SK5912002A3

SK5912002A3 - Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity

Info

Publication number: SK5912002A3
Application number: SK591-2002A
Authority: SK
Inventors: Jacques P Dumas; Teddy Kite Joe; Harold C E Kluender; Wendy Lee; Dhanapalan Nagarathnam; Robert N Sibley; Ning Su; Stephen James Boyer; Julie A Dixon
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1999-09-28
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2003-01-09
Also published as: CZ20021444A3; BG65860B1; EE200200161A; JP2003526632A; CN100422172C; BR0014382A; PL366342A1; BG106637A; PL205957B1; CN1769282A; EP1228063A2; DE60041548D1; IL148880A0; KR20080086547A; WO2001023375A2; WO2001023375A3; CO5200835A1; PA8503201A1; HUP0202704A3; EP1228063B1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka heterocyklických farmaceutických látok s malými molekulami a konkrétne sa týka substituovaných pyridínov a pyridazínov, ktoré majú aktivitu inhibície angiogenézy.

Doterajší stav techniky

Vaskulogenéza predstavuje de novo vytváranie nových ciev z prekurzorov buniek endotelu alebo angioblastov. Prvé vaskulárne štruktúry v embryu sú vytvorené vaskulogenézou. Angiogenéza predstavuje vývoj kapilár z existujúcich krvných ciev a je hlavným mechanizmom, ktorým sú vaskularizované orgány, ako je mozog alebo ľadviny. Zatiaľ čo vaskulogenéza je obmedzená na embryonálny vývoj, angiogenéza môže nastať i v dospelom veku, napríklad v priebehu tehotenstva, ženského cyklu alebo pri hojení rán.

Jedným z hlavných regulátorov angiogenézy a vaskulogenézy ako v embryonálnom vývoji, tak i u niektorých angiogénne podmienených ochorení, je vaskulárny endoteiiálny rastový faktor (VEGF; tiež nazývaný vaskulárny permeabilitný faktor, VPF). VEGF predstavuje triedu mitogénových izoforiem, vznikajúcich z alternatívneho mRNA zostrihu, ktoré existujú v homodimérnych formách. VEGF KDR receptor je vysoko špecifický pre vaskulárne endoteliálne bunky (kvôli prehľadu pozri: Farrara a kol., Endocr. Rév., 1992, 13, 18; Neufield a kol., FASEB J., 1999, 13, 9).

Expresia VEGF je indukovaná hypoxiou (Shweiki a kol., Náture, 1992, 359, 843), rovnako tak ako radom cytokínov a rastových faktorov, ako sú interleukín-1, interleukín-6, epidermálny rastový faktor a transformujúce rastové faktory -a a -β.

928/B

Do súčasnej doby bola opísaná väzba VEGF a členov triedy VEGF k jednému alebo viacerým z troch transmembránových receptorov tyrozínkináz (Mustonen a koľ, J. Celí Biol., 1995, 129, 895), VEGF receptor-1 (tiež známy ako flt-1 (fms-podobná tyrozínkináza-1)); VEGFR-2 (tiež známy ako receptor obsahujúci kinázovú inzertnú doménu (KDR), myší analóg KDR známy ako fetálna pečeňová kináza-1 (flk-1)); a VEGFR-3 (tiež známy ako flt-4). Preukázalo sa, že KDR a flt-1 majú odlišné vlastnosti prenosu signálu (Waltenberger a koľ, J. Biol. Chem., 1994, 269, 26988); Park a kol., Oncogene, 1995, 10, 135). KDR podstupuje silnú ligandovo závislú tyrozínovú fosforyláciu v neporušených bunkách, zatiaľ čo flt-1 vykazuje slabšiu odozvu. Väzba ku KDR je teda kritickou požiadavkou na indukciu úplného spektra biologických odoziev sprostredkovaných VEG.

In vivo VEGF má centrálnu úlohu pri vaskulogenéze a indukuje angiogenézu a permeabilizáciu krvných ciev. Deregulovaná expresia VEGF prispieva k vývoju radu ochorení, ktoré sú charakterizované abnormálnou angiogenézou a/alebo hyperpermeabilitou. Regulácia signálnej prevodnej kaskády sprostredkovanej VEGF je preto užitočným spôsobom kontroly abnormálnej angiogenézy a/alebo hyperpermeability.

Angiogenéza sa pokladá za absolútny predpoklad rastu nádorov väčších ako približne 1 - 2 mm. Kyslík a živiny sa môžu dodávať do buniek v nádoroch, ktoré sú menšie ako táto hodnota, difúziou. Avšak každý nádor je závislý od angiogenézy kvôli neustálemu rastu po dosiahnutí istej veľkosti. Tumorigénne bunky v hypoxických oblastiach nádorov zodpovedajú stimulácii tvorby VEGF, čo spúšťa aktiváciu v pokoji sa nachádzajúcich buniek endotelu, a tým sa stimuluje vytváranie nových krvných ciev (Shweiki a kol., Proc. Natl. Acad. Sci., 1995, 92, 768). Okrem toho tvorba VEGF v nádorových oblastiach, kde nedochádza k angiogenéze, môže postupovať pomocou prevodnej dráhy ras signálu (Grugel a kol., J. Biol. Chem., 1995, 270, 25915; Rak a koľ, Cancer Res., 1995, 55, 4575). In situ hybridizačné štúdie demonštrovali, že VEGF mRNA je silne regulovaná k vyšším hodnotám v širokej triede ľudských nádorov, vrátane karcinómov pľúc (Mattern a kol., Br. J. Cancer, 1996, 73,

928/B

931), štítnej žľazy (Viglietto a kol., Oncogene, 1995, 11, 1569), prsníka (Brown a koľ, Human Pathol., 1995, 26, 86), gastrointestinálneho traktu (Brown a koľ, Cancer Res., 1993, 53, 4727; Suzuki a kol., Cancer Res., 1996, 56, 3004), ľadvín a močového mechúra (Brown a kol., Am. J. Pathol., 1993, 1431, 1255), vaječníkov (Olson a kol., Cancer Res., 1994, 54, 1255) a maternicového čapíku (Guidi a kol., J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 12137), rovnako ako u angiosarkómu (Hashimoto a kol., Lab. Invest., 1995, 73, 859) a niekoľkých intrakraniálnych nádorov (Plate a kol., Náture, 1992, 359, 845; Phillips a kol., Int. J. Oncol., 1993, 2, 913; Berkman a kol,. J. Clin. Invest., 1993, 91, 153). Preukázalo sa, že neutralizujúce monoklonálne protilátky proti KDR sú účinné na blokovanie nádorovej angiogenézy (Kim a kol., Náture, 1993, 362, 841; Rockwell a kol., Mol. Celí. Differ., 1995, 3, 315).

Nadmerná expresia VEGF, napríklad za podmienok extrémnej hypoxie, môže viesť k intraokulárnej angiogenéze, vedúcej k hyperproliferácii krvných ciev, čo nakoniec vedie k oslepnutiu. Takáto kaskáda udalostí sa pozorovala u radu retinopatií, vrátane diabetickej retinopatie, ischemickej retinálno-cievnej oklúzie, retinopatie nedonosencov (Aiello a kol., New Engl. J. Med., 1994, 331, 1480; Peer a kol., Lab. Invest., 1995, 72, 638) a vekom podmienenej, makulárnej degenerácie (AMD, pozri Lopez a kol., Invest. Opththalmol. Vis. Sci., 1996, 37, 855).

Pri reumatoidnej artritíde (RA) môže byť rast vaskulárneho pánu podnietený vytváraním angiogénnych faktorov. Hladiny imunoreaktívneho VEGF sú vysoké v synoviálnej tekutine RA pacientov, zatiaľ čo hladiny VEGF boli nízke v synoviálnej tekutine pacientov s inými formami ' artritídy, s degenerativnym kĺbovým ochorením (Koch a kol., J. Immunol., 1994, 152, 4149). Preukázalo sa, že inhibítor angiogenézy AGM-170 bráni neovaskularizácii kĺbov v krysom kolagénovom modeli artritídy (Peacock a kol.,

J. Exper. Med., 1992, 175, 1135).

Zvýšená expresia VEGF sa tiež preukázala u psoriatickej kože, rovnako ako u bulóznych porúch spojených s tvorbou subepidermálnych vriedkov, ako je bulózny pemfigoid, muitiformný erytém a herpetiformná dermatitída (Brown a

928/B kol., J. Invest. Dermatol., 1995, 104, 744).

Pretože inhibícia prenosu KDR signálu vedie k inhibícii VEGFsprostredkovanej angiogenézy a permeabilizácii, KDR inhibítory sú užitočné pri liečení chorôb, charakterizovaných abnormálnou angiogenézou a/alebo hyperpermeabilitou, vrátane ochorení uvedených vyššie.

Príklady ftalazínov a ďalších užitočných pyridazínov, ktoré majú podobnú štruktúru ako zlúčeniny uvedené v predloženom vynáleze, sú opísané v nasledujúcich patentoch alebo patentových prihláškach: WO 9835958 (Novartis), US 5,849,741, US 3,753,988, US 3,478,028 a JP 03106875. Ďalšie referencie z literatúry na ftalazíny sú El-Feky, S. A., Bayoumy, B. E. a Abd ElSami, Z.K., Egypt J. Chem. (1991), Volume Dáte, 1990, 33 (2), 189 - 197; Duhault, J., Gonnard, P. a Fenard, S., Bull. Soc. Chim. Biol. (1967), 49 (2), 177 - 190; a Holava, H. M. a Jr. Partyka, R. A., J. Med. Chem. (1969), 12, 555 556. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú odlišné od zlúčenín uvedených vo vyššie uvedených referenciách a len publikácia Novartis opisuje takéto zlúčeniny ako inhibítory angiogenézy.

Ako bolo vysvetlené vyššie, zlúčeniny, ktoré inhibujú angiogenézu, sú použiteľné na liečenie radu stavov v medicíne a sú preto žiaduce. Takéto materiály sú predmetom predloženej prihlášky.

Podstata vynálezu

V najširšom význame sa predložený vynález týka súhrnu troch súborov chemických zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo prekurzorov, pričom tieto súbory sa navzájom svojím rozsahom prekrývajú. Všeobecný štruktúrny vzorec zlúčenín v každom z týchto troch súborov zlúčenín je rovnaký, ale je potrebné uviesť, že definícia niekoľkých skupín zahrnutých vo všeobecných štruktúrach je trochu odlišná. Definované súbory chemických zlúčenín sa preto navzájom odlišujú, ale prekrývajú sa svojimi rozsahmi.

928/B

Prvý súbor zlúčenín má všeobecný štruktúrny vzorec:

(G³)_q , (D v ktorom R¹ a R² spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, pričom uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému je viazaný, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

or

kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹,

T³ predstavuje S, O, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ alebo NR³.

Vo vyššie uvedených podštruktúrach je G¹ substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)₂; NR³COR⁶, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amíno, skupinu alkyl substituovanú skupinu Nnižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, •X1 Q9A/R skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou Nnižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH2OR³, -NO_2i -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)₂, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, o

-OCO₂R , prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), . prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶ a -NR³CON(R⁶)₂.

Skupina R³ je H alebo nižší alkyl. R⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho H, alkyl, cykloalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl-N(R³)₂ a nižší alkyl-OH.

Vo všeobecnom štruktúrnom (I) R⁴ predstavuje H, halogén alebo nižší alkyl, p je 0, 1 alebo 2; a X je zvolené zo súboru zahrňujúceho O, S a NR³.

Väzbová skupina Y je zvolená zo súboru zahrňujúceho nižší alkylén, -CH2-0-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -0-, -S-, -NH-, -O-CH₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -CH₂S(O)-, -CH₂S(O)_2i -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s- a -(CR⁴2)n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-. V posledných dvoch väzbových skupinách Y sú n a s nezávisle od seba 0 alebo celé číslo

928/B v rozmedzí 1 až 2. Substituent G² je zvolený zo súboru zahrňujúceho -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂.

Z predstavuje CR⁴ alebo N.

Vzhľadom ku kruhu, obsahujúcemu A, B, D, E a L, počet možných substituentov G³ na kruhu je označený indexom q, ktorý sa rovná 0, 1 alebo 2.

Substituenty G³ sú monovalentné alebo bivalentné skupiny, zvolené zo súboru, zahrňujúceho: nižší alkyl, -NR³COR⁶, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CH2OR³, CON(R⁶)2, -S(O)₂N(R⁶)₂, -NO₂, -CN, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, pripadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶, -NR³CON(R⁶)₂ a bivalentný mostík štruktúry T² = T²-T³. V tomto bivalentnom mostíku každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG³, a T³ predstavuje S, O, CR⁴G³ , C(R⁴)₂ alebo NR³. G³ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G³, ktoré sú monovalentné a zakončenie T² mostíka je viazané k L a T³je viazaný k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh.

V kruhu znázornenom na ľavej strane vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) A a D nezávisle predstavujú N alebo CH; B a E nezávisle predstavujú N alebo CH; a L predstavuje N alebo CH; s dodatočnou podmienkou, že a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1, 2 alebo 3; b) pokiaľ L predstavuje CH a ktorýkoľvek G³ je monovalentný substituent, aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a c) pokiaľ L predstavuje CH a G³ je bivalentný mostík štruktúry T² = T²-T³, potom A, B, D a E sú tiež CH.

J je kruh zvolený zo súboru zahrňujúceho aryl, pyridyl a cykloalkyl. Index q' predstavuje počet substituentov G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5.

Q9R/R

Možné substituenty G⁴ na kruhu J sú monovalentné alebo bivalentné skupiny zvolené zo súboru zahrňujúceho N(R⁶)₂, -NR³COR⁶, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH2OR³, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, -OCO₂R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný ¹ heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶ a -NR³CON(R⁶)₂ a kondenzované kruh vytvárajúce bivalentné mostíky, viazané k a spájajúce susediace polohy kruhu J, pričom uvedené mostíky majú štruktúru:

928/B

a)

v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; T³ predstavuje S, O, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T² a T³,

b)

T²^ v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T², a

c) τξ t®

T

T⁶ .

T⁵—T?

T⁴ _TZ

T⁵^

T⁶

T⁶ . or r⁵——T⁶

T⁵—T⁶

928/5 v ktorom každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo

NR³; G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T⁴ alebo

T⁵; s dodatočnou podmienkou, že:

i) pokiaľ jeden z T⁴ je O, S alebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴ alebo C(R⁴)₂, ii) mostík obsahujúci atómy T⁵ a T⁶ môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T⁵ a T⁶, pokiaľ jedna zo skupín T⁵ a jedna zo skupín T⁶ sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T⁶ sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.

Pokiaľ G⁴ je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)_P. a X je NR³, v ktorom R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH₂)_P·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi.

Ďalšie dodatočné podmienky sú, že: 1) v G¹, G², G³ a G⁴, pokiaľ dve skupiny R³ alebo R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu; a 2) pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší aikoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší aikoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO2R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokiaľ

928/B ktorákoľvek alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina viazaná.

Druhý súbor zlúčenín má všeobecný štruktúrny vzorec:

v ktorom:

R¹ a R²:

i) nezávisle predstavujú H alebo nižší alkyl, ii) spolu vytvárajú mostík štruktúry:

v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

928/B v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka iv) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

v ktorom jeden alebo dva členy kruhu T¹ sú N a ďalšie sú CH alebo CG¹ a väzba sa dosiahne koncovými atómami, alebo

v) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému sa viaže, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

v ktorom:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹;

T³ predstavuje S, O, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ alebo NR³.

Vo vyššie uvedených mostíkových podštruktúrach sa index m rovná 0 alebo je to celé číslo 1 až 4, čo znamená, že výsledné kondenzované kruhy môžu prípadne mať až štyroch substituentov G¹.

G¹ je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)₂; NR³COR⁶, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu

928/B alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH2OR³, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, -OCO2R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -Š(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶ a -NR³CON(R⁶)₂.

Skupina R³ je H alebo nižší alkyl. R⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho H, alkyl, cykloalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl - N(R³)₂ a nižší alkyl -OH.

928/B

Vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) predstavuje R⁴ atóm H, halogén alebo nižší alkyl; index p je 0, 1 alebo 2; a X je zvolené zo súboru zahrňujúceho O, S a NR³.

Väzbová skupina Y je zvolená zo súboru zahrňujúceho nižší alkylén, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, -0-, -S-, -NH-, -O-CH2-, -S(O)-, -S(O)₂-, -SCH2-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -CH₂S(O)-, -CH₂S(O)₂, -(CR⁴2)n-S(O)_p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s- a -(CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-. V posledných dvoch väzbových skupinách Y sú indexy n a s nezávisle od seba 0 alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2. G² je zvolené zo súboru zahrňujúceho -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂.

Z predstavuje N alebo CR⁴.

Vzhľadom ku kruhu, obsahujúcemu A, B, D, E a L je počet možných substituentov G³ na kruhu označený indexom q, ktorý sa'rovná 1 alebo 2.

Substituenty G³ sú monovalentné alebo bivalentné skupiny, zvolené zo súboru zahrňujúceho nižší alkyl, -NR³COR⁶, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R^e, -S(O)2R⁶, -OCOR⁶ -COR⁶ -CO2R⁶, -CH2OR³, CON(R⁶)2i -S(O)₂N(R⁶)_2i -NO_2i -CN, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), pripadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶, -NR³CON(R⁶)₂ a bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³. V tomto bivalentnom mostíku každý z T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG³, a T³predstavuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ alebo NR³. G³ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G³, ktoré sú monovalentné; a zakončenie T² je viazané k L a T³ je viazané k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh.

928/B

V kruhu znázornenom na ľavej strane vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) A a D nezávisle predstavujú CH; B a E nezávisle predstavujú CH; a L je CH; s dodatočnou podmienkou, že výsledný fenylový kruh nesie ako G³ substituent uvedený bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³.

J je kruh zvolený zo súboru zahrňujúceho aryl, pyridyl a cykloalkyl. Index q' predstavuje počet substituentov G⁴ na kruhu J a je 0, 1,2, 3, 4 alebo 5.

G⁴ je monovalentná alebo bivalentná skupina, zvolená zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)2, -NR³COR⁶, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylami.no, skupinu alkyl substituovanú skupinou Ν,Ν-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižši alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoskupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,Ndi-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú. skupinu' nižší alkoxy, halogénóvanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH₂OR³, -N02i -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2i prípadne substituovaný aryl, pripadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, -OCO2R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný

928/B heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶ a -NR³CON(R⁶)2 3 kondenzovaný kruh vytvárajúci bivalentné mostíky, viazané k a spájajúce susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:

a) v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; T³ predstavuje S, O, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T² a T³,

b)

T²

T² v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T², a

c)

T⁶ ^T⁶

-k

T⁵—T*

T⁶ > or

T⁶

T·

5^-T⁶

T⁵—T⁶

J⁶

92S/B v ktorom každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo

T⁵; s dodatočnou podmienkou, že:

i) pokiaľ jeden z T⁴ je O, S alebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴ alebo C(R⁴)₂, c c ii) mostík obsahujúci atómy T a T môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T⁵ a T⁶, pokiaľ jedna zo skupín T⁵ a jedna zo skupín T⁶ sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T⁶ sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.

Pokiaľ G⁴ je alkylová skupina, nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)_P. a X je NR³, v ktorom R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH₂)_P·, kde p' je 2, 3 alebo 4, s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p’ je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi.

Ďalšie dodatočné podmienky sú, že: 1) v G¹, G², G³ a G⁴, pokiaľ dve skupiny R³ alebo R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu dusík obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu; a 2) pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO2R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokiaľ

928/B ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina viazaná.

Tretí súbor zlúčenín má všeobecný štruktúrny vzorec:

(G³)_q (I) v ktorom:

R¹ a R²:

i) nezávisle predstavujú H alebo nižší alkyl, ii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

G¹) v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

928/B v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iv) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

v ktorom:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹; .

T³ predstavuje S, O, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ alebo NR³.

Vo vyššie uvedených mostíkových štruktúrach sa index m rovná 0 alebo je to celé číslo 1 až 4, čo znamená, že výsledné kondenzované kruhy môžu prípadne mať až štyroch substituentov G¹.

928/B

G¹ je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)2; NR³COR⁶, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino,¹ skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH₂OR³, -NO2, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)2, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, -OCO2R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶ a -NR³CON(R⁶)₂.

Skupina R³ je H alebo nižší alkyl. R⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho H, alkyl, cykloalkyl, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, nižší alkyl-N(R³)₂ a nižší alkyl - OH.

928/B

Vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) R⁴ je atóm H, halogén alebo nižší alkyl, index p je 0, 1 alebo 2; a X je zvolený zo súboru zahrňujúceho O, S a NR³.

Väzbová skupina Y je zvolená zo súboru zahrňujúceho nižší alkylén, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -0-, -S-, -NH-, -O-CH₂-, -S(0)-, -S(0)₂-, -SCH₂-, -S(O)CH₂-, -S(O)₂CH₂-, -CH₂S(O)-, -CH₂S(O)₂-, -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s- a -(CR⁴2)_n-C(G²) (R⁴)-(CR⁴2)_S-. V posledných dvoch väzbových skupinách Y sú indexy n a s nezávisle od seba O alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2. G² je zvolené zo súboru zahrňujúceho -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂.

Z predstavuje CR⁴.

Vzhľadom ku kruhu, obsahujúcemu A, B, D, E a L je počet možných substituentov G³ na kruhu označený indexom q, ktorý sa rovná 1 alebo 2.

Substituenty G³ sú monovalentné alebo bivalentné skupiny, zvolené zo súboru zahrňujúceho -NR³COR⁶, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CH2OR³, CON(R⁶)2, -S(O)₂N(R⁶)₂, -N0_2i -CN, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), . -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶, -NR³CON(R⁶)₂ a bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³. V tomto bivalentnom mostíku každý z T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG³, a T³predstavuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ alebo NR³. G³ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G³,, ktoré sú monovalentné a zakončenie T² je viazané k L a T³ je viazané k D, čím sa vytvára’5-členný kondenzovaný kruh.

928/B

V kruhu znázornenom na ľavej strane vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) A a D nezávisle predstavujú N alebo CH; B a E nezávisle predstavujú N alebo CH; a L predstavuje N alebo CH; s dodatočnou podmienkou, že a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1, 2 alebo 3, a b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný G³ je monovalentný substituent, aspoň jeden z A a D je atóm dusíka, a c) pokiaľ L predstavuje CH a G³ je bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³, potom A, B, D a E sú tiež CH.

J je kruh zvolený zo súboru zahrňujúceho aryl, pyridyl a cykloalkyl. Index q’ predstavuje počet substituentov G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5.

G⁴ je monovalentná alebo bivalentná skupina, zvolená zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)2, -NR³COR⁶, halogén, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou Nnižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH₂OR³, -NO₂, -CN, amidino, guanidino, sulfo, -B(OH)₂, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl,

928/B pripadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, -OCO₂R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(pripadne substituovaný heteroarylalkyl), -CHO, -OCON(R⁶)2, -NR³CO2R⁶a -NR³CON(R⁶)₂ a kondenzovaný kruh vytvárajúci bivalentné mostíky, viazaný k a spájajúci susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:

a)

b) v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N, a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T², a

928/B

T⁴

L

T⁶ < or r—t ť⁵

I,

T⁵—T v ktorom každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³, G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T⁴ alebo T⁵; s dodatočnou podmienkou, že:

Pokiaľ G⁴ je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)_p- a X je NR³, v ktorom R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH₂)_P·, kde p' je 2, 3 alebo 4, s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi.

Ďalšie dodatočné podmienky sú, že: 1) v G¹, G², G³ a G⁴, pokiaľ dve skupiny R³ alebo R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu N- obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu; a 2) pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino

928/B monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH₂OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a 3) pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina viazaná.

Farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín rovnako tak ako bežne používané prekurzory týchto zlúčenín, ako sú O-acylové deriváty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú hydroxylovú skupinu, spadajú tiež do rozsahu predloženého vynálezu.

Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií, obsahujúcich jednu alebo viacero zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo ich solí alebo prekurzorov, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

Predložený vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto materiálov na liečenie cicavcov, u ktorých došlo k stavu, charakterizovanému abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou, zahrňujúceho podávanie cicavcovi takého množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo jej soli alebo prekurzoru, ktoré je účinné na liečenie uvedeného stavu.

Detailný opis

Definície

Prefix „nižší,, označuje zvyšok, obsahujúci najviac 7 atómov, obzvlášť výhodne najviac 5 atómov uhlíka, pričom uvedené zvyšky sú buď priame alebo rozvetvené s jednoduchým alebo viacnásobným rozvetvením.

„Alkyl,, znamená uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci až do 12 atómov uhlíka, ktorý môže byť priamy alebo rozvetvený s jednoduchým alebo viacnásobným rozvetvením. Alkyl je obzvlášť nižší alkyl.

928/B

Pokiaľ sa použije množné číslo pre zlúčeniny, soli a podobne, znamená to jednotlivú zlúčeninu, jej soľ a podobne.

Ľubovoľné asymetrické atómy uhlíka môžu byť prítomné v (R)-, (S)alebo (R,S) konfigurácii, výhodne v (R)- alebo (S)- konfigurácii. Substituenty s dvojitou väzbou a/alebo kruhom môžu byť prítomné v cis- (= Z-) alebo trans (= E-) forme. Zlúčeniny takto môžu byť prítomné vo forme zmesí izomérov alebo ako čisté izoméry, výhodne ako enantiomérne čisté diastereoméry, ktoré majú čisto cis- alebo trans- dvojité väzby.

Nižší alkylén Y môže byť rozvetvený alebo priamy, ale je výhodne priamy, najmä metylén (-CH₂), etylén (-CH₂-CH₂), trimetylén (-CH₂-CH₂-CH₂) alebo tetrametylén (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂). Pokiaľ Y je nižší alkylén, je to najvýhodnejšie metylén.

„Aryl,, znamená aromatický zvyšok, obsahujúci 6 až 14 atómov uhlíka, ako je fenyl, naftyl, fluorenyl alebo fenantrenyl.

„Halogén,, znamená fluór, chlór, bróm alebo jód, ale obzvlášť fluór, chlór alebo bróm.

„Pyridyl,, znamená 1-, 2- alebo 3-pyridyl, ale najmä 2- alebo 3-pyridyl.

„Cykloalkyl,, je nasýtený karbocyklus, ktorý obsahuje medzi 3 až 12 atómami uhlíka, ale výhodne 3 až 8 atómov uhlíka.

„Cykloalkenyl,, znamená nereaktívny a nearomatický nenasýtený karbocyklus, ktorý obsahuje medzi 3 až 12 atómami uhlíka, ale výhodne 3 až 8 atómov uhlíka a až tri dvojité väzby. Odborníkom v odbore je dobre známe, že cykloalkenylové skupiny, ktoré sa odlišujú od aromatických tým, že im chýba len jedna dvojitá väzba, ako je cyklohexadién, nie sú dostatočne nereaktívne, aby predstavovali liečivá, a preto ich použitie ako substituentov nespadá do rozsahu predloženého vynálezu.

Cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny môžu obsahovať miesta rozvetvenia, ktoré sú substituované alkylovými alebo alkenylovými skupinami. Príkladmi takýchto rozvetvených cyklických skupín sú 3,4-dimetylcyklopentyl, 4alylcyklohexyl alebo 3-etylcyklopent-3-enyl.

928/B

Soli sú obzvlášť farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I, ako sú napríklad adičné soli kyselín, výhodne s organickými alebo anorganickými kyselinami, odvodené od zlúčenín všeobecného vzorca I s bázickým atómom dusíka. Vhodné anorganické kyseliny sú napríklad halogénované kyseliny ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny sú napríklad karboxylové kyseliny, kyseliny fosfónové, kyseliny sulfónové alebo kyseliny sulfamidové, napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina oktánová, kyselina dekánová, kyselina dodekánová, kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina -hydroxymaslová, kyselina glukónová, kyselina glukózomonokarboxylová, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina adipová, kyselina pimelová, kyselina suberová, kyselina' azelaová, kyselina malónová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina glukarová, kyselina galaktarová, aminokyseliny ako je kyselina glutámová, kyselina asparágová, N-metylglycín, kyselina acetylaminooctová, N-acetylasparagín alebo N-acetylcysteín, kyselina pyruvová, kyselina acetooctová, fosfoserín, kyselina 2- alebo 3glycerofosforečná.

V definícii Y označuje dvojitý zvyšok ,,(-5-členný heteroaryl)-,, 5-členný aromatický heterocyklus, obsahujúci 1 až 3 heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho O, S a N, pričom počet atómov N je 0 až 3 a počet atómov O a S je každý 0 až 1 a sú pripojené k síre a -(CR⁴2)_S- pomocou atómu C alebo N. Príklady takýchto dvojitých zvyškov zahrňujú:

N

H

N

H

'0'

S'

ch₃

N

92S/B

V definíciách G¹, G², G³ a G⁴ sa uvádza, že pokiaľ dve skupiny R³ alebo

R⁶ sa nachádzajú na jedinom N, môžu byť skombinované na heterocyklus s 5 až 7 atómami. Príkladmi takýchto heterocyklov, zahrňujúcich N, ku ktorému sú viazané, sú:

„Heterocyklyl,, alebo „heterocyklus,, znamená päť- až sedemčlenný heterocyklický systém s 1 až 3 heteroatómamí, zvolenými zo súboru zahrňujúceho dusík, kyslík a síru, ktoré môžu byť nenasýtené alebo úplne alebo čiastočne nasýtené a sú nesubstituované alebo substituované najmä skupinami nižší alkyl, ako je metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl alebo ŕerc-butyl.

Pokiaľ je uvedené, že arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, amino mono- alebo di-substituovanú skupinu nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl ako je trifluormetyl, hydroxy, nižší aikoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší aikoxy ako je trifluórmetoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, ako je trifluórmetyltio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)2i -OCON(R⁶)2i -NR³CON(R⁶)₂, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano.

V kruhu viazanému k Y môžu členy A, B, D, E a L kruhu byť N alebo CH, pričom je jasné, že prípadné substituenty G³ sú nutne viazané k atómu uhlíka a nie k atómu dusíka, a že pokiaľ daný atóm uhlíka nesie ako substituent skupinu

928/B

3

G , potom G skupina sa nachádza na mieste atómu vodíka, ktorý by atóm uhlíka niesol v neprítomnosti skupiny G³.

Príklady kruhu J spolu s dvoma susediacimi skupinami G⁴, ktoré spolu vytvárajú druhý kondenzovaný kruh, sú:

„Heteroaryl,, znamená monocyklický alebo fúzovaný bicyklický aromatický systém s celkovo medzi 5 až 10 atómami, z ktorých 1 až 4 sú heteroatómy, zvolené zo súboru zahrňujúceho dusík, kyslík a síru a zvyšné atómy sú atómy uhlíka. Heteroaryl je výhodne monocyklický systém s celkovo 5 alebo 6 atómami, z ktorých 1 až 3 sú heteroatómy.

„Alkenyl,, znamená nenasýtený zvyšok, ktorý má maximálne až do 12 atómov uhlíka a môže byť priamy alebo rozvetvený s jednoduchým alebo viacnásobným rozvetvením a obsahuje až 3 dvojité väzby. Alkenyl je obzvlášť nižší alkenyl s až 2 dvojitými väzbami.

„Alkanoyl,, znamená alkylkarbonyl a najmä nižší alkylkarbonyl.

928/B

Halogénovaný nižší alkyl, halogénované skupina nižší alkoxy a halogénované skupina nižší alkyltio sú substituenty, v ktorých sú alkyiové časti substituované buď čiastočne alebo úplne atómami halogénu, výhodne atómami chlóru a/alebo fluóru a najvýhodnejšie atómami fluóru. Príkladmi takýchto substituentov sú trifluórmetyl, trifluórmetoxy, trifluórmetyltio, 1,1,2,2tetrafluóretoxy, dichlórmetyl, fluórmetyl a difluórmetyl.

Pokiaľ je substituent pomenovaný ako reťazec fragmentov ako je „alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,,, je jasné, že miesto pripojenia je pri hlavnej skupine tohto reťazca (v tomto prípade amino) a že ďalšie z fragmentov tohto reťazca sú spojené spolu tak, ako sú uvedené. Tak napríklad „alkylamino substituovaný skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,, je:

Pokiaľ substituent je pomenovaný ako reťazec fragmentov s väzbou na začiatku (typicky opísanou pomlčkou) ako je ,,-S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl),,, potom sa chápe, že miesto pripojenia je k prvému atómu tohto reťazca (v tomto prípade S alebo síra) a že ďalšie z fragmentov reťazca sú spojené spolu tak, ako sú uvedené. Tak napríklad ,,-S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl),, je:

928/B

F₃C^Zz^N'N prípadný substituent /

heteroaryl

S(O)_f miesto pripojenia k atómu síry alkyl

Rozumie sa, že najľavejšia časť molekuly v každom prípade väzbového člena Y je pripojená ku kruhu obsahujúcemu A, B, D, E a L a časť spojovacieho člena, stojaca najviac vpravo, je pripojená k pyridazínovému' fragmentu štruktúry. Tak napríklad väzbový člen „-CH2-O-,, alebo väzbový člen ,,-O-CH₂-„ sú reprezentované v nasledujúcich zlúčeninách podľa predloženého vynálezu:

-CH2-0- -o-CH₂Vo všeobecnom štruktúrnom vzorci (I) sú výhodné a najvýhodnejšie nasledujúce skupiny:

R¹ a R² výhodne:

i) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

‘G¹ v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, alebo ii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

v ktorom jeden z členov kruhov T¹ je N a druhý z nich je CH a väzba sa dosiahne koncovými atómami, alebo iii) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému sa viaže, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

v ktorom:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹;

T³ predstavuje S, O, CH₂ alebo NR³, a s dodatočnou podmienkou, že pokiaľ T³ je O alebo S, aspoň jeden T² je CH alebo CG¹.

Najvýhodnejšie sa každá skupina G¹ nachádza na nekoncovom atóme mostíka. Najvýhodnejšie sa v mostíku v iii) zakončenie T² rovná N alebo CH, neterminálne T² je CH alebo CG¹ a T³ je S alebo O.

928/B

Index m je výhodne 0 alebo celé číslo 1 až 2 a substituenty G¹ sú výhodne zvolené zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)2; -NR³COR⁶, halogén, nižší alkyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -NO₂, -CN, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy a -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl). Najvýhodnejšie sa m rovná 0 a G¹ je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)2, -NR³COR⁶, halogén; -OR⁶, v ktorom R⁶ predstavuje nižší alkyl; -NO2, prípadne substituovaný heteroaryloxy, a prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy.

Pokiaľ R⁶ je alkylová skupina, je ňou výhodne nižší alkyl. Skupina R⁴ je výhodne H; p je výhodne 0 alebo 1; a X je výhodne NR³.

Vo väzbovom člene Y sú indexy, n a s výhodne Ό alebo 1, najvýhodnejšie 0. Výhodne je Y zvolené zo súboru zahrňujúceho nižší alkylén, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -S-, -NH-, -(CR⁴2)_n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s-, -(CR⁴2)n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s- a -O-CH₂-. Najvýhodnejšie, Y je zvolené zo súboru zahrňujúceho -CH₂-O-, -CH₂-NH-, -S-, -NH-, -(CR⁴2)_n-S(O)_p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s- a -O-CH₂.

V kruhu na ľavej strane štruktúry (I) sú A, D, B a E výhodne CH a L je N alebo CH, s dodatočnou podmienkou, že pokiaľ L je N, potom každý zo substituentov G³ je výhodne monovalentný a pokiaľ L je CH, potom ktorýkoľvek zo substituentov G³ sú výhodne divalentné.

Substituenty G³ sú výhodne zvolené zo súboru zahrňujúceho monovalentné skupiny nižší alkyl, -NR³COR⁶, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -S(O)2N(R⁶)2, -CN; prípadne substituovaný aryl, prípadne

928/B substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl) a bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³, v ktorom

T² predstavuje N alebo CH. T³ je výhodne S, O, CR⁴2 alebo NR³.

Najvýhodnejšie je G³ zvolené zo súboru zahrňujúceho monovalentné skupiny nižší alkyl, -NR³COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -S(O)2N(R⁶)2; a bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³, v ktorom T² predstavuje N alebo CH. Najvýhodnejšie T³ je S, O, CH₂ alebo NR³.

Najvýhodnejšie sa index q, ktorý predstavuje počet substituentov G³, rovná 1.

Kruh J je výhodne fenylový kruh a index q' predstavujúci počet substituentov G⁴ na fenylovom kruhu je výhodne 0, 1, 2 alebo 3. Index q' je najvýhodnejšie 1 alebo 2.

Skupiny G⁴ sú výhodne zvolené zo súboru zahrňujúceho -N(R⁶)2, -NR³COR⁶, halogén, alkyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou Nnižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, -OR⁶, -SR⁶, -S(O)R⁶, -S(O)2R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkyisulfonyl, -OCOR⁶, -COR⁶, -CO2R⁶, -CON(R⁶)2, -CH₂OR³, -NO₂, -CN, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), rovnako tak ako kondenzovaný kruh vytvárajúci mostíky viazané k a spájajúce susediace

928/B polohy fenylového kruhu, pričom uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:

a)

v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N alebo CH; T³ predstavuje S alebo O, a väzba k fenylovému kruhu sa dosiahne koncovými atómami T² a T³,

b) v ktorom každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N, a väzba fenylového kruhu sa dosiahne koncovými .atómami T², a

c)

T or

T⁵— v ktorom každý T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S alebo CH₂; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T⁵, s dodatočnou podmienkou, že:

i) mostík obsahujúci atómy T⁵ a T⁶ môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a

928/B ii) v mostíku obsahujúcom atómy T⁵ a T⁶, pokiaľ jedna zo skupín T⁵ a zo skupín T⁶ sú atómy kyslíka alebo dve zo skupiny T⁶ sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka.

Alkylové skupiny, ktoré vytvárajú celú skupinu G⁴ alebo jej časť, sú výhodne nižší alkyl.

Pokiaľ G⁴ je alkylová skupina, nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)_p- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH₂)_p·, kde p' je výhodne 2 alebo 3, s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2 alebo 3, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5 alebo 6 členmi. Najvýhodnejšie sa súčet p a p' rovná 2, čo vedie k vytvoreniu 5členného kruhu.

Najvýhodnejšie v prípade G¹, G², G³ a G⁴, .pokiaľ dve skupiny R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu Nobsahujúceho heterocyklu s 5 až 6 atómami v kruhu.

Výhodne pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom tento kruh môže mať až 2 substituenty, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, -CH₂OR³, nitro a kyano.

Spôsob podľa predloženého vynálezu sa zamýšľa na použitie pri liečení stavov sprostredkovaných VEGF u človeka i u ostatných cicavcov.

Zlúčeniny sa môžu podávať orálne, dermálne, parenterálne, injekciou, inhaláciou alebo sprejom alebo sublinguálne, rektálne alebo vaginálne v jednotkových dávkových prípravkoch. Výraz „podávané injekciou,, zahrňuje intravenózne, intraartikulárne, intramuskulárne, subkutánne a parenterálne

928/B injekcie, rovnako tak ako použitie infúznych techník. Dermálne podávanie môže zahrňovať topickú aplikáciu alebo transdermálne podávanie. Jedna alebo viacero zlúčenín môžu byť prítomné spolu s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi a, ak sa to požaduje, ďalšími účinnými zložkami.

Kompozície určené na orálne použitie sa môžu pripraviť ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý je známy v odbore na prípravu farmaceutických kompozícií. Takéto kompozície môžu obsahovať jedno alebo viacero činidiel, zvolených zo súboru zahrňujúceho riedidlá, sladidlá, ochucovadlá, farbivá a konzervačné činidlá na prípravu požívateľných prípravkov.

Tablety obsahujú účinnú zložku. v zmesi s netoxickými farmaceutický prijateľnými excipientmi, ktoré sú vhodné na prípravu týchto tabliet. Tieto excipienty môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné a dezintegračné činidlá, napríklad kukuričný škrob alebo kyselina alginová; a väzbové činidlá, napríklad stearan horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepoťahované alebo môžu byť poťahované známymi spôsobmi kvôli oddialeniu dezintegrácie a adsorpcie v gastrointestinálnom trakte a týmto spôsobom dosiahnutie trvalého pôsobenia po predĺženú časovú periódu. Napríklad sa môže ako materiál na predĺžené pôsobenie použiť glyceryl monostearát alebo glyceryl distearát. Tieto kompozície sa môžu tiež pripraviť v pevnej a rýchlo sa uvoľňujúcej forme.

Prípravky na orálne použitie sa môžu tiež pripraviť vo forme tvrdých želatínových kapsúl, v ktorých účinná zložka je zmiešaná s inertným pevným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosforečnanom vápenatým alebo kaolínom alebo vo forme mäkkých želatínových kapsúl, v ktorých účinná zložka sa zmieša s vodou alebo olejovým médiom, napríklad podzemnicovým olejom, kvapalným parafínom alebo olivovým olejom.

Môžu sa tiež použiť vodné suspenzie, obsahujúce účinné materiály v zmesi s excipientmi vhodnými na výrobu vodných suspenzií. Takéto excipienty sú suspenzné činidlá, napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy,

928/B metylcelulóza, hydroxypropyl-metylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantová guma a arabská guma; disperzné alebo zmáčacie činidlá môžu byť prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, napríklad polyoxyetylénstearát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad heptadekaetylénoxyketanol alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s čiastočnými estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu ako je polyoxyetylén sorbitol monooelát alebo kondenzačné produkty etylénoxidu čiastočnými estermi odvodenými od . mastných kyselín a hexitol anhydridy, napríklad polyetylén sorbitan monooelát. Vodné suspenzie môžu tiež obsahovať jedno alebo viacero konzervačných činidiel, napríklad etyl alebo npropyl, p-hydroxybenzoát, jedno alebo viacero farbív, jedno alebo viacero chuťových činidiel a jedno alebo viacero sladidiel, ako je sacharóza alebo sacharín.

Dispergovateľné prášky a granuly, vhodné na prípravu vodných suspenzií pridaním vody, prinášajú účinnú zložku v zmesi s disperznými alebo zmáčacími činidlami, suspenznými činidlami a jedným alebo viacerými konzervačnými činidlami. Príkladmi vhodných disperzných alebo zmáčacích činidiel a suspenzných činidiel sú napríklad tie, ktoré už boli uvedené vyššie. Môžu byť prítomné tiež ďalšie excipienty, napríklad sladidlá, chuťové činidlá a farbivá.

Zlúčeniny sa môžu tiež podávať vo forme bezvodých kvapalných prípravkov, napríklad olejových suspenzií, ktoré sa môžu pripraviť suspendovaním účinných zložiek v rastlinných olejoch, napríklad v podzemnicovom oleji, olivovom oleji, sezamovom oleji alebo v minerálnom oleji, ako sú kvapalné parafíny. Olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovacie činidlo, napríklad včelí vosk, tvrdý parafín alebo ketylalkohol. Sladidlá, ako sú tie, ktoré boli uvedené vyššie, a chuťové činidlá sa môžu pridať kvôli získaniu požívateľných orálnych prípravkov. Tieto kompozície sa môžu konzervovať pridaním antioxidačného činidla, ako je kyselina askorbová.

928/B

Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež vo forme emulzie olej vo vode. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napríklad olivový olej alebo podzemnicový olej alebo minerálny olej, napríklad kvapalný parafín alebo ich zmesi. Vhodné emulzifikačné činidlá môžu byť prírodné gumy, napríklad arabská guma alebo tragantová guma, prírodné fosfatidy, napríklad sójové bôby, lecitín a estery alebo čiastočné estery odvodené od mastných kyselín a hexitolanhydridov, napríklad sorbitan monooelát a kondenzačné produkty uvedených čiastočných esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylén sorbitan monooelát. Emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a chuťové činidlá.

Sirupy a elixíry sa môžu pripraviť pomocou sladidiel, napríklad glycerolu, propylénglykolu, sorbitolu alebo sacharózy. Takéto prípravky môžu tiež obsahovať demulcent a konzervačné a chuťové činidlá a farbivá.

Zlúčeniny sa môžu tiež podávať vo forme čapíkov na rektálne a vaginálne podávanie účinnej látky. Tieto kompozície sa môžu pripraviť zmiešaním účinnej látky a vhodného nedráždivého excipientu, ktorý je pevný za bežnej teploty, ale kvapalný za rektálnej alebo vaginálnej teploty, a preto sa rozpustí v rekte alebo vagíne kvôli uvoľneniu účinnej látky. Takéto materiály zahrňujú kakaové maslo a polyetylénglykoly.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať transdermálne použitím spôsobov známych odborníkom v odbore (pozri napríklad: Chien: „Transdermal Controlled Systémic Medications,,, Marcel Dekker, Inc., 1987. Lipp a kol., WO 94/04157 3. marec 1994). Napríklad roztok alebo suspenzia zlúčeniny všeobecného vzorca I vo vhodnom prchavom rozpúšťadle, prípadne obsahujúcom činidlá zvyšujúce penetráciu, sa môžu zmiešať s dodatočnými aditívami, ktoré sú známe odborníkom v odbore, ako sú matricové materiály a bakteriocídy. Po sterilizácii sa môže výsledná zmes upraviť známymi spôsobmi do dávkových foriem. Okrem toho sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I pripraviť pomocou emulzifikačných činidiel a vody do formy vodných prípravkov.

928/B

Vhodné rozpúšťadlá na spracovanie transdermálnych podávacích systémov sú známe odborníkom v odbore a zahrňujú nižšie alkoholy ako je etanol alebo izopropylalkohol, nižšie ketóny ako je acetón, nižšie estery karboxylových kyselín ako je etylacetát, polárne étery ako je tetrahydrofurán, nižšie uhľovodíky ako je hexán, cyklohexán alebo benzén alebo halogénované uhľovodíky ako je dichlórmetán, chloroform, trichlórtrifluóretán alebo trichlórfluóretán. Vhodné rozpúšťadlá môžu tiež zahrňovať zmesi jedného alebo viacerých materiálov, zvolených zo súboru zahrňujúceho nižšie alkoholy, nižšie ketóny, nižšie estery karboxylových kyselín, polárne étery, nižšie uhľovodíky a halogénované uhľovodíky.

Vhodné látky na zvyšovanie penetrácie pre transdermálne podávacie systémy sú známe odborníkom v odbore a zahrňujú napríklad monohydroxy alebo polyhydroxyalkoholy ako je etanol, propylénglykol alebo benzylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C₈-Ci₈ mastné alkoholy ako je laurylalkohol alebo ketylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C₈-Ci₈ mastné kyseliny ako je kyselina stearová, nasýtené alebo nenasýtené mastné estery obsahujúce až do 24 atómov uhlíka, ako sú metylové, etylové, propylové, izopropylové, nbutylové, sek-butylové, izobutylové, ŕerc-butylové alebo monoglycerínové estery kyseliny octovej, kyseliny kaprónovej, kyseliny laurovej, kyseliny myristovej, kyseliny stearovej alebo kyseliny palmitovej alebo diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín, obsahujúcich celkovo až do 24 atómov uhlíka, ako je diizopropyladipát, diizobutyladipát, diizopropylsebakát, diizopropylmaleát alebo diizopropylfumarát. Dodatočnú penetráciu zlepšujúce materiály zahrňujú fosfatidylové deriváty, ako je lecitín alebo cefalín, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty a étery, ako je dimetylizosorbid a dietylénglykolmonoetyl éter. Vhodné penetráciu zlepšujúce prípravky môžu tiež zahrňovať zmesi jedného alebo viacerých materiálov zvolených zo súboru zahrňujúceho monohydroxy alebo polyhydroxy alkoholy, nasýtené alebo nenasýtené C₈-Ci₈ mastné alkoholy, nasýtené alebo nenasýtené C₈-C₁₈mastné kyseliny, nasýtené alebo nenasýtené mastné estery obsahujúce až do 24 atómov uhlíka, diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín obsahujúce až do 24 atómov uhlíka, fosfatidylové deriváty, terpény,

928/B amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty a étery.

Vhodné väzbové materiály pre transdermálne podávacie systémy sú známe odborníkom v odbore a zahrňujú polyakryláty, silikóny, polyuretány, blokové polyméry, kopolyméry styrénu a butadiénu a prirodzené a syntetické kaučuky. Celulózové étery, derivatizované polyetylény a silikáty sa môžu tiež použiť ako zložky matríc. Môžu sa tiež pridať ďalšie aditíva, ako sú viskózne živice alebo oleje kvôli zvýšeniu viskozity matrice.

Pre všetky tu opísané režimy použitia zlúčenín všeobecného vzorca I je denný dávkový režim výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denná dávka pri podávaní injekcií, vrátane injekcie intravenóznej, intramuskulárnej, subkutánnej a parenterálnej a použití infúznych techník je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denný rektálny dávkový režim je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denný vaginálny dávkový režim je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg telesnej hmotnosti. Denný topický dávkový režim je výhodne od 0,1 do 200 mg, podávané od raz do štyrikrát denne. Transdermálne koncentrácie sú výhodne také, ktoré sú nutné na dosiahnutie dennej dávky v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg. Denný inhalačný dávkový režim je výhodne od 0,01 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti.

Odborníkom v odbore je zrejmé, že konkrétne spôsoby podávania závisia od veľkého radu faktorov, ktoré sa rutinne posudzujú ošetrujúcim lekárom pri podávaní terapeutických látok. Je však tiež zrejmé, že špecifické dávky pre daného pacienta závisia od radu faktorov, ktoré zahrňujú neobmedzujúcim spôsobom účinnosť použitej zlúčeniny, vek pacienta, telesnú hmotnosť pacienta, celkový zdravotný stav pacienta, pohlavie pacienta, pacientovu diétu, dobu podávania, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácie liečiv a závažnosť stavu, ktorý podstupuje terapiu. Odborníkom v odbore je ďalej zrejmé, že optimálny priebeh liečby, t. j. spôsob liečby a počet denných dávok zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, podávaných po definovaný počet dní, sa môže určiť odborníkom v odbore pomocou bežných lekárskych testov.

928/B

Všeobecné spôsoby prípravy

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu pripraviť použitím známych chemických reakcií a procedúr. Avšak nasledujúce všeobecné spôsoby prípravy sú uvedené š cieľom, aby sa čitateľovi dal príklad syntézy KDR inhibítorov, s tým, že detailnejšie konkrétne spôsoby budú príkladmi, ktoré budú uvedené ďalej v experimentálnej sekcii opisujúcej pracovné príklady.

Všetky substituujúce skupiny v týchto spôsoboch majú rovnaký význam, ako bolo opísané vyššie, pokiaľ nie sú špecificky definované v nasledujúcom texte. Pokiaľ premenná skupina alebo substituent označený daným symbolom (t.j. R , R , R , G , G , G alebo G ) sa použije v danom všeobecnom vzorci viac ako raz, potom sa chápe, že každá z týchto skupín alebo substituentov môže byť nezávisle menená v rámci definície daného symbolu. Ako bolo definované vyššie, zlúčeniny podľa predloženého vynálezu obsahujú systémy kruhov, ktoré môžu nezávisle mať medzi 0 až 5 substituentmi G¹, G³ alebo G⁴, ktoré nie sú definované ako H. Na rozdiel od toho je potrebné si všimnúť, že vo všeobecných spôsoboch, opísaných nižšie, sa substituenty G¹, G³ alebo G⁴použijú tak, ako by ich definície zahrňovali H, aby sa znázornilo, ktoré substituenty G¹, G³ alebo G⁴ môžu v štruktúrach existovať a tiež kvôli ľahkosti znázornenia obrázkom. Tento neštandardný spôsob použitia substituentov G¹, G³ alebo G⁴ sa však nezamýšľa ako akákoľvek zmena ich definícií. Preto, len pre účely výkladu nasledujúcich všeobecných spôsobov, môžu G¹, G³ alebo G⁴byť tiež H okrem skupín, ktoré boli opísané v definíciách substituentov G¹, G³alebo G⁴. V konečnej podobe zlúčeniny obsahujú 0 až 5 skupín G¹, G³ alebo G⁴, ktoré nie sú atómom vodíka.

V nasledujúcich všeobecných spôsoboch znamená premenná M skupinu:

v ktorej každá premenná skupina alebo substituent sa môže meniť nezávisle v rozmedzí významov, definovaných prv pre tento symbol.

928/B

V nasledujúcich všeobecných spôsoboch znamená premenná Q¹skupinu:

a-B ť fV

D=É\_G3₎₍₁ kde L je N a každá ďalšia premenná skupina alebo substituent sa môže meniť nezávisle v rozmedzí významov, definovaných prv pre tento symbol.

V nasledujúcich všeobecných spôsoboch znamená premenná Q²skupinu:

A-B

Je samozrejmé, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so všetkými nárokovanými funkčnými skupinami nemôžu byť pripravené ktorýmkoľvek z ďalej uvedených všeobecných spôsobov. V rámci každého spôsobu sa použijú tie prípadné substituenty, ktoré sú stabilné za reakčných podmienok alebo funkčné skupiny, ktoré sa môžu zúčastniť reakcie, sú prítomné v chránenej forme, pokiaľ je to nutné a odstránenie takýchto ochranných skupín sa vykoná vo vhodnej etape syntézy spôsobmi známymi odborníkom v odbore.

Všeobecný spôsob A

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-A, v ktorých X, M a Q² sú definované ako bolo uvedené vyššie, Y je -CH2-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -0-, -S- alebo -NHj o a R a R spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú fúzovaný 531 928/B členný aromatický heterocyklus, hal je halogén (Cl, Br, F alebo I, ale výhodne Cl, Br alebo F) sa výhodne pripravia postupom podľa reakčnej sekvencie uvedenej v spôsobe A. Tak heterocyklus všeobecného vzorca II, v ktorom R je nižší alkyl, sa môže pripraviť odborníkom v odbore spôsobom podľa zodpovedajúceho publikovaného spôsobu, uvedeného v referenčnej tabuľke. V prípadoch tiofén-2,3-dikarboxylovej kyseliny (tabuľková položka 1) a pyrazol3,4-dikarboxylovej kyseliny (tabuľková položka 10), sa karboxylové kyseliny premenia na metyl- alebo etylestery spracovaním zodpovedajúcim alkoholom a katalytickou anorganickou kyselinou (typicky kyselinou sírovou) pri teplote spätného toku. Diester všeobecného vzorca II sa spracováva hydrazínhydrátom kvôli získaniu medziproduktu III (pre špecifické reakčné podmienky pozri Robba, M., Le Guen, J. Bull. Soc. Chem. Fr., 1970, 12, 4317). Zlúčenina III sa spracováva halogenačným činidlom ako je fosforoxychlorid, fosforoxybromid, bromid fosforečný alebo chlorid fosforečný kvôli získaniu dihalogénovaného medziproduktu IV. Dichlórové alebo dibrómové medziprodukty sa môžu premeniť na difluórové medziprodukty (pokiaľ sa to požaduje) reakciou s fluorovodíkom. Použitím jódových reagentov ako je jodid draselný alebo tetrabutylamónium jodid v nasledujúcich krokoch, sa v reakčnej zmesi vytvorí jódový medziprodukt bez toho, aby sa izoloval ako čistá látka. Dihalogénový medziprodukt IV sa spracováva nukleofilom všeobecného vzorca V v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku alebo v ďalšom vhodnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán (THF), dimetoxyetán (DME), dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO) a podobne kvôli získaniu medziproduktu všeobecného vzorca VI. Takáto kondenzácia sa môže vykonať v tavenine bez použitia rozpúšťadla a môže sa katalyzovať kyselinami ako je HCl alebo bázami ako je trietylamín alebo 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Zlúčenina všeobecného vzorca VI sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle ako je DMSO, DMF alebo bez rozpúšťadla, často s bázickým katalyzátorom ako je DBU alebo CSCO4, alebo koruna éterom ako je 18-koruna-6 za teplôt zvyčajne medzi teplotou okolia a teplotou spätného toku kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-A. Chápe sa, že povaha východiskových materiálov

928/B diktuje voľbu vhodného rozpúšťadla, katalyzátora (ak sa použije) a teploty odborníkom v odbore. Medziprodukty všeobecného vzorca V a VII sú často komerčne dostupné alebo sa výhodne pripravia spôsobmi dobre známymi odborníkom v odbore. Napríklad pozri Martin, I. a kol., Acta Chem. Scand., 1995, 49, 230 na Prípravu VII, v ktorej Y je -CH₂-O- a Q² je 4-pyridyl substituovaný 2-aminokarbonylovou skupinou (2-CONH₂).

Spôsob A

vi i-a

Referenčná tabuľka na prípravu východiskových materiálov II

-xCO₂ch₃ <X S'^CO₂CH₃	Pre dikyselinu: Heffner, R., Joullie, M., Synth. Commun,. 1991, 21 (8 a 9), 1055. Dikyselina sa môže premeniť na dimetylester zahrievaním na teplotu spätného toku v metanole s katalytickou kyselinou sírovou
N^/CO₂Me a ° CO₂Me	Erlenmeyer, H., von Meyenburg, H., Helv. Chim. Acta, 1937,20,204
_N .C°₂Et <^ZX	Komerčne dostupný

928/B

CO₂Me ^οΌΟ₂Μθ	Bickel, H., Schmid, H., Helv. Chim. Acta, 1953, 36, 664
.COoMg d [\| CO₂Me	Nicolaus, Mangoni, Gazz. Chim. Ital., 1956, 86, 757
EtO₂C Cr	Alder, Rickert, Chem. Ber., 1937, 70 ,1354
EtO₂C <Y°·· t\r H	Nicolaus, Mangoni, Gazz. Chim. Ital., 1956, 86, 757
EtO₂C σ“·° S	Síce, J., J. Org. Chem., 1954, 19, 70
_N .C°₂Et ^NnX £} CO₂Et	Tanaka, Y., Tetrahedron, 1973, 29, 3271
CO₂CH₃ Jj C0₂CH₃	Dikyseľma·. Tyupalo, N., Semenyuk, T., Kolbasina, 0., Russ. J. Phys. Chem., 1992, 66, 463. Dikyselina sa môže premeniť na dimetylester zahrievaním na teplotu spätného toku v metanole s katalytickou kyselinou sírovou. Alternatívne sa diester pripraví reakciou dimetyl acetyléndikarboxylátov s diazometánom

928/Β

Všeobecný spôsob B

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-B, v ktorých M, X a Q² sú ako bolo definované vyššie a Y je -CH₂-O-, -CH₂-S-, -CH₂-NH-, -0-, -S- alebo -NH-, sa výhodne pripravia ako je uvedené v spôsobe B. Postupom podľa procedúry opísanej v literatúre (Tomisawa a Wang, Chem. Pharm. Bull., 21, 1973, 2607, 2612) sa izokarbostyril VIII nechá reagovať s PBr₅ v tavenine kvôli vytvoreniu

1,4-dibromoizochinolínu IX. Medziprodukt IX sa spracováva nukleofilom všeobecného vzorca V v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku kvôli získaniu medziproduktu všeobecného vzorca X. Takéto kondenzácie sa môžu tiež vykonávať v tavenine bez rozpúšťadla a môžu sa katalyzovať kyselinami ako je HCl alebo bázami ako je trietylamín alebo 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec7-én (DBU). Zlúčenina všeobecného vzorca X sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII vo vhodnom aprotickom rozpúšťadle ako je DMSO, DMF alebo bez rozpúšťadla často s bázickým katalyzátorom ako je DBU alebo CsCO₄ za zvýšených teplôt kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-B. Tento spôsob je najužitočnejší pokiaľ Y je -CH₂-S- alebo -S-.

Spôsob B

928/B

Všeobecný spôsob C

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-C, v ktorom M, X, R¹, R², m a Q² sú definované ako bolo uvedené vyššie, sa výhodne pripravia postupom podľa reakčnej sekvencie ako je uvedené v spôsobe C. V tomto spôsobe sa m výhodne rovná 0 a R¹ a R² spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú fúzovaný benzénový alebo fúzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus. Východiskový materiál XI je buď komerčne dostupný alebo sa pripraví odborníkom v odbore, ako je uvedené v referenčnej tabuľke uvedenej ďalej. Východiskový materiál XI sa nechá reagovať s močovinou alebo amóniom, zvyčajne za zvýšených teplôt a tlaku (v prípade amónia), kvôli vytvoreniu imidu XII. Imid sa nechá reagovať s aldehydom XIII v kyseline octovej a piperidíne pri teplote spätného toku kvôli získaniu medzíproduktu XIV. Reakcia XIV s bórhydridom sodným v metanole alebo ďalších vhodných rozpúšťadlách postupom podľa všeobecnej procedúry opísanej v článku I. W. Elliott a Y. Takekoshi (J. Heterocyclic Chem., 1976, 13, 597) poskytuje medziprodukt XV. Spracovanie medzíproduktu XV vhodným halogenačným činidlom ako je POCI₃, POBr₃, PCI5, PBr₅ alebo tionylchloríd poskytuje halogénovaný medziprodukt XVI, ktorý sa nechá reagovať s nukleofilom všeobecného vzorca V v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-C. Takéto kondenzácie sa môžu tiež vykonávať v tavenine bez rozpúšťadla a môžu sa katalyzovať kyselinami ako je HCI alebo bázami ako je trietylamín alebo 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Alternatívne reagent V sa môže kondenzovať s medziproduktom XV zahrievaním dvoch zložiek s P₂Os v tavenine kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-C. Tento posledný spôsob je obzvlášť účinný, pokiaľ X je amínový väzbový člen.

928/B

Spôsob C

Referenčná tabuľka na prípravu východiskových materiálov

0	Komerčne dostupný
0	u,₀
	0 i\|	Komerčne dostupný
fl
0-^	W
	o ⁰	D. E. Ames a 0. Ribeiro, J. Chem. Soc., Perkin Trans.,
fl	[^OH	1,1975,1390
s	M^0H
\	0 0	J. R. Carson a S. Wong, J. Med. Chem., 1973, 16, 172
7	Ϊ^Λ°^Η
N' /	V/-^OH

928/B

	ΌΗ c	K. Yasuyuki a kol., J. Org. Chem., 1986, 51, 4150
	0 II		Schneller a kol., J. Med. Chem., 1978, 21, 990
íl	^NH
ν^Λ				1
	0		R.	K. Robins a kol., J. Org. Chem., 1963, 28, 3041
<^/NJÍ	^OMe
N'	\ /OMe
H	M
	0		P.	Gupta a kol., J. Heterocycl. Chem., 1986, 23, 59
	^OMe
' i hr H	\_ OMe

	0 II		R.	B. Meyera koľ, J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 159
m' \|T	'OMe
nA	, OMe
H

Všeobecný spôsob D

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-D-1, v ktorom R¹, R², R⁶, M, X, Y, G³ a Z sú definované, ako bolo uvedené vyššie a q je 0 alebo 1, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ktorá bola uvedená v spôsobe D. To znamená, že pyridínom substituované pyridazíny alebo pyridíny (l-D-1) sa funkcionalizujú na substituované 2-aminokarbonylpyridíny všeobecného vzorca (l-D-2) použitím formamidov (XVII) v prítomnosti peroxidu vodíka a solí železa, postupom podľa

928/B procedúry opísanej v literatúre (Minisci a kol., Tetrahedron, 1985, 41, 4157). Tento spôsob prebieha najlepšie, keď R¹ a R² spolu vytvárajú fúzovaný aromatický heterocyklus alebo fúzovaný aromatický karbocyklus. V tých prípadoch, kedy Zje CH a R¹ a R² nevytvárajú fúzovaný aromatický cyklus, sa môže vytvoriť izomerický vedľajší produkt, v ktorom Zje CCONHR⁶ a pokiaľ sa vytvorí, odstraňuje sa z požadovaného produktu chromatografiou.

Spôsob D

Všeobecný spôsob E

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-E-1 a l-E-2, v ktorom R¹, R², R⁶, M, X, Y, G³ a Z sú definované, ako bolo uvedené vyššie, q je 0 alebo 1 a R³ je nižší alkyl, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe E. To znamená, že pyridínom substituované pyridazíny alebo pyridíny (l-D-1) sa funkcionalizujú na substituované 2-alkoxykarbonyIpyridíny všeobecného vzorca (l-E-1) použitím monoalkyioxalátov (XVIII) v prítomnosti S2O8*², kyseliny a katalytického množstva AgNO₃, postupom podľa procedúry opísanej v literatúre (Coppa, F. a kol., Tetrahedron Letters, 1992, 33 (21), 3057). Zlúčeniny všeobecného vzorca l-E-1, v ktorom R³ je H, sa potom vytvoria hydrolýzou esteru báz ako je hydroxid sodný v zmesi metanol/voda. Zlúčeniny všeobecného vzorca l-E-2, v ktorom R⁶ skupiny sú nezávisle definované ako

928/B bolo uvedené vyššie, ale obzvlášť zahrňujúce tie zlúčeniny, v ktorých žiadne R⁶nie je H, sa výhodne pripravia z kyseliny (l-E-1, R³ = H) spracovaním amínom XIX v prítomnosti kopulačného činidla ako je DCC (dicyklohexylkarbodiimid). Tento spôsob pracuje najlepšie, pokiaľ R¹ a R² spolu vytvárajú fúzovaný aromatický heterocyklus alebo fúzovaný aromatický karbocyklus. V tých prípadoch, kedy Z je CH a R¹ a R² nevytvárajú fúzovaný aromatický produkt, sa môže v prvom kroku vytvoriť izomerický vedľajší produkt, v ktorom Zje CCO2R³a pokiaľ sa tak stane, môže sa odstrániť z požadovaného produktu chromatografiou.

Spôsob E

Všeobecný spôsob F

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-F, v ktorom M, Q² a X sú definované, ako bolo uvedené vyššie, m je celé číslo v rozmedzí 1 až 5 a R¹ a R² spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú fúzovaný 5-členný kruh aromatický heterocyklus, sa môžu pripraviť reakčnou sekvenciou ako je uvedené v spôsobe F. Ľahko dostupná heterocyklylkarboxylová kyselina ako východiskový materiál XX sa nechá reagovať s butyllítiom nasledovaným dimetylformamidom kvôli získaniu aldehydu so všeobecným vzorcom XXI.

928/B

Reakcia XXI s hydrazínom poskytuje pyridazinón XXII. Spracovanie XXII vhodným halogenačným činidlom ako je POCI₃, POBr_3l PCI₅, PBr₅ alebo tionylchlorid, poskytuje halogénovaný medziprodukt, ktorý sa nechá reagovať s nukleofilom všeobecného vzorca V v alkohole zahriatom na teplotu spätného toku kvôli získaniu medziproduktovej zlúčeniny všeobecného vzorca XXIII. Takéto kondenzácie sa môžu tiež vykonávať v tavenine bez rozpúšťadla a môžu sa katalyzovať kyselinami ako je HCl alebo bázami ako je trietylamín alebo 1,8-diazobicyklo[5.4.0]undec-7-én (DBU). Alternatívne sa môže reagent V kondenzovať s medziproduktom XXII zahrievaním zložiek s P₂O₅ v tavenine kvôli získaniu XXII. Tento posledný spôsob je obzvlášť účinný, pokiaľ X je aminový väzbový člen. Vytváranie a alkylácia Reissertovej zlúčeniny XXIII s halogenidom XXIV sa vykoná ako je opísané vo všeobecnom spôsobe v publikácii F. D. Popp, Heterocycles, 1980, 14, 1033 kvôli získaniu medziproduktu všeobecného vzorca XXV. Spracovanie XXV s bázou potom poskytuje zlúčeninu podľa predloženého vynálezu I - F,

Spôsob F

928/B

Všeobecný spôsob G

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-G, v ktorom M, Q² a X sú definované, ako bolo uvedené vyššie, m je celé číslo v rozmedzí 1 až 4 a R¹ a R² spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú fúzovaný 5-členný kruhový aromatický heterocyklus, sa môžu pripraviť reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe G. Aldehyd XXI zo spôsobu F sa môže redukovať bórhydridom sodným kvôli získaniu hydroxykyseliny, ktorá sa laktonizuje použitím spôsobov dobre známych odborníkom v odbore, ako je s toluénsulfonylchloridom kvôli získaniu laktónu XXVI. Kondenzácia medziproduktu XXVI s aldehydom XIII v prítomnosti bázy ako je metoxid sodný, bežne v rozpúšťadle ako je metanol, pri teplote spätného toku poskytuje medziprodukt všeobecného vzorca XXVII. Reakcia XXVII s hydrazínom alebo výhodne hydrazínhydrátom pri teplote 100 - 150 °C vedie k medziproduktu všeobecného vzorca XXVIII. Premena medziproduktu XXVIII na zlúčeninu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-G sa vykoná spôsobmi opísanými v spôsobe C s použitím XXVIII namiesto XV.

Spôsob G

928/B

Všeobecný spôsob H

Zlúčeniny všeobecného vzorca l-H, v ktorom R¹, R², M, X, R⁶, q a G³ sú definované, ako bolo uvedené vyššie, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedená v spôsobe H. To znamená, že spôsoby opísané v publikáciách Martin, I., Anvelt, J., Vares, L., Kuehn, I., Claesson, A., Acta Chem. Scand., 1995, 49, 230 - 232 alebo spôsobmi D alebo E uvedenými vyššie, substitúciou ľahko dostupného pyridín-4-karboxylového esteru XXX za ID-1 sa použijú na premenu XXX na XXX.I Redukcia esteru spôsobom opísaným v publikácii Martin a kol., uvedeným vyššie, sa ďalej vykoná miernym redukčným činidlom ako je NaBH₄ tak, že amidový substituent sa nezmení, kvôli získaniu alkoholu XXXII. Tento alkohol sa potom zahrieva s bázou ako je DBU, alebo CsCO₄ s halopyridazínom VI zo spôsobu A za bezvodých podmienok kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-H.

Spôsob H

928/B

Všeobecný spôsob I

Zlúčenina podľa predloženého vynálezu, ktorá má všeobecný vzorec l-l, v ktorom R¹, R², M, X, R⁶, q a G³ sú definované, ako bolo uvedené vyššie a W je väzba alebo -CH2-, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe I. Tento spôsob je obzvlášť užitočný, pokiaľ q je 1 a XXXIII je 4-chlórpyridín. Alternatívne sa môžu v tomto spôsobe použiť ďalšie 4halogénpyridíny, ako je 4-fluórpyridin alebo 4-brómpyridín. Takto sa ľahko dostupné 4-halogénpyridíny XXXIII premenia na medziprodukty všeobecného vzorca XXXIV použitím všeobecných procedúr spôsobov D alebo E uvedených vyššie substitúciou 4-halopyridínu za l-D-1. Reakcia XXXiV s hydrogénsulfidom sodným alebo draselným poskytuje tiol všeobecného vzorca XXXV. Alternatívne sa alkoholová funkčná skupina medziproduktu XXXII zo spôsobu H premení na odštiepiteľnú skupinu reakciou s metánsulfonylchloridom a vhodnou bázou ako je trietylamín za studená tak, že vytváranie polymerizačného materiálu sa minimalizuje a vzniknutý medziprodukt sa nechá reagovať s hydrogénsulfidom draselným alebo sodným kvôli získaniu tiolu všeobecného vzorca XXXVI. Tiol, ktorý má všeobecný vzorec XXV alebo všeobecný vzorec XXXVI, sa nechá reagovať s medziproduktom VI zo spôsobu A a vhodnou bázou ako je diizopropyletylamín alebo CsCO₄ v DMF alebo ďalšom vhodnom bezvodom rozpúšťadle alebo v neprítomnosti rozpúšťadla kvôli získaniu l-D-9.

928/B

Spôsob I

Všeobecný spôsob J

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako sú zlúčeniny, ktoré majú všeobecný vzorec l-J-1 alebo l-J-2, v ktorom R¹, R², M, X, W a G³ sú definované, ako bolo uvedené vyššie a zahrňujú sulfoxid alebo sulfón, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe J. Reakciou zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú tioéterovú skupinu buď ako časť substituentu G¹, G³ alebo G⁴ ako časť substituentu Y, ako je ukázané v zodpovedajúcom všeobecnom vzorci l-l zo spôsobu I, sa môže dosiahnuť ich premena na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu so sulfoxidovou skupinou, ako je l-J-1, spracovaním jedným ekvivalentom kyseliny m-chlórperbenzoovej v metylénchloride alebo chloroforme (MCPBA, Synth. Commun., 26, 10, 1913 1920, 1996) alebo spracovaním s jodistanom sodným v zmesi metanol/voda pri teplote medzi 0 °C a teplotou okolia (J. Org. Chem., 58, 25, 6996 - 7000, 1993). Očakávané vedľajšie produkty obsahujúce rôzne zmesi rôznych N-oxidov a sulfónu l-J-2 sa môžu odstrániť chromatografiou. Sulfón l-J-2 sa získa použitím

928/B ďalšieho ekvivalentu MCPBA alebo výhodne použitím manganistanu draselného v zmesi kyselina octová/voda (Eur. J. Med. Chem. Ther., 21, 1, 5 8, 1986) alebo použitím peroxidu vodíka v kyseline octovej (Chem. Heterocycl. Compd., 15, 1085 - 1088, 1979). V tých prípadoch, kedy nežiaduce N-oxídy sa stanú významnými produktmi, sa môžu tieto premeniť späť na požadované sulfoxidy alebo sulfóny hydrogenáciou v zmesi etanol/kyselina octová s paládiom na uhlí ako katalyzátorom (Yakugaku Zasshi, 69, 545 - 548, 1949, Chem. Abstr., 1950, 4474).

Spôsob J

Všeobecný spôsob K

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec IK, v ktorom R¹, R², M, X a Q¹ sú definované, ako bolo uvedené vyššie, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe K. Odborník v odbore môže pripraviť východiskové materiály všeobecného vzorca XXXVII spôsobmi známymi z literatúry. Napríklad XXXVII, v ktorom R¹ a R² spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú 2,3-substituovaný tiofén, furán, pyrol, cyklopentadienyl, oxazol alebo tiazol, sa pripravia použitím všeobecných chemických postupov, uvedených v J. Org. Chem., 1981,46, 211

928/B a hydrolýzou pôvodne vzniknutého ŕerc-butylesteru s kyselinou trifluóroctovou. Pyrazolový východiskový materiál sa môže pripraviť reakciou kyseliny 2-oxo-3pentín-1,5-diovej (J. Chem. Phys., 1974, 60, 1597) s diazometánom. Východiskový materiál, v ktorom R¹ a R² spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú viazané, vytvárajú fenyl, sa pripravia spôsobmi, opísanými v článku Cymerman-Craig a kol., Aust. J. Chem., 1956, 9, 222, 225. Zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII, v ktorom R¹ a R² sú nižší alkyl, sa výhodne pripravia podľa procedúr opísaných v patente CH 482415 (Chem. Abstr. 120261, 1970). Surová dikyselina všeobecného vzorca XXXVII sa následne spracováva hydrazínom kvôli získaniu pyridazinónu XXXVIII (špecifické reakčné podmienky pozri Vaughn, W. R., Baird, S. L., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1314). Pyridazinón XXXVIII sa spracováva chloračným činidlom ako je fosforoxychlorid kvôli získaniu medziproduktovej dichlórovanej látky, ktorá podstúpi hydrolýzu po vodnom spracovaní kvôli získaniu chlórpyridazínu XXXIX. Chlórovaná kyselina XXXIX sa spracováva nukleofilom všeobecného vzorca V v prítomnosti bázy ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle ako je DMF alebo v neprítomnosti rozpúšťadla. Výsledná kyselina XXXX sa redukuje redukčným činidlom ako je BH₃.THF postupom podľa procedúry opísanej v článku Tilley, J. W., Coffen, D. L., Schaer, B. H., Línd, J, J. Org. Chem., 1987, 52, 2469. Produkt predstavovaný alkoholom XXXXI sa nechá reagovať s bázou a prípadne substituovaným 4-halogénpyridylom, prípadne substituovaným 4halogénpyrimidylom alebo prípadne substituovaným 4-halogénpyridazylom (XXXXII) kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca l-K (špecifické reakčné podmienky pozri Barlow, J. J., Block, M. H., Hudson, J. A., Leách, A., Longridge, J. L., Main, B. G., Nicholson, S., J. Org. Chem., 1992, 57, 5158).

928/B

Spôsob K

co₂h

XXXVII XXXVIII

Cl

XXXIX

xxxx

XXXXI

Všeobecný spôsob L

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ktoré majú všeobecný vzorec IĽ, v ktorom R¹, R², M, X a Q¹ sú definované, ako bolo uvedené vyššie, sa výhodne pripravia reakčnou sekvenciou, ako je uvedené v spôsobe L. To znamená, že alkohol všeobecného vzorca XXXXI zo spôsobu K sa nechá reagovať s metánsulfonyl-chloridom v prítomnosti vhodnej bázy a následne hydrogénsulfidom draselným alebo sodným kvôli získaniu tiolu XXXXIII. Tiol sa potom nechá reagovať so 4-halopyridínom XXXXII zo spôsobu K v prítomnosti vhodnej bázy ako je trietylamín kvôli získaniu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu l-K. Alternatívne sa XXXXI premení na halogénovaný medziprodukt

928/B všeobecného vzorca XXXXIV spôsobmi dobre známymi odborníkom v odbore a halogenid sa nechá reagovať s tiolom XXXXV kvôli získaniu l-K. Medziprodukt XXXXIV sa môže tiež premeniť na medziprodukt XXXXIII spracovaním pomocou KHS alebo NaHS. Reagenty XXXXV sú buď komerčne dostupné ako je 4-merkaptopyridín alebo sa môžu pripraviť odborníkom v odbore napríklad spôsobom I uvedeným vyššie.

Spôsob L

928/B

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 1-(4-chlórfenylamino)-4-(4-pyridyltio)izochinolinu

Br

Krok 1

Príprava medziproduktu A

Zmes 2,90 g (19,07 mmol) izokarbostyrilu a 14,40 g (33,68 mmol) bromidu fosforečného sa nechala roztaviť spolu pri teplote 140 °C. Tavenina sa zmenila na červenú tekutinu a po uplynutí približne 10 minút reakčná zmes stuhla a ochladila sa. Reakčná zmes sa rozdrvila a vsypala do ľadovej vody. Výsledná pevná látka sa filtrovala a sušila na vzduchu. Hmotnosť 5,50 g, 96 % výťažok, teplota topenia = 94-96 °C. Rf = 0,66 v 40 % etylacetátu v hexáne.

Krok 2

Zmes 1,00 g (3,49 mmol) 1,4-dibrómizochinolínu (medziprodukt A) z kroku 1 a 4-chlóranilínu sa spolu roztavila pri teplote 140 °C. Reakčná zmes

928/B sa zmenila na tmavočervenú tekutinu a po približne 10 minútach reakčná zmes stuhla a bola hotová. Reakčná zmes sa rozlámala a rozotrela so zmesou 50/50 metanol/THF a potom filtrovala a sušila na vzduchu bez ďalšieho čistenia.

Hmotnosť 0,75 g, 64,4 %, teplota topenia = 260 - 263 °C. Rf = 0,58 v 40 % etylacetátu v hexáne.

Krok 3

Zmes 0,05 g (0,1498 mmol) 1-(4-chlóranilín)-4-brómizochinolínu a 0,02 g (0,18 mmol) 4-merkaptopyridinu sa zmiešali a spolu roztavili pri teplote 140 °C počas približne 10 minút. Výsledná reakčná zmes sa čistila na 1000 mikrónovej preparačnej doske použitím 5 % metanolu v hexáne ako rozpúšťadle. Hmotnosť 0,0103 g, 19 % výťažok, teplota topenia 192 - 195 °C. Rf = 0,50 v 40 % etylacetátu v hexáne.

Príklad 2

Príprava 1-(indán-5-ylamino)-4-(4-pyridyltio)izochinolínu

928/B

Spôsob použitý na prípravu v príklade 1 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 5-aminoindánu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 2. Teplota topenia 100 - 103 °C, TLC Rf = 0,40 (40 % etylacetát v hexáne).

Príklad 3

Príprava 1-(benzotiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridyltio)izochinolínu

Spôsob použitý na prípravu v príklade 1 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 6-aminobenzotiazolu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 2.

TLC Rf = 0,36 (5 % metanol/metylénchlorid); MS = 387.

Príklad 4

Príprava 1-(4-chlórfenylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochinolinu

928/B

Krok 1

Zmes homoftalimidu (770 mg, 4,78 mmol), 4-pyridínkarboxaldehydu (0,469 ml, 4,78 mmol) a piperidínu (0,5 ml) v kyseline octovej (25 ml) sa zahrievala pri teplote spätného toku počas 1 hodiny. Výsledný roztok sa ochladil na teplotu okolia. Pevný produkt sa odstránil filtráciou, premýval vodou (4 x 10 ml) a sušil vo vákuu kvôli získaniu 920 mg (3,67 mmol, 77 % výťažok) zmesi Za E izomérov vyššie uvedenej zlúčeniny. ¹H-NMR (DMSO-d₆) komplexné protónové signály v aromatickej oblasti ukazujú existenciu oboch izomérov E a Z. MS ES 251 (M+H)⁺, 252 (M+2H)⁺.

Krok 2

Do suspenzie východiskového materiálu (1,70 g, 6,8 mol) v metanole (250 ml) pri teplote 0 °C sa pomaly pridal bórhydrid sodný (3,0 g, 79 mmol). Zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia a miešanie pokračovalo počas 1 hodiny. Reakcia sa zastavila vodou (10 ml) a zmes sa miešala počas 10 minút. Výsledná zmes sa koncentrovala kvôli odstráneniu rozpúšťadla. Do rezídua sa pridala voda s ľadom (100 ml) a pH sa upravilo na hodnotu 2 pomocou 2 N HCI roztoku. Zmes sa miešala počas 10 minút, pridával sa 2 N NaOH, kým pH roztoku nebolo približne 11. Výsledný roztok sa extrahoval pomocou CH₂CI₂ (4 x 100 ml). Zmiešané organické vrstvy sa izolovali, sušili nad MgSO₄ a koncentrovali. Rezíduum sa čistilo stĺpcovou chromatografiou (1 : 10 obj. metanol - dichlórmetán) kvôli získaniu 400 mg zlúčeniny z názvu vo forme pevnej látky (1,70 mmol, výťažok 25 %).

¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,33 až 8,39 (m, 4H), 7,50 až 7,68 (m, 3H), 7,30 - 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,15 (s, 2H).

928/B

MS ES 237 (M+H)⁺, 238 (M+2H).

TLC (1:10 obj. metanol - dichlórmetán), Rf = 0,40.

Krok 3

Zmes 4-chlóranilínu (178 mg, 1,40 mmol), oxidu fosforečného (396 mg, 1,40 mmol) a hydrochloridu trietylamínu (193 mg, 1,40 mmol) sa zahrievala a miešala pod argónovou atmosférou pri teplote 200 °C počas 1,5 hodiny alebo pokiaľ sa nevytvorila homogénna tavenina. Do taveniny sa pridal východiskový materiál (82 mg, 0,35 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 200 °C počas 2 hodín. Výsledná pevná čierna hmota sa ochladila na teplotu 100 °C. Metanol (5 ml) a voda (10 ml) sa pridali a reakčná zmes sa sonikovala, pokiaľ sa čierna hmota nestala rozpustnou. Pridal sa dichlórmetán (40 ml) a koncentrovaný amoniak (~ 2 ml) sa pridal kvôli úprave pH zmesi na hodnotu 10. Organická vrstva sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 20 ml). Zmiešané organické vrstvy sa sušili nad MgSO₄, filtrovali a koncentrovali. Čistenie preparatívnou TLC (1:10 obj. metanol - dichlórmetán) poskytlo 26 mg (0,08 mmol, 22 % výťažok) zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.

¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,27 až 7,33 (m, 4H), 4,31 (s, 2H).

MS ES 346 (M+H)⁺.

TLC (1:10 obj. metanol - dichlórmetán), Rf = 0,45.

928/B

Príklad 5

Príprava 1-(benzotiazol-6-ylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochinolínu

Spôsob použitý na prípravu v príklade 4 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 6-aminobenzotiazolu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 3.

¹H-NMR (MeOH-d₄) 9,08 (s, 1H), 8,37 až 8,59 (m, 4H), 7,79 až 8,01 (m, 2H), 7,60 až 7,78 (m, 4H), 7,30 (d, 2H), 4,34 (s, 2H).

MS ES 369 (M+H)⁺.

TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,20.

Príklad 6

Príprava 1 -(indán-5-ylamino)-4-(4-pyridylmetyl)izochinolínu

928/B

Spôsob použitý na prípravu v príklade 4 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 5-aminoindánu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 3.

¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,35 (m, 3H), 7,46 až 7,77 (m, 5H), 7,15 až 7,27 (m, 4H), 4,26 (s, 2H), 2,87 až 2,90 (m, 4H), 2,05 až 2,10 (m, 2H).

MS ES 352 (M+H)⁺.

TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,25.

Príklad 7

Príprava 1-(3-fluór-4-metylfenylamino)-4-(4-pyridylmetyI)izochinolínu

Spôsob použitý na prípravu v príklade 4 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 3-fluór-4-metylanilínu namiesto 4-chlóranilínu v kroku 3.

¹H-NMR (MeOH-d₄) 8,34 (d, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,54 až 7,69 (m, 4H), 7,10 až 7,31 (m, 4H), 2,22 (s, 3H).

MS ES 344 (M+2H)⁺.

TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,20.

Príklad 8

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(4-pyridylmetoxy)tieno[2,3-d]pyridazínu

928/B

CO₂H όο,η

Krok 1

Suchá 2-litrová trojhrdlová banka s guľatým dnom sa opatrila mechanickým miešadlom a dávkovacím lievikom. Do banky sa pridala kyselina

2-tiofénkarboxylová (25 g, 195 mmol) v bezvodom THF (500 ml) pod argónovou atmosférou. Zmes sa ochladila na teplotu -78 °C kúpeľom suchého ľadu a izopropanolu a nechala sa miešať počas 30 minút. Po kvapkách sa pridalo nbutyllítium v hexáne (2,5 M, 172 ml) v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa udržiavala pri teplote -78 °C počas ďalšej hodiny s miešaním a potom umiestnila pod atmosféru bezvodého oxidu uhličitého. Po pridaní oxidu uhličitého reakčná zmes zhustla. Reakcia prebiehala pri teplote -78 °C počas ďalšej hodiny pred zahriatím na -10 °C. Reakcia sa zastavila 2 N HCl (213 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu okolia. Vrstvy sa separovali,a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (3 x 200 ml). Organické vrstvy sa zmiešali, sušili (Na₂SO₄) a koncentrovali na rotačnej odparke. Hnedá pevná látka sa kryštalizovala z horúceho izopropanolu a sušila cez noc vo vákuu. Získala sa požadovaná kyselina tiofén-2,3-dikarboxylová (27,3 g, 159 mmol; 82 % výťažok).

¹H-NMR (DMSO-d₆) 7,69 (d, J = 1,5, 1), 7,38 (d, J = 4,8, 1).

ES MS (M+H)⁺ = 173.

TLC (chloroform - MeOH - voda, 6:4: 1) Rf = 0,74.

Krok 1A

928/B

Alternatívne sa v kroku 1 použila kyselina 3-tiofénkarboxylová namiesto kyseliny 2-tiofénkarboxylovej kvôli získaniu toho istého produktu.

,CO₂Me 'CO₂Me

Krok 2

I banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt z kroku 1 (62 g, 360 mmol) v MeOH (500 ml) s katalytickým množstvom H2SO4 (~ 5 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku a miešala počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a koncentrovala na rotačnej odparke. Hnedá zmes sa čistila silikagélovou chromatografiou (hexán - EtOAc 80 : 20 gradient až do 60 : 40). Získal sa požadovaný dimetyl-tiofén-2,3-dikarboxylát (21,2 g, 106 mmol; 31 % výťažok).

¹H-NMR (DMSO-d₆) 7,93 (d, J = 4,8,1). 7,35 (d, J = 4,8, 1), 3,8 (d, J = 1, 6).

ES MS (M+H)⁺= 201.

TLC (hexán - EtOAc, 70 : 30) R_f = 0,48.

O

o

Krok 3

250 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt z kroku 2 (16 g, 80 mmol), hydrazín

928/B hydrát (6,6 ml, 213 mmol) a EtOH (77 ml) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a koncentrovala na rotačnej odparke. Pridala sa voda (50 ml) a filtrát sa separoval od nerozpustných pevných látok. Vodná vrstva sa koncentrovala na rotačnej odparke kvôli získaniu svetložltej pevnej látky. Pevná látka sa sušila vo vákuovej peci cez noc pri teplote 50 °C. Získal sa požadovaný tieno[2,3d]pyridazín-4,7-dión (12 g, 71 mmol; 89 % výťažok).

¹H-NMR (DMSO-de) 7,85 (d, J = 5,1, 1), 7,42 (d, J = 5,1, 1).

ES MS (M+H)⁺ = 169.

TLC (dichlórmetán- MeOH, 60 : 40) Rf = 0,58.

Cl

Krok 4

Príprava medziproduktu B

250 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt kroku 3 (2,5 g, 14,8 mmol), fosforoxychlorid (45 ml, 481 mmol) a pyridín (4,57 ml, 55 mmol) a zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 2,5 hodiny. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a vliala na ľad. Zmes sa separovala a vodná vrstva sa extrahovala chloroformom (4 x 75 ml). Organické vrstvy sa zmiešali, sušili (Na₂SO₄) a koncentrovali na rotačnej odparke kvôli získaniu tmavožltej pevnej látky. Získal sa požadovaný 4,7-dichlórtieno[2,3-d]pyridazín (medziprodukt B,

1,5 g, 7,3 mmol, 49 % výťažok; teplota topenia = 260 - 263 °C).

¹H-NMR (DMSO-d₆) 8,55 (d, J = 5,7, 1), 7,80 (d, J = 5,7, 1).

ES MS (M+H)⁺ = 206.

TLC (hexán - EtOAc, 70 : 30) Rf = 0,56.

928/B

Pozri tiež Robba, M., Bull. Soc. Chim. Fr., 1967, 4220 - 4235.

Cl

Krok 5

250 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt kroku 4 (7,65 g, 37,3 mmol), 4chlóranilín (4,76 g, 37,3 mmol) v EtOH (75 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu spätného toku počas 3 hodín. Oranžová pevná látka precipitovala z reakčnej zmesi po 3 hodinách. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu okolia a pevná látka sa izolovala filtráciou a premývala hexánom. Získal sa požadovaný 7chlór-4-(4-chlórfenylamino)tieno[2,3-d]pyridazín (6,5 g, 21,9 mmol, 60 % výťažok).

Teplota topenia 139 - 142 °C.

ES MS (M+H)⁺ = 297.

TLC (hexán - EtOAc, 60 : 40) R_f = 0,48.

ci

928/B

Krok 6

150 ml banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a spätným chladičom. Do banky sa pridal produkt kroku 5 (0,33 g, 1,1 mmol), 4pyridylkarbinol (1,2 g, 11,2 mmol) v DBU (2,5 ml, 16,7 mmol) a zmes sa zahrievala na teplotu 125 °C počas 24 hodín. EtOAc (10 ml) sa pridal do reakčnej zmesi, pokiaľ bola horúca a potom sa reakčná zmes vliala do vody (10 ml). Vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (3x10 ml). Organické vrstvy sa zmiešali, sušili (MgSO₄) a koncentrovali na rotačnej odparke. Výsledná zmes sa čistila silikagélovou chromatografiou (dichlórmetán - metanol - acetón, 90 : 5 : 5) kvôli získaniu svetložltej pevnej látky. Získala sa požadovaná zlúčenina (0,03 g, 0,08 mmol, 7,3 % výťažok).

Teplota topenia 203 - 205 °C rozklad.

ES MS (M+H)⁺ = 369.

TLC (dichlórmetán - metanol - acetón, 95 : 2,5 : 2,5) Rf = 0,56.

Príklad 9

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(4-pyridylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazín ,CO₂H

H k yco₂H

Krok 1 n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 196 ml, 491 mmol) sa vložilo do suchej 3 litrovej trojhrdlovej banky opatrenej dávkovacím lievikom, prívodom argónu a mechanickým miešadlom. Zmes sa zriedila bezvodým THF (500 ml) a ochladila

928/B sa na teplotu -78 °C. Kyselina 3-furoová (25 g, 223 mmol) sa po kvapkách pridala vo forme roztoku v THF (500 ml). Zmes sa miešala počas 1,5 hodiny a potom sa reakčnou zmesou prebublával bezvodý oxid uhličitý počas 1 hodiny. Po postupnom zahriatí na teplotu -10 °C sa výsledná hustá biela kaša spracovávala vodným HCI (2 N, 446 ml). Dve vrstvy sa separovali a vodná vrstva sa extrahovala pomocou EtOAc (3 x 300 ml). Zmiešané organické vrstvy sa sušili (Na₂SO₄), filtrovali a koncentrovali kvôli získaniu surovej kyseliny furán2,3-dikarboxylovej vo forme oranžovej pevnej látky (44 g), ktorá sa používala bez ďalšieho čistenia.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-acetón) δ 7,06 (d, J = 1,7, 1), 7,97 (d, J = 1,7, 1), 10,7 (bs, 2H).

TLC (CHCI₃/MeOH/H₂O, 6 : 4 : 1) R_f = 0,56.

CO₂Me

H \y^CO₂Me

Krok 2

Suchá 500 ml banka sa opatrila miešadlom a prívodom argónu. Banka sa naplnila surovou dikyselinou pripravenou v kroku 1 (44 g) rozpustenou v MeOH (250 ml). Do reakčnej zmesi sa po dávkach pridal chlórtrimetylsilán (80 ml, 630 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 15,5 hodín sa roztok koncentroval na olej a pridal sa oxid kremičitý (5 g). Zmes sa suspendovala v MeOH (100 ml) a prchavé látky sa odstránili. Suspendovanie v MeOH (100 ml) a odstránenie prchavých látok sa opakovalo ešte dvakrát. Rezíduum sa vložilo do okamžitej chromatografickej kolóny a vymývalo zmesou hexán/EtOAc 60 : 40 kvôli získaniu dimetyl-furán-2,3-dikarboxylátu vo forme oranžového oleja (38 g, 93 % pre krok 1 a krok 2 spolu).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 3,81 (s, 3), 3,86 (s, 3), 6,71 (d, J = 2,8, 1), 7,46 (d,

928/B

J = 2,8, 1).

TLC (hexán/EtOAc 60 : 40) R_f = 0,46.

O

NH

O

Krok 3

500 ml banka s guľatým dnom opatrená prívodom argónu a spätným chladičom a miešadlom sa naplnila dimetyl-furán-2,3-dikarboxylátom (44 g, 236 mmol) rozpusteným v EtOH (250 ml). Hydrazín hydrát (55 % N₂H₄, 40 ml, 3,0 mmol) sa pridal do roztoku a reakčná zmes sa zahriala na teplotu spätného toku. Žltá pevná látka pomaly precipitovala v priebehu 5,5 hodín, kedy sa zmes ochladila na teplotu okolia. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku kvôli získaniu žltej pasty, ktorá sa suspendovala vo vode a prefiltrovala. Žltá pevná látka sa premývala vodou a preniesla do 500 ml banky s guľatým dnom opatrenej prívodom argónu a spätným chladičom a miešadlom. Pevná látka sa suspendovala vo vodnom HCl (2N, 200 ml) a zmes sa zahriala na teplotu spätného toku. Po zahrievaní počas 4 hodín sa oranžová suspenzia ochladila na teplotu okolia a prefiltrovala. Pevná látka sa dôkladne premývala vodou a sušila vo vákuu kvôli získaniu 4,7-dioxo[2,3-d] furopyridazínu vo forme oranžovej pevnej látky (21,5 g, 60 %).

¹H-NMR (300 MHz, d_e-DMSO) δ 7,00 (d, J = 2,1, 1), 8,19 (d, J = 2,1, 1H), 11,7 (bs, 2H).

Cl

928/B

Krok 4

Príprava medziproduktu C

I banka s guľatým dnom sa opatrila spätným chladičom, miešadlom a prívodom argónu. Furán z kroku 3 (15,5 g, 102 mol) sa pridal do zmesi fosforoxychloridu (300 ml) a pyridínu (30 ml) a výsledná oranžová suspenzia sa zahriala na teplotu spätného toku. Po zahrievaní reakčnej zmesi počas 4 hodín sa prchavé látky odstránili na. rotačnej odparke. Rezíduum sa vlialo na ľad a vodná zmes sa extrahovala CHCI₃ (4 x 250 ml). Zmiešané organické látky sa premývali soľným roztokom, sušili (MgSO₄) a koncentrovali kvôli získaniu 4,7dichlór[2,3-d]furopyridazínu (medziprodukt C, 11,3 g, 59 %) vo forme oranžovočervenej pevnej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.

TLC (hexán/EtOAc) R_f = 0,352.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ 7,40 (d, J = 2,0, 1), 8,63 (d, J = 2,0, 1).

Krok 5

100 ml banka s guľatým dnom opatrená miešadlom, prívodom argónu a spätným chladičom sa naplnila produktom z kroku 4 (1,50 g, 7,98 mmol) rozpusteným v etanole (40 ml). Do tejto zmesi sa pridal chlóranilín (1,02 g, 7,98 mmol) a výsledná suspenzia sa zahriala na teplotu spätného toku. Po zahrievaní počas 4 hodín sa zmes koncentrovala na rotačnej odparke. Surová oranžová pevná látka sa vložila do okamžitej kolóny a vymývala zmesou

928/B

CH₂CI₂/MeOH 97 : 3 kvôli získaniu zmesi 4-chlór-7-[N-(4-chlórfenyl)amino][2,3djfuropyridazínu a 7-chlór-4-[N-(4-chlórfenyl)amino][2,3-d]furopyridazínu vo forme žltého prášku (1,2 g, 55 %).

TLC (CH₂CI₂/MeOH 97 :3) R_f = 0,7.

¹H-NMR (300 MHz, d₆-DMSO) δ hlavný izomér (A) 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,45 (d, J = 2,0, 1), 7,87 (d, J = 9,2, 2), 8,34 (d, J = 2,0, 1), 9,62 (s, 1).

vedľajší izomér (B) 7,28 (d, J = 2,0, 1), 7,40 (d, J = 8,9, 2), 7,87 (d, J = 9,2, 2), 8,48 (d, J = 2,1, 1),9,88 (s, 1).

Krok 6 pil banka s guľatým dnom sa opatrila prívodom argónu, miešadlom a spätným chladičom. Produkt kroku 5 (400 mg, 1,4 mmol) sa zmiešal so 4pyridylkarbinolom (782 mg, 7,17 mmol) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énom (2,5 ml, 16,7 mmol) a suspenzia sa zahriala na teplotu 125 °C. Po miešaní počas 24 hodín sa reakčná zmes ochladila, priamo vložila do okamžitej kolóny a vymývala zmesou CH₂CI₂/MeOH 95 : 5. Výsledný žltý olej sa rechromatografoval za rovnakých podmienok kvôli získaniu zlúčeniny z názvu ako časť zmesi s troma zložkami. HPLC separácia (C-is kolóna CH3CN/H2O 10 : 90 gradient až do 100 : 0) poskytla zlúčeninu z názvu vo forme šedobielej pevnej látky (13,7 mg, 3 %).

TLC (CH₂CI₂/MeOH 95:5) = 0,19; teplota topenia 198 °C.

¹H-NMR (300 MHz, CDCI₃) δ 5,60 (s, 2), 6,6 (d, J = 2,1, 1), 7,18 - 7,20 (m, 2), 7,35 - 7,43 (m, 6), 7,66 (d, J = 2,1, 1), 8,54 (d, J = 5,6, 2).

928/B

Kroky 5A a 6A: Alternatívne sa použil 4,7-dibróm[2,3-d]furopyridazín (medziprodukt G uvedený ďalej) na prípravu zlúčeniny z názvu postupom podľa kroku 5, ale použitím dibrómovaného medziproduktu namiesto dichlórovaného medziproduktu. Krok 6A sa vykonáva roztavením dvoch zložiek spoločne v prítomnosti CsCO₄ namiesto 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Surový produkt sa čistil vyššie opísaným spôsobom.

Medziprodukty D až G

Príprava ďalších bicyklických 4,5-fúzovaných-3,6-dihalopyridazínov

hal

Všeobecné procedúry príkladu 9, kroky 2 až 4, sa použijú spolu s použitím zodpovedajúcej heterocyklyl-dikarboxylovej kyseliny namiesto furán2,3-dikarboxylovej kyseliny kvôli získaniu substituovaných dichlórpyridazínov D až G uvedených v nasledujúcej tabuľke. Dibrómfuropyridazín G sa pripravil použitím krokov 2 - 3 z príkladu 9 a potom vykonaním kroku 4' nasledujúcim spôsobom; do 0,50 g (3,287 mmol) produktu kroku 3 sa pridalo 2,83 g (6,57 mmol) bromidu fosforečného. Táto zmes sa zahrievala na teplotu 125 °C. Pri teplote približne 115 °C sa reakčná zmes tavila a potom znova stuhla, kým jej teplota dosiahla 125 °C. Reakčná zmes sa ochladila a pevné rezíduum sa rozdrvilo a vsypalo do ľadovej vody. Výsledná pevná látka sa potom filtrovala a vákuovo sušila. Hmotnosť = 0,75 g (82 % výťažok). V niekoľkých prípadoch sú dichlórpyridazíny známe látky, ako je uvedené v podaných referenciách. Všetky tieto uvedené dihalogénheterocykly sa môžu použiť na prípravu nárokovaných zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

928/B

Tabuľka

D	y	Cl A y Cl	Pripravil sa spôsobmi z: Robba, M., Bull. Soc. Chim. Fr., 263, 1966, 1385 - 1387; ¹H NMR (DMSO-de) 9,94 (s, 1), ES MS (M+H)⁺ = 207
E		Cl T	Pripravil sa: Ή NMR (DMSO-de) 8,85 (s, 1),
	H	γΝ Cl	ES MS (M+H)⁺ = 189
F		Cl	Môže sa pripraviť použitím spôsobov
			z: Robba, M. a kol., Bull. Soc. Chim. Fr.,
	^S\^	Cň	1967, 4220-4235
		T Cl
G		Br	TLC Rf 0,76 (5 % MeOH/metylénchlorid)
	fl 0		•
		Br

Medziprodukt H

Príprava (2-metylaminokarbonyl-4-pyridyl)metanolu

CO₂Et

Krok 1

J

Miešaný roztok etyl-izonikotinátu (250 ml, 1,64 mol) a koncentrovanej kyseliny sírovej (92 ml, 1,64 mol) v N-metylformamide (2,0 I) sa ochladil na teplotu 6 °C pomocou ľadového kúpeľa. Pridal sa heptahydrát síranu železnatého (22,8 g, 0,0812 mol, rozdrvený v trecej miske), nasledovalo

928/B pridanie po kvapkách 30 % vodného peroxidu vodíka (56 ml, 0,492 mol). Pridanie síranu železnatého a peroxidu vodíka sa opakovalo ešte štyrikrát, zatiaľ čo reakčná teplota sa udržiavala pod 22 °C. Po miešaní reakčnej zmesi po tridsať minúť sa pridal roztok citrátu sodného (2 I, 1 M) (pH výslednej zmesi bolo približne 5). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (1 I, 2 x 500 ml). Skombinované organické extrakty sa premývali vodou (2 x 500 ml), 5 % vodným hydrogénuhličitanom sodným (3 x 100 ml) a soľným roztokom (500 ml). Výsledný organický roztok sa potom sušil nad síranom sodným, filtroval a koncentroval sa vo vákuu kvôli získaniu pevnej látky. Surová pevná látka sa rozotrela s hexánom, filtrovala, premývala hexánom a sušila vo vákuu kvôli získaniu 270,35 g (79,2 %) pastelovo žltej pevnej látky.

¹H NMR (DMSO-dg, 300 MHz): δ 8,9 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,0 (dd, 1H), 4,4 (q, 2H), 2,8 (d, 3H), 1,3 (t, 3H).

O O

Intermediate H

Krok 2

Do mechanicky miešanej suspenzie produktu kroku 1 (51,60 g, 0,248 mol) v EtOH (1,3 I) sa pridal bórhydrid sodný (18,7 g, 0,495 mol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 18 hodín. Reakcia vo výslednom roztoku sa opatrne zastavila nasýteným vodným amónnym hydrochloridom (2 I). V priebehu pridávania sa pozoroval vývoj plynov. Výsledná zmes sa alkalizovala koncentrovaným roztokom hydroxidu amónneho (200 ml) na pH =

9. Roztok sa potom extrahoval pomocou EtOAc (8 x 400 ml). Skombinované organické vrstvy sa sušili (MgSO₄), filtrovali a koncentrovali vo vákuu kvôli získaniu medziproduktu H vo forme číreho svetložltého oleja (36,6 g, 89 % výťažok).

928/B ¹H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 8,74 (q, 1H), 8,53 (dd, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 5,53 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), 2,81 (d, 3H).

MS m/z 167 (M+H)⁺.

Medziprodukty I až N

Všeobecný spôsob prípravy [2-(N-substituovaných)aminokarbonyl-4pyridyl]metanolových medziproduktov

Do 0 °C roztoku amínu 2 (3 ekvivalenty) v benzéne sa pridá trimetylaluminium (3 ekvivalenty). Dochádza k vývoju plynov a reakčná zmes sa potom nechá zahriať na teplotu okolia a mieša sa počas 1 hodiny (Lipton, M. F. a kol., Org. Synth. Coli., Vol. 6, 1988, 492 alebo Levin, J. I. a kol., Synth. Comm., 1982, 12, 989). Známy karbinol 1 (1 ekvivalent, Hadri, A. E., Leclerc,

G., Heterocyclic Chem., 1993, 30, 631) sa pridá k alumíniovému reagentu a zmes sa zahrieva na teplotu spätného toku počas 1 hodiny. Reakcia sa zastaví vodou a reakčná zmes sa skoncentruje. Surový produkt sa zvyčajne čistí silikagélovou stĺpcovou chromatografiou (20/1 EtOAc/MeOH) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu 3. Výsledné produkty sú všeobecne potvrdené pomocou LC/MS a NMR spektroskopie.

928/B

Príklad	Použitý amín 2	Vlastnosti zlúčeniny 3
I	H-ľ/ ^XO \_/	(M+H)⁺ 223 R_f = 0,17 (100 % EtOAc)
J	/ H-N \	(M+H)⁺ 181 Rf = 0,2 (9 : 1 EtOAc/MeOH)
K	I . H-NH	(M+H)⁺ 224 R_f = 0,14 (1 : 1 EtOAc/CH₂CI₂)
L	H-N^O	(M+H)⁺ 193 Rf = 0,58 (100 % EtOAc)
M	H-n^\^^0TBS H	(M+Hf 311 R_f = 0,34 (3/2 EtOAc/hex)
N	H-N^CHo H ³	(M+Hf 181 R_f = 0,46 (100 % EtOAc)

* CH2CI2 sa použije ako rozpúšťadlo namiesto benzénu.

Príklad 10

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)tieno-[2,3djpyridazínu

928/B

ml trojhrdlová banka s guľatým dnom sa opatrila miešadlom a teplomerom. Do banky sa pridal produkt z príkladu 8 (0,475 g, 1,29 mmol), heptahydrát síranu železnatého (0,179 g, 0,64 mmol), formamid (11,15 ml, 281 mmol) a koncentrovaná H₂SO₄ (0,14 ml). Zmes sa miešala počas 30 minút pri teplote okolia a potom sa do zmesi po kvapkách pridal H₂O₂ (0,2 ml, 6,44 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas ďalšej hodiny a potom zahrievala na teplotu 55 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa udržiavala pri tejto teplote počas 3 hodín a potom sa ochladila na teplotu okolia. Do reakčnej zmesi sa pridal vodný roztok citrátu sodného (0,27 M, 1 ml) a následne sa vrstvy separovali a vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (4x5 ml). Organické vrstvy sa skombinovali, sušili (MgSO₄) a koncentrovali na rotačnej odparke. Výsledná pevná látka sa vybrala v horúcom acetóne a separovala od akýchkoľvek pevných zvyškov filtráciou. Filtrát sa potom koncentroval na rotačnej odparke a výsledné rezíduum sa vybralo v horúcom MeOH a biela pevná látka sa izolovala filtráciou. Získala sa požadovaná zlúčenina (0,014 g, 0,034 mmol, 2,7 % výťažok). Teplota topenia = 233 °C, ES MS (M+H)⁺ = 412, TLC (dichlórmetán - metanol - acetón, 95 : 2,5 : 2,5), R_f= 0,20.

Príkladu

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylaminokarbony!-4-pyridylmetoxy)tieno[2,3-d]pyridazínu

928/B

Spôsob použitý na prípravu v príklade 10 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím metylformamidu namiesto formamidu.

¹H NMR (DMSO-d₆) 8,80 (d, 1), 8,62 (d, 1), 8,31 (d, 1), 8,09 (d, 2), 7,86 (d, 2), 7,65 (d, 1), 7,35 (d, 2), 5,74 (s, 2), 2,84 (d, 3).

ES MS (M+H)⁺ = 426 (ES).

R_f (95/2,5/2,5 DCM/MeOH/acetón) = 0,469.

Príklad 12

Príprava 1-(4-chlórfenylamino)-4-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetyl)izochinolínu

nh₂

928/B

Spôsob použitý na prípravu v príklade 10 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím produktu príkladu 4 namiesto produktu príkladu 8. Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát, 19 % výťažok) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.

¹H NMR (MeOH-d₄) 8,42 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 až 7,76 (m, 5H), 7,26 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H).

MS ES 389 (M+H)⁺.

TLC (1 : 4 obj. hexán - etylacetát) R_f = 0,44.

Príklad 13

Príprava 1-(4-chlórfenylamino)-4-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetyl)izochinolínu

NHCH₃

Spôsob použitý na prípravu v príklade 11 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím produktu z príkladu 4 namiesto produktu z príkladu 8. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou (2 : 3 obj. hexán - etylacetát, 20 % výťažok) kvôli získaniu zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky.

¹H NMR (MeOH-d₄) 8,42 (d, 1H), 8,33 (d, 1 H), 7,88 (d, 2H), 7,55 až 7,77 (m, 5H), 7,28 až 7,36 (m, 3H), 4,34 (s, 2H), 2,89 (s, 3H).

MS ES 403 (M+H)⁺.

TLC (2 : 3 obj. hexán - etylacetát) Rf = 0,30.

928/B

Príklad 14 a 15

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazínu'a

4-(4-chlórfenylamino)-2-metylaminokarbonyl-7-(2-metylaminokarbonyl-4pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu

nhch₃ ci

NHCH

Cl

Do suspenzie finálneho produktu z príkladu 9 (19,20 g, 54,4 mmol) v Nmetylformamide (200 ml) a destilovanej vody (20 ml) sa pri teplote okolia po kvapkách pridala koncentrovaná H₂SO₄ (2,9 ml, 54,4 mmol). Zmes sa miešala, kým sa znej nestal číry roztok. Do tohto roztoku sa v jednej dávke pridal FeSO₄.7H₂O (1,51 g, 5,43 mmol), nasledovaný pridaním kyseliny hydroxylamínO-sulfónovej (HOSA, 1,84 g, 16,3 mmol). Pridávanie FeSO₄.7H₂O a HOSA sa opakovalo po 10 minútových intervaloch jedenásťkrát. HPLC test ukázal spotrebovanie väčšiny východiskového materiálu. Reakčná zmes sa ochladila ľadovým kúpeľom. Za intenzívneho miešania sa pridal roztok citrátu sodného (600 ml, 1 M, 600 mmol). Výsledná suspenzia sa intenzívne miešala počas ďalších 10 minút. Pevná látka sa izolovala filtráciou, premývala vodou (3 x 100 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Surový produkt (21 g) sa čistil filtráciou cez vrstvu silikagélu vymývajúc zmesou 5 % CH₃OH/CH₂CI₂.

928/B

Výsledných 3,7 g produktu sa rekryštalizovalo v CH3CN (125 ml, var počas 1,5 hodiny). Pevná látka sa izolovala filtráciou, premývala CH3CN (2 x 15 ml) a sušila vo vákuu pri teplote 50 °C počas 16 hodín. Konečný produkt (4-(4chlórfenylamino)-7-(2-metylamino-karbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3djpyridazín) je svetložltá pevná látka (3,38 g, 15,2 %), teplota topenia = 223 224 °C.

Hlavný vedľajší produkt sa izoloval vyššie uvedenou silikagélovou filtráciou. Štruktúra vedľajšieho produktu (4-(4-chlórfenylamino)-2-metylaminokarbonyl-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazín) bola charakterizovaná pomocou ¹H NMR, 2D NMR, elementárnej analýzy a MS.

¹H NMR (DMSO-de, 300 MHz): δ 9,32 (br s, 1H), 8,93 (q, 1H), 8,79 (q, 1H), 8,63 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,91 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,35 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H), 2,81 (d, 6H).

MS m/z 467 (M+H)⁺.

Príklad 14A

Prjprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazínu - spôsob 2

Intermediate H

928/B

Do zmesi medziproduktu z príkladu 9, krok 5 (10,0 g, 35,7 mmol), medziproduktu H (12,4 g, 74,6 mmol) a 18-crown-6 (0,42 g, 1,59 mmol) v toluéne (100 ml) sa pridal práškový KOH_r(4,4 g, 85 %, 66,7 mmol) v jednej dávke pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom zahrievala na teplotu 85 ± 2 °C. Reakčná zmes sa intenzívne miešala cez noc za tejto teploty. Po tom, ako sa ochladil na teplotu okolia, sa toluénový roztok odstránil usadzovaním a ku gumovitému rezíduu sa pridala voda (100 ml). Výsledná zmes sa intenzívne miešala, kým sa z nej nestala voľne tečúca suspenzia. Pevné látky sa izolovali filtráciou, premývali vodou (2 x 10 ml) a sušili vo vákuu pri teplote 45 °C počas 16 hodín. Žlté/hnedé pevné látky sa suspendovali v acetonitrile (70 ml) a suspenzia sa miešala pri teplote spätného toku počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pevné látky izolovali filtráciou, premývali malým množstvom acetonitrilu a sušili vo vákuu pri teplote 45 °C cez noc. Produkt z názvu sa izoloval so 46 % výťažkom (6,73 g) vo forme svetložltej pevnej látky.

Príklad 16

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3d]pyridazínu

928/B

Spôsob použitý na prípravu v príklade 14 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím formamidu namiesto N-metylformamidu. Reakcia sa vykonávala s 500 mg konečného produktu z príkladu 9 a proporcionálnych množstiev rozpúšťadiel a reagentov. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC na 75 x 30 mm C18 kolóne s vymývaním lineárnym gradientom od 10 do 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyselinou trifluóroctovou rýchlosťou 10 ml/minúta v priebehu 10 minút kvôli získaniu 18 mg zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky. HPLC (50 x 4,6 mm CombiScreen® C18 kolóna, lineárny gradient 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyselinou trifluóroctovou rýchlosťou 3 ml/minúta počas 5 minút, UV detekcia na 254 nm), 2,35 minút pík.

MS ES 396 (M+H)⁺.

Príklad 17

Príprava 4-(4-chlórfenylamino)-7-(benzotiazol-6-ylamino)tieno[2,3-d]pyridazínu

Do dichloridu z príkladu 8, krok 4 (1,00 g, 4,90 mmol) sa pridal pchlóranilín (622 mg, 4,90 mmol) a absolútny etylalkohol (10,0 ml). Zmes sa zahrievala na reflux na teplotu 95 °C počas 2 hodín a potom ochladila na teplotu okolia. Žltý precipitát (2), ktorý sa vytvoril, sa filtroval a premýval izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H₂O a potom hexánom. Filtrát (2) sa potom zmiešal so 6-aminobenzotiazolom (883 mg, 5,88 mmol) v 10 ml n-butanolu a

928/B zahrieval pri teplote 150 °C cez noc. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia predtým, ako sa rozpúšťadlo odstránilo na rotačnej odparke. Rezíduum sa postupne spracovávalo vodným roztokom 4,0 N KOH a extrahovalo dichlórmetánom (50 ml), sušilo (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 95 % dichlórmetán/metanol ako vymývacieho rozpúšťadla. Štruktúra čistej zlúčeniny z názvu sa potvrdila pomocou LC/MS a NMR. TLC (30 % EtOAc/hexán) R_f(3) = 0,20.

¹H NMR (DMSO) δ 7,2 (dd, 3H), 7,38 (dd, 3H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,8 (s, 1H).

LC/MS m/z 410 retenčný čas = 4,21 minút.

Príklad 18

Príprava 4-(indán-5-ylamino)-7-(benzotiazol-6-ylamino)tieno-[2,3-d]pyridazínu

Spôsob použitý na prípravu v príklade 17 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 5-aminoindánu namiesto 4-chlóranilínu. Surový produkt sa čistil okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi 30 % etylacetát/hexán ako vymývacieho rozpúšťadla. Štruktúra čistej zlúčeniny z názvu sa potvrdila pomocou LC/MS a NMR. TLC (30 % EtOAc/hexán) Rf (3) = 0,20.

(3) ¹H NMR (DMSO) δ 2,0 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,18 (d, 1 H). 7,8 (d, 1H), 7,95

928/B (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,7 (d, 2H), 9,1 (d, 2H).

LC/MS m/z 414 retenčný čas = 4,43 minút.

Príklad 19

Príprava 4-(5-brómindolín-1-yl)-7-(4-pyridylmetoxy)furo[2,3-d]pyridazínu

4,7-dichlór[2,3-d]furopyridazín z kroku 4 príkladu 9 (95 mg, 0,50 mmol) a

5-brómindoIínu (100 mg, 0,50 mmol) sa zahrievali na teplotu spätného toku v 60 ml absolútneho etanolu pri teplote 95 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechala ochladiť na teplotu okolia a precipitát, ktorý sa vytvoril, sa filtroval a premýval izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H₂O a hexánom a potom sa sušil. Medziprodukt s približne 95 % čistotou (retenčný čas = 4,72, (M+H)⁺ 350) sa použil v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. 4-pyridylkarbinol (28 mg, 0,26 mmol) a hydrid sodný (60 %, 50 mg, 1,25 mmol) sa miešali v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu pri teplote 0 °C pod argónovou atmosférou počas 20 minút a potom sa pridalo 44 mg vyššie uvedeného medzíproduktu (0,13 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 2 hodín a teplota sa nechala narásť na teplotu okolia. Zmes sa miešala počas ďalších 12 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. Pevná látka, ktorá sa takto získala, sa rozpustila v 50 ml dichlórmetánu a premývala K₂CO3 roztokom a H₂O. Organická vrstva sa separovala, sušila (MgSO₄) a odparila za zníženého tlaku.

928/B

Surový produkt sa čistil preparatívnou TLC (R_f = 0,3) na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako vymývacieho rozpúšťadla. Štruktúra čistej zlúčeniny z názvu sa potvrdila pomocou LC/MS a NMR.

¹H NMR (CDCI₃) δ 3,20 (m, 2H), 4,30 ~ 4,50 (m, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,9 - 8,0 (m, 7H), 8,60 (m, 2H).

LC/MS (M+H)⁺ 423 retenčný čas = 4,49 minút.

Príklad 20

Príprava 4-(4-metoxyfenylamino)-7-(2-metylaminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu

Do suspenzie 4,7-dichlór[2,3-d]furopyridazínu z kroku 4 príkladu 9 (400 mg, 2,12 mmol, 1 ekvivalent) a p-anizidínu (p-MeOC₆H₄NH₂) (260 mg, 2,12 mmol, 1 ekvivalent) v DME (5 ml) sa pridala voda (1 ml). Výsledný roztok sa zahrieval pri teplote 50 °C počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa hnedý precipitát odstránil filtráciou a filtrát sa koncentroval vo vákuu kvôli získaniu surového produktu vo forme hnedej pevnej látky. Rozotrenie hnedej pevnej látky s CH₂CI₂ poskytlo 292 mg (50 %) medziproduktu 4-(4metoxyfenylamino)-7-chlórfuro-[2,3-d]pyridazínu, ktorý sa potvrdil pomocou LC/MS a NMR. Suspenzia tohto medziproduktu (292 mg, 1,06 mmol, 1 ekvivalent), (2-metylaminokarbonyl-4-pyridyl)metanolu (medziprodukt H, 529

928/B mg, 3,18 mmol, 3 ekvivalenty) a 18-crown-6 (42 mg, 0,16 mmol, 15 mol %) v toluéne (4 ml) sa miešala pri teplote okolia počas 20 minút. Potom sa pridal KOH (178 mg, 3,18 mmol, 3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 36 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridala voda (10 ml) a zmes sa intenzívne miešala, kým sa nevytvorila jemná biela suspenzia. Suspenzia sa filtrovala a premývala vodou a dietyléterom kvôli získaniu 125 mg (29 %) požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky.

(M+H)⁺ 406, R_f = 0,50 (100 % EtOAc).

R_f = 0,50 (100 % EtOAc)

Príklad 21

Príprava 4-(4-metoxyfenylamino)-7-(4-pyridylmetoxy)furo-[2,3-d]pyridazínu

Spôsob použitý na prípravu v príklade 20 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím 4-pyridylmetanolu namiesto (2-metylaminokarbonyl-4pyridyl)metanolu. Čistý produkt sa izoloval chromatografiou na okamžitej kolóne.

(M+H)⁺ 349, R_f = 0,3 (95 : 5 ΟΗ₂ΟΙ₂/ΟΗ₃ΟΗ).

928/B

Príklad 22

Príprava 4-(4-metoxyfenylamino)-7-(2-aminokarbonyl-4-pyridylmetoxy)furo-[2,3djpyridazínu

Spôsob použitý na prípravu v príklade 16 sa použil na prípravu zlúčeniny z názvu použitím produktu z príkladu 21 namiesto produktu z príkladu 9. Reakcia sa vykonávala s 250 mg východiskového materiálu a proporcionálnymi množstvami rozpúšťadiel a reagentov. Surový produkt sa čistil pomocou HPLC na 75 x 30 mm C18 kolóne a s vymývaním lineárnym gradientom od 10 do 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyselinou trifluóroctovou rýchlosťou 10 ml/minúta počas 10 minút kvôli získaniu 16 mg zlúčeniny z názvu vo forme žltej pevnej látky: HPLC (50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolóna, lineárny gradient 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej rýchlosťou 3 ml/minúta po 5 minút, UV detekcia na 254 nm), 1,98 minúty pík, MS ES 392 (M+H)⁺.

Príklady 23 - 80

Príprava zlúčenín podľa predloženého vynálezu spôsobmi A-1, A-2 a A-3

928/B

Μ.

Cl			'NH
	M-NHj	Y~-
II	-	</	T ·>
	EtOH; 95 °C,	X'
I	2 hrs.		T
Cl			Cl

Spôsob Α-1

Rovnaké ekvivalenty dichloridu (1) a M-NH₂ sa zahrievajú na teplotu spätného toku v zodpovedajúcom množstve absolútneho etanolu pri teplote 95 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladnúť na teplotu okolia a vytvorený precipitát (2) sa filtruje a premýva postupne izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H₂O a hexánom a potom sa suší. Filtrát (2) sa potom nechá reagovať s

1,2 ekvivalentmi Q-NH₂ v zodpovedajúcom množstve n-butylalkoholu pri teplote 150 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa Ochladí na teplotu okolia pred odparením rozpúšťadla za zníženého tlaku. Rezíduum sa spracováva vodným 4,0 N KOH roztokom a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická vrstva sa suší (MgSO₄) a odparí. Surový produkt (3) sa čistí preparativnou chromatografiou.na tenkej vrstve (TLC) alebo okamžitou chromatografiou. na silikagéli .použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako vymývacieho rozpúšťadla. Konečný produkt sa potvrdí pomocou LC/MS a/alebo NMR. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 23 - 25, 48 a 76 - 80, ako sú opísané v tabuľkách uvedených ďalej, sa pripravili spôsobom A-1.

Y1

928/B

Spôsob A-2

Jeden ekvivalent dichloridu (1) a 2,2 ekvivalentov M-NH₂ sa zahrievajú na teplotu spätného toku v zodpovedajúcom množstve n-butanolu pri teplote 150 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu okolia a vzniknutý precipitát (4) sa filtruje a premýva postupne izopropylalkoholom, 4,0 N KOH, H₂O a hexánom a potom suší. Surový produkt (4) sa čistí preparativnou TLC alebo okamžitou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetán/metanol (95 : 5) ako vymývacieho rozpúšťadla. Konečný produkt sa potvrdí pomocou LC/MS a/alebo NMR. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 26 - 33 a 75; ako sú opísané v tabuľkách uvedených ďalej, sa pripravili spôsobom A-2.

^Y'

Cl

N

II

N

Cl

Spôsob A-3

Jeden ekvivalent dichloridu (1) a jeden ekvivalent M-NH₂ sa suspendujú v DME (0,3 M) a pridáva sa voda, kým sa nevytvorí roztok. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 65 °C počas 48 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa výsledný precipitát filtruje a premýva DME kvôli získaniu medziproduktu (2), ktorý je potvrdený pomocou LC/MS a NMR. V niektorých prípadoch sa medziprodukt (2) ďalej čistí preparativnou TLC alebo premýva ďalšími rozpúšťadlami. Suspenzia (2) (1 ekvivalent), karbinol (3) (3 ekvivalenty) a 18crown-6 (10 mol %) v toluéne (0,3 M) sa mieša pri teplote okolia počas 10 minút. Potom sa pridá KOH (3 ekvivalenty) a reakčná zmes sa zahrieva na

928/B teplotu 80 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá voda a zmes sa intenzívne mieša, kým nevznikne suspenzia. Suspenzia sa filtruje a premýva vodou kvôli získaniu požadovaného produktu (4). Preparatívna TLC a/alebo premývanie ďalšími rozpúšťadlami sa v niektorých príkladoch použije na ďalšie prečistenie konečných produktov. Konečné produkty sa skontrolujú pomocou LC/MS a NMR spektroskopie. Konečný produkt je potvrdený pomocou LC/MS a/alebo NMR. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 34 - 47, 49 - 74 a 81 - 82D, ako sú opísané v tabuľkách uvedených ďalej, sa pripravili spôsobom A-3.

928/B

Zlúčeniny, ktoré sa pripravili paralelnými spôsobmi A-1, A-2 alebo A-3

NHM

Pr. č.	X	Y	MNH	NHQ alebo OQ	Spôsob	Vlastnosti*
23	S	CH	^c'íl 1		A-1	m/z = 410 retenčný čas = 4,21 minút³
24	S	CH	„J® 1		A-1	m/z = 414 retenčný čas = 4,43 minút³
25	0	CH		7*o ‘o.	A-1°	(M+H)⁺ 423 retenčný čas = 4,49 minút³
26	S	CH	n-nh 'X, 1	t Y ,^NHN-N	A-2	(M+Hf 401 retenčný čas = 2,01 minút³
27	S	CH	X 1	Xi y NH ^=N	A-2	(M+Hf 399 retenčný čas = 2,27 minút³

928/B

28	0	CH	ox		A-2	(M+H)⁺417 retenčný čas = 2,47 minút³
29	0	CH	n-nh 1	”si. HN-N	A-2	(M+H)⁺ 385 retenčný čas = 1,75 minút³
30	0	CH	·% Xnh 1	Ύι NH X	A-2	(M+H)⁺ 383 retenčný čas = 1,83 minút³
31	N	N	n-nh x 1	‘Xi. hn-n	A-2	(M+H)⁺ 385 retenčný čas = 1,62 minút³
32	N	N	-¾ XiH 1	Ύι \ ,^NHX'	A-2	(M+H)⁺ 383 retenčný čas = 1,88 minút³
33	N	N	^X	Xx	A-2	(M+H)⁺417 retenčný čas = 2,47 minút³
34	0	CH	^H3ď°Tl	X 0 NH CH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 R_f= 0,50 (100 % EtOAc)

928/Β

100

35	CH	CI^^NH t	/o o XXX CH₃	A-3	(M+H)⁺410 R_f = 0,51 (100 % EtOAc)
36	CH	t	/'0 0 kp/NH *\^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 428 R_f= 0,55 (100 % EtOAc)
37	CH	XX 1	7*·ο o CH₃	A-3	(M+H)⁺ 394 R_f= 0,57 (100 % EtOAc)
38	CH	^BrxQ /	7*0 o XXX CH₃	A-3	(M+H)⁺ 455 R_f= 0,56 (100 % EtOAc)
39	CH	H₃C^. 1	/'o 0 X^X'NH CH₃	A-3	(M+H)⁺ 390 R_f= 0,53 (100 % EtOAc)
40	CH	H₃C^/C^NH 1	7*o o X^tX^h CH₃	A-3	(M+H)⁺ 390 Rf= 0,68 (100 % EtOAc)
41	CH	XX 1	/'0 0 X^^vXn \^N CH₃	A-3	(M+H)⁺419 R_f=0,12 (3:2 CH₂CI₂/EtOAc)

928/B

101

42	CH	^F3CO 1	'/'0 0 CH₃	A-3	(M+H)⁺ 444 Rf= 0,60 (100 % EtOAc)
43	CH	I	‘/'0 0 'Un ch₃	A-3	(M+H)⁺ 460 R_f = 0,57 (100 % EtOAc)
44	CH	^H3ď°XX Cr^^NH 1	/o o X^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 440 R_f = 0,43 (100 % EtOAc)
45	CH	v ^h’^c'ⁿOl 1	/'O O CH₃	A-3	(M+H)⁺ 447 R_f= 0,07 (100 % EtOAc)
46	CH	o ^NH	/o 0 γγ%Η CH₃	A-3	(M+H)⁺ 461 R_f= 0,38 (100 % EtOAc)
47	CH	Ύχ ^ρ·^%Η 1	7*o o γγ%Η CH₃	A-3	(M+H)⁺412 R_f = 0,43 (100 % EtOAc)
48	CH	^CO.. 1	^rou>	A-1	(M+H)⁺ 394 R_f=0,37 (100 % EtOAc)

928/B

102

49	CH		X'O O *YV%^H CH₃	A-3	(M+H)⁺416 R_f = 0,64 (100 % EtOAc)
50	CH	ťn	X'O 0 SprS CH₃	A-3	(M+H)⁺ 406 R_f = 0,55 (100 % EtOAc)
51	CH	HN 0 ³ 1	'f'O 0 Sf^v^'í'n CH₃	A-3	(M+H)⁺406 R_f = 0,52 (100 % EtOAc)
52	CH	1	/‘0 o CH₃	A-3	(M+H)⁺ 420 R_f= 0,37 (4 : 1 EtOAc/hex.)
53	CH	hn^^ci	7*0 0 CH₃ I	A-3 _	(M+H)⁺ 444 R_f= 0,47 (100 % EtOAc)
54	CH	CH₃ hn^^ch.	/'0 o γγ%Η CH₃	A-3	(M+H)⁺ 404 R_f= 0,49 (100 % EtOAc)
55	CH	H í<v-ⁿ· JU> HN	‘/'0 0 CH₃	A-3	(M+H/416 R_f= 0,23 (100 % EtOAc)

928/B

103

14	CH	1	f'o 0 CH₃	A-3	(M+H)⁺410 Retenčný čas = 2,38 minút
56	CH	^hZO. 1	’/o Ú!	A-3	(M+H)⁺ 349 Rf-0,3 (95 : 5 CH₂CI₂/CH₃OH)
57	CH	^H°Y^ 1	/'0 0 NH <>N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 392 Rf=0,43 (4:1 EtOAc/CH₂CI)
58	CH	HO./X LL NH	/'0 Ú.	A-3	(M+H)⁺ 335 R_f = 0,37 (4:1 EtOAc/CH₂CI₂)
59	CH	1	/'0 0 Vv^NH l^N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 376 R_f = 0,32 (4:1 EtOAc/hex)
60	CH	^H3CTi I	T’o 0 kp^NH CH₃	A-3	(M+H)⁺420 R_f = 0,43 (100 % EtOAc)
61	CH	^ατχ i	/<) 0 W	A-3	(M+H)⁺466 Rf = 0,25 (100 % EtOAc)

928/B

104

62	0	CH	jQV 1	’/o	s^N	0 ch₃	A-3	(M+Hf 447 R_f = 0,11 (4:1 EtOAc/hex.)
63	0	CH	HN^X 1	O	-N S	G	a	0 \h ch₃	A-3	(M+Hf 435 R_f= 0,35 (100 % EtOAc)
64	0	CH	ci\	o	'NH	^’O k	o	^OH	A-3	(M+Hf 383 retenčný čas = 1,77 minú?
65	0	CH	r~	il	NH >w*«> 1	’^'O lí	^N	0 ^NH CH	A-3^e 3	(M+Hf 418 R_f = 0,50 (100 % EtOAc)
66	S	CH	_Qr~	il	NH 1	G	G	0 v ch₃	A-3^e	(M+Hf 434 Rf = 0,50 (100 % EtOAc)
67	S	CH	Fx.	G	NH	T’o	G	0 \h ch₃	A-3	(M+Hf 410 retenčný čas = 2,04 minú?
68	S	CH	h₃c'	O	'NH 1	^'0		0 ^nh ch₃	A-3	(M+Hf 406 retenčný čas = 2,36 minú?

928/B

105

69	S	CH	h₃c'°Y>	/'0 o ^CH3	A-3	(M+H)⁺ 422 retenčný čas = 2,31 minút^b
70	S	CH	^K'°€	bo 0 VyS CH₃	A-3	(M+H)⁺ 476 retenčný čas = 2,72 minút^b
71	S	CH	YX 1	bo o ^YYf NH Y>N CH₃	A-3	(M+H)⁺ 460 retenčný čas = 2,39 minút^b
72	S	CH	^BrXX 1	’/o 0 Y CH₃	A-3	(M+H)⁺ 472 retenčný čas = 2,53 minút^b
73	S	CH		T’o 0 VyS” Y CH₃	A-3	(M+H)⁺ 432 retenčný čas = 2,63 minút^b
74	S	CH	C3X 1	bo o Sf^<!Y%^H Yn ch₃	A-3	(M+Hf 436 retenčný čas = 2,26 minút^b
⁷⁵	S	CH	M^^S n , NH Ύ*'’	1 HŇ P i /N	A-2	(M+H)⁺433 retenčný čas = 2,61 minút³

928/B

106

76	S	CH		X	1 H Ň Q sX	A-1	(M+H)⁺ 455 retenčný čas = 3,43 minút³
^^NH
1

77	S	CH		Q NH l	1 HŇ U sX	A-1	(M+Hf 432 retenčný čas = 4,05 minút³
78	S	CH	X	Ύ 'X>H	1 HŇ U ¹ N sX	A-1	(M+Hf 404 retenčný čas = 3,08 minút³
79	S	CH	X	ii 'X^NH wW»	l V%*»“ HŇ U sX	A-1	(M+Hf 408 retenčný čas = 3,07 minút³
80	S	CH	h₃co. h₃co'	och₃ xx 1	1 ΛΛΑ* H Ň U s-X	A-1	(M+Hf 466 retenčný čas = 2,86 minút³
81	0	CH	Ck	X„ 1	> x h₃cⁿ'ch₃	A-3	(M+Hf 424 R_f= 0,38 (100 % EtOAc)

928/B

107

82A	O	CH	°'Ol NH t	1 t O. CL, N . γh₃c._n^^nh CH,	A-3	(M+Hf 467 Rf = 0,19 (1:1 EtOAc/CH₃OH)
82B	O	CH	\| o P	’/o O	A-3	(M+Hf 436 R_f = 0,78 (100 % EtOAc)
82C	O	CH	^c'Ol. 1	/'O 0 yy-.-	A-3^f OH	(M+Hf 440 R_f=0,35 (100 % EtOAc)
82D	O	CH	^CO. 1	/'O 0 V	A-3 3	(M+Hf 424 R_f= 0,70 (100 % EtOAc)

* Všetky zlúčeniny v tejto tabuľké môžu byť charakterizované pomocou HPLC pozitívnej iónovej elektrosprejovej hmotnostnej spektroskopié (HPLC ES-MS, podmienky ako je uvedené ďalej). Okrem toho sa niektoré zlúčeniny charakterizovali pomocou TLC na silikagélových doštičkách a sú uvedené hodnoty Rf a rozpúšťadla. HPLC retenčné časy sú uvedené pre ďalšie príklady v tejto tabuľke.

^a HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získali použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC opatreného kvarternárnou pumpou a detektorom s premenlivou vlnovou dĺžkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolónou a Finnigan LCQ hmotnostným spektrometrom s iónovým lapačom s elektrosprejovou ionizáciou. Gradientové vymývanie od 90 % A do 95 % B v priebehu 4 minút sa použilo pre HPLC. Pufor A bol 98 % vody, 2 %

928/B

108 acetonitrilu a 0,02 % TFA. Pufor B bol 98 % acetonitrilu, 2 % vody a 0,018 % TFA. Spektrá boli skenované od 140 - 1200 amu použitím premenlivej iónovej doby v závislosti od počtu iónov v zdroji.

^b HPLC test s UV detekciou píkov sa vykonával navyše k HPLC ES-MS experimentu a použité podmienky sú: 50 x 4,6 mm YMC CombiScreen® C18 kolóna, lineárny gradient 10 až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej pri rýchlosti 3 ml/minúta počas 5 minút, UV detekcia pri 254 nm.

^c Produkt sa čistil pomocou RP-HPLC na C18 kolóne použitím gradientu voda/ acetonitril s pridaním kyseliny trifluóroctovej tak, že trifluóracetátová soľ sa izolovala odparením čistého produktu.

^d 4-pyridylmetanol, ako je uvedené, sa použil v kroku 2 spôsobu A-1 namiesto amínu.

^e Na prípravu 5-amino-2,3-dihydrobenzofuránu pozri Mitchell, H., Leblanc, Y., J. Org. Chem., 1994, 59, 682 - 687.

^f Referencia na známy TBS chránený alkoholový medziprodukt je: Parsons, A. F., Pettifer, R. M., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1998, 651.

Deprotekcia substituentu

OTBS sa dosiahla nasledujúcim spôsobom:

Tri ekvivalenty 1,0 M roztoku TBAF v THF sa pridali do roztoku chráneného alkoholu v THF (0,05 M) pri teplote okolia. Reakčná zmes sa miešala pri teplote okolia počas 1 hodiny a reakcia sa zastavila vodou nasledovanou extrakciou pomocou EtOAc.

Príklady 83-92

Príprava izochinolínov spôsobom B-1

928/B

109

Br

n-BuOH, 90 °C,

Br

M-NH₂

M.

NH

CsCO₃; No Solvent; 180 °C; 1 hr.

Br

SH

N

M

NH

->

Spôsob B-1

Dibrómizochinolín (5, 29 mg, 0,1 mmol) z príkladu 1, krok 1 a M-NH₂ (0,2 mmol) v 8 ml nádobke sa zahrievali v 1 ml n-butanolu pri teplote 90 °C počas 36 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu okolia a rozpúšťadlo sa odparilo za zníženého tlaku. 4-merkaptopyridín (23 mg, 0,2 mmol) a uhličitan cézny (67 mg, 0,2 mmol) sa pridali priamo do nádobky. Zmes sa zahrievala na teplotu 180 °C počas 1 hodiny a potom sa nechala ochladiť na teplotu okolia. Do nádobky sa pridal metanol (2 ml) a zmes sa sonikovala počas 10 minút a filtrovala. Metanolový roztok reakčnej zmesi sa izoloval a odparil za zníženého tlaku. Vytvorenie produktu sa potvrdilo pomocou LC/MS. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladov 83 - 92, ako sú opísané v tabuľkách uvedených ďalej, sa pripravili spôsobom B-1.

928/B

110

Zlúčeniny, ktoré sa pripravili spôsobom B-1

Príklad #	MNH	Vlastnosti*
83	Λ	(M+H/412 retenčný čas = 3,46 minút
	HNy
84		(M+H)⁺ 388 retenčný čas = 2,89 minút
	^HNX
85	_c,^ NH I	(M+H)⁺ 364 retenčný čas = 3,41 minút
86	^HOx u NH 1	(M+H)⁺ 346 retenčný čas = 1,83 minút
87	r <N NH 1	(M+H)⁺ 401 retenčný čas = 2,52 minút

928/B

111

88	NH 1	(M+H)⁺ 370 retenčný čas = 3,17 minút
89	Ô NH t	(M+H)⁺ 387
	retenčný čas = 3,02 minút
90		(M+H/453
	0 NH 1	retenčný čas = 3,39 minút
91	O	(M+H)⁺437
	/=/ \h . «*****«> 1 .	retenčný čas = 3,33 minút
92	F	(M+H)⁺401
	'“á NH 1	retenčný čas = 2,52 minút

* HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získali použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC opatreného kvarternárnou pumpou a detektorom s premenlivou vlnovou dĺžkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolónou a Finnigan LCQ hmotnostným spektrometrom s iónovým

928/B

112 lapačom a elektrosprejovou ionizáciou. Gradientové vymývanie od 90 % A do % B v priebehu 4 minút sa použilo pre HPLC. Pufor A bol 98 % vody, 2 % acetonitrilu a 0,02 % TFA. Pufor B bol 98 % acetonitrilu, 2 % vody a 0,018 %

TFA. Spektrá sa skenovali od 140 - 1200 amu použitím premenlivej iónovej doby v závislosti od počtu iónov v zdroji.

Príklady 93-105

Príprava nových ftalazínových zlúčenín podľa predloženého vynálezu paralelnou syntézou

Spôsoby A-1 alebo A-2, ako je uvedené, sa použili na prípravu nových ftalimidových zlúčenín podľa predloženého vynálezu 93 - 105 z 1,4dichlórftalazínu (prípravu pozri Novartis patent WO 98/35958, 11.02.1998) namiesto dichlórheterocyklopyridazínov spolu so zodpovedajúcimi bicyklickými a substituovanými anilínmi.

928/B

113

Nové ftalazíny, ktoré sa pripravili spôsobmi A-1 alebo A-2

NHM

NHQ

Príklad č.	MNH	QNH	Spôsob	Vlastnosti
93	Ô NH wV**>w 1	HN U	A-2	(M+H)⁺ 427 retenčný čas = 3,13 minút
94	N-NH A 1	1 ✓«S*. A. hn-n	A-2	(M+H)⁺ 395 retenčný čas = 2,52 minút
95	^Cl u NH l	1 V. hn-4	A-1	(M+Hf 387 retenčný čas = 2,77 minút
96	CL u NH 1	1 A hn-n	A-1	(M+H)⁺ 388 retenčný čas = 2,51 minút

928/B

114

97	“Χ»	1 HŇ U	A-1	(M+H)⁺ 474 retenčný čas = 3,67 minút
98	á NH 1	HŇ U	A-1	(M+H)⁺ 450 retenčný čas = 3,54 minút
99	Q Q NH w*ZA< 1	1 HŇ P ¹ N S-^2	A-1	(M+H/453 retenčný čas = 2,70 minút
100	v NH 1	1 HŇ U	A-1	(M+H/455 retenčný čas = 2,58 minút
101			A-1	(M+H)⁺ 448 retenčný čas = 3,02 minút
Br Ú NH >ΛΑΑ. 1	1 vw HŇ U

928/B

115

102	La NH »	1 HŇ P ¹ N	A-1	(M+Hf 412 retenčný čas = 3,27 minút
103	\ 0 á NH 1	1 HŇ P. ¹ N	A-1	(M+Hf 400 retenčný čas = 2,79 minút
104	ú NH ww 1	HŇ U	A-1	(M+Hf 402 retenčný čas = 2,96 minút
105			A-1	(M+Hf 404 retenčný čas = 3,03 minút
CL u NH ΐΛΛΛ, 1	1 HŇ ¹ N _

* HPLC - elektrosprejové hmotnostné spektrá (HPLC ES-MS) sa získali použitím prístroja Hewlett-Packard 1100 HPLC opatreného kvarternárnou pumpou a detektorom s premenlivou vlnovou dĺžkou a YMC Pro C18 2,0 mm x 23 mm kolónou a Finnigan LCQ hmotnostným spektrometrom s iónovým lapačom s elektrosprejovou ionizáciou. Pre HPLC sa použilo gradientové vymývanie od 90 % A do 95 % B v priebehu 4 minút. Pufor A bol 98 % vody, 2 % acetonitrilu a 0,02 % TFA. Pufor B bol 98 % acetonitrilu, 2 % vody a 0,018 % TFA. Spektrá sa skenovali od 140 - 1200 amu použitím premenlivej iónovej doby v závislosti od počtu iónov v zdroji.

928/B

116

Príklady 106-114

Príprava solí zlúčeniny z príkladu 14

Produkt z príkladu 14 (1,50 g, 3,66 mmol) sa miešal ako hustá suspenzia v metanole (20 ml) a roztok hydrátu kyseliny toluénsulfónovej (0,701 g, 3,67 mmol) v metanole (5 ml plus 5 ml kvapaliny) sa rýchlo pridal po kvapkách. Všetky materiály sa rozpustili v priebehu 5 minút kvôli získaniu žltého roztoku. Pridal sa bezvodý éter (30 ml) a miešanie pokračovalo počas 5 minút, dokiaľ pevná látka nezačala precipitovať. Výsledná zmes sa chladila s miešaním v kúpeli ľad/voda počas 45 minút a potom sa pevný produkt z názvu (príklad 104) izoloval filtráciou, premýval éterom a sušil pri teplote 55 °C vo vákuovej peci, kým NMR analýza neukázala nedostatok rozpúšťadiel (1,5 hodiny). Ďalšie zlúčeniny sa pripravili podobným spôsobom použitím rôznych kyselín namiesto kyseliny toluénsulfónovej. Vykonanie vo väčšom meradle a použitie menšieho množstva metanolu v prvom kroku všeobecne vedie k rýchlejšej précipitácii solí a použili sa rôzne rozpúšťadlá namiesto éteru, ako je uvedené, ako pomoc kryštalizácii jednotlivým soliam. V niektorých prípadoch sa metanol najprv odstránil odparením vo vákuu. Záverečné sušenie trvalo medzi 1,5 hodinou a niekoľkými dňami v závislosti od množstva materiálu a použitej konkrétnej kyseliny.

928/B

117

Soli zlúčeniny z príkladu 14, ktoré sa pripravili

Príklad č.	Použitá kyselina	Meradlo: použité gramy zlúčeniny 14	Pridané rozpúšťadlo	Vlastnosti (teplota topenia °C)
106	^^so₃h v CH₃OH	1,5	éter	167-168 za rozkladu
107	^Clx> ^-^so₃h	0,7	éter	157 -159
108	h₃c-so₃h	0,6	éter	180 -182 za rozkladu
109	c₂h₅-so₃h	0,7	éter	153 - 154
110	(HCí)₂* v éteri	1,5	éter	128-131 za rozkladu
111	HBr	0,7	väčšina MeOH odparená, potom acetón/benzén	137 -139 za rozkladu
112	H₂SO₄	0,6	väčšina MeOH odparená, potom acetón/benzén	177 -179 za rozkladu
113	HNO₃	0,5	éter	135 za rozkladu topenie 150-152

928/B

118

114	HO S SOjH	0,5	éter, dlhšie sušenie, hygroskop.	123-128
115	Cu	4,5	éter	148-149

* Disoľ s HCI sa izolovala namiesto 1 : 1 soli. K tomu dochádzalo dokonca ak sa použilo menej ako 2 ekvivalenty kyseliny

Biologické protokoly a dáta z in vitro testov

KDR test

Cytosolická kinázová oblasť KDR kinázy sa exprimovala ako 6His fúzovaný proteín v Sf9 hmyzích bunkách. KDR kinázový doménový fúzovaný proteín sa čistil na Ni++ chelačnej kolóne. 96-jamkové ELISA doštičky sa pokryli 5 pg poly(Glu4; Tyr1) (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) v 100 μΙ pufra HEPES (20 mM HEPES, pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,02 % Thimerosal) pri teplote 4 °C cez noc. Pred použitím sa doštičky premývali pufrom HEPES, NaCl a doštičky sa blokovali pomocou 1 % BSA, 0,1 % Tween 20 v HEPES, NaCl pufra.

Testované zlúčeniny sa sériovo zriedili v 100 % DMSO od 4 mM do 0,12 μΜ v polologaritmických riedeniach. Tieto riedenia sa ďalej zriedili dvadsaťkrát v H₂O kvôli získaniu roztokov zlúčenín v 5 % DMSO. Po naplnení testovacích doštičiek 85 μΙ testovacieho pufra (20 mM HEPES, pH 7,5, 100 mM KCI, 10 mM MgCI₂, 3 mM MnCI₂, 0,05 % glycerol, 0,005 % Triton X-100, 1 mMmerkaptoetanol, s alebo bez 3,3 μΜ ATP) sa pridalo 5 μΙ zriedených zlúčenín

928/B

119 na celkový záverečný testovací objem 100 μΙ. Konečné koncentrácie boli medzi 10 μΜ a 0,3 nM v 0,25 % DMSO. Test sa inicioval pridaním 10 μΙ (30 ng) KDR kinázovej oblasti.

Testy sa inkubovali s testovanými zlúčeninami alebo samotným vehikulom za mierneho miešania pri teplote okolia počas 60 minút. Jamky sa premývali a fosfotyrozíny (PY) sa sondovali pomocou anti-fosfotyrozínu (PY), mAb kloň 4G10 (Upstate Biotechnology, Lake Placid, NY). PY/anti-PY komplexy sa detekovali pomocou konjugátov anti-myšej IgG/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglicko). Fosfotyrozín sa kvantifikoval inkubáciou so 100 μΙ 3,3',5,5'-tetrametylbenzidínového roztoku (Kirkegaard a Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj farby sa zastavil pridaním 100 μΙ stop roztoku na báze 1 % HCl (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).

Optické hustoty sa určovali spektrofotometricky pri 450 nM v čítačke 96jamkových doštičiek SpectraMax 250 (Molecular Devices). Hodnoty optickej hustoty pozadia (žiadne ATP v teste) sa odčítali od všetkých optických hustôt a percento inhibície sa vypočítalo z nasledujúcej rovnice:

(Opt. hustota (vehikulum) - Opt. hustota (so zlúč.)) x 100 % inhibície =Opt. hustota (vehikulum) - Opt. hustota (ATP nepridané)

Hodnoty IC₅₀ sa určili pomocou programu pre analýzu metódou najmenších štvorcov použitím koncentrácií zlúčenín a zodpovedajúceho percenta inhibície. Zlúčeniny, ktoré mali IC₅₀ < 100 nM v tomto teste, zahrňovali zlúčeniny z príkladov 1, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 23, 24, 34, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 47, 49, 51, 52, 53, 54, 56, 57, 59, 60, 62, 63, 65, 66, 68, 69, 70, 71,72, 73, 74, 75, 78, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 93, 96, 97, 98, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 a 112. Zlúčeniny, ktoré mali IC₅₀ medzi 100 nM a 1 000 nM, zahrňovali zlúčeniny z príkladov 3, 5, 7, 21, 27, 28, 35, 36, 45, 46, 48, 50, 55, 58, 61, 64, 67, 76, 79, 82A, 89, 95, 99

928/B

120 a 100. Zlúčeniny, ktoré mali IC50 > 1 000 nM, zahrňovali zlúčeniny z príkladov

26, 29, 30, 31, 32, 33, 41,77, 80, 81 a 94. Príkladmi čísel neuvedených v tomto zozname sú zlúčeniny, ktoré sa môžu pokladať za slabo aktívne, s hodnotami

IC50 väčšími ako 1 μΜ.

Test bunkovej mechaniky - Inhibícia 3T3 KDR fosforylácie

NIH3T3 bunky, exprimujúce KDR receptor v plnej dĺžke, sa kultivovali v DMEM (Life Technologies, Inc., Grand Island, NY) doplnenom 10 % fetálnym teľacím sérom, glukózou, 25 mM/Ι pyruvátu sodného, hydrochloridom pyridoxínu a 0,2 mg/ml G418 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY). Bunky sa držali v kolagénom I pokrytých T75 bankách (Becton Dickinson Labware, Bedford, MA) vo zvlhčenej 5 % CO₂ atmosfére pri teplote 37 °C.

000 buniek sa vložilo do každej jamky v kolagénom I pokrytých 96jamkových doštičkách v DMEM rastovom médiu. O šesť hodín neskôr sa bunky premývali a médium sa nahradilo novým DMEM bez séra. Po kultivácii cez noc kvôli upokojeniu buniek sa médium nahradilo Dulbeccovým fosfátovo pufrovaným soľným roztokom (Life Technologies Inc., Grand Island, NY) s 0,1 % hovädzím albumínom (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Po pridaní rôznych koncentrácií (0 - 300 nM) testovaných zlúčenín k bunkám v konečnej 1 % koncentrácii DMSO sa bunky inkubovali pri teplote okolia počas 30 minút. Na bunky sa potom pôsobilo VEGF (30 ng/ml) počas 10 minút pri teplote okolia. Po VEGF stimulácii sa pufor odstránil a bunky sa lyžovali pridaním 150 μΙ extrakčného pufra (50 mM Tris, pH 7,8, doplnený 10 % glycerolu, 50 mM BGP, 2 mM EDTA, 10 mM NaF, 0,5 mM NaVO₄ a 0,3 % TX-100) pri teplote 4 °C počas 30 minút.

Kvôli určeniu fosforylácie receptoru sa 100 μΙ každého bunkového lyzátu pridalo do jamiek ELISA doštičky vopred pokrytej 300 ng protilátky C20 (Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA). Po uplynutí 60-minútovej inkubácie sa doštičky premývali a viazaný KDR sa sondoval na fosfotyrozín použitím klonu antifosfotyrozínových mAb s označením 4G10 (Upstate Biotechnology,

928/B

121

Lake Placid, NY). Doštičky sa premývali a jamky sa inkubovali konjugátom antimyšieho IgC/HRP (Amersham International plc, Buckinghamshire, Anglicko) počas 60 minút. Jamky sa premývali a fosfotyrozín sa kvantitatívne určoval pridaním 100 μΙ na jamku roztoku 3,3',5,5'-tetrametylbenzidínu (Kirkegaard a Perry, TMB Microwell 1 Component peroxidase substráte). Vývoj farby sa zastavil pridaním 100 μΙ 1 % stop roztoku na báze HCI (Kirkegaard a Perry, TMB 1 Component Stop Solution).

Optické hustoty (OD) sa určili spektrofotometricky na vlnovej dĺžke 450 nm v čítačke 96-jamkových doštičiek (SpectraMax 250, Molecular Devices). Hodnoty optickej hustoty pozadia (nepridané žiadne VEGF) sa odčítali od všetkých optických hustôt a percento inhibípie sa vypočítalo z nasledujúcej rovnice:

(Opt. hustota (VEGF kontrola) - Opt. hustota (so zlúč.)) x 100 % inhibície =-^:Opt. hustota (VEGF kontrola) - Opt. hustota (nepridané VEGF)

Hodnoty IC50 sa určili pre niektoré príklady testovaných zlúčenín programom na analýzu metódou najmenších štvorcov skúmaním percenta inhibície v závislosti od koncentrácií zlúčeniny. Zlúčeniny, ktoré mali IC50 < 20 nM v tomto teste, zahrňujú zlúčeniny z príkladov 2, 6, 10, 11, 14, 23, 96, 101, 102, 103, 104, 105. Zlúčeniny, ktoré mali hodnoty IC₅₀ medzi 20 nM a 50 nM v tomto teste, zahrňujú zlúčeniny z príkladov 1, 4, 8, 9, 12, 13, 17, 24, 93, 98. Zlúčeniny, ktoré mali hodnoty IC₅₀ medzi 50 nM a 400 nM v tomto teste, zahrňujú zlúčeniny z príkladov 97, 99 a 100.

Model angiogenézy Matrigel®

Príprava Matrigelu a fázy in vivo:

Matrigel® (Collaborative Biomedical Products, Bedford, MA) je membránový extrakt z myšieho nádoru, skladajúci sa primárne z laminínu,

928/B

122 kolagénu IV a heparan sulfát proteoglykánu. Dodáva sa ako sterilná kvapalina s teplotou 4 °C, ale rýchlo vytvára pevný gél pri teplote 37 °C.

Kvapalný Matrigel s teplotou 4 °C sa zmiešal s SK-MEL2 ľudskými nádorovými bunkami, ktoré sa transfektovali plazmidom obsahujúci myší VEGF gén so selekčným markérom. Nádorové bunky sa pestovali in vitro so selekciou a bunky sa zmiešali so studeným kvapalným Matrigelom v pomere 2 x 10⁶ na 0,5 ml. Polovica mililitra sa implantovala subkutánne blízko abdominálnej línie použitím ihly 25 gauge. Testované zlúčeniny sa dávkovali ako roztoky v zmesi etanol/Cremafor EL/soľný roztok (12,5 % : 12,5 % : 75 %) v dávkach 30, 100 a 300 mg/kg raz denne odo dňa implantácie. Myši sa eutanizovali 12 dní po implantácii a Matrigel pelety sa zhromaždili kvôli analýze obsahu hemoglobínu.

Test hemoglobínu

Pelety Matrigelu sa vložili do 4 objemov (hmotn./obj.) 4 °C lyzovacieho pufra (20 mM Tris pH 7,5, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 % Triton X-100 (EM Science, Gibbstown, M.J.) a úplnej zmesi EDTA bez inhibítora proteázy (Mannheim, Nemecko)) a homogenizovali pri teplote 4 °C, Homogenizáty sa inkubovali na ľade počas 30 minút za trepania a centrifúgovali pri 14 000 x g počas 30 minút pri teplote 4 °C. Supernatanty sa preniesli do studených mikrofugačných skúmaviek a uchovávali pri teplote 4 °C pre test hemoglobínu.

Myší hemoglobín (Sigma Chemical Co.,. St. Louis, MO) sa suspendoval v autoklávovanej vode (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD.) s 5 mg/ml. Generovala sa štandardná krivka z 500 pg/ml až 30 pg/ml v lyzovacom pufre (pozri vyššie). Štandardná krivka a vzorky lyzátov sa pridali v množstve 5 pl/jamka dvojito do polystyrénových 96-jamkových doštičiek. Použitím súpravy Sigma Plasma Hemoglobín Git (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) sa TMB substrát rekonštituoval v 50 ml roztoku kyseliny octovej s teplotou okolia. Do každej jamky sa pridalo 100 pl substrátu, nasledovaných 100 pl/jamka roztoku peroxidu vodíka pri teplote okolia. Doštička sa inkubovala pri teplote okolia počas 10 minút.

928/B

123

Optické hustoty (OD) sa určili spektrofotometricky na vlnovej dĺžke 600 nm v čítačke 96-jamkových doštičiek SpectraMax 250 Microplate

Spectrophotometer (Molecular Devices, Sunnyvale, CA). Hodnoty optickej hustoty pozadia lyzovacieho pufra sa odčítali od optických hustôt všetkých jamiek:

Celkový obsah hemoglobínu vzoriek sa vypočítal pomocou nasledujúcej rovnice:

Celkový hemoglobín = (objem vzorky lyzátu) x (koncentrácia hemoglobínu)

Stredná hodnota celkového hemoglobínu Matrigelových vzoriek bez buniek sa odčítala od každej hodnoty celkového hemoglobínu Matrigelových vzoriek s bunkami. Percento inhibície sa vypočítalo pomocou nasledujúcej rovnice:

(Str. celkový hemoglobín ošetrených nádorových lyzátov) x 100 % inhibície =(Str. celkový hemoglobín neošetrených nádorových lyzátov)

Príklad 8 vykázal významnú účinnosť v tomto teste pri 100 a 300 mg/kg raz denne s viac ako 60 % inhibície obsahu celkového hemoglobínu Matrigelových vzoriek u dávkovaných zvierat v porovnaní s kontrolnými zvieratami svehikulom. Ďalšie z látok podľa vynálezu neboli v tomto modeli testované.

Ďalšie vyhotovenia predloženého vynálezu sú odborníkovi v odbore zrejmé z úvah v tomto opise a/alebo z vykonávania predloženého vynálezu, ako je tu opísaný. Uvedený opis a príklady sa myslia len ako ilustrácia predmetu vynálezu a skutočný rozsah a povaha predmetu predloženého vynálezu vyplýva z nasledujúcich patentových nárokov.

928/B

124

57Λ booz.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina, ktorá má všeobecný štruktúrny vzorec:

(G³)_q v ktorom:

R¹ a R² spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému je viazaný, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

v ktorom:

P 1 každý T nezávisle predstavuje N, CH alebo CG , a T³ predstavuje S, O, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ alebo NR³; a kde;

G¹ je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho

31 928/B

125 • -N(R⁶)_2i • NR³COR⁶, • atóm halogénu, • alkyl, • cykloalkyl, • nižší alkenyl, • nižší cykloalkenyl, • skupinu alkyl substituovanú halogénom, • skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, • skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkylamino substituovanú halogénom, • aminoalkyl substituovaný skupinou amino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano,

31 928/B

126 • skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, • -OR⁶, • -SR⁶, • -S(O)R⁶, • -S(O)₂R⁶, • halogénovanú skupinu nižší alkoxy, • halogénovanú skupinu nižší alkyltio, • halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, • -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, . -CON(R⁶)₂, • -CH₂OR³, . -NO₂, • -CN, • amidino, • guanidino, • sulfo, • -B(OH)₂, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl,

31 928/B

127 • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, • -OCO₂R³, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne Substituovaný heteroarylalkyl), • -CHO, • -OCON(R⁶)₂, • -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂,

R³ je H alebo nižší alkyl,

R⁶ ' je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho • H, • alkyl, • cykloalkyl, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, • nižší alkyl-N(R³)₂ a • nižší alkyl-OH.

R⁴ je H, halogén alebo nižší alkyl, p je 0, 1 alebo 2,

31 928/B

128

X je zvolený zo súboru zahrňujúceho O, S a NR³,

Y je zvolený zo súboru zahrňujúceho • nižší alkylén,

-CH₂-O-,

-ch₂-s-,

-CH₂-NH-,

-0-,

-S-,

-NH-,

-(CR⁴2)_n-S(O)p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s-(CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-, kde:

n a s sú nezávisle od seba O alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2, a

G² je zvolený zo súboru zahrňujúceho -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂,

-o-ch₂-,

-S(0)-,

-S(0)₂-,

-sch₂-,

-S(O)CH₂-,

-S(O)₂CH₂-,

-CH₂S(O)-, a -CH₂S(O)₂,

Z je CR⁴ alebo N, q je O, 1 alebo 2,

31 928/B

129

G³ je monovalentné alebo bivalentné skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho • nižší alkyl, • -NR³COR⁶, ¹ )

• skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • -OR⁶, . -SR⁶, • -S(O)R⁶, .

• -S(O)₂R⁶, • -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, • -CH₂OR³, . -CON(R⁶)₂, . -S(O)₂N(R⁶)_2l . -no₂, • -CN, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy,

31 928/B

130 • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), . -OCON(R⁶)₂, • -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂, a • bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³ kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG³, a

T³ predstavuje S, O, CR⁴G³ , C(R⁴)₂ alebo NR³, kde G³ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G³, ktoré sú monovalentné, a zakončenie T² je viazané k L a T³ je viazané k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh,

A a D nezávisle predstavujú N alebo CH;

B a E nezávisle predstavujú N alebo CH;

L predstavuje N alebo CH; a s dodatočnou podmienkou, že:

a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0,

1,2 alebo 3;

b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný G³ je monovalentný substituent, potom aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a

c) pokiaľ L predstavuje CH a G³ je bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³, potom A, B, D a E sú tiež CH,

J je kruh zvolený zo súboru zahrňujúceho

31 928/B

131 • aryl, • pyridyl a • cykloalkyl, q' predstavuje počet substituentov G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a

G⁴ je monovalentné alebo bivalentné skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho

-N(R⁶)2.

-NR³COR⁶, atóm halogénu, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,

31 928/B

132 • skupinu alkylamino substituovanú halogénom, • aminoalkyl substituovaný skupinou amino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, [

• skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, • -OR⁶, • -SR⁶, • -S(O)R⁶, • -S(O)₂R⁶, • halogénovanú skupinu nižší alkoxy, • halogénovanú skupinu nižší alkyltio, • halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, • -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, . -CON(R⁶)₂, • -CH₂OR³, . -NO₂, . -CN,

31 928/B

133 • amidino, • guanidino, • sulfo, • -B(OH)₂, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • -OCO₂R³, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), • -CHO, • -OCON(R⁶)₂, • -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂ a • kondenzovaný kruh vytvárajúci bivalentné mostíky, viazané k a spájajúce susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:

a) r3/ .T

31 928/B

134 kde:

9 A ‘ každý T nezávisle predstavuje N, CH alebo CG ;

T³ S, O, CR⁴G⁴', C(R⁴)₂ alebo NR³; kde

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T² a T³,

b)

T²T² kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; kde

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T², a

c)

T⁴

5/

T⁶ \-j-O

-U ť⁵

T⁵—T?

T³

-T'

T° /

or

T^s—T^b

T° 's zT⁶

31 928/B

135 kde:

každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; kde:

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T⁴ alebo T⁵;

s dodatočnou podmienkou, že:

i) pokiaľ jeden z T⁴ je O, S alebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴ alebo C(R⁴)₂, ii) mostík obsahujúci atómy T⁵ a T⁶ môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T⁵ a T⁶, pokiaľ jedna zo skupín T⁵ a jedna zo skupín T sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G⁴ je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)_P. a X je NR³, v ktorom R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH₂)_p·, kde p' je 2, 3 alebo 4; s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p’ je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi;

a s ďalšou podmienkou, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, pokiaľ dve skupiny R³ alebo R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;

- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino

31 928/B

136 monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO2R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)2, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a

- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a má hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina viazaná.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej:

R¹ a R² spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému je viazaný, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

or kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹, a

T³ predstavuje S, O, CH₂ alebo NR³;

s dodatočnou podmienkou, že pokiaľ T³ je O alebo S, aspoň jeden T² je CH alebo CG¹.

31 928/B

137
3. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
4. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému cicavcovi takého množstva zlúčeniny podľa nároku 1, ktoré je účinné na liečenie uvedeného stavu.
5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedený stav je rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálno-cievna oklúzia, retinopatia nedonosencov a od veku závislá makulárna degenerácia, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
6. Zlúčenina, ktorá má všeobecný štruktúrny vzorec:

(G³)_q v ktorom:

R¹ a R²:

i) nezávisle predstavujú H alebo nižší alkyl, ii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

31 928/B

138 v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca;

G¹ ) m v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iv) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

v ktorom jeden alebo dva členy kruhu T¹ sú N a ďalšie sú CH alebo CG¹ a väzba sa dosiahne koncovými atómami, alebo

v) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému sa viaže, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

31 928/B

139 v ktorom:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹; a

T³ predstavuje S, O, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ alebo NR³, a kde:

m je 0 alebo celé číslo 1 až 4, a

G¹ je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho

N(R^s)₂;

-NR³COR⁶, atóm halogénu, alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,

31 928/B

140 skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,

-OR⁶,

-SR⁶,

-S(O)R⁶,

-S(O)₂R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkyisulfonyl,

-OCOR⁶,

-COR⁶,

-CO₂R⁶,

-CON(R⁶)₂,

-CH₂OR³,

-NO_2i • -CN,

31 928/B

141 • amidino, • guanidino, • sulfo, • -B(OH)₂, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl, • -OCO₂R³, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), • -CHO, • -OCON(R⁶)₂, • -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂,

R³ je H alebo nižší alkyl,

R⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho • H, • alkyl,

31 928/B

142 • cykloalkyl, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, • nižší alkyl-N(R³)₂ a _; • nižší alkyl-OH,

R⁴ je H, halogén alebo nižší alkyl;

p je 0, 1 alebo 2;

X je zvolený zo súboru zahrňujúceho O, S a NR³,

Y je zvolený zo súboru zahrňujúceho nižší alkylén,

-CH₂-O-,

-ch₂-s-,

-ch₂-nh-,

-0-,

-S-,

-NH-,

-(CR⁴2)n-S(O)_p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s-,

-<CR⁴2)„-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-, kde:

n a s sú nezávisle od seba 0 alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2, a

G² je zvolený zo súboru zahrňujúceho -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)₂, • -O-CH₂-, • -S(O)-, • -S(O)₂-,

31 928/B

143 • -SCH₂-, . -S(O)CH₂-, . -S(O)₂CH₂-, • -CH₂S(O)-, a . -CH₂S(O)₂-,

Z je N alebo CR⁴, q je 1 alebo 2,

G³ je monovalentné alebo bivalentné skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho • nižší alkyl, • -NR³COR⁶, • skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • -OR⁶, • -SR⁶, • -S(O)R⁶, • -S(O)₂R⁶, • -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, • -CH₂OR³, • -CON(R⁶)₂, . -S(O)₂N(R⁶)₂, • -NO₂,

31 928/B

144 • -CN, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), • -OCON(R⁶)₂, . -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂, a • bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³ kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG³, a

T³ predstavuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ alebo NR³, kde

G³ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G³, ktoré sú monovalentné, a zakončenie T² je viazané k L a T³ je viazaný k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh,

A a D sú CH;

B a E sú CH;

L je CH;

s dodatočnou podmienkou, že výsledný fenylový kruh nesie ako G³ substituent

31 928/B

145 uvedený bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³,

J je kruh zvolený zo súboru zahrňujúceho • aryl, • pyridyl a ' • cykloalkyl, q' predstavuje počet substituentov G⁴ na kruhu J a je 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5 a

G⁴ je monovalentné alebo bivalentné skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho • -N(R⁶)_2l . -nr’cor⁶, • atóm halogénu, • alkyl, • cykloalkyl, • nižší alkenyl, • nižší cykloalkenyl, • skupinu alkyl substituovanú halogénom, • skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, • skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, • skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl,

31 928/B

146 • skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkylamino substituovanú halogénom, • aminoalkyl substituovaný skupinou amino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl • -OR⁶, • -SR⁶, • -S(O)R⁶, • -S(O)₂R⁶, • halogénovanú skupinu nižší alkoxy, • halogénovanú skupinu nižší alkyltio, • halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl, . -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, • -CON(R⁶)₂, . -CH₂OR³, . -NO₂,

31 928/B

147 • -CN, amidino, guanidino, sulfo, *-B(OH)₂, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, pripadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl,

-OCO₂R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl, prípadne substituovaný heteroaryloxy,

-S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy,

-S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl),

-CHO,

-OCON(R⁶)₂,

-nr³co₂r⁶,

-NR³CON(R⁶)₂ a kondenzovaný kruh vytvárajúci bivalentná mostíky, viazané k a spájajúce susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:

a)

T^J

31 928/B

148 kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴;

T³ predstavuje S, O, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; kde

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T² a T³,

b)

T

I

T kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; kde

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T², a

c)

T⁴ \ _T5/

T⁶

T⁵/

T⁶

T³

-t⁶ \

-T' or

T⁵—

T

I

Λ

T⁵—T⁶ kde:

každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; kde:

31 928/B

149

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T⁴ alebo T⁵;

s dodatočnou podmienkou, že:

i) pokiaľ jeden z T⁴ je O, S alebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴ alebo C(R⁴)₂, ii) mostík obsahujúci atómy T⁵ a T⁶ môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T⁵ a T⁶, pokiaľ jedna zo skupín T⁵ a jedna zo skupín T⁶ sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T⁶ sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka, pokiaľ G⁴ je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)_P- a X je NR³, v ktorom R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíka štruktúry -(CH₂)_p-, kde p' je 2, 3 alebo 4; s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi;

a s ďalšou podmienkou, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, pokiaľ dve skupiny R³ alebo R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;

- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne . substituovaný, potom kruh môže mať až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)_2i

31 928/B

150

-OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)_2i nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a

- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a nesie hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od atómov O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina viazaná.
7. Zlúčenina podlá nároku 6, v ktorej v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L a bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³ zakončenia T² predstavuje N a jednotka T³ uvedeného mostíka predstavuje S, O, CR⁴2 alebo NR³.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca, sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 6 a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému cicavcovi množstva zlúčeniny podľa nároku 6, ktoré je účinné na liečenie uvedeného stavu.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že uvedený stav je rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálnocievna okiúzia, retinopatia nedonosencov a od veku závislá makulárna degenerácia, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
11. Zlúčenina, ktorá má všeobecný štruktúrny vzorec:

31 928/B

151 (G³)_q v ktorom:

R¹ a R²:

i) nezávisle predstavujú H alebo nižší alkyl, ii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iii) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

v ktorom sa väzba dosiahne koncovými atómami uhlíka, iv) spolu vytvárajú mostík všeobecného vzorca:

Tl

T¹=T¹

31 928/B

152 v ktorom jeden alebo dva členy T¹ kruhu sú N a ďalšie sú CH alebo CG¹ a väzba sa dosiahne koncovými atómami, alebo

v) spolu vytvárajú mostík obsahujúci dve skupiny T² a jednu skupinu T³, uvedený mostík spolu s kruhom, ku ktorému sa viaže, vytvára bicyklický systém nasledujúceho všeobecného vzorca:

kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG¹; a T³ predstavuje S, O, CR⁴G¹, C(R⁴)₂ alebo NR³, a kde:

m je 0 alebo celé číslo 1 až 4, a

G¹ je substituent nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho • -N(R⁶)₂;

. -nr’cor⁶, • halogén, • alkyl, • cykloalkyl, • nižší alkenyl, • nižší cykloalkenyl,

31 928/B

153 skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,

-OR⁶,

-SR⁶,

-S(O)R⁶, • -S(O)₂R⁶,

31 928/B

154 • halogénovanú skupinu nižší alkoxy, • halogénovanú skupinu nižší alkyltio, • halogénovanú skupinu nižší alkyisulfonyl, • -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, • -CON(R⁶)₂, • -CH₂OR³, • -NO₂, • -CN, • amidino, • guanidino, • sulfo, • -B(OH)₂, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklylalkyl, • prípadne substituoväný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklylalkyl • -OCO₂R³, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl),

31 928/B

155 • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), • -CHO, • -OCON(R⁶)₂, ' • -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂,

R³ je H alebo nižší alkyl,

R⁶ je nezávisle zvolený zo súboru zahrňujúceho • H, • alkyl, • cykloalkyl, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný aryl-nižší alkyl, • nižší alkyl-N(R³)₂ a • nižší alkyl-OH.

R⁴ je H, halogén alebo nižší alkyl, p je 0, 1 alebo 2,

X je zvolený zo súboru zahrňujúceho O, S a NR³,

Y je zvolený zo súboru zahrňujúceho • nižší alkylén, • -CH₂-O-, • -CH₂-S-, • -CH₂-NH-, • -0-,

31 928/B

156 . -S-, • -ΝΗ-, • -(CR⁴2)n-S(O)_p-(5-členný heteroaryl)-(CR⁴2)_s-, . -(CR⁴2)_n-C(G²)(R⁴)-(CR⁴2)_s-, kde:

n a s sú nezávisle od seba 0 alebo celé číslo v rozmedzí 1 až 2, a

G² je zvolený zo súboru zahrňujúceho -CN, -CO2R³, -CON(R⁶)2 a -CH₂N(R⁶)_2l . -O-CH₂-, • -S(O)-, • -S(O)₂-, • -SCH₂-, . -S(O)CH₂-, . -S(O)₂CH₂-, • -CH₂S(O)-, a . -CH₂S(O)₂,

Z je CR⁴, q je 1 alebo 2,

G³ je monovalentná alebo bivalentná skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho . -NR³COR⁶, • skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, • skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • -OR⁶, • -SR⁶,

31 928/B

157 • -S(O)R⁶, • -S(O)₂R⁶, • -OCOR⁶, • -COR⁶, • -CO₂R⁶, • -CH₂OR³, . -CON(R⁶)_2l . -S(O)₂N(R⁶)₂, . -no₂, • -CN, • prípadne substituovaný aryl, • prípadne substituovaný heteroaryl, • prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl, • prípadne substituovaný heteroarylalkyl, • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • prípadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), • -OCON(R⁶)₂, • -NR³CO₂R⁶, • -NR³CON(R⁶)₂, a • bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³kde:

31 928/B

158 každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG³, a

T³ predstavuje S, O, CR⁴G³, C(R⁴)₂ alebo NR³, kde G³ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G³, ktoré sú monovalentné a , zakončenie T² je viazané k L a T³ je viazané k D, čím sa vytvára 5-členný kondenzovaný kruh,

A a D nezávisle predstavujú N alebo CH;

B a E nezávisle predstavujú N alebo CH;

L predstavuje N alebo CH;

s dodatočnou podmienkou, že;

a) celkový počet atómov dusíka v kruhu obsahujúcom A, B, D, E a L je 0, 1, 2 alebo 3;

o

b) pokiaľ L predstavuje CH a ľubovoľný G je monovalentný substituent, aspoň jeden z A a D je atóm dusíka; a

c) pokiaľ L predstavuje CH a G³ je bivalentný mostík všeobecného vzorca T² = T²-T³, potom A, B, D a E sú tiež CH,

J je kruh zvolený zo súboru zahrňujúceho • aryl, • pyridyl a • cykloalkyl, q' predstavuje počet substituentov G⁴ na kruhu J a je 0, 1,2,3,4 alebo 5 a

G⁴ je monovalentná alebo bivalentná skupina zvolená zo súboru zahrňujúceho • -N(R⁶)₂, • -NR³COR⁶, • halogén,

31 928/B

159 alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, skupinu alkyl substituovanú halogénom, skupinu alkyl substituovanú skupinou amino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, skupinu alkyl substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou kyano, skupinu alkyl substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkyl substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkyl substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl, skupinu alkylamino substituovanú halogénom, aminoalkyl substituovaný skupinou amino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N,N-di-nižší alkylamino, skupinu alkylamino substituovanú skupinou N-nižší alkanoylamino, ₍ skupinu alkylamino substituovanú skupinou hydroxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou kyano, skupinu alkylamino substituovanú skupinou karboxy, skupinu alkylamino substituovanú skupinou nižší alkoxykarbonyl, • skupinu alkylamino substituovanú skupinou fenyl-nižší alkoxykarbonyl,

31 928/B

160 • -OR⁶,

-SR⁶,

-S(O)R⁶,

-S(O)₂R⁶, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkylsulfonyl,

-OCOR⁶,

-COR⁶,

-CO₂R⁶,

-CON(R⁶)_2i

-CH₂OR³,

-NO_2i

-CN, amidino, guanidino, sulfo,

-B(OH)₂, prípadne substituovaný aryl, prípadne substituovaný heteroaryl, prípadne substituovaný nasýtený heterocyklyl, prípadne substituovaný čiastočne nenasýtený heterocyklyl

-OCO₂R³, prípadne substituovaný heteroarylalkyl,

31 928/B

161 • prípadne substituovaný heteroaryloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroaryl), • pripadne substituovaný heteroarylalkyloxy, • -S(O)_p(prípadne substituovaný heteroarylalkyl), l

. -CHO, . -OCON(R⁶)₂, . -NR³CO₂R⁶, . -NR³CON(R⁶)₂ a • kondenzovaný kruh vytvárajúci bivalentné mostíky, viazané k a spájajúce susediace polohy kruhu J, uvedené mostíky majú všeobecný vzorec:

a) kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴;

T³ predstavuje S, O, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; kde

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a ' väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T² a T³,

b)

T²^

31 928/B

162 kde:

každý T² nezávisle predstavuje N, CH alebo CG⁴; kde

G⁴ predstavuje ľubovoľnú z vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a s dodatočnou podmienkou, že najviac dva atómy mostíka T² môžu byť N; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T², a

c)

T⁴

F ^T\

T⁶

T⁵® h

T⁶

-T⁶ \

T⁵—if

T⁵ /

-T⁶

T⁶ or

T⁶ h

.T⁶

T⁵—T⁶ kde:

každý T⁴, T⁵ a T⁶ nezávisle predstavuje O, S, CR⁴G⁴, C(R⁴)₂ alebo NR³; kde:

G⁴ predstavuje ľubovoľnú ž vyššie uvedených skupín G⁴, ktoré sú monovalentné; a väzba ku kruhu J sa dosiahne koncovými atómami T⁴ alebo T⁵;

s dodatočnou podmienkou, že:

i) pokiaľ jeden z T⁴ je O, S alebo NR³, druhý z T⁴ je CR⁴G⁴ alebo C(R⁴)₂, ii) mostík obsahujúci atómy T⁵ a T⁶ môže obsahovať najviac dva heteroatómy O, S alebo N, a iii) v mostíku obsahujúcom atómy T⁵ a T⁵, pokiaľ jedna zo skupín T⁵ a jedna zo skupín T⁶ sú atómy kyslíka alebo dve skupiny T⁶ sú atómy kyslíka, uvedené atómy kyslíka sú oddelené aspoň jedným atómom uhlíka,

31 928/B

163 pokiaľ G⁴ je alkylová skupina nachádzajúca sa na kruhu J susediacom s väzbou -(CR⁴2)P- a X je NR³, kde R³ je alkylový substituent, potom G⁴ a alkylový substituent R³ na X sa môžu spojiť kvôli vytvoreniu mostíkovej štruktúry -(CH2)_p-, kde p' je 2, 3 alebo 4; s dodatočnou podmienkou, že súčet p a p' je 2, 3 alebo 4, čo vedie k vytvoreniu dusík obsahujúceho kruhu s 5, 6 alebo 7 členmi;

a s ďalšou podmienkou, že:

- v G¹, G², G³ a G⁴, pokiaľ dve skupiny R³ alebo R⁶ sú každá alkyl a nachádzajú sa na tom istom atóme dusíka, potom môžu byť spojené väzbou, atómom O, atómom S alebo skupinou NR³ kvôli vytvoreniu N-obsahujúceho heterocyklu s 5 až 7 atómami kruhu;

- pokiaľ arylový, heteroarylový alebo heterocyklylový kruh je prípadne substituovaný, potom kruh môže niesť až 5 substituentov, ktoré sú nezávisle od seba zvolené zo súboru zahrňujúceho skupiny amino, skupinu amino monosubstituovanú skupinou nižší alkyl, skupinu amino disubstituovanú skupinou nižší alkyl, nižší alkanoylamino, atóm halogénu, nižší alkyl, halogénovanú skupinu nižší alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyltio, halogénovanú skupinu nižší alkoxy, halogénovanú skupinu nižší alkyltio, nižší alkanoyloxy, -CO₂R³, -CHO, -CH2OR³, -OCO2R³, -CON(R⁶)2, -OCON(R⁶)2, -NR³CON(R⁶)₂, nitro, amidino, guanidino, merkapto, sulfo a kyano; a

- pokiaľ ľubovoľná alkylová skupina je viazaná k O, S alebo N a nesie hydroxylový substituent, potom uvedený hydroxylový substituent je oddelený aspoň dvoma atómami uhlíka od atómov O, S alebo N, ku ktorým je alkylová skupina viazaná.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, v ktorej R⁴ je H.

31 928/B

164
13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje zlúčeninu podľa nároku 11a farmaceutický prijateľný nosič.
14. Spôsob liečenia cicavca, ktorý trpí stavom charakterizovaným abnormálnou angiogenézou alebo hyperpermeabilitou, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie uvedenému cicavcovi množstva zlúčeniny podľa nároku 11, ktoré je účinné na liečenie uvedeného stavu.
15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že uvedený stav je rast nádoru, retinopatia, vrátane diabetickej retinopatie, ischemická retinálnocievna oklúzia, retinopatia nedonosencov a od veku závislá makulárna degenerácia, reumatoidná artritída, psoriáza alebo bulózna porucha súvisiaca s vytváraním subepidermálnych pľuzgierikov, vrátane bulózneho pemfigoidu, multiformného erytému a herpetiformnej dermatitídy.
16. Zlúčenina zvolená zo súboru zahrňujúceho príklady 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 27, 28, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 78, 79, 82A, 82B, 82C, 82D, 85, 88, 89, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111 a 112.

31 928/B