SK5352003A3 - Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity - Google Patents
Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity Download PDFInfo
- Publication number
- SK5352003A3 SK5352003A3 SK535-2003A SK5352003A SK5352003A3 SK 5352003 A3 SK5352003 A3 SK 5352003A3 SK 5352003 A SK5352003 A SK 5352003A SK 5352003 A3 SK5352003 A3 SK 5352003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- aromatic
- tumor
- formula
- atra
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 67
- -1 N-benzylindol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 40
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 31
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 21
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 claims description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- QUCOKMOPNOTIHP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[1-(1-benzylindol-3-yl)but-1-enyl]indole Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=CCC)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 QUCOKMOPNOTIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 230000002492 cytodifferentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 166
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 85
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 62
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 50
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 28
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 11
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- DANQJLAJEHUMNS-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=CC2=C1OCO2 DANQJLAJEHUMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YJCSYGCYBUOJMI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 YJCSYGCYBUOJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- VLXGVOZWOVCQTE-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCOC(=O)C)=CNC2=C1 VLXGVOZWOVCQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FVSAWSXPGWHDEA-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCOS(=O)(=O)C)=CNC2=C1 FVSAWSXPGWHDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 7
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 6
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODBSDLBIDXJGAC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylcyclohexyl]-1h-indole Chemical compound CC1CCCCC1(C=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC2=CC=CC=C12 ODBSDLBIDXJGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SWXNZBVVHUOOGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(C=3C4=CC(O)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 SWXNZBVVHUOOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZZBCOBMNWRHHJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1-methylindol-3-yl)pentan-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(CCCCO)C1=CN(C)C2=CC=CC=C12 HZZBCOBMNWRHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RMTHYTSSFBFCDC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(C=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 RMTHYTSSFBFCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NUAJWMRDWNRQHR-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3-[1-(5-nitro-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(C=3C4=CC(=CC=C4NC=3)[N+]([O-])=O)CCC)=CNC2=C1 NUAJWMRDWNRQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DWTXAWVVQNBLFJ-UHFFFAOYSA-N 7-[1-(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)butyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCC)=CNC2=CC2=C1OCO2 DWTXAWVVQNBLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000010757 Reduction Activity Effects 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 5
- FGEDFUUPEMQXTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5-amino-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C(C=3C4=CC(N)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 FGEDFUUPEMQXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCGCQDZRGRTDKV-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCCO)=CNC2=CC2=C1OCO2 LCGCQDZRGRTDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXCHORPNRVSDCD-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C1NC=C2 HXCHORPNRVSDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPLYYUGBRMSTPC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5-amino-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(N)C=C2C(C(C=3C4=CC(N)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 KPLYYUGBRMSTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCO)=CNC2=C1 KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical class O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- CMHJVZBPOHOKOC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-(5-acetamido-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C=C2C(C(C=3C4=CC(NC(C)=O)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 CMHJVZBPOHOKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical class ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OGXNFSOEIVPPSG-GOSISDBHSA-N (2S)-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propane Natural products C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)[C@H](O)CO)=CNC2=C1 OGXNFSOEIVPPSG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WODGULJMZNRBMG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxymorpholine Chemical compound COC1CNCCO1 WODGULJMZNRBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKAMTPRCXVGTND-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxolane Chemical compound COC1CCCO1 OKAMTPRCXVGTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMSGWZOURZCIBN-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCC(=O)O)=CNC2=C1 WMSGWZOURZCIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJFKWNNLMCZLEJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=C1 WJFKWNNLMCZLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical group OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- OQHVWBRTBGGFLM-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 OQHVWBRTBGGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVCNVZQCLNAHL-NMIHRBCNSA-N (2r,3r,4r,5r)-6,6-bis(1h-indol-3-yl)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=CNC2=C1 OSVCNVZQCLNAHL-NMIHRBCNSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BBCYIQIPODTEJG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[1-(1-benzylindol-3-yl)butyl]indole Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(CCC)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 BBCYIQIPODTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUJNAJPTSOPQC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-(1-methylindol-3-yl)butyl]indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4N(C)C=3)CCC)=CN(C)C2=C1 SCUJNAJPTSOPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;magnesium Chemical compound [Mg].C1=CC=C2NC=CC2=C1 LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical class C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCDPBXXTHRAUPE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-benzimidazol-2-yl)butyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(C(C=3NC4=CC=CC=C4N=3)CCC)=NC2=C1 LCDPBXXTHRAUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGNSNWNGXLBKL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-indol-3-yl)tetradecyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCCCCCCCCCC)=CNC2=C1 NZGNSNWNGXLBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHBDACYSOEMOG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)butyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CN=C4NC=3)CCC)=CNC2=N1 BXHBDACYSOEMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYLXCNXQVHXAL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(1h-indol-3-yl)pentyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCBr)=CNC2=C1 QLYLXCNXQVHXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAITWQWIFFPVBB-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CN=C4NC=3)CCCO)=CNC2=N1 GAITWQWIFFPVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGINCJSHASHDG-UHFFFAOYSA-N 4,4-di(indol-1-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C(CCC(=O)O)N1C2=CC=CC=C2C=C1 KZGINCJSHASHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRHGASJHJZFTR-UHFFFAOYSA-N 4-[5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl]-2-[[4-[5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl]morpholin-2-yl]methoxymethyl]morpholine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCN3CC(COCC4OCCN(CCCCC(C=5C6=CC=CC=C6NC=5)C=5C6=CC=CC=C6NC=5)C4)OCC3)=CNC2=C1 QXRHGASJHJZFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHBABSXFHFTJN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxymorpholine Chemical compound CON1CCOCC1 VSHBABSXFHFTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanal Chemical compound OCCCCC=O CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLSXVABRHFKDSX-UHFFFAOYSA-M Br[Mg]c1cc2cccnc2[nH]1 Chemical compound Br[Mg]c1cc2cccnc2[nH]1 HLSXVABRHFKDSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYAHOVOMZQDHPI-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C(=CC=C1)C2C=CC=CO2)C3C=CC=CO3 Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C2C=CC=CO2)C3C=CC=CO3 LYAHOVOMZQDHPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDZCZLDZNWNCLF-UHFFFAOYSA-N CCCC(C1C=CC=CO1)C2C=CC=CO2 Chemical compound CCCC(C1C=CC=CO1)C2C=CC=CO2 VDZCZLDZNWNCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000032464 Retinoic acid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002634 anti-blastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HFUKTZDCIMCZQU-UHFFFAOYSA-N bis(1-benzylindol-3-yl)methanone Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 HFUKTZDCIMCZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWBNUICXGZZHMH-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound N=1C=CNC=1C(O)C1=NC=CN1 YWBNUICXGZZHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJTUULYIOBNLS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-indol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 HYJTUULYIOBNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 231100000125 dermatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000760 dermatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)C(=O)OCC GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZJJQLGCHEUSNRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-ethoxycarbonyl-1h-pyrrol-2-yl)-phenylmethyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(=O)OCC)N1 ZJJQLGCHEUSNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011967 lanthanide triflate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N n-benzylhydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC=C1 LVCDXCQFSONNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N nitro blue tetrazolium(2+) Chemical compound COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JPXMTWWFLBLUCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- UHUFTBALEZWWIH-UHFFFAOYSA-N tetradecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=O UHUFTBALEZWWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Bis-heterocyklické zlúčeniny s protinádorovou a chemosenzibilačnou aktivitou
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka bis-heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) s protinádorovou a / alebo chemosenzibilačnou aktivitou.
Doterajší stav techniky
Použitie antineoplastických liečiv pri terapii ľudí spôsobuje podstatný počet toxických alebo vedľajších účinkov, ktoré následne vedú k redukcii množstva liečiva, ktoré je podávané, a v niektorých prípadoch k prerušeniu terapie. Redukcia množstva liečiva, ktoré je podávané alebo prerušovanie terapie spôsobuje zvýšenie primárneho rastu nádoru a / alebo výskytu metastáz nádoru. V týchto prípadoch sa zreteľne počet pacientov, ktorý zomierajú na rakovinu nevyhnutne zvyšuje.
Ďalším veľmi dôležitým a silne si uvedomujúcim aspektom onkologickej terapie je nábeh na rezistenciu liečiva použitého na liečenie nádorových buniek. Bunky, u ktorých sa vyvinie rezistencia na liečivo, sú často rezistentné na účinky mnohých ďalších protinádorových liečiv, aj keď tieto majú iné chemické zloženie alebo majú iný mechanizmus pôsobenia. Tento typ rezistencie sa volá mnoholiečivová rezistencia (MDR) (Annu. Rev. Med. 1991,42:277-286; Drugs of the Future 1997, 22: 653-660).
Množstvo nádorov, ako sú napríklad nádory kôry nadobličiek, hrubého čreva, karcinómy obličiek a lačníka a pečene manifestujú rezistenciu na liečivo práve veľmi skoro na začiatku liečby protinádorovými liečivami (Barrows, L. R. Antineoplastic and Immunoreactive Drugs, 1995; 75; 1236-1262).
V ďalších prípadoch nádorové bunky získavajú rezistenciu spôsobom podobným spôsobu bakteriálnej rezistenciu na antibiotiká. Tento typ rezistencie je založený na genetických zmenách, ktoré sa vyskytujú v tumorových bunkách pri liečbe; tieto zmeny umožňujú dcérskym bunkám rozmnožovať sa v prostredí, v ktorom sa nachádza protinádorové činidlo.
Ak sa to stane, každý spôsob rezistencie vedie k neúčinnosti antineoplastickej liečby.
Mnoho štúdií navrhuje, aby sa obvyklá forma liečivovej rezistencie u humánnych nádorov odvodzovala z prítomnosti glykoproteinu P (Ann. Med. Interná 1997 Mar;
14(3): 145-53; Acta Scient Venez. 2000; 51(1): 45-52).
Tento glykoprotein pôsobí ako na energii závislá membránová pumpička, ktorý vytláča protinádorové liečivo z vnútrajška bunky, čím sa redukuje koncentrácia liečiva v bunke.
Chemosenzibilátory sú zlúčeniny, ktoré spôsobujú zmeny v nádorových bunkách alebo v organizme priaznivo ovplyvňujú zvýšenie terapeutickej účinnosti použitých protinádorových činidiel.
Známe chemosenzibilátory, ktoré sú schopné modulovať funkciu glykoproteinu P, zahrňujú blokátory kalciového kanála (verapamil), calmodulinové inhibítory (trifluorperazin), indolové alkaloidy (reserpin), lyzosomotorické činidlá (chloroquin), steroidy (progesteron), triparanolové analógy (tamoxifen), detergenty (cremophor EL)), a cyklické peptidové antibiotiká (cyklosporíny) (Cancer, Principles & Practice of Oncology, 1993; 4th ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., 2661-2664).
Zlúčeniny s bis-heterocyklickou štruktúrou sú už známe. Napríklad WO 95/08540 popisuje bis-(amidínobenzimidazolyl)alkány s protivírusovou aktivitou.
WO 99/00381 popisuje deriváty bis-indolu s protimetastázovou aktivitou.
US 5 780 461 popisuje deriváty bis-indolu s protinádorovou aktivitou.
Bis-indoly popísané v WO 95/08540, WO 99/00381 a US 5 780 461 uvedených vyššie sú odlišné zlúčeniny od tých, ktoré sú popísané v predkladanom vynáleze.
V lekárskej oblasti je ešte stále silne vnímaná potreba nových terapeutických prostriedkov, ktoré sú užitočné na liečbu nádorov, ktoré budú použité samostatne alebo v kombinácii s ďalšími známymi antineoplastickými liečivami.
V tejto oblasti je tiež silne vnímaná potreba nových zlúčenín, ktoré sú obdarené protinádorovou a / alebo chemosenzibilačnou aktivitou, t.j. zlúčenín, ktoré sú aktívne proti nádorom rezistentným voči liečivu a / alebo schopné vytvorenia známych protinádorových liečiv aktívnych proti nádorom, ktoré boli neúčinné z dôvodu vzniku vyššie uvedených podmienok liečivovej rezistencie.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny vzorca (I) sú užitočné činidlá ako protinádorové zlúčeniny a súčasne ako chemosenzibilátory.
Chemosenzibilačný mechanizmus zlúčenín podľa predkladaného vynálezu, ktorý je tu popísaný, t.j. ich schopnosť indukovať inverziu liečivovej rezistencie, je ešte stále neznáma. Uvažuje sa, že sú to mechanizmy interakcie s nádorovými bunkami a nie s protinádorovými liečivami, voči ktorým sú nádorové bunky rezistentné.
Získaní experimentálne výsledky (zaznamenané tu ďalej) ukazujú, že zlúčeniny vzorca (I), buď samostatne alebo v kombinácii s ďalšími známymi antiblastickými liečivami, sú užitočné činidlá na liečbu nádorov.
Predmetom tu popísaného vynálezu sú potom bis-heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I) v ktorom :
A, ktoré môže byť rovnaké alebo odlišné od A', je mono- alebo bicyklosystém s 5 až 7 atómami obsahujúcimi jeden alebo viac atómov vybraných z N, S, O v jednom alebo oboch cykloch;
A a A' môžu byť viazané na C-X symetrickým alebo asymetrickým spôsobom;
X, ktoré môže byť rovnaké alebo odlišné od X', predstavuje:
a) H, OH, X a X', ktoré sú spolu : =0, =CH-(CH2)nCH3, v ktorom n je číslo v rozmedzí od 1 do 3;
b) nasýtený alebo nenasýtený priamy alebo rozvetvený alkyl C1-C18 reťazec, prípadne substituovaný : 1) cykloalkylom C3-C7; 2) NR1R2, v ktorom R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, môžu byť H, priamy alebo rozvetvený alkyl C1-C5; 3) azidom; 4) halogénom; 5) jedným alebo viacerými 0R3 skupinami, v ktorých R3 predstavuje H, priamy alebo rozvetvený acyl C1-C5, alebo mesyl, tosyl, triflyl, alebo spolu so susednou OH, R3 predstavuje izopropylidén; 6) fenylom, zase substituovaným halogénmi, nitro, hydroxyl, alkoxy, alebo amino NR^, v ktorom
Ri a R2 sú také, ako je popísané vyššie; 7) voľným alebo esterifikovaným karboxyl s priamymi alebo rozvetvenými alkylmi s 1 až 5 atómami uhlíka; 8) morfolínom alebo metoxymorfolínom;
c) cykloalkyl C3-C7;
d) fenyl alebo naftyl, prípadne substituovaný halogénom, nitro, hydroxyl, alkoxy alebo amino NR^ skupinami, v ktorých Ri a R2 sú také, ako je popísané vyššie;
e) heterocyklus Cs-Cy, prípadne substituovaný halogénom, nitro, hydroxyl, alkoxy alebo amino NR-|R2 skupinami, v ktorých Ri a R2 sú také, ako je popísané vyššie;
f) nasýtený heterocyklus obsahujúci jeden alebo viac heteroatómov vybraných z N,
O, prípadne substituovaný OH, CN, O-alkyl Ci-C4;
s výhradou, že ak A = A1 = indol, X = H, X' nie je heterocyklický alebo fenyl alebo alkyl;
v ktorom R, ktoré môže byť rovnaké alebo odlišné od R' predstavuje H, hydroxyl, prípadne esterifikovaný acylmi Ο^Ολ, metyléndioxy, nitro, amino, prípadne mono alebo alkyl Ci-C4, mono alebo dialkanoyl Ci-C4, karboxy, alkylkarbonyl, alkyl CrC4;
ak A a A', ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, obsahujú atóm dusíka, môžu byť benzylované alebo alkylované Ci-C6;
ak A a A', ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, obsahujú atóm síry, môžu byť oxidované na jednom alebo dvoch cykloch.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich použitie v lekárskej oblasti.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I) a aspoň farmaceutický prijateľný excipient a / alebo riedidlo.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a spôsob ich prípravy.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I) na liečbu nádorovej patológie, v ktorej je nádor vybraný zo skupiny obsahujúcej sarkóm, karcinóm, karcinoid, nádor kostí, neuroendokrinný nádor, lymfoidnú leukémiu, akútnu promyelocytickú leukémiu, myeloidnú leukémiu, monocystickú leukémiu, megakaryoblastickú leukémiu a Hodgkinsonu chorobu.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I) na liečbu nádorovej patológie, v ktorej nádor ukazuje liečivovú rezistenciu na predchádzajúce antibiotiká použité pri jeho liečbe, kde uvedená zlúčenina vzorca (I) vykazuje chemosenzibilačny účinok na uvedený nádor rezistentný na liečivo.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je farmaceutický prípravok obsahujúci ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (I), v kombinácii s jednou alebo viacerými známymi protinádorovými činidlami, v ktorých protinádorová zlúčenina je vybraná zo skupiny obsahujúcej alkylačné činidlá, topoizomerázové inhibítory, antitubulínové činidlá, vložené zlúčeniny, antimetabolity, prírodné produkty, ako sú vinea alkaloidy, epipodofylotoxíny, antibiotiká enzýmy, taxány a cytodiferenciačné zlúčeniny.
Spomedzi cytodiferenciačných protinádorových činidiel jednou z preferovaných je viactrans-retinová kyselina.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca (I) na prípravu lieku na liečbu nádorovej patológie.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca (i) na prípravu lieku na liečbu nádorovej patológie, v ktorej nádor ukazuje nádorovú rezistenciu na predchádzajúce protinádorvé liečivá použité pri jeho liečbe, kde uvedená zlúčenina vzorca (I) vykazuje chemosenzibilačný účinok na uvedený nádor rezistentný na liečivo.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca (I), v kombinácii s jednou alebo viacerými známymi protinádorovými činidlami, na prípravu lieku na liečbu nádorových patológií.
Ďalším predmetom tu popísaného vynálezu je použitie zlúčeniny vzorca (I) v kombinácii s viactrans-retinovou kyselinou na prípravu lieku na liečbu akútnej promyelocytickej leukémie.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) NB4 buniek od účinku 5-hydroxy-1,1-di-(indol-3-yl)-pentánu (ST 1346) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 2 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) HL60 bunkového cyklu od účinku 5-hydroxy-1,1-di-(indol-36 yl)-pentánu (ST 1346) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 3 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) NB4 buniek od účinku 1,1-di-(indol-3-yl)-4-hydroxybutánu (ST 1707) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 4 ukazuje spektrofotometrickú interpretáciu indukcie terminálnej diferenciácie NB4 buniek pri vlnovej dĺžke 540 nm od účinku 5-hydroxy-1,1-di-(5,6metyléndioxyindol-3-yl)-pentánu (ST 1422) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ v prítomnosti a neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 5 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) HL60 bunkového cyklu od účinku 5-hydroxy-1,1-di-(5,6metyléndioxyindol-3-yl)-pentánu (ST 1422) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 6 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) NB4 buniek od účinku 5,5-bis(1-metyl-1H-indol-3-yl)-1pentanolu (ST 1974) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 7 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) HL60 bunkového cyklu od účinku 5,5-bis(1-metyl-1H-indol-3yl)-1-pentanolu (ST 1974) v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Obr. 8 ukazuje krivku závislosti NBT redukčnej aktivity (% indukcie terminálnej bunkovej diferenciácie) NB4 buniek od účinku 4,4-di-(1H-indol-3-yl)-butánovej kyseliny (ST 1961) v dávkach 1,5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti dávok ATRA.
Vynález ďalej zobrazujú nasledujúce príklady.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zlúčenina v Príklade 1 bola pripravená použitím syntéznej schémy 1 uvedenej ďalej, v ktorej stupeň A a B sú vykonané podľa postupov, ktoré popísal Casiraghi G.
et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619; Casiraghi G. et al., J. Org. Chem. 1994,
59(7), 1801; Cornia M. et al. J. Org, Cehm. 1991, 56 (7), 5466; Cornia M. et al.,
Tetrahedron: Asymetry 1997, 8 (17), 2905.
Schéma 1
Krok A
AlkMgBr
MgBr+
Krok B
Krok A
Príprava alkylmagnéziovej soli
Do roztoku bezvodého éteru obsahujúceho 2 mol alkyl-MgBr pripravenému z 2 mol alkyl-Br a 2 mol Mg v bezvodom rozpúšťadle (napr. etyléteri alebo tetrahydrofuráne), boli pridané 2 mol indolu, alebo derivátu indolu alebo jedného z jeho analógov za miešania pri teplote okolia.
Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a rezíduum bolo použité priamo v nasledujúcom kroku.
Krok B
Príprava derivátov bis-indolu
Rezíduum získané z predchádzajúceho kroku bolo rozpustené v inertnom rozpúšťadle, ako je CH2CI2 alebo CHCI3 alebo CHCI2CHCI2. Potom boli pridané dva alebo viac mol Lewisovej kyseliny (napríklad SnCI4, TiCI4, CeCI3, TiCI(OPr)3) a 1 mol aldehydu. Reakcia bola udržovaná za miešania po dobu 12-72 hodín pri teplote v rozmedzí od -80°C dó +80°C. Ku konci tejto doby bola reakcia blokovaná slabo alkalickou neutrálnou H2O s NaHCO3, Na2CO3.
Organická fáza bola potom zozbieraná, premytá malým množstvom H2O, vysušená bezvodým MgSO4, prefiltrovaná a koncentrovaná dosucha. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený prostredníctvom bežných chromatografických systémov.
Príklad 1/1
Príprava 2,3-5,6-di-O-izopropylidén-1,1,-di-7-azaimdol-3-yl-1-deoxy-D-manitolu (ST 1353)
Do roztoku 890 mg (4 mmol) 7-azaindolyl-magnéziumbromidu v bezvodom CH2CI2 (50 ml) pripravenému separátne z 7 azaindolu a etyl-magnéziumbromidu v bezvodom etylétere bolo pridané 4 ml SnCI2 v 1 M roztoku bezvodého CH2CI2 a 260,3 mg (1 mmol) 2,3-5,6-di-O-izopropylidén-di-alfy-D-manofuranózy.
Reakčná zmes bola zohrievaná pri refluxe v dusíkovej atmosfére po dobu 24 hodín a potom bola blokovaná pridaním 50 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Výsledná zmes bola extrahovaná etyléterom (3 x 100 ml) a zásobné extrakty boli premyté malým množstvom H2O, vysušené na MgSO4l prefiltrované a koncentrované dosucha.
Surové rezíduum bolo podrobené chromatografii na SiO2 stĺpci použitím gradientu hexán : etylacetát v rozmedzí od 9 : 1 do 6 : 4 ako eluenta. Čistý produkt bol izolovaný s výťažkom 8%.
C26H3oN405 (478); teplota topenia = rozkladá sa pri 210°C; Rf = 0,17 (CH2CI2 / CH3COCH3= 1 : 1).
1H (CD3OD) δ = 8,15-8,08 (2H, dd, CH aromatický); 8,10-8,05 (1H, d, CH aromatický); 7,65-7,9 (1H, d, CH aromatický); 7,60 (1H, s, CH aromatický); 7,08 (1H, s, CH aromatický); 7,06-6,95 (2H, m, CH aromatický); 5,05-5,35 (2H, 2m, CH alifatický); 4,42 (1H, d, CH gem.); 3,98-3,9 (1H, m, CH alifatický); 3,84-3,76 (1 H, m, CH alifatický); 3,45-3,38 (1H, m, CH alifatický); 1,45; 1,35; 1,16; 0,78 (12H, 4s, CH3). MS (IS) M' = 477.
Elementárna analýza: vypočítaná C 65,26, H 6,32, N 11,70; zistená C 65,47, H 6,35, N 12,01.
Príklad 1/2
Príprava 4,4-di-(7-azaindol-3-yl)-1-butanolu (ST 1866)
Táto zlúčenina je pripravená rovnakým spôsobom, ako je popísané v Príklade
1/1, vychádzajúc z 7-azaindolu a 2-metoxytetrahydrofuránu.
Ci8H18N4O (306,37); teplota topenia = rozkladá sa pri 221°C; Rf = 0,18 (hexán /
AcOEt).
1H (CD3OD) δ = 8,10 (2H, t, CH); 7,80 (7,8 d, 2H, d, CH); 7,30 (2H, s, CH2); 6,90 (2H, m, CH); 4,40 (4,41, 1H, t, CH); 3,60 (t, 2H, t, CH2); 2,30 (2H, m, CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 305.
Elementárna analýza: vypočítaná C 70,57, H 5,92, N 18,29; zistená C 70,67, H 5,60, N 18,10.
Príklad 2
Zlúčeniny v Príklade 2 boli pripravené použitím syntézy v Schéme 2 uvedenej ďalej.
Schéma 2
Príprava derivátov bis-indolu
V roztoku alkoholu a vody (napríklad vody a etanolu alebo metanolu alebo izopropanolu v rôznych dieloch) boli rozpustené 2 mol indolu a od 1 do 8 mol butylaldehydu. Potom bol pridaný katalyzátor vo forme anorganickej minerálnej kyseliny (napríklad HCl), organickej kyseliny (napríklad CH3COOH), Lewisovej kyseliny (zvlášť účinné sú lantanidové trifláty, Ln(Otf)3, ktoré môžu byť tiež regenerované a znovu použité).
Roztok bol udržovaný za miešania po dobu 12-72 hodín pri teplote v rozmedzí od 20°C do 80°C. Ku koncu tejto doby bol alkohol extrahovaný organickým rozpúšťadlom. Organická fáza bola premytá malým množstvom ho alebo alkalickou H2O, vysušená na bezvodom Na2SO4, prefiltrovaná a koncentrovaná dosucha.
Výsledný produkt bol izolovaný a čistený prostredníctvom bežných chromatografických spôsobov.
Príklad 2/1
Príprava 1,1-diindol-3-yl-butánu (ST 1385)
282 mg indolu (2,4 mmol) bolo rozpustené v 10 ml CH3OH a 5 ml H2O; bolo pridané 72 mg (1 mmol) aldehydu kyseliny butyrovej a 240 mg dysproziumtriflátu (CF3SO3)Dy- (0,393 mmol).
Výsledný roztok bol miešaný pri teplote okolia po dobu 24 hodín. Ku koncu tejto doby bol vo vákuu odstránený metanol a rezíduum bolo extrahované etylacetátom (3 x 50 ml). Organické extrakty vytvorili zásoby, boli premyté malým množstvom vody, vysušené na bezvodom Na2SO4, prefiltrované a koncentrované dosucha. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený na SiO2 stĺpci použitím gradientu hexán : etyléter v rozmedzí od 9 :1 do 7 : 3 ako eluenta.
284 mg produktu bolo získané s výťažkom 84%.
C2oH2oN2 (288); teplota topenia = 150 - 151°C; Rf = 0,3 (etyléter / hexán =1:1).
1H (CD3CN) Ô = 9,10 (2H, br-s, NH); 7,60 - 7,50 (4H, d, H4' - H7'); 7,30 (2H, brs, NH); 7,00 - 7,20 (4H, t, CH aromatický); 4,60 (1H, t, CH); 2,30 (2H, m, CH2); 1,50 (2H, m, CH2); 1,10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 287.
Elementárna analýza: vypočítaná (0,77% H2O), C 82,65, H 7,02, N 9,63; zistená C
82,36, H 7,17, N 9,35.
Príklad 2/2
Príprava 1,1-di-(5-nitroindol-3-yl)-butánu (ST 1429)
ST 1429 bol pripravený z 5-nitroindolu a butyraldehydu pripravených použitím spôsobu popísaného v Príklade 2/1.
Reakcia však bola zohrievaná za refluxu po dobu 48 hodín.
Výsledný produkt bol čistený chromatografiou na SiO2 použitím gradientu hexán / silikagél v rozmedzí od 6 : 4 do 2 : 8 ako eluenta. Výťažok 85%.
C2oH18N404 (378); Rf = 0,4 (Et2O / hexán = 8 : 2).
1H (CDCI3) δ = 10,63 (2H, br, NH); 8,0 (2H, s, CH aromatický); 7,58 (2H, d, CH aromatický); 7,18 - 6,86 (4H, m, CH aromatický); 4,17 (1H, t, CH); 1,94 - 1,72 (2H, q, CH); 1,02 - 10,8 (2H, m, CH2); 0,55 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 377.
Elementárna analýza: vypočítaná C 63,48, H 4,79, N 14,80; zistená C 63,90, H 4,75, N 14,34.
Príklad 2/3
Príprava 1,1-di-(5-fluóríndol-3-yl)-butánu (ST 1438)
Toto bolo pripravené rovnakým spôsobom, ako je popísané v Príklade 2/2, vychádzajúc z 5-fluórindolu a butyraldehydu. Reakcia bola však zohrievaná pri refluxe po dobu 24 hodín. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený chromatografiou na SiO2 stĺpci použitím gradientu hexán ; etyléter v rozmedzí od 7 : 3 do 4 ; 6 ako eluenta.
C2oHi8F2N2 (324); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,36 (hexán / AcOEt =7:3).
1H (CDCI3) δ = 8,95 (2H, br, NH); 7,35 - 7,02 (6H, m, CH aromatický); 6,92 - 6,8 (2H, d, CH aromatický); 4,33 (1H, s, CH gem.); 2,18. (2H, q, CH2); 1,44 - 1,32 (2H, m, CH2); 0,96 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 323.
Elementárna analýza: vypočítaná C 74,05, H 5,59, N 8,63, F 11,71; zistená C 73,78, H 6,01, N 8,29, F 11,98.
Príklad 2/4
Príprava 1,1-di-(5-hydroxyindol-3-yl)-butánu (ST 1393)
Toto bolo pripravené podľa rovnakého postupu, ako bol popísaný v Príklade 2/2, vychádzajúc z 5-hydroxyindolu a butyraldehydu. Výsledný produkt bol čistený chromatograficky na SiO2 stĺpci použitím gradientu etyléter: hexán = 7:3. Výťažok
65%.
C20H20N2O2 (320); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,3 (etyléter / hexán = 2:8).
1H (DMSO) δ = 8,40 (2H, s, NH); 7,10 - 7,00 (2H, d, CH aromatický); 6,98 - 6,90 (2H, m, CH aromatický); 6,80 - 6,70 (2H, m, CH aromatický); 6,60 - 6,4 (2H, m, CH aromatický); 4,20 - 4,00 (1H, t, CH); 2,10 - 2,0 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,20 (2H, m, CH2); 1,00-0,80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M'= 319.
Elementárna analýza: vypočítaná C 74,97, H 6,29, N 8,74; zistená C 74,57, H 6,00, N 8,41.
Príklad 2/5
Príprava 1,1-di-(5,6-metyléndioxy-indol-3-yl)-butánu (ST 1478)
ST 1478 bolo pripravené, ako bolo popísané v Príklade 2/2, z 5,6-metyléndioxyindolu a butyraldehydu. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený chromatografiou na SiO2 stĺpci použitím gradientu hexán : etylacetát 7 : 3 ako eluenta. Výťažok 38%.
C22H20N2O4 (376); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,58 (hexán / AcOEt = 6:4).
1H (CD3CN) δ = 9,10 - 8,90 (2H, br, NH); 7,20 (1H, s, CH aromatický); 7,00 (2H, d, CH aromatický); 6,80 (2H, d, CH aromatický); 6,30 (1H, s, CH); 5,90 (4H, s, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 2,30 (2H, m, CH2); 1,50 (2H, m, CH3); 1,10 (3H, t, H4).
MS (IS) M' = 375.
Elementárna analýza: vypočítaná C 66,65, H 6,10, N 7,06; zistená C 65,98, H 5,90, N 6,96.
Príklad 2/6
Príprava 1,1-di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetánu (ST 1487)
ST 1487 bol pripravený, ako bolo popísané v Príklade 2/2, z indolu a cyklohexánkarboxyaldehydu.
Reakcia bola zohrievaná pri refluxe po dobu 48 hodín.
Výsledný produkt bol čistený chromatograficky na SiO2 stĺpci použitím hexán :
éter 7 : 3 ako eluenta. Výťažok 75%.
C23H24N2 (328); teplota topenia = rozkladá sa pri >210°C; Rf = 0,20 (hexán /
Et2O = 6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,84 (2H, br, NH); 7,63 (2H, d, CH aromatický); 7,25 (2H, d, CH aromatický); 7,18 - 6,90 (4H, m, CH aromatický); 4,25 (1H, d, CH); 2,35 - 2,15 (1H, m, CH); 1,90 - 0,85 (10H, mm, CH2).
MS (IS) M = 327.
Elementárna analýza: vypočítaná C 84,10, H 7,36, N 8,52; zistená C 83,81, H 7,43, N 8,30.
Príklad 2J7
Príprava 1,1 -di-(7-azaindol-3-yl)-butánu (ST 1436)
ST 1436 bol pripravený, ako je popísané v Príklade 2/2, z 7-azaindolu a butyaldehydu. Reakcia bola však zohrievaná pri refluxe po dobu 48 hodín. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený chromatograficky na silika stĺpci eluovaním s gradientom CH2CI2 : CH3COCH3 v rozmedzí od 9 : 1 do 4 : 6. Výťažok 15%.
C18Hi8N4 (291); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,26 (CH2CI2 / CH3COCH3 = 6:4).
1H (DMSO-D6) δ = 11,32 (2H, br, NH); 8,12 (2H, d, CH aromatický); 7,85 (2H, d, CH aromatický); 7,40 (2H, s, CH aromatický); 6,98 - 6,82 (2H, m, CH aromatický); 4,35 (1H, t, CH); 2,15 (2H, q, CH2);1,35 - 1,05 (2H, m, CH2 ); 0,88 (3H, t, CH3 alifatický).
MS (IS) M' = 290.
Elementárna analýza: vypočítaná C 74,95, H 6,24, N 19,29; zistená C 74,52, H 6,38, N 18,98.
Príklad 2/8
Príprava 1,3-dihydroxy-2,2-(diindol-3-yl)-propánu (ST 1368)
Zlúčenina bola pripravená, ako je popísané v Príklade 2/4, substituovaním dihydroxyacetónu za aldehyd. Výťažok 60%.
Ci9H18N2O2 (306,3); teplota topenia = rozkladá sa pri 223°C; (ct)D = 23,8° (0,4%
CHCI3); Rf = 0,77 (etyléter).
1H (CD3OD) δ = 7,30 - 7,20 (4Η, m, CH aromatický); 7,70 -7,60 (2H, m, CH aromatický); 7,30 - 7,05 (4H, m, CH aromatický); 7,04 - 6,96 (2H, d, CH aromatický);
6,90 - 6,80 (2H, m, CH); 6,62 - 6,58 (2H, m, CH aromatický); 4,40 (4H, s, CH2).
MS (IS) M’ = 287.
Elementárna analýza: vypočítaná C 74,48, H 5,92, N 9,14; zistená C 74,08, H 5,65, N 8,97.
Príklad 2/9
Príprava 1,1-diindol-3-yl-tetradekánu (ST 1369)
Zlúčenina bola pripravená, ako bolo popísané v Príklade 2/4, reagovaním indolu s tetradekánaldehydom. Výťažok 80%.
C3OH4oN2 (428,6); teplota topenia = mäkne pri 50°C; Rf = 0,28 (hexán / AcOEt 85.15).
1H (CD3OD) δ = 7,80 (2H, s, NH); 7,60 - 7,44 (2Η, d, CH aromatický); 7,30 7,20 (2H, d, CH aromatický); 7,10 - 7,00 (2H, m, CH aromatický); 7,00 - 6,90 (4H, m, CH aromatický); 4,42 - 3,938 (1 H, t, CH); 2,20 - 2,00 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,00 (22H, m, CH2); 0,90 - 0,70 (3H, t, CH3).
MS (IS) M'= 451.
Elementárna analýza: vypočítaná C 84,05, H 9,40, N 6,53; zistená C 83,70, H 9,77, N 6,17.
Príklad 2/10
Príprava 1,1-diindol-3-yl-1-deoxy-D-glukózy (ST 1350)
Zlúčenina bola pripravená, ako bolo popísané v Príklade 2/4, reagovaním indolu s glukózou. Výťažok 80%.
C22H24N2O5 (396,45); teplota topenia = rozkladá sa pri 60°C; (a)Dc = +66,3° (0,5% CH3OH); Rf = 0, (CHCI3 / CH3OH = 7:3).
1H (CD3OD) δ = 7,70 (1H, d, CH aromatický); 7,60 (1H, d, CH aromatický); 7,40 (1H, s, CH aromatický); 7,30 - 7,20 (2H, m, CH aromatický); 7,10 (1H, s, CH aromatický); 7,10-6,8 (4H, m, CH aromatický); 5,0 (1H, d, CH);4,70 - 4,60 (1H, dd, CH); 3,92 - 3,85 (1H, m, CH); 3,80 - 3,60 (3H, m, CH2 OH a CH); 3,58 - 3,40 (1H, m, CH).
MS (IS) M’ = 395.
Elementárna analýza: vypočítaná (2,2% H20) C 65,18, H 6,20, N 6,87; zistená
C 65,10, H 6,23, N 6,40.
Príklad 2/11
Príprava (R,S)-1,1-(indol-2-yl, indol-3-yl)-butánu (ST 1625)
282 mg indolu (2,4 mmol) bolo rozpustené v 10 ml CH3OH a 5 ml 1 N HCl. Bolo pridané 72 mg (1 mmol) butyraldehydu.
Výsledný roztok bol zohrievaný pri teplote 80°C po dobu 18 hodín. Ku koncu tejto doby bol metanol odstránený za vákua a rezíduum bolo extrahované s CH2CI2. Organické extrakty vytvorili zásoby, boli premyté vodou, vysušené na bezvodom Na2SO4, prefiltrované a koncentrované dosucha. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený chromatograficky na SiO2 stĺpci použitím gradientu hexán : etyléter v rozmedzí od 9 : 1 do 7 : 3 ako eluenta. Výťažok 62%.
C2oH2oN2 (288); teplota topenia = rozkladá sa pri >250°C; Rf = 0,25 (etyléter / hexán = 1 :1).
1H (CDCI3) δ = 8,10 (1H, br-s, NH); 7,80 (1H, br-s, NH); 7,60 - 7,50 (4H, d, CH aromatický); 7,30 (1H, br-s, NH); 7,20 - 7,00 (4H, t, CH aromatický); 6,50 (1H, br-s, CH); 4,60 (1H, t, CH); 2,30 (2H, m, CH2); 1,50 (2H, m, CH2); 1,10 (3H, m, CH3).
MS (IS) M' = 287.
Elementárna analýza: vypočítaná C 83,29, H 6,99, N 9,71; zistená C 82,77, H 6,90, N 9,41.
Príklad 2/12
Príprava (R,S)-5-hydroxy-1,1-(indol-2-yl, indol 3-yl)-pentánu (ST 1345)
Toto bolo pripravené, ako je popísané v Príklade 2/11, reagovaním indolu s 5hydroxypentanalom. Výťažok 40%.
C2iH24N2O (314,2); teplota topenia = rozkladá sa pri 200°C; Rf = 0,5 (hexán / iPrOH = 97,5 : 2,5).
1H (CDCI3) δ = 8,00 (1H, s, NH); 7,8 (1H, s, NH); 7,54 - 7,48 (1H, m, CH aromatický); 7,40 - 7,36 (1H, d, CH aromatický); 7,30 - 7,20 (1H, d, CH aromatický);
7,1 - 6,86 (6H, m, CH aromatický); 6,40 (1H, s, CH); 4,30 (1H, t, CH); 3,5 (2H, t,
CH2); 2,20 - 2,00 (2H, m, CH2);. 1,60 - 1,40 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,20 (3H, m, CH2 e
OH).
MS(IS) M'= 317.
Elementárna analýza: vypočítaná C 79,21, H 6,96, N 8,79; zistená
C 78,64, H 7,15, N 8,45.
Príklad 2/13
Príprava R,S-5-hydroxy-1,1-(5,6-metyléndioxy-indol-2-yl, 5,6-metyléndioxy-indol-3yl)-pentánu (ST 1423)
Toto bolo pripravené, ako je popísané v Príklade 2/11, vychádzajúc z 5,6metyléndioxy derivátu indolu. Výťažok 20%.
C23H22N2O5 (406); teplota topenia = rozkladá sa pri 220°C; Rf = 0,63 (hexán / iPrOH = 97,5 : 2,5).
1H (CD3CN δ = 9,81 - 8,90 (2H, br-s, NH); 7,20 (1H, s, CH aromatický); 7,00 (2H, d, CH aromatický); 6,80 - 6,90 (2H, d, CH aromatický); 6,30 (1H, s, CH aromatický); 5,90 (4H, s, CH2); 4,30 (1H, t, H1); 3,50 (2H, m, H5); 2,20 (2H, m, CH2); 1,40-1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 407.
Elementárna analýza: vypočítaná C 67,98, H 5,42, N 6,89; zistená C 67,90, H 5,50, N 6,82.
Príklad 2/14
Príprava [di-(2-pyryl)-fenyl]-metánu (ST 1430)
Toto bolo pripravené, ako je popísané v Príklade 2/4, reagovaním derivátu pyrolu s benzaldehydom. Výťažok 40%.
C15H14N2 (222); Rf = 0,25 (hexán / AcOEt = 8:2; teplota topenia = rozkladá sa pri 200°C.
1H (CD3CN δ = 7,90 (2H, br-s, NH); 7,30 (5H, m, CH aromatický); 6,70 (2H, m, CH aromatický); 6,20 (2H, s, CH aromatický); 5,90 (2H, s, CH aromatický); 5,50 (1H, s, CH).
MS (IS) M’= 221.
Elementárna analýza: vypočítaná C 67,56, H 6,30, N 12,61; zistená C 67,90, H 6,50, N 12,45.
Príklad 2/15
Príprava di-(5-etoxykarbonyl-pyrol-2-yl)-fenylmetánu (ST 1431)
Toto bolo pripravené, ako je popísané v Príklade 2/4, reagovaním derivátu pyrolu s benzaldehydom. Výťažok 30%.
C21H22N2O4 (366); teplota topenia = rozkladá sa pri 200°C; Rf = 0,25 (hexán /
AcOEt = 7:3).
1H (CD3CN) δ = 9,40 (2H, br-s, NH); 7,30 (5H, m, CH aromatický); 5,91 - 6,80 (4H, t, CH aromatický); 5,50 (1H, s, CH); 4,20 (4H, q, CH2); 1,30 (6H, t, CH3).
MS (IS) M’ = 365.
Elementárna analýza: vypočítaná C 57,37, H 6,01, N 7,65; zistená C 57,00, H 6,50, N 7,52.
Príklad 2/16
Príprava 1,1-di-(2-pyryl)-butánu (ST 1432)
Toto bolo pripravené, ako je popísané v Príklade 2/4, reagovaním derivátu pyrolu s, butyraldehydom. Výťažok 45%.
C12H16N2 (188); teplota topenia = rozkladá sa pri 200°C; Rf = 0,32 (hexán / AcOEt / NEt2 = 80 : 19: 1).
1H (CDCI3) δ = 7,40 (2H, br-s, NH); 6,60 (2H, s, CH aromatický); 6,20 (2H, s, CH aromatický); 6,10 (2H, s, CH aromatický); 4,00 (1H, t, CH); 2,00 (4H, q, CH2);1,30 (3H, m, CH3).
MS (IS) M’=187.
Elementárna analýza: vypočítaná C 76,59, H 8,51, N 14,89; zistená C 76,44, H 8,50, N 14,38.
Príklad 2/17
Príprava 4,4-di-(1 H-indolyl)-butanovej kyseliny (ST 1961)
282 mg indolu (2,4 mmol) bolo rozpustené v 10 ml CH3OH a 5 ml H2O; bolo pridané 102 mg aldehydu kyseliny jantárovej (1 mmol) a 240 mg dysproziumtriflátu (CF3SO3)Dy - (0,393 mmol).
Výsledný roztok bol miešaný pri 35°C po dobu 24 hodín. Ku koncu tejto doby bol vo vákuu odstránený metanol a rezíduum bolo extrahované etylacetátom (3 x 50 ml). Organické extrakty vytvorili zásoby, boli premyté malým množstvom vody, vysušené na bezvodom Na2SO4, prefiltrované a koncentrované dosucha. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený na SiO2 stĺpci použitím gradientu hexán : etyléter v rozmedzí od 9 : 1 do 8 : 2 ako eluenta.
108 mg produktu bolo získané s výťažkom 34%.
C20H18N2O2 (318,37); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,31 (hexán / izopropylalkohol = 8:2).
1H (DMSO-De) δ = 9,18 (2H, br-s, NH); 7,55 (2H, d, CH aromatický); 7,30 (2H, t, CH aromatický); 7,14 - 6,82 (6H, m, CH aromatický); 5,40 (1H, br-s, COOH); 4,45 (1H, t, CH); 2,58-2,39 (2H, m, CH2); 2,39-2,25 (2H, m, CH2).
MS (IS) M’=317.
Elementárna analýza: vypočítaná C 75,45, H 5,70, N 8,80; zistená C 75,12, H 5,49, N 8,56.
Príklad 2/18
Príprava 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-butánu (ST 1730)
Zlúčenina bola pripravená ako v Príklade 2/4 vychádzajúc z 5,6metyléndioxyindolu a 2-metoxytetrahydrofuránu. Výťažok 35%.
C22H2oN205 (392,41); teplota topenia = rozkladá sa pri >240°C; Rf = 0,44 (hexán / iPrOH = 75 : 25).
1H (CD3CN) δ = 9,00 (2H, br, NH); 7,20 (2H, s, CH aromatický); 6,90 (4H, m, CH aromatický); 6,00 (4H, m, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 3,60 (2H, q, CH2); 2,30 (2H, m, CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 393.
Elementárna analýza: vypočítaná C 67,34, H 5,14, N 7,14; zistená C 67,30, H 5,20, N 7,10.
Príklad 2/19
Príprava (R,S)-4-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxy-indol2-yl, 5,6-metyléndioxy-indol3-yl)-butánu (ST1731)
Zlúčenina bola pripravená, ako bolo popísané v príklade 2/11, vychádzajúc z 5,6-metyléndioxyindolu z indolu. Výťažok 15%.
C22H2oN205 (392,41); teplota topenia = rozkladá sa pri 205°C; Rf = 0,41 (hexán / iPrOH = 75 : 25).
1H (CD3CN) δ = 9,10 (2H, br, NH); 8,90 (1Η, br, NH); 7,20 (1H, s, CH aromatický); 7,00 (2H, s, CH aromatický); 6,90 - 6,80 (2H, m, CH aromatický); 6,40 (1H, s, CH aromatický); 6,00 (4H, m, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 3,70 (2H, m, CH2); 2,20 (2H, m,
CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M = 391.
Elementárna analýza: vypočítaná C 67,34, H 5,14, N 7,14; zistená
C 67,14, H 5,36, N 7,10.
Príklad 2/20
Príprava 1,1-di-(indol-3-yl)-4-hydroxybutánu (ST 1707)
Zlúčenina bola pripravená rovnakým spôsobom, ako bolo popísané v Príklade
2/4, vychádzajúc z indolu a 2-metoxytetrahydrofutánu.
C2oH2oN20 (304,39); teplota topenia = 110 - 115°C; Rf = 0,26 (hexán / AcOEt = 1:1).
1H (CD3CN) δ = 10,70 (2H, br, NH); 7,50 (2H, d, CH aromatický); 7,20 (4H, m, CH aromatický); 6,90 (2H, m, CH aromatický); 6,80 (2H, m, CH aromatický); 4,30 (1H, t, CH); 3,40 (2H, m, CH2); 2,20 (2H, m, CH2); 1,40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 303.
Elementárna analýza: vypočítaná C 78,92, H 6,62, N 9,20; zistená C 78,88, H 6,70, N 9,10.
Príklad 2/21
Príprava 4-hydroxy-1,1-di(5,6-,etylidéndioxy-indol-3-yl)-butánu (ST 1750)
Zlúčenina bola izolovaná v reakcii zmesi z Príkladu 2/20.
C22H20N2O5 (392,41); teplota topenia = rozkladá sa pri 250°C; Rf = 0,60 (hexán / iPrOH = 75 : 25).
1H (CD3CN) δ = 9,10 (2H, br, NH); 7,00 - 6,90 (4H, m, CH aromatický); 6,40 (2H, s, CH aromatický); 6,00 (4H, s, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 3,60 (2H, q, CH2); 2,30 (2H, m, CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M’= 391.
Elementárna analýza: vypočítaná C 67,34, H 5,14, N 7,14; zistená C 67,26, H 5,35, N 7,10.
Príklad 2/22
Príprava 1,1-di-(5-hydroxyindol-3-yl)-4-hydroxypentánu
Zlúčenina bola pripravená ako v Príklade 2/4 z 5-hydroxyindolu.
C21H22N2O3 (392,41); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,58 (AcOEt).
1H (CD3OD) δ = 7,20 - 7,00 (2H, d, CH aromatický); 7,00 - 6,90 (2H, m, CH aromatický); 6,90 - 6,80 (2H, m, CH aromatický); 6,70 - 6,50 (2H, m, CH aromatický); 4,30 - 4,20 (1H, t, CH); 3,60 - 3,40 (2H, t, CH2); 2,30 - 2,05 (2H, m, CH2); 1,70 - 1,50 (2H, m, CH2); 1,50 - 1,40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M’ = 349.
Elementárna analýza: vypočítaná C 71,97, H 6,32, N 7,99; zistená C 71,00, H 6,46, N 7,50.
Príklad 3
Zlúčenina v príklade 3 bola pripravená použitím syntézy v Schéme 3 uvedenej ďalej, v ktorej krok A je vykonaný podľa postupov, ktoré popísal Dondoni G. et al., Tetrahedron Lett, 1992, 33 (29), 4221; Dondoni G. et al., Synth. Commun. 1994, 24 (18), 2537.
Schéma 3
Krok A
Krok A
Príprava derivátov nitrónu Krok B
Príprava derivátov bis-indolu
Derivát nitrónu z kroku A bol rozpustený v bezvodom rozpúšťadle (napríklad CH2CI2, AcOEt, THF, dioxán) spolu s indolom v stechiometrických množstvách alebo v nadbytku. Do roztoku takto získaného bola pri izbovej teplote pridaná organická alebo anorganická kyselina (napríklad HCl, octová kyselina, trifluóroctová kyselina, SnCI4) trimetylsilylchlorid). Reakcia postupovala do zmiznutia indolu alebo derivátu indolu, pridaním organického rozpúšťadla a silným pretrepaním s bázickým vodným roztokom na eliminovanie kyslosti roztoku. Organický roztok bol po vysušení s dehydratačným činidlom koncentrovaný. Pevné rezíduum bolo podrobené chromatografii na silikagéle na izolovanie a prečistenie derivátu bis-indolu.
Príklad 3/1
Príprava (2S)-2,3~O-izopropylidén-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-y!-propánu (ST 1330)
2,3-O-izopropylidén-glyceraldehyd (1,8 g, 14 mmol) (pripravený čerstvý z diizopropylidén derivátu D manitolu) a N-benzyl-hydroxylamínu (1,23 g, 10 mmol) bol rozpustený v 20 ml CH2CI2 v banke. 10 g Na2SO4 bolo suspendované v roztoku a ponechané miešať po dobu 16 hodín pri teplote okolia. Ku koncu reakcie bol roztok prefiltrovaný a koncentrovaný, pokiaľ sa nezískala pevná látka, ktorá bola potom kryštalizovaná hexánom. Derivát nitrónu bol získaný ako biela pevná látka (2,1 g, výťažok 89%).
Časť tejto pevnej látky (1,2 g, 5,11 mmol) umiestnený v banke bol rozpustený v bezvodom CH2CI2 (30 ml) s indolom (1,5 g, 12,8 mmol) a 20 ml CH2CI2 bolo pridané po kvapkách k výslednému roztoku pri teplote okolia.
Po 16 hodinách miešania pri teplote okolia bola reakčná zmes spracovaná rozpustením s CH2CI2 (70 ml) a silným pretrepaním s nasýteným roztokom NaHCCh. Po separácii v lieviku bola organická fáza koncentrovaná dosucha. Získaná pevná látka bola podrobená chromatografii na silikagéle (etyléter: hexán = 1 : 1) za vzniku (2S)-2,3-0-izopropylidén-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propán (1,59 g, výťažok 90%).
C22H22N2O2 (346,4); teplota topenia = rozkladá sa pri 100 - 110°C; (cc)d = 18,3° (0,5% CHCI3); Rf = 0,5 (etyléter / hexán = 1:1).
1H (CHCI3) δ = 8,00 (2H, s, NH); 7,60 - 7,44 (2H, dd, CH aromatický); 7,26 - 7,24 (2H, dd, CH aromatický); 7,20,- 6,86 (6H, m, CH aromatický); 5,00 - 4,84 (1H, m,
CH); 4,64 (1H, d, CH); 4,00 - 3,80 (2H, dd, CH); 1,40 (6H, s, CH3).
MS (IS) M' = 345.
Elementárna analýza: vypočítaná (4% H2O, 2,3% AcOEt) C 74,34, H 6,50, N 7,70;
zistená C 74,66, H 6,84, N 7,26.
Príklad 4
Zlúčeniny v príklade 4 boli pripravené použitím syntézy v Schéme 4 uvedenej ďalej.
Schéma 4
AikO^Y^oAlk nh2 dehydratačné činidlo
AH,
A=N o S
Príprava bis-benzimidazolu a derivátov bis-benzotiazolu
Do banky vybavenej dobrým miešaním bolo pridané dehydratačné činidlo (napríklad polyfosforečná kyselina alebo jej estery, tionylchlorid, anhydrid kyseliny fosforečnej) (1,5 až 20 mol), deriváty esteru malónovej kyseliny (1-2 mol) a 1,2fenyldiamín alebo jeho deriváty (1-4 mol) pre získanie benzimidazolov, alebo 2tioaminofenylu alebo jeho derivátov (1-4 mol) pre získanie bis-benzotiazolov. Po ukončení všetkých pridaní bola zmes zohrievaná veľmi pomaly na 160°C - 200°C a ponechaná pri tejto teplote po dobu ďalších 20 - 30 hodín, v bezvodom prostredí a bezkyslíkovej atmosfére. Ku koncu tejto doby bol bázický vodný roztok spolu s organickým rozpúšťadlom nemiešateľný vo vode (napríklad metylénchlorid, etylacetát, etyléter, tetrahydrofurán) pridaný k ochladenej zmesi. Po dokončení rozpustenia bola organická fáza separovaná z vodnej fázy a koncentrovaná, so získaním polopevného surového reakčného produktu.
Všetky konečné produkty boli izolované a čistené zo surového reakčného produktu na silikagéle prostredníctvom chromatografie s priamou fázou.
Príklad 4/1
Príprava fenyl-dibenzotiazol-2-yl-metánu (ST 1433) g PPA (polyfosforečná kyselina), 2,54 ml 2-aminotiofenolu (technický 90%) (23 mmol) a 2,60 ml (11 mmol) dietylfenylmalonátu boli pridané do banky vytvorenej s bezvodou a argónovou atmosférou. Táto zmes bola podrobená pomalému zohrievaniu na 140°C - 145°C a potom ponechaná pri tejto teplote po dobu približne 16 hodín alebo pokiaľ sa nestratil amín.
Reakcia postupovala ďalej pridaním etylacetátu (300 ml) a nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného (200 ml). Organická fáza bola separovaná zvodnej fázy a vákuovo koncentrovaná pokiaľ všetko rozpúšťadlo bolo celkom eliminované. Výsledná pevná látka bola podrobená čisteniu na silikagélovom stĺpci chromatografie (pohyblivá fáza gradient hexán : dioxán =8:2) získajúc 500 mg konečného produktu (výťažok 12%).
C21H14N2S2 (358,5); teplota topenia = 178°C; Rf = 0,41 (hexán / dioxán = 8:2).
1H (DMSO) δ = 7,80 - 7,70 (3H, m, CH aromatický); 7,60 - 7,40 (5H, m, CH aromatický); 7,40 - 7,20 (3H, m, CH aromatický); 7,20 - 7,00 (3H, m, CH aromatický, CH).
MS (IS) M+ = 359.
Elementárna analýza: vypočítaná C 70,36, H 3,93, N 7,81; zistená C 70,10, H 3,85, N 7,49.
Príklad 4/2
Príprava 1,1-di-(benzimidazol-2-yl)-butánu (ST 1435) g polyfosforečnej kyseliny s 1,165 g (11 mmol) 1,2-fenyldiamínu a 1,153 ml (5,5 mmol) dietyl-propylmalonátu boli umiestnené v bezvodom prostredí v argónovej atmosfére v banke vybavenej miešaním. Po dokončení pridávania, bola reakčná zmes pomaly zohrievaná na 150°C - 155°C a udržovaná pri tejto teplote po dobu ďalších 16 hodín. Ku koncu tejto doby po ochladení bol nasýtený roztok hydrouhličitanu sodného (100 ml) a etylacetátu (150 ml) pridaný k reakčnej zmesi. Po čistení surového produktu na silikagélovom stĺpci svetelnej chromatografie (pohyblivá fáza hexán : THF = 8:2) bol získaný požadovaný produkt. Výťažok 10%.
CiaH18N4 (290,3); teplota topenia = rozkladá sa pri 260°C; Rf = 0,38 (ACOEt / MeOH = 95 : 0,5).
1H (DMSO + D20) δ = 7,50 - 7,40 (4H, m, CH aromatický); 7,20 - 7,00 (4H, m, CH aromatický); 4,60 - 4,50 (1H, t, CH); 2,40 - 2,20 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,20 (2H, m, CH2); 1,00-0,90 (3H, t, CH3).
MS (IS) M’ = 289.
Elementárna analýza: vypočítaná C 74,45, H 6,24, N 19,29; zistená C 74,21, H 5,98, N 18,90.
Príklad 5
Zlúčenina v Príklade 5 bola pripravená použitím syntézy v Schéme 5 uvedenej ďalej:
Schéma 5
Alk-o
/
O
A=N o S
Príprava N-oxo derivátov bis-benzimidazolu a S-οχο derivátov bis-benzotiazolu
Do banky vybavenej dobrým miešaním bolo pridané dehydratačné činidlo (napríklad polyfosforečná kyselina alebo jej estery, tionylchlorid, anhydrid kyseliny fosforečnej) (1,5 až 20 mol), deriváty esteru malónovej kyseliny (1-2 mol) a 1,2fenyldiamín alebo jeho deriváty (1-4 mol) pre získanie benzimidazolov, alebo 2tioaminofenylu alebo jeho derivátov (1-4 mol) pre získanie bis-benzotiazolov. Po ukončení všetkých pridaní bola zmes zohrievaná veľmi pomaly na 160°C - 200°C a ponechaná pri tejto teplote po dobu ďalších 20 - 30 hodín, v bezvodom prostredí a bezkyslíkovej atmosfére. Ku koncu tejto doby bol bázický vodný roztok spolu s nemiešateľným organickým rozpúšťadlom (napríklad metylénchlorid, etylacetát, etyléter, tetrahydrofurán) pridaný k ochladenej zmesi. Po dokončení rozpustenia bola organická fáza separovaná z vodnej fázy a koncentrovaná, so získaním polopevného surového reakčného produktu.
Všetky konečné produkty boli izolované a čistené zo surového reakčného produktu na silikagéle prostredníctvom chromatografie s priamou fázou.
Príklad 5/1
Príprava (benzotiazol-2-yl, benzotiazol-3 oxid-2-yl)-fenylmetánu (ST 1424) g polyfosforečnej kyseliny, 2,54 ml 2-aminotiofenolu (technický (90%) (23 mmol) a 2,60 ml (11 mmol) dietylfenylmalonátu boli pridané do banky s dobrým miešaním. Táto reakčná zmes bola podrobená pomalému zohrievaniu na 140°C - 160°C a potom ponechaná pri tejto teplote po dobu približne 16 hodín.
Ku koncu tejto doby bola reakcia spracovaná pridaním etylacetátu (300 ml) a pretrepaním silne s nasýteným roztokom hydrouhličitanu sodného (200 ml). Organická fáza bola separovaná z vodnej fázy a vákuovo koncentrovaná. Výsledná pevná látka bola podrobená prvému čisteniu na silikagélovom chromatografickom stĺpci (hexán : dioxán = 8 : 2) a potom druhému čisteniu na stĺpci s reverznou fázou preparačnej chromatografie (Hibar stĺpec, 250 x 25 mm, RP-18; rýchlosť toku 10 ml/min; RT 28 min; UV detektor 360 mm). Benzotiazol-2-yl, benzotiazol-3 oxid-2yl)fenylmetán bol získaný s výťažkom 15%.
C2iH14N2OS2 (374,5); teplota topenia = 152°C; Rf = 0,33 (hexán / dioxán = 8 : 2).
1H (DMSO) δ = 8,5 (1H, s, NH); 8,14 - 8,08 (2H, d, CH aromatický); 8,04 - 7,98 (2H, d, CH aromatický); 7,80 - 7,68 (2H, d, CH aromatický); 7,60 - 7,40 (7H, m, CH aromatický).
MS (IS) M+ (-H2O) = 359.
Elementárna analýza; vypočítaná C 67,38, H 3,70, N 7,47; zistená C 67,39,10, H 3,80, N 7,39.
Príklad 6
Zlúčenina v Príklade 6 bola pripravená použitím syntézy v Schéme 6 uvedenej ďalej, v ktorej krok A je vykonaný podľa postupu, ktorý popísal Diez-Barra E. et al., Synth. Commun. 1993, 23(13), 1783; a krok B je vykonaný podľa postupu, ktorý popísal H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833.
Schéma 6
Krok A
Alk-Hal /ž N
N
Alk
Hal = Cl, Br
Krok B
Krok A
Príprava N-alkyl derivátov imidazolu
Krok B
Príprava N-alkyl-2-alkanoyl alebo N-alkyl-2-aroyl derivátov N-alkylimidazolu Krok C
Príprava derivátov bis-imidazoiu
Jeden mol N-alkylimidazolu (vyrobeného podľa postupu, ktorý popísal DiezBarra E. et al., Synth. Commun. 1993, 23(13), 1783) bol rozpustený v organickom rozpúšťadle vytvorenom bezvodým (napríklad hexán, etyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán) v banke vybavenej miešaním, v bezvodom prostredí a v inertnej atmosfére. Do tohto roztoku pri nízkej teplote (od -10°C do -70°C) bol pridaný roztok alebo disperzia bázického reakčného činidla (napríklad butyllítium, hydrid sodný, lítiumdialkylamín, amid sodný, t-butyllítium) v molárnych množstvách alebo v miernom nadbytku. Ku koncu tohto pridania bola zmes ponechaná ďalšiu dobu (od 10 minút do 1 hodiny) reagovať a potom bol roztok ketón derivátu Nalkylimidazolu (vyrobený podľa postupu, ktorý popísal H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833) pridaný po kvapkách v stechiometrických množstvách alebo v nadbytku, čo sa týka N-alkylimidazolu (od 1 do 2 mmol).
Po ďalších tridsiatich minútach pri pôvodnej teplote bola reakčná zmes ponechaná zohriať sa na teplotu okolia (25°C - 30°C) a bola miešaná, až kým sa N-alkylimidazol úplne nestratil. K reakčnej zmesi bolo pridané organické rozpúšťadlo a nasýtený vodný roztok chloridu sodného. Po separácii organického rozpúšťadla z vodnej fázy bolo vysušené na sírane sodnom a koncentrované. Výsledná pevná látka bola podrobená chromatografii na silikagéle alebo kryštalizácii za získania požadovaných produktov.
Príklad 6/1
Príprava fenyl, hydroxy, di-(n,n-dibenzylimidazol-2-yl)-metánu (ST1440)
Roztok 0,8 g (5 mmol) N-benzylimidazolu (vyrobený podľa postupu, ktorý popísal Diez-Barra E. et al., Synth. Commun. 1993, 23(13), 1783) v 10 ml bezvodého THF bol ochladený na -70°C. Po dosiahnutí tejto teploty bolo pridané 3,5 ml (5,6 mmol) roztoku n-butyllítia 1,6 M v hexáne (5,6 mmol). Následne bol po kvapkách pridaný N-benzyl-2-benzoylimidazol (vyrobený podľa postupu, ktorý popísal H. Lasta D. J. Tetrahedron Lett. 1990, 31 (41), 5833), ktorý bol predtým rozpustený v THF (1,5 ml). Po dokončení pridania bola reakčná zmes zahriata na teplotu 25°C a udržovaná za miešania po dobu 16 hodín. Ku koncu tejto doby bol roztok zriedený 200 ml CH2CI2 a silne pretrepaný s nasýteným roztokom NaCl (100 ml). Organická fáza separovaná z vodnej fázy bola vysušená s Na2SO4 a koncentrovaná. Bola získaná surová pevná látka, ktorá bola čistená kryštalizáciou s etylacetátom, za vzniku fenyl, hydroxy, di(N,N-dibenzylimidazol-2-yl) s výťažkom 71,4%.
Ο27Η24Ν4Ο (420,51); teplota topenia = rozkladá sa pri 160°C; Rf = 0,72 (ACOEt /
NH3 = 98 : 0,2).
1H (CDCI3) δ = 7,30 - 7,10 (12H, m, CH aromatický, OH); 7,00 (2H, s, CH imid.);
6,98-6,82 (4H, m, CH aromatický); 6,80 (2H, s, CH imid.); 5,40 8 (4H, d, CH2).
MS (IS) M+ = 421.
Elementárna analýza: vypočítaná C 77,11, H 5,75, N 13,32; zistená C 77,07, H 5,44,
N 13,45.
Príklad 7
Zlúčenina v Príklade 7 bola pripravená použitím syntézy v Schéme 7 uvedenej ďalej, v ktorej krok A je uskutočnený podľa postupu, ktorý popísal Cornia M. et al., Tetrahedron: Asymetry 1997, 8 (17) 2905; Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619, a postupu popísaného v Príklade 1 kroku A.
Schéma 1
Krok A
+ báza
bázalT
Krok B
Krok A
Príprava soli indolu a jej derivátov
Krok B
Kondenzačná reakcia na prípravu bis-indolu a derivátov bis-indolu
Soľ z kroku A (1 mol) bola rozpustená v bezvodom inertnom organickom rozpúšťadle (napríklad chlorovodíkové rozpúšťadlá, dioxán, THF, etyléter) a vyliata do chladného roztoku (od -15°C do -50°C) fosgénu (s organickým rozpúšťadlom ako je CH2CI2, toluén, THF, etyléter). Po 1 hodine sa teplota zvýšila (na 0°C - 50°C) a roztok bol udržiavaný pri tejto teplote po dobu ďalších 40 - 24 hodín. Ku koncu tejto doby bola reakčná zmes prefiltrovaná a kvapalina koncentrovaná. Takto získaná pevná látka bola podrobená čisteniu na silikagélovom chromatografickom stĺpci za vzniku kondenzačného produktu.
Príklad 7/1
Príprava 1,1-diindol-3-yl-oxometánu (ST 1463)
Horečnaté soľ indolu (2,43 g, 11 mmol) (získaná postupom, ktorý popísal Casiraghi G. et al., Tetrahedron 1992, 48 (27), 5619) bola rozpustená v 12 ml CH2CI2 a potom bola vyliata do roztoku fosgénu v 20% toluéne (6,2 ml) a CH2CI2 (10 ml), reakčná zmes bola ponechaná pri +5°C po dobu 16 hodín. Organická fáza bola separovaná z pevnej látky filtráciou a koncentrovaná dosucha. Výsledná pevná látka po čistení na silikagélovom stĺpci použitím etylacetát : hexán = 6:4 ako pohyblivej fázy poskytla výťažok diindol-oxometán derivátu ako žltej pevnej látky. Výťažok 90%.
C17H12N2O (260,29); teplota topenia = rozkladá sa pri 300°C; Rf = 0,54 (hexán / ACOEt =4:6).
1H (DMSO-De) δ = 8,36 - 8,24 (2H, d, CH aromatický); 8,20 (2H, s, CH indol); 7,90 (2H, br, NH); 7,60 - 7,50 (2H, d, CH aromatický); 7,30 - 7,10 (4H, m, CH aromatický).
MS (IS) M' = 259.
Elementárna analýza: vypočítaná C 77,84, H 5,38, N 10,68; zistená C 77,79, H 5,02, N 10,62.
Príklad 8
Zlúčenina v príklade 8 bola pripravená použitím syntézy v Schéme 8 uvedenej ďalej podľa postupu, ktorý popísal Diez-Barra E. et al., Synth. Commun. 1993, 23(13), 1783.
Schéma 8
H H
Aík-Hal
Alk
Alk
Hal=CI, Br
Príklad 8/1
Príprava di-(N-benzylindol-3-yl)-oxometánu (ST 1473)
Zlúčenina bola pripravená postupu, ktorý popísal Diez-Barra E. et al., Synth. Commun. 1993, 23(13), 1783, vychádzajúc z produktu popísaného v Príklade 7/1.
Získaná bola žltá pevná látka. Výťažok 90%.
C31H24N2O (440,54); teplota topenia = rozkladá sa pri 305°C; Rf = 0,52 (hexán / etylacetát = 7:3).
1H (DMSO-D6) δ = 8,50 - 8,48 (2H, m, CH aromatický); 8,40 - 8,30 (2H, m, CH aromatický); 7,60 - 7,50 (2H, m, CH aromatický); 7,42 - 7,20 (14H, m, CH aromatický, indol); 5,62 - 5,58 (4H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 441.
Elementárna analýza: vypočítaná C 84,51, H 5,49, N 6,35; zistená C 84,19, H 5,98, N 6,29.
Príklad 9
Zlúčenina v Príklade 9 bola pripravená podľa syntézy v Schéme 9 uvedenej ďalej.
Schéma 9
Alk
Alkylačné a alkylačno / dehydratačné deriváty oxometánu
V bezvodom rozpúšťadle (napríklad THF, etyléter) bol rozpustený 1 mol derivátu oxometánu (pripravený ako je popísané v Príklade 8/1) a bola pridaná soľ (napríklad lítia, horčíka, medi a fosfóniový katión) alkylu pre prípravu derivátu látky, ktorá bola pridaná pri nízkej teplote (od -50°C do + 10°C) v nadbytku množstiev daného substrátu (od 2 do 10 mol). Po dokončení pridávania bola teplote reakčnej zmesi zvýšená na teplotu okolia (22°C až 30°C). Po dokončení reakcie bol roztok koncentrovaný odparením rozpúšťadla vo vákuu a takto získaná polopevná látka bola zriedená s CH2CI2.
Roztok bol premytý vodou a potom nasýteným roztokom NaCl. Organická fáza bola znovu koncentrovaná a výsledná pevná látka bola podrobená čisteniu za vzniku požadovaného produktu.
Príklad 9/1
Príprava 1,1-di-(N-benzylindol-3-yl)-1-butén a (N-benzylindol-3-yl, N-benzyl-2propylindol-3-yl)-oxometánu (ST 1492 a ST 1494)
Zlúčenina popísaná v Príklade 8/1 (1 g, 2,3 mmol) bola rozpustená v bezvodom THF (13 ml) a výsledný roztok bol ochladený na +5°C. Bolo pridané 7 ml roztoku propylmagnéziumchloridu 2M v etylétere. Po 1 hodine bolo pridané 100 ml CH2CI2 a 50 ml vody. Organická fáza bola premytá nasýteným roztokom NaCl 100 ml predtým ako bola koncentrovaná dosucha. Takto získaný surový reakčný produkt bol podrobený chromatografii na silikagéle eluovaním zmesou hexán : etylacetát = 8 : 2. Týmto spôsobom boli izolované a čistené konečné zlúčeniny zo surového reakčného produktu (výťažky oboch zlúčenín 10%).
(ST 1492) C34H30N2 (466,63); teplota topenia = rozkladá sa pri 240°C; Rf = 0,31 (hexán / etylacetát =9:1).
1H (DMSO-De) δ = 7,60 - 6,80 (20H, m, CH aromatický, indol); 6,20 - 6,00 (1H, t, CH); 5,42 (2H, s, CH2); 5,30 (2H, s, CH2); 2,24 - 2,18 (2H, q, CH2); 1,10 - 1,00 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 465.
Elementárna analýza: vypočítaná C 87,51, H 6,48, N 6,00; zistená C 87,74, H 6,48, N 5,79.
(ST 1494) C34H3oN20 (482,63); teplota topenia = rozkladá sa pri 325°C; Rf = 0,68 (hexán / etylacetát = 7:3).
1H (DMSO-Dg) δ = 8,20 - 8,10 (1 Η, m, CH aromatický, indol); 8,00 (1H, s, CH); 7,70 - 6,60 (1H, m, CH); 7,40 - 7,00 (16H, m, aromatický, indol); 5,60 (2H, s, CH2); 5,50 (2H, s, CH2); 3,00 - 2,90 (2H, q, CH2); 1,60 - 1,40 (2H, m, CH2); 0,90 - 0,80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 465.
Elementárna analýza: vypočítaná C 84,61, H 6,26, N 5,80; zistená C 84,54, H 6,38, N 5,69.
Príklad 10
Zlúčenina v Príklade 10 bola pripravená použitím syntézy v Schéme 10 uvedenej ďalej.
Schéma 10
Príklad 10/1
Príprava feriyl-di-(1-N-benzylimidazol-2-yl)-metánu (ST 1447)
0,84 g (2 mmol) zlúčeniny pripravenej, ako je popísané v Príklade 6/1, bolo rozpustené v 12 ml HCOOH spolu s 2 g uhlíka a výsledná zmes bola zohrievaná pri refluxe po dobu 24 hodín. Ku koncu tejto doby bol roztok ochladený na zriedený s 50 ml MeOH, prefiltrovaný na celíte a potom koncentrovaný dosucha. Konečený produkt bol separovaný zo surového reakčného produktu chromatografiou na silikagéle (elučné rozpúšťadlo hexán : etylacetát = 7: 3).
C27H24N4 (404,51); teplota topenia = rozkladá sa pri > 200°C; Rf = 0,66 (hexán / etylacetát = 7:3).
1H (DMSO-D6) δ = 8,30 - 8,20 (4Η, m, CH aromatický); 7,80 - 7,70 (2H, m, CH aromatický); 7,68 - 7,50 (4H, m, CH aromatický a imid.); 7,40 - 7,20 (10H, m, aromatický, imid. a CH); 5,70 - 5,60 (4H, m, CH2).
MS (IS) M' = 403.
Elementárna analýza: vypočítaná C 80,16, H 5,98, N 13,85; zistená C 80,10, H 5,89, N 13,54.
Príklad 11
Zlúčeniny v Príklade 11 boli pripravené podľa postupu, ktorý popísal Diez-Barra E. et al., Synth. Commun. 1993, 23 (13), 1783.
Príklad 11/1
Príprava 1,1-di-(N-benzylindol-3-yl)-butánu (ST 1442)
ST 1385 1,1-diindol-3-yl-bután, 290 mg (1 mmol) bol dôkladne zmiešaný s tercbutylátom draselným (280 mg) a tetrabutylamóniumchloridom (20 mg). Takto získaná zmes bola udržovaná za ultrazvukového miešania pri teplote okolia. Potom bolo pridané 640 mg (5 mmol) benzylchloridu pri 0°C a ultrazvukové miešanie pokračovalo po dobu 2 hodín pri teplote okolia. Ku koncu tejto doby bolo do reakčnej zmesi pridané H2O / CHCI3; chloroformová fáza bola separovaná, premytá malým množstvom vody, vysušená na Na2SO4, prefiltrovaná a koncentrovaná dosucha. Výsledný produkt bol izolovaný a čistený chromatograficky na silikagéle eluovaním s hexán : etyléter = 95: 5. Bolo získané 351 mg produktu s výťažkom 78%.
C34H32N2 (468); teplota topenia = rozkladá sa pri > 210°C; Rf = 0,53 (hexán / éter = 8:2).
1H (CDCla) δ = 7,55 (2H, d, CH aromatický); 7,16 - 7,05 (10H, mm, CH aromatický); 7,04 - 6,88 (12H, mm, CH aromatický); 5,22 (4H, s, GH2); 4,42 (1H, t, CH); 2,13 (2H, q, CH2); 1,40-1,23 (2H, m, CH2); 0,98 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 467.
Elementárna analýza; vypočítaná C 87,13, H 6,88, N 5,17; zistená C 86,83, H 7,04, N 4,99.
Príklad 11/2
Príprava 1,1-di-(N-metylindol-3-yl)-butánu (ST 1534)
Titulná zlúčenina bola pripravená použitím presne rovnakého postupu popísaného v Príklade 11/1 vychádzajúc z ST 1385 a metyljodidu. Výťažok 84%.
C22H24N2 (316); teplota topenia = rozkladá sa pri > 200°C; Rf = 0,45 (hexán / AcOEt = 9:1).
1H (CDCb) δ = 7,29 (2H, d, CH aromatický); 7,24 (2H, d, CH aromatický); 7,21 (2H, t, CH aromatický); 7,08 (2H, t, CH aromatický); 6,88 (2H, s, CH aromatický); 4,52 (1H, s, CH); 3,72 (6H, s, CH3); 2,22 (2H, q, CH2); 1,56-1,39 (2H, m, CH2); 0,99 (3H,t, CH3).
MS (IS) M’= 315.
Elementárna analýza: vypočítaná C 85,30, H 7,64, N 8,85; zistená C 82,98, H 7,49, N 8,72.
Príklad 11/3
Príprava 5,5-bis-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-1-pentanolu (ST 1974)
Titulná zlúčenina bola pripravená použitím presne rovnakého postupu popísaného v Príklade 11/1 vychádzajúc z ST 1346 a metyljodidu. Výťažok 75%.
C23H26N2O (346,47); Rf = 0,25 (hexán / AcOEt = 7:3).
1H (CDCb) δ = 7,62 (2H, d, CH aromatický); 7,35 - 7,15 (4H, m, CH+CH aromatický); 7,12 - 6,98 (2H, m, CH aromatický); 6,85 (2H, s, CH aromatický); 4,60 (1H, t, CH); 3,75 (6H, s, N-CH3); 3,65 (2H, t, CH2O); 2,35 - 2,16 (2H, m, CH2); 1,76 1,58 (2H, m, CH2).
MS (IS) M’ = 345.
Elementárna analýza: vypočítaná C 79,73, H 7,56, N 8,08; zistená C 79,61, H 7,49, N 8,01.
Príklad 12
Zlúčeniny v Príklade 12 boli pripravené použitím postupu, ktorý popísal Angyal S.J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 65, 229.
Príklad 12/1
Príprava (2S)-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propánu (ST 1331)
Titulná zlúčenina bola získaná s výťažkom 95% použitím postupu, ktorý popísal
Angyal S. J., Beveridge R.J. Carbohydr. Res. 1978, 5, 229, vychádzajúc zo zlúčeniny pripravenej ako bola popísaná v Príklade 3/1.
C19H18N2O2 (306,4); teplota topenia = rozkladá sa pri 200°C; (oc)d = + 38,5° (0,5% CH3OH); Rf=0,5 (etylacetát).
1H (CDCI3) δ = 8,00 (2H, br, NH); 7,62 - 7,48 (2H, dd, CH aromatický); 7,26 7,20 (2H, m, CH aromatický); 7,20-6,86 (6H, m, CH aromatický); 4,64 (1H, d, CH); 4,60 - 4,20 (1 H, d, CH); 3,80 - 3,26 (2H, dd, CH); 1,80 (2H, br, OH).
MS (IS) M‘ = 305.
Elementárna analýza: vypočítaná (4% H2O, 2,7% etyléter) C 72,03, H 6,60, N 8,81; zistená C 72,51, H 6,47, N 7,75.
Príklad 12/2
Príprava 1,1-diindol-3-yl-1-deoxy-D-manitolu (ST 1349)
Titulná zlúčenina bola získaná použitím postupu, ktorý popísal Angyal S. J., Beveridge R.J., Carbohydr. Res. 1978, 5, 229, vychádzajúc zo zlúčeniny pripravenej ako bola popísaná v Príklade 1 krok A. Výťažok 84%.
C22H24N2O5 (396); teplota topenia = rozkladá sa pri 60°C; (a)o = + 38,6° (0,07% v CH3OH); Rf = 0,5 (CHCI3 / CH3OH = 7:3).
1H (DMSO-Dg) δ = 10,60 - 10,70 (2H, br-s, NH); 7,50 (2H, t, CH aromatický); 7,25 (2H, d, CH aromatický); 7,13 (2H, s, CH aromatický); 6,90 (2H, m, CH aromatický); 6,80 (2H, m, CH aromatický); 5,00 (1H, br-s, CH); 4,00 - 4,40 (5H, m, OH); 3,30 - 3,60 (6H, m, CH2).
MS (IS) M' - 395.
Elementárna analýza: vypočítaná (3% H2O) C 65,18, H 6,20, N 6,87; zistená C 65,00, H 6,40, N 6,35.
Príklad 13
Zlúčeniny v Príklade 13 boli pripravené použitím postupu, ktorý popísal Sainbury M., Hogan I.T., Synthesis 1984,,4, 872.
Príklad 13/1
Príprava 1,3-diacetoxy-2,2-(diindol-3-yl)-propánu (ST 1370)
Titulná zlúčenina bola získaná vychádzajúc zo zlúčeniny z Príkladu 2/8 podľa postupu, ktorý popísal Sainbury M., Hogan I. T., Synthesis 1984, 4, 872, zdvojnásobením molov Ac2O a AcONa. Výťažok 70%.
C23H22N2O4 (390,4); teplota topenia = 183°C - 185°C; Rf = 0,78 (etyléter).
1H (CDCb) δ = 8,10 (2H, s, NH); 7,32 - 7,24 (2H, d, CH aromatický); 7,22 - 7,16 ( 2H, m, CH aromatický); 7,14 - 7,08 (2H, d, CH aromatický); 7,04 - 6,98 (2H, t, CH aromatický); 6,80-6,64 (2H, t, CH aromatický); 4,84 (4H, s, CH2); 1,90 (6H, s, CH3). MS (IS) M' = 390.
Elementárna analýza; vypočítaná C 70,75, H 5,68, N 7,17; zistená C 70,50, H 5,35, N 6,83.
Príklad 13/2
Príprava 5-acetoxy-1,1-diindol-3-yl-pentánu (ST 1371)
Titulná zlúčenina bola získaná použitím postupu, ktorý popísal Sainbury M., Hogan I. T., Synthesis 1984, 4, 872, vychádzajúc zo zlúčeniny z Príkladu 2/4. Výťažok 80%.
C23H24N2O2 (360,4); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,42 (etyléter / hexán = 7:3).
1H (CDCI3) δ = 7,80 (2H, br, NH); 7,62 - 7,48 (2H, dd, CH aromatický); 7,24 7,20 ( 2H, d, CH aromatický); 7,16 - 7,10 (2H, m, CH aromatický); 7,00 - 6,86 (4H, m, CH aromatický); 4,42 - 4,40 (1 H, t, CH); 4,00 - 3,84 (2H, t, CH2); 2,22 - 1,86 (2H, m, CH2); 1,90 (3H, s, CH3); 1,80 - 1,60 (2H, m, CH2); 1,50 - 1,40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+= 361.
Elementárna analýza: vypočítaná C 76,57, H 6,65, N 7,77; zistená C 76,27, H 6,78, N 7,25.
Príklad 13/3
Príprava 1,1-diindol-3-yl-1-deoxy-pentaacetyl-D-glukózy (ST 1363)
Titulná zlúčenina bola získaná vychádzajúc zo zlúčeniny z Príkladu 2/10 podľa postupu, ktorý popísal Sainbury M., Hogan I. T., Synthesis 1984, 4, 872, použitím
10-znásobeného nadbytku AC2O a AcONa. Výťažok 70%.
C23H34N2O10 (606,1); teplota topenia = 190°C; (a)D = - 23,8° (0,4% CHCI3); Rf = 0,8 (CHCI3 / CH3OH = 9 : 1).
1H (CDCI3) δ = 8,00 (2H, s, NH); 7,70 - 7,60 (2H, m, CH aromatický); 7,30 - 7,05 (4H, m, CH aromatický); 7,04 - 6,90 (4H, m, CH aromatický); 5,80 - 5,70 (1H, t, CH); 5,40 - 5,20 (2H, m, CH); 5,00 (2H, m, CH); 4,00 - 3,80 (2H, m, CH); 2,10 (3H, s, CH3); 2,00 (3H, s, CH3); 1,82 (3H, s, CH3); 1,68 (3H, s, Ac); 1,64 (3H, s, Ac).
MS (IS) M' = 605.
Elementárna analýza: vypočítaná (3,4% H2O) C 65,18, H 6,20, N 6,87; zistená C 65,10, H 6,23, N 6,40.
Príklad 14
Príprava 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentánu (ST 1488)
Titulná zlúčenina bola získaná použitím postupu, ktorý popísal Kim, J. H., Yang, M. et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1; 1998, (17), 2877-2880, vychádzajúc zo zlúčeniny z Príkladu 2/4. Výťažok 60%.
C22H24N2O3 (396); teplota topenia = rozkladá sa pri >200°C; Rf = 0,18 (Et2O / hexán =6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,90 (2H, s, NH); 7,3 - 7,5 (2H, d, CH aromatický); 6,95 - 7,10 (2H, t, CH aromatický); 6,90 (1 H, s, CH aromatický); 4,20 (1H, t, CH); 2,80 (3H, s, CH3S); 1,60-2,40 (8H,m, CH2).
MS (IS) M’ = 395. ·
Elementárna analýza: vypočítaná C 66,66, H 6,06, N 7,07; zistená C 66,54, H 6,24, N 6,98.
Príklad 15
Zlúčeniny v Príklade 15 boli pripravené použitím postupu, ktorý popísal Tao, M. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett..1996, 6 (24), 3009.
Príklad 15/1
Príprava fenyl, hydroxy, di-(imidazol-2-yl)-metánu (ST 1441)
Zmes obsahujúca 4,20 g (10 mmol) zlúčeniny v Príklade 6/1 a 1 g Pd(OH)2 v 200 ml metanolu bola podrobená hydrogenácii s H2 pri tlaku (870 kPa). Hydrogenácia bola vykonávaná pri teplote okolia po dobu 16 hodín.
Ku koncu tejto doby bolo Pd odstránené filtráciou a roztok bol koncentrovaný; výsledná pevná látka bola podrobená čisteniu. Konečný produkt bol izolovaný a čistený chromatograficky na silikagéle (pohyblivá fáza AcOEt : MeOH =1:1). Výťažok 98%.
Οι3Ηι2Ν4 (240,26; teplota topenia = rozkladá sa pri 200°C; Rf = 0,65 (AcOEt / MeOH / NH3 = 90:10: 0,2).
1H (DMSO-D6) δ = 12,10 - 11,80 (2H, br, NH); 7,40 - 7,34 (3H, m, CH aromatický); 7,30 - 7,14 (4H, m, CH imid.); 7,20 - 6,8 (4H, m, CH aromatický, OH). MS (IS) M+ = 241.
Elementárna analýza: vypočítaná C 64,98, H 5,03, N 23,32; zistená C 64,36, H 5,23, N 23,00.
Príklad 15/2
Príprava 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-butánu. 2HCI (ST 1437)
ST 1429, 1,1-di-(5-nitroindol-3-yl)-bután, 250 mg (0,66 mmol) bol hydrogénovaný pri 103,5 kPa so 100 mg 5% Pd/c vetynolovom roztoku. Po 4 hodinách bola redukcia dokončená; roztok bol prefiltrovaný, koncentrovaný na malý objem a potom bol pridaný za miešania acetón. Produkt bol vyzrážaný a potom vákuovo prefiltrovaný a vysušený. Bolo získané 216 mg čistého produktu s výťažkom 84%.
C2oH22N4 .2HCI (391); teplota topenia = rozkladá sa pri 248°C - 243°C; Rf = 0,62 (CH3CN I EtOH = 6:4).
1H (DMSO-De) δ = 11,95 (2H, br, NH); 10,50 (4H, br, NH2); 7,55 (2H, s, CH aromatický); 7,50 - 7,25 (3H, m, CH aromatický); 7,10 - 6,90 (2H, m, CH aromatický); 4,35 (1H, t, CH); 2,15 (2H, q, CH2); 1,40 - 1,15 (2H, m, CH2); 0,90 (3H, t, CH3 alifatický).
MS (IS) M+ = 319.
Elementárna analýza: vypočítaná C 61,38, H 6,18, N 14,31 Cl 18,11; zistená
C 61,08, H 6,25, N 14,02, Cl 18,48.
Príklad 16
Zlúčeniny v Príklade 16 boli pripravené použitím postupu, ktorý popísal Smith,
S.O. et al., J. Org. Chem. 1997, 62 (11), 3638.
Príklad 16/1
Príprava 1,1 -(diindol-3-yl)-5-fluórpentánu (ST (1381)
Zlúčenina z Príkladu 2/4 (318 mg, 1 mmol) bola rozpustená VCH2CI2 (20 ml). K roztoku udržovanému pri 25°C bol pridaný DAST (200 μΙ, 1,5 mmol) a zmes bola ponechaná reagovať po dobu 30 minút.
Ku koncu tejto doby bol k reakčnej zmesi pridaný roztok 10% NaHCO3 (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Organická fáza bola separovaná, vysušená na Na2SO4 a koncentrovaná, kým sa získala pevná látka. Produkt bol izolovaný a čistený HPLC použitím stĺpca reverznej fázy preparačnej chromatografie (RP-18 stĺpec, pohyblivá fáza CH3CN : HO = 60 40). Výťažok 15%.
C21H20N2 (300); teplota topenia = 206°C - 208°C; Rf = 0,78 (hexán / iPrOH = 9 :14).
1H (DMSO-D6) δ = 10,40 - 10,80 (2H, br-s, NH); 7,52 (1H, d, CH aromatický); 7,45 (1H, m, CH aromatický); 7,37 (1H, d, CH aromatický); 7,20 (1H, m, CH aromatický); 7,07 (1H, t, CH); 6,95 (2H, m, CH); 6,68 (1H, s, CH); 4,65 (1H, br-s, CH); 2,75 - 3,00 (2H, m, CH2); 1,95 - 2,40 (2H, m, CH2); 1,90 - 1,60 (2H, m, CH2); 1,70 (2H, m, CH2).
MS (IS) M’ = 299.
Elementárna analýza: vypočítaná C 84,00, H 6,66, N 9,33; zistená C 84,19, H 6,50, N 9,03.
Príklad 16/2
Príprava (R,S)-5-fluór-1,1-(indol-2-yl, indol-3-yl)-pentánu (ST 1421)
Zlúčenina z Príkladu 2/12 (318 mg, 1 mmol) bola rozpustená v CH2CI2 (20 ml). K roztoku udržovanému pri 25°C bol pridaný DAST (200 μΙ, 1,5 mmol) a zmes bola ponechaná reagovať po dobu 30 minút.
Ku koncu tejto doby bol k reakčnej zmesi pridaný roztok 10% NaHCO3 (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Organická fáza bola separovaná, vysušená na Na2SO4 a koncentrovaná, kým sa získala pevná látka. Produkt bol izolovaný a čistený HPLC použitím stĺpca reverznej fázy preparačnej chromatografie (RP-18 stĺpec, pohyblivá fáza CH3CN : HO = 60 40). Výťažok 15%.
C21H21FN2 (320); teplota topenia = 77°C - 81°C; Rf = 0,44 (hexán / iPrOH =
85:15).
1H (CH3CH) δ = 9,00 - 8,80 (2H, br-s, NH); 7,40 (4H, m, CH aromatický); 7,30 (1H, br-s, CH); 6,95 (4H, m, CH aromatický); 6,60 (1H, s, H3'b); 4,65 (1H, t, CH); 4,50 - 4,75 (2H, t, CH2); 2,20 (2H, t, CH2); 1,70 - 1,80 (2H, m, CH2); 1,40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M’= 319.
Elementárna analýza: vypočítaná C 78,75, H 6,56, F 5,93, N 8,75; zistená C 78,85, H 6,70, F 5,90, N 8,94.
Príklad 17
Príprava bisf1,1-di-(N-karbonylindol-3-yl)-butánu] (ST 1533)
ST 1385, 580 mg (2 mmol) a 500 mg karbonyldiimidazolu (3 mmol) boli rozpustené v 10 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Reakcia bola udržovaná pri 125°C po dobu 2 hodín za miešania. Ku koncu tejto doby bola reakčná zmes ochladená a pomaly bolo pridané 200 ml ľadovej H2O. Produkt bol vyzrážaný a prefiltrovaný, premytý na filtri ľadovou vodou a potom kryštalizovaný s metanolom. Získalo sa 520 mg titulnej zlúčeniny. Výťažok 82,7%.
Produkt sa skladal zo zmesi stereoizomérov, jeden s butyrovým reťazcom v trans polohe (65%) a druhým v cis polohe (35%).
C21H14N2S2 (358,5); teplota topenia = 178°C; Rf = 0,41 (hexán / dioxán = 8:2).
1H (DMSO-Ds) δ = 7,80 - 7,70 (3H, m, CH aromatický); 7,60 - 7,40 (5H, m, CH aromatický); 7,40 - 7,20 (3H, m, CH aromatický); 7,20 - 7,00 (3H, m, CH aromatický, CH).
MS (IS) M’ (-H2O) = 359.
Elementárna analýza: vypočítaná C 70,36, H 3,93, N 7,81; zistená C 70,10, H 3,85, N 7,49.
Príklad 18
Príprava 3-(5-bróm-1-(1H-indol-3-yl)-pentyl)-1H-indolu (ST 1880)
Titulná zlúčenina bola pripravená použitím postupu, ktorý popísal Campbell, J.
A. et al., J. Org. Chem. 1996, 61 (18), 6313-6325, vychádzajúc z ST 1346.
ST 1346, 318 mg (1 mmol) bol rozpustený v 20 ml bezvodého CH2CI2; roztok bol ochladený na -5°C a pomaly bolo za sebou pridané najprv 904 mg trifenylfosfínu (4 mmol) a potom 1,324 g tetrabrómmetánu (4 mmol). Reakčná zmes bola ponechaná pri -5°C po dobu 42 hodín, a potom po dokončení reakcie, bola koncentrovaná úplne dosucha. Rezíduum bolo spracované chromatografiou na SiO2 stĺpci použitím hexán : etylacetát 8 : 2 ako eluenta. Bolo získané 297 mg čistého produktu s výťažkom 78%.
C21H2iBrN2 (381,32); Rf = 0,68 (hexán / AcOEt = 6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,86 (2H, br-s, NH); 7,66 (2H, d, CH aromatický); 7,34 (2H, d, CH aromatický); 7,27 - 7,16 (2H, m, CH aromatický); 7,16 - 7,03 (2H, m, CH aromatický); 6,37 (2H, s, CH aromatický); 4,53 (1H, t, CH); 3,40 (2H, t, CH2Br); 2,37 -2,19(2H, m, CH2); 2,05 - 1,97 (2H, m, CH2); 1,71 - 1,49 (2H, m, CH2).
MS (IS) M = 380.
Elementárna analýza: vypočítaná C 66,15, H 5,55, Br 20,95, N 7,35; zistená C 66,28, H 5,51, Br 20,64, N 7,29.
Príklad 19
Príprava 4-(5,5-di-(1H-indol-3-yl)-pentyl)-2-morfolinyl-metyléteru (ST 1860)
Titulná zlúčenina bola pripravená podľa postupu, ktorý popísal Dutta, A. K. et al., J. Med. Chem., 1996, 39 (3), 749-756, vychádzajúc z ST 1880 a 2metoxymorfolínu pripraveného podľa postupu, ktorý popísal Caviraghi, G. et al., J. Heterocyc. Chem. 18, 825 (1981).
ST 1880, 381 mg (1 mmol), 2-metoxymorfolínu 234 mg (2 mmol), a K2CO3 690 mg (5 mmol) jemne rozomleté boli dôkladne zmiešané s 5 ml bezvodého DMA a zohrievané za miešania pri 80°C po dobu 5 hodín. Ku koncu tejto doby bolo pridané 30 ml H2O a bola vykonaná extrakcia etylacetátom (3 x 50 ml). Organické fázy vytvorili zásoby, boli premyté malým množstvom vody, vysušené na bezvodom Na2SO4 a koncentrované dosucha. Rezíduum bolo čistené na SiO2 chromatografickom stĺpci použitím gradientu hexán : etylacetát v rozmedzí od 7 : 3 do 4 : 6. Bolo získané 160 mg produktu (výťažok 38%).
C26H31N3O2 (417,55); Rf = 0,19 (hexán / AcOEt = 6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,93 (2Η, br-s, -NH); 7,55 (2H, d, CH aromatický); 7,32 (2H, d, CH aromatický); 7,19 - 7,07 (2H, m, CH aromatický); 7,06 - 6,93 (4H, m, 2 CH aromatické); 4,60 (1H, t, CH morf.); 4,45 (1H, t, CH gem.); 4,02 - 3,89 (1H, m, CH morf.); 3,72 - 3,58 (1H, m, CH morf.); 3,42 (3H, s, CH3); 2,52 - 2,43 (2H, m, CH2); 2,42-2,28 (2H, m, CH2 morf.); 2,28 - 2,15 (2H, m, CH2); 1,82- 1,47 (4H, m, CH2e CH2 morf.); 1,47-1,35 (2H, m, CH2).
MS (IS) M'= 416.
Elementárna analýza: vypočítaná C 74,79, H 7,48, N 10,06; zistená C 74,98, H 7,36, N 9,93.
Príklad 20
Test cytotoxicity na senzitívny nádor bunkových línií
Tento test bol použitý na hodnotenie prežitia humánnych bunkových línií MCF-7 (karcinóm humánnej prsnej žľazy) a MES-SA (sarkóm humánnej maternice). Nádorové bunky boli inkubované so zlúčeninou, vo veľkostných koncentráciách [500 μΜ+0,97 μΜ] po dobu 24 hodín; zlúčenina bola potom odstránená a prežitie buniek bolo hodnotené po 48 hodinách použitím sulforodamín B testu (J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107-1112). Antiproliferatívna aktivita zlúčenín bola hodnotená v hodnotách IC50 (koncentrácia molekuly, ktorá vykazuje 50% prežitie buniek) spracovaných programom prispôsobenia krivke (Am. J. Physiol. 1978., 235, E97E102) a vyjadrených ako μΜ ± štand. odchýlka.
Testované zlúčeniny a získané výsledky sú zaznamenané v Tabuľkách 1, 2 a 3 uvedených ďalej.
Tabuľka 1 (Antiproliferatívna aktivita na MCF-7 bunkovej línii)
| ST(a) | TESTOVANÁ ZLÚČENINA(b) (c) | MCF-7(C) |
| 1363 | 1,1 -diindol-3-yl-deoxy-pentaacetyl-D-glukóza | 25±2,8 |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentán | 27,7±4,2 |
| 1382 | 1,1 -(d ii nd o Ι-3-y l)-5-f I uó rpe ntá n | 28,5±6 |
| 1385 | 1,1 -di-(i n d ol-3-y l)-b után | 27±3,2 |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxyindol-3-yl)-bután | 5,9+0,8 |
| 1421 | (R,S)-5-fluór-1,1 -(indol-2-yl, indol-3-yl)-pentán | 20,4±2,8 |
| 1422 | 5-hyd roxy-1,1 -d i-(5,6-metylénd ioxyindol-3-yl)-pentá n | 43,1±1,2 |
| 1429 | 1,1 -di-(5-aminoindol-3-yl)-bután | 10,4±0,3 |
| 1431 | di-(5-etoxykarbonylpyrol-2-yl))-fenylmetán | 20,3±1,4 |
| 1437 | 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-bután dihydrochlorid | 8,3±1,2 |
| 1438 | 1,1 -d i-(5 -f luórind ol-3-y l)-b utá n | 28,1±0,9 |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-metán | 17±2,9 |
| 1477 | 1,1 -di-(5-acetamidoindol-3-yl)-bután | 33,1±2,9 |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 11,8±0,4 |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetán | 29,9±0,006 |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentán | 13,4±2,2 |
| 1625 | (R,S)-1,1-(indol-2-yl,indol-3-yl)-bután | 13,4+1 |
| 1730 | 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 24,5±3,7 |
| 1731 | (R, S)-4-hydroxy-1,1-(5,6-metyléndioxyindol-2-yl, 5,6- metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 30,1 ±4 |
(a) Identifikačný kód testovanej zlúčeniny (b) Chemický názov testovanej zlúčeniny (c) Hodnota antiproliferatívnej aktivity vyjadrená ako IC5o (μΜ ± štand. odchýlka).
Tabuľka 2 (Antiproliferatívna aktivita na Mes-Sa bunkovej línii)
| ST(a) | TESTOVANÁ ZLÚČENINA(b) | Mes-Sa(c) |
| 1363 | 1,1 -diindol-3-yl-deoxy-pentaacetyl-D-glukóza | 33,6±5,9 |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentán | nd |
| 1382 | 1,1 -(d i i ndol-3-yl)-5-fluórpentá n | 40,2±4,1 |
| 1385 | 1,1 -d i-(i ndo l-3-y l)-butá n | 19,5±4,0 |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxyindol-3-yl)-bután | 5,7±0,1 |
| 1421 | (R,S)-5-fluór-1,1 -(indol-2-yl, indol-3-yl)-pentán | nd |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1 -di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-pentán | 43,1±1,2 |
| 1429 | 1,1 -di-(5-aminoindol-3-yl)-bután | 15+2,5 |
| 1431 | di-(5-etoxykarbonylpyrol-2-yl))-fenylmetán | nd |
| 1437 | 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-bután dihydrochlorid | 4,4±0,06 |
| 1438 | 1,1 -d i-(5-f lu óri ndol-3-y l)-bután | 21,8±,4,4 |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-metán | 4,7±0,4 |
| 1477 | 1,1 -di-(5-acetamidoindol-3-yl)-bután | 28,7±0,2 |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 17±2 |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetán | 38,7±0,03 |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentán | 15,8±1,8 |
| 1625 | (R,S)-1,1-(indol-2-yl,indol-3-yl)-bután | 14,1±3,8 |
| 1730 | 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | Nd |
| 1731 | (R,S)-4-hydroxy-1,1-(5,6-metyléndioxyindol-2-yl, 5,6- metyléndioxyindol-3-yl)-bután | Nd |
® Identifikačný kód testovanej zlúčeniny <b) Chemický názov testovanej zlúčeniny (c) Hodnota antiproliferatívnej aktivity vyjadrená ako IC50 (μΜ ± štand. odchýlka).
nd = neurčené
Tabuľka 3 (Antiproliferatívna aktivita na LoVo bunkovej línii)
| ST<a> | TESTOVANÁ ZLÚČENINA0” | LoVo(c) |
| 1363 | 1,1 -diindol-3-yl-deoxy-pentaacetyl-D-glukóza | 31,3±1,6 |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1-diindol-3-yl-pentán | 33±3 |
| 1382 | 1,1 -(diindol-3-yl)-5-fluórpentán | 23,5+3,7 |
| 1385 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-bután | 26,4±0,4 |
| 1393 | 1,1-di-(5-hydroxyindol-3-yl)-bután | 3,0±0,5 |
| 1421 | (R,S)-5-fluór-1,1-(indol-2-yl, indol-3-yl)-pentán | 20,7±0,7 |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-pentán | 23±4,4 |
| 1429 | 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-bután | 23,6±0,5 |
| 1431 | di-(5-etoxykarbonylpyrol-2-yl))-fenylmetán | 35,6±0,5 |
| 1437 | 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-bután dihydrochlorid | 16,7+3,4 |
| 1438 | 1,1-di-(5-fluórindol-3-yl)-bután | 20±0,8 |
| 1440 | fenyl,hydroxy,di(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-metán | 11,7±0,2 |
| 1477 | 1,1-di-(5-acetamidoindol-3-yl)-bután | 59,4±6,9 |
| 1478 | 1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 15,4±1,8 |
| 1487 | 1,1-di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetán | 24,9±0,1 |
| 1488 | 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentán | 11,1±1,6 |
| 1625 | (R,S)-1,1-(indol-2-yl,indol-3-yl)-bután | 17,1+3,8 |
| 1730 | 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 9,3±0,97 |
| 1731 | (R,S)-4-hydroxy-1,1-(5,6-metyléndioxyindol-2-yl, 5,6- metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 23,9±0,7 |
(a) Identifikačný kód testovanej zlúčeniny (b) Chemický názov testovanej zlúčeniny (c) Hodnota antiproliferatívnej aktivity vyjadrená ako IC50 (μΜ ± štand. odchýlka).
Príklad 21
Test cytotoxicity na rezistentných nádorových bunkových líniách
Tento test bol použitý na hodnotenie prežitia humánnych bunkových línií rezistentných na doxorubicín (asi 100 krát) a krížovo-rezistentné na daunorubicin, aktinomycin D, mitoxantrón, vincristin, vinblastin, taxol, colchicin a etopozid.
Boli použité nasledujúce bunkové línie. MCF-7-Dx (karcinóm humánnej prsnej žľazy), LoVo-Dx (adenokarcinóm humánneho hrubého čreva), MES-SA Dx (sarkóm humánnej maternice).
Testované zlúčeniny sú dané v Tabuľkách 4, 5 a 6. Pred použitím spojenia doxorubicinom testovanej zlúčeniny bola cytotoxicita buniek hodnotená s testovanou zlúčeninou (samostatnou) nasledovne: bunky boli inkubované so zlúčeninou, vo veľkostných koncentráciách (500 μΜ+0,97 μΜ) po dobu 24 hodín; zlúčenina bola potom odstránená a prežitie buniek bolo hodnotené po 48 hodinách použitím sulforodamín B testu. Antiproliferatívna aktivita zlúčenín bola hodnotená v hodnotách IC50 (koncentrácia molekuly, ktorá vykazuje 50% prežitie buniek) spracovaných vyššie uvedeným programom prispôsobenia krivke.
Krivky boli potom vynesené pre doxorubicín samostatný a pre doxorubicín v prítomnosti testovanej zlúčeniny s netoxickými koncentráciami (IC<20).
Hodnoty IC50 zaznamenané v Tabuľkách 4, 5 a 6 ukazujú stupeň znásobenia aktivity doxorubicinu indukovanej touto zlúčeninou (pomer MDR).
Tabuľka 4 (Chemosenzibilačná aktivita na MCF-7 Dx bunkovej línii)
| ST{d) | TESTOVANÁ ZLÚČENINA(e) | MCF-7 Dx(t) | |
| ΙΟ50(μΜ) | Pomer,MDR | ||
| 1339 | 2,3-5,6-di-O-izopropylidíén-1,1 -d iindol-3-yI-1 deoxy-D-manitol | 98,2±12 | 3,2/1,0=3,2*** (ICO=20); 3,6/1,6=2,2*** (IC=10) |
| 1350 | 1,1 -d i i nd ο l-3-y I-1 -deoxy-D-glukóza | 70,8±3,7 | 6,6/1,6=4,1*** (IC2=50); 7,2/3,6=2,0** (IC0=25) |
| 1353 | 2,3-5,6-di-0-izopropylidén-1,1-di-7-azaindol- 3-y l-1 -deoxy-D-manitol | >500 | 6,5/1,0=6,5*** (IC17=500) |
| 1363 | 1,1 -d iind ol-3-yl-1 -deoxy-pentaacetyl-Dglukóza | 65,4±0,7 | 5,8/1,9=4,3** (IC6=20) |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentán | 74,1+2,5 | 11,1/2,6=4,3*** (ICO-30) 5,5/2,5=2,2**** (IC5=40) |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fIuórpentán | 40,2±3 | 6,1/3,6=1,7* (IC4=10); 7,4/1,9=3,8*** (IC9=20) |
| 1385 | 1,1 -d i-(i nd ol-3-y l)-b utá n | 34,6±2,0 | 3,9/1,9=2,0** (IC2=20) 4,4/4,3=1,0 (IC0=10) |
| 1393 | 1,1-di-(5-hydroxyindol-3-yl)-bután | 9,2±0,4 | 5,3/4,5=1,1 (IC0=4) 6,1/4,6=1,3 (IC0=2) |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3- yl)-pentán | 40,1±1,2 | 7,8/4,6=1,7 (IC3=20) 3,3/3,2=1 (IC7=10) |
| 1429 | 1,1 -d i-(5-n itroi n d ol-3-y l)-bután | 12,9+0,7 | neurčené |
| 1437 | 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-bután hydrochlorid | 28,6±5,5 18,4+1,4 | neurčené |
| 1438 | 1,1-di-(5-fluórindol-3-yl)-bután | 41,8+5,3 | 10,7/3,5=3* (IC1=20) |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)- metán | 29,7±2,6 | 14,2/5,6=2,5 (IC8=10) 1,8/1,3=1,4 (IC8=5) |
| 1473 | di-(N-benzylindol-3-yl)-oxometán | >500 | 3,4/1,1=3,2* (IC19=50) |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 15,2±1,9 | 9,4/4,5=2,1* (IC0=2) |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetán | 15,3±1 | neurčené |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentán | 9,7±1,3 | 7,1/1,2=5,7** (IC0=4) 2,6/4=0,65 (IC0=4) |
| 1492 | 1,1 -d i-( N-benzy I indol-3-y I)-1 -butén | >500 117±7 | 8/0,8=9,6**** (IC5=50) 1,5/0,51=3*** (IC0=10) 2,4/0,3=7,1*** (IC0=5) |
| 1494 | (N-benzylindol-3-yl,N-benzyl-2-propylindol-3- yl)-oxometán | >200 | 2,1/0,17=12,2*** (IC10=50) 0,9/0,28=3,1* (IC8=5) 1,2/0,37=3,3** (IC3=10) |
(d) Identifikačný kód testovanej zlúčeniny (e) Chemický názov testovanej zlúčeniny (f) Hodnota chemosenzibilačnej aktivity vyjadrená ako pomer MDR vypočítaný nasledovne: IC50 doxorubicin / IC50 doxorubicín kombinovaný s testovanou zlúčeninou v subtoxickej koncentrácii.
Ρ<0,05, **Ρ<0,01, ***Ρ<0,001, ****Ρ<0,0001 sú P hodnoty vypočítané s programom prispôsobenia krivke popísaným vyššie pre porovnanie kriviek doxorubicinu v prítomnosti a neprítomnosti testovanej zlúčeniny.
V zátvorkách je uvedená subtoxická μΜ koncentrácia produktu použitého pre vypočítanie pomeru MDR.
Ľavý stĺpec poskytuje hodnoty IC50 pre testovanú zlúčeninu samostatnú vyjadrené v μΜ ± SD; pri spracovaní IC50 je tiež hodnotená subtoxická koncentrácia IC<20 testovanej zlúčeniny.
Tabuľka 5 (Chemosenzibilačná aktivita na Mes-Sa Dx bunkovej línii)
| ST(d) | TESTOVANÁ ZLÚČENINA(e) | Mes-Sa Dx(,) | |
| IC50 (μΜ) | Pomer MDR | ||
| 1339 | 2,3-5,6-di-O-izopropylidíén-1,1-diindol-3-yl-1- deoxy-D-manitol | 56,1±11 | neurčené |
| 1350 | 1,1-diindol-3-yl-1-deoxy-D-glukóza | 81,4±8,0 | 2,4/1,4=1,7* (IC0=50) |
| 1353 | 2,3-5,6-di-0-izopropylidén-1,1-di-7-azaindol- 3-yl-1 -deoxy-D-manitol | neurčené | neurčené |
| 1363 | 1,1 -d ii nd ol-3-y I-1 -deoxy-pentaacetyl-D- glukóza | neurčené | neurčené |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentán | 53±0,4 | neurčené |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluórpentán | 12,45+0,3 | 0,7/0,9=0,82 (IC20=5) |
| 1385 | 1,1-di-(indol-3-yl)-bután | 33,6±2,9 | neurčené |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxyindol-3-yl)-bután | 7,5±0,3 | 3,03/2,2=1,4*5,3 (IC7=3) |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3- yl)-pentán | 73,3+2,7 | 1,8/1,8=1 (IC3=15) |
| 1429 | 1,1 -di-(5-nitroindol-3-yl)-bután | 15,3±0,4 | 3,4/0,8=4,3*** (IC0=1O) |
| 1437 | 1,1 -di-(5-aminoindol-3-yl)-bután hydrochlorid | 12,2±0,8 | 2,8/2,4=1,2 (IC5=5) 3,2/2,4=1,3 (IC5=2,5) |
| 1438 | 1,1 -d i-(5-f I uóri nd ol-3-yl)-b után | 35,6±1,7 | 2,6/2,2=1,2 (IC20=20) 2,1/3,2=0,7 (IC0=10) |
| 1440 | fenyl, hydroxy,di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)- metán | 14,9±2,5 | 6/2,2=2,8** (IC8=5) |
| 1473 | di-(N-benzylindol-3-yl)-oxometán | >500 | neurčené |
| 1478 | 1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 7,8±1,5 | 1,2/1,5=0,8 (IC3=2) |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetán | 16±3,5 | 1,3/1,6=0,8 (IC11=4) |
| 1488 | 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentán | 10,3±1,9 | 0,95/0,72=1,3 (IC15=5) |
| 1492 | 1,1 -di-(N-benzylindol-3-yl)-1 -butén | 178,3±41 | neurčené |
| 1494 | (N-benzylindol-3-yl,N-benzyl-2-propylindol-3- yl)-oxometán | >200 | neurčené |
(d) Identifikačný kód testovanej zlúčeniny (e) Chemický názov testovanej zlúčeniny (f) Hodnota chemosenzibilačnej aktivity vyjadrená ako pomer MDR vypočítaný nasledovne: IC50 doxorubicin / IC50 doxorubicin kombinovaný s testovanou zlúčeninou v subtoxickej koncentrácii.
P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001 sú P hodnoty vypočítané s programom prispôsobenia krivke popísaným vyššie pre porovnanie kriviek doxorubicinu v prítomnosti a neprítomnosti testovanej zlúčeniny.
V zátvorkách je uvedená subtoxická μΜ koncentrácia produktu použitého pre vypočítanie pomeru MDR.
Ľavý stĺpec poskytuje hodnoty IC50 pre testovanú zlúčeninu samostatnú vyjadrené v μΜ ±
SD; pri spracovaní IC50 je tiež hodnotená subtoxická koncentrácia IC<20 testovanej zlúčeniny.
Tabuľka 6 (Chemosenzibilačná aktivita na LoVoDx Dx bunkovej línii)
| ST(d) | TESTOVANÁ ZLÚČENINA(e) | LoVo Dx(f) | |
| IC50 (μΜ) | Pomer MDR | ||
| 1339 | 2,3-5,6-di-O-izopropylidíén-1,1 -diindol-3-yl-1 - deoxy-D-manitol | 11±0,6 | 3,8/1,4=2,8*** (IC9=4) 3,5/1,8=2** (IC15=8) |
| 1350 | 1,1 -d i indo l-3-yl-1 -deoxy-D-glukóza | >500 | neurčené |
| 1353 | 2,3-5,6-di-O-izopropylidén-1,1-di-7-azaindol- 3-yl-1 -deoxy-D-manitol | 367±82 | neurčené |
| 1363 | 1,1 -d i i ndoI-3-y I-1 -deoxy-pentaacetyl-D- glukóza | 121±12 | neurčené |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentán | 47,9±4,7 | 1,93/1,95=0,98 (IC0=15) |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluórpentán | 34,3±6,9 | 2,2/2,6=0,9 (IC16=20) 3,4/5,4=0,6 (IC0=10) |
| 1385 | 1,1 -d i-(i nd o l-3-y l)-b után | 17,6±0,9 | 2,7/1,4=1,9 (IC14=10) 1,4/2,8=0,5 (1031=5) |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxyindol-3-yl)-bután | 2,7±0,4 | 3,4/1,75=1,95 (107=0,5) |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3- yl)-pentán | 22,3±2,9 | 1,8/2,1=0,9 (1011=15) 4,2/1,7=2,4 (100=7,5) |
| 1429 | 1,1-di-(5-nitroindol-3-yI)-bután | 10,2±0,5 | 2,6/1,2=2,1* (IC0=5) 2,4/2,2=1,1 (1014=2,5) |
| 1437 | 1,1-di-(5-aminoindol-3-yl)-bután hydrochlorid | 8±0,6 | 4,7/4,1 = 1,2 (IC14=2) |
| 1438 | 1,1 -di-(5-fluórindol-3-yl)-bután | 25,9±3,1 | 5/9,2=0,5 (IC0=10) |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)- metán | 4,6±0,6 | 5,6/14,9=0,4 (IC0=2) |
| 1473 | di-(N-benzylindol-3-yl)-oxometán | 8,6±2,9 | 3,7/1,2=3,1 (IC0=0,5) |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-bután | 10,7±0,6 | 2,3/2,8=0,8 (IC19=4) |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmetán | 27,8±2,1 | 2,2/1,3=1,7* (IC0=2) |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxypentán | 18,1 ±0,6 | 3,8/3,2=1,2 (IC15=3,5) |
| 1492 | 1,1 -di-(N-benzylindol-3-yl)-1 -butén | >350 | 1,8/0,4=4,4*** (IC9=50) 1,82/0,49=3,7** (IC2=25) |
| 1494 | (N-benzylindol-3-yl,N-benzyl-2-propylindol-3- yl)-oxometán | >200 | 2,2/0,12=18*** (IC5=50) |
(d) Identifikačný kód testovanej zlúčeniny (e) Chemický názov testovanej zlúčeniny (f) Hodnota chemosenzibilačnej aktivity vyjadrená ako pomer MDR vypočítaný nasledovne: IC50 doxorubicin / IC50 doxorubicin kombinovaný s testovanou zlúčeninou v subtoxickej koncentrácii.
P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001 sú P hodnoty vypočítané s programom prispôsobenia krivke popísaným vyššie pre porovnanie kriviek doxorubicinu v prítomnosti a neprítomnosti testovanej zlúčeniny.
V zátvorkách je uvedená subtoxická μΜ koncentrácia produktu použitého pre vypočítanie pomeru MDR.
Ľavý stĺpec poskytuje hodnoty IC50 pre testovanú zlúčeninu samostatnú vyjadrené v μΜ ±
SD; pri spracovaní IC50 je tiež· hodnotená subtoxická koncentrácia IC<20 testovanej zlúčeniny.
Príklad 22
Chemosenzibilačný účinok pri viactrans-retinovej kyseline (ATRA) na bunky akútnej promyelocytickej leukémie
ATRA je účinný induktor terminálnej diferenciácie akútnej promyelocytickej leukémie (APL).
Klinické štúdie ukázali, že liečba pacientov, ktorí majú APL, s ATRA vyvoláva zvýšenie prežitia a možnosť prežitia prípadu. (EFS) (Blood 72(2): 567-72, 1988; Blood 76: 1704-09, 1990; N. Engl. J. Med. 324(20): 1385-93, 1991; Blood 78(6): 1413-19, 1991).
Podávanie terapeutických dávok ATRA (10'6 M) vyvoláva reakcie dermatotoxického a hepatotoxického typu (ATRA syndróm) u liečených pacientov (Blood 76: 260a (abstr. Suppl), 1990; Ann. Intern. Med. 117(4): 292-96, 1992).
Experiment bol vykonaný pre overenie možnosti použitia ATRA v nízkych dávkach pri získaní redukcie vedľajších účinkov spôsobených touto zlúčeninou tak, aby bola udržovaná rovnaká terapeutická účinnosť.
Pre dosiahnutie tohto cieľa bolo použité množstvo zlúčenín, ktoré boli popísané podľa tohto vynálezu, a bola študovaná ich schopnosť zvýšiť senzitivitu ATRA a zosilniť jej antiproliferatívne, bunkovo-diferenciačné a apoptogénne účinky na množstvo leukemických bunkových línií.
Pri uskutočnených experimentoch, ktoré boli zaznamenané ďalej, boli použité dve APL bunkové línie.
Prvá línia, ktorá bola použitá, bola NB4 bunková línia, nesúca t(15; 17) chromozomálnu translokáciu, ktorá generuje zmesový protein PML/RARa. Táto línia je veľmi senzitívna na diferenciačné pôsobenie farmakologických dávok ATRA (10‘7-10'6 M):
Druhá línia, ktorá bola použitá, bola HL60 bunková línia, ktorá zodpovedá ATRA (ale je menej senzitívna než NB4 bunková línia). Táto bunková línia neprezentuje vyššie uvedenú chromozomálnu translokáciu.
HL60 a NB4 bunky boli naočkované s hustotou 150 000 buniek/ml v RPMI
1640 prostredí obsahujúcom 10% zárodočné teľacie sérum a boli upravené s testovanými zlúčeninami v prítomnosti a neprítomnosti podoptimálnych dávok
ATRA (5-10 nM u NB4 a 0,5 μΜ u HL60) v tme a boli vrátené do inkubátora na 3 dni bez premiestnenia média kultúry.
Maximálny ATRA-indukovaný diferenciačný účinok je bežne pozorovaný na tretí až štvrtý deň po liečení, sprievodne s výrazným zastavením rastu.
Kontrolné kultúry boli upravené s DMSO v rovnakých koncentráciách použitých na zriedenie testovaných zlúčenín a ATRA, a tým, tento nosič je sám diferenciačný v špecifických experimentálnych podmienkach.
Hodnotenie bunkovej diferenciácie analýzou redukcie nitroblue tetrazolium (NBT)
Pre analyzovanie diferenciačného účinku testovaných zlúčenín oproti ATRA bolo na tretí deň liečenia 500 000 živých buniek zozbieraných z každej vzorky centrifugované po dobu 10 minút pri 1000 ot./min. a opakovane suspendované v 1 ml RPMI 1640 prostredí obsahujúcom 10% zárodočné teľacie sérum, 1 mg/ml nitroblue terazolium (NBT) a100ng PMA (forbol 12-myristat 13-acetát).
Takto opakovane suspendované bunky boli inkubované v tme pri 37°C po dobu 60 minút.
Ku koncu tejto inkubácie bola bunková suspenzia centrifugovaná 10 minút pri 10 000 ot./min., získané guličky boli potom opakovane suspendované v 1 ml PBS obsahujúcom 10% Triton X-100 a vibrované ultrazvukom na lysis.
Spektrofotometrické interpretácie vzoriek boli potom urobené pri vlnovej dĺžke 540 nm; vzorky obsahujúce diferenciované bunky sa posunuli smerom k fialovej farbe, pričom kontrolné vzorky a / alebo vzorky s nediferenciovanými bunkami boli bezfarebné alebo v každej miere oveľa menej intenzívne zafarbené.
Prietoková fytofluorometrická analýza bunkového cyklu
Pre stanovenie účinku testovaných zlúčenín na rôznych fázach bunkového cyklu bolo na tretí deň liečenia 500 000 buniek zozbieraných, centrifugovaných pri 1 000 ot./min. po dobu 10 minút, premytých dvakrát v PBS bez (PBS bez vápnika a horčíka) a fixovaných v roztoku 50 PBS bez + 50% metanol i acetón (1:4 obj./obj.) po dobu minimálne 1 hodiny; bunky boli potom centrifugované, ako bolo popísané, premyté v PBS bez, a opäť centrifugované.
200 μΙ propidium jodid, 100 pg/ml, a 200 μΙ Rnase 150 kll/mg bolo potom pridané k bunkovej guličke.
Po 30-minútovej inkubácii ,v tme pri izbovej teplote boli vzorky analyzované prietokovou cytofluorometriou.
Príklad 22/1
Diferenciácia NB4 buniek liečených s 5-hydroxy-1,1-di-(indol-3-yl)-pentánom (ST
1346) v kombinácii so podoptimálnymi dávkami ATRA ln-vitro experimenty vykonané na NB4 bunkách podrobených jednotlivému alebo kombinovanému liečeniu s ST 1346 v dávkach 1,5, 10 a 50 μΜ a ATRA (0,50,01 μΜ) ukázali, že testovaná zlúčenina (ST 1346) bola schopná v podstate senzibilizovania ATRA (podávané v podoptimálnych dávkach) pri indukovaní terminálnej diferenciácie, s dosiahnutím maximálneho účinku už v dávke 10 μΜ.
Získané výsledky sú dané na Obr. 1 a ukazujú, že kombinované liečenia mali za výsledok AC50 hodnoty 1,5 ± 0,5 μΜ; (znásobená indukcia : 3,0).
AC50 (aktivačná koncentrácia) je koncentrácia, pri ktorej testovaná zlúčenina vyvoláva 50% bunkovú diferenciáciu.
Znásobená indukcia je zvýšenie diferenciačnej hodnoty bunkovej vzorky liečenej s testovanou zlúčeninou + ATRA oproti hodnote bunkovej vzorky liečenej s ATRA samostatne. Táto hodnota poskytuje indikáciu schopnosti (potencie) testovanej zlúčeniny zvýšiť ATRA indukovanú bunkovú diferenciáciu.
Príklad 22/2
Hodnotenie účinku ST 1346 v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na bunkový cyklus NB4 bunkovej línie
Boli hodnotené účinky jednotlivej alebo kombinovanej liečby s ST 1346 v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, a ATRA v podoptimálnych dávkach na NB4 bunkový cyklus.
Získané výsledky ukazujú, že vysoké dávky testovanej zlúčeniny samostatnej vyvolávajú zastavenie rastu (v G0/G1 fáze bunkového cyklu) a apoptózu, pričom kombinácia zlúčeniny podľa tohto vynálezu a ATRA zvyšuje rýchle (v závislosti na dávke) zastavenie rastu v G0/G1 fáze tohto cyklu, s indukciou bunkovej diferenciácie (Obr. 1).
Získané výsledky sú dané v Tabuľke 7.
Treba poznamenať, že ak zlúčenina podľa tohto vynálezu bola podávaná v kombinácii s ATRA, aj v najvyšších dávkach, stratila svoj apoptogénny účinok.
Tabuľka 7 (Chemosenzibilačné účinky ST 1346 na ATRA na NB4 bunkový cyklus)
| Liečba | G0/G1 | G2/M | S | APOPTÓZA |
| KONTROLNÉ | 46,2 | 12,3 | 41,5 | 18,5 |
| ST1346 1 μΜ | 46,9 | 15,7 | 37,4 | 23 |
| 8Τ1346 5μΜ | 47,4 | 13,8 | 38,8 | 24 |
| ST1346 10 μΜ | 50,0 | 14,7 | 35,3 | 23 |
| ST1346 50 μΜ | 59,4 | 7,3 | 33,3 | 46 |
| ATRA 0,01 μΜ | 54,6 | 14,4 | 31,0 | 10 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1346 1 μΜ | 61,5 | 12,9 | 25,6 | 14 |
| ATRA 0,01 μΜ + 8Τ1346 5μΜ | 58,0 | 13,5 | 28,5 | 13,5 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1346 10 μΜ | 60,0 | 12,6 | 27,4 | 13 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1346 50 μΜ | 84,2 | 6,3 | 9,5 | 17 |
Príklad 22/3
Účinok ST 1346 v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie HL60 buniek
V tomto experimente bol hodnotený účinok zlúčeniny podľa tohto vynálezu na indukciu terminálnej diferenciácie HL60 buniek.
Krivka zodpovedajúca dávke bola vynesená pre ST 1346 v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ, v prítomnosti alebo neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA na HL60 bunky.
Získané výsledky sú zaznamenané na Obr. 2 a ukazujú, že zlúčenina podľa tohto vynálezu je schopná, spôsobom závislým na dávkach, v podstate senzibilizovať ATRA pri indukovaní terminálnej diferenciácie nádorových buniek s AC5q 14,8 ±1,6 μΜ; znásobená indukcia : 2,7.
Príklad 22/4
Vyhodnotenie účinku 1,1-di-(indol-3-yl)-4-hydroxybutánu (ST 1707) v prítomnosti alebo neprítomnosti ATRA na diferenciáciu a na NB4 bunkový cyklus
Pre hodnotenie diferenciáciu zvyšujúcej aktivity testovanej zlúčeniny boli NB4 bunky liečené s veľkostnými dávkami 1,5, 10 a 50 μΜ ST 1707, v prítomnosti alebo neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA.
Získané výsledky boli zaznamenané na Obr. 3 a ukazujú, že testovaná zlúčenina je schopná diferenciácii výrazne zosilňujúcej ATRA-indukovanú terminálnu diferenciáciu leukemických buniek s pôsobom závislým na dávkach (AC50: 8,3 ± 0,05 μΜ; znásobená indukcia : 2,5).
Získané výsledky pri analýze bunkového cyklu sú zaznamenané v Tabuľke 8 a ukazujú, že zlúčenina podľa tohto vynálezu, ak je podávaná samostatne, nemodifikuje percento buniek prítomných v rôznych fázach tohto cyklu v porovnaní s kontrolnými a neindukuje apoptózu. Ak bolo ST 1707 podávané v kombinácii s ATRA, indukuje výrazné na dávke závislé zastavenie buniek v G0/G1 fáze cyklu, ako marker bunkovej diferenciácie.
Tabuľka 8 (Chemosenzibilačné účinky ST 1707 na ATRA na NB4 bunkový cyklus)
| Liečba | G0/G1 | G2/M | S | APOPTÓZA |
| KONTROLNÉ | 52,9 | 9,6 | 37,5 | 20,5 |
| ST17071 μΜ | 51,7 | 10,1 | 38,2 | 17,0 |
| ST1707 5 μΜ | 52,5 | 11,1 | 36,4 | 19,5 |
| ST1707 10 μΜ | 52,2 | 10,8 | 37,0 | 17,5 |
| ST1707 50 μΜ | 52,0 | 12,0 | 36,0 | 17,0 |
| ATRA 0,01 μΜ | 65,0 | 11,0 | 24,0 | 17,5 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1707 1 μΜ | 65,4 | 11,8 | 22,8 | 17,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1707 5 μΜ | 69,8 | 11,3 | 18,9 | 14,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1707 10 μΜ | 70,4 | 11,5 | 18,1 | 13,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + | 80,6 | 9,0 | 10,4 | 11,5 |
| ST1707 50 μΜ |
Príklad 22/5
Hodnotenie účinku 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-pentánu (ST 1422) v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie NB4 buniek
V tomto experimente bola hodnotená aktivita ST 1422 v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ na NB4 bunky, v prítomnosti a neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA. Získané výsledky sú zaznamenané na Obr. 4 a ukazujú, že vyššie uvedený NBT test odhalil značný senzibilačný účinok testovanej zlúčeniny pri zvýšení ATRA vyvolanej terminálnej diferenciácie, s AC50: hodnotami 9,8 ± 0,1 μΜ; znásobená indukcia: 1,85).
Príklad 22/6
Hodnotenie účinku 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-metyléndioxyindol-3-yl)-pentánu (ST 1422) v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie a na HL60 bunkový cyklus
V tomto experimente bol hodnotený účinok ST 1422 v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ na NB4 bunky, v prítomnosti a neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie a na HL60 bunkový cyklus. Získané výsledky sú zaznamenané na Obr. 5 a ukazujú, že zlúčenina podľa tohto vynálezu bola schopná indukovať skutočne podstatný senzibilačný účinok na ATRA indukovanú terminálnu diferenciáciu v testovanej nádorovej bunkovej línii s AC50: hodnotami
13,6 ± 2,6 μΜ; znásobená indukcia : 2,2).
Navyše získané výsledky s analýzou bunkového cyklu zaznamenané v tabuľke 9 ukazujú, že aj v tomto prípade zlúčenina podľa tohto vynálezu bola schopná indukovať ATRA sprostredkované zastavenie bunkového rastu v G0/G1 fáze. Zlúčenina podľa tohto vynálezu, ak bola testovaná samostatne, neukázala žiaden účinok na indukciu apoptózy.
Tabuľka 9 (Chemosenzibilačné účinky ST 1422 na ATRA na NB4 bunkový cyklus)
| Liečba | G0/G1 | G2/M | S |
| KONTROLNÉ | 59,1 | 9,2 | 31,7 |
| ST1422 1 μΜ | 56,2 | 10,0 | 33,8 |
| ST1422 5 μΜ | 57,6 | 10,4 | 30,2 |
| ST1422 10 μΜ | 57,8 | 10,5 | 31,7 |
| ST1422 50 μΜ | 65,8 | 16,4 | 17,8 |
| ATRA 0,5 μΜ | 63,3 | 11,0 | 25,7 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 1 μΜ | 66,8 | 11,0 | 22,2 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 5 μΜ | 65,1 | 11,4 | 23,5 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 10 μΜ | 62,5 | 12,5 | 25,0 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 50 μΜ | 75,7 | 13,8 | 10,5 |
Príklad 22/7
Účinok 5,5-bis(1-metyl-1H-indol-3-yl)-1-pentanolu (ST 1974) v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na NB4 bunky
V tomto experimente boli hodnotené účinky zlúčeniny podľa tohto vynálezu v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ na NB4 bunky, v prítomnosti a neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA.
Získané výsledky zaznamenané na Obr. 6 ukazujú, že zlúčenina podľa tohto vynálezu bola schopná v podstate zvýšiť diferenciačný účinok ATRA spôsobom závislým na dávke s AC50: hodnotami 7,8 ± 2,6 μΜ; znásobená indukcia : 1,8.
Príklad 22/8
Účinky 5,5-bis-(1-metyl-1H-indol-3-yl)-1-pentanol (ST 1974)v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie a na HL60 bunkový cyklus
V tomto experimente bol hodnotený účinok zlúčeniny podľa tohto vynálezu v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ na NB4 bunky, v prítomnosti a neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie a na HL60 bunkový cyklus.
Získané výsledky sú zaznamenané na Obr. 7 a ukazujú, že vyššie uvedený NBT test odhalil senzibilačný, na dávke závislý účinok zlúčeniny podľa tohto vynálezu na schopnosť ATRA indukovať terminálnu diferenciáciu HL60 buniek, s AC50: hodnotami 9,5 ± 2,6 μΜ; znásobená indukcia : 1,6.
Ak bola zlúčenina podľa tohto vynálezu podávaná v kombinácii s ATRA, toto indukovalo značné zastavenie buniek v G0/G1 fáze bunkového cyklu.
Získané výsledky sú dané v Tabuľke 10.
Tabuľka 10 (Chemosenzibilačný účinok ST 1974 na ATRA na NB4 bunkový cyklus)
| Liečba | G0/G1 | G2/M | S |
| KONTROLNÉ | 58,9 | 9,2 | 31,7 |
| ST1422 1 μΜ | 59,3 | 11,1 | 30 |
| ST1422 5 μΜ | 57,8 | 11,4 | 29,3 |
| ST1422 10 μΜ | 67,7 | 12,2 | 30 |
| ST1422 50 μΜ | 63,4 | 12,3 | 20 |
| ATRA 0,5 μΜ | 62,0 | 11,0 | 25,6 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 1 μΜ | 63,8 | 11,7 | 26,3 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 5 μΜ | 65,4 | 10,5 | 25,7 |
| ATRA 0,5 μΜ + ST1422 10 μΜ | 81,8 | 10,5 | 24,1 |
| ATRA 0,5 μΜ + | 75,7 | 10,6 | 7,6 |
| ST1422 50 μΜ |
Príklad 22/9
Účinky 4,4-di-(1H-indol-3-yl)-butánovej kyseliny (ST 1961) v prítomnosti a neprítomnosti ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie a na NB4 bunkový cyklus
V tomto experimente bol hodnotený účinok zlúčeniny podľa tohto vynálezu v dávkach 1, 5, 10 a 50 μΜ v prítomnosti a neprítomnosti podoptimálnych dávok ATRA na indukciu terminálnej diferenciácie a na NB4 bunkový cyklus.
Získané výsledky sú dané na Obr. 8: NBT test ukazuje, že senzibilačným účinkom zlúčeniny podľa tohto vynálezu bola získaná schopnosť ATRA podporovať indukciu terminálnej diferenciácie, s AC50: hodnotami 6,6 ± 2,0 μΜ; znásobená indukcia : 1,4.
Navyše, výsledky získané analýzou bunkového cyklu zaznamenané v tabuľke 11 ukazujú, že vo vysokých dávkach má testovaná zlúčenina skutočne podstatný zosilňujúci účinok na ATRA aktivitu pri indukovaní zastavenia buniek v G0/G1 fáze.
Tabuľka 11 (Účinky kombinácie ST 1961 a ATRA na NB4 bunkový cyklus)
| Liečba | G0/G1 | G2/M | S | APOPTÓZA |
| KONTROLNÉ | 45,5 | 14,5 | 40,0 | 22,0 |
| ST1422 1 μΜ | 47,5 | 15,6 | 36,9 | 18,5 |
| ST1422 5 μΜ | 49,7 | 13,0 | 37,3 | 24,0 |
| ST1422 10 μΜ | 48,4 | 14,1 | 37,5 | 24,0 |
| ST1422 50 μΜ | 56,3 | 14,0 | 29,7 | 24,0 |
| ATRA 0,5 μΜ | 55,8 | 17,3 | 26,9 | 12,5 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1422 1 μΜ | 57,1 | 13,9 | 29,0 | 17,5 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1422 5 μΜ | 58,4 | 13,9 | 27,7 | 17,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1422 10 μΜ | 58,4 | 13,0 | 28,6 | 15,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST1422 50 μΜ | 82,2 | 8,0 | 9,8 | 10,0 |
ľľ 3X) -Íp
Claims (18)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zlúčenina vzorca (ľ) v ktorom:X predstavuje: (CH2)2CH3, v ktorom n je číslo v rozmedzí od 1 do 3;R predstavuje: H, hydroxyl, ktorý môže byť esterifikovaný acylmi C1-C4, mono alebo dialkanoyl Ci-C4 karboxy, alkyloxykarbonyl, halogén, alkyl C1-C4;Alk predstavuje: benzyl, alkyl C1-C6.
- 2. Zlúčenina vzorca (I) (I) v ktorom:X predstavuje: alkyl CrC4;R predstavuje: H, hydroxyl, ktorý môže byť esterifikovaný acylmi CrC4, mono alebo dialkanoyl Ci-C4 karboxy, alkyloxykarbonyl, halogén, alkyl C1-C4;Alk predstavuje: benzyl, alkyl CL-C6
- 3. Zlúčenina vzorca (ľ) podľa nároku 1, ktorou je 1,1-di-(N-benzylindol-3-yl)-1-butén (ST 1492).
- 4. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 2, ktorou je (N-benzylindol-3-yl, N-benzyl-2propylindol-3-yl)-oxometán (ST 1494).
- 5. Zlúčeniny podľa nárokov 1 až 4, v y z n a č u j ú c e sa t ý m, že sú liekmi.
- 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku zlúčeninu vzorca (ľ) alebo (I) nárokov 1 až 4 a aspoň jednu farmaceutický prijateľný excipient a / alebo riedidlo.
- 7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je na liečbu nádorových patológií.
- 8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 6, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je na liečbu nádorových patológií, v ktorých nádor ukázal liečivovú rezistenciu na predchádzajúce protinádorové liečivá použité na jeho liečbu, kde zlúčenina vzorca (ľ) alebo (I) vykazuje chemosenzibilačné pôsobenie na nádor rezistentný na liečivo.
- 9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že nádorová patológia je vybraná zo skupiny obsahujúcej sarkóm, karcinóm, karcinoid, nádor kostí, neuroendokrinný nádor, lymfoidnú leukémiu, akútnu promyelocytickú leukémiu, myeloidnú leukémiu, monocystickú leukémiu, megakaryoblastickú leukémiu a Hodgkinsonu chorobu.
- 10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca (ľ) alebo (I) je podávaná v kombinácii s jedným alebo viacerými známymi protinádorovými činidlami.
- 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že protinádorové činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej alkylačné činidlá, topoizomerázové inhibítory, antitubulínové činidlá, vložené zlúčeniny, antimetabolity, prírodné produkty, ako sú vinea alkaloidy, epipodofylotoxíny, antibiotiká enzýmy, taxány a cytodiferenciačné zlúčeniny.
- 12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 11,vyznačujúci sa tým, že cytodiferenciačnou protinádorovou zlúčeninou je viactrans-retinová kyselina.
- 13. Použitie zlúčeniny vzorca (ľ) alebo (I) podľa nárokov 1 až 4, na prípravu lieku s protinádorovou aktivitou.
- 14. Použitie zlúčeniny vzorca (ľ) alebo (I) podľa nárokov 1 až 4, na prípravu lieku na liečbu nádorovej patológie, v ktorej nádore ukázal liečivovú rezistenciu na predchádzajúce nádorové liečivá použité na jeho liečbu, kde zlúčenina vzorca (ľ) alebo (I) vykazuje chemosenzibilačný účinok na nádor rezistentný na liečivo.
- 15. Použitie podľa nároku 13 alebo 14, v ktorom nádor je vybraný zo skupiny obsahujúcej sarkóm, karcinóm, karcinoid, nádor kostí, neuroendokrinný nádor, lymfoidnú leukémiu, akútnu promyelocytickú leukémiu, myeloidnú leukémiu, monocystickú leukémiu, megakaryoblastickú leukémiu a Hodgkinsonu chorobu.
- 16. Použitie podľa nároku 15, v ktorom nádorom je akútna promyelocytická leukémia.
- 17. Použitie podľa nároku 13 alebo 14, v ktorom zlúčenina vzorca (ľ) alebo (I) je kombinovaná s jedným alebo viacerými známymi protinádorovými činidlami.
- 18. Použitie podľa nároku 17, v ktorom protinádorovým činidlom je viactrans-retinová kyselina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000569A IT1317925B1 (it) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Bis-eterocicli ad attivita' antitumorale e chemosensibilizzante. |
| PCT/IT2001/000407 WO2002036561A1 (en) | 2000-11-03 | 2001-07-26 | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5352003A3 true SK5352003A3 (en) | 2003-11-04 |
Family
ID=11454975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK535-2003A SK5352003A3 (en) | 2000-11-03 | 2001-07-26 | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7084166B2 (sk) |
| EP (1) | EP1337511A1 (sk) |
| JP (1) | JP2004513110A (sk) |
| KR (1) | KR20030045165A (sk) |
| CN (2) | CN100351234C (sk) |
| AU (2) | AU2001284392B8 (sk) |
| BR (1) | BR0115139A (sk) |
| CA (1) | CA2427565A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20031178A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0400584A2 (sk) |
| IT (1) | IT1317925B1 (sk) |
| MX (1) | MXPA03003942A (sk) |
| PL (1) | PL364907A1 (sk) |
| SK (1) | SK5352003A3 (sk) |
| WO (1) | WO2002036561A1 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060211759A1 (en) * | 2001-07-26 | 2006-09-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity |
| TWI317634B (en) | 2001-12-13 | 2009-12-01 | Nat Health Research Institutes | Aroyl indoles compounds |
| US7632955B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-12-15 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US7528165B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-05-05 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US6800655B2 (en) | 2002-08-20 | 2004-10-05 | Sri International | Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents |
| EP1506960B1 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-06 | National Health Research Institutes | Indole compounds as inhibitors of tubulin polymerisation for the treatment of angiogenesis-related disorders |
| DE10359462A1 (de) * | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Neuartige Platinkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
| EP1893576A4 (en) * | 2005-05-27 | 2010-03-17 | Univ Kingston | TREATMENT OF PROTEIN DISORDERING |
| TW200716545A (en) | 2005-06-10 | 2007-05-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Indole derivatives having anti-tumor activity |
| US9969686B2 (en) * | 2014-08-05 | 2018-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis of diindolylmethanes and indolo[3,2-b]carbazoles, compounds formed thereby, and pharmaceutical compositions containing them |
| IL272571B2 (en) * | 2017-08-10 | 2023-03-01 | Texas A & M Univ Sys | nr4a1 ligands, pharmaceutical compositions, and related methods of use |
| EP3774811B1 (en) * | 2018-04-12 | 2024-12-18 | Versicolor Technologies, Llc | Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof |
| AU2019325408A1 (en) | 2018-08-24 | 2021-03-11 | Michael EINZIGER | Photoprotective compositions containing |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3738237A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Bis-indolyl-ethylen |
| JPH09506335A (ja) * | 1993-09-22 | 1997-06-24 | ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド | 抗ウイルス剤としてのビス（アミノベンズイミダゾリル）アルカン |
| EP0887348A1 (en) | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Boehringer Mannheim Italia S.p.A. | Bis-Indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2000
- 2000-11-03 IT IT2000RM000569A patent/IT1317925B1/it active
-
2001
- 2001-07-26 AU AU2001284392A patent/AU2001284392B8/en not_active Ceased
- 2001-07-26 CN CNB2005100790913A patent/CN100351234C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 BR BR0115139-8A patent/BR0115139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 JP JP2002539321A patent/JP2004513110A/ja active Pending
- 2001-07-26 CA CA002427565A patent/CA2427565A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 WO PCT/IT2001/000407 patent/WO2002036561A1/en not_active Ceased
- 2001-07-26 KR KR10-2003-7006154A patent/KR20030045165A/ko not_active Ceased
- 2001-07-26 CZ CZ20031178A patent/CZ20031178A3/cs unknown
- 2001-07-26 US US10/415,898 patent/US7084166B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 HU HU0400584A patent/HUP0400584A2/hu unknown
- 2001-07-26 CN CNB018182933A patent/CN1232518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 SK SK535-2003A patent/SK5352003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 EP EP01963372A patent/EP1337511A1/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 MX MXPA03003942A patent/MXPA03003942A/es unknown
- 2001-07-26 PL PL01364907A patent/PL364907A1/xx not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-06-15 AU AU2007202805A patent/AU2007202805A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8439201A (en) | 2002-05-15 |
| CN1473150A (zh) | 2004-02-04 |
| AU2007202805A1 (en) | 2007-07-12 |
| CN1733722A (zh) | 2006-02-15 |
| HK1061243A1 (en) | 2004-09-10 |
| ITRM20000569A0 (it) | 2000-11-03 |
| IT1317925B1 (it) | 2003-07-15 |
| AU2001284392B8 (en) | 2007-04-05 |
| AU2001284392B2 (en) | 2007-03-08 |
| CN1232518C (zh) | 2005-12-21 |
| CN100351234C (zh) | 2007-11-28 |
| US20040053987A1 (en) | 2004-03-18 |
| ITRM20000569A1 (it) | 2002-05-03 |
| BR0115139A (pt) | 2003-09-30 |
| WO2002036561A1 (en) | 2002-05-10 |
| CZ20031178A3 (cs) | 2003-11-12 |
| EP1337511A1 (en) | 2003-08-27 |
| MXPA03003942A (es) | 2004-05-24 |
| KR20030045165A (ko) | 2003-06-09 |
| JP2004513110A (ja) | 2004-04-30 |
| PL364907A1 (en) | 2004-12-27 |
| CA2427565A1 (en) | 2002-05-10 |
| HUP0400584A2 (hu) | 2004-06-28 |
| US7084166B2 (en) | 2006-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113194958B (zh) | THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途 | |
| CN102405043B (zh) | 前神经原性化合物 | |
| TW530048B (en) | New hydroxyindoles, their use as inhibitors of phosphodiesterase 4 and processes for their preparation | |
| CA2938280C (en) | 4-amino-imidazoquinoline compounds | |
| AU2007202805A1 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| WO2016041489A1 (zh) | 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法 | |
| JP2022548250A (ja) | 甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト化合物 | |
| ES2303532T3 (es) | Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos. | |
| US6720331B2 (en) | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline and 3,4-dihydro-β-carboline and analogs as antitumor agents | |
| AU2003217373B2 (en) | Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods | |
| JP2585341B2 (ja) | アルキルメラトニン類 | |
| SK5342003A3 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
| JPH08509740A (ja) | カンプトテシンの水溶性誘導体 | |
| CN110054627B (zh) | 一类新型的ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 | |
| US20060211759A1 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| JP2017506652A (ja) | 縮合アクリジン誘導体及びその医薬組成物、製造方法及び応用 | |
| RU2809040C2 (ru) | АГОНИСТ РЕЦЕПТОРОВ THRβ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ | |
| JP2002520412A (ja) | ５−二環式インドール化合物 | |
| AU2002215186B2 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
| AU2001284392A1 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| AU2002215186A1 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |