SK5682000A3 - Compositions containing thiamphenicol and diclofenac - Google Patents

Description

Farmaceutický prostriedok

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom thiamphenicolu a diclofenacu určeného na použitie vo veterinárnej medicíne na liečenie infekcií spojených so zápalovými stavmi.

Doterajší stav techniky

Rôzne orgány a systémy napadnuté infekciami veľmi často trpia účinkami samotného zápalu (opuchnutie, bolesť, strata funkčnosti, vzrast mukóznych alebo mukóznych/katarálnych sekrétov, atď.) ako aj všeobecnou symptomatológiou charakterizovanou horúčkou, anorexiou, zmyslovou otupenosťou, atď.

Vo veterinárnej oblasti sú poškodenia spôsobené zápalom niekedy vážnejšie než tie, ktoré sú spôsobené infekciou samotnou, tak v zmysle zdravia zvieraťa ako aj straty produkcie alebo kvalitatívnych zmien produktov (napríklad, kvality mlieka v prípade mastitídy).

Vo veterinárnej praxi, ale tiež u ľudí, sú antibiotiká a protizápalové činidlá často podávané simultánne, ale v rôznych prípravkoch, aby pôsobili proti škodlivým účinkom infekcie spojenej so zápalovými stavmi. Tento spôsob liečenia zahrnuje nezanedbateľné nevýhody opakovaných podávaní s vyplývajúcimi možnými chybami v časoch a dávkach rôznych produktov, okrem nepohodlia pre pacienta.

Vo veterinárnej oblasti je známa kombinácia oxytetracyklínu (antibiotikum) s flunixínmeglumínom (protizápalové činidlo). Nevýhoda kombinácie je v tom, že je účinná len proti úzkemu spektru infekcií spôsobenému Gram+ a Gram- baktériami, a jej použitie je preto obmedzené.

Ďalej sú známe farmaceutické prostriedky na báze antibiotík a steroidných protizápalových látok určené na topikálne použitie.

Prekvapivo sa zistilo, že kombinácia thiamphenicolu s diclofenacom

-2v jedinom prípravku je účinnejšia pri liečení infekcií spojených so zápalovými stavmi, než jednotlivé podávanie dvoch aktívnych hlavných zložiek.

Thiamphenicol je antibiotikum patriace do triedy fenikolátov, ktoré majú široké spektrum antibakteriálnej aktivity. Pri farmakokinetickej/farmakodynamickej hladine má thiamphenicol nízke viazanie na plazmovú bielkovinu, rýchlu a úplnú absorpciu, dobrú distribúciu v tkanive; naviac nie je metabolizovaný, preto cirkuluje vo voľnej forme v tele.

Diclofenac je molekula, ktorá má vyššie protizápalové, antipyretické a analgetické účinky než iné NSAD-látky. Pri farmakokinetickej hladine je diclofenac rýchlo a úplne absorbovaný a široko distribuovaný v tkanivách.

Okrem výhody klinickej účinnosti v liečení infekcií spojených so zápalom, kombinácia dvoch látok v jedinom prípravku poskytuje nasledujúce výhody vo veterinárnej oblasti:

1. zmenšenie chýb dávkovania;

2. široké spektrum antibiotickej aktivity, čo je zvlášť užitočné vo veterinárnej medicíne;

3. zmenšenie injekčných miest a injektovaných objemov, ako aj cien práce;

4. podobná absorpcia a eliminácia týchto dvoch spojených látok, ktorá dovoľuje riadiť časy prerušenia. Pre farmára to znamená, presný čas na porážku zvieraťa alebo na získavanie mlieka, a preto lepšiu kontrolu operácií, hlavne na farmách veľkého rozsahu.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci thiamphenicol (TAF) a diclofenac (DCF) vhodný na orálne, parenterálne a topikálne podávanie.

Farmaceutický prostriedok, ktorý môže byť v tuhej, kvapalnej, polotuhej alebo sprejovej forme, obsahuje aktívne hlavné zložky dispergované alebo rozpustené a používa farmaceutický prijateľné vehikulá a nosiče vybrané tak, aby zabezpečili rýchle alebo rozsiahle uvoľnenie liečiva.

-3Rozsahy dávkových intervalov budú závisieť na mnohých faktoroch, ako napríklad hmotnosť zvieraťa a vážnosť infekcie, ktorá sa lieči. Príklady výhodných dávok pre rôzne farmaceutický prostriedky sú nasledujúce.

Orálne jednotkové dávkové farmaceutické prostriedky: DCF 20 mg až 1 g + TAF 100 mg až 5 g a výhodne DCF 100 mg + TAF 500 mg.

Orálne multidávkové farmaceutické prostriedky: DCF 0,5 až 5 % hmotnostných + TAF 5 až 60 % hmotnostných a výhodne DCF 5 % hmotnostných + TAF 20 % hmotnostných.

Injektovateľné farmaceutické prostriedky: DCF 2 až 10 % hmotnostných + TAF 10 až 50 % hmotnostných a výhodne DCF 5 % hmotnostných + TAF 25 % hmotnostných.

Intramamárne farmaceutické prostriedky - masť/sprej: DCF 2 až 10 % hmotnostných + TAF 10 až 50 % hmotnostných a výhodne DCF 5 % hmotnostných + TAF 25 % hmotnostných.

Topikálne farmaceutické prostriedky: DCF 0,5 až 5 % hmotnostných + TAF 2 až 10 % hmotnostných a výhodne DCF 1 % hmotnostné + TAF 5 % hmotnostných.

Vnútromaternicové farmaceutické prostriedky: DCF 2 až 10 % hmotnostných + TAF 10 až 50 % hmotnostných a výhodne DCF 5 % hmotnostných + TAF 25 % hmotnostných.

Očné a ušné farmaceutické prostriedky: DCF 0,05 až 1 % hmotnostné + TAF 0,2 až 5 % hmotnostných a výhodne DCF 0,1 % hmotnostného + TAF 5 % hmotnostných.

Tuhé farmaceutické prostriedky (hlavne určené na orálne použitie) zahrnujú prášky, tablety, granuláty, kapsuly (aj mäkké želatínové aj tvrdé želatínové kapsuly) pilulky, pastilky, bolusy a pesary (pre vnútromaternicové použitie).

Antibiotikum a protizápalové činidlo môžu byť zmiešané s tuhými zrieďovadlami, ako sú napríklad cukry, napríklad laktóza, manitol, sacharóza, sorbitol a/alebo fosforečnany vápenaté; spojivami, ako sú napríklad škrob, želatína, gumy, polyvinylpyrolidón, celulózové látky; dezintegrantami, ako sú napríklad amidy a karboxymetylamid, zosietený polyvinylpyrolidón, agar, kyselina algínová a jej soli,

-4ako napríklad alginát sodný. Naviac takéto kompozície môžu tiež obsahovať klzné látky, lubrikanty a tabletovacie pomocné látky, ako napríklad mastenec, kyselinu stearovú, stearan horečnatý, kyselinu kremičitú, polyetylénglykoly, hydrogenovaný ricínový olej; pigmenty, ako napríklad oxid titaničitý a farbivá, činidlá na riadenie uvoľňovania, ako napríklad celulózové polyméry a ďalšie látky.

Môžu sa teda použiť všetky materiály farmaceutickej technológie, ak sú kompatibilné s aktívnymi hlavnými zložkami.

Alternatívne môžu byť aktívne hlavné zložky včlenené v konvenčných želatínových kapsulách vo forme granúl, a výhodne vo forme suspenzii v rastlinných alebo minerálnych olejoch, alebo v polyetylénglykoloch s nízkou molekulovou hmotnosťou. Kapsuly pozostávajú zo želatíny a zmäkčovadla, všeobecne glycerolu a sorbitolu.

Sirupy, orálne suspenzie a orálne pasty obsahujú aktívne hlavné zložky dispergované vo vhodnom nosiči pozostávajúcom z vody, olejových rozpúšťadiel, alkoholov alebo polyalkoholov a anorganických suspendujúcich činidiel, napríklad koloidných kremičitanov, ktoré majú vysoký obsah hliníka a horčíka, ako napríklad bentonit, veegum, kaolín a koloidný oxid kremičitý, ako napríklad Aerosil, Carbosil; organické stabilizátory; činidlá na napučanie, ako napríklad algináty, arabská guma, tragakant, karagenany, guarová guma, agar a lipofilné zahusťujúce činidlá napríklad v prípade olejových pást, syntetických alebo polosyntetických činidiel ako napríklad homopolyméry etylénoxidu, napríklad Polyoxil, výhodne celulózové étery, napríklad metyl- alebo etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropyletylcelulóza, karboxymetylcelulóza, mikrokryštalická celulóza; rozpustné polyvinylové látky, ako je napríklad polyvinylacetát, polyvinylalkohol a polyvinylpyrolidón; sladidlá, ako je napríklad glukóza, fruktóza, xylóza; farbivá; príchute; antioxidanty, ako sú napríklad siričitany, propylgaláty, butylhydroxyanizol, kyselina ditioproponiónová; pufrujúce činidlá.

Parenterálne farmaceutické prostriedky zahrnujú kvapalné farmaceutické formy pripravené upravením antibiotika a protizápalovej látky v sterilnom nosiči.

Aktívne hlavné zložky môžu byť buď suspendované alebo rozpustené v nosiči v závislosti od ich povahy a ich koncentrácie. Pri príprave roztokov sa aktívne

-5hlavné zložky rozpúšťajú v zmesiach vody a organických rozpúšťadiel, napríklad /\/,/\/-dimetylacetamid, A/-metylpyrolidón, 2-pyrolidón, propylénglykol, alkoholy s nízkou molekulovou hmotnosťou, polyetylénglykoly s nízkou molekulovou hmotnosťou, a prefiltrujú sa na sterilizáciu pred tým, ako sa rozdelia do vhodných kontajnerov. Špecifické adjuvanty, ako napríklad konzervačné látky, lokálne anestetiká, pufrujúce činidlá, môžu byť rozpustené v nosiči. Zmesi sa môžu na dosiahnutie vzrastu stability vysušiť vymrazením a predávať spolu s rozpúšťadlovým kontajnerom na rekonštitúciu pred použitím.

Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že už sterilizované aktívne hlavné zložky sú suspendované a nie sú rozpustené v nosiči. Na uľahčenie homogénnej distribúcie aktívnych zložiek sa môže použiť zvlhčovacie činidlo, alebo povrchovo aktívne činidlo. Parenterálnymi suspenziami sú obvykle olejové suspenzie s lipofilným nosičom, ako napríklad mastné oleje, napríklad sézamový olej, syntetické estery mastných kyselín, ako napríklad etyloleát, alebo triglyceridy alebo diglyceridy, ako napríklad frakcionovaný kokosový olej a propylénglykoldikapryldikaprát. V prípade vodných suspenzií môžu byť včlenené zahusťovadlá, ako napríklad karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidón, dextrány, sorbitol a stabilizačné činidlá.

Prípravky určené na topikálne použitie vo veterinárnej oblasti sú podávané intramamárnou, vnútromaternicovou, očnou a ušnou cestou a sú to hlavne masti, krémy, gély, hojivé masti a kvapalné sprejové produkty alebo peny, tinktúry a kvapky. Masti obsahujú aktívne hlavné zložky vhodne mikronizované, dispergované v emulzifikovanom základe (krém) alebo v jedinej fáze, všeobecne v bezvodom vehikule. Emulzie typu olej vo vode majú obsah vody >50 % hmotnostných, emulzie typu voda v oleji obsahujú do 70 % hmotnostných, ale výhodne 20 až 50 % hmotnostných, vody alebo vodnej fázy. Prítomné sú vhodné hydrofilné emulzifikátory, napríklad neiónové povrchovo aktívne látky, ako napríklad estery mastných kyselín s polyalkoholmi alebo etylénoxidom, ako napríklad sorbitanové polyetoxylátové estery (tween), polyoxyetylénové alkylétery (cetheareth-20), a deriváty iónových povrchovo aktívnych látok, ako napríklad alkylsulfonátové alebo arylsulfonátové deriváty, ako napríklad laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný, a

-6lipofilné emulzifikátory, ako napríklad sorbitanové estery, napríklad sorbitanmonooleát a sorbitanizostearát. Olejové zložky týchto prípravkov obsahujú uhľovodíky, napríklad biely mäkký parafín a/alebo kvapalný parafín a/alebo tvrdý parafín, prírodné alebo syntetické tuky, napríklad triglycerid kokosového oleja, hydrogenované oleje, ako napríklad hydrogenovaný ricínový olej, glycerolové čiastočné estery s mastnými kyselinami, ako napríklad glyceryl mono- a distearát, mastné kyseliny, napríklad kyselina palmitová a steárová, tuhé vosky, ako napríklad včelí vosk, tuk z ovčej vlny, mastné alkoholy alebo estery, ako napríklad cetyl- alebo stearyl-alkoholy, alebo alkoholové deriváty vosku z ovčej vlny. V krémoch môžu byť použité na zabránenie vysušovaniu vehikulá pre vodnú fázu, napríklad polyalkoholy, ako je napríklad glycerol, sorbitol, propylénglykol, a/alebo polyetylénglykol, a tiež antimikrobiálne konzervačné látky.

V prípade gélov, ktoré môžu byť bezvodé alebo vodné, sa všeobecne používajú rôzne gélujúce činidlá, ako napríklad činidlá už citované pre orálne suspenzie, zahrnujúc anorganické látky, prírodné, syntetické alebo polosyntetické organické makromolekuly. Endomamárne masti sa pripravujú v jednotlivých jednotkových dávkach, obvykle v trubičkách striekačiek, na uľahčenie vnútrokanálikového podávania a na chránenie sterility produktu.

Peny a sprejové roztoky sa vytláčajú z tlakových kontajnerov obsahujúcich vhodný hnací plyn, napríklad halogénované uhľovodíky, ako napríklad dichlórdifluórmetán a dichlórtetrafluóretán a uhľovodíky, ako napríklad bután, propán a izobután. Takéto produkty sa získavajú prípravou koncentrátu obsahujúceho aktívne hlavné zložky vo forme roztoku, emulzie alebo bezvodého základu pridávaného s povrchovo aktívnymi činidlami v prípade bezvodých pien.

Vhodnými nosičmi pre topikálne spreje môžu byť všetky organické rozpúšťadlá kompatibilné s aktívnou zložkou a s charakteristikami kontajnera, a konkrétne sú to nízko vriace alkoholy, napríklad etylalkohol, nízkovriace acetály, napríklad metylal, rozpúšťadlá s vysokou účinnosťou, ako napríklad acetón, Nmetylpyrolidón. Emulzné peny môžu byť podobné na prípravky krémov na topikálne použitie, alebo bezvodé základy v prípadoch nevodných pien obsahujúcich hlavne oleje, vyššie alkoholy, ako napríklad cetylstearylalkohol, myristylalkohol, glykoly,

-Ί ako napríklad propylénglykol, propylénglykolmonostearát a všeobecne etoxylované povrchovo aktívne látky, ako napríklad polyglykozylované glyceridy rastliných olejov.

Vynález sa týka kombinácie diclofenacu a thiamphenicolu na liečenie infekcií a príbuzných zápalových stavov, výhodne vo forme vhodných farmaceutických prípravkov.

Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú vynález bez jeho obmedzenia.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Sirup obsahujúci 1 % hmotnostné diclofenacu a 2,5 % hmotnostného thiamphenicolu

Zloženie diclofenac thiamphenicol

Polyvinylpyrolidón polyetylénglykol 200 roztok 70 % hmotnostných sorbitolu veegum span 20 sorbát draselný

Priemerná viskozita karboxymetylcelulóza sodná kyselina citrónová sacharín sodný voda

1,00 g 2,50 g 2,00 g 20,00 g 25,00 g 0,50 g 1,00 g 0,10 g

0,60 g 0,20 g 0,30 g do 100,00 ml

Oddelene sa pripravili disperzie aktívnych hlavných zložiek v polyetylénglykole, span 20 a sorbitole. V 30 % objemu vody sa rozpustí postupne

-8kyselina citrónová, sorbát draselný, polyvinylpyrolidón a disperguje sa veegum a karboxymetylcelulóza pomocou turbínového difuzéra. Pridá sa disperzia aktívnej hlavnej zložky a zriedi sa na konečný objem vodou.

Výsledná suspenzia má pH 4,20 a viskozitu 150 cPs.

Príklad 2

Antimastitídna masť obsahujúca 5 % hmotnostných diclofenacu a 20 % hmotnostných thiamphenicolu

Zloženie mikronizovaný diclofenac 5,00 g mikronizovaný thiamphenicol 20,00 g biely mäkký parafín 10,00 g mono-a diglyceridy mastných kyselín 10,00 g polyoxyetylovaný cetylstearylalkohol 1,00 g ľahký kvapalný parafín do 100 ml

Mastné zložky sa zahrievajú vo vhodnom taviči mastnej hmoty na teplotu o 15 °C vyššiu, ako je teplota topenia zmesi.

Zmes sa prefiltruje na sterilizáciu s vhodným filtračným systémom vybaveným 0,2 μ kazetou vopred zahriatou na 90 °C a zmes sa prenesie pomocou pumpy do vhodného turbodifúzera, ochladí sa na 30 °C, potom sa zavedú vopred sterilizované aktívne hlavné zložky s odsatím za vákua. Premiešavanie turbínou sa udržuje 15 až 20 minút, pričom teplota nedosiahne 50 °C. Výsledná masť sa rozdelí do sterilných 5 ml injekčných striekačiek.

Masť je belavá a jej viskozita je 300000 cPs.

Príklad 3

Očné a ušné kvapky obsahujúce 0,1 % hmotnostného diclofenacu sodného a 0,5 % hmotnostného thiamphenicolu

-90,01 g

0,05 g

0,07 g

Zloženie pre 1 práškovú liekovku diclofenac sodný mikronizovaný sterilný thiamphenicol kyselina boritá borax polyvinylpyrolidón

Zloženie pre 1 rozpúšťadlovú liekovku etylmerkuritiosalicylát sodný destilovaná voda

0,0075 mg 0,100 g

0,001 mg do 10 ml

V objeme vody zodpovedajúcom 2 ml pre každú liekovku sa rozpustí kyselina boritá, borax, polyvinylpyrolidón a diclofenac sodný, zľahka sa zahreje. Výsledný roztok sa prefiltruje na sterilizáciu a pridá sa mikronizovaný thiamphenicol a zmes sa disperguje turbínou. Suspenzia sa rozdelí do sterilných liekoviek a vy m razení m sa vysuší. Oddelene sa pripraví roztok zried’ovadla, rozpustením etylmerkuritiosalicylátu sodného v danom množstve vody.

Takto pripravené 10 ml liekovky sa sterilizujú v autokláve pri 121 °C počas 15 minút.

Príklad 4

Topikálny sprej obsahujúci 1 % hmotnostné diclofenacu sodného a 5 % hmotnostných thiamphenicol

Zloženie pre 100 g diclofenac sodný 1 g thiamphenicol 5 g metylal 30 g absolútny etylalkohol do 100 g

-1025 g

1,4 g

0,1 g

120 g koncentrátu sa rozdelí do tlakových bombičiek obsahujúcich 60 g hnacieho plynu 25:75 propán/butánu. Pripraví sa roztok koncentrátu rozpustením pri laboratórnej teplote thiamphenicolu a diclofenacu sodného v A/-metylpyrolidóne.

Roztok sa zahreje na 70 až 75 °C a rozpustí sa patent Blue, premiešavanie sa udržuje počas 15 minút. Ochladí sa na 25 až 30 °C.

Oddelene sa rozpustí plastoid B v zmesi alkoholu a metylalu a tento roztok sa pridá do roztoku obsahujúceho aktívne hlavné zložky.

Koncentrát sa rozdelí do bombičiek, ktoré sa natlakujú s hnacím plynom.

Príklad 5

Injektovateľný roztok obsahujúci 5 % hmotnostných diclofenacu sodného a 25 % hmotnostných thiamphenicolu

ΛΖ-metylpyrolidón plastoid B patent Blue

Zloženie diclofenac sodný thiamphenicol /V,A/-dimetylacetamid propylénglykol

5g 25 g 40 g do 100 ml

Injektovateľný roztok sa získa postupným rozpustením thiamphenicolu a diclofenacu v /V,/V-dimetylacetamide a následne zriedením na konečný objem s p ropy lén gly kolo m. Výsledný roztok sa prefiltroval na sterilizáciu cez 0,2 μ filter a rozdelil sa v aseptických podmienkach do vopred sterilizovaných liekoviek.

Príklad 6

Tablety obsahujúce diclofenac sodný 100 mg a thiamphenicol 500 mg

-11 Zloženie diclofenac sodný thiamphenicol laktóza pre priame tabletovanie bezvodý koloidný oxid kremičitý polyvinylpyrolidón mikrokryštalická celulóza kukuričný škrob čistená voda

100 mg 500 mg 350 mg 30 mg 50 mg 350 mg 620 mg potrebné množstvo

Všetky tuhé zložky sa najprv preosejú so sitom s 0,5 mm otvormi. Oddelene sa pripraví zmes aktívnych hlavných zložiek a laktózy, ktorá je vlhká a granuluje sa s polyvinylpyrolidónovým vodným roztokom, potom sa vysuší v sušiarni s núteným obehom vzduchu počas 8 hodín pri 60 °C. Výsledný granulát sa preoseje cez kývavé sito s 0,8 mm otvormi a potom sa zmieša s ostatnými zložkami počas 10 minút. Hotová zmes sa tabletuje na 2 g tablety.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutický prostriedok na veterinárne použitie, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje kombináciu thiamphenicolu a diclofenacu.
2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme na parenterálne alebo topikálne podávanie.
3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme na orálne podávanie, a to vo forme práškov, granulátov, kapsúl, piluliek, pastiliek, suspenzií a orálnych pást.
4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme na parenterálne podávanie, a to vo forme injektovateľných roztokov a suspenzií.
5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že je vo forme na topikálne, intramamárne, vnútromaternicové, očné a ušné podávanie, a to vo forme mastí, krémov, gélov, balzamov, kvapalných sprejových produktov alebo vo forme peny, tinktúry, kvapiek, pesarov, gélov.