýšeného plus-bludišťa. (EPM). Počítačom opatrený systém pre celkové kvantitatívne vyhodnotenie EPM sa pokladá za platný model hodnotenia úzkosti vychádzajúci z teoretických základov a z odoziev známych anxiolytík. Test
EPM má rovnako ekologickú hodnotu, pretože meria spontánne odozvy chovania na interakcie s prostredím.
Postup podľa EPM je založený na prirodzenej averzii hlodavcov skúmať otvorený a zvýšený priestor a rovnako na ich vrodené tendencii pre tigmotaxiu.
Pokiaľ sa krysy umiestnia do zvýšeného plus-bludišťa, obvykle majú sklon zostávať v uzatvorených ramenách bludišťa a otvorených ramien bludišťa. Zvieratá vyhýbajú sa vstupu do liečené typickými alebo atypickými anxiolytikami vykazujú zvýšenie času v % stráveného v otvorených ramenách bludišťa (% času) a/alebo percentuálne hodnoty vstupov do otvorených ramien (% vstupov). Preto je možné predpokladať, že zlúčeniny, ktoré indukujú zvýšenie % času a/alebo % vstupov vzhľadom k vehikulu budú vhodné na liečenie psychiatrických chorôb zahŕňajúcich depresiu a úzkosť.
Shue a sp. popísali v U.S.patente č.5,892,039 piperazínové deriváty, ktoré sú ako antagonisti neurokinínu vhodný na liečenie chronických chorôb dýchacích ciest ako je astma. Také a sp., popísali v WO 00/35915 piperazínové deriváty vhodné na liečenie a prevenciu tachykinom-sprostredkovaných chorôb.
Himmelsbach a sp., popísali v EP 496378, v U.S.patente č. 5,597,825, U.S.patente č. 5,736,559 a v U.S.patente č.5,922,763, bifenylové deriváty majúce agregačné-inhibičné účinky. Franckowiak a sp., v U.S.patente č. 4,753,936 popísali sériu zlúčenín 1,4-dihydropyridin-3-karboxylovej kyseliny ako cirkulačne-aktivnych zlúčenín. Mase a sp., v EP 350154 uvádzajú sériu pyridyltiazolidinkarboxamidových derivátov, ktoré majú anti-PAF účinnosť, a sú vhodné na liečenie astma, zápalu, trombózy, šoku a ďalších chorôb. Takasugi a sp., popísali v EP 377457 tiazolové zlúčeniny, ktoré majú antitrombotický, vasodilatačný, antialergický a protizápalový účinok a inhibičný účinok na účinnosť 5-lipooxidázy.
Podstata vynálezu
Vynález sa vzťahuje na nové amidoalkylpiperidíriové a amidoalkylpiperazínové deriváty, na farmaceutická kompozícia je obsahujúca a na ich použitie pri liečení chorôb nervového systému ako je depresia, demencia, úzkosť, bipolárna choroba, schizofrénia, emesis, migréna, svrbenie, akútna bolesť,
neuropatická bolesť a pohybové poruchy.
Konkrétne sa predložený vynález vzťahuje na zlúčeniny
obecného vzorca (D
Ý1
<LZ)n— R4 kde a znamená celé číslo od 0 od 2,R10 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu Ci-Cgalkyl, aryl, C3-C8cykloalkyl, aralkyl, heteroaryl, héteroaryl-Ci-Cňalkyl, héterocykloalkyl a héterocykloalkyl
-Ci-Csalkyl; kde uvedená arylová, cykloalkylová, aralkylová, héteroarylová alebo héterocykloalkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou až štyrmi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Cx-Cgalkyl, halogenovaný-C1-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino, C^-Cgalkylsulfonyl, Cý-Cgalkoxysulfonyl alebo halogénovaný Ci-C6alkylsulfonyl;
X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu CH, C (Ci-Cealkyl) a N;
m znamená celé číslo od 0 do 1;
L1 znamená skupinu zo skupiny zahŕňajúcu C1-C6alkyl;
Y1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu C(O) a C(S) ;
R1 a R2 každý znamenajú nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík, Cx-Cgalkyl, aryl, aralkyl, C3C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, héteroaryl, héteroaryl-Cx-Cgalkyl, héterocykloalkyl a héterocykloalkyl-CiC6alkyl; kde skupiny zahŕňajúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu, halogén, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovanýCx-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Cx-C4alkylamino, di (CiC4alkyl)amino, héteroaryl alebo héterocykloalkyl;
alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahŕňajúcu pyrrolídinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl;
Y znamena skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu CH2, C(0), C(S) a S02;
R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl·, héteroaryl, héterocykloalkyl, C3Cgcykloalkyl-Ci-Cealkyl, a héterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahŕňajúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Cx-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino, di (Ci-C4alkyl) amino alebo -(L2)n-R4;
n znamená celé číslo 0 alebo 1;
L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu CLC8alkyl, C2-C8alkenyl, C2-C8alkynyl, C(0), C (S) a (A) 0-1-Q-(B) 0-i;
kde A a B znamenajú nezávisle na sebe skupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcu Ci-Cgalkyl, C2-C6alkenyl, C2-C6alkynyl;
Q znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu NR5, 0 a
S;
R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl, C (0)-Ci~C6alkyl, C (0)-aryl, C (0)-aralkyl,
Ci-Cgalkyl, aryl, héterocykloalkyl,
C(0)-héteroaryl,
S02-aryl, -CHR6R7;
S02 —Ci~C6a 1ky1,
S02-héterocykloalkyl a
C(0)-héterocykloalkyl,
SO2-aralkyl, S02-héteroaryl, kde héteroaryl substituované skupiny zahŕňajúce aryl, alebo héterocykloalkyl jednou alebo viacej aralkyl, cykloalkyl, prípadne skupinami hydroxy, môžu byť substitučnými nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén,
Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovanýCi-C6alkoxy, nitro, kyan di (Ci-C4alkyl) amino;
amino, C!-C4alkylamino alebo kde R6 a R7 nezávisle na sebe znamenajú skupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcu vodík, Ci~C6alkyl, aryl, aralkyl, C3C8cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl, C(0)-Ci-C6alkyl,
C(0)-aryl, C(0)-C3-C8cykloalkyl, héterocykloalkyl, kde
C(0)-héteroaryl a C(0)skupiny zahŕňajúce aryl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl aralkyl, môžu byť prípadne skupinami substituované j ednou nezávisle zvolenými zo
Ci~C6alkyl, hydroxy, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, 'alebo di (Ci-C4alkyl) amino;
alebo viacej substitučnými skupiny zahŕňajúcu halogén, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, nitro, kyan, amino, Cx-C^alkylamino
R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl; kde skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci~C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamino alebo di (Ci~C4alkyl) amino;
s výhradou, že keď a znamená 0; X znamená CH; m znamená 1; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovú skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou substitučnou skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Csalkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamino alebo di (Ci-C4alkyl) amino a kde skupina R4 je naviazaná vzhľadom ku skupine R3 v polohe para (tj .
v prípade, keď R3 a R4 spoločne tvorí bifenylovú alebo monosubstituovanú bifenylovú skupinu);
potom R a R každý znamenajú nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík, C2-Cgalkyl (neznamenajú Ci-C6alkyl), aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, héteroaryl, heteroaryl- Ci-C6alkyl, héterocykloalkyl a héterocykloaikyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúce halogén, halogenovaný-Ci-C6alkyl, amino, Ci-C4alkylamino, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogenovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, di(Ci-C4alkyl)amino, héteroaryl alebo héterocykloalkyl;
alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahŕňajúcu pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl;
s ďalšou výhradou,
L1 znamená znamená 1;
znamená 1;
L2 znamená že keď
CH2; Y2 a znamená 0;
znamená C(O)
0; R4 znamená fenylovú
X znamená N; m alebo C(S); n skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy,
Ci-Cgalkyl,
Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci~C6alkyl, halogénovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino alebo di (Ci-C4alkyl) amino; a každý z R1 a R znamena nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík a Ci-Cgalkyl;
potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl iný než je tienopyridinyl, héterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahŕňajúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci-Csalkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-Csalkoxy, nitro, kyan, amino, Ch-C^alkylamino, di (Ch-Cíalkyl) amino alebo -(L2)n-R4;
s ďalšou výhradou, že keď a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C (O) alebo C (S); n z 12 znamena 0; R a R spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripoj ené, tvoria pyrrolidinylovú skupinu;
a R4 tvorí pyridylovú skupinu;
potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, C3-C8Cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl iný než je tiazolidinyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Ci-C6alkyl; kde skupiny zahŕňajúce- aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamino, di (Ci-C^alkyl) amino alebo -(L2)n-R4;
s ďalšou výhradou, že keď každý z R1 a R2 nezávisle na sebe znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík a CiC6alkyl alebo keď R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria morfolínylovú alebo pyrrolidinylovú skupinu; a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2;
Y2 znamená C (O) alebo C (S); n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná jednou alebo viacej substitučnými skupinami nezávisle zahŕňajúcu Ci~C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Cx-Cgalkoxy alebo nitro;
zvolenými zo skupiny halogénovaný-Ci-C6alkyl, potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl, aralkyl, (neznamená C3-C8cykloalkyl), heteroaryl, héterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Ci-Cgalkyl; kde skupiny zahŕňajúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť pripadne substituované jednou substitučnou skupinou (nie jednou alebo viacej skupinami) zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-CiCgalkyl, halogénovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~ C4alkylamino, di (Ci~C4alkyl) amino;
a ich farmaceutický.prijateľné soli.
Vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu farmaceutický prijateľný nosič a ktorúkoľvek zo zlúčenín podľa vynálezu popísaného vyššie. Príkladom uskutočnenia vynálezu je farmaceutická kompozícia pripravená zmiešaním ktorejkoľvek zo zlúčenín popísaných vyššie s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vynález rovnako zahŕňa spôsoby liečenia chorôb nervového systému subjektu, ktorý je potrebný liečiť, kde uvedené spôsoby zahŕňajú podávanie terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín alebo farmaceutických kompozícií popísaných vyššie.
Vynález je možné ďalej znázorniť tým, že zahŕňa spôsob liečenia stavu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcu depresiu, schizofréniu, bipolárnu chorobu, úzkosť, emesis, akútnu bolesť, neuropatickú bolesť, svrbenie, migrénu a pohybové poruchy u subjektu, ktorý je potrebný liečiť, kde uvedený spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva ktorejkoľvek zo zlúčenín alebo farmaceutických kompozícií uvedených vyššie liečenému subjektu.
•Príkladom uskutočnenia podľa vynálezu je spôsob liečenia ochorení nervového systému zvoleného zo skupiny zahŕňajúcu depresiu a úzkosť.
Ďalším príkladom uskutočnenia podľa vynálezu je použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín popísaných v tomto popise pre prípravu liečiva určeného na liečenie: a) depresie, b) úzkosti, c) bipolárnej poruchy, d) schizofrénie, e) emesis, f) akútnej bolesti, g) neuropatickej bolesti, h) svrbenie, i) migrény, j) demencie alebo k) pohybových porúch, subjektov vyžadujúcich potrebnú liečbu.
Podrobný popis vynálezu
Vynález poskytuje nové amidoalkylpiperidínové a amidoalkylpiperazínové deriváty vhodné pre liečenie chorôb nervového systému zahŕňajúcich psychiatrické ochorenia ako sú depresie bez úzkostných stavov alebo depresie spojené s úzkostnými stavmi, úzkosť zahŕňajúcu generalizovanú úzkosť, príčinnú úzkosť (fóbiu, situačnú úzkosť), a rovnako liečenie anxióznej zložky panickej poruchy a obsesívnej-kompulzívnej choroby, stresy, schizofrenické ochorenia a psychózy, užívanie drog a abstinenčné príznaky, bipolárna choroba, sexuálna dysfunkcia, poruchy prijímania potravy; neurologické ochorenia ako je nausea a emesis; prevencia a liečenie akútnych a pozdných faktorov indukujúcich emesis následkom chemoterapie a rádioterapie, nauseu a dávenie indukované podaním liečiva, pooperačné nauseu a dávenie, syndróm opakovaného dávenia, psychogenno podmienené kinetózy, spánkové apnoe, poruchy hybnosti ako je Tourettov syndróm, kognitívne ochorenie, použitie ako neuroprotektívny prostriedok, cerebrovaskulárnu chorobu, neurodegeneratívne ochorenie (napr. Parkinsonova choroba, ALS), bolesť, akútna bolesť ako je napríklad bolesť pooperačná, dentálna, muskuloskeletárna, bolesť reumatického pôvodu, neuropatická bolesť, bolestivá periférna neuropatia, posterpetická neuralgia, chronická onkologický a HIV podmienená bolesť, neurogenná bolesť, bolesť zápalového pôvodu, migréna; gastrointestinálne ochorenie zahŕňajúce poruchy GI motility, zápalové ochorenie čriev zahŕňajúce ako ulceróznu kolitidu tak Crohnovu chorobu, akútnu diareu (infekčného pôvodu, vyvolanú medikáciou), chronickú diareu (pri zápalových chorobách ako je napr. ulcerózna kolitída, diarea spojená s HIV, gastroenteritida, enterokolitida po ožiarení; abnormálna motilita čriev napr. neurologického pôvodu; diarea následkom podania liečiv alebo diarea vzniknutá z neznámych príčin), syndróm dráždivého trakčníka, fekálna inkontinencia, akútna pankreatidu; urologické ochorenia ako je močová inkontinencia, intersticiálna cystitída; dermatologické ochorenia ako sú kožné choroby zápalového/imunologického pôvodu (napr. dermatitis herpetiform, pemfigus), atopická dermatitída, svrbenie, urticaria a psoriasis.
Najmä sa predložený vynález vzťahuje na nové amidoalkylpiperidínové a amidoalkylpiperazínové deriváty vhodné na liečenie depresie, demencie, schizofrénie, bipolárnej choroby, úzkosti, emesis, akútnej alebo neuropatickej bolesti, svrbenia, migrény a porúch hybnosti.
Výhodne sa predložený vynález vzťahuje na nové amidoalkylpiperidínové a amidoalkylpiperazinové deriváty vhodné na liečenie depresie alebo úzkosti.
Pôvodne sa predpokladalo, že účinok zlúčenín podľa vynálezu spočíva v modulácii neurokinínového receptoru, špecifičtejšie neurokinín-l-receptoru. Ďalším hodnotením však bolo zistené, že i napriek tomu, že zlúčeniny podľa vynálezu majú určitú aktivitu modulátorov neurokinín-l-receptoru, ich aktivita je širšia a moduluj ú i ďalšie receptory a/alebo biologické dráhy zahŕňajúce moduláciu neurokinínu-2, neurokinínu-3 a neutrálnu dráhu serotonína. V súčasnej dobe nebol mechanizmus (mechanizmy) účinku zlúčenín podľa vynálezu zistený.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú obecný vzorec (I):
R2 X N ,7’ (Ľ)m (R10)a~r Ί 0) l2
Y2 'R3
LZ)n—R4 kde a, R10, X, m, L1, Y1, R1, R2, Y2, R3, n, L2 a R4 majú význam uvedený vyššie.
X výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu CH, C(metyl) a N. Ešte výhodnej X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu CH a N.
L1 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu C1-C4alkyl, ešte výhodnej L1 znamená CH2 a CH2CH2 a najvýhodnejšie L1 znamená CH2.
Y1 výhodne znamená C(0). A Y2 výhodne znamená C(0) . Ešte výhodnejšie Y1 znamená C(0) a Y2 znamená C (0) .
Výhodne každý z R1 a R2 vzájomne nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cgcykloalkyl-Ci-C4alkyl, héteroaryl a héterocykloalkyl; kde skupiny zahŕňajúce aryl, aralkyl alebo héteroaryl môže byť prípadne substituovaný jednou alebo dvoma substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, C1-C4alkylamino, di(Ci~C4alkyl)amino alebo héterocykloalkyl. Ešte výhodnej R1 znamená vodík alebo metylovú skupinu a R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3~C8cykloalkyl-Ci-C4alkyl a héteroaryl; kde arylová alebo aralkylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvoma substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, di(Ci-C4alkyl)amino alebo héterocykloalkyl. Najvýhodnejšie R1 znamená vodík a R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu -CH2-(3-trifluórmetylfenyl), -), -CH2-(3,5-difluórmetylfenyl), 3-trifluórmetoxyfenyl, -CH2-(4-dimetylaminofenyl), fenyl, benzyl, 2fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl,
4-hydroxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 3-pyridyl, 4morfolinofenyl, 4-piperidinylfenyl, metyl, izopropyl, 416 metoxyfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, pyrimidín-2-yl, pyrimidín-
4-yl, 2-pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyridylmetyl, 5-chinolyl, 6chinolyl a 8-chinolyl.
Alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahŕňajúcu pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl.
R3 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl a heteroaryl; kde uvedený aryl alebo héteroaryl môže byť prípadne substituovaný jednou alebo dvoma substitučnými skupinami vzájomne nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu Ci~C4alkyl, trif luórmetyl alebo -(L2)n-R4. Ešte výhodnej R3 znamená arylovú alebo héteroarylovú skupinu, kde uvedená arylová alebo héteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná substitučnou skupinou zvolenou zo skupiny zahŕňajúcu Ci-Cíalkyl alebo trifluórmetyl. Naj výhodnej i R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu fenyl, metylfenyl, trifluórmetylfenyl, 4-oxazolyl a 3-(2trifluórmetylfuryl).
L2 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu
C1-Csalkyl, C2-C6alkenyl, C2-Csalkynyl a (A) q-j-Q- (B) 0-ií kde A a B každý nezávisle znamená Ci~C4alkylovú skupinu;
kde Q znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu NR5, 0 a S ;
de R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu vodík,
Ci~C4alkyl,
C (0)-Ci-Cgalkyl, C (0)-aryl, C (0)-aralkyl, C(0)héteroaryl,
C(0)-héterocykloalkyl a-CHR6R7;
kde skupiny zahŕňaj úce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvoma substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, Ci~C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino alebo di (Ci~C4alkyl) amino;
kde R6 a R7 nezávisle na sebe znamenajú skupiny zvolené zo skupiny zahŕňajúcu vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, heteroaryl, héterocykloalkyl, C(0)-Ci-C6alkyl, C (0)-aryl, C (0) -C3-C8cykloalkyl, C(0)-héteroaryl a
C(0)-héterocykloalkyl, kde skupiny zahŕňajúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvoma substitučními skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu halogén, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro, kyan, amino, C!-C4alkylamino alebo di (Ci~C4alkyl) amino.
L2 ešte výhodnej znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu Ci~C4alkyl, C2~C6alkenyl, C2-C6alkynyl,
NH-Ci-C4alkyl, Ci~C4alkyl-N (Ci-C4alkyl) -Ci~C4alkyl a Ci-C4alkyl-N (C (0) Ci-C4alkyl)-Ci-C4alkyl. Ďalší skupinu zlúčenín podľa vynálezu tvoria zlúčeniny v ktorých L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu -n ' .___ .
• ” * == , 3----==---, 4~
2-CH2CH2,
3-CH2CH2, 4-CH2CH2,
NH-CH2, ch2-n (CH3) -ch2,
CH2-N(CH3) -CH2CH2, CH2~N (C(O)CH3) -CH2 a CH2~N (C (0) CH3) -CH2CHZ.
R4 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu aryl, héteroaryl a héterocykloalkyl; kde uvedená arylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou až dvoma substitučními skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahŕňajúcu hydroxy, halogén, Ci-Calkyl, Ci~C4alkoxy, trifluórmetyl alebo amino. Ešte výhodnej, R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu fenyl,
2-pyridyl,
3-pyridyl,
4-pyridyl,
3-hydroxyfenyl,
2-metylfenyl,
3-aminofenyl,
3-tienyl,
3,5-di(trifluórmetyl)fenyl,
4-metoxyfenyl,
4-chlórfenyl,
2-tienyl,
2-furyl, pyrrolidin-l-yl, imidazol-l-yl, benzimidazol-2-yl, naftyl a tetrahydrofuryl.
V skupine zlúčenín podľa vynálezu a znamená celé číslo zvolené medzi 0 a 1. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu a znamená 0 a tak R10 nemá žiaden význam. Nicmenej v podskupine zlúčenín podľa vynálezu a znamená 1. V tomto prípade R10 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu Ci~ C4alkyl a aralkyl; ešte výhodnej R10 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu metyl a benzyl.
Ďalší skupina zlúčenín podľa vynálezu zahrnuje zlúčeniny obecného vzorca (I) vo ktorých a znamená 0; X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu CH a N; Y1 znamená C(O); m znamená 1; L1 znamená CH2; R1 znamená vodík; R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu fenyl,
4-hydroxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl a 2,4-difluórfenyl; Y2 znamená C(O); R3 znamená fenylovú skupinu; n znamená 1; L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu
(CH2-N (CH3) .CH2CH2) , 4-(CH2-N (CH3) -CH2) a 3-NH-CH2; R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu 2-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolidin-4-yl, 2-furyl, 1-naftyl a 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Pre použitie v lekárstve sa sólami zlúčenín podľa vynálezu rozumie netoxické, farmaceutický prijateľné soli. Pre prípravu zlúčenín podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných soli však môžu byť vhodné i ďalšie soli. Vhodné farmaceutický prijateľné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú adičné soli s kyselinami, roztoku zmiešaním prijateľné kyselina kyseliny sírová, ktoré je možné pripraviť napríklad zlúčeniny s roztokom farmaceutický ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina kyselina jantárová, citrónová, kyselina fosforečná.
vynálezu obsahujú prijateľné napríklad alkalických kyselina benzoová, vinná, kyselina v prípadoch keď skupinu, vhodné uhličitá alebo zlúčeniny podľa farmaceutický kyselina octová, kyselina Ďalej, kyslú soli môžu byť sodných alebo zemín ako sú napr. soli vápenaté alebo horečnaté;
a solí vzniklých s vhodnými organickými ligandami ako sú napr.
vo forme soli alkalických kovov draselných solí; soli kovov kvartérne amóniové soli. Typické farmaceutický prijateľné soli teda zahŕňajú:
acetát, benzonsulfonát, benzoát, hydrogénuhličitan, hydrogénsíran, hydrogéntartrát, boritan, bromid, edetan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, klavunalát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, mandlan, mesylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mukonát, napsylát, nitrát,
N-metylglukaminamoniovou sol, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, fosfát/difosfát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, polygalakturonát, sukcinát, tanát, tartrát, teoklát, tosylát, trietojodid a valerát.
Vynález rovnako zahŕňa proliečiva zlúčenín podľa vynálezu. Obecne uvedená proliečiva sú funkcionalizované deriváty zlúčenín podľa vynálezu, ktoré ľahko konvertujú in vivo na požadované zlúčeniny. Vo spôsoboch liečenia podľa vynálezu výraz podávanie teda zahŕňa liečenie rôznych chorôb špecificky popísaných zlúčeninami alebo zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky popísaná, ale ktoré prechádzajú in vivo po podaniu pacientovi na špecificky popísanou zlúčeninu. Obvyklé spôsoby pre výber a prípravu vhodných proliečiv sú popísané napríklad v Design of Prodrugs, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985.
V prípadoch, keď zlúčeniny podľa vynálezu obsahuj ú najmenej jedno centrum chirality, tak môžu existovať v enantiomernych formách.
Pokiaľ zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú dve alebo viacej center chirality, môžu ďalej existovať ako diastereoméry. Túto skutočnosť je nutné chápať rovnako tak, že všetky také izoméry a ich zmesi vynález zahŕňa. Okrem toho niektoré kryštalické formy zlúčenín podľa vynálezu môžu tvoriť polymorfné formy a ako také je vynález rovnako zahŕňa. Naviac, niektoré zlúčeniny môžu tvoriť solváty s vodou (tj . hydráty) alebo s obvyklými organickými rozpúšťadlami, pričom sa rovnako rozumie, že uvedené solváty vynález rovnako zahŕňa.
Výraz halogén použitý v tomto popisu znamená chlór, bróm, fluór a jód.
Výraz alkyl použitý v tomto popisu ako samotný alebo ako súčasť substitučnej skupiny znamená priami alebo rozvetvený reťazec o jednom až desiati atómoch uhlíka. Alkylové skupiny zahrnujú napríklad skupiny ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl a podobne. Pokiaľ nieje uvedené inak, výraz nižší použitý vo podobne. Pokiaľ nieje uvedené inak, výraz nižší použitý vo spojení s výrazom alkyl znamená uhľovodíkové reťazce obsahujúci jeden až šesť atómov uhlíka.
Výraz alkenyl použitý v tomto popisu ako samotný alebo ako súčasť substitučnej skupiny znamená priami alebo rozvetvený alkenový reťazec o dvoch až desiati atómoch uhlíka. Vhodné príklady alkenylových skupín zahrnujú napríklad skupiny ako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, l-izobut-2-enyl a podobne.
Výraz alkynyl použitý v tomto popisu ako samotný alebo ako súčasť substitučnej skupiny znamená priami alebo rozvetvený alkynový reťazec o dvoch až desiati atómoch uhlíka. Vhodné príklady alkynylových skupín zahrnujú napríklad skupiny ako je 2-propynyl, 2-butynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl a podobne.
Výrazy proximální alkenyl a proximální alkynyl použité znamenajú alkenylový alebo je terminálny atóm príklady v tomto popisu v spojeniu s L2 reťazou vo ktorom alkynylový čiastočne nenasýtený.
Vhodné uvedených uhlíka skupín zahŕňajú
I a podobne.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu znamená, je uvedené inak, kyslíkatý éterový skupín s priamym alebo popísaných reťazcom.
radikál vyššie s rozvetveným ako je napríklad metoxy, alkylových
Vyššie uvedený výraz zahŕňa skupiny etoxy, propoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, hexyloxy a podobne.
až osem atómov uhlíka. Vhodné príklady vyššie uvedených skupín zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokiaľ nieje uvedené j inak, karbocyklické aromatické skupiny ako je fenyl, naftyl a podobne.
Výraz aralkyl použitý v tomto textu znamená, pokiaľ nieje uvedené inak, akúkoľvek nižšiu alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou ako je fenyl, naftyl a podobne. Vyššie uvedený výraz zahŕňa skupiny ako je napríklad benzyl, fenyletyl, fenylpropyl, naftylmetyl a podobne.
Výraz héteroaryľ použitý v tomto textu znamená, pokiaľ nieje uvedené inak, každú päťčlennú alebo šesťčlennú monocyklickú aromatickú kruhovú štruktúru obsahujúcu najmenej jeden héteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a S, prípadne obsahujúci jeden až tri ďalšie héteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a S; alebo deviati alebo desaťčlennú bicyklickú aromatickú kruhovú štruktúru obsahujúcu najmenej jeden héteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a
S, pripadne obsahujúcu jeden až tri ďalší héteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcu 0,
N a S.
Héteroarylová skupina môže byť pripoj ená cez ktorýkoľvek héteroatóm alebo atóm uhlíka tvoriaci kruh vedúci k vzniku stabilnej štruktúry.
Príklady vhodných héteroarylových skupín zahŕňajú, ale nie sú obmedzené len na imidazolyl, purazolyl, ne, pyrrolyl, izoxazolyl, furyl, tienyl, oxazolyl, izotiazolyl, triazolyl, pyranyl, furazanyl, ondolizinyl, indolyl, izoindolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, indazolyl, izoxazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, chinolizinyl, chinolyl, izochinolyl, izotiazolyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyrididinyl, pteridinyl a podobne. Výhodné héteroarylové skupiny sú pyridyl, tienil, furyl, imidazolyl, indolyl, oxazolyl, izoxazolyl, pyrimidinyl, chinolyl a benzimidazolyl.
Výraz héterocykloalkyl použitý v tomto textu znamená, pokial nieje uvedené inak, každú päťčlennú až sedemčlennú monocyklickú, nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú alebo čiastočne aromatickú kruhovú štruktúru obsahujúcu najmenej jeden héteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a S, prípadne obsahujúcu jeden až tri ďalší héteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a S; alebo deviati alebo desaťčlennú nasýtenú, čiastočne nenasýtenú alebo čiastočne aromatickú bicyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu najmenej jeden héteroatóm zvolený zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a S, prípadne obsahujúcu jeden až tri ďalší héteroatómy nezávisle zvolené zo skupiny zahŕňajúcu 0, N a S. Héterocykloalkylová skupina môže byť pripojená cez ktorýkolvek héteroatóm alebo atóm uhlíka tvoriaci kruh vedúci k vzniku stabilnej štruktúry.
Príklady vhodných héterocykloalkylových skupín zahŕňajú, ale nie sú obmedzené len na ne, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, dioxalanyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, piperidyl, dioxanyl, morfolinyl, ditianyl, tiomorfolinyl, piperazinyl, tritianyl, indolinyl, chromenyl,
3,4-metylendioxyfenyl, 2,3-dihydrobenzofuryl, izoxazolinyl, tetrahydrofuryl a podobne. Výhodné héterocykloalkylové skupiny zahŕňajú tetrahydrofuryl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrazolidinyl a izoxazolinyl.
Označenie použité v tomto textu označuje prítomnosť stereogenného centra.
V prípadoch, kde konkrétna skupina je substituovaná (napr. aryl, cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl), môže uvedená skupina obsahovať jeden alebo viacej substituentov, výhodne jeden až päť substituentov, ešte výhodnej jeden až tri substituenty, naj výhodnej i jeden až dva substituenty, nezávisle zvolené z daného zoznamu substituentov.
Definícia ktoréhokoľvek zo substituentov alebo premenných na konkrétnom mieste molekuly sú nezávislé na ich definíciách na inom mieste molekuly. Predpokladá sa, že substituenty a typy substituentov zlúčenín podľa vynálezu je možné voliť pracovníkmi skúsenými v obore tak, aby viedli k zlúčeninám chemicky stabilným, ľahko pripravitelných spôsoby známymi v obore rovnako tak ako spôsoby popísanými v tejto prihláške.
V súladu so štandardným chemickým názvosloviem použitým v predloženej prihláške, popis daného postranného reťazca obsahuje najprv terminálnu časť a potom susediace skupiny smerom k bodu pripojenia. Napríklad substitučná skupina fenylCi-C6alkylaminokarbonylCi-C6alkyl znamená skupinu vzorca
Výraz subjekt použitý v tomto popisu znamená živočícha, výhodne cicavca, najvýhodneji človeka, ktorý je cieľom liečenia, je zahrnutý do pozorovania alebo pokusu.
Výraz terapeuticky účinné množstvo použité v tomto popisu znamená množstvo účinnej zlúčeniny alebo liečivého prostriedku, ktoré vyvolá biologickú alebo liečivú odozvu v systému tkanív živočícha alebo človeka sledovaného vedeckým pracovníkom, veterinárnym lekárom, lekárom alebo iným klinickým pracovníkom, ktoré zahŕňa zmiernenie symptómov choroby alebo poruchy, ktorá je predmetom liečenia.
Výraz kompozícia použitý v tomto popisu zahŕňa produkt obsahujúci špecifikované zložky vo špecifikovaných množstvách a rovnako každý produkt vyplýva priamo alebo nepriamo z kombinácií uvedených špecifikovaných zložiek vo špecifikovaných množstvách.
Výraz ochorenie nervového systému použitý v tomto popisu znamená, pokial niej e uvedené inak, závažné depresívne choroby s úzkosťou alebo bez úzkosti, úzkosti, generalizovanú úzkosť, anticipujúci úzkosť pri fóbii (situačnej), anxióznu zložku panickej poruchy, anxióznu zložku obsesívnej-kompulzívnej choroby, stres, schizofrénie, psychózy, zneužívania drog a abstinenčné javy, bipolárnu chorobu, sexuálnu dysfunkciu, poruchy prijímania potravy; nauseu, emesis prevenciu tak liečbu), (zahŕňajúcu . jak emesis indukovanú chemoterapiou a rádioterapiu, pozdnú emesis indukovanú chemoterapiou a rádioterapiu, nauseu a cyklického dávenia, dávenie psychogenného spánkovú apnoe, Tourettov syndróm, dávenie indukované liečivami, syndróm pôvodu, kinetózy, kognitívne poruchy, neurodegeneratívne choroby, Alzheimerovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu postoperačnú (ALS), bolesť, akútnu bolesť, bolesť, dentálnu bolesť, muskuloskeletárnu bolesť, revmatologickú bolesť, neuropatickú bolesť, bolestivú periférnu neuropátiu, postherpetickú neuropátiu, chronickú onkologickú bolesť, neurogénnu bolesť, bolesť zápalového pôvodu, migrénu; poruchy GI motility, zápalové ochorenie čriev, ulceróznu kolitidu, Crohnovu chorobu, akútnu diareu (infekčného pôvodu a indukovanú liečivami), chronickú diareu, gastroenteritis, radiačnú enterocolitis, abnormálnu motilitu čriev, syndróm dráždivého trakčnika, akútni pancreatitis; močovú inkontinenciu, intersticiálnu cystitis; dermatitis herpetiform, pemfigus, atopickú dermatitídu, svrbenie, urticariu a psoriasis.
Výhodné choroby nervového systému zahrnujú depresiu, úzkosť, bipolárnu chorobu, schizofréniu, emesis, migrénu, svrbenie, akútnu bolesť, neuropatickú bolesť a pohybová ochorenia.
Najvýhodnejší choroby nervového systému zahrnuj ú depresiu úzkosť.
Skratky použité v popisu a najmä v schémach a príkladoch majú nižšie uvedené významy:
BOC alebo Boe terc-butoxykarbonyl
BSA = hovädzí sérový albumín
DCE = Dichlóretán
DCM = dichlórmetán
DEA = Dietylamín
DIC — diizopropylkarbodiimid
DIPEA = diizopropyletylamín
DMAP = 4-N,N-dimetylaminopyridín
DME = 1,2-dimetoxyetan
DMF - dimetylformamid
Et = etyl
EtOAc = etyl-acetát
EtOH - etanol
Et2O = dietyléter
Fmoc = 9H-fluoren-9-ylmetoxykarbonyl
FMPB 4-(4-formyl-3-metoxyfenoxy)butyryl AM živica
HEPES 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinetansulfonová kyselina
HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N*,N*-tetrametyluroniumhexafluórfosfát
HOAT = l-hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
Me = Metyl
NaBH(OAc)3 = triacetoxyhydroboritan sodný
NMP = N-metyl-2-pyrrolidinon
Ph = Fenyl
RT alebo rt = teplota miestnosti
TEA = trietylamin
TFA = kyselina trifluóroctová
THF = tetrahydrofurán
TMOF = trimetyl-ortoformiát
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné pripraviť spôsoby znázornenými v schémach 1 až 21.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená CH, m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), Y2 znamená C(0), n znamená 1 a L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo alkynylovú skupinu je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 1.
Schéma 1
p|-)3P‘=CHCO2CH2CH3 (Hl)
O
Ϊ f och2ch3 (VI)
L2—R4
L2—R4
N
H (XH) o
Špecifickejšie, vhodne substituovaná zlúčenina obecného vzorca (II), je zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, sa podrobí reakcii s Wittigovým činidlom ako (karbetoxymetylén)trifenylfosforan uhľovodíkového rozpúšťadla a podobne, pri zvýšenej je v prítomnosti benzon, xylén (zlúčenina ako j e teplote, (III)) toluén, výhodne približne pri teplote spätného toku a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (IV) .
Potom sa uskutočni sňatie chrániacej skupiny a redukcie spracovaním s plynným vodíkom pri tlaku v rozmedzí pretlaku asi prítomnosti rozpúšťadla ako je a v prítomnosti katalyzátoru zlúčeniny vzorca (IV) zvýšenom kPa), v podobne
45-50 psig (310-345 etanol, metanol a katalyzátor alebo podobný, a získa sa zlúčenina obecného vzorca (V).
ako je Pearlmanov tak odpovedajúca
Zlúčenina vzorca (V) sa potom nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (VI) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti organickej bázy ako je trietylamín, diizopropyletylamin a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti, s výťažkom odpovedajúci zlúčeniny obecného vzorca (VIII).
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (V) nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorca (VII) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je HATU, v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, chloroform a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (VIII).
Zlúčenina vzorca (VIII) sa potom nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca (IX) kde L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo proximálnu alkynylovú skupinu ako je a podobne, v prítomnosti soli medi ako je jodid medný a podobne, v prítomnosti palladiového katalyzátora ako je chlorid palladnatý, palladium-acetát a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF a podobne, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote v rozmedzí asi 80-130 °C, v uzatvorenej skúmavke, a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (X).
Zlúčenina vzorca (X) sa potom nechá reagovať s vodnou bázou ako je hydroxid litný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxán a podobne, a získa sa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XI) ·
Zlúčenina vzorca (XI) sa potom kondenzuje s vhodne substituovaným amínom obecného vzorca kondenzačného prostriedku ako je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bazy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (la).
Ak zlúčenina vzorca (XII) je sekundárni amin, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU. Ak zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárny amin (napr. pyrrolidín, piperidín, morfolin a podobne), ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutočni v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT a podobne.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená N, m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), Y2 znamená C(0), n znamená 1 a L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo alkynylovú skupinu je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 2.
Schéma 2
x. alebo
(VI) —>-
O
Rx X
N
H (Xli)
w
‘.V
(IX)
Špecifickejšie, vhodne substituovaná známa zlúčenina obecného vzorca (V') (dostupná u firmy Lancaster) sa nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (VI) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti organickej baze ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti, s výťažkom odpovedajúci zlúčeniny obecného vzorca (XIII).
Alternatívne sa vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (V) nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorca (VII) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je HATU, v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT, v prítomnosti organickej baze ako je TEA, DIPEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, chloroform a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XIII).
Zlúčenina vzorca (XIII) sa potom nechá reagovať s vodnou bazou ako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxan
a podobne, a získa sa vzorca (XIV). tak odpovedajúca zlúčenina obecného
Zlúčenina vzorca (XIV) sa potom kondenzuj e s vhodne
substituovaným amínom obecného vzorca (XII) v prítomnosti
kondenzačného prostriedku ako je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bazy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XV).
Ak zlúčenina vzorca (XII) je sekundárni amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU. Ak zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárni amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT a podobne.
Zlúčenina vzorca (XV) sa zlúčeninou obecného vzorca (IX) potom nechá reagovať so kde L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo proximálnu alkynylovú skupinu ako je
a podobne, v prítomnosti soli medi ako je jodid medný a podobne, v prítomnosti palladiového katalyzátoru ako je chlorid palladnatý, palladium-acetát,
Pd(PPh3)4 a podobne, v prítomnosti organickej baze ako je TEA, DEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF a podobne, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote v rozmedzí asi 80-130’C v uzatvorenej skúmavke, a pripraví sa tak odpovedajúci zlúčenina obecného vzorca (Ib).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), Y2 znamená S02, n znamená 1 a L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo alkynylovú skupinu je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 3.
Schéma 3
*(R )a k J (XIX) (XH)
w w
L2
--------------------------->
(IX)
L 4
L2—R4
Špecifickejšie, zlúčenina obecného vzorca (XIV), známa alebo je možné ju pripraviť reagovať s vhodne známymi spôsobmi ktorá je sa nechá substituovaným sulfonylchloridom obecného
W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti organickej bazy ako rozpúšťadle ako je je TEA, DIPEA dichlórmetán, a podobne, v chloroform a °C do teploty odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca halogénovanom podobne, pri teplote od asi 0 miestnosti, s výťažkom (XVIII).
Zlúčenina vzorca (XVIII) sa potom nechá reagovať s vodnou bázou ako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF a podobne, a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XIX).
Zlúčenina vzorca (XIX) sa potom kondenzuje s vhodne substituovaným aminom obecného vzorca (XII) v prítomnosti kondenzačného prostriedku kde je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bazy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúci zlúčenina obecného vzorca (XX).
Ak zlúčenina vzorca (XII) je sekundárni amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije RATU. Ak zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárni amin, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT a podobne.
Zlúčenina vzorca (XX) sa zlúčeninou obecného vzorca (IX) potom nechá reagovať so kde L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo proximálnu alkynylovú skupinu ako je i$ medi ako je jodid medný a katalyzátoru ako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobne, v prítomnosti organickej baz^z ako je TEA, rozpúšťadle ako je DMF a podobne,
DEA pri °C, a podobne, v prítomnosti soli podobne, v prítomnosti palladiového a podobne, v organickom zvýšenej teplote výhodne v uzatvorenej skúmavke, a pripraví sa tak odpovedajúca
Zlúčeniny obecného vzorca (I) vo ktorých X znamená C (Ci-C6alkyl) , m znamená 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0) a Y2 znamená C(0), je možné pripraviť spôsobom znázorneným na schématu 4.
Schéma 4
(XXII!)
Podlá vyššie uvedeného spôsobu sa zlúčenina vzorca (IV) pripravená spôsobom popísaným v schéme 1 podrobí 1,4-adičnej reakcii na konjugovaný systém s vhodne substituovaným dialkyllitiumkupriom obecného vzorca (XXI), kde A znamená Ci-C6alkyl ako je dimetyllitiumkuprium, dietyllitiumkuprium a podobne, v prítomnosti éterového rozpúšťadla ako je THF, etyléter a podobne, prípadne v prítomnosti Lewisovy kyseliny ako je BF3 a podobne a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXIII).
Alternatívne je možné zlúčeninu (IV) podrobiť 1,4-adičnej reakcii na konjugovaný systém s použitiem Grignardova činidla obecného vzorca (XXII) kde A znamená Ci-C6alkylovú skupinu, ako je metylmagnesiumbromid, etylmagnesiumbromid a podobne, v prítomnosti medného katalyzátoru ako je CuCl a podobne, v prítomnosti éterového rozpúšťadla ako je dietyléter, THF a podobne s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXIII) .
Potom sa uskutoční spracovaním s plynným vodíkom pri zvýšenom tlaku v rozmedzí pretlaku asi 45-50 psig ((310-345 kPa) , v prítomnosti rozpúšťadla ako je etanol, metanol a podobne a v prítomnosti katalyzátoru ako je Pearlmanov katalyzátor alebo podobný, deprotekcia a redukcia zlúčeniny vzorca (XXIII), a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXIV).
Zlúčenina vzorca (XXIV) sa potom nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (VI) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti organickej bazy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti, s výťažkom odpovedájúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXV).
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (XXIV) nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorca (VII) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je HATU, v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT, v prítomnosti organickej bazy ako je TEA, DIPEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, chloroform a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXV).
Zlúčenina vzorca (XXV) sa potom nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca (IX) kde L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo proximálnu alkynylovú skupinu ako je
podobne, v prítomnosti soli medi ako je jodid medný a podobne, v prítomnosti palladiového katalyzátoru ako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobne, v prítomnosti organickej baz.y. ako je TEA, DEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF a podobne, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote v rozmedzí asi 80-130 °C, v uzatvorenej skúmavke, a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (XXVI).
Zlúčenina vzorca (XXVI) sa potom nechá reagovať s vodnou bázou ako je hydroxid litný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxan a podobne, a získa sa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXVII).
Zlúčenina vzorca (XXVII) sa potom kondenzuje s vhodne substituovaným amínom obecného vzorca (XII) v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Id).
Ak zlúčenina vzorca (XII) je sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU. Ak zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT a podobne.
Zlúčeniny obecného vzorca (I), v ktorých m znamená 1, L1 znamená (CH2)o-6z X1 znamená C (O) a Y2 znamená C (O), je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 5.
Schéma 5
PG (XXIX) o
'%ACI (VI)
O
alebo
w. Λ (V)
R3 OH
EtO (CH2)0^
A (R10)a-f (XXX)
O
EtO (CH^ (Ά ‘“A J (XXXI)
N o<^R3 A sR4
R3—W
O í
HO'^-(CH2)0^ (XXXII)
RVR2
H ' (Xll)
(le)
Podľa vyššie uvedeného spôsobu sa zo zlúčeniny obecného vzorca (XXVIII), čo je zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, kde PG znamená chrániacu skupinu ako je BOC, benzyl, Fmoc a podobne, odoberie niektorým spôsobom známym v oboru chrániaca skupina (napríklad keďže je chrániacou skupinou skupina labilná v kyslom prostredí, deprotekcia sa uskutoční kyselinou ako je TFA, HC1 a podobne; keďže je chrániacou skupinou benzylová skupina, deprotekcia sa uskutoční plynným vodíkom pri pretlaku asi 45-50 psig ((310345 kPa), v prítomnosti rozpúšťadla ako je etanol, metanol a podobne a v prítomnosti katalyzátora ako je Pearlmanov katalyzátor alebo podobný) a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXIX).
Zlúčenina vzorca (XXIX) sa potom nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (VI) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od asi 0 °C do teploty miestnosti, s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXX)Alternatívne sa zlúčenina vzorca (XXIX) nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorca (VII) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je HATU, v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, chloroform a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXX).
Zlúčenina vzorca (XXX) sa potom nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca (IX) kde L2 znamená proximálnu alkenylovú alebo proximálnu alkynylovú skupinu ako je
a podobne v prítomnosti soli medi ako je jodid medný a podobne, v prítomnosti palladiového katalyzátoru ako je chlorid palladnatý, palladium-acetát, Pd(PPh3)4 a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF a podobne, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote v rozmedzí asi 80-130 °C, v uzatvorenej skúmavke, a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (XXXI).
Zlúčenina vzorca (XXVI) sa potom nechá reagovať s vodnou bázou ako je hydroxid litný, hydroxid sodný, uhličitan draselný a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxan a podobne, a získa sa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXXII).
Zlúčenina vzorca (XXXII) sa potom kondenzuje s vhodne obecného vzorca (XII) v prítomnosti substituovaným amínom kondenzačného prostriedku ako je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bázy podobne, v halogénovanom rozpúšťadle chloroform a podobne, pri teplote od
ako je
ako je
asi 0
dichlórmetán,
TEA, DIPEA a °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúca, zlúčenina obecného vzorca (Ie).
Keďže zlúčenina vzorca (XII) je sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU. Ak zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT a podobne.
Zlúčeniny obecného vzorca (XXVII), v ktorých L1 znamená (CH2)4-6 a PG znamená benzylovú skupinu je. možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 6.
Schéma 6
(XXXHI)
(XXXI V)
(CH2)«
(XXVlIla)
Podrobnejšie, zlúčenina obecného vzorca (XXXIII), čo je zlúčenina známa, sa nechá reagovať s alkoholom ako je metanol, etanol a podobne v prítomnosti kyseliny ako je TFA, HC1 a podobne a následne sa na amínovú skupinu zavedie chrániaca skupina reakciou s benzylhalogenidom v prítomnosti báze ako je
TEA, pyridín a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, THF a podobne, s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXXIV).
Zlúčenina vzorca (XXXIV) sa potom podrobí postupnej homologácii reakcií s Br2CHLi a potom s butyllitiom, výhodne pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do asi 100 °C za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXVIIIa). U zlúčenín obecného vzorca (XXVIIIa) v ktorých L znamená (CH2)4 sa homologácia uskutoční jednou, u zlúčenín obecného vzorca (XXVIIIa) v ktorých L znamená (CH2)5 sa homologácia uskutoční dvakrát, a u zlúčenín obecného vzorca (XXVIIIa) v ktorých L znamená (CH2)6 sa homologácia uskutoční trikrát.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých n znamená 0 (tj . neobsahuje L2) a Y2 znamená C (O) alebo SO2 je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 7.
Schéma 7
Ό
X
H3CH2CO ^(CH2)^
Λ-A
I v2 Y o
Λ HO f
-----” tRl°)aV J (xxxvui) ΐ
Υ\. 3--RÍ
R3 (XXXV)
O
R4—B(OH)2 (XXXVI)
H3CH2CO (CH2)o-6 (R )a~T \ (XXXV||)
N yL 3/r4 R
O
N l2
R2
(Xll) (R10)a (CHJo-a
A
A m i 4
Y2 ^R3
I
Podrobnejšie, uvedený spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny obecného vzorca (XXXV), čo je zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, s vhodne substituovanou zlúčeninou obecného vzorca (XXXVI) v prítomnosti palladiového katalyzátora ako je tetrakistrifenylfosfinpalladium (0), bis(trifenylfosfin)palladium(II)-chlorid, palladium-acetát a podobne, v prítomnosti bázy ako uhličitan sodný, uhličitan cesný a podobne, v organickom alkoholu ako je etanol, metanol a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je toluén, xylén a podobne, pri teplote v rozmedzí okolo teploty spätného toku, za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXXVII).
Zlúčenina vzorca (XXXVII) sa potom hydrolyzuje reakciou s vodným roztokom bázy ako je LiOH, NaOH, K2CO3 a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxan a podobne, za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXXVIII).
Zlúčenina vzorca (XXXVIII) sa potom kondenzuje s vhodne substituovaným amínom obecného vzorca (XII) v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od približne 0 °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (If) .
Keďže zlúčenina vzorca (XII) je sekundárni amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU. Ak zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT a podobne.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých Y2 znamená CH2 alebo C(S) je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 8.
Schéma 8
(19)
Podľa schémy 8 sa reakciou zlúčeniny vzorca (XXXI), pripravené spôsobom podľa schémy 5, s Lawessonovom činidlom pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXXIX).
Zlúčenina vzorca (XXXIX) sa potom redukuje v prítomnosti niklového katalyzátoru ako je Raneyov nikel, borid nikla a podobne, v prítomnosti éterového rozpúšťadla ako je THF, metanolu, etanolu a podobne, s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXXX).
Zlúčenina vzorca (XXXX) sa potom hydrolyzuje reakciou s vodným roztokom bázy ako je LiOH, NaOH, K2CO3 a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxan a podobne, za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (XXXXI), kde Y2 znamená CH2.
Alternatívne sa hydrolyzuje priamo zlúčenina vzorca (XXXIX) reakciou s vodným roztokom báze ako je LiOH, NaOH, K2CO3 a podobne, v éterovom rozpúšťadle ako je THF, dioxan a podobne, za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca
(XXXXI), kde Y2 znamená C(S).
Zlúčenina vzorca (XXXXI) sa potom kondenzuje s vhodne
substituovaným amínom obecného vzorca (XII) v prítomnosti
kondenzačného prostriedku ako je izobutylchlorformiát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej báze ako je TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, pri teplote od približne 0 °C do teploty miestnosti a získa sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Ig).
Keďže zlúčenina vzorca (XII) je sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU. Keďže
Zlúčenina vzorca (XII) je cyklický sekundárny amín, ako kondenzačný prostriedok sa výhodne použije HATU a ďalej sa reakcia výhodne uskutoční v prítomnosti kondenzačného aditíva ako j e HOBT a podobne.
C2-C8alkylovú skupinu
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých L2 znamená je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 9.
Schéma 9 (CHzXms i )
,alebo alkynyl)
R
Podrobnejšie sa podľa vyššie redukcia zlúčeniny vzorca (Ie) uvedeného schématu uskutočni pripravené spôsobom podľa schématu 5 v ktorej L2 znamená C2-C8alkenylovú alebo C2-C8alkynylovú skupinu spracovaním s plynným vodíkom s použitím pretlaku v rozmedzí asi 5 až 50 psig (tj . 34,5 až
344,7 kPa) v prítomnosti hýdrogenačného katalyzátora ako je palladium na uhlíku, hydroxid palladnatý, platina na uhlíku, tris(trifenylfosíin)rodium(I)-chlorid (Wilkinsonov katalyzátor) a podobne, v prítomnosti alkoholu ako je metanol, etanol a podobne, za výťažku odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (Ih).
Zlúčeniny obecného vzorca cis-C2-C8alkenylovú skupinu je znázorneným v schéme 10.
(I) v ktorých L2 znamená možné pripraviť spôsobom
Schéma 10
H2 (g)
O r1\ JU.
^N^^(CH2)o.6 A2 I
R x .„«, f Ί *- (R )a-~F
(alkynyl)
R4
-Q
O<ŕ^R3 (cis-alkeny!)
R4
0i)
Podrobnejšie sa podlá vyššie uvedenej schémy uskutoční selektívna redukcia zlúčeniny vzorca (Ie) pripravené spôsobom podľa schémy 5, v ktorej L2 znamená C2-C8alkynylovú skupinu hydrogenácii (tj . spracovaním s plynným vodíkom s použitím pretlaku vodíku v rozmedzí asi 2 až 50 psig (tj. 13,8 až 344,7 kPa)ú v prítomnosti Lindlarova katalyzátora , v organickom rozpúšťadle ako je etyl-acetát, etanol a podobne, za výťažku odpovedajúcej cis-alkenylovej zlúčeniny obecného vzorca (Ij).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená N, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C (O) a Y2 znamená C (O) je možné alternatívne pripraviť spôsobom znázorneným na schéme 11.
Schéma 11
OMe
(XXXXII)
(XXXXJll)
R1
(XXXXVII)
(XXXXVIII)
podlá vyššie uvedenej schémy aminokyselina
Konkrétnej šie, obecného vzorca (XXXXII), kde PG znamená chrániacu skupinu aminoskupiny ako je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl a podobne, reaguje s kondenzačným prostriedkom ako je izobutylchlorformiát, HATU, benzotriazol-1yloxytris(dimetylamino)fosfonium-hexafluorfosfát a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform, tetrahydrofurán a podobne a ďalej sa spracuje s vhodne substituovanou aminokyselinou obecného vzorca (XXXXIII) ako metylester glycín, metylester alanínu, metylester fenylalanínu a podobne, kde skupina R10 ako substituent zlúčeniny vzorca (XXXXII) a R10 ako substituent zlúčeniny (XXXXIII) sú zvolené nezávisle, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXXXIV).
Chrániaca skupina na zlúčenine obecného vzorca (XXXXIV) sa odstráni známymi spôsobmi; napríklad v prípade keď PG znamená BOC sa uvedená zlúčenina spracuje s kyselinou ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina trifluóroctová a podobne, zahrievaním pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote v rozmedzí asi 95-110 °C, v organickom rozpúšťadle ako je bytylalkohol, toluén a podobne pričom sa pripraví zlúčenina obecného vzorca (XXXXV).
Zlúčenina vzorca (XXXXV) sa potom spracuje s redukčným prostriedkom ako j e boran, hydrid litno-hlinitý, tetrahydroboritan sodný a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je THF, dietyléter a podobne, a tým sa pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXXXVI).
Zlúčenina vzorca (XXXXVI)sa potom podrobí reakcii s vhodne substituovanou zlúčeninou obecného vzorca (XXXVII) v prítomnosti bázy ako je ťerc-butoxid draselný, hydrid sodný a podobne v organickom rozpúšťadle ako je THF, dietyléter a podobne, a tým sa pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (XXXXVIII).
Zlúčenina vzorca (XXXXVIII) zlúčeninou obecného vzorca kondenzačného prostriedku ako je sa potom nechá reagovať so (XXXXIX) v prítomnosti oxalylchlorid, benzotriazol-1-yl-oxytris(dimetylamino)fosfoniumhexafluórfosfát, HATU a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je ΤΕΆ, DIPEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform, THF a podobne, a tým sa pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Ik).
Zlúčeniny obecného vzorca (XXXXIX) spôsobom znázorneným v schéme 12.
je možné pripraviť
Schéma 12
0 R3 OH (VII) OH
(IX) l2~r- (XXXXIX)
Podrobnejšie sa podľa vyššie uvedeného spôsobu zlúčenina obecného vzorca (VII) vo ktorej W znamená jód, bróm, triflát a podobne, nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca (IX), v ktorej L znamená proximálnu alkénovú alebo proximálnu alkénylovú skupinu ako je
a podobne, v prítomnosti soli medi ako je jodid medný, chlorid medný a podobne, v prítomnosti palladiového katalyzátoru ako je chlorid palladnatý, palladium-acetát,
Pd(PPh3)4 a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA,
DEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF a podobne, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote v rozmedzí asi 80-130 °C, v uzatvorenej skúmavke, a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (XXXXIX).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená CH2, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená H, Y2 znamená C (O) a n je 0 (L2 nemá žiadny význam) je možné alternatívne pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 13.
Schéma 13
H qAo + (D)
H
H2N-R2--- (/fí (Dll) (Dl)
(DV)
W,
or
R4—B(OH)2
------------->
(XXXVI)
Cľ Λ
O
Špecifickejšie sa živica s naviazanou aldehydovou skupinou obecného vzorca čo je zlúčenina známa (napríklad živica FMPB firmy Irori (substituce
1,02 mM/g)) nechá reagovať s primárnym amínom obecného vzorca (DI) v organickom rozpúšťadle ako je DMF,
DCE,
DCM a podobne, v prítomnosti kyseliny ako je HC1,
TFA, kyselina octová a podobne, v prítomnosti kondenzačného činidla ako
trimetylortoformiát, molekulová sita a podobne a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (DII).
Zlúčenina vzorca (DII) sa potom nechá reagovať s Fmoc-(4-karboxymetyl)piperidínom obecného vzorca (DIII), čo je zlúčenina známa alebo zlúčenina pripravená známymi spôsobmi, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je
2-chlór-l,3-dimetylimidazolium-chlorid, HATU a podobne, prípadne v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT, HOAT a podobne, v prítomnosti organickej báze ako je TEA, DIPEA a podobne, v rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, DCE a podobne s následnou deprotekciou 25% piperidínom v DMF, tetrabutylamonium-fluoridom v DMF a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DIV).
Zlúčenina vzorca (DIV) sa potom nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (VI) kde W znamená jód alebo bróm, v prítomnosti organickej báz^. ako je
TEA, DIPEA a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, DCE a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DV).
nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou (VII) kde W znamená jód alebo bróm, obecného vzorca kondenzačného prostriedku dimetylimidazolium-chlorid ako je HATU, pripadne kondenzačného aditíva ako je
HOBT,
HOAT v prítomnosti organickej bázy ako je podobne, v organickom rozpúšťadle ako
DCE a podobne, a pripraví sa tak obecného vzorca (DV) .
Zlúčenina vzorca (DV) substituovanou kyselinou dihydroxyboranem) obecného palladiového katalyzátora v prítomnosti
2-chlór-l, 3v prítomnosti podobne, a
TEA, DIPEA, pyridín a je DMF, dichlórmetán, odpovedajúci zlúčenina sa potom nechá reagovať s vhodne boronovou vzorca (tj. substituovaným (XXXVI) v prítomnosti palladium(II)-acetát, ako j e tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) a báze ako je TEA, uhličitan draselný, uhličitan sodný a podobne, v prítomnosti podobne, v rozpúšťadle ako je DMF, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote od asi 80 °C do asi 110 °C, pričom sa pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DVI).
Zlúčenina vzorca (DVI) sa potom odštiepi z pevného nosiča štiepiacim prostriedkom akým je 25% kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu, DCE a podobne, kde štiepením pri teplote miestnosti sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Im) .
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená CH, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená H, Y2 znamená
C (O) a L2 znamená C2-C8alkenylovú alebo C2-Csalkynylovú skupinu je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 14.
(DVIII)
Podľa vyššie znázornenej schémy sa zlúčenina vzorca (DV) pripravená spôsobom popísaným v schéme 1 nechá reagovať so zlúčeninou obecného vzorca (IX) kde L2 znamená proximálnu
alkynylovú skupinu ako je a podobne, v prítomnosti soli medi ako je jodid medný a podobne, v prítomnosti palladiového katalyzátoru ako je chlorid palladnatý, palladium(II)-acetát, tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DEA a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, toluén, dioxan a podobne, pri zvýšenej teplote výhodne pri teplote v rozmedzí asi 80-130 °C, pričom sa pripraví zlúčenina obecného vzorca (DVIII).
Zlúčenina vzorca (DVIII) sa potom odštiepi z pevného nosiča štiepiacim prostriedkom akým je 25% kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu a podobne, kde štiepením pri teplote miestnosti sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (In).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená CH, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená H, n je 1, a
L2 znamená CH2-NR5 a Y2 znamená C(0) je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schématu 15.
Schéma 15
nebo (DX)
Špecifickej šie, zlúčenina vzorca (DIV) pripravená spôsobom znázorneným v schématu sa nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (DIX) kde V znamená odštiepitelnú skupinu ako je jodid, bromid, O-tosyl a podobne v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA, uhličitan cesný a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, DMF, DCE a podobne, s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (DXI).
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (DIV) nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorca (DX) kde V znamená odštiepitelnú skupinu ako je jodid, bromid, O-tosyl a podobne, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je HATU, 2-chlór-l,3-dimetylimidazolium-chlorid a podobne a prípadne v prítomnosti kondenzačného aditíva ako je HOBT, HOAT a podobne, a v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA, pyridín a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, DCE a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXI).
Zlúčenina vzorca (DXI) sa potom nechá reagovať s amínom obecného vzorca (DXII), kde R5 má význam popísaný vyššie, v prítomnosti bázy ako je uhličitan cesný, v rozpúšťadle ako je DMF, DCM, DCE a podobne s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (DXIII).
Zlúčenina vzorca (DXIII) sa potom odštiepi z pevného nosiča štepiacim prostriedkom akým je 25% kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu, DCE a podobne, kde štepením sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Io).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých X znamená CH, m je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená C(0), R1 znamená H, n je 1, a L2 znamená CH2-0 alebo CH2-S a Y2 znamená C(0) je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 16.
Schéma 16
O
(DX1)
R4OH (DXIV) alebo
R4SH (DXV)
(DXVI)
Podľa schémy 16 sa zlúčenina vzorce (DXI) pripravená spôsobom podľa schémy 15 sa nechá reagovať so zlúčeninou vzorca (DXIV) alebo zlúčeninou vzorca (DXV), kde R4 má význam uvedený vyššie, v prítomnosti báze ako je hydrid sodný, uhličitan cesný, terc-butoxid draselný a podobne, v rozpúšťadle ako je DMF, DCM, N-metylmorfolin a podobne, s výťažkom odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (DXVI).
Zlúčenina vzorca (DXVI) sa potom odštiepi z pevného nosiča štepiacim prostriedkom akým je 25% kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu, v dichlóretánu a podobne, kde štiepením sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Ip) ·
Keďže v zlúčenine obecného vzorca (DXIII) pripravené spôsobom podľa schémy 15 R5 znamená H, je prípadne možné amínovou časť zlúčeniny obecného vzorca (DXIII) ďalej substituovať a pripraviť tak zlúčeninu obecného vzorca (I) v ktorej L2 znamená CH2-NR5, kde R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcu C (0)-Ci-Côalkyl, C(0)-arylC(0)-aralkyl,
C(0)-héteroaryl alebo C (0)-héterocykloalkyl, spôsobom znázorneným v schéme 17.
Schéma 17
Špecifickejšie popísané, zlúčenina vzorca (DXIII) pripravená spôsobom popísaným v schéme sa nechá reagovať s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (DXVII), kde R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahŕňajúcej Ci-Cgalkyl, aryl, aralkyl, héteroaryl, a héuerocykloalkyl kde skupiny zo skupiny zahŕňajúcej aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvoma substitučnými skupinami zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný Ci~C6alkyl, halogénovaný Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamino alebo di (Ci-Cíalkyl) amino, v prítomnosti bázy ako je TEA, DIPEA, pyridín a podobne a v prítomnosti halogénovaného rozpúšťadla ako je dichlórmetán, dichloretán a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXIX).
Alternatívne sa zlúčenina vzorca (DXIII) nechá reagovať s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou obecného vzorca (DXVIII) kde R4 má význam uvedený vyššie, v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je DIC, 2-chlór-l,3-dimetylimidazolium-chlorid, HOAT a podobne, prípadne v prítomnosti kondenzačných aditív ako je HOBT, HOAT a podobne, a v prítomnosti organickej báz^ ako je TEA, DIPEA, pyridín a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF, dichlórmetán, dichloretán a podobne, a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXIX).
Zlúčenina vzorca (DXIX) sa potom odštiepi z pevného nosiča štepiacim prostriedkom akým je 25% kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu, v dichlóretánu a podobne kde štepením sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Iq).
Keďže v zlúčenine obecného vzorca (DXIII) pripravené spôsobom podľa schémy 15 R5 znamená H, je prípadne možné amínovou časť zlúčeniny obecného vzorca (DXIII) alternatívnym spôsobom ďalej pripadne substituovať spôsobom znázorneným v schéme 18.
(DXIII)
scheme
Podľa spôsobu popísaného vzorca (DXIII) pripravená spôsobom podľa
R7 zlúčenina reagovať so zlúčeninou schémy obecného vzorca (DXX), kde nechá
R6 a R7 majú vyššie uvedený význam,
DCM, DCE podobne, v prítomnosti podobne, v prítomnosti v rozpúšťadle ako je DMF, kyseliny ako je kyselina octová, TFA aditíva ako je TMOF, molekulová sita podobne, a v prítomnosti redukčného prostriedku ako je kyantrihydroboritan zlúčenina triacetoxyhydroboritan sodný, podobne, pričom sa pripraví odpovedajúca vzorca (DXXI).
sodný obecného
Zlúčenina vzorca (DXXI) sa potom odštiepi z pevného nosiča štepiacim prostriedkom akým je 25% kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu, v dichlóretánu a podobne, kde štepením sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Ir).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) je 1, L1 znamená CH2, Y1 znamená znamená fenylovú skupinu, n je v ktorých
C(0), Y2
L2 znamená
X znamená CH, m znamená C(0), R3
NH-CH2, je možné pripraviť spôsobom znázorneným
Schéma 19
(DXXII)
(ts)
Konkrétnejšie sa spôsobom podlá schémy 19 zlúčenina vzorca (DIV) pripravená spôsobom podlá schémy 13 nechá reagovať s nitrobenzoylchloridom kde nitroskupina je v polohe 2-, 3-, alebo 4-, v množstve ekvivalentnom rozmedzí asi 3 až asi 8 ekvivalentov, výhodne s asi 5 ekvivalentmi, v prítomnosti organickej báze ako je pyridin, TEA, DIPEA a podobne, kde uvedená báze je obsiahnutá v množstve odpovedajúcim rozmedzí od asi 3 do asi 8 ekvivalentov, výhodne je v množstve 6 ekvivalentov, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, chloroform a podobne, kde uvedeným spôsobom sa pripraví zlúčenina obecného vzorca (DXXII).
Zlúčenina vzorca (DXXII) sa potom redukuje spracovaním s redukčným činidlom ako je chlorid cínatý, NaBH4, chlorid železitý a podobne, v organickom rozpúšťadle ako je DMF,
N-metylpyrrolidínon, za obsahu asi 1 % (obj.) vody, a získa sa tak odpovedajúci zlúčenina obecného vzorca (DXXIII).
Zlúčenina vzorca (DXXIII) sa potom nechá reagovať s vhodne substituovaným aldehydom obecného vzorca (DXXIV) , kde uvedený aldehyd sa použije v množstve v rozmedzí asi 5 až asi 15 ekvivalentov, výhodne sa použije v množstve 10 ekvivalentov, v zmesi rozpúšťadiel ako je DCE/TMOF, DCM/TMOF, DMF/TMOF a podobných; potom sa reakčná zmes premyje organickým rozpúšťadlom akým je DCE, DMF a podobne, výhodne sa použije DCE (k odstránení prebytku zlúčeniny vzorca (DXXIV); a potom sa uskutoční redukcia redukčným prostriedkom ako je NaBH(OAc)3 pri použitiu množstvá odpovedajúcim asi 3 až asi 8 ekvivalentom, výhodne sa použije množstvo odpovedajúce asi 5 ekvivalentom, v organickom rozpúšťadle ako je DCE, chloroform a podobne, pričom sa pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXXV).
Zlúčenina vzorca (DXXV) sa potom odštiepi z pevného nosiča štepiacim prostriedkom akým je 50% kyselina trifluóroctová v DCM a podobne, kde štiepením sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Is).
Prípadne je možné zlúčeninu obecného vzorca (Is) podrobiť ďalší reakcii s chloridom kyseliny, zlúčeninou obecného vzorca R5-C(O)C1, zlúčeninou vzorca (DVII) ako je acetylchlorid, benzoylchlorid a podobne, v prítomnosti organickej bázy ako je TEA, DIPEA, pyridín a podobne, v halogénovanom rozpúšťadle ako je dichlórmetán, dichlóretán a podobne, k ďalší substitúcii terminálnej sekundárnej aminoskupiny.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých m je 1, L1 znamená
CH2, Y1 znamená C(O), R1 znamená vodík, Y2 znamená C(O), n je 1 ζ a L znamena C (O) je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 20.
(DXXVIII)
O
(DXXVII)
<lt)
Konkrétnejšie sa zlúčenina obecného vzorca (DV) pripravená spôsobom popísaným v schéme 13 nechá reagovať s kovovým horčíkom vo forme jemného prášku, výhodne v prítomnosti akým je chlorid zinočnatý, tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0) a podobne, výhodne sa použije chlorid zinočnatý, v rozpúšťadle ako je dietyléter, THF a podobne, pri teplote dostatočnej k iniciaci tvorby organohorečnatého halogenidu, a potom sa uskutočni reakcia s vhodne substituovaným chloridom kyseliny obecného vzorca (DXXVII) a pripraví sa tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXXVIII)
Zlúčenina vzorca (DXXVIII) sa potom odštiepi z pevného nosiča štiepiacim prostriedkom akým je
kyselina trifluóroctová v dichlórmetánu, DCE a podobne, kde štiepením pri teplote miestnosti sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (It).
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých Y1 znamená C(0), m je 1, L1 znamená CH2, Y2 znamená C(0), R3 znamená fenylovú skupinu, n je 1 a L2 znamená NH-CH2, je možné pripraviť spôsobom znázorneným v schéme 21.
Schéma 21
O
O (DXXIX) (DXXX) (DXXXJ1) (DXXXIII)
Konkrétnejšie sa podlá
vyššie uvedenej schémy nechá obchodne dostupná živica obecného vzorca (DXXIX) reagovať s vhodne substituovaným esterom kyseliny aminobenzoovej (kde x aminoskupina je v polohe 2-, 3- alebo 4-) kde ester kyseliny aminobenzoovej sa použije v množstve v rozmedzí asi 5 až asi 15 ekvivalentov, výhodne sa použije v množstve asi 10 ekvivalentov, v prítomnosti aditíva ako je HOBT,
N, O-bis (trimetylsilyl-acetamid s DMAP a podobne, kde katalyzátor sa použije v množstve v rozmedzí asi 3 až asi & ekvivalentov, výhodne sa použije v množstve asi 5 ekvivalentov, v prítomnosti organickej bázy ako je DIPEA, TEA, pyridin a podobne, pričom organická báza se použije v množstve v rozmedzí asi 5 až asi 15 ekvivalentov, výhodne se použije v množstve asi 10 ekvivalentov, v zmesi rozpúšťadiel ako je zmes DCM/NMP, DCM/THF a podobne, výhodne v zmesi DCM/NMP o koncentráciách 67 %/33 % (obj./obj.), kde uvedenými reakciami sa pripraví odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXXX).
Zlúčenina vzorca (DXXX) se potom nechá reagovať so silnou bázou ako je NaH, terc-butylONa a podobne, výhodne s NaH, kde uvedená báza sa použije v množstve v rozmedzí asi 2 až asi 4 ekvivalentov, výhodne se použije v množstve asi 3 ekvivalentov, reakcia se uskutoční v organickom rozpúšťadle ako je DMF, NMP a podobne a následne se uskutoční reakcia s asi 5 až s asi 15 ekvivalentmi zlúčeniny obecného vzorca (DXXXI) v ktorej R4 má význam uvedený vyššie, výhodne sa reakcia uskutoční s asi 10 ekvivalentmi vyššie uvedenej zlúčeniny, a pripraví se tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXXXII).
Zlúčenina vzorca (DXXXII) se potom podrobí hydrolýze vodnou bázou ako je NaOH, uhličitan sodný a podobne, výhodný prostriedok je NaOH, v prítomnosti organického rozpúšťadla ako je DME, THF a podobne, výhodne DME, pri teplote v rozmedzí asi 25-80°C, výhodne pri teplote asi 55°C, a pripraví se tak zlúčenina obecného vzorca (DXXXIII).
Zlúčenina vzorca (DXXXIII) sa potom kondenzuje s vhodne substituovanou zlúčeninou obecného vzorca (DXXXIV) v prítomnosti kondenzačného prostriedku ako je DIC, HATU/DIPEA a podobne, výhodne HATU/DIPEA, v organickom rozpúšťadle ako je
DMF, NMP a podobne, výhodne NMP, a pripraví se tak odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (DXXXV).
Zlúčenina vzorca (DXXXV) se potom podrobí hydrolýze vodnou bázou ako je NaOH, uhličitan sodný a podobne, výhodný prostriedok je NaOH, v prítomnosti organického rozpúšťadla ako je DME, THF a podobne, výhodne DME, pri teplote v rozmedzí asi 25-80 °C, výhodne pri teplote asi 55 °C, a pripraví sa tak zlúčenina obecného vzorca (DXXXVI).
Zlúčenina vzorca (DXXXVI) sa potom nechá reagovať s vhodne susbtituovanou zlúčeninou obecného vzorca (XII) v ktorej R1 a R2 majú význam popísaný vyššie, v prítomnosti kondenzačného
prostriedku ako je DIC, HATU/DIPEA a
HATU/DIPEA, v organickom rozpúšťadle ako
a podobne, výhodne NMP, a pripraví sa
zlúčenina obecného vzorca (DXXXVII).
podobne, výhodne je DMF, NMP tak odpovedajúca
Zlúčenina vzorca (DXXXVII) sa potom odštiepi z pevného nosiča štepiacim prostriedkom akým je 50% kyselina trifluóroctová v dichlórmetane, kde štiepením sa získa odpovedajúca zlúčenina obecného vzorca (Iu) .
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých každý Y1 a Y2 znamená C (S) je možné pripraviť reakciou odpovedajúcej zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorej každý Y1 a Y2 znamená C(O) s Lawessonovým činidlom (2,4-bis(4-metoxyfenyl)-1,3dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid) v prítomnosti rozpúšťadla ako je toluén, xylén a podobne.
Zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých jeden z Y1 a Y2 znamená C (S) je možné pripraviť reakciu vhodne substituovaného medziproduktu v ktorom jeden z Y1 a Y2 znamená C(0) s Lawessonovým činidlom v prítomnosti rozpúšťadla ako je
ΊΟ toluén, xylén a podobne a získa sa tak odpovedajúci medziprodukt, v ktorom daný Y1 alebo Y2 znamená C(S) a potom sa uvedený medziprodukt ďalej zpracuje spôsobmi popísanými vyššie k príprave požadovanej zlúčeniny obecného vzorca (I).
Pracovníkom skúseným v obore bude zrejmé, že zlúčeniny obecného vzorca (I) v ktorých R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu substituovaný aryl, substituovaný aralkyl, substituovaný héteroaryl alebo substituovaný héterocykloalkyl a susbtitent na arylovej, aralkylovej, héteroarylovej alebo héterocykloalkylovej skupine je -(L2)n-R4, je možné pripraviť kondenzáciou dibróm- alebo dijodbenzoylchlóridu alebo dibrómalebo dijodbenzoovej kyseliny s vhodne substituovaným piperazinom alebo piperidinom ako je popísané vyššie s následnou reakciou dibrómovaného alebo dijodovaného produktu s najmenej 2 molárnymi ekvivalentami buď zlúčeniny obecného vzorca (XXXVI) (tj . R4-dihydroxyboranom) ako je popísané v schémate 7 alebo se zlúčeninou obecného vzorca (IX) (tj. zlúčeninou vzorca R4-L2-H) ako je popísané v schéme 1.
zložiek na časť
Pracovníkom skúseným v obore bude zrejmé, zlúčeniny zahrňujúcich - (L1) m-Y1-NR1R2 X je možné pripraviť velký že kondenzáciou a -Y2-R3-(L2)n~R4 počet rôznych spôsobom, pri ktorom sa selektívne kombinujú stupne kondenzácie s použitím požadovaných zložiek -(L1) m-Y1-NR1R2 so stupňami s použitím požadovaných zložiek -Y2-R3- (L2) n _R4 ·
Vynález ďalej poskytuje systému subjektu ktorý zlúčenín podávanie niektorej zo spôsob liečenia chorôb je potreba liečiť, ktorý zlúčenín popísaných v tejto nervového zahrňuj e prihláške v množstve účinnom na liečenie uvedeného ochorenia. Danú zlúčeninu je možné pacientovi podať každým vhodným spôsobom podávanie zahrňujúcim, ale bez omedzenia iba na uvedené spôsoby, podanie intravenózne, orálne, subkutánne, intramuskulárne, intradermálne a parenterálne. Množstvo zlúčeniny ktoré je účinné pre liečenie choroby nervového systému je v medziach od 0,1 mg do 200 mg na jeden kg telesnej hmotnosti subjektu.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce jednu alebo viacej zlúčenín podlá vynálezu v spojení s farmaceuticky prijateľným nosičom. Výhodne sú uvedené kompozície v jednodávkových formách ako sú tabliety, pilulky, tobolky, prášky, granule, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, dávkované aerosóly alebo tekuté spreje, kvapky, ampule, autoinjektory alebo čipky; pro orálne, parenterálne, intranasálne, sublingválne alebo rektálne podanie, pre podanie inhaláciou alebo insuflaciou. Alterantívne môže uvedená kompozícia byť vo forme vhodnej pre podanie raz za týždeň alebo raz za mesiac; napríklad s použitím účinnej zložky vo forme nerozpustnej soli ako je dekanoát je možné získať depotný prípravok pre intramuskulárne injekčné podanie. Pri príprave tuhých kompozic ako sú tabliety, sa hlavná účinná zložka zmieša s farmaceutický prijateľným nosičom zahrňujúcim napríklad konvenčné tablietovacie prísady ako je kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, talok, kyselina stearová, magnézium-stearát, s d'alšiemi s vodou, hydrogenfosforečňan farmaceutický prijateľnými na tuhú predspracovanú zmes zlúčeniny podľa prijateľné soli.
homogénnu farmaceutický u predspracovaných kompozíciách, že vápenatý, alebo gumy, riedidlami napríklad obsahujúcu alebo jej uvádza kompozíciu vynálezu
Pokiaľ sa sú homogénne, znamená to že účinná zložka je v kompozícii rovnomerne dispergovaná, aby kompozíciu bolo možné ľahko deliť do foriem obsahujúcich rovnaké množstvo účinnej dávky ako sú tabliety, pilulky a tobolky. Pripravená tuhá predspracovaná kompozícia sa potom rozdelí do jednodávkových foriem typov popísaných vyššie tak aby jednotka jednodávkovej formy obsahovala od 5 do asi 1000 mg účinnej zložky podlá vynálezu. Tabliety alebo pilulky pripravené z novej kompozície podlá vynálezu je možné previesť potiahnutím alebo iným spôsobom na liekovú formu majúcu výhodný predĺžený účinok. Tabliety alebo pilulky môžu obsahovať napríklad vnútornú zložku dávky liečiva a vnejšiu zložku dávky liečiva, kde druhá zložka je obsiahnutá v poťahu prekrývajúcim vnútornú zložku. Uvedené dve zložky je možné oddeliť enterosolventnou vrstvou slúžiacou k zabráneniu rozpadu v žalúdku a umožneniu priechodu zložky vo vnútornej vrstve do duodena alebo k oddialeniu jej uvoľnenia. Pre uvedené enterosolventné vrstvy alebo poťahy je možné použiť rôzne materiály zahrňujúce viacej typov polymérnych kyselín s prostriedkami ako je šelak, cEtylalkohol a acetát celulózy.
Tekuté liekové formy, v ktorých je možné využiť nové kompozície podľa vynálezu pre orálne alebo pre injekčné podanie zahrňujú vodné roztoky, vhodným spôsobom aromatizované sirupy, vodné alebo olejové suspenzie, a aromatizované emulzie alebo jedlé oleja ako je olej z bavlníkových semien, sézamový olej, kokosový olej alebo podzemnicový olej, tak isto ako tinktúry a podobné farmaceutické vehikuly. Vhodné dispergačné alebo suspendačné prostriedky pre vodné suspenzie zahrňujú syntetické a prírodné gumy ako je tragant, arabská guma, alginát, dextran, sodná soľ karboxymEtylcelulózy, polyvinylpyrrolidon alebo želatína.
V prípadoch, v ktorých spôsoby prípavy podľa vynálezu vedú k tvorbe zmesi stereoizomérov, je uvedené stereoizoméry možné separovať konvenčnými spôsobmi ako je preparátívna chromatografia. Uvedené zlúčeniny je možné pripraviť v racemickej forme alebo je možné pripraviť jednotlivé enantioméry buď enantiomérne špecifickou syntézou alebo štiepením. Uvedené zlúčeniny je možné napríklad rozštiepiť na ich enantiomérne zložky štandardnými spôsobmi zahrňujúcimi tvorbu diastereomernych párov solí s opticky aktívnou kyselinou ako je (-)-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina a/alebo (+)-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina s následnou frakčnou kryštalizáciou a regeneráciou voľnej báze. Uvedené zlúčeniny je možné tiež rozštiepil počas prípravy diastereomerných estérov alebo amidov s následnou chromatografickou separáciou a odstránením chirálneho pomocného prostriedku. Alternatívne je možné uvedené zlúčeniny rozštiepiť na chirálne HPLC kolone.
Behom ľubovoľného spôsobu prípavy zlúčenín podľa vynálezu môže byť nezbytné a/alebo žiadúce chrániť senzitívne alebo reaktívne skupiny zlúčenín zahrnutých v danom spôsobe prípavy. To je možné docieliť pomocou konvenčných chrániacich skupín ako sú skupiny popísané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, ed.J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973; a v práci Protective Groups in Organic Synthesis, autorov T.W.Greene a P.G.M.Wuts, Wiley&Sons, 1991. Chrániace skupiny je možné vhodne odobrať v následnom stupni spôsobmi známymi v obore.
Spôsoby liečenia chorôb nervového systému podľa vynálezu je možné uskutočniť s použitím farmaceutickej kompozície obsahujúcej niekterú zo zlúčenín popísaných v tejto prihláške, a farmaceutický prijateľný nosič. Obsah účinnej zlúčeniny v uvedenej farmaceutickej kompozícii môže byť v rozmedzí asi 5 mg až 1000 mg, výhodne v rozmedzí asi 10 mg až 500 mg a uvedenú kompozíciu je možné prispôsobiť do ktorejkoľvek formy vhodnej pre zvolený spôsob podania. Uvedené nosiče zahrňujú nezbytné a inertné farmaceutické prísady zahrňujúce, ale bez obmedzenia iba na uvedené prostriedky, pojivá, suspendačné prostriedky, klzné prostriedky, aromatizujúce prísady, sladidlá, konzervačné prísady, farbivá a poťahy. Kompozície vhodné pro orálne podanie sú vo formách zahrňujúcich tuhej liekové formy ako sú pilulky, tabliety, zapúzdrené formy, tobolky (v jednotlivých prípadoch zahrňujúcich prípravky s okamžitým uvoľnením, s časovo určeným uvoľnením a s riadeným uvoľnením) , granule a prášky, a tekuté formy ako sú roztoky, sirupy, tinktúry, emulzie a suspenzie. Formy vhodné pro parenterálne podanie zahrňujú sterilné roztoky, emulzie a suspenzie.
Výhodne sa zlúčeniny podľa vynálezu podávajú v jednej dennej dávku, alebo je možné celkovú dennú dávku podať vo dvoch, troch alebo štyroch rozdelených dávkach v priebehu dňa. Okrom toho je možné zlúčeniny podlá vynálezu podávať intranasálnym topickým podaním s použitím vhodného vehikula pre intranasálne podanie, alebo pomocou transdermálnych náplastí známych pracovníkom v obore. Pri použití transdermálneho podávania sa jedná samozrejme skôr o kontinuálny podávací režim než o okamžité nasadenie dávky liečiva.
Napríklad pri príprave tabliet alebo toboliek pre orálne podanie je možné spojiť účinnú zlúčeninu s netoxickým inertným farmaceutický prijateľným nosičom pre orálne podanie ako je etanol, glycerol, voda a podobne. Naviac, ak je to žiadúce alebo nutné je možné do zmesi včleniť vhodné pojivá, klzné prostriedky, prostriedky podporujúce rozpadavosť farbivá.
Vhodné pojivá zahrňujú, ale bez obmedzenia len na uvedené prostriedky, škrob, želatínu, prírodné cukry ako je glukóza alebo beta-laktóza, kukuričné sladidlá, prírodné a syntetické gumy ako je arabská guma, tragant alebo natrium-oleát, natrium-stearát, magnézium-stearát, natrium-benzoát, natriumacetát, chlorid sodný a podobne. Prostriedky ovlivňujúce rozpadavosť zahrňujú, ale bez obmedzenia len na uvedené prostriedky, škrob, mEtylcelulózu, agar, bentonit, xantanovú gumu a podobne.
Tekuté formy môžu obsahovať vhodne suspendačné alebo dispergačné prostriedky ako aromatizované alebo prírodné mEtylcelulóza a sú syntetické arabská guma, podobne. Pre parenterálne podanie je potrebné, gumy ako je napríklad tragant, aby suspenzie podanie je žádúce obsahujúcech vhodné roztoky boli sterilné. Pre intravenózne použitie izotonických prípravku obvykle konzervační prostriedky.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež podávať vo forme l prípravkov, zahrňujúcich malé unilamelárne veľké unilamelárne vehikulá a multilameľárne lipozomových vehikulá, vehikulá.
Lipozómy je možné pripraviť z rôznych fosfolipidov ako je cholesterol, stearylamín alebo ako sú fosfatidylcholíny.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať pomocou monoklonálnych zlúčenina podľa ako individuálnych vynálezu naviazaná.
nosičov, na ktorých je
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné nosičami tiež spojovať s rozpustnými polymérmi ako cielenými liečiva.
Uvedené polyméry môžu zahrňovať polyvinylpyrrolidon, kopolymér pyranu, polyhydroxypropylpolyhydroxyEtylaspartamidofenol polyEtylenoxidpolylysín substituovaný palmitoylovými je možné metakrylamidofenol, alebo zbytkami.
Okrom toho zlúčeniny podľa vynálezu s biodegradovateľnými polymérmi ako sú napríklad spojovať kyselina polymliečna, poly-epsilon-kaprolaktón, kyselina, polyortoestéry, polyacetaly, polykyanakryláty a zosieťované alebo polyhydroxybutyrová polydihydropyrany, amfipatické blokové kopolyméry hydrogelov uvolňovaním liečiva.
získať prostriedky s riadeným
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné podávať vo forme ktorejkoľvek z vyššie uvedených kompozíc a s režimami podávania v obore obvyklými pri liečbe chorôb nervového systému.
Denná dávka uvedených produktov sa môže pohybovať v širokom rozmedzí, pre dospelého človeka od 5 mg denne. Pre do 1000 mg orálne podanie na dosiahnutie symptomatickúj liečby pacienta sú uvedené kompozície výhodne vo forme obsahujúcich 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 účinnej zložky. Podávané účinné množstvo liečiva je tabliet a 500 obvykle v hodnotách denných dávok od asi 0,1 mg/kg do asi 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Výhodne je podávané množstvo v rozmedzí od asi 0,2 mg/kg do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, a najmä od asi 0,5 mg/kg do asi 75 mg/kg telesnej hmotnosti a den. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať v dennom režime podávanie raz až štyrikrát denne.
Pracovníci skúsení v obore ľahko stanovia optimálne dávkovanie ktoré se bude líšiť v závislosti na konkrétne zvolené zlúčenine, na spôsobe podania, na obsahu účinnej zložky v prípravku a na stupni vývoja choroby. Dávkovanie bude tiež závisieť na faktoroch spojených s konkrétnym liečeným pacientom zahrňujúcich vek pacienta, hmotnosť, diétu a dobu podávania.
K ďalšiemu pochopeniu vynálezu slúžia nižšie uvedené príklady uskutočnenia vynálezu, ktoré však žiadnym spôsobom vynález ktorý je ďalej vymedzený pripojenými patentovými nárokmi neobmedzujú.
Pokiaľ nie je uvedené inak 1H NMR spektrá boli zmerané na spektrometre Brukur Avance 300 MHz NMR alebo na spektrometre Brukur AC-300 MHz NMR. Vypočítané molekulové hmotnosti predstavujú priemer založený na relatívnom zastúpení izotopov a zmerané molekulové hmotnosti boli stanovené na hmotnostnom spektrometre LC/MS Micromass Plaťform LC s ionizáciou elektrosprej.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-fenyl-1-[3-(pyridín-2-yletynyl)benzoyl]-4-piperidínacetamid (zlúčenina 10)
Stupeň A:
K roztoku 1-benzylpiperidonu (25 g, 0,132 mol) v toluéne (300 ml) se pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka se pridá (karbetoxymEtylén)trifenylfosforan (48 g, 0,138 mol). Reakčná zmes sa potom zahreje na teplotu spätného toku a potom sa mieša pri teplote spätného toku preš noc. Potom se reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a na rotačné vákuové odparku sa odstránia toluén. Prečistením získaného surového oleja chromatografiou na stĺpci s použitím gradientovej elúcie
mobilnej fáze obsahujúcej 0 až 20 % EtOAc/hexany sa získa
produkt vo forme žltého olej a.
Stupeň B:
K roztoku produktu pripraveného v stupni A (21 g, 0,081
mol) v EtOH (1 00 ml) v hydrogenačnej nádobku, ktorá bola pred
vnesiením roztoku prepláchnutá dusíkom sa pridá Pearlmanov katalyzátor (hydroxid palladnatý, 20 % hmotn. Pd (počítané na vysušenú látku) na uhlíku) (2,1 g, 10 % hmotn.). Potom roztok hydrogenuje v trepačku podľa Paara pri pretlaku 50 psig (344,7 kPa) 15 h. Potom sa suspenzia sfiltruje cez Celit a odstránením EtOH na rotačnej vákuovej trepačke. sa získa produkt vo forme bezfarebnej tekutiny.
Stupeň C:
K roztoku produktu pripraveného v stupni B (16,3 g, 0,095 mol) v dichlórmetane (300 ml) se v atmosfére dusíka pri teplote 0 °C pridá triEtylamín (27 ml, 0,2 mol) a 3-brómbenzoylchlórid (13,9 ml, 0,1 mol) . Potom sa roztok nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 2 h. Dichlórmetán sa odstráni za zníženého tlaku a zbytok sa rozdelí medzi vodu (300 ml) a EtOAc (500 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva se premyje soľným roztokom (500 ml), vysuší sa Na2SO4, sfiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparku. Prečistením získaného surového oleja chromatografiou na stĺpci s použitím gradientovej elúcie mobilnej fáze obsahujúcej 0 až 20 % EtOAc/hexany sa získa produkt vo forme oranžového oleja.
Stupeň D:
Zmes zlúčeniny pripravenej v stupni C (20 g, 0,056 mol), 2-etynylpyridínu (7,6 g, 0,073 mol), Cul (2 g), bis-trifenylfosfinpalladium(II)<-chlóridu (2g, 5% mol.), triEtylamínu (12) a DMF (50 ml) se zahrieva v uzavretej skúmavku 48h pri 130 °C. Reakčná zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a potom sa rozdelí medzi vodu (200 ml) a EtOAc (200 ml) . Roztok obsahujúci častice sa sfiltruje cez Celit a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje EtOAc (2x200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú soľným roztokom (4x100 ml), vysuší sa Na2SO4, sfiltrujú sa a zahustia sa na rotačnej odparku. Prečistením zbytku chromatografiou na stĺpci elúcie mobilnej fáze obsahujúcej EtOAc/hexany v pomeru 1:1 sa získa produkt vo forme tmavého oleja.
Stupeň E:
K roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni D (8 g, 0,02 mol) v THF (200 ml) sa pridá roztok LiOH (1,01 g, 0,04 mol) vo vode (100 ml) . Potom sa reakčná zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa roztok okyselí kyselinou citrónovou (8 g, 0,04 mol) a extrahuje sa EtOAc (2 x 200 ml). Organická vrstva sa potom vysuší Na2SO4, sfiltruje sa a zahustením na rotačnej odparku sa získa produkt vo forme tmavého oleja.
Stupeň F:
K roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni E (6 g, 0,017 mol) v dichlórmetane (150 ml) sa v atmosfére dusíka pri teplote miestnosti pridá anilín (1,7 ml, 0,018 ml) a triEtylamín (4,8 ml, 0,035 moľ). Roztok sa potom ochladí na 0 °C a potom se pridá izobutylchlórformiát (2,6 ml, 0,02 mol). Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 30 minút. Dichlórmetan sa potom odstráni za zníženého tlaku a k zbytku sa pridá EtOAc (300 ml) . Organický roztok sa premyje solným roztokom (300 ml), vysuší sa Na2SO4, sfiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparku. Prečistením zbytku chromatografiou na stĺpci elúcií mobilnej fáze obsahujúcej EtOAc/hexany v pomere 1:1 sa získa produkt vo forme hnedého oleja.
Stupeň G:
K surovému produktu pripravenému v stupni F sa pridá EtOAc (100 ml) a HC1 1 mol/1 v diEtyléteru (15 ml, 0,15 mol). Tekavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku a vysušením získanej tuhej hmoty vo vákuu sa získa titulná zlúčenina vo forme HC1 soli .
NMR (300 MHz, CD3OD) : δ
J=0,03 Hz, 1H) , 1,95 (d, J=0,81
1,23 -1,34 (m, 2H) , 1,79 (d,
MHz, 1H) , 2,17-2,22 (m, 1H) ,
2,95 (m, 1H) , 3,21 (m, 1H) ,
(t, 1H, J= =2,24, 3,39 Hz, 1H) ,
2,38 (t, J=0,64, 1,83 Hz, 2H) ,
3,69 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 7,10
7,31 (t, J=3,19, 3,75 Hz, J=3,19, 2H), 7,62 (d, J=0,16 Hz, 2H), 7,79
8,05 (m, 1H) , 8,26 (d, J=0,90 Hz, Hz, 2H) , 8,87 (d, J=0,l Hz, 1H) .
MH+ 424,25
Príklad 2
2H) , 7,55 (d, J=l, 29 Hz, (s, 1H) , 7,82-7,86 (m, 1H) ,
1H) , 8,64 (t, J=2,58, 2,70
N-fenyl-3R-benzyl-4-[3-(pyridín-2-yletynyl)benzoyl]-1 -piperazínacetamid (zlúčenina 203)
Stupeň A:
V suchom dichlórmetáne (50 ml) sa rozpustí N-(terc-butoxykarbonyl)-D-fenylalanín (2,00 g, 7,54 mmol). Potom sa pridá triEtylamín (1,91 g, 18,85 mmol) a izobutylchlórformiát (1,03 g, 7,54 mmol) a roztok sa mieša 10 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá hydrochlóridová sol mEtylestéru glycínu (1,14 g, 9,05 mmol) a zmes sa mieša cez noc. Reakčná zmes sa potom vleje do deliacej nálevky a postupne sa premyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1,0 mol/1, 50 ml), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľným roztokom. Organická fáza sa potom zahustí pri zníženom tlaku na bezfarebný olej, ktorý sa rozpustí v kyseline mravčej (100 ml) . Roztok sa mieša dve hodiny pri teplote miestnosti a potom se odparí pri zníženom tlaku na žltý olej, ktorý sa rozpustí v roztoku 2butylalkoholu (50 ml) a toluénu (50 ml) . Zmes sa povarí v neuzavretej banku pričom objem rozpúšťadla sa zachováva občasným prídavkom 2-butylalkoholu. Potom sa reakčná zmes ochladí a ponechá sa cez noc pri -20 °C. Vzniklá biela zrazenina sa potom oddelí filtráciou pri zníženom tlaku a získa sa tak dikutopiperazínový produkt.
Stupeň B:
(Uskutoční sa spôsobom popísaným v práci autorov Jung a sp., v J.Org.Chem., 1985, 50, 4909-4913)
Dikutopiperazínový produkt pripravený v stupni A (0,640 g, 3,13 mmol) sa pridá k miešanému roztoku boran-THF (1,0 mol/1 v THF, 31,3 ml, 31,3 mmol) . Reakčná zmes sa mieša 4 dni pri teplote miestnosti a potom sa reakcia preruší pomalým prídavkom vodného hydroxidu sodného (1,0 mol/1). Potom sa roztok extrahuje dichlórmetánom, vysuší sa, zahustí sa pri zníženom tlaku a chromatografiou (oxid kremičitý, metanol:dichlórmetán 10:90) se získa ®-2-benzylpiperazínový produkt.
Stupeň C:
Zlúčenina pripravená v stupni B (0,354 g, 2,01 mmol) sa rozpustí v suchom THF (10 ml) . Potom sa pridá terc-butoxid draselný (1,0 mol/1 v THF, 2,21 ml, 2,21 mmol) a roztok sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa k roztoku pridá 2-bróm-N-fenylacetamid (0,516 g, 2,41 mmol) . Za asi 5 hodín sa reakčná zmes zriedi diEtyléterom vodou. Roztok sa potom extrahuje diEtyléterom. Spojené organické podiely sa vysušia, zahustia sa a chromatgorafiou (oxid kremičitý, dichlórmetán: metanol 95:5) sa získa produkt vo forme špinavo bielej tuhej hmoty.
Stupeň D:
K roztoku triEtylamínu (4 ml) a DMF (4 ml) sa pridá kyselina 3-jódbenzoová (1,48 g, 5,97 mmol) a 2-etynylpyridín (0,923 g, 8,95 mmol). Roztokom sa potom 10 minút prebubláva plynný N2. Potom sa pridá bistrifenylfosfinpalladium(II)chlorid a jodid meďný. Potom sa roztok zahrieva pri asi 150 °C pod spätným chladičom cez noc. Potom sa reakčná zmes ochladí, zahustí se pri zníženom tlaku na asi 1 ml, zriedi sa Etylacetátom (100 ml) a premyje sa solným roztokom. Organický roztok sa potom extrahuje vodným roztokom hydroxidu sodného (1 mol/1, 100 ml). Spojené alkalické extrakty sa zneutralizujú koncentrovanou kyselinou sírovou a potom sa extrahuje dichlórmetánom. Organické extrakty sa vysušia a zahustením sa vo forme hnedého prášku získa potrebný produkt.
Stupeň E:
K roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni D (0,015 g, 0,066 mmol) v dichlórmetánu (1 ml) sa pridá triEtylamín (0,008 g, 0,083 mmol) a oxalylchlórid (2,0 mol/1 v dichlórmetánu, 0,033 ml, 0,066 mmol). Získaný tmavý roztok sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom se pridá zlúčenina pripravená v stupni C (0,017 g, 0,055 mmol). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa reakčná zmes prevedie na preparatívnu TLC vrstvu na prečistenie (metanol:
dichlórmetan 5:95).
Prečistený produkt sa rozpustí v diEtyiéteru s prídavkom kyseliny chlorovodíkovej (roztok 1 mol/1 v diEtyiéteru, 0,1 ml).
Zmes sa potom zahustí do sucha a vo forme bieleho prášku sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochlóridovej soli.
F NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,3-4,0 (m,
8H) , 4,2-4,4 (m, 2H) , 7,0-7,9 (m, 14H) , 8,00 (d, J=5,9 Hz,
1H) , 8,22 (m, 1H) , 8,56 (m, 1H), 8,86 (br s, 1H) .
MH+ 515,37.
Príklad 3
N-fenyl-1-[3-[2-(pyridín-2-yl)Etyl]benzoyl]-4-piperidín-acetamid (zlúčenina 72)
K roztoku zlúčeniny pripravenej spôsobom popísaným v príklade 1 (0,5 g, 1,2 mmol) v etanolu (20 ml) sa pridá v atmosfére N2 Pd/na uhlíku (10%) (0,1 g) . Získaná zmes sa hydrogenuje pri pretlaku 20 psig (137,9 kPa) 2 hodiny v trepačku podľa Paara. Potom sa zmes sfiltruje cez Celit a filtrát se zahustí na rotačnej odparku a získa sa redukovaný produkt vo forme oleja. Získaný olej sa spracuje zmesou HC1 1 mol/l/éter (1,2 ml) a získa sa kryštalická HC1 soľ produktu.
Y NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 1,29-1,69 (m, 2H) , 1,73-1,86 (m, 2H) , 2,1-2,3 (m, 1H) , 2,36 (m, 2H) , 2,88-2,91 (m, 1H) , 3,10-3,21 (m, 2H), 3,30-3,43 (m, 3H), 3,60-3,64 (m, 1H), 4,594,63 (m, 1H), 7,07 (t, J=7,43 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 6H), 7,55 (d, 2H, J=8,33 Hz, 2H) , 7,88-7,96 (m, 2H) , 8,51 (t, J=6,75
MHz, 1H), 8,74 (d, J=5,45 MHz, 1H).
MH+ 428,33
Príklad 4
N-fenyl-1-[4-[(Z)-2-(pyridín-4-yl)etenyl]benzoyl]-4-piperidínacetamid (zlúčenina 73)
Stupeň A:
K ľadom chladenému roztoku piperidinestéru (12 g, 0,07 mol) v dichlórmetánu (100 ml) sa pridá TEA (19 ml) a 4-jódacEtylchlórid (20 g, 0,077 mol). Získaná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa zmes sfiltruje a filtrát sa zahusti na rotačnej odparke. Prečistením chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím Etylacetátu/hexanu 20/80 sa získa vo forme oleja potrebný produkt.
Stupeň B:
Jodbenzolylpiperidin (6 g, 0,015 mol) pripravený v stupni A, 4-etynylpyridín (2,0 g, 0,02 mol), Cul (0,3 g, 5 % hmotn.) a bistrifenylfosfinpalladium-dichlórid (0,54 g, 5 % mol.) sa vnesie do skúmavky obsahujúcej TEA/DMF (5/5 ml) a uzavrie sa. Získaná zmes sa mieša 3,5 h pri 110 °C. Potom sa zmes rozdelí medzi Etyl-acetát (300 ml) a vodu (100 ml) . Etyl-acetátová vrstva sa oddelí, premyje sa soľným roztokom, vysuší sa Na2SO4, sfiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparku. Prečistením zbytku chromatografiou na stĺpci oxidu kremičitého s použitím Etyl-acetátu ako mobilnej fáze sa získa vo forme oranžového oleja požadovaný produkt.
Stupeň C:
K roztoku piperidínesteru (0,8 g, 2,1 mmol) ze stupňa B v etanolu (20 ml) se pridá Lindlaruv katalyzátor (0,16 g).
Získaná zmes se hydrogenuje v tŕepačce podľa Paara 24 hodín pri tlaku 3 psi (20,7 kPa) . Zmes se sfiltruje cez Celit za pomoci zníženom tlaku a filtrát se zahustí na rotačnej odparke na zmes obsahujúcu požadovaný cis-alkunový produkt, alkynový výchozí materiál a plné redukovaný alkylový produkt. Získaná zmes se použije v ďalšiem stupni bez ďalšieho čistenia.
Stupeň D:
K roztoku zmesi pripravenej v stupni C (0,68 g, 0018 mol)
v THF/H2O sa pridá LiOH (0,086 g, 0,0036 mol) a získaný roztok
sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá
kyselina citrónová (0,7 g) a zmes sa mieša ďalších 30 minút.
Potom sa roztok extrahuj e Etyl-acetátom (100 ml). Etyl-
acetátová vrstva sa oddelí, vysuší sa MgSO4, sfiltruje sa
a zahustením na rotačnej odparku sa získa vo forme žltej tuhej hmoty požadovaný produkt.
Stupeň E:
K roztoku produktu pripraveného v stupni D (0,1 g, 0,28 mmol) v CH2C12/TEA (4 ml/0,08 ml) sa pridá izobutylchlórformiát (0,04 ml, 0,31 mmol) a potom anilín (0,03 g, 0,31 mmol) . Získaná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Surová zmes sa ihneď vnesie na TLC vrstvu pre preparáciu a prečistením sa získa cis-alkunový produkt.
XH NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,18-1,36 (m, 2H) , 1,69-1,94
(m, 2H) , 2,10-2,15 (m, 1H) , 2,28-2,37 (m, 2H) , 2,80-2,94 (m,
1H) , 3,06-3,17 (m, 1H) , 3,62-3,71 (m, 1H), 4,53-4,61 (m, 1H),
6,90 (d, J=ll,76 Hz, 1H), 7,08 (d, J=ll,76 Hz, 1H), 7,28-7,61
(m, 9H) , 7,81 (d, J=5,4 Hz, 2H), 8,62 (d, J=5,80 Hz, 2H).
MH+ 426,27 .
Príklad 5
N-fenyl-1-[3-[(E)-2-(pyridín-2-yl)etenyl]benzoyl]-4-piperidínacetamid (zlúčenina 74)
Stupeň A:
K roztoku jodbenzoylpiperidínu (3,0 g, 7,5 mmol) v DMF (50 ml) se pri teplote miestnosti pridá TEA (50 ml), bis(acetato)bis(trifenylfosfin)Pd(II) (0,25 g, 4 % mol.) a 4 vinylpyridín (1,57 ml, 15 mmol). Získaný roztok sa potom zahrieva v uzavretej skúmavke 48 hodín pri teplote 100 ’C.
Potom se roztok ochladí na teplotu miestnosti a vleje sa do 100 ml vody. Získaný roztok sa extrahuje Etyl-acetátom (200 ml). Etyl-acetátová vrstva sae oddelí, premyje sa soľným roztokom (2x100 ml) , vysuší sa síranom sodným, sfiltruje sa a zahustí sa na rotačnej odparku. Získaný surový olej sa prečistí chromatografiou na stĺpci s použitím Etyl-acetátu ako mobilná fáza s výťažkom požadovaného produktu vo forme oranžového oleja.
Stupeň B:
K roztoku alkunylpiperidínu pripraveného v stupni A (1,1 g, 2,9 mmol) v THF (30 ml) a vode (20 ml) se pridá LiOH (0,14 g, 5,8 mmol) a získaný roztok se mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom se pridá kyselina citrónová (1,4 g) a zmes se mieša ďalších 10 minút. Potom se roztok extrahuje Etylacetátom (100 ml) . Etyl-acetátová vrstva sa oddelí, vysuší sa síranom sodným a zahustením sa získa vo forme žltej tuhej hmoty požadovaný produkt.
Stupeň C:
K roztoku produktu pripraveného v stupni B (0,1 g, 0,28 mmol) v CH2C12/TEA (4 ml/0,08 ml) se pridá izobutylchlórformiát (0,04 ml, 0,31 mmol) a potom anilín (0,03 g, 0,31 mmol) . Získaná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Surová zmes sa ihneď vnesie na TLC vrstvu pre preparáciu a prečistením sa získa produkt, ktorý sa prevedie spracovaním s HC1 1 mol/1 v Et2O na HC1 seľ získaného produktu.
Výťažok: 0,07 g (58 %)
XH NMR (300 MHz, CD3OD) : δ 1,20-1,35 (m, 2H) , 1,71-1,9:
(m, 2H) , 2,11-2,18 (m, IH), 2,28-2,37 (m, 2H) , 2, 86-2,98 (m
IH) , 3,10 -3,21 (m, IH) , 3,65-3,77 (m, IH) , 4,60 -4, 69 (m, IH)
7,07 (t, J=7,4 Hz, IH) , 7,39 (t, J=7,6 Hz, 2H) , 7,44 (d
J=16 , 3 Hz , IH), 7,50-7,58 (m, 5H), 7,76 (s, IH) , 7, 80-7,90 (m
2H) , 7,99 (d, J=16,3 Hz, IH).
ΜΗ+ 426,30.
Príklad 6
N-(4-hydroxyfenyl-l-[3-(pyridín-2-yletynyl)benzoyl] -4K roztoku
-piperidínacetamid
piperidínacetamidu (0,3 g, 0,86 mmol), pripraveného spôsobom popísaným v príklade 1, v CH2C12/TEA (4 ml/0,24 ml) sa pridá izobutyl-chlórformiát (0,12 ml, 0,9 mmol) a potom 4-amínofenol (0,1 g, 0,9 mmol). Získaná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Prečistením surovej zmesi preparatívnym TLC sa získa produkt ktorý sa prevedie spracovaním s HC1 1 mol/1 v Et2O na HC1 sol získaného produktu.
NMR (300 MHz, DMSO) : δ 1,14-1,25 (m, 2H) , 1,60-1,79 (m,
2H), 2,00-2,08(m,
1H), 2,19-2,23(m,
2H), 2,77-2,86(m,
3,01-3,11 (m, 1H) ,
3,49-3,80 (m, 1H),
4,38-4,50 (m, 1H) ,
6,66 (d,
J=8,82 Hz, 1H)
7,35 (d,
J=8,82
Hz, 2H) , 7,44-7,60 (m,
5H)
7,68 (d, J=7,61
Hz,
2H) ,
7,88 (m, 2H) , 8,62 (d, J=4,68
Hz,
1H) ,
9,14 (s, 1H,
9,63 (s, 1H, NH) .
MH+
440,34.
Príklad 7
N-fenyl-4-[3-(pyridín-2-yletynyl)benzoyl]-1-piperazínacetamid (zlúčenina 106)
Stupeň A:
K roztoku kyseliny
-j odbenzoovej (7,86 g, 29,5 mmol) v DMF (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá karbony1)metylpiperazín (5,08 g,
29,5 mmo1),
N,N-diizopropyletylamín (DIPEA) (10,3 ml,
59,0 mmo1) a o- (7-azabenzotriazol-l-yl) -Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyluronium-hexafluórofosfát (HATU)(13,46 g, 35,4 mmol). Získaný roztok sa mieša 2 dni pri teplote miestnosti a potom sa k roztoku pridá voda (100 ml). Potom sa roztok extrahuje etyl-acetátom (3x100 ml). Organické vrstvy sa potom spoja, premyjú sa vodou a vysušia sa MgSO4. Získaný roztok sa potom sfiltruje a tekavé zložky sa odstránia pri zníženom tlaku. Zbytok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagele o veľkosti častíc 230400 mesh, s použitím mobilnej fáze etyl-acetát/hexan v pomere 4:1 a získa sa tak požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň B:
K miešanému roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni A (8,24 g, 20,5 mmol) v metanole (15 ml) sa pri teplote miestnosti pridá roztok KOH (1,72 g, 30,6 mmol) vo vode (20 ml). Zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa po kvapkách, pridá vodná koncentrovaná HC1 (5 ml) . Potom sa rozpúšťadlo odparí na rotačnej odparku a zbytok sa rozpustí v metanole
Biela zraženina se odstráni filtráciou. Filtrát sa zahustí do sucha na rotačnej odparku a získa sa tak surový produkt vo forme bielej tuhej HC1 soli, ktorá sa použije ďalej bez ďalšieho čistenia.
Stupeň C: (zlúčenina č.102)
K roztoku produktu pripraveného v stupni B se pri teplote miestnosti pridá anilín (2,29 g, 24,6 mmol), N,Ndiizopropyletylamin (21 ml, 123 mmol) v DMF (50 ml) ,
2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-hexafluórofosfát (HBTU) (9,32 g, 24,6 mmol). Získaný roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa k roztoku pridá voda (50 ml) . Potom sa k roztoku pridává po kvapkách vodný roztok NaOH (3 mol/1) až do dosiahnutia mierne alkalickuj hodnoty roztoku. Potom sa roztok extrahuje etyl-acetátom (3x50 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (50 ml) a vysušia sa MgSO4. Roztok sa potom zahustí a zbytok sa prečistí rýchlou chromatografiou na silikagéle o veľkosti častíc 230-400 mesh, s použitím mobilnej fáze etyl-acetát/hexan v pomere 4:1 a získa sa tak požadovaný produkt vo forme bezfarebného oleja.
Stupeň D:
K miešanému roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni C (1,24 g, 2,76 mmol) v zmesi DMF (4,0 ml) a trietylamínu (4,0 ml) sa pri teplote miestnosti pridá 2-etynylpyridín (0,57 g, 5,53 mmol) a jódid medný (0,052 g, 0,27 mmol). Potom sa zmes odplyní intenzívnym prebublaním argónom po 10 minút. Potom sa pridá dichlórbis(trifenylfosfin)palladium (II) (0,29 g, 0,41 mmol). Roztok sa potom zahrieva pri teplote 118 °C a za tlaku v skúmavku 18 hodín. Zmes sa potom nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a tekavé látky sa odstránia v rotačnej odparke..
Prečistením zbytku chromatografiou na stĺpci silikagélu s použitím mobilnej fáze etyl-acetát/hexany (90/10) sa získa vo forme mierne zfarbeného oleja produkt, ktorý sa prevedie na HC1 sol spracovaním s HC1 v etyl-acetátu.
XH NMR (300 MHz, CD3OD) , δ 2,41 (široký, 8H) , 3,10 (s,
2H) , 5, 96 (dd, J=7,8 Hz, 1H), 6,15 (dd, J=8,8 Hz, 2H) , 6,33-
6, 55 (m, 4H) , 6,70 ( d, J=7 Hz, 1H) , 6, 76 (s, 1H) , 6,85 (dd,
J=6,7 Hz, 1Hz), 7,06 (d, J=8 Hz, 2H) , 7, 42 (dd, J=7,8 Hz, 1H) ,
7,68 (d, J=5 Hz, 1H).
MH+ 425,32.
Príklad 8
N-fenyl-4-[3-[(E)-2-(pyridín-4-yl)etenyl]benzoyl]-1-piperazínacetamid (zlúčenina 111)
K roztoku zlúčeniny pripravenej v stupni C podľa príkladu 7 (0,51 g, 1,13 mmol) v zmesi DMF (2,0 ml) a trietylamínu ( 2,0 ml) sa pri teplote miestnosti pridá
4-etylenpyridín (0,23 ml, 2,26 mmol). Potom sa roztok odplyní prebublaním argónom po 10 minút. Potom sa pridá bis(acetato)bis(trifenylfosfin)palladium(II) (0,017 g, 0,023 mmol). Potom sa roztok zahrieva pri 100 °C v tlakovej skúmavke po 24 h. Po odstránení rozpúšťadiel v rotačnej odparke sa prečistením zbytku chromatografiou na stĺpci silikagelu s použitím etylacetátu získa vo forme bezfarebného oleja požadovaný produkt, ktorý sa prevedie na jeho HC1 sol spracovaním s HC1 v etylacetátu .
2H NMR (300 MHz, CD3OD) , δ 3,59 (široký, 8H) , 4,27 (s,
2H) , (dd, J=8,9 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J=8,9 Hz, 1H) , 7,33 (dd,
J=7,9 Hz, 2H) , 7,56-7,64 (m, 5H) , 7,90-8,03 (m, 3H) , 8,26 (d,
J=7 Hz, 2H), 8,75 (d, J=7 Hz, 2H).
MH+ 427,26.
Príklad 9
N-fenyl-4-[3-[2-(pyridin-2-yl)Etyl]benzoyl]-1-piperazínacetamid (zlúčenina 125) o
K roztoku zlúčeniny pripravenej spôsobom popísaným v príklade 8 (0,093 g, 0,22 mmol) v etanole (40 ml) sa pridá palladium na uhlíku (10%, 0,093 g). Získaná zmes sa hydrogenuje cez noc vodíkom o tlaku 50 psi (344,7 kPa). Roztok sa potom sfiltruje cez Celit a fitlrát sa zahusti na rotačnej odparku. Prečistením zbytku preparatívnej HPLC sa získa požadovaný produkt ako trifluóracetátová sol vo forme bieleho tuhého produktu.
1H NMR (300 MHz, CD3OD), Ô 3,38 (široký m, 8H, 3,88
(široký, 4H), 4,13 (s, 2H), 7,13 ( dd, J=7,7 Hz, 1H) , 7,30 -7,44
(m, 6H) , 7,58 (d, J=8 Hz, 2H), 7 ,83-7,90 (m, 2H) , 8,44 (dd,
J=8,8 Hz, 2H), 8,70 (d, J=6 Hz, 1H)
ΜΗ+ 429,26
Príklad 10
4-[3-[[[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amíno]benzoyl]-N-fenyl-l-piperazínacetamid (zlúčenina 501)
Stupeň A:
Wangova p-nitrofenylkarbonátová živica (10 g, 6,67 mmol) sa nechá nabobtnať v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich DCM (40
ml) a NMP (2 0 ml) . K suspenzii sa potom pridá etylestér
kyseliny 3- amínobenzoovej (11,05, 66,9 mmol), DIPEA (11,65 ml,
66,9 mmol) a HOBT (5,15 g, 33,6 mmol). Zmes sa potom
pretrepáva 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa
rozpúšťadlá od živice odfiltrujú a živica se premyj e striedavo
trikrát DCM a metanolom. Živica sa potom suší 6 hodín pri
zníženom tlaku.
Stupeň B:
Karbamátová živica zo stupňa A se nechá nabobtnať v NMP (60 ml) . K suspenzii sa pridá NaH (884 mg, 22,11 mmol) . Zmes se trepe 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa k reakčnej zmesi pridá 3,5-bis(trifluórmetyl)benzylbrómid (6,75 ml, 36,85mmol). Potom sa zmes trepe 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia filtráciou a živica sa premyje trikrát NMP a potom trikrát striedavo DCM a metanolom. Živica sa potom suší 6 hodín pri zníženom tlaku.
Stupeň C:
Alkylovaná živica pripravená v stupni B sa suspenduje v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich vodný roztok NaOH 1,0 mol/1 (40 ml) a DME (40 ml). Suspenzia sa pretrepáva 16 hodín pri 55 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia filtráciou a živica sa premyje trikrát vodou a potom trikrát striedavo DCM a metanolom. Živica sa potom suší 6 hodín pri zníženom tlaku.
Stupeň D:
Živica s naviazanou kyselinou benzoovou zo stupňa C (1,0 g, 0,54 mmol) sa nechá nabobtnať v NMP (10 ml). K suspenzii sa pridá DIC (0,254 ml, 1,62 mmol), HOBT (248 mg, 1,62 mmol) a 1(etoxykarbonylmetyl)piperazin (279 mg, 1,62 mmol). Zmes sa pretrepáva 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadla sa odstránia filtráciou a živica se premyje trikrát NMP a potom trikrát striedavo DCM a metanolom. Živica sa potom suší 6 hodín pr zníženom tlaku.
Stupeň E:
Živica substituovaná etylesterom kyseliny octovej zo stupňa D sa suspenduje v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcich vodný roztok NaOH 1,0 mol/1 (5 ml) a DME (5 ml) . Suspenzia sa pretrepáva 16 hodín pri 55 °C. Rozpúšťadlá sa odstránia filtráciou a živica sa premyje trikrát vodou a potom trikrát striedavo DCM a metanolom. Živica sa potom suší 6 hodín pri zníženom tlaku.
Stupeň F:
Živica substituovaná kyselinou octovou zo stupňa E sa rozdelí do štyroch podielov z ktorých každý obsahuje 0,135 mmol živice. Jeden z dielov sa nechá nabobtnať v NMP (2 ml) . K suspenzii sa pridá anilín (0,0615 ml, 0,675 mmol), HATU (1,03 g, 0,675 mmol) a DIPEA (0,47 ml, 0,675 mmol) . Zmes sa potom pretrepáva 16 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa odstránia filtráciou a živica se premyje trikrát NMP a potom trikrát striedavo DCM a metanolom. Živica sa potom suší 6 hodín pri zníženom tlaku.
Stupeň G:
Živica spracovaná v stupni F sa potom podrobí spracovaniu štepiacim roztokom TFA:DCM 50:50 s následným odparením štepiaceho roztoku kde uvedeným spracovaním sa produkt odštepí od živice. Potom sa produkt prečistí semipreparativnym HPLC na kolone s reverznou fázou 20x100 mm J'sphere H-80 YMC s použitím gradientovej elúcie mobilnej fáze voda: acetonitril: TFA 90:10:0,1 až voda:acetonitril:TFA 10:90:0,1. Produkt sa potom rýchle vysuší vo výkonnej vákuovej sušiarni a analyzuje sa ES+/MS/HPLC na reverznej fáze.
MH+ 565,3
Spôsobom obdobným ako je spôsob popísaný vyššie bola pripravená zlúčenina 505 (RWJ-406275-279) s tým rozdielom, že v stupni D bol použitý 1-(etoxykarbonylmetyl)piperidín a v stupni F bol. uskutočený vhodný výber a substitúcia vhodne substituovanými aminmi.
Príklad 11
1- [ [2'-metyl-5- (trifluórmetyl) [1, ľ-bifenyl] -3-yl] karbonyl] -N-fenyl-4-piperidínacetamid (zlúčenina 312)
Živica FMPB (120 mg, 0,12 mmol) (získaná u firmy Irori) sa vnesie do polypropylenovej skúmavky objemu 3 ml a premyje sa DMF (2x1 ml). Potom sa živica suspenduje v DMF (0,5 ml) a pridá sa trimetyl-ortoformiát (0,5 ml), anilín (0,056 ml, 0,61 mmol), kyselina octová (20 μΐ) triacetoxyhydroboritan sodný (129 mg, 0,61 mmol). Získaná kaša sa mieša 18 h pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltruje a premyje sa DCM (2x1 ml) , metanolom ( (2x1 ml) , vodou (2x1 ml) , metanolom (2x1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml), DCM (4x1 ml) .
Stupeň 2:
Živica spracovaná v stupni 1 sa suspenduje v DCM (1,2 ml) a pridá se Fmoc-(4-karboxymetyl)piperidín (90 mg, 0,25 mmol) (získaný u firmy Neosystem) a DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol). Získaná kaša sa mieša 1 minútu. Potom sa pridá v jednej dávke.
2-chlór-l,3-dimetylimidazolium-chlórid. Potom sa roztok pretrepáva 18 h pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltruje a premyje sa DCM (2x1 ml) metanolom (1 ml), DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (4x1 ml). Fmoc chrániaca skupina sa potom odstráni 25% piperidinom v DMF (2xlml) vždy spracovaním po 30 minút. Potom sa živica odfiltruje a premyje sa DCM (2x1 ml), metanolom (1 ml), DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (4x1 ml) .
Stupeň 3:
Živica dpracovaná v stupni 2 sa suspenduje v DCM (1,2 ml) .
Potom se pridá 3-bróm-5-trifluórmetylbenzoová kyselina (66 mg,
0,25 mmol) a DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol). Získaná zmes sa mieša minútu. Potom sa naraz pridá 2-chlór-l,3-dimetylimidazoliumchlórid (62 mg, 0,37 mmol) . Roztok sa potom pretrepáva 18 h pri teplote miestnosti. Živica sa potom odfiltruje a premyje sa DCM (2x1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (2x1 ml) a DMF (2x1 ml) .
Stupeň 4 -.
Živica spracovaná v stupni 3 sa vnesie do skleneného reaktoru a suspenduje sa v DMF (1 ml) . Potom sa roztokom prebublává 5 minút dusík. K prebublávanému roztoku sa pridá kyselina o-tolylboronová (tj. o-tolyl(dihydroxy)boran)(166 mg, 1,2 mmol), uhličitan draselný (203 mg, 1,5 mmol) ve vode (200 μΐ), a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (15 mg, 0,012 mmol) . Získaná kaša sa potom mieša v uzavretej skúmavke 18 hodín pri zahrievání na teplotu 80 °C.
Potom sa produkt zo živice odštepi pomocou roztoku TFA-.DCM v pomere 50:50. Štepiaci roztok sa potom odparí a produkt sa prečistí semipreparatívnym HPLC na kolone s reverznou fázou 20x100 mm J'sphere H-80 YMC s použitím gradientovej elúcie mobilnej fáze voda: TFA 100:0,1 až voda: acetonitril: TFA 5:95:0,1. Odparením mobilnej fáze sa potom vo forme bieleho tuhého produktu získa požadovaný produkt.
MS detekované ako [M+1] : 481,2.
Spôsobom obdobným vyššie popísaného spôsobu bola pripravená zlúčenina 316 s tým, že v stupni 4 bol uskutočnený výber vhodných reagenčných prostriedkov.
Príklad 12
1-[3-metyl-5-(pyridín-2-yletynyl)benzoyl]-N-fenyl-4-pyridínacetamid (zlúčenina 304) /φ
CH3
Živica pripravená vo vyššie uvedenom stupni 2 podľa príkladu 11 sa vnesie do skleneného reaktora a suspenduje sa v DCM (1,2 ml). Potom sa pridá 3-bróm-5-metylbenzoová kyselina (54 mg, 0,25 mmol) a DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol). Získaná zmes sa mieša 1 minútu. Potom sa naraz pridá 2-chlór-l,3-dimetylimidazolium-chlórid (62 mg, 0,37 mmol). Roztok sa
100 potom pretrepáva 18 h pri teplote miestnosti. Živica sa potom odfiltruje a premyje sa DCM (2x1 ml), metanolom (1 ml), DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (1 ml) , metanolom (1 ml) , DCM (2x1 ml) a DMF (2x1 ml).
Potom sa živica suspenduje v DMF (1 ml). Potom sa roztokom prebublává 5 minút dusík. K prebublávanému roztoku sa pridá kyselina 2-etynylpyridín (124 mg, 1,2 mmol), trietylamín (50 μΐ) , tri-o-tolylfosfin (20 mg), jódid medný (2,3 mg), a palladium(II)-acetát (20 mg). Získaná kaša sa potom mieša v uzavretej skúmavke 18 hodín pri zahrievaní na teplotu 80 °C.
Potom sa produkt zo živice odštepí pomocou roztoku TFA:DCM v pomere 50:50. Štepiaci roztok sa potom odparí a produkt sa prečistí semipreparatívnym HPLC na kolone s reverznou fázou 20x100 mm J'sphere H-80 YMC s použitím gradientovej elúcie mobilnej fáze voda: TFA 100:0,1 až voda: acetonitril: TFA 5:95:0,1. Odparením mobilnej fáze sa potom vo forme bieleho tuhého produktu získa požadovaný produkt.
MS detekované ako [M+1] : 438,3.
Spôsobom obdobným spôsobu popísanému vyššie bola s príslušne vhodnou volbou reagenčných prostriedkov pripravená zlúčenina 306.
Spôsobmi popísanými vyššie boli pripravené konkrétne zlúčeniny podľa vynálezu kotrých zoznam je uvedený v nižšie uvedených tabuľkách 1-10.
101
Tabuľka 1
P AA 5
č. slouč J mr-sT . mr\ 1 hmnt-n
R2 R4 (vypočítaná) (zmeraná)
1 -CH2-(3- trifluórmetylfenyl 3-l fenyl 480.53 481.23
2 -CH2-cyklohexyi 3-ifenyl 418.58 419.31
3 -ΟΗζ-(3,5- dimetoxyfenylD 3-fenyl 472.58 473.25
4 -CH2-(4- trífluórmetylfenyl) 3-fenyí 480.53 481.21
5 -CH2-(3,5- ditrif luórmetylf enyl) 3-fenyl ' 548.52 549.25
6 3-trifluórmetoxyfenyl 3-fenyl i: 482.50 483.20
102
7 -CH2-(4- dimetyl aminofenyl) 3-' fenyl 455.60 456.28
8 fenyl 3-f enyl 398.50 399.23
Tabuľka 2
Än-r2 h M l2 R4 5
č. f R2 L2 R4 mol (vyp .hmotn. očitaná imol. hmotn (zmeraná)
9 fenyl 3- :— 3-1 fenyl 422.52 423.00
10 fenyl. 3- --- 2-Pyridyl 423.51 424.38
11 -CH2-(4-dimetyl aminoifenyl) 3- fenyl - «· 479.62 480.24
12 -CH2-(4-trifluór· metyľlfenyl) 3- — fenyl 504.55 505.41
13 Benzyl 3- fenyl 436.55 437.40
14 4-fluonfenyl 3- --- 2-Pyridyl 441.50 442.25
15 2,4- difluóŕlfenyl 3- 2-Pyridyl 459.49 460.22
16 2-fluórfenyl 1 3- --- 2-Pyridyl 441.50 442.24
17 2,6- difluonfenyl 3- 2-Pyridyl 459.49 460.23
18 fenyl. 4_ --- 3-Pyridyl 423.51 424.25
103
19 ' '4-fluónfenyl ' 4- --- 3-Pyridyl 441.50 442.26
20 2-fluón fenyl 4. --- 3-Pyridyl 441.50 442.23
21 2,4- difluoŕ fenyl i 4- --- 3-Pyridyl 459.49 460.25
22 2.6difluóri fenyl 4. 3-Pyridyl - 459.49 460.21
23 iTéríýľ 4- --- 2-Pyridyl 423.51 424.25
24 4-flik^fenyf 4_ --- 2-Pyridyl 441.50 442.23
25 2-fluof| fenyl 4- --- 2-Pyridyl 441.50 442.31
26 2,4difluór\fenyr . 4- 2-Pyridyl 459.49 460.25
27 2,6- difluóijfenyl 4- --- 2-Pyridyl 459.49 460.24
28 [fenyl 2- --- 2-Pyridyl 423.51 424.30
29 4-fluórjfenyl ľ 2-.....- 2-Pyridyl 441.50 442.27
30 2-fluóri fenyl 2_. __ 2-Pyridyl 441.50 442 25
31 2.4dífluón fenyl 2‘ 2-Pyridyl 459.49 460.24
32 2,6- difluori fenyl 2- 2-Pyridyl 459.49 460.21
33 2,4- difluóf fenyl.. \ 2- 4-Pyridyl 459.49 460.29
34 2-fluóť fenyl 2- --- 4-Pyridyl 441.50 442.31
35 4-fluôn fenyl * 2- --- 4-Pyridyl 441.50 442.23
36 fenyl ‘ 2- --- 4-Pyridyl 423.51 424.30
37 ; fenyl 3- --- 3-Pyridyl 423.51 424.27
38 2-fluór fenyl. < 3- --- 3-Pyridyl 441.50 442.25
39 4-fluón fenyl 3- --- 3-Pyridyl 441.50 442.18
40 2,4difluón fé.nyl. , 3- 3-Pyridyl 459.49 460.26
104
41 2,6- difluór· fenyl 1 3- --- 3-Pyridyl 459.49 460.23
42 fenyl 3- --- 4-Pyridyl 423.51 424.30
43 2-fluór fenyl 3- --- 4-Pyridyl 441.50 442.29
44 4-fluór fenyl 3- --- 4-Pyridyl 441.50 442.27
45 2,4difludr fenyl ! 3- 4-Pyridyl 459.49 460.28
46 2,6- difluórfenyl 1 3- — 4-Pyridyl 459.49 460.27
57 Ifenyl 2- = 3-pyridyl 423.51 424.28
58 2-fluór,fenyl 1 2_ 3-Pyridyl 441.50 442.26
59 4-flu6nfeŕiyl 2- --- 3-Pyridyt 441.50 442.26
60 2,4- difluorfenyl ' 2- 3-Pyridyl 459.49 460.24
61 (fenyl 3-CH2-CH2- 4-Pyridyl 427.54 428.29
62 4-fluórfenyl 3-CH2-CH2- 4-Pyridyl 445.53 446.29
63 (fenyl 4- — 4-Pyridyl 423.51 424.24
64 2-fluór fenyl , 4_ --- 4-Pyridyl 441.50 442.24
65 4-fluórfenyl 4- ...... 4-Pyridyl 441.50 442.25
66 2,6- difluór fenyl 4- --- 4-Pyridyl 459.49 460.25
67 ’ fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 427.54 428.30
68 2-fluór fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 445.53 446.28
69 4-fluór fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 445.53 446.29
70 2,4- difluór fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 463.52 464.27
71 2,6- difluór· fenyl 4-CH2-CH2- 4-Pyridyl 463.52 464.26
. 72 ; fenyl 3-CH2-CH2- 2-Pyridyl 427.54 428.33
73 • fenyl 4-/=3 4-Pyridyl 425.53 426.27
105
74 fenyl 3-/ 2-Pyridyl 425.53 426.30
75 4-hydroxýfenýí ’. 3- --- 2-Pyridyl 439.51 440.34
76 2-fluórifenyl 3-/ 4-pyridyl 443.52
77 4-fluórjfenyl ť ,Y 4-pyridyl 443.52
78 2,4-d(fluór - fenyl .Y 4-pyridyl 431.51
79 2-fluór· fenyl _/ Y 2-pyridíyl 443.52
80 fenyl 4-(CHz-N(CH3)- (CH2CH2)- 1-pyrrolidinyl 462.63
81 fenyl 4-(CHz-N(CH3)- CH2)- 2-furyl 445.56
82 .fenyl 4-(CHz-N(CH3)ch2}- 1-naftyl 505.66
83 i fenyl 4-<CH2- N(C(O)CH3)- ch2)- 2-pyridyl 484.60
401 4-hydroxyfenyl _/ 2-/ 2-pyridyl 441.53
402 .fenyl 3-/^ 2-pyridyl 425.53
403 2-fluór fenyl · 3-/^ 2-pyridyl 443.52
404 4-fluór fenyl 3-/^ 2-pyridyl 443.52
6
405 2,6-difluórfenyí 3-/^ 2-pyridyl 461.51
406 4-hydroxy fenyl 3- /^\ 2-pyridyl 441.53
407 4-metoxy- i fenyl 3- /=\ 2-pyridyl 455.56
409 fenyl 2-pyridyl 425.53
410 2-fluori fenyl 2- /=\ 2-pyridyl 443.52
411 2,6-dffluor- I fenyl 2.n 2-pyridyl 461.51
412 4-hydroxy fenyl 2.r\ 2-pyridyi 441.53
413 4-met oxy J fenyl ’ 2-ΛΛ 2-pyridyl 455.56
414 . jfenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 427.55
415 · 2-fíuóŕífenyl ; 2-CH2CH2 2-pyridy! 445.54
416 4-fluór(fenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
417 2,4-difluorfenyl ; 2-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
418 4-hydroxyfenyl · 2-CH2CH2 2-pyridyl 443.54
419 4-metoxiZfenyl 2-CH2CH2 2-pyridyl 457.57
429 2-fluonfenyl . i 3-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
430 4-fluorfenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
431 2,4-difluor- fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
432 2,6-difluon- fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
433 4-hydroxýfenyl í 3-CH2CH2 2-pyridyl 443.54
434 4- metoxyfenyí 3-CH2CH2 2-pyridyl 457.57
107
435 4-dimetyl amino fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 470.61
436 4-trifluor^ metyl fenyl 3-CH2CH2 2-pyridyl 495.53
437 fenyl > 3-CH2CH2 2-pyridyl 427.55
438 2-fluóf fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
439 4-fluóro fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 445.54
440 2,4-dŕfluór- . fenyl ·' 4-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
441 2,6-difluť>r- ; fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 463.53
442 4-hydroxý, fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 443.54
443” 4-metoxy- fenyl 4-CH2CH2 2-pyridyi 457.57
444 4-di metyl · aminďfenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 470.61
445 4-trifluón- metylfenyl 4-CH2CH2 2-pyridyl 495.54
457 3-pyridyl 3- --- 2-pyridyl 424.50
458 4-pyridyl 3- ---- 2-pyridyl 424.50
460 4-pyrimidinyl 3- -— “ 2-pyridyl 425.49
461 2-pyridyl 3- ---- 2-pyridyi . 424.50
462 2-pyrimidinyl 3- ---- 2-pyridyt 425.49
463 I fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2ch2 1-pyrrolidinyl 462.63
464 [fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2 2-furyl 445.56
465 ďenyi í 4-CH2-N(CH3)ch2 1- naftyl 505.66
466 fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2 2- tienyl 461.63
108
467 fenyl 4-CH2-N(CH3)- ch2 2-pyridyl 456.59
468 fenyl 4-CH2-N(CH3)- ch2 2-benzimi- dazolyl 495.62
469 i fenyl 4-CH2-N(CH3)- ch2 2R-tetra hyd rafú ryl 449.59
470 : fenyl 4-CH2-N(CH3)ch2ch2 1-imidazolyl 459.59
471 fenyľ 4-CH2- N(C(Ô)CH3)- ch2ch2 1-pyrrolidinyl 490.64
472 fenyl 4-CH2-N(C(O)- ch3)-ch2 2-furyl 473.57
473 fenyl 4-CH2-N(C(O)- ch3)-ch2 1-i naftyl 533.67
474 fenyl' 4-CH2-N(C(O)- ch3)-ch2 2-tienyl 489.64
475 fenyl 4-CH2-N(C(O>- CH3)-CH2 2-pyridyl 484.60
476 . fenyl 4-CH2-N(C(O)- CH3)-CH2 2-benzimi- dazolyl 523.63
477 ‘ fenyl K 4-CH2-N(C(O}- CH3y-CH2 2R-tetra hyd rafú ryl 477.60
478 i fenyl ( 4-CH2-N(C(O)- ch3)-ch2ch2 1-imidazolyl 487.60
109
Tabuľka 3
< ty- 6 t .R2 N H z jA\2 ty· z ---R4 í mol .hmotn.. (zmeraná) )
; . č. R2 L2 R4 «y iHO-L . ΠΓΠΟΕΠ . Δ (vypočítaná
301 fenyl 3- ” fenyl -cf3 490.2 491.2
302 fenyl 3- — - fenyl -ch3 436.2 437.3
303 fenyl 3- -- 2-Pyridyl -cf3 491.2 492.2
304 I fenyl 3_ - 2-Pyridyl -ch3 437.2 438.3
305 I fenyl· 3_„.. 3-Pyridyl -cf3 491.2 492.3
306 1 fenyl· 3- — 3-Pyridyl -ch3 437.2 . 438.3
307 . fenyl 3-Ä7 4-Pyridyl -cf3 493.3 494.2
308 / fenyl 3-r7 2-Pyridyl -cf3 493.2 494.2
309 ; fenyl 3-/^ 2-Pyridyl -ch3 439.2’ 440.3
310 í fenyl 3- 3-Hydroxy- fenyl -cf3 506.2 507.2
311 ΓFenyl 3- — 3-Hydroxy; fenyl -ch3 452.2 453.3
110
479 2,4- difluor- fenyl 2-pyridyl ch3 473.52
480 2,4difluor— fenyl 2-pyridyl cf3 527.49
Tabuľka 4
0 JL. ,R2 r n H M V4 z mol. hmotn. crnol.hmotnlvypočitaná)(zmeraná) l
č. R2 R4 z (
312 .fenyl 3-(2-metyl fenyl) -CF3 480.2 481.2
313 I fenyl 3-(2-imetylfényl) ' -ch3 426.2 427.3
314 'fenyl 3ή fenyl -cf3 466.2 467.2
315 ; fenyl 3-j fenyl -ch3 412.2 413.3
316 o fenyl. 3-(3-amino|fenyl) -cf3 481.2 482.2
317 I fenyl . 3-(3-amino|fenyl) -CHs 427.2 428.3
318 . fenyl ; 3-(3-pyridyl) -cf3 467.2 468.3
319 fenyl 3-(3-pyridyl) -ch3 413.2 414.3
320 fenyl 3-(3-ťíenýl) -cf3 472.1 473.2
321 -· fenyl 3-(3-tieny’]) -ch3 418.2 419.2
111
Tabuľka 5
' Č · R2 “---L2---- —----,í .< mol. hmotn Jmol. hmotn. <;·^(vypočítaná) (zmeraná)
103 fenyl 2- --- 2-Pyridyl 424.50 425.23
104 fenyl 7.-/ 2-Pyridyl 426.52 427.25
105 fenyl 3-G 2-Pyridyl 426.52 427.25
106 fenyl ·. 3- --- 2-Pyridyl 424.50 425.25
107 fenyl 2’- ' 3-Pyridyl 424.50 425.26
108 fenyl 2- --- 4-Pyridyl 424.50 425.24
109 fenyl 7-G 4-Pyridyi 424.50 425.32
110 íenyl 3- ---- 3-Pyridyl 426.52 427.26
111 I fenyl 3-G 4-Pyridyl 426.52 427.26
112 fenyl .. 3-CH2-CHz- 2-Pyridyl 428.53 429.27
113 . fenyl 3- ---- fenyl 423.51 424.23
114 4-fluor — fenyl 3- 2-Pyridyl 442.49 443.26
•115 2,4-difludr-~ fenyl 3- — 2-Pyridyl 460.48 461.23
112
116 2-fluor - fenyl 3- ---- 2-Pyridyl 442.49 443.25
117 2,4-difluor - v fenyl 3“ 2-Pyridyl 460.48 461.24
118 2-fluón- i. fenyl 2-/ Z 2-Pyridyl 444.51 445.63
119 2,4-difluór- , fenyl 2-Pyridyl 462.50 463.34
120 4-fluór<-> fenyl H 2-' 2-Pyrídyl 444.51 445.34
121 2-fluón- fenyl 3-í S 2-Pyridyl 444.51 445.35
122 4-fIuón- fenyl 3-X 2-Pyridyl 444.51 445.34
123 2,4-difluor^· | fenyl 3-X 2-Pyridyl 462.50 463.33
124 2,6-difluórr fenyl 3-X 2-Pyridyl 462.48 463.24
125 fenyl 3-CHz-CH2- 2-Pyridyl 428.53 429.28
126 4-fluór*-r i fenyl 2- 2-Pyridyl 442.49 443.3
127 2,4-difluór'- fenyl 2- ---- 2-Pyridyl 460.48 461.29
128 2-fluór- fenyľ 2- ---- 2-Pyridyl 442.49 443.3
129 2,6-difluór<- : fenyl 2- ---- 2-Pyridy! 460.48 461.28
137 CH(CH3)2 3- ---- 2-Pyridyl 390.48
138 1 -pyrrolidinyl 3- ---- 2-Pyridyl 402.50
113
Tabul'ka 6
č.
201
202
2Ô3
R™ mol.hmotn.
(vypočítaná)
438.21 (R)-metyl‘ (S)-benzyl (R)-benzyl
514.24
514.24 mol.hmotn. (zmeraná)
439.30
515.37
515.37
Tabuľka 7
Ä'*
A cf3
H |
Cr'A rv^ A^CF3
x
11 L\wS «L · A, Λ · uio± . nmoun.
I č. .. x R (vypočítaná) (zmeraná)
501 N fenyl 564.53 565.3
502 N 3-pyridyl 565.52 566.3
503 N 4-(dímetylamino)fenyl 607.60 608.4
504 N 4-morfolinylfenyl 649.63 650.3
114
505 CH fenyl 563.55 564.4
506 CH 3-pyridyl 564.54 565.4
507 CH 4-(dimetyiamino}fenyl . 606.62 607.3
508 CH 4-morfolinyÍfenyl - 648.65 649.3
509 CH 4-ρίρθπύίΓη/Ι<ίβΓ^Ι 646.68 . 647.3
Tabuľka 8
C ľ rH i, R2
1 , 2
CT >
-η-----R4
6 \^4 5 mol.hmotn. (vypočítaná)
' č. R1+Rzi ( s N ) R4
130 1-pyrrolidihyl 3-(4-1 me t oxy f eny 1} .407.51
131 1-pyrrolidinyl 3-(4-chlor]fenyl) ) 411.93
132 1-piperidinyi 3-(4-me t oxy f e ny 1) 421.54
134 1-morfoíinyli 3-(4-meťoxy[fenyl) 423.51
135 Ť-pyrrolidinyt 3-(4-chlorifenyl) ) 413.95
136 1-pyrrolidinyt 3-(4- metoxy fenyl) 407.51
115
Tabuľka 9
φ Λ O K /r2 N H X 'R3---(L2)n-R4 n. Lá)
č ., R2 R3 n Mn R4 (v môlhmôt ypočítar
421 , fenyl 4-oxazolyl 0 neprítomný 5-fejiyl 389.45
422 2-fluór - ! fenyl 4-oxazolyl 0 .neprítomný 54fenyl 407.44
423 2,4-difluór _ fenyl ’ 4-oxazolyl 0 neprítomný 5-fenyl 425.43
424 4-fluór. _ jfényT ; 4-oxazolyl. 0 neprítomný 5-;fenyl 407.44
425 4-hydroxyŕ· ! fe.nyl 4-oxazolyl 0 neprítomný 5-fenyl 405.45
426 4- metoxy^· fenyl 4-oxazolyl 0 neprítomný 5-i fenyl. 419.48
427 4-dimetyl amino fenyl t v. 4-oxazolyl 0 neprítomný· 5-· fenyl 432.52
428 4-trifluor - metylfenyl 4-oxazolyl 0 neprítomný 5-fenyl 457.45
446 fenyl 4-oxazolyl 1 5- ferjyl· 413.48
447 2-fluór - fenyl 4-oxazolyl 1 I 5_ fenyl 431.47
448 4-fluór - fenyl' Ί 4-oxazolyl 1 f 5- fenyl 431.47
449 i 2,4-difluór 4-oxazolyl 1 5- fenyl 449.46
116
fenyl
450 2-pyridyl 4-oxazolyl 1 5- ---- fenyl 414.46
451 4-pyridyl 4-oxazolyl 1 5- ---- fenyl 414.46
452 5-i chinolyl 4-oxazolyl 1 5- fenyl 464.52
453 6-i chino'lyl 4-oxazolyl 1 5- -— fenyl, : 464.52
454 8-< chinolyl ' 4-oxazolyl 1 5- ---- : fenyl 464.52
455 4-pyridyl methyl 4-oxazolyl 1 5- ---- fenyl / 428.49
456 4-trifluor- metylfenyl 4-oxazolyl 1 u- fenyl'. 481.72
Tabuľka 10 mol.hmotn.
í i c. .štruktúrny vzorec (vypočítaná)
133 O ArCH3 /L CHS 381.47
139 0 ch3 ô“ 399.91
117 ι
-408 Λ-λ -Cl 469.89
0 N A F3C X -o -O-
'420 0 II ch3 457.88
r A 'A XHs
U
X F3C/ x -o7 -O -Cl
'459 y H ·νΊ 0 437.54
0 |]
°Λχ x I] /
118
NIH-Swiss sa nechajú cez noc
Príklad 13
In vivo model trasenia hlavou po podanie DOI
Samci myši CD-1 alebo hladovať. Potom sa myšiam orálnym alebo intraperitoneálnym (i.p.) podaním podá buď vehikulum ako kontrolný alebo hodnotená zlúčenina v dávkach až do 40 mg/kg i.p. podaní. Čas podaní a až do 100 mg/kg pri označí to. V každom z niekoľkých po čase to (asi 45 min, 1 h, 2 podaní) sa oddeleným skupinám prostriedok pri orálnom podania sa zvolených časových intervalov a 24 h po myši intraperitoneálne podá
1-(2,5-dimetoxy-4-jódfenyl)-2-amínopropan (DOI) známy agonista serotonínového receptoru typu 2A. Po podaní
DOI vo vyššie uvedených časových intervaloch sa myši 15 minút sledujú a zisťuje sa počet potrasov hlavou indukovaných agonistom serotonína a to ako u kontrolnej skupiny tak u skupiny s podanou zlúčeninou.
(V každom z časových intervalov boli testované oddelené skupiny myši).
Zisti sa čas s maximálnou aktivitou, t j . čas v ktorom bola zistená najvyššia redukcia počtov potrasov hlavou indukovaných DOI u myší s podanou testovanou zlúčeninou v porovnaní s počtom potrasov hlavou u myší kontrolnej skupiny rovnakom časovom intervale.
Štatisticky významné zníženie počtu potrasov hlavou indukovaných podaním DOI u myši s podanou testovanou zlúčeninou v porovnaní počtom potrasov hlavou myší kontrolnej skupiny indikuje moduláciu serotoninom sprostredkovanej neurotransmisie a tým tiež aktivitu zlúčeniny.
Vyššie popísaným spôsobom bola stanovená in vivo biologická aktivita vybraných zlúčenín podľa vynálezu uvedených v tabuľke 11.
Zlúčeniny označené (*) boli hodnotené
119 na samcoch myši ako CD-1 tak NIH Swiss, všetky ostatné zlúčeniny boli hodnotné iba na myšiach NIH Swiss.
Tabulka 11
č. hodnotenie počtu potrasov hlavou
zlúčeniny i.p.podanie orálne podanie
10* aktívne aktívne
11 inaktívne
13* inaktívne
15 aktívne aktívne
73 aktívne aktívne
75 aktívne aktívne
76 aktívne
77 aktívne aktívne
78 aktívne aktívne
79 aktívne aktívne
80 aktívne aktívne
81 aktívne
82 aktívne aktívne
83 inaktívne
104 aktívne aktívne
106 aktívne aktívne
130 inaktívne
501 inaktívne
502 aktívne inaktívne
Príklad 14
Odstránenie trasenia hlavou indukovaným senktidom u myší
In vivo stanovenie založené na zistení stupňa odstránenia trasenia hlavou u myší indukovaným senktidom bylo v literatúre
120 popísané autormi Sarau H.M., a sp., v J.Pharmacol.Exp. Therapeutics (2000), 295, str.373-381.
Stručne popísané, myši NIH-Swiss o hmotnosti 18-21 g ponechané cez noc bez krmiva sa ošetria testovanou zlúčeninou alebo vehikulom podaných v rôznych koncentráciách orálne (sondou). Štyridsaťpäť (45) minút po podaní sa injekčným subkutánnym (s.c.) podaním zvíratám aplikuje senktid v dávku 5 mg/kg. Ihneď po podaní senktidu sa zvieratá náhodne umiestnia do komoriek pre pozorovanie v ktorých sa fixujú a po dobu desiatich (10) minút sa zaznamenáva počet potrasov hlavou. Zníženie počtu potrasov hlavou indukovaných senktidom u zvierat ošetrených testovanou zlúčeninou v porovnaní s počtom potrasov hlavou zvierat kontrolnej skupiny ošetrených vehikulom (zníženie sa stanoví Mann-Whitney t-testom (jednocestným)) indikuje anxiolytickú aktivitu zlúčeniny.
Uvedeným testom stanovenia stupňa odstránenia trasenia hlavou u myší indukovaným senktidom boli hodnotené reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu s výsledkami uvedenými v tabuľke 12.
Tabuľka 12
č. zlúčeniny test trasenia hlavou indukovaným senktidom
10 aktívne
15 aktíivne
Aktívne = štatisticky významné (Mann-Whitney t-test (jednocestný)) zníženie potriasania hlavou vyvolané senktidom (5 mg/kg) u zvierat ošetrených testovanou zlúčeninou v dávke 10 mg/kg p.o.
121
Príklad 15
In vivo stanovenie - kombinácia testu SMA a testu EPM
Zvieratá:
Použijú sa samci laboratórnxch krýs Long-Evans Hooded s hmotnosťou 180 až 200 g dostupných u Charles River Inc. (Portage MI) . Krysy sa ustája v skupinách po štyroch v miestnosti o teplote 21 až 23 °C s automatickým cyklom svetlo /tma 12/12 h. Zvieratá majú podľa ľúbosti dostatok obchodne dostupného krmiva pre hlodavce a vodu. Pri zaradení do pokusu majú zvieratá hmotnosť 220 až 350 g.
Stanovenie sa zaháji podaním zlúčeniny alebo vehikulá zvieratám v čase nula. Päťdesiat minút po podaní sa zvieratá hodnotia testom SMA (spontánna lokomočná aktivita) ktorý prebieha 10 minút. Ihneď po hodnotení SMA sa zvieratá premiestnia a hodnotia sa testom EPM (zvyššené plus-bludište) ktorý tiež prebieha 10 minút. Testované zlúčeniny sa suspendujú vo vodnom vehikule (MC) obsahujúcom 0,5 % metylcelulózy a podajú sa p.o.
Test spontánnej lokomočnej aktivity (SMA):
Skúšobné zariadenie obsahuje kóju z plastickej hmoty (dĺžka 40,6 cm; šírka 30,5 cm; výška 30,5 cm) a rám v ktorého strede je uvedená kója umiestnená. V stenách rámu sú umiestnené fotobunky (8 paprskov v smere zpredu dozadu a 8 paprskov z jednej bočnej strany na stranu druhú) pre sledovanie horizontálneho pohybu. Uvedené fotobunky sú vzájomne umiestnené v pravých úhloch a vysielajú horizontálne paprsky infračerveného svetla 5 cm od seba a 2 cm nad podlahou na meranie horizontálnej aktivity a 5 cm od seba a 14 cm nad
122 podlahou na meranie vertikálnej aktivity. Zvieratá sa rozdelia do skupín (N=8 až 12) . Hodnotená zlúčenina alebo vehikulum sa podajú orálne sondou v dávku ekvivalentnej 5 ml/kg. Za 50 minút po podaní sa každé zviera umiestni do oddelenej kóje z plastické hmoty a 10 minút sa sleduje spontánna poznávacia aktivita zvierat. Horizontálne a vertikálne pohyby zvierat sa zisťujú počtom prerušenia paprskov svetla (prerušenie paprskov v horizontálnom a vertikálnom smere. Súbor dát a predbežná analýza výsledkov sa uskutoční automaticky. Sedatívny účinok sa hodnotí podlá liečivom indukovaného zníženia spontánnej horizontálnej alebo vertikálnej motorickej aktivity.
Analýza výsledkov (SMA):
Za zlúčeninu so sedativnymi účinkami sa pokladá zlúčenina s ktorou použitím v teste na laboratórnych krysách se získajú hodnoty horizontálnej aktivity (HA) alebo vertikálnych pohybov (VM, vzpieranie) získané počtom prerušení paprskov, ktoré sú významne nižšie než u zvierat ošetrených vehikulom. Získané hodnoty HA boli analyzované jednosmernou disperznou analýzou na zistenie, či hodnoty získané u skupín zvierat ošetrených liečivom a skupín zvierat ošetrených vehikulom, tj . zvierat ktorým bola podaná určitá dávka hodnotenej zlúčeniny alebo vehikula sa štatisticky významne líši. Na zistenie zníženia (p < 0,05, 1-cestný spôsob) priemerného počtu HA prerušení alebo VM prerušení u skupín zahrňujúcich zvieratá ošetrené hodnoteným liečivom v porovnaní so skupinami zahrňujúcimi zvieratá súčasne ošetrené vehikulom bol použitý Dunettov viacnásobný porovnávací test. Ak pri pravdepodobnosti menšej než 5 % (p < 0,05, jednocestne) sa dá predpokladať zníženie počtu HA a/alebo VM prerušení u skupiny liečenej hodnotenou zlúčeninou v porovnaní so skupinou súčasne liečenou vehikulom, potom sa daná dávka testovanej zlúčeniny pokladá za dávku
123 zlúčeniny majúcu sedativnu účinnosť. V prípadoch, v ktorých rozloženie hodnôt neodpovedá normálnemu Gaussovému rozloženiu, použije sa Mann-Whitneyov T-test.
Test vo zvýšenom plus-bludišti (EPM):
Na hodnotenie úzkosti je v obore široko používaný test na zvieratách vo zvýšenom plus-bludišti. Úplne kvantitatívne počítačom riadený test EPM je validovaný model úzkosti vychádzajúci z teoretických základov a farmakelogických odoziev. Uvedený test EPM má tiež ekologickú platnosť, pretože se v ňom sleduje spontánne chovánie v odozve na interakcie s prostredím.
Vyššie uvedený test je založený na prirodzenej averzii hlodavcov skúmať otvorené a vysoké miesta a tiež na ich vrodenom sklone k tigmotaxii. Pokiaľ sa pokusné krysy umiestnia do zvýšeného plus bludišťa, normálne majú sklon zostávať v uzavretých ramienách bludišťa a vyhýbajú sa vstupu do otvorených ramien. Zvieratá ošetrené typickými alebo atypickými anxiolytikami vykazujú vyššiu dobu pobytu v percentách (% doby pobytu) a/alebo počtu vstupov v percentách (% vstupov) do otvorených ramien.
Použité skúšobné zariadenie tvorí bludište z čiernej plastickuj hmoty majúce dve otvorené ramená a dve ramená so 40 cm vysokými stenami (uzavreté ramená) rovnakej dĺžky (50 cm) vychádzajúce zo stredu v pravých úhloch spôsobom, že ramená rovnakého typu sú proti sebe. Každé plus-bludište sa umiestni asi 60 cm nad podlahu. Vstup do každého ramena a stredu bludišťa kríži paprsky infračervených fotobuniek na zistenie aktivity zvieraťa pri preskúmavania bludišťa. Krysy sa rozdelia do skupín (N = 8 až 12) a podá se im orálnou sondou
124 v dávkovom objeme ekvivalentným 5 ml/kg testovaná zlúčenina alebo vehikulum. Jednu hodinu po podaní sa zvieratá umiestnia do otvoreného ramena plus bludišťa priliehajúcemu k strede plus-bludišťa. Test trvajúci 10 minút sa zaháji v okamžiku kudy krysa vlezie do stredu zariadenia. Hodnoty sa zaznamenávajú automaticky.
Analýza dát (EPM):
Anxiolytická s použitím dvoch aktivita testovanej zlúčeniny percentuálneho parametrov: a) sa vyhodnotí podielu času vztiahnutého na celkovú dobu testu, ktorý zviera strávi v niektorej ze dvoch otvorených ramien skúšobného zariadenia, ktorý sa vypočíta podľa nižší uvedeného vzorca:
(čas strávený v otvorených ramenách) % pobytu v otvorených ramenách = ------------------------- x 100 (doba trvania testu) a b) počtu vstupov do otvorených ramien vztiahnutého na celkový počet vstupov do všetkých ramien a do stredu bludišťa (% vstupov do otvorených ramien), ktorý sa vypočíta podlá nižšie uvedeného vzorca:
(počet vstupov do otvorených ramien) % vstupov do otvorených ramien = ------------------------- x 100 (celkový počet vstupov do otvorených ramien, uzatvorených ramien, stredu)
Testovaná zlúčenina sa považuje u zvierat za aktívnu ak hodnoty % pobytu v otvorených ramenách alebo % vstupov do otvorených ramien sú významne vyššie než u zvierat, ktorým bolo podané vehikulum. Získané hodnoty sa analyzujú na
125 štatisticky významný rozdiel medzi skupinami ošetrenými liečivom a skupinami ošetrenými vehikulom jednocestným MannWhitneyovým T-testom. Ak pri pravdepodobnosti menšej než 5 % (p < 0,05) je možné predpokladať u skupiny ošetrenej liečivom zvýšené % pobytu v otvorených ramenách a/alebo % vstupov do otvorených ramien v porovnaní so skupinou liečenou vehikulom, potom sa daná dávka testovanej zlúčeniny pokladá za účinnú.
Súčasťou automatického získania dát je v rámci tohto testu i celkový počet vstupov do všetkých ramien a stredu EPM. Táto informácia (celkový počet vstupov) slúži ako samostatné stanovenie spontánnej motorickej aktivity v EPM. Zlúčeniny vykazujúce sedatívnu účinnosť znižujú celkový počet vstupov vo zvýšenom plus-bludišti.
Testovaná zlúčenina se považuje u krýs za sedatívne účinnú ak počet vstupov zvierat ošetrených uvedenou zlúčeninou je významne nižší než u zvierat, ktorým bolo podané vehikulum. Získané hodnoty sa analyzujú na štatisticky významný rozdiel medzi skupinami ošetrenými liečivom a skupinami ošetrenými vehikulom jednocestným Mann-Whitneyovým T-testom. Ak pri pravdepodobnosti menšej než 5 % (p < 0,05) je možné predpokladať u skupiny ošetrenej liečivom zníženie celkového počtu vstupov v porovnaní so skupinou liečenou vehikulom, potom sa daná dávka testovanej zlúčeniny pokladá za dávku sedatívne účinnú.
Reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu boli hodnotené testom spontánnej lokomočnej aktivity (SMA) a testom vo zvýšenom plus-bludišti (EPM) spôsoby popísanými vyššie, ktorých výsledky sú uvedené nižšie v tabuľke 13.
126
Tabulka 13
č. zlúčen. % zvýši, enie doby pobytu v otvorených ramemách % zvýšenie počtu vstupov do otvorených ramien SMA horizontálna aktivita SMA vertikálna aktivita (pohyby)
10 aktívne aktívne zvýšená zvýšená
15 aktívne aktívne zvýšená zvýšená
75 aktívne aktívne zvýšená zvýšená
Aktívne = štatisticky významné (Mann-Whitneyov test p<0,05) zvýšenie doby strávenej v otvorených ramenách alebo počtu vstupov do otvorených ramien pri p.o. dávku 10 mg/kg.
Zvýšená = štatisticky významné (Mann-Whitneyuv test p<0,05) zvýšenie horizontálnej aktivity a vertikálnych pohybov indikujíce, že zlúčenina nemá sedatívne účinky alebo že nezhoršuje motoriku zvierat v p.o. dávku 10 mg/kg.
Príklad 16
In vivo antiemetický test
Účinnosť testovaných zlúčenín inhibovať emesis bola zisťovaná na hrabošoch spôsobom popísaným v práci Darmani N.A. , Serotonin 5-HT3 receptor antagonists prevent cisplatininduced emesis in Cryptosis parva: a new experimental model of eme s i s.
J.Neural.Transm. , 1998, 105, 1143-1154.
V in vivo teste uvedenom vyššie bolo dokázané, že zlúčenina č. 10 je účinná proti emesis indukovanej cisplatinou, tj. z výsledkov testu vyplýva štatisticky významné zníženie
127 cisplatinou indukovaného zvracania hrabošov pri subkutánnom podaní vyššie uvedenej zlúčeniny v dávku 20 mg/kg.
Zatiaľ čo v predchádzajúcom popise vynálezu sú uvedené hlavné základy predloženého vynálezu s príkladmi slúžiacimi pre ďalšie znázornenie vynálezu, je nutné si uvedomiť, že v praktickom uskutočnení vynálezu vynález zahrňuje všetky obvyklé variácie, prispôsobenia a/alebo modifikácie, ktorej budú v rámci pripojených patentových nárokov a ich ekvivalentov.

Claims (15)

  1. NÁROKY
    7? ¢//-2003
    1. Zlúčenina obecného vzorca (I) kde a znamená celé číslo od O od
  2. 2;
    R10 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej Ci~
    C6alkyl, aryl,
    C3-C8cykloalkyl, héteroaryl-Cx-Cgalkyl, héterocykloalkyl aralkyl, héteroaryl, a héterocykloalkyl-CxCealkyl; kde uvedená arylová, cykloalkylová, aralkylová, héteroarylová alebo héterocykloalkylová skupina môže byť prípadne skupinami hydroxy, substituovaná jednou až štyrmi substitučnými nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén,
    Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno, di (Ci~C4alkyl) amino, Cj.-C6alkylsulfonyl, Ci-C6alkoxysulfonyl alebo halogénovaný Ci-C6alkylsulfonyl;
    X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej CH, C(Ci~ Cgalkyl) a N;
    m znamená celé číslo od O do 1;
    L1 znamená skupinu zo skupiny zahrňujúcej Ci-Cgalkyl;
    Y1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej C(O) a C (S);
    129
    R1 a R2 znamenajú nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej vodík, Ci-Csalkyl, aryl, aralkyl, C3C8cykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-C1-C6alkyl, héteroaryl, héteroaryl-Ci-C6alkyl, héterocykloalkyl a héterocykloalkyl-CiC6alkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúce/ halogén, hydroxy, C3C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovaný-Ca.C6alkoxy, nitro, kyan, amíno, Ci-C4alkylamino, di(CxC4alkyl)amíno, héteroaryl alebo héterocykloalkyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu
    pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl; Y2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu ch2, C (0) , C (S) a S02; R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňuj úcu aryl,
    aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl, C3C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Cx-Cgalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amíno, Ci-C4alkylamíno, di (Ci-C4alkyl) amíno alebo -(L2)n-R4;
    n znamená celé číslo 0 alebo 1;
    L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu C3C8alkyl, C2-C8alkunyl, C2-C8alkynyl, C (0) , C (S) a (A) O-i-Q-(B) 0-i;
    130 kde A a B znamenajú nezávisle na sebe skupiny zvolené zo skupiny zahrňujúcu Ci-Cealkyl, C2-C6alkunyl, C2-C6alkynyl;
    Q znamená skupinu zvolenú ze skupiny zahrňujúcu NR5, O a S;
    R5 znamená skupinu zvolenú ze skupiny zahrňujúcu vodík, Ci-C6alkyl, aryl, aralkyl, Cg-Cgcykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl, C(O)-Ci-C6alkyl, C (O)-aryl, C(O)-aralkyl,
    C(O)-héteroaryl, C (0)-héterocykloalkyl,
    S02-héteroaryl,
    SO2-Ci-C6alkyl, S02aryl, SO2-aralkyl, a -CHR6R7;
    S02-héterocykloalkyl kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou nezávisle zvolenými substitučnými zo skupiny zahrňujúcej halogén,
    Ci~Cealkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovanýalebo viacerými skupinami hydroxy,
    Cy-C^alkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamíno alebo di(CiC4alkyl)amino;
    kde R6 a R7 nezávisle na sebe znamenajú skupiny zvolené zo skupiny zahrňujúcu vodík, Ci-Cgalkyl, aryl, aralkyl, C3Cscykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl, C(O)-Ci-C6alkyl, C(O)-aryl, C(0)-C3-C8cykloalkyl, C(0)-héteroaryl a C(0)héterocykloalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovaný-Ci-Csalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno alebo di (Ci~C4alkyl) amino;
    R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo
    131 héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúce halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci~C6alkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno alebo di (C!-C4alkyl).amino;
    s výhradou, že keď a znamená 0; X znamená CH; m znamená 1; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovú skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu ktorá môže byť prípadne substituovaný λ jednou substitučnou skupinou nezávisle zvolenou zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno alebo di (Ci-C4alkyl) amino a kde skupina R4 je naviazaná vzhladom ku skupine R3 v polohe para;
    potom R1 a R2 každý znamenajú nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík, C2-C6alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, Ca-Cscykloalkyl-Ci-Cgalkyl, héteroaryl, héteroaryl-Ci-C6alkyl, héterocykloalkyl a héterocykloalkyl-CiC6alkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl/ héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými—zo—skupiny—z-ahrňujúcej—ha 1 cigán. hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkoxy, halogénovaný-Ci~C6alkyl, halogénovanýCi-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamíno, di(CiC4alkyl)amino, héteroaryl alebo héterocykloalkyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú Štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcej pyrrolidinyl, piperidyl, piperazínyl, morfolinyí a tiomorfolinyl;
    132 s ďalšou výhradou, že keď a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(0) alebo C(S); n znamená 1; L2 znamená 0; R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-C6alkyl, C1-C6alkoxy, halogénovaný-Ci-C6alkyl, halogénovaný-Ci-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, C1-C4alkylamíno alebo di (Ci-C4alkyl) amino; a každý z R1 a R znamena nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a Ci-C6alkyl;
    potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl iný než je tienopyridinyl, héterocykloalkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Ci~Csalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-C6alkyl, Ci-Cealkoxy, halogénovaný-Ci-Cealkyl, halogénovaný-C!-C6alkoxy, nitro, kyan, amino, Ci~C4alkylamíno, di (C1-C4alkyl) amino alebo -(L2)n-R4;
    s ďalšou výhradou, že keď a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(0) alebo C(S); n znamená 0; R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvorí pyrrolidinylovú skupinu; a R4 znamená pyridylovú skupinu;
    potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl iný než je tiazolidinyl; C3-C8cykloalkyl-Ci-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Ci~C6alkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu
    133 byť pripadne substituované jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxy, Ci-Cgalkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-Cgalkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno, di (Ci-C4alkyl) amino alebo -(L2)n-R4;
    s ďalšou výhradou, že keď každý z R1 a R2 nezávisle na sebe znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcku vodík a Ci-C6alkyl alebo keď R1 a R2 spoločne s atómom dusíka ku ktorému sú pripojené tvorí morfolinylovú alebo pyrrolidinylovú skupinu; a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O) alebo C(S); n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo viacerými substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Ci-Cgalkyl, Ci-C-galkoxy, halogénovaný-CiCgalkyl, halogénovaný-Ci-C6alkoxy alebo nitro;
    potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcej aryl, aralkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl, C3-C8cykloalkylCi-C6alkyl, a héterocykloalkyl-Ci-Cgalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou substitučnou skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci~C6alkyl, Ci-Cgalkoxy, halogénovaný-Ci-Cgalkyl, halogénovaný-Ci-Cealkoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno, di (Ci~C4alkyl) amino;
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
    134
    2. Zlúčenina podľa nároku 1 obecného vzorca kde
    Rx /R1
    N v1 (Ľ)m
    I
    I, 4 (L2)n—R4 a znamená celé číslo od 0 od 1;
    R10 znamená skupinu zvolenú
    Ci-C4alkyl a aralkyl;
    zo skupiny zahrňujúci
    L1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu CH, a N;
    znamená celé číslo od znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu
    C1-C4alkyl ;
    Y1 znamená C(0);
    R1 a R2 každý nezávisle na sebe znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík, C1-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-Cscykloalkyl-Ci~C4alkyl, héteroaryl a héterocykloalky 1; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl alebo héteroaryl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxy, C!-C4alkyl, C!-C4alkoxy, trif luórmetyl, trif luórmetoxy, Ci~C4alkylamíno, di (C1-C4alkyl)amino alebo héterocykloalkyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu
    135 pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl a tiomorfolinyl;
    Y2 znamená C(0);
    R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúc^ aryl a héteroaryl; kde skupiny zahrňujúce aryl a héteroaryl môžu byť pripadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu C1-C4alkyl, trifluórmetyl alebo ~(L2)n-R4;
    n znamená celé číslo 0 alebo 1;
    L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu
    Ci-C6alkyl, C2-C6alkunyl, C2-C6alkynyl a (A) O-i-Q-(B) o-i ;
    kde A a B znamenajú nezávisle na sebe skupiny zvolené zo skupiny zahrňujúcu Ci-C4alkyl; Q znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňuj úcu NR5, 0 a S ; R5 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňuj úcu vodík,
    C1-C4alkyl, C (O)-Ci-C6alkyl, C (0)-aryl, C (O)-aralkyl, C (O) héteroaryl, C(0)-héterocykloalkyl a -CHR6R7;
    kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl, cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť pripadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, C!-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, nitro, kyan, amíno, Ci-C4alkylamíno alebo di (C1-C4alkyl) amino;
    kde každý z R6 a R7 nezávisle na sebe znamenajú skupiny zvolené zo skupiny zahrňujúcu vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl, héteroaryl, héterocykloalkyl, C (0)-Ci-C6alkyl, C (O)-aryl, C (O) -C3-C8cykloalkyl, C (0)-héteroaryl a C (0)héterocykloalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl,
    136 cykloalkyl, héteroaryl alebo héterocykloalkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-C4alkyl, C1-C4alkoxy, trif luórmetyl, trif luórmetoxy, nitro, kyan, amino, Ci-C4alkylamíno alebo di (Ci-C4alkyl) amino;
    R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl, héteroaryl a héterocykloalkyl; kde arylová skupina môže byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxy, Cx-C4alkyl, C1-C4alkoxy, trifluórmetyl alebo amino;
    s výhradou že keď a znamená 0; X znamená CH; m znamená 1; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovú skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou substitučnou skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trif luórmetyl alebo amino, a kde skupina R4 je naviazaná vzhľadom ku skupine R3 v polohe para;
    potom R1 a R2 každý znamenajú nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík, C2-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl-C1-C4alkyl, héteroaryl a héterocykloalkyl; kde skupiny zahrňujúce aryl, aralkyl alebo héteroaryl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trif luórmetyl, trif luórmetoxy, Ci-C4alkylamíno, di(C1-C4alkyl)amino alebo héterocykloalkyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu
    137 pyrrolidinyl, piperidyl, piperazínyl, morfolinyl a tiomorfolinyl;
    s ďalšou výhradou, že keď a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(0) ; n znamená 1; L2 znamená 0; R4 znamená fenylovú skupinu ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci-C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluórmetyl alebo amino; a každý z R1 a R2 znamená nezávisle na sebe skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a Ci-C4alkyl;
    potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl a héteroaryl iný než je tienopyridinyl; kde skupiny zahrňujúce aryl a héteroaryl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej Ci~C4alkyl, trifluórmetyl alebo -(L2)nR4;
    s ďalšou výhradou, že keď každý z R1 a R2 nezávisle na sebe znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a CiC4alkyl alebo keď R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvorí morfolinylovú alebo pyrrolidinylovú skupinu; a znamená 0; X znamená N; m znamená 1; L1 znamená CH2; Y2 znamená C(O); n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu Ci-C4alkyl, C!-C4alkoxy alebo trifluórmetyl;
    potom R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl a héteroaryl; kde arylová alebo héteroarylová skupina môže byť prípadne substituovaná jednou substitučnou skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcu Ci-C4alkyl alebo trifluórmetyl;
    138 a jej farmaceutický prijatelné soli.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 2, kde
    X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúc-q CH a N;
    m j e 1 ;
    R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a Ci-C4alkyl;
    R znamena skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík, Ci-C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C4alkyl a héteroaryl; kde skupiny zahrňujúce aryl a aralkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcej halogén, hydroxy, Ci-C4alkyl, Cj.-C4alkoxy, t rif luórmtyl, trif luórmetoxy, di (Cx-C4alkyl)amino alebo héterocykloalkyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl;
    R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu aryl a héteroaryl; kde skupiny zahrňujúce aryl a héteroaryl môžu byť prípadne substituované substitučnou skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcej Ci~C4alkyl a trifluórmetyl;
    L·2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu C3C4alkyl, C2-C6alkunyl, C2-C6alkynyl, NH-C1-C4alkyl, Ci~C4alkylN (Ci-C4alkyl) -Cx-C4alkyl a C1-C4alkyl-N(C(O)C1-C4alkyl)-C1C4 alkyl;
    139 s výhradou že keď a znamená 0; X znamená CH; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovú skupinu; n znamená 0; a R4 znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou substitučnou skupinou zvolenou zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci~C4alkyl, Ci~C4alkoxy, trifluórmetyl alebo amino, a kde skupina R4 je naviazaná vzhľadom ku skupine R3 v polohe para;
    potom R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a C2-C4alkyl;
    R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu C2C4alkyl, aryl, aralkyl, C3-C8cykloalkyl-Ci-C4alkyl a héteroaryl; kde skupiny zahrňujúce aryl a aralkyl môžu byť prípadne substituované jednou alebo dvomi substitučnými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrňujúcu halogén, hydroxy, Ci~ C4alkyl, Ci-C4alkoxy, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, di(CiC4alkyl)amino alebo héterocykloalkyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu pyrrolidinyl,piperidyl a morfolinyl;
    a její farmaceutický prijateľné soli.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, kde
    R10 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu metyl a benzyl;
    L1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu CH2 a CH2CH2;
    140
    R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu -CH2-(3trifluórmetylfenyl), -CH2-cyklohexyl, -CH2-(3,5-dimetoxyfenyl), -CH2-(4-trifluórmetylfenyl) , -CH2-(3,5-difluórmetylfenyl), 3trifluórmetoxyfenyl, -CH2-(4-dimetylaminofenyl), fenyl, benzyl,
    2- fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6difluórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-dimetylaminofenyl, 2-pyridyl,
    3- pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyridylmetyl, 4-morfolinylfenyl, 4piperidinylfenyl, metyl, izopropyl, 4-metoxyfenyl, 4trifluórmetylfenyl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, 5chinolyl, 6-chinolyl a 8-chinolyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl;
    R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu fenyl, metylfenyl, trifluórmetylfenyl, 4-oxazolyl a 3-(2trifluórmetylfuryl) ;
    L·2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu 2-
    CH2-N(CH3) -CH2CH2, CH2-N (C (O) CH3)-CH2 a CH2-N (C (O) CH3)-CH2CH2 ;
    R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu fenyl, 1naftyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-hydroxyfenyl, 2metylfenyl, 3-amínofenyl, 4-metoxyfenyl, 4-chlórfenyl, 2tienyl, 3-tienyl, 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl, imidazol-l-yl, benzimidazol-2-yl, pyrrolidín-l-yl, 2-furyl a 2tetrahydrofuryl;
    141 s výhradou, že keď a znamená 0; X znamená CH; L1 znamená CH2; R3 znamená fenylovú skupinu; n znamená 0; a R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu fenyl, 4-chlórfenyl, 3hydroxyfenyl, 2-metylfenyl, 4-metoxyfenyl alebo 3-aminofenyl; a kde skupina R4 je naviazaná vzhľadom ku skupine R3 v polohe para ;
    potom R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a C2-C4alkyl;
    R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu -CH2-(3trifluórmetyl), -CH2-cyklohexyl, -CH2-(3,5-dimetoxyfenyl),
    CH2-(4-trifluórmetylfenyl), -CH2-(3, 5-ditrifluórmetylfenyl), 3trifluórmetoxyfenyl, -CH2-(4-dimetylamínofenyl), fenyl, benzyl,
    2- fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6- difluórfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-dimetylamínofenyl, 2-pyridyl,
    3- pyridyl, 4-pyridyl, 4-pyridylmetyl, ’ 4-morfolinylfenyl,
    4- piperidylfenyl, izopropyl, 4-metoxyfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, 5-chinolyl, 6-chinolyl a 8-chinolyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu pyrrolidinyl, piperidyl a morfolinyl;
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4 obecného vzorca
    O
    142 kde R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu -CH2(3-trifluórmetyl), -CH2-cyklohexyl, -CH2-(3,5-dimetoxyfenyl),
    CH2- (4-trifluórmetylfenyl) , -CH2- (3,5-ditrifluórmetylfenyl) ,
    -CH2-(4-dimetylamínofenyl) , fenyl, 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl,
    2,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4trifluórmetylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 4-metoxyfenyl, benzyl, 3pyridyl, 4-pyridyl, pyrimidín-2-yl, pyrimidín-4-yl, 5chinolyl, 6-chinolyl, 8-chinolyl, 4-(dimetylamíno)fenyl, 4morfolinyl- fenyl, 4-pyridylmrtyl a 4-piperidylfenyl;
    L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu
    3-CH2CH2z 4-CH2CH2, NH-CH2,
    4- (CH2-N(CH3) -CH2
    4-(CH2-N (CH3) -CH2CH2) , 4-(CH2-N(C(O)CH3) -CH2) a 4-(CH2-
    2-CH2CH2,
    N(C(O)CH3) -CH2) ;
    R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu fenyl, 3fenyl, 5-fenyl, 4-chlórfenyl, 3-hydroxyfenyl, 3-(2metylfenyl), 3-(3-aminofenyl), 2-pyridyl, 3-pyridyl, 3—(3 — pyridyl), 4-pyridyl, 3-(3-tienyl), 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl, pyrrolidin-l-yl, 2-furyl, 1-naftyl, 2-tienyl, imidazol1-yl, benzimidazol-1-yl a 2-tetrahydrofuryl;
    a jej farmaceutický prijateľné soli
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4 obecného vzorca
    143 kde :
    R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu vodík a metyl;
    R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu izopropyl, fenyl, 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,4difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-pyridyl, pyrrolidín-l-yl, 4dimetylamínofenyl a 4-morfolinylfenyl;
    alternatívne môžu R1 a R2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoriť päť až šesťčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru tvoriacu skupinu zo skupiny zahrňujúcu pyrrolidín-l-yl, 1-piperidyl a morfolin-l-yl;
    R3 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu fenyl a 3-(2-trifluórmetylfuryl);
    n znamená celé číslo od 0 do 1;
    L2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu
    3- CH2-CH2 a NH-CH2;
    R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu fenyl,
    4- metoxyfenyl, 4-chlórfenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl a 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl;
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 4 zvolená zo skupiny zlúčenín zahrňuj úcich:
    144
    N-fenyl-1-[3-(2-pyridinyletynyl)benzoyl]-4-piperidínacetamid;
    N-(2,4-difluórfenyl)-1-[3-(2-pyridinyletynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamid;
    N-fenyl-4-[2-[(E)-2-(2-pyridinyl)ethenyl]benzoyl]-1-piperazínacetamid;
    N-fenyl-4-[3-(2-pyridínyletynyl)benzoyl]-1-piperazinacetamid;
    N-(4-hydroxyfenyl)-1-[3-(2-pyridínyletynyl)benzoyl]-4-piperidinacetamid;
    a jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 4 obecného vzorca kde
    X znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu CH a N;
    R2 znamená skupinu zvolenú ze skupiny zahrňujúc^/ fenyl, 4 hydroxyfenyl, 2-fluórfenyl, 4-fluórfenyl a
    145 znamená skupinu zvolenú zc? skupiny zahrňujúcu
    R4 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrňujúcu 2-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolidín-4-yl, 2-furyl, 1-naftyl a 3,5-di(trifluórmetyl)fenyl;
    a jej farmaceutický prijatelné soli.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde X znamená CH; R2 znamená fenylovú skupinu; L2 znamená 3- h ——- ; R4 znamená
    - x
    2-pyridylovú skupinu, a jej farmaceutický prijateľné soli.
    10. Farmaceutická kompozícia vyzná č u j ú c a s a tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nároku 1. 11. Farmaceutická kompozícia vyzná č u j ú c a s a
    tým, že sa pripraví zmiešaním zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceticky prijateľného nosiča.
  10. 12. Spôsob prípavy farmaceutickej kompozície vyznačujúci sa tým, že zahrňuje zmiešanie zlúčeniny podľa nároku 1 a farmaceutický prijeteľného nosiča.
  11. 13. Spôsob liečenia choroby nervového systému subjektu ktorý je potreba liečiť vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 liečenému subjektu.
    146
  12. 14. Spôsob podľa nároku 10 vyznačujúci sa tým, že uvedená choroba nervového systému je choroba zo skupiny zahrňujúcu depresiu, demenciu, schizofréniu, bipolárne choroby, úzkosť, emesis, akútnu bolesť, neuropatickú bolesť, svrbenie, migrénu a pohybové poruchy.
  13. 15. Spôsob liečenia chorôb nervového systému subjektu, ktorý je potreba liečiť vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva kompozície podľa nároku 10 léčenému subjektu.
  14. 16. Spôsob liečenia chorôb nervového systému zvoleného zo skupiny zahrňujúcu depresiu a úzkosť subjektu ktorý je potreba liečiť, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 léčenému subjektu.
  15. 17 .
    Spôsob liečenia chorôb nervového systému zvoleného zo skupiny zahrňujúcu depresiu a úzkosť subjektu, ktorý je potreba liečiť, vyznačujúci sa tým že zahrňuj e podávanie terapeuticky účinného množstva farmaceutickej kompozície podľa nároku 10 liečenému subjektu.
    liečenia chorôb nervového zahrňujúcu depresiu a liečiť, v s a úzkosť subjektu,
    systému zo skupiny ktorý je potreba tým, že zahrňuj e
    zlúčeniny podľa podávanie terapeuticky účinného množstva nároku 9 liečenému subjektu.
SK611-2003A 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders SK6112003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24411700P 2000-10-27 2000-10-27
PCT/US2001/051096 WO2002040466A2 (en) 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for treating of nervous systems disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK6112003A3 true SK6112003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=22921433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK611-2003A SK6112003A3 (en) 2000-10-27 2001-10-23 Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders

Country Status (24)

Country Link
US (2) US20020183316A1 (sk)
EP (1) EP1334098A2 (sk)
JP (1) JP2004513944A (sk)
KR (1) KR20030068547A (sk)
CN (1) CN1483030A (sk)
AU (1) AU2002239761A1 (sk)
BG (1) BG107789A (sk)
BR (1) BR0114983A (sk)
CA (1) CA2427296A1 (sk)
CZ (1) CZ20031386A3 (sk)
EE (1) EE200300167A (sk)
HR (1) HRP20030340A2 (sk)
HU (1) HUP0400832A3 (sk)
IL (1) IL155589A0 (sk)
MX (1) MXPA03003817A (sk)
NO (1) NO20031903L (sk)
NZ (1) NZ525547A (sk)
PL (1) PL361947A1 (sk)
RU (1) RU2003115612A (sk)
SK (1) SK6112003A3 (sk)
TW (1) TWI258476B (sk)
UA (1) UA75899C2 (sk)
WO (1) WO2002040466A2 (sk)
ZA (1) ZA200304064B (sk)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7354923B2 (en) 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
WO2003013571A1 (en) 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7732451B2 (en) 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7456184B2 (en) 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
GB0218326D0 (en) * 2002-08-07 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US20050124625A1 (en) * 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
SI2937341T1 (sl) 2004-12-30 2017-10-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Fenilamidni derivati 4-(benzil)-piperazin-1-karboksilne kisline in z njimi povezane spojine kot modulatorji hidrolaze amidov maščobnih kislin (FAAH) za zdravljenje anksioznosti, bolečine in drugih stanj
WO2007099828A1 (ja) * 2006-02-23 2007-09-07 Shionogi & Co., Ltd. 環式基で置換された含窒素複素環誘導体
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
MX2009004233A (es) 2006-10-18 2009-08-12 Pfizer Prod Inc Compuestos de biaril eter urea.
CN101679400B (zh) 2007-05-14 2013-04-17 爱思开生物制药株式会社 氨基甲酰氧基芳基链烷芳基哌嗪化合物，含该化合物的药物组合物以及通过给予该化合物治疗疼痛、焦虑和抑郁的方法
US20090325964A1 (en) * 2008-05-23 2009-12-31 Wyeth Piperazine Metabotropic Glutamate Receptor 5 (MGLUR5) Negative Allosteric Modulators For Anxiety/Depression
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
HU230744B1 (hu) * 2012-11-30 2018-01-29 CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. Új eljárás travoprost előállítására
WO2017018750A1 (ko) * 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101796391B1 (ko) * 2015-07-24 2017-11-09 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
US10906888B2 (en) 2016-07-14 2021-02-02 Pfizer Inc. Pyrimidine carboxamides as inhibitors of Vanin-1 enzyme
WO2018135918A1 (ko) * 2017-01-23 2018-07-26 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0071433A1 (en) * 1981-07-28 1983-02-09 Kowa Company, Ltd. Medicine for the treatment of diabetes
US4746737A (en) * 1985-07-26 1988-05-24 Kowa Co., Ltd. Phenyl guanidinobenzoate derivatives which have protease inhibitory activity
DE3601397A1 (de) * 1986-01-18 1987-07-23 Bayer Ag Substituierte 1,4-dihydropyridin-3-carbonsaeurepiperazide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
JP3003148B2 (ja) * 1989-01-05 2000-01-24 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール化合物、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ263084A (en) * 1993-03-12 1997-08-22 Arris Pharm Corp Dipeptide derivatives, treatment of immunomediated inflammatory disorders
US5892039A (en) * 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
FR2744449B1 (fr) * 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
TWI258476B (en) 2006-07-21
NZ525547A (en) 2004-11-26
ZA200304064B (en) 2004-08-26
US20050004136A1 (en) 2005-01-06
EE200300167A (et) 2003-08-15
US20020183316A1 (en) 2002-12-05
KR20030068547A (ko) 2003-08-21
HUP0400832A3 (en) 2004-10-28
WO2002040466A3 (en) 2002-08-29
UA75899C2 (en) 2006-06-15
MXPA03003817A (es) 2004-10-15
NO20031903L (no) 2003-06-25
IL155589A0 (en) 2003-11-23
HUP0400832A2 (hu) 2004-07-28
JP2004513944A (ja) 2004-05-13
WO2002040466A2 (en) 2002-05-23
AU2002239761A1 (en) 2002-05-27
CN1483030A (zh) 2004-03-17
EP1334098A2 (en) 2003-08-13
HRP20030340A2 (en) 2005-04-30
RU2003115612A (ru) 2004-12-27
NO20031903D0 (no) 2003-04-28
BR0114983A (pt) 2003-09-23
CA2427296A1 (en) 2002-05-23
CZ20031386A3 (cs) 2004-02-18
BG107789A (bg) 2004-02-27
PL361947A1 (en) 2004-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK6112003A3 (en) Amidoalkyl-piperidine and amidoalkyl-piperazine derivatives for the treatment of nervous system disorders
US7335670B2 (en) Derivatives of N-[heteroaryl(piperidine-2-yl) methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics
AU2004281214B2 (en) Derivatives of N-``phenyl(piperidine-2-yl) methyl benzamide, preparation method thereof and applications of same in therapeutics
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
NZ519981A (en) Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same
NZ592008A (en) 7-piperidinoalkyl-3,4-dihydroquinolone derivative
RS20060315A (sr) N-(fenil(2-pirolidinil)metil)benzamid i n-(2-azepanil)fenil metil/benzamid derivati, njihovo dobijanje i terapeutska primena
KR20010085777A (ko) 5-에이치티4 수용기 길항제로서의 디하이드로벤조디옥신카복스아미드 및 케톤 유도체
CA2549089A1 (en) Opioid receptor antagonists
WO2023087611A1 (zh) 一类依巴斯汀的盐及其制备方法和应用
CN107922385B (zh) Cgrp受体拮抗剂
EP2177511A2 (en) Process for preparing 3,6-disubstituted azabicyclo derivatives
JP4527542B2 (ja) ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体、および疼痛または胃腸障害の治療のためのその使用
IL273748A (en) Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors
EP0449195B1 (en) Aminobenzene compounds, their production and use
TWI332499B (en) Chemical compounds
JP2003518108A (ja) ニューロキニン・アンタゴニストとしてのα−アリールエチルピペラジン誘導体
JP2009523747A (ja) α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
JP2008516934A (ja) ピリジン誘導体並びにこの製造及び治療用途
JP2006514617A (ja) 疼痛または胃腸障害の治療のためのフェニル−ピペリジン−４−イリデン−メチル−ベンズアミド誘導体
EP0382216A1 (en) Novel substituted acetamide compounds
JPWO1999050264A1 (ja) キナゾリン誘導体
KR20110118812A (ko) Ｎ-〔（２-아자비시클로〔２.１.１〕헥스-１-일）-아릴-메틸〕-벤즈아미드 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 치료 용도

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application