CZ20031178A3 - Bis-heterocyklické sloučeniny s protinádorovými chemosensitivizujícími účinky - Google Patents
Bis-heterocyklické sloučeniny s protinádorovými chemosensitivizujícími účinky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031178A3 CZ20031178A3 CZ20031178A CZ20031178A CZ20031178A3 CZ 20031178 A3 CZ20031178 A3 CZ 20031178A3 CZ 20031178 A CZ20031178 A CZ 20031178A CZ 20031178 A CZ20031178 A CZ 20031178A CZ 20031178 A3 CZ20031178 A3 CZ 20031178A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aromatic
- compound
- indol
- tumor
- formula
- Prior art date
Links
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 title claims description 18
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 title description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 156
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 66
- -1 N-benzylindol-3-yl Chemical group 0.000 claims description 37
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 10
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 10
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QUCOKMOPNOTIHP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[1-(1-benzylindol-3-yl)but-1-enyl]indole Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=CCC)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 QUCOKMOPNOTIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 230000002492 cytodifferentiating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000013593 acute megakaryoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 169
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 45
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 19
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 14
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 12
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 9
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YJCSYGCYBUOJMI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 YJCSYGCYBUOJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DANQJLAJEHUMNS-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=CC2=C1OCO2 DANQJLAJEHUMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 8
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- ODBSDLBIDXJGAC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-indol-3-yl)-2-methylcyclohexyl]-1h-indole Chemical compound CC1CCCCC1(C=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC2=CC=CC=C12 ODBSDLBIDXJGAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SWXNZBVVHUOOGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(C=3C4=CC(O)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 SWXNZBVVHUOOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VLXGVOZWOVCQTE-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCOC(=O)C)=CNC2=C1 VLXGVOZWOVCQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FVSAWSXPGWHDEA-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCOS(=O)(=O)C)=CNC2=C1 FVSAWSXPGWHDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RMTHYTSSFBFCDC-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-[1-(5-fluoro-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(C=3C4=CC(F)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 RMTHYTSSFBFCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 7
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NUAJWMRDWNRQHR-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3-[1-(5-nitro-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C(C=3C4=CC(=CC=C4NC=3)[N+]([O-])=O)CCC)=CNC2=C1 NUAJWMRDWNRQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- LCGCQDZRGRTDKV-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCCO)=CNC2=CC2=C1OCO2 LCGCQDZRGRTDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 5
- FGEDFUUPEMQXTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5-amino-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2C(C(C=3C4=CC(N)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 FGEDFUUPEMQXTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXCHORPNRVSDCD-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=C2OCOC2=CC2=C1NC=C2 HXCHORPNRVSDCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWTXAWVVQNBLFJ-UHFFFAOYSA-N 7-[1-(5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)butyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]indole Chemical compound C1=C2C(C(C=3C4=CC=5OCOC=5C=C4NC=3)CCC)=CNC2=CC2=C1OCO2 DWTXAWVVQNBLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFUKTZDCIMCZQU-UHFFFAOYSA-N bis(1-benzylindol-3-yl)methanone Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(=O)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 HFUKTZDCIMCZQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- ZJJQLGCHEUSNRE-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-ethoxycarbonyl-1h-pyrrol-2-yl)-phenylmethyl]-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound N1C(C(=O)OCC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(=O)OCC)N1 ZJJQLGCHEUSNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 4
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKAMTPRCXVGTND-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxolane Chemical compound COC1CCCO1 OKAMTPRCXVGTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPLYYUGBRMSTPC-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(5-amino-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(N)C=C2C(C(C=3C4=CC(N)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 KPLYYUGBRMSTPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZZBCOBMNWRHHJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1-methylindol-3-yl)pentan-1-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(CCCCO)C1=CN(C)C2=CC=CC=C12 HZZBCOBMNWRHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000006114 chemosensitizer Substances 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- CMHJVZBPOHOKOC-UHFFFAOYSA-N n-[3-[1-(5-acetamido-1h-indol-3-yl)butyl]-1h-indol-5-yl]acetamide Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C=C2C(C(C=3C4=CC(NC(C)=O)=CC=C4NC=3)CCC)=CNC2=C1 CMHJVZBPOHOKOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical class ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OGXNFSOEIVPPSG-GOSISDBHSA-N (2S)-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propane Natural products C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)[C@H](O)CO)=CNC2=C1 OGXNFSOEIVPPSG-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WODGULJMZNRBMG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxymorpholine Chemical compound COC1CNCCO1 WODGULJMZNRBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-indol-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCO)=CNC2=C1 KMFAUBANRHEOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical compound OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 230000035519 G0 Phase Effects 0.000 description 2
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010051925 Intestinal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000018486 cell cycle phase Effects 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N diethyl phenylmalonate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 FGYDHYCFHBSNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical group OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K dysprosium(3+);trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Dy+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XSVCYDUEICANRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- OQHVWBRTBGGFLM-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 OQHVWBRTBGGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVCNVZQCLNAHL-NMIHRBCNSA-N (2r,3r,4r,5r)-6,6-bis(1h-indol-3-yl)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=CNC2=C1 OSVCNVZQCLNAHL-NMIHRBCNSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- MWYDMFNOWQXOFQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-[(1-benzylimidazol-2-yl)-phenylmethyl]imidazole Chemical compound C1=CN=C(C(C=2N(C=CN=2)CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)N1CC1=CC=CC=C1 MWYDMFNOWQXOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBCYIQIPODTEJG-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[1-(1-benzylindol-3-yl)butyl]indole Chemical compound C=1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1C(CCC)C(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 BBCYIQIPODTEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 1-benzylimidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC1=CC=CC=C1 KKKDZZRICRFGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUJNAJPTSOPQC-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-[1-(1-methylindol-3-yl)butyl]indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4N(C)C=3)CCC)=CN(C)C2=C1 SCUJNAJPTSOPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;magnesium Chemical compound [Mg].C1=CC=C2NC=CC2=C1 LQWFBRZPLSZJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)-1h-imidazole Chemical class C1=CNC(C=2NC=CN=2)=N1 AZUHIVLOSAPWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFUWGSGOBULLIG-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1h-pyrrol-2-yl)butyl]-1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1C(CCC)C1=CC=CN1 IFUWGSGOBULLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICOELHEBNRWFZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-6-(1h-pyrrol-2-yl)phenyl]-1h-pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1C=1C(C)=CC=CC=1C1=CC=CN1 BICOELHEBNRWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZGNSNWNGXLBKL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-indol-3-yl)tetradecyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCCCCCCCCCC)=CNC2=C1 NZGNSNWNGXLBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXHBDACYSOEMOG-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)butyl]-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CN=C4NC=3)CCC)=CNC2=N1 BXHBDACYSOEMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYLXCNXQVHXAL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(1h-indol-3-yl)pentyl]-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCBr)=CNC2=C1 QLYLXCNXQVHXAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVLZPKLFUAHIFW-UHFFFAOYSA-N 3-[5-hydroxy-1-(5-hydroxy-1h-indol-3-yl)pentyl]-1h-indol-5-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(C=3C4=CC(O)=CC=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=C1 BVLZPKLFUAHIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMSGWZOURZCIBN-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-indol-3-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCC(=O)O)=CNC2=C1 WMSGWZOURZCIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAITWQWIFFPVBB-UHFFFAOYSA-N 4,4-bis(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)butan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CN=C4NC=3)CCCO)=CNC2=N1 GAITWQWIFFPVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGINCJSHASHDG-UHFFFAOYSA-N 4,4-di(indol-1-yl)butanoic acid Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1C(CCC(=O)O)N1C2=CC=CC=C2C=C1 KZGINCJSHASHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRHGASJHJZFTR-UHFFFAOYSA-N 4-[5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl]-2-[[4-[5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentyl]morpholin-2-yl]methoxymethyl]morpholine Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCN3CC(COCC4OCCN(CCCCC(C=5C6=CC=CC=C6NC=5)C=5C6=CC=CC=C6NC=5)C4)OCC3)=CNC2=C1 QXRHGASJHJZFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHBABSXFHFTJN-UHFFFAOYSA-N 4-methoxymorpholine Chemical compound CON1CCOCC1 VSHBABSXFHFTJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKWNNLMCZLEJ-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(1h-indol-3-yl)pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)CCCCO)=CNC2=C1 WJFKWNNLMCZLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoroindole Chemical compound FC1=CC=C2NC=CC2=C1 ODFFPRGJZRXNHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxypentanal Chemical compound OCCCCC=O CNRGMQRNYAIBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLSXVABRHFKDSX-UHFFFAOYSA-M Br[Mg]c1cc2cccnc2[nH]1 Chemical compound Br[Mg]c1cc2cccnc2[nH]1 HLSXVABRHFKDSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001108995 Messa Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000863480 Vinca Species 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001132 anti-blastomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YWBNUICXGZZHMH-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanol Chemical compound N=1C=CNC=1C(O)C1=NC=CN1 YWBNUICXGZZHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYJTUULYIOBNLS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-indol-3-yl)methanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(C=3C4=CC=CC=C4NC=3)=O)=CNC2=C1 HYJTUULYIOBNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N carbon tetrabromide Natural products BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000125 dermatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000760 dermatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-propylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(CCC)C(=O)OCC GRRSDGHTSMJICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120503 dihydroxyacetone Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011967 lanthanide triflate Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002080 lysosomotropic effect Effects 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[CH2-] RYEXTBOQKFUPOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-OUBTZVSYSA-N tetrabromomethane Chemical compound Br[13C](Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UHUFTBALEZWWIH-UHFFFAOYSA-N tetradecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=O UHUFTBALEZWWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N triparanol Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(O)(C=1C=CC(C)=CC=1)CC1=CC=C(Cl)C=C1 SYHDSBBKRLVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Zde popisovaný vynález se týká bis-heterocyklických sloučenin s protinádorovým a chemosensitivizujícími účinky.
Dosavadní stav
Používání antineoplastických léčiv v humánní terapii působí četné toxické nebo vedlejší účinky, které následně vedou k omezení množství podávaného léčiva a v některých případech i k přerušení terapie. Omezení množství podávaného léčiva nebo přerušení terapie způsobuje zvýšení růstu primárního nádoru a/nebo výskyt nádorových metastáz. V těchto případech se často mnoho pacientů, kteří umírají na rakovinu, nevyhnutelně zvyšuje.
Další velmi důležitou a pochopitwlnou stránkou onkologické terapie je nástup rezistence na léčivo používané k zásahu na nádorových buňkách. Buňky, u kterých se vyvine rezistence na léčivo jsou často schopny odolávat účinkům mnoha dalších protinádorových léčiv, i když tyto látky nejsou chemicky příbuzné, nebo působí jiným mechanismem. Tento typ rezistence
se nazývá rezistence na řadu léčiv (MDR) (Annu. Rev. Med., 42, 277 - 286, 1991; Drugs of the Future, 22, 653 - 660, 1997).
Mnoho nádorů, jako jsou například nádory kůry nadledvinek, střev, ledvin a lačníku a karcinom jater, projevuje rezistenci na léčiva od samého počátku léčby protinádorovými léčivy (Barrows, L. R., Antineoplastic and Immunoactive Drugs, 75,1236 - 1262, 1995).
V jiných případech získávají nádorové buňky rezistenci podobným způsobem jako je tomu u bakteriální rezistence na antibiotika. Tento typ rezistence je založen na genetických změnách, které v nádorových buňkách nastávají během léčby; tyto změny umožní dceřiným buňkám proliferovat v prostředí, ve kterém je přítomna protinádorová látka.
Pokud tomu tak je, a pokud způsobuje rezistenci cokoliv, vede to k neúčinnosti antineoplastické léčby.
Mnoho studií předpokládá, že se obvyklé formy rezistence na léčivo v lidském nádoru odvíjejí od přítomnosti glykoproteinu P (Ann. Med. Interna, 14, (3), 145- 153, březen 1997; Acta Scient Venez., 51, (1), 45-52, 2000).
Tento glykoprotein působí jako energeticky závislé membránové čerpadlo, které vytlačuje protinádorové léčivo z vnitřku buňky a tak omezuje koncentraci tohoto léčiva v buňce.
Chemosensitiva jsou sloučeniny, které přivodí změny v nádorových buňkách nebo v těle a podporují růst terapeutické účinnosti použitých protinádorových látek.
Mezi chemosensitiva známá tím, že mají schopnost upravovat funkci glykoproteinu P náleží blokátory vápníkového kanálu (verapamil), kalmodulinové inhibitory (trifluoperazin). indolové alkaloidy (reserpin), lysosomotropní látky (chlorochin), steroidy (progesteron), triparanolové analogy (tamoxifen), detergenty (kremophor EL) a cyklická peptidová antibiotika (cyklosporiny) (Cancer, Principles & Practice of Oncology, 4. vyd., J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., 2661 -2664,1993).
Sloučeniny s bis-heterocyklickou strukturou jsou již známy. Například WO 95/08540 popisuje bis-(amino-di-benzimidazolyl)alkany s antivirovými účinky.
WO 99/00381 popisuje bis-indolové deriváty s antimetastatickými účinky.
US 5,780,461 popisuje bis-indolové deriváty s protinádorovými účinky.
Bis-indoly popisované ve WO 95/08540, WO 99/00381 a US 5,780,461 a citované výše jsou jinými sloučeninami než sloučeniny popisované v předloženém vynálezu.
V oblasti medicíny trvá stále potřeba nových terapeutických prostředků, které by byly v hodné k léčbě nádorů, a to ať už by byly použity samotné nebo s dalšími známými antineoplastickými léčivy.
V této oblasti také stále trvá potřeba nových sloučenin obdařených protinádorovým a/nebo chemosensitivizačním působením, tj. sloučenin,
které jsou účinné proti nádorům odolným léčivům, a/nebo schopných vytvářet známá protinádorová léčiva účinná proti nádorům, proti kterým byly neúčinné pro nástup výše uvedené rezistence na léčiva.
Nyní bylo zjištěno, že bis- heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (I) jsou vhodnými látkami jak jako sloučeniny proti nádorům, tak jako chemosensitiva.
Předmětem vynálezu jsou bis- heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (I)
(I) kde:
A, které může být stejné nebo jiné než A', je mono- nebo bicyklický systém s 5 až 7 atomy obsahující jeden nebo více atomů vybíraných ze skupiny N, S, O, a to v jednom nebo obou cyklech;
A a A'mohou být vázány na C-X symetricky nebo asymetricky;
X, které může být stejné nebo jiné než X' reprezentují:
a) H, OH, a v případě, že vazba X a X' je spojena, jde o: =0, =CH(CH2)nCH3 , kde n je celé číslo od 1 do 3;
b) nasycený nebo nenasycený přímý nebo rozvětvený alkylový CrC18 řetězec, substituovaný případně 1) cykloalkylem C3 - C7; 2) NR^, kde Rj a R2, které mohou být stejné nebo různé, a to H či přímý nebo rozvětvený alkyl Ci - C5; 3) azidem; 4) halogenem; 5) jednou nebo více skupinami OR3, ve kterých R3 představuje H, přímý nebo rozvětvený alkyl - C5, nebo mezyl, tosyl, triflyl, nebo R3 představuje společně s vicinální OH isopropyliden; 6) fenylem substituovaným halogeny, nitroskupinou, hydroxylem, alkoxylem nebo amino NR1R2, kde R·] a R2 mají stejný význam jako výše; 7) volným nebo esterifikovaným karboxylem s přímými nebo rozvětvenými alkyly s 1 až 5 uhlíkovými atomy; 8) morfolinem nebo methoxymorfolinem;
c) cykloalkyl C3 - C7;
d) fenyl nebo naftyl, případně substituovaný halogenem, nitroskupinou, hydroxylem, alkoxylem nebo aminoskupinami NR1R2, ve kterých mají Rj a R2 stejný význam jako výše;
e) heterocyklus C5 - C7 případně substituovaný halogenem, nitroskupinou, hydroxylem, alkoxylem nebo aminoskupinami NR^, ve kterých mají Rí a R2 stejný význam jako výše;
f) nasycený heterocyklus obsahující jeden nebo více heteroatomů vybíraných ze skupiny N, O substituovaný případně OH, CN, O-alkylem C1 — C4;
s výjimkou, kdy A = A1 = indol, X = H, není X' heterocyklus nebo fenyl či alkyl,
ve kterých může být R stejná nebo jiná než R', a je představována H, hydroxylem, případně esterifikovaná acyly C-ι - C4, methylendioxylem, nitroskupinou, aminoskupinou, případně mono- nebo ??alkylovaným Cí C4, mono nebo dialkanoyl - C4 karboxylem, alkyloxykarbonylem, halogenem, - C4 alkylem;
pokud A a A', které mohou být stejné nebo různé, obsahují dusíkový atom, může být tento benzylovaný nebo alkylovaný Ci - C6;
pokud A a A', které mohou být stejné nebo různé, obsahují atom síry, může být tento atom v jednom nebo obou kruzích oxidovaný.
Chemosensitivizující mechanismus sloučenin podle vynálezu zde popsaného, tj. schopnost těchto sloučenin navodit zvrat rezistence na léčivo je dosud neznám. Míní se, že to souvisí s mechanismem interakce s nádorovými buňkami a ne s protinádorovými léčivy, na které se nádorové buňky staly rezistentní.
Získané pokusné výsledky (uvedené dále) ukazují, že sloučeniny obecného vzorce (I), a to jak samotné, tak v kombinaci s dalšími známými antiblastomickými léčivy, jsou vhodnými látkami k léčbě nádorů.
Předmětem zde popisovaného vynálezu jsou tedy sloučeniny obecného vzorce (I).
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich použití v oblasti medicíny.
- 7 ·· · ·« «9 * · · · · 9 · • · · · 9 9 ·· 999 99 ··
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient a/nebo diluent.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I) a postup jejich přípravy.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) pro léčbu patologických nádorů, u kterých nádor náleží do skupiny do níž patří sarkom, karcinom, karcinoid, kostní nádor, neuroendokrinní nádor, lymfoidní leukemie, akutní promyelocytická leukemie, myeloidní leukemie, monocytická leukemie, megakaryoblastemická leukemie a Hodgkinsova choroba.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) k léčbě patologických nádorů, u kterých nádor vykazuje rezistenci k antibiotiku před tím používanému k léčbě, u kterého jmenovaná sloučenina obecného vzorce (I) vyvolává chemosensitivizažní účinek na jmenovaný nádor, který je rezistentní na jmenované léčivo.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I) v kombinaci s jednou nebo více známými protinádorovými látkami, kde se tato protinádorová sloučenina vybírá ze skupiny sloučenin obsahující alkylační činidla, topoisomerázové inhibitory, antitubulinové látky, interkalační sloučeniny, antimetabolity, přirozené produkty jako jsou alkaloidy barvínku,
- 8 • · ··· · epipodophylotoxiny, antibiotika, enzymy, taxany a cytodiferenciační sloučeniny.
Mezi cytodiferenciačními protinádorovými látkami se dává přednost kyselině trans-retinové (all-trans retinoic acid).
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) k přípravě léčiva k léčbě patologických nádorů.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) k přípravě léčiva k léčbě patologických nádorů, u kterých nádor vykazoval rezistenci na léčivo před tím používané pro léčbu jako protinádorové léčivo, a u kterých sloučenina obecného vzorce (I) vykazovala chemosensitivizační účinek na jmenovaný nádor rezistentní k tomuto léčivu.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s jednou nebo více známými protinádorovými látkami k přípravě léčiva k léčbě patologických nádorů.
Dalším předmětem zde popisovaného vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I) v kombinaci s kyselinou trans-retinovou k přípravě léčiva k léčbě akutní promyelocytické leukemie.
Následující příklady dále vynález objasňují.
·· 4444
- 9 4 44
Příklady provedení
Příklad 1
Sloučenina v příkladu 1 byla připravena za využití schématu syntézy 1 uvedeného níže, kde stupně A a B byly provedeny podle postupu popsaného Casiraghi, G., et al., Tetrahedron, 48, (27), 5619, 1992; Casiraghi, G., et al., J. Org. Chem., 59, (7), 1801, 1994; Cornia, M., et. al., J. Org. Chem., 56, (7), 5466, 1991; Cornia, M., et. al., Tetrahedron: Asymmetry, 8, (17), 2905, 1997.
Schéma 1
Stupeň A
N
H
AlkMgBr
L_
Stupeň B
XCHO, Lewisova kyselina
R.
Stupeň A
Příprava alkylmagneziových solí ·· 9 9· ·· • · « · ··«· ·« « * * * · · ·· * · · ♦ ♦ ♦········ · • · · · · * · ·»»» ·· ··* ·· ·· «φ ·«
- 10 Κ bezvodému etherovému roztoku obsahujícímu 2 moly alkylmagneziumbromidu připraveného ze 2 molů alkylbromidu a 2 molů Mg v bezvodém rozpouštědle (např. ethylether nebo tetrahydrofuran), byly za míchání při okolní teplotě přidány 2 moly indolu nebo derivátu indolu nebo některého z jeho analogů.
Pod vakuem bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek použit v dalším stupni.
Stupeň B
Příprava bis-indolových derivátů
Zbytek získaný v předešlém stupni byl rozpuštěn v inertním organickém rozpouštědle, jakým je například CH2CI2 nebo CHCI3 nebo CHCI2CHCI2. Potom byly přidány 2 nebo více molů Lewisovy kyseliny (např. SnCI4, TiCI4, CeCI3, TiCI(OPr)3) a 1 mol aldehydu. Za míchání ponecháno reagovat po dobu 12 až 72 hodin při teplotě od -80 °C do +80 °C. Po uplynutí této doby byla reakce zablokována slabě alkalickým vodným roztokem NaHCO3 a Na2CO3.
·· «·· ·
Organická fáze byla oddělena, promyta malým množstvím vody, vysušena nad bezvodým MgSO4, zfiltrována a zkoncentrováno do sucha. Výsledný produkt byl izolován a přečištěn běžnými chromatografickými systémy.
Příklad 1/1
Příprava 2,3-5,6-di-O-isopropyliden-1,1-di-7-azaindol-3-yl-1-deoxy-Dmanitolu (ST 1353)
- 11 ·* « 44 44 * » 4*44 •4 44 *444 ♦ φ * · »444 4444 • 4 4 4 4 44 4 4 44 44
K roztoku 890 mg (4 mmol) 7-azaindolylmagneziumbromiclu v bezvodém CH2CI2 (50 ml) připraveném odděleně ze 7-azaindolu a ethylmagneziumbromidu v bezvodém ethyletheru, byly přidány 4 ml 1M roztoku SnCI2 v bezvodém CH2CI2 a 260,3 mg (1 mmol) 2,3-5,6-di-Oisopropyliden-di-alfa-D-manofuranosy.
Reakční směs byla pod refluxem zahřívána v dusíkové atmosféře po dobu 24 hodin a potom reakce zablokována přídavkem 50 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Výsledná směs byla extrahována ethyletherem (3 x 100 ml) a spojené extrakty promyty malým množstvím H2O, vysušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrováno do sucha.
Surový produkt byl podroben chromatografickému přečištění na SiO2 koloně s použitím, směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla s gradientovou elucí od 9 : 1 do 6 : 4. Čistý produkt byl izolován s výtěžkem 8%.
C26H30N4O5 (478); bod tání = rozklad při 210 °C; Rf = 0,17 (CH2CI2/CH3COCH3 = 1 :1).
1H (CD3OD) δ = 8,15 - 8,08 (2H, dd, CH aromatická); 8,10 - 8,05 (1H, d, CH aromatická); 7,95 - 7,9 (1H, d, CH aromatická); 7,60 (1H, s, CH aromatická); 7,08 (1H, s, CH aromatická); 7,06 - 6,95 (2H, m, CH aromatická); 5,05 - 5,35 (2H, 2m, CH alifatická); 4,42 (1H, d, CH geminální); 3,98 - 3,9 (1H, m, CH alifatická); 3,84 - 3,76 (1H, m, CH alifatická); 3,45 - 3,38 (1H, m, CH alifatická); 1,45; 1,35; 1,16; 0,78 (12H, 4s, CH3).
MS (IS) M' = 477.
- 12 ♦ * * ** • 4·· · * · * • · · « « ·« • · · · •« ««
Elementární analýza: vypočteno: C = 65,26 %; H = 6,32 %; N = 11,70 %; nalezeno: C = 65,47 %; H = 6,35 %; N = 12,01 %.
Příklad 1/2
Příprava4,4-di-(7-azaindol-3-yl)-1 -butanol (ST 1866)
Tato sloučenina se připravuje stejným způsobem jako v příkladu 1/1, ale vychází se ze 7-azaindolu a 2-methoxytetrahydrofuranu.
C18H18N4O (306,37); bod tání = rozklad při 221 °C; Rf = 0,18 (hexan/AcOEt).
1H (CD3OD) δ = 8,10 (2H, t, CH); 7,80 (7,8 d, 2H, d, CH); 7,30 (2H, s, CH2);
6,90 (2H, m, CH); 4,40 (4,4 t, 1H, t, CH); 3,60 (t, 2H, t, CH2); 2,30 (2H, m, CH2);1,60 (2H, m, CH2);
MS (IS) M' = 305.
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,57 %; H = 5,92 %; N = 18,29 %; nalezeno: C = 70,67 %; H = 5,60 %; N = 18,10 %.
Příklad 2
Sloučeniny v příkladu 2 byly připraveny syntézou podle schématu 2 uvedeného níže.
- 13 ·· » 99 99 • · ·· · · · · · • # · < · Dj · • · · » · ·· · · 4 • ' · · · · · · · • v ·*· 4· ·* ·· ··«· • ♦ «I ··
nebo nebo
V roztoku alkoholu a vody (například voda a ethanol nebo methanol nebo isopropanol v různém poměru) byly rozpuštěny 2 moly indolu a od 1 do 8 molů butyraldehydu. Potom byl přidán katalyzátor ve formě anorganické minerální kyseliny (např. HCI), organické kyseliny (např. CH3COOH), Lewisovy kyseliny (zvláště účinné jsou trifláty lanthanidů - Ln(OTf)3, které mohou být též regenerovány a použity znovu).
Roztok vyl za míchání ponechán po dobu 12 až 72 hodin při teplotě sahající od 20 0 do 80 °C. Po uplynutí této doby byl alkohol extrahován organickým rozpouštědlem. Organická fáze byla promyta malým množstvím H2O nebo
zalkalizované H2O, vysušena nad bezvodým Na2SO4, zfiltrována a zkoncentrováno k suchu.
Výsledný produkt byl izolován a přečištěn obvyklými chromatografickými metodami.
Příklad 2/1
Příprava 1,1-di-indol-3-yl-butanu (ST 1385)
282 mg indolu (2,4 mmol) bylo rozpuštěno v 10 ml CH3OH a 5 ml H2O; potom bylo přidáno 72 mg (1 mmol) butyraldehydu a 240 mg dysprosium triflátu (CF3SO3)3Dy - (0,393 mmol).
Výsledný roztok byl míchán při okolní teplotě 24 hodin. Po uplynutí této doby byl methanol pod vakuem odstraněn a zbytek extrahován ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty malým množstvím vody, vysušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zkoncentrováno k suchu. Výsledný produkt byl izolován a přečištěn na koloně SiO2 s použitím hexanu s ethyletherem jako elučnlho činidla s gradientovou elucí od 9 :1 do 7 : 3.
Bylo získáno 284 mg produktu s výtěžkem 84 %.
C20H20N2 (288); bod tání = 150-151 °C; Rf = 0,3 (ethylether: hexan = 1:1).
1H (CD3CN) δ = 9,10 (2H, br-s, NH); 7,60 - 7,50 (4H, d, H4'- H7'); 7,30 (2H, br-s, NH); 7,00 - 7,20 (4H, t, CH aromatická); 4,60 (1H, t, CH); 2,30 (2H, m, CH2); 1,50 (2H, m, CH2); 1,10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M = 287.
- 15 Elementární analýza: vypočteno (0,77 % H2O): C = 82,65 %; H = 7,02 %; N = 9,63 %; nalezeno: C = 82,36 %; H = 7,17 %; N = 9,35 %.
Příklad 2/2
Příprava 1,1-di-(5-nitroindol-3-yl)-butanu (ST 1429)
ST 1429 byl připraven z 5-nitroindolu a butyraldehydu za použití metody popsané v příkladu 2/1.
Při reakci však byla doba zahřívání pod refluxem 48 hodin.
Výsledný produkt byl chromatograficky přečištěn na SiO2 s použitím směsi hexanu a ethyletheru jako elučním činidlem s gradientovou elucí od 6 : 4 do 2:8.
Výtěžek 85 %
C20H18N4O4 (378); Rf = 0,4 (Et2O : hexan = 8:2).
1H (CDCI3) δ = 10,63 (2H, br, NH); 8,0 (2H, s, CH aromatická); 7,58 (2H, d, CH aromatická); 7,18 - 6,86 (4H, m, CH aromatická); 4,17 (1H, t, CH); 1,94 - 1,72 (2H, q, CH); 1,02 - 0,8 (2H, m, CH2); 0,55 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 377.
Elementární analýza: vypočteno: C = 63,48 %; H = 4,79 %; N = 14,80 %; nalezeno: C = 63,90 %; H = 4,75 %; N = 14,34 %.
Příklad 2/3
Příprava 1,1-di-(5-fluorindol-3-yl)-butanu (ST 1438)
Tato látka byla připravena stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/2 z výchozího 5-fluorindolu a butyraldehydu. Při reakci však byla doba zahřívání pod refluxem 24 hodin. Výsledný produkt byl izolován a ·· «»··
- 16 chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím směsi hexanu a ethyletheru jako elučního činidla s gradientovou elucí od 7 : 3 do 4 : 6. Výtěžek 45%.
C20H18 F2N2 (324); bod tání = rozkládá se při >200 °C Rf = 0,36 (hexan : AcOEt =7:3).
1H (CDCI3) δ = 8,95 (2H, br, NH); 7,35 - 7,02 (6H, m, CH aromatická); 6,92
- 6,8 (2H, m, CH aromatická); 4,33 (1H, t, CH geminální); 2,18 (2H, q, CH2);
I, 44 - 1,32 (2H, m, CH2); 0,96 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 323.
Elementární analýza: vypočteno: C = 74,05 %; H = 5,59 %; N = 8,63 %; F =
II, 71; nalezeno: C = 73,78 %; H = 6,01 %; N = 8,29 %; F = 11,98.
Příklad 2/4
Příprava 1,1-di-(5-hydroxyindol-3-yl)-butanu (ST 1393)
Tato látka byla připravena stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/2 z výchozího 5-hydroxyindolu a butyraldehydu. Výsledný produkt byl chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím směsi ethyletheru a hexanu v poměru 7 : 3. Výtěžek 65 %.
C20H20N2O2 (324); bod tání = rozkládá se při >200 °C Rf = 0,3 (ethylether: hexan = 2:8).
1H (DMSO ) δ = 8,40 (2H, s, NH); 7,10 - 7,00 (2H, d, CH aromatická); 6,98
- 6,90 (2H, m, CH aromatická); 6,80 - 6,70 (2H, m, CH aromatická); 6,60 6,40 (2H, m, CH aromatická); 4,20 - 4,00 (1H, t, CH); 2,10 - 2,0 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,20 (2H, m, CH2); 1,00 - 0,80 (3H, t, CH3);
•*4
- 17 MS (IS) M' = 319.
Elementární analýza: vypočteno: C = 74,97 %; H = 6,29 %; N = 8,74 %; nalezeno: C = 74,57 %; H = 6,00 %; N = 8,41 %;.
Příklad 2/5
Příprava 1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)-butanu (ST 1478)
ST 1478 byl připraven stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/2 z 5,6-methylendioxy-indolu a butyraldehydu. Výsledný produkt byl izolován a chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím směsi hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla s gradientovou elucí 7 : 3. Výtěžek 38 %. C22H20N2O4 (376); bod tání = rozkládá se při >200 °C Rf = 0,58 (hexan : AcOEt =6:4).
1H (CD3CN) δ = 9,10 - 8,90 (2H, br-s, NH); 7,20 (1H, s, CH aromatická); 7,00 (2H, d, CH aromatická); 6,80 - 6,90 (2H, d, CH aromatická); 6,30 (1H, s, CH); 5,90 (4H, s, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 2,30 (2H, m, CH2); 1,50 (2H, m, CH3); 1,10 (3H, t, H4).
MS (IS) M' = 375.
Elementární analýza: vypočteno: C = 66,65 %; H = 6,10 %; N = 7,06 %; nalezeno: C = 65,98 %; H = 5,90 %; N = 6,96 %.
Příklad 2/6
Příprava 1,1-di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethanu (ST 1487)
ST 1487 byl připraven stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/2 z indolu a cyklohexankarboxylaldehydu. Při reakci se však zahřívalo pod refluxem po dobu 48 hodin.
- 18 • · • · · · · ·
Výsledný produkt byl chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím směsi hexanu a etheru jako elučního činidla v poměru 7 : 3. Výtěžek 75 %.
C23H24N2 (328); bod tání = rozkládá se při >210 °C Rf = 0,20 (hexan : Et2O = 6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,84 (2H, br, NH); 7,63 (2H, d, CH aromatická); 7,25 (2H, d, CH aromatická); 7,18 - 6,90 (4H, m, CH aromatická); 4,25 (1H, d, CH); 2,35 - 2,15 (1H, m, CH); 1,90 - 0,85 (1 OH, mm, CH2).
MS (IS) M' = 327.
Elementární analýza: vypočteno: C = 84,10 %; H = 7,36 %; N = 8,52 %; nalezeno: C = 83,81 %; H = 7,43 %; N = 8,30 %.
Příklad 2/7
Příprava 1,1-di-(7-azaindol-3-yl)-butanu (ST 1436)
ST 1436 byl připraven stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/2 z 7-azaindolu a butyraldehydu. Při reakci se však zahřívalo pod refluxem po dobu 48 hodin. Výsledný produkt byl izolován a chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím směsi CH2CI2 : CH3COCH3 jako elučního činidla s gradientovou elucí od 9 :1 do 4 : 6. Výtěžek 15 %.
C18H18N4 (291); bod tání = rozkládá se při >200 °C Rf = 0,26 (CH2CI2 : CH3COCH3 = 6:4).
1H (DMSO-D6) δ = 11,32 (2H, br, NH); 8,12 (2H, d, CH aromatická); 7,85 (2H, d, CH aromatická); 7,40 (2H, s, CH aromatická); 6,98 - 6,82 (2H, m, CH aromatická); 4,35 (1H, t, CH); 2,15 (2H, q, CH2); 1,35 - 1,05 (2H, m, CH2); 0,88 (3H, t, CH3 alifatická).
• ·
MS (IS) Μ' = 290.
Elementární analýza: vypočteno: C = 74,95 %; H = 6,24 %; N = 19,29 %; nalezeno: C = 74,52 %; H = 6,38 %; N = 18,98 %.
Příklad 2/8
Příprava 1,3-dihydroxy-2,2-(diindol-3-yl)-propanu (ST 1368)
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/4, avšak dihydroxyaceton byl nahrazen aldehydem. Výtěžek 60 %.
C19H18N2O2 (306,3); bod tání = rozkládá se při 223 °C; (a)D = 23,8° (0,4 % CHCI3); Rf = 0,77 (ethylether).
1H (CD3OD) δ = 7,30 - 7,20 (4H, m, CH aromatická); 7,70 - 7,60 (2H, m, CH aromatická); 7,30 - 7,05 (4H, d, CH aromatická); 7,04 - 6,96 (2H, d, CH aromatická); 6,90 - 6,80 (2H, m, CH); 6,62 - 6,58 (2H, m, CH aromatická);
4,40 (4H, s, CH2).
MS (IS) M' (-H2O) = 287.
Elementární analýza: vypočteno: C = 74,48 %; H = 5,92 %; N = 9,14 %; nalezeno: C = 74,08 %; H = 5,65 %; N = 8,97 %.
Příklad 2/9
Příprava 1,1-diindol-3-yl-tetradekanu (ST 1369)
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/4, avšak reagovaly spolu indol a tetradekanaldehyd. Výtěžek 80 %.
• «
- 20 C30H40N2 (428,6); bod tání = měkne při 50 °C; Rf = 0,28 (hexan : AcOEt = 85:15).
1H (CDCI3) δ = 7,80 (2H, s, NH); 7,60 - 7,44 (2H, d, CH aromatická); 7,30 7,20 (2H, d, CH aromatická); 7,10 - 7,00 (2H, m, CH aromatická); 7,00 6,90 (4H, m, CH) aromatická; 4,42 - 3,938 (1H, t, CH); 2,20 - 2,00 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,00 (22H, m, CH2); 0,90 - 0,70 (3H, t, CH3).
MS (IS) M+ (+Na) = 451.
Elementární analýza: vypočteno: C = 84,05 %; H = 9,40 %; N = 6,53 %; nalezeno: C = 83,70 %; H = 9,77 %; N = 6,17 %.
Příklad 2/10
Příprava 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxy-D-glukozy (ST 1350)
Sloučenina byla připravena stejným způsobem jako to je popsáno v příkladu 2/4, avšak reagovaly spolu indol a glukóza. Výtěžek 60 %.
C22H24N2O5 (396,45); bod tání = rozkládá se při 60 °C; (a)Dc = +66,3° (0,5 % CH3OH); Rf = 0, (CHCI3 : CH3OH = 7:3).
1H (CD3OD) δ = 7,70 (1H, d, CH aromatická); 7,60 (1H, d, CH aromatická);
7,40 (1H, s, CH aromatická); 7,30 - 7,20 (2H, m, CH aromatická); 7,10 (1H, s, CH aromatická); 7,10 - 6,8 (4H, m, CH aromatická); 5,0 (1H, d, CH);
4,70 - 4,60 (1H, dd, CH); 3,92 - 3,85 (1H, m, CH); 3,80 - 3,60 (3H, m,
CH2OH a CH); 3,58 - 3,40 (1H, m, CH).
MS (IS) M' = 395.
Elementární analýza; vypočteno (2,2 % H2O): C = 65,18 %; H = 6,20 %; N = 6,87 %; nalezeno: C = 65,10 %; H = 6,23 %; N = 6,40 %.
·» «'·»♦
- 21 Příklad 2/11
Příprava (R,S)-1,1-(indol-2-yl, indol-3-yl) butanu (ST 1625)
282 mg indolu (2,4 mmol) bylo rozpuštěno v 10 ml CH3OH a 5 ml 1N HCI. Dále bylo přidáno 72 mg (1 mmol) butyraldehydu. Výsledný roztok byl zahříván při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin. Na konci této doby byl methanol pod vakuem odstraněn a zbytek extrahován CH2CI2. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou, vysušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zkoncentrováno k suchu. Výsledný produkt byl izolován a chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím hexanu a ethyletheru jako elučního činidla s gradientovou elucí od 9 : 1 do 7 : 3. Výtěžek 62 %.
C20H20N2 (288); bod tání = rozkládá se při >250 °C; Rf = 0,25 (ethylether: hexan =1 : 1).
1H (CD3CI3) δ = 8,10 (1H, br-s, NH); δ = 7,80 (1H, br-s, NH); 7,60 - 7,50 (4H, d, CH aromatická); 7,30 (1H, br-s, NH); 7,20 - 7,00 (4H, t, CH aromatická); 6,50 (1H, br-s, CH); 4,60 (1H, t, CH); 2,30 (2H, m, CH2); 1,50 (2H, m, CH2); 1,10 (3H, t, CH3).
MS (IS) M‘ = 287.
Elementární analýza: vypočteno: C = 83,29 %; H = 6,99 %; N = 9,71 %; nalezeno: C = 82,77 %; H = 6,90 %; N = 9,41%.
Příklad 2/12
Příprava (R,S)-5-hydroxy-1,1-(indol-2-yl, indol-3-yl) pentanu (ST 1345)
Tato látka byla připravena podle popisu v příkladu 2/11 reakcí indolu s 5hydroxypentanalem. Výtěžek 40 %.
C21H22N2O (31,42); bod tání = rozkládá se při 200 °C; Rf = 0,5 (hexan : iPrOH = 97,5 : 2,5).
- 22 9 9 · 9 · · 9 999999 • 999 9 9 9 9 ·9 9
9 9999 99 9 1Η (CD3CI3) δ = 8,00 (1 Η, s, NH); 7,8 (1 Η, s, NH); 7,54 - 7,48 (1 Η, m, CH aromatická); 7,40 - 7,36 (1 Η, d, CH aromatická); 7,30 - 7,20 (1H, d, CH aromatická); 7,1 - 6,86 (6H, m, CH aromatická); 6,40 (1H, s, CH aromatická); 4,30 (1H, t, CH); 3,5 (2H, t, CH2); 2,20 - 2,00 (2H, m, CH2);
1,60 - 1,40 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,20 (3H, m, CH2 e OH).
MS (IS) M' = 317.
Elementární analýza: vypočteno: C = 79,21 %; H = 6,96 %; N = 8,79 %; nalezeno: C = 78,64 %; H = 7,15 %; N = 8,45%.
Příklad 2/13
Příprava (R,S)-5-hydroxy-1,1-(5,6-methylendioxy-indol-2-yl, 5,6methylendioxy-indol-3-yl) pentanu (ST 1423)
Tato látka byla připravena podle popisu v příkladu 2/11 z výchozího 5,6methylendioxy derivátu indolu. Výtěžek 20 %.
C23H22N2O5 (406); bod tání = rozkládá se při 220 °C; Rf = 0,63 (hexan : iPrOH = 97,5 : 2,5).
1H (CD3CN) δ = 9,1 - 8,90 (2H, br-s, NH); 7,20 (1H, s, CH aromatická); 7,00 (2H, d, CH aromatická); 6,80 - 6,90 (2H, d, CH aromatická); 6,30 (1H, s, CH aromatická); 5,90 (4H, s, CH2); 4.30 (1H, t, H1); 3.50 (2H, m, H5);
2.20 (2H, m, CH2); 1.40 -1.60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 407.
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,98%; H = 5,42 %; N = 6,89 %; nalezeno: C = 67,90 %; H = 5,50 %; N = 6,82%.
Příklad 2/14
Příprava [di-(2-pyrryl)fenyl]-methanu (ST 1430)
Tato látka byla připravena podle popisu v příkladu 2/4 reakcí pyrrolového derivátu s benzaldehydem. Výtěžek 40 %.
C15H-14N2 (222); Rf = 0,25 (hexan : AcOEt = 8:2); bod tání = rozkládá se při 200 °C.
1H (CDCI3) δ = 7,90 (2H, br-s, NH); 7,30 (5H, m, CH aromatická); 6,70 (2H, m, CH aromatická); 6,20 (2H, s, CH aromatická); 5,90 (2H, s, CH aromatická); 5,50 (1H, s, CH).
MS (IS) M' = 221.
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,56%; H = 6,30 %; N = 12,61 %; nalezeno: C = 67,90 %; H = 6,50 %; N = 12,45%.
Příklad 2/15
Příprava di-(5-ethoxykarbonyl-pyrrol-2-yl)-fenylmethanu (ST 1431)
Tato látka byla připravena podle popisu v příkladu 2/14 reakcí pyrrolového derivátu s benzaldehydem. Výtěžek 30 %.
C21H22N2O4 (366); bod tání = rozkládá se při 200 °C; Rf = 0,25 (hexan : AcOEt = 7:3).
1H (CDCb) δ = 9,40 (2H, br-s, NH); 7,30 (5H, m, CH aromatická); 5,90 6,80 (4H, t, CH aromatická); 5,50 (1H, s, CH); 4,20 (4H, q, CH2); 1,30 (6H, t, CH3.
MS (IS) M' = 365.
Elementární analýza: vypočteno: C = 57,37%; H = 6,01%; N = 7,65 %; nalezeno: C = 57,00 %; H = 6,50 %; N = 7,52%.
Příklad 2/16
- 24 Příprava 1,1-di-(2-pyrryl)butanu (ST 1432)
Tato látka byla připravena podle popisu v příkladu 2/4 reakcí pyrrolového derivátu s butyraldehydem. Výtěžek 45 %.
C12H16N2 (188); bod tání = rozkládá se při 200 °C; Rf = 0,32 (hexan : AcOEt : NEt3 = 80 : 19 : 1).
1H (CDCI3) 7,40 (2H, br-s, NH); 6,60 (2H, s, CH aromatická); 6,20 (2H, s, CH aromatická); 6,10 (2H, s, CH aromatická); 4,00 (1H, t, CH); 2,00 (4H, q, CH2);1,30 (3H, m, CH3).
MS (IS) M'= 187.
Elementární analýza: vypočteno: C = 76,59 %; H = 8,51 %; N = 14,89 %; nalezeno: C = 76,44 %; H = 8,50 %; N = 14,38 %.
Příklad 2/17
Příprava kyseliny 4,4-di-(1H-indolyl)-butanové (ST 1961)
282 mg indolu (2,4 mmol) bylo rozpuštěno v 10 ml CH3OH a 5 ml H2O; potom bylo přidáno 102 mg semijantaranaldehydu (1 mmol) a 240 mg dysprosium triflátu - (CF3SO3)3Dy - (0,393 mmol). Výsledný roztok byl míchán při 35 °C po dobu 24 hodin. Po uplynutí této doby byl methanol odstraněn vakuem a zbytek extrahován ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty byly spojeny, promyty malým množstvím vody, vysušeny nad bezvodým Na2SO4, zfiltrovány a zkoncentrováno do sucha. Výsledný produkt byl izolován a chromatograficky přečištěn na koloně SiO2 s použitím hexanu a isopropylalkoholu s gradientovou elucí od 9 :1 do 8 : 2.
Bylo získáno 108 mg produktu s výtěžkem 34 %.
C20H18N2O2 (318,37); bod tání = rozkládá se při >200 °C; Rf = 0,31 (hexan : isopropylalkohol = 8:2).
1H (DMSO-D6) δ = 9,18 (2H, br-s, NH); 7,55 (2H, d, CH aromatická); 7,30 (2H, t, CH aromatická); 7,14 - 6,82 (6H, m, CH aromatická); 5,40 (1H, br-s, COOH); 4,45 (1H, t, CH); 2,58 - 2,39 (2H, m, CH2); 2,39 - 2,25 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 317.
Elementární analýza: vypočteno: C = 75,45 %; H = 5,70 %; N = 8,80 %; nalezeno: C = 75,12 %; H = 5,49 %; N = 8,56 %.
Příklad 2/18
Příprava 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)-butanu (ST 1730)
Tato sloučenina byla připravena stejně jako v příkladu 2/4 z výchozích 5,6methylendioxyindolu a 2-methoxytetrahydrofuranu. Výtěžek 35 %.
C22H20N2O5 (392,41); bod tání = rozkládá se při > 240 °C; Rf = 0,44 (hexan : iPrOH = 75 : 25).
1H (CD3CN) δ = 9,00 (2H, široký pás, NH); 7,20 (2H, s, CH aromatická);
6,90 (4H, m, CH aromatická); 6,00 (4H, m, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 3,60 (2H, q, CH2); 2,30 (2H, m, CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 393.
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,34 %; H = 5,14 %; N = 7,14 %; nalezeno: C = 67,30 %; H = 5,20 %; N = 7,10 %.
Příklad 2/19
Příprava (R,S)-4-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-2-yl, 5,6methylendioxy-indol-3-yl) butanu (ST 1731)
Tato sloučenina byla připravena podle popisu v příkladu 2/11 z výchozích
5,6-methylendioxyindolu a indolu. Výtěžek 15 %.
C22H20N2O5 (392,41); bod tání = rozkládá se při 205 °C; Rf = 0,41 (hexan : iPrOH = 75 : 25).
1H (CD3CN) δ = 9,10 (1H, široký pás, NH); 8,90 (1H, široký pás, NH); 7,20 (1H, s, CH aromatická); 7,00 (2H, s, CH aromatická); 6,90 - 6,80 (2H, m, CH aromatická); 6,40 (1H, s, CH aromatická); 6,00 (4H, m, CH2); 4,30 (1H, t, CH); 3,70 (2H, m, CH2); 2,20 (2H, m, CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 391.
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,34 %; H = 5,14 %; N = 7,14 %; nalezeno: C = 67,14 %; H = 5,36 %; N = 7,10 %.
Příklad 2/20
Příprava 1,1-di-(indol-3-yl)-4-hydroxybutanu (ST 1707)
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jak je to popsáno v příkladu 2/4 z výchozího indolu a 2-methoxytetrahydrofuranu.
C20H20N2O (304,39); bod tání = 110 -115 °C; Rf = 0,26 (hexan : AcOEt = 1 :1).
1H (CD3CN) δ = 10,70 (2H, široký pás, NH); 7,50 (2H, d, CH aromatická);
7,20 (4H, m, CH aromatická); 6,90 (2H, m, CH aromatická); 6,80 (2H, m, CH
- 27 • 9 9 · · 99 «99999
9« 9 9999 99 9
9 9999 9999
9 999 99 99 9« 9« aromatická); 4,30 (1H, t, CH); 3,40 (2H, m, CH2); 2,20 (2H, m, CH2); 1,40 (2H, m, CH2);
MS (IS) M' = 303.
Elementární analýza: vypočteno: C = 78,92 %; H = 6,62 %; N = 9,20 %; nalezeno: C = 78,88 %; H = 6,70 %; N = 9,10 %.
Příklad 2/21
Příprava 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl) butanu (ST 1750)
Tato sloučenina byla izolována z reakční směsi uvedené v příkladu 2/20.
C22H20N2O5 (392,41); bod tání = rozkládá se při 250 °C; Rf = 0,60 (hexan : iPrOH = 75 : 25).
1H (CD3CN) δ = 9,10 (2H, široký pás, NH); 7,00 - 6,90 (4H, m, CH aromatická); 6,40 (2H, s, C H a romatická); 6,00 (4H, s, C H2); 4,30 (1H, t, CH); 3,60 (2H, q, CH2); 2,30 (2H, m, CH2); 1,60 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 391.
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,34 %; H = 5,14 %; N = 7,14 %; nalezeno: C = 67,26 %; H = 5,35 %; N = 7,10 %.
Příklad 2/22
Příprava 1,1-di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-5-hydroxypentanu
Tato sloučenina byla připravena stejně jako v příkladu 2/4 z výchozího 5hydroxyindolu.
C21H22N2O3 (350,42); bod tání = rozkládá se při >200 °C; Rf = 0,58 (AcOEt).
1H (CD3OD) δ = 7,20 - 7,00 (2H, d, CH aromatická); 7,00 - 6,90 (2H, m, Ctí aromatická); 6,90 - 6,80 (2H, m, CH aromatická); 6,70 - 6,50 (2H, m, CH aromatická); 4,30 - 4,20 (1H, t, CH); 3,60 - 3,40 (2H, t, CH2); 2,30 2,05 (2H, m, CH2); 1,70 - 1,50 (2H, m, CH2); 1,50 - 1,40 (2H, m, CH2).
MS (IS) M = 349.
Elementární analýza: vypočteno: C = 71,97 %; H = 6,32 %; N = 7,99 %; nalezeno: C = 71,00 %; H = 6,46 %; N = 7,50 %.'
Příklad 3
Sloučenina v příkladu 3 byla připravena syntézou podle schématu 3 uvedeného níže, ve kterém je stupeň A proveden podle postupu popsaného Dondoni, G., et al., Tetrahedron Lett„ 33, (29), 4221, 1992; Dondoni, G., et al., Synth. Commun., 24, (18), 2537,1994.
Schéma 3
Stupeň A
HO +
H
N,.
Alk °>j+'Alk
O.. -.-Alk N
Příprava derivátu nitronu
Stupeň B
Příprava bis-indolového derivátu
Derivát nitronu ze stupně A byl rozpuštěn v bezvodém rozpouštědle (např. CH2CI2, AcOEt, THF, dioxan) společně s indolem ve stechiometrickém množství nebo v nadbytku. K takto získanému roztoku byla za laboratorní teploty přidána organická nebo anorganická kyselina (např. HCI, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, SnCI4, trimethylsilylchlorid). Reakce probíhala až do vymizení indolu nebo derivátu indolu a po přidávání organického rozpouštědla a intenzivním třepání se zalkalizovaným vodným roztokem se odstranila kyselost roztoku. Organický roztok byl po vysušení dehydratačním činidlem zkoncentrován. Tuhý zbytek byl chromatografován na silikagelu k izolaci a přečištění derivátu bis-indolu.
Příklad 3/1
Příprava (2S)-2,3-O-isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propanu (ST 1330)
V baňce byl rozpuštěn 2,3-O-isopropylidenglyceraldehyd (1,8 g; 14 mmol) (čerstvě připravený z diisopropylidenového derivátu D-manitolu) a Nbenzylhydroxylamin (1,23 g; 10 mmol) ve 20 ml CH2CI2. V roztoku bylo suspendováno 10 g Na2SO4 a ponecháno míchat 16 hodin při okolní teplotě. Po zreagování byl roztok zfiltrován a koncentrován až do získání tuhé látky, která byla potom překrystalizovala z hexanu. Derivát nitronu byl získán jako bílá tuhá látka (2,1 g; výtěžek 89 %).
| • · • • ♦ | • « | • • · • | • · • ♦ M | • · | ··# · • • | ||||
| • • | • ♦ | • • | « • | ||||||
| ♦ | • | • | 4 | * | • · | • | • | • | • |
| ·«· | ♦ · | ♦ · | • · | • * |
Část této tuhé látky (1,2 g; 5,11 mmol) bylo v baňce rozpuštěno v bezvodém CH2CI2 (30 ml) s indolem (1,5 g; 12,8 mmol) a k výslednému roztoku bylo za okolní teploty po kapkách přidáváno 20 ml CH2CI2.
Po 16 hodinách míchání za okolní teploty byla reakční směs zpracovávána jejím rozpouštěním v CH2CI2 (70 ml) a silným protřepáváním s nasyceným roztokem N aHCO3. Po rozdělení fází v dělicí nálevce byla organická fáze zkoncentrována k suchu. Získaná tuhá látka byla chromatografována na silikagelu (ethylether : hexan = 1 : 1) za získání (2S)-2,3-O-isopropyliden2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propanu (1,59 g; výtěžek 90 %).
C22H22N2O2 (346,4); bod tání = rozkládá se při 100 až 110 °C; (a)D = 18,3°; Rf = 0,5 (ethylether: hexan = 1 : 1).
1H (CDCI3) δ = 8,00 (2H, s, NH); 7,60 - 7,44 (2H, dd, CH aromatická); 7,26 - 7,24 (2H, dd, CH aromatická); 7,20 - 6,86 (6H, m, CH aromatická); 5,00 4,84 (1H, m, CH); 4,64 (1H, d, CH); 4,00 - 3,80 (2H, dd, CH); 1,40 (6H, s, CH3).
MS (IS) M = 345.
Elementární analýza: vypočteno (4 % H2O, 2,3 % AcOEt): C = 74,34 %; H =
6,50 %; N = 7,70 %; nalezeno: C = 74,66 %; H = 6,84 %; N = 7,26 %.
Příklad 4
| • · « · | • • « | • · « * | • · « « | ···· • |
| • « | • | • · · · | • · | • • |
| ♦ · 99 | • ·< · | « · « · ·· ♦· | • · ·· | • · ♦ · |
- 31 Sloučeniny v příkladu 4 byly připraveny syntézou podle dále uvedeného schématu 4.
Schéma 4
A=N o S
Příprava derivátů bís-benzimidazolu a bis-benzothiazolu:
Do baňky s dobrým mícháním bylo přidáno dehydratační činidlo (např. kyselina polyfosforečná nebo její estery, thionylchlorid, oxid fosforečný) (1,5 až 20 molů), estery derivátů kyseliny malonové (1 až 2 moly) a 1,2fenyldiamin nebo jeho deriváty (1 až 4 moly) k získání bis-benzimidazoiů nebo 2-thioaminofenyl nebo jeho deriváty (1 až 4 moly) k získání bisbenzthiazolů. Po skončení přidávání všech látek byla směs velmi pomalu zahřívána na 160 až 200 °C a při této teplotě ponechána v bezvodém prostředí a bezkyslíkaté atmosféře dalších 20 až 30 hodin. Po uplynutí této doby byl k ochlazené směsi přidán vodný roztok báze současně s organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou (např. methylenchlorid, ethylacetát, ethylether, tetrahydrofuran). Po úplném rozpuštění byla organická fáze oddělena od vodné fáze a zkoncentrována za získání polotuhého surového produktu.
- 32 44 4444 * 44 44 • 444 4 4 4 4 · 4 4
4 4 4 · 44 4 · · · 4 44 44 444 4 4
4 444· 4 4 4 4
444 ·· 4· ·· ··
Všechny výsledné produkty byly izolovány a od nečistot přečištěny na silikagelu přímou chromatografií.
Příklad 4/1
Příprava fenyl-dibenzothiazol-2-yl-methanu (ST 1433)
Do vysušené baňky s argonovou atmosférou bylo dáno 6 g PPA (kyseliny polyfosforečné), 2,54 ml 2-aminothiofenolu (techický 90 %) (23 mmol) a
2,60 ml (11 mmol) diethylfenylmalonátu. Směs se pomalu zahřívala na 140 až 145 °C a potom byla na této teplotě ponechána přibližně 16 hodin až do vymizení aminu.
V dalším postupu byl přidán ethylacetát (300 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Organická fáze byla oddělena a vakuově odpařována až do úplného odstranění rozpouštědla. Výsledná tuhá látka byla chromatograficky přečištěna na koloně silikagelu (mobilní fáze hexan : dioxan - gradient až do 8 : 2) za získání 500 mg výsledného produktu (výtěžek 12 %).
C21H14N2S2 (358,5); bod tání = 178 °C; Rf = 0,41 (hexan : dioxan = 8:2).
- 33 ·· * ·· ·· ····«· ♦ ··· ♦ · « · *· · * · · · · ·4 · · · • · ·«······· · * · · ···· ···· ·♦ ·♦· ·· ·· ·* ·· 1H (DMSO) δ = 7,80 - 7,70 (3H, m, CH aromatická); 7,60 - 7,40 (5H, m, CH aromatická); 7,40 - 7,20 (3H, m, CH aromatická); 7,20 - 7,00 (3H, m, CH aromatická, CH).
MS (IS) M+ (-H2O) = 359.
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,36 %; H = 3,73 %; N = 7,81 %; nalezeno: C = 70,10 %; H = 3,85 %; N = 7,49 %.
Příklad 4/2
Do suché baňky s argonovou atmosférou a vybavenou mícháním bylo dáno 3 g PPA společně s 1,165 g (11 mmol) 1,2-fenyldiaminu a 1,153 ml (5,5 mmol) diethyl-propylmalonátu. Po ukončeném přidávání byla reakční směs pomalu zahřívána na 150 až 155 °C a na této teplotě udržována dalších 16 hodin. Po uplynutí této doby byl po ochlazení k reakční směsi přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a ethylacetát (150 ml). Po chromatografickém přečištění surového produktu na koloně se silikagelem (mobilní fáze: hexan : THF = 8:2) byl získán požadovaný produkt. Výtěžek 10 %.
Ci8Hi8N4 (290,3); bod tání = rozkládá se při 260 °C; Rf = 0,38 (AcOEt : MeOH = 95 : 0,5).
1H (DMSO + D2O) δ = 7,50 - 7,40 (4H, m, CH aromatická); 7,20 - 7,00 (4H, m, CH aromatická); 4,60 - 4,50 (1H, t, CH); 2,40 - 2,20 (2H, m, CH2); 1,40 - 1,20 (2H, m, CH2); 1,00 - 0,90 (3H,t, CH3).
- 34 4 4« 44 4
4444 44 4
4 4 44 4 9 4
44 44 444 4 4
4444 4444
449 44 44 ·4 44
MS (IS) Μ’ = 289.
Elementární analýza: vypočteno: C = 74,45 %; H = 6,24 %; N = 19,29 %; nalezeno: C = 74,21 %; H = 5,98 %; N = 18,90 %.
Příklad 5
Sloučenina v příkladu 5 byla připravena synteticky podle dále uvedeného schématu 5:
Schéma 5
Alk-o
A=N o S
X
Příprava derivátů N-oxo bis-benzimidazolu a S-oxo bis-benzothiazolu
Do baňky vybavené dobrým mícháním bylo dáno dehydratační činidlo (např. kyselina polyfosforečná nebo její estery, thionylchlorid, oxid fosforečný) (od
1,5 až do 20 molů), estery derivátů kyseliny malonové (1 až 2 moly) a 1,2 fenyldiamin n ebo j eho d eriváty (1 a ž 4 moly) k získání b is-benzimidazolů, nebo 2-thioaminofenyl nebo jeho deriváty (1 až 4 moly) k získání bisbenzthiazolů. Po ukončení přidávání těchto látek se směs velmi pomalu zahřívala na 160 až 200 °C a na této teplotě ponechána po dobu dalších 20 až 30 hodin.
♦ 9 9 9 · · » ·* 9« • 9 99 9 9 9 9 «· 9 • 9 * 99·« · 9 9 ·· 999 99 «99 9 9 •9 9 99·· ···· • 9 9 9 9 ·· 9 9 9 9 99
- 35 Po uplynutí této doby se k ochlazené směsi přidal zásaditý vodný roztok společně rozpouštědlem nemísitelným s vodou (např. methylenchlorid, ethylacetát, ethylether nebo tetrahydrofuran). Po ukončeném rozpouštění byla organická fáze oddělena a zkoncentrována za získání polotuhého surového reakčního produktu.
Všechny výsledné produkty byly izolovány a ze surového reakčního produktu na silikagelu přečištěny přímou chromatografií.
Příklad 5/1
Příprava (benzthiazol-2-yl, benzthiazol-3-oxid-2-yl)-fenylmethanu (ST 1424)
Do baňky vybavené dobrým mícháním bylo dáno 6 g PPA (kyselina polyfosforečná), 2,54 ml 2-aminothiofenolu (technický 90 %) (23 mmol) a
2,60 ml (11 mmol) diethylfenylmalonátu. Reakční směs byla pomalu zahřívána na 140 až 160 °C a na této teplotě udržována přibližně dalších 16 hodin.
Po uplynutí této doby byl do reakční směsi přidán ethylacetát (300 ml) a intenzivně třepáno s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Organická fáze byla od vodné fáze oddělena a pod vakuově zkoncentrována. Výsledná tuhá látka byla podrobena prvnímu chromatografickému přečištění na koloně se silíkagelem (hexan : dioxan = 8 : 2) a potom druhému přečištění na preparační HPLC koloně s reverzní fázi (kolona Hibar, 250 x25mm, RP-18; průtok 10 ml.min'1; RT 28 min.; UV detektor 360 nm). Byl získán benzthiazol-2-yl, benzthiazol-3-oxid-2-yl)fenylmethan s výtěžkem 15 %.
C2iH14N2OS2 (374,5); bod tání = 152 °C; Rf = 0,33 (hexan : dioxan = 8:2).
- 36 • 4 4 4* 44 44 4·4 4 • 444 « 4 4 · 4 4 4 • 4 « « « 44 · » ·
4* 444444444 4
4 4444 4444
444 44 44 44 44 1H (DMSO) δ = 8,5 (1H, s, NH); 8,14 - 8,08 (2H, d, CH aromatická); 8,04 7,98 (2H, d, CH aromatická); 7,80 - 7,68 (2H, d, CH aromatická); 7,60 7,40 (7H, m, CH aromatická).
MS (IS) M+ (-H2O) = 357.
Elementární analýza: vypočteno: C = 67,38 %; H = 3,70 %; N = 7,47 %; nalezeno: C = 67,39 %; H = 3,80 %; N = 7,39 %.
Příklad 6
Sloučenina v příkladu 6 byla připravena synteticky podle dále uvedeného schématu 6, kde se stupeň A provádí podle postupu popsaného Diez-Barra, E., et al., Synth. Commun., 23, (13), 1783, 1993; a stupeň B se provádí podle postupu popsaného Lasta, H., D.J. Tetrahedron Lett., 31, (41), 5833, 1990.
9»
- 37 Schéma 6
Stupeň A
Alk—Hal
Η
Hal = Cl, Br
Stupeň B
Alk
Base, ♦ » ··*« «· ·
• ♦ • · • ♦
Stupeň C
Stupeň A
Příprava N-alkylových derivátů imidazolu
Stupeň B
Příprava N-alkyl-2-alkanoylových nebo N-alkyl-2-aroylových derivátů Nalkylimidazolu
- 38 ·· • · • · • · • · ·· • ·· ·· ···· 4· C 4 · · · « · • · · ·9 · · · ·*«···>·· r • «··· ···· *·· ·* ·· ·· »f
Stupeň C
Příprava derivátů bis-imidazolu
Jeden mol N-alkylimidazolu (připraveného podle postupu popsaného DiezBarra, E., et al., Synth. Commun., 23, (13), 1783, 1993) byl v baňce opatřené mícháním a v inertní atmosféře rozpuštěn ve vysušeném organickém rozpouštědle (např. hexan, ethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran). K tomuto roztoku byl při nízké teplotě (od -10 do -70 °C) přidán roztok nebo disoerze bazického činidla (např. butyllithium, hydrid sodný, lithium dialkylamin, amid sodný, t-butyllithium) vmolárním poměru nebo mírném nadbytku. Na konci přidávání a po ponechání směsi reagovat ještě dále (od 10 minut do 1 hodiny), byl po kapkách přidáván roztok ketonového derivátu N-alkylimidazolu (vyrobeného podle postupu popsaného Lasta, H., D.J., Tetrahedron Lett., 31, (41), 5833, 1990) ve stechiometrickém nebo nadstechiometrickém množství vzhledem k Nalkylimidazolu (od 1 do 2 mmolů).
Po dalších 30 minutách při původní teplotě byla reakční směs za míchání ponechána ohřát na okolní teplotu (25 až 30 °C) až k úplnému vymizení Nalkylimidazolu. K reakční směsi bylo přidáno organické rozpouštědlo a nasycený roztok chloridu sodného. Po oddělení organického rozpouštědla od vodné fáze byla tato ?vodná? (spíše organická !) fáze vysušena síranem
sodným a zkoncentrována. Výsledný tuhý produkt byl chromatografován na silikagelu, nebo nechán vykrystalizovat, za získání požadovaného produktu.
Příklad 6/1
Příprava fenyl,hydroxy,di-(N,N-dibenzyl-imidazol-2-yl)-methan (ST 1440)
Roztok 0,8 g (5 mmol) N-benzylimidazolu (vyrobeného podle postupu popsaného Diez-Barra, E., et al., Synth.Commun., 23, (13), 1783, 1993) v 10 ml bezvodého THF byl ochlazen na -70 °C. Při dosažení této teploty bylo přidáno 3,5 ml (5,6 mmol) roztoku 1,6 M n-butyllithia v hexanu (5,6 mmol). Následně bylo po kapkách přidáváno 1,47 g (5,6 molů) N-benzyl-2benzoylimidazolu připraveného postupem popsaným Lasta, H., D.J., Tetrahedron Lett., 31, (41), 5833, 1990) před tím rozpuštěného v THF (1,5 ml). Po ukončeném přidávání byla směs přivedena na teplotu 25 °C a na této teplotě za míchání udržována po dobu 16 hodin. Po uplynutí této doby byl roztok zředěn 200 ml CH2CI2 a intenzivně protřepáván s nasyceným roztokem NaCI (100 ml). Organická fáze oddělená od vodné fáze byla vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrována. Získaný surový produkt byl přečištěn krystalizací z ethylacetátu a získán fenyl,hydroxy,di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-?methan? s výtěžkem 71,4 %.
C27H24N4O (420,51); bod tání = rozkládá se při 160 °C; Rf = 0,72 (AcOEt: NH3 = 98 : 0,2).
• ·
- 40 1H (CDCI3) δ = 7,30 - 7,10 (12H, m, CH aromatická, OH); 7,00 (2H, s, CH imid); 6,98 - 6,82 (4H, m, CH aromatická); 6,80 (2H;s, CH imid); 5,40 (4H, d, CH2).
MS (IS) M+ = 421.
Elementární analýza: vypočteno: C = 77,11 %; H = 5,75%; N = 13,32 %; nalezeno: C = 77,07 %; H = 5,44 %; N = 13,45 %.
Příklad 7
Sloučenina v příkladu 7 byla připravena synteticky podle dále uvedeného schématu 7, kde se stupeň A provádí podle postupu popsaného Cornia, M., et al., Tetrahedron: assymetry, 8, (17), 2905, 1997; Casiraghi, G., et al., Tetrahedron, 48, (27), 5619, 1992 a postupu'popsaného v příkladu 1 ve stupni A.
Schéma 7
Stupeň A
• · * ·
- 41 Stupeň A
Příprava sole indolu a jeho derivátů
Stupeň B
Kondenzační reakce pro přípravu bis-indolu a derivátů bis-indolu
Sůl z reakčního stupně A (1 mol) byla rozpuštěna v bezvodém organickém rozpouštědle (např. hydrochloridová rozpouštědla, dioxan, THF, ethylether) a roztok nalit do studeného roztoku (od -15 do -50 °C) fosgenu (s takovým organickým rozpouštědlem, jako například CH2CI2, toluen, THF, ethylether). Po 1 hodině byla ponechána teplota vystoupit (na 0 až 50 °C) a roztok při této teplotě ponechán dalších 10 až 24 hodin. Po uplynutí této doby byla reakční směs zfiltrována a kapalina zkoncentrována. Takto získaná tuhá látka byla podrobena chromatografickému přečištění na koloně se silikagelem za získání kondenzačního produktu.
Příklad 7/1
Příprava 1,1-diindol-3-yl-oxomethanu (ST 1463)
Hořečnatá sůl indolu (2,43 g; 11 mmol) (získaná postupem popsaným Casiraghi, G., et al., Tetrahedron, 48, (27), 5619, 1992) byla rozpuštěna ve 12 ml CH2CI2 a potom nalita do roztoku fosgenu ve 20 % toluenu (6,2 ml) a CH2CI2 (10 ml). Reakční směs byla ponechána stát při +5 °C 16 hodin. Organická fáze byla od pevné oddělena filtrací a zkoncentrována do sucha. Výsledný tuhý produkt po přečištění na koloně se silikagelem za použití
- 42 • · · ·· · · ······ ···· · ··· ·· · • · · · · · φ φ φ φ směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 6 : 4 jako mobilní fází poskytnul derivát diindol-oxomethanu jako žlutou tuhou látku. Výtěžek 90 %.
C17H12N2O (260,29); bod tání = rozkládá se při 300 °C; Rf = 0,54 (hexan : ethylacetát = 4:6).
1H (DMSO-D6) δ = 8,36 - 8,24 (2H, d, CH aromatická); 8,20 (2H, s, CH indol); 7,90 (2H, br, NH); 7,60 - 7,50 (2H, d, CH aromatická); 7,30 - 7,10 (4H, m, CH aromatická).
MS (IS) M' = 259.
Elementární analýza: vypočteno: C = 77,84 %; H = 5,38%; N = 10,68 %; nalezeno: C = 77,79 %; H = 5,02 %; N = 10,62 %.
Příklad 8
Sloučenina v příkladu 8 byla připravena za použití dále uvedeného schématu syntézy 8 podle postupu popsaného Diez-Barra, E., et al., Synth. Commun.,23, (13), 1783, 1993.
Schéma 8
Hsl=CI. Br
Alk-Hal
Příklad 8/1
Příprava di-(N-benzyl-indol-3-yl)-oxomethanu (ST 1473)
Sloučenina byla připravena podle postupu popsaného Diez-Barra, E., et al., Synth. Commun., 23, (13), 1783, 1993 z výchozí látky připravené v příkladu 7/1.
Byla získána žlutá tuhá látka. Výtěžek 90 %.
C31H24N2O (440,54); bod tání = rozkládá se při 305 °C; Rf = 0,52 (hexan : ethylacetát = 7:3).
1H (DMSO-D6) δ = 8,50 - 8,48 (2H, m, CH aromatická); 8,40 - 8,30 (2H, m, CH aromatická); 7,60 - 7,50 (2H, m, CH aromatická); 7,42 - 7,20 (14H, m, CH aromatická, indol); 5,62 - 5,58 (4H, m, CH2).
MS (IS) M+ = 441.
Elementární analýza: vypočteno: C = 84,51 %; H = 5,49%; N = 6,35 %; nalezeno: C = 84,19 %; H = 5,98 %; N = 6,29 %.
Příklad 9
Sloučenina v příkladu 9 byla připravena synteticky podle dále uvedeného schématu 9.
- 44 Schéma 9
Alkylace áalkylace s dehydratací oxomethanových derivátů
V bezvodém rozpouštědle (např. THF, dioxan, ethylether) byl rozpuštěn 1 mol derivátu oxomethanu (připraveného podle popisu v příkladu 8/1) a za nízké teploty (od -50 do +10 °C) a v nadbytku vzhledem k substrátu (od 2 do 10 molů) přidána sůl (např. fosfoniová sůl lithia, hořčíku, mědi) alkylu, jehož derivát se má připravit. K dokončení reakce byla reakční směs ponechána ohřát na okolní teplotu (22 až 30 °C). Po ukončení reakce byl roztok zkoncentrován vakuovým odpařením rozpouštědla, a takto získaná polotuhá látka zředěna CH2CI2.
Roztok byl promyt vodou a potom nasyceným roztokem NaCI. Organická fáze byla opět zkoncentrována a výsledná tuhá látka k získání požadovaného produktu přečištěna.
Příklad 9/1
Příprava 1,1-di-(N-benzyl-indol-3-yl)-1-butenu a di-(N-benzyl-indol-3-yl, Nbenzyl-2-propyl-indol-3-yl)-oxomethanu (ST 1492 a ST 1494)
Sloučenina popisovaná v příkladu 2/4 (1 g; 2,3 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém THF (13 ml) a výsledný roztok ochlazen na +5 °C. Dále bylo přidáno sedm ml roztoku 2M propylmagneziumchloridu v ethyletheru. Po 1 hodině bylo přidáno 100 ml CH2CI2 a 50 ml vody. Organická fáze byla před jejím zkoncentrováním do sucha promyta 100 ml nasyceného roztoku NaCI. Takto získaný surový reakční produkt byl chromatografován na silikagelu a eluován směsí hexan : ethylacetát v poměru 8 : 2. Takto byly výsledné sloučeniny izolovány a přečištěny ze surového reakčního produktu (výtěžek obou sloučenin 10 %).
(ST 1492) C34H3oN2 (466,63); bod tání = rozkládá se při 240 °C; Rf = 0,31 (hexan : ethylacetát = 9:1).
1H (DMSO-D6) δ = 7,60 - 6,80 (20H, m, CH aromatická, indol); 6,20 - 6,00 (1H, t, CH); 5,42 (2H, s, CH2); 5,30 (2H, s, CH2); 2,24 - 2,18 (2H, q, CH2); 1,10-1,00 (3H, t, CH3).
MS (IS) M = 465.
• · · · • · ·· • · · ·
9 · ·
99 ·
· • · • · · • ·
- 46 Elementární analýza: vypočteno: C = 87,51 %; H = 6,48%; N = 6,00 %; nalezeno: C = 87,74 %; H = 6,48 %; N = 5J9 %.
(ST 1494) C34H30N2O (482,63); bod tání = rozkládá se při 325 °C; Rf = 0,68 (hexan : ethylacetát = 7 : 3).
1H (DMSO-D6) δ = 8,20 - 8,10 (1H, m, CH aromatická, indol); 8,00 (1H, s CH); 7,70 - 6,60 (1H, m, CH); 7,40 - 7,00 (16H, m, aromatická, indol); 5,60 (2H, s, CH2); 5,50 (2H, s, CH2); 3,00 - 2,90 (2H, q, CH2); 1,60 - 1,40 (2H, m, CH2); 0,90 - 0,80 (3H, t, CH3).
MS (IS) M' = 465.
Elementární analýza: vypočteno: C = 84,61 %; H = 6,26%; N = 5,80 %; nalezeno: C = 84,54 %; H = 6,38 %; N = 5,69 %.
Přikladlo
Sloučenina v příkladu 10 byla připravena synteticky podle dále uvedeného schématu 10.
Schéma 10
Příklad 10/1
Příprava fenyl-di-(1-N-benzyl-imidazol-2-yl)-methanu (ST 1447) ·· *···
- 47 0,84 g (2 mmol) sloučeniny připravené podle popisu v příkladu 6/1 bylo rozpuštěno ve 12 ml HCOOH společně se 2 g uhlíku a výsledná směs byla pod refluxem zahřívána 24 hodin. Po uplynutí této doby byl roztok ochlazen a zředěn 50 ml MeOH, zfiltrován na celitu a potom zkoncentrován k suchu. Výsledný produkt byl od surového reakčního produktu oddělen chromatografií na sílikagelu (eluční činidlo hexan a ethylacetát v poměru 7 :
3). Výtěžek 40 %.
C27H24N4 (404,51); bod tání = rozkládá se při >200 °C; Rf = 0,66 (hexan : ethylacetát = 7:3).
1H (DMSO-D6 ) δ = 8,30 - 8,20 (4H, m, CH aromatická); 7,80 - 7,70 (2H, m CH aromatická); 7,68 - 7,50 (4H, m, CH aromatická a imid); 7,40 - 7,20 (10H, m, CH aromatická, imid a CH); 5,70 - 5,60 (4H, m, CH2);
MS (IS) M' = 403.
Elementární analýza: vypočteno: C = 80,16 %; H = 5,98 %; N = 13,85 %; nalezeno: C = 80,10 %; H = 5,89 %; N = 13,54 %.
Příklad 11
Sloučeniny v příkladu 11 byly připraveny postupem popsaným Diez-Barra, E., et al., Synth. Commun., 23, (13), 1783,1993.
Příklad 11/1
Příprava 1,1-di-(N-benzyl-indol-3-yl)-butanu (ST 1442) • 9 ·«
- 48 • » • · • · • « « · · • ·· • · · • · · ·· ·· ·· ·«« • · • · · • · • · · ·· ··
290 mg ST 1385 1,1-di-indol-3-yl-butanu (1 mmol) byl opatrně smísen a vmíchán do kalium tercbutylátu (280 mg) a tetrabutylamoniumbromidu (20 mg). Takto získaná směs byla za okolní teploty míchána ultrazvukem. Potom bylo při 0 °C přidáno 640 mg (5 mmol) benzylchloridu a pokračováno v míchání ultrazvukem za laboratorní teploty po dobu 2 hodin. Po uplynutí této doby bylo na směs působeno H2O/CHCI3; chloroformová fáze byla oddělena, promyta malým množstvím vody, vysušena nad Na2SO4, zfiltrována a zkoncentrováno do sucha. Výsledný produkt byl izolován a na silikagelu chromatograficky přečištěn, eluován směsí hexanu s ethyletherem v poměru 95 : 5. Získáno bylo 351 mg produktu s výtěžností 78 %.
C34H32N2 (468); bod tání = rozkládá se při >210 °C; Rf = 0,53 (hexan : ether = 8:2).
1H (CDCI3) δ = 7,55 (2H, d, CH aromatická); 7,16 -7,05 (10H, mm CH aromatická); 7,04 - 6,88 (12H, mm, CH aromatická); 5,22 (4H, s, CH2 aromatická); 4,42 (1H, t, CH); 2,13 (2H, q, CH2); 1,40 - 1,23 (2H, m, CH2); 0,98 (3H, t, CH3).
MS (IS) M‘ = 467.
Elementární analýza: vypočteno: C = 87,13 %; H = 6,88 %; N = 5,17 %; nalezeno: C = 86,83 %; H = 7,04 %; N = 4,99 %.
Příklad 11/2
999
- 49 «φ * » • φ • φ • 9 »« ΦΦ • Φ · • ΦΦ
Φ Φ Φ • Φ ·
Φ Φ Φ φ
Φ « Φ Φ
Φ Φ
Φ · • Φ Φ Φ
Φ Φ 9
Příprava 1,1-di-(N-methyl-indol-3-yl)-butanu (ST 1534)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena za použití přesně stejného postupu, který byl popsán v příkladu 11/1 z výchozího ST 1385 a methyljodidu. Výtěžek 84 %
C22H24N2 (316); bod tání = rozkládá se při >200 °C; Rf = 0,45 (hexan : AcOEt = 9:1).
1H (CDCI3) δ = 7,29 (2H, d, CH aromatická); 7,24 (2H, d, CH aromatická);
7,21 (2H, t, CH aromatická); 7,08 (2H, t, CH aromatická); 6,88 (2H, s, CH aromatická); 4,52 (1H, s, CH); 3,72 (6H, s, CH3); 2,22 (2H, q, CH2); 1,56 1,39 (2H, m, CH2); 0,99 (3H, t, CH3).
MS (IS) M = 315.
Elementární analýza: vypočteno: C = 83,50 %; H = 7,64 %; N = 8,85 %; nalezeno: C = 82,98 %; H = 7,49 %; N = 8,72 %.
Příklad 11/3
Příprava 5,5-bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-pentanolu (ST 1974)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena přesně stejným způsobem, který je popsán v příkladu 11/1 z výchozího ST 1346 a methyljodidu. Výtěžek 75 %.
C23H26N2O (346,47); Rf = 0,25 (hexan : AcOEt = 7:3).
1H (CDCI3) δ = 7,62 (2H, d, CH aromatická); 7,35 - 7,15 (4H, m, CH + CH aromatická); 7,12 - 6,98 (2H, m, CH aromatická); 6,85 (2H, s, CH aromatická); 4,60 (1H, t, CH); 3,75 (6H, s, N-CH3); 3,65 (2H, t, CH2O); 2,35 -2,16 (2H, m, CH2); 1,76- 1,58 (2H, m, CH2); 1,58-1,39 (2H, m, CH2).
···· * ·
- 50 MS (IS) M = 345.
Elementární analýza: vypočteno: C = 79,73 %; H = 7,56 %; N = 8,08 %; nalezeno: C = 79,61 %; H = 7,49 %; N = 8,01 %.
Příklad 12
Sloučeniny příkladu 12 byly připraveny postupem popsaným Angyal, S. J., Beveridge, R. J., Carbohydr. Res., 65, 229, 1978.
Příklad 12/1
Příprava (2S)-2,3-dihydroxy-1,1-diindol-3-yl-propanu (ST 1331)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla získána s výtěžkem 95 % za použití metody popsané Angyal, S. J., Beveridge, R. J., Carbohydr. Res., 65, 229, 1978 z výchozí sloučeniny připravené podle popisu v příkladu 3/1.
C19H18N2O2 (306,4); bod tání = rozkládá se při 200 °C; (a)D = +38,5° (0,5 % CH3OH); Rf = 0,5 (ethylacetát).
1H (CDCI3) δ = 8,00 (2H, br, NH); 7,62 - 7,48 (2H, dd, CH aromatická); 7,26
7,20 (2H, m, CH aromatická); 7,20 - 6,86 (6H, m, CH aromatická); 4,64 (1H, d, CH); 4,60 - 4,20 (1H, d, CH); 3,80 - 3,26 (2H, dd, CH); 1,80 (2H, br, OH).
MS (IS) M' = 305.
Elementární analýza: vypočteno (4 % H2O, 2,7 % ethylether): C = 72,03 %; H = 6,60 %; N = 8,81 %; nalezeno: C = 72,51 %; H = 6,47 %; N = 7,75 %.
Příklad 12/2
Příprava 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxy-D-manitolu (ST 1349)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla získána postupem popsaným Angyal,
S. J., Beveridge, R. J., Carbohydr. Res., 65, 229, 1978 z výchozí sloučeniny ze stupně A, příkladu 1. Výtěžek 84 %.
C22H24N2O5 (396); bod tání = rozkládá se při 60 °C; (a)D = -38,6° (0,07 % v CH3OH); Rf = 0,5 (CHCI3: CH3OH = 7:3).
1H (DMSO-D6) δ = 10,60 - 10,70 (2H, br-s, NH); 7,50 (2H, t, CH aromatická); 7,25 (2H, d, CH aromatická); 7,13 (2H, s, CH aromatická); 6,90 (2H, m, CH aromatická); 6,80 (2H, m, CH aromatická); 5,00 (1H, br-s, CH); 4,00 - 4,40 (5H, m, OH); 3,30 - 3,60 (6H, m, CH2).
MS (IS) M' = 395.
Elementární analýza: vypočteno (3 % H2O): C = 65,18 %; H = 6,20 %; N =
6,87 %; nalezeno: C = 65,00 %; H = 6,40 %; N = 6,35 %.
Příklad 13
Sloučeniny v příkladu 13 byly připraveny za použití postupu popsaného Sainbury, M., Hogan, I. T., Synthesis, 4, 872, 1984.
Příklad 13/1
Příprava 1,3-diacetoxy-2,2-(diindol-3-yl)-propanu (ST 1370)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena z výchozí sloučeniny příkladu 2/8 postupem popsaným Sainbury, M., Hogan, I. T., Synthesis, 4, 872,1984 s dvojnásobným množstvím Ac2O a AcONa. Výtěžek 70 %.
C23H22N2O4 (390,4); bod tání = 183- 185 °C; Rf = 0,78 (ethylether).
1H (CDCI3) δ = 8,10 (2H, s, NH); 7,32 - 7,24 (2H, d, CH aromatická); 7,22 7,16 (2H, m, CH aromatická); 7,14 - 7,08 (2H, d, CH aromatická); 7,04 6,98 (2H, t, CH aromatická); 6,80 - 6,64 (2H, t, CH aromatická); 4,84 (4H, s, CH2); 1,90 (6H, s, CH3).
MS (IS) M' = 390.
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,75 %; H = 5,68 %; N = 7,17 %; nalezeno: C = 70,50 %; H = 5,35 %; N = 6,83 %.
Příklad 13/2
Příprava 5-acetoxy-1,1-diindol-3-yl-pentanu (ST 1371)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena z výchozí sloučeniny příkladu 2/4 postupem popsaným Sainbury, M., Hogan, I. T., Synthesis, 4, 872,1984. Výtěžek 80 %.
C23H24N2O2 (360,4); bod tání = rozkládá se při > 200 °C; Rf = 0,42 (ethylether: hexan = 7:3).
1H (CDCI3) δ = 7,80 (2H, br, NH); 7,62 - 7,48 (2H, dd, CH aromatická); 7,24 - 7,20 (2H, d, CH aromatická); 7,16 - 7,10 (2H, m, CH aromatická); 7,00 6,86 (4H, m, CH aromatická); 4,42 - 4,40 (1H, t, CH); 4,00 - 3,84 (2H, t, CH2); 2,22 - 1,86 (2H, m, CH2); 1,90 (3H, s, CH3); 1,80 - 1,60 (2H, m, CH2); 1,50-1,40 (2H, m, CH2).
- 53 MS (IS) M+ = 361.
Elementární analýza: vypočteno: C = 76,57 %; H = 6,65 %; N = 7,77 %; nalezeno: C = 76,27 %; H = 6,78 %; N = 7,25 %.
Příklad 13/3
Příprava 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxy-pentaacetyl-D-glukozy (ST 1363)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena z výchozí sloučeniny příkladu 2/10 postupem popsaným Sainbury, M., Hogan, I. T., Synthesis, 4, 872, 1984 s použitím 10 násobného nadbytku Ac2O a AcONa. Výtěžek 70 %.
C32H34N2O10 (606,1); bod tání = 190 °C; (a)D = -23,8° (0,4 % CHCI3); Rf = 0,8 (CHCIs: CH3OH = 9 : 1).
1H (CDCI3) δ = 8,00 (2H, s, NH); 7,70 - 7,60 (2H, m, CH aromatická); 7,30 - 7,05 (4H, m, CH aromatická); 7,04 - 6,90 (4H, m, CH aromatická); 5,80 5,70 (1H, t, CH); 5,40 - 5,20 (2H, m, CH); 5,00 (2H, m, CH); 4,00 - 3,80 (2H, m, CH); 2,10 (3H, s, CH3); 2,00 (3H, s, CH3); 1,82 (3H, s, CH3); 1,68 (3H, s, Ac); 1,64 (3H, s, Ac).
MS (IS) M' = 605.
Elementární analýza: vypočteno (3,4 % H2O): C = 65,18 %; H = 6,20 %; N =
6,87 %; nalezeno: C = 65,10 %; H = 6,23 %; N = 6,40 %.
Příklad 14
Příprava 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentanu (ST 1488) • · · · · ·
- 54 Sloučenina uvedená v nadpise byla získána postupem popsaným Kim, J.
H., Yang, M.( et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans.,1, (17), 2877-2880, 1998 z výchozí sloučeniny popsané v příkladu 2/4. Výtěžek 60 %.
C22H24N2O3S (396); bod tání = rozkládá se při > 200 °C; Rf = 0,18 (Et2O : hexan = 6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,90 (2H, s, NH); 7,3 - 7,5 (2H, d, CH aromatická); 6,95 7,10 (2H, t, CH aromatická); 6,90 (1H, s, CH aromatická); 4,20 (1H, t, CH);
2,80 (3H, s, CH3S); 1,60 - 2,40 (8H, m, CH2).
MS (IS) M = 395.
Elementární analýza: vypočteno: C = 66,66 %; H = 6,06 %; N = 7,07 %; nalezeno: C = 66,54 %; H = 6,24 %; N = 6,98 %.
Příklad 15
Sloučeniny v příkladu 15 byly získány postupem popsaným Tao, M., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, (24), 3009, 1996.
Příklad 15/1
Příprava fenyl, hydroxy, di-(imidazol-2-yl)-methanu (ST 1441)
Směs sestávající ze 4,20 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu 6/1 a 1 g Pd(OH)2 ve 200 ml methanolu byla hydrogenována H2 při tlaku 60 psi. Hydrogenační reakce byla prováděna za okolní teploty po dobu 16 hodin.
Po uplynutí této doby bylo Pd odstraněno filtrací a roztok zkoncentrován; vzniklá tuhá látka byla podrobena přečištění. Výsledný produkt byl izolován a chromatograficky přečištěn na silikagelu (mobilní fáze AcOEt: MeOH = 1 :
1). Výtěžek 98%.
Ci3H12N4 (240,26); bod tání = rozkládá se při 200 °C; Rf = 0,65 (AcOEt : MeOH : NH3 = 90 : 10:0,2).
1H (DMSO-D6) δ = 12,10 - 11,80 (2H, široký pás, NH); 7,40 - 7,34 (3H, m, CH aromatická); 7,30 - 7,14 (4H, m, CH imid); 7,20 - 6,8 (4H, m, CH aromatická, OH).
MS (IS) M+ = 241.
Elementární analýza: vypočteno: C = 64,98 %; H = 5,03 %; N = 23,32 %; nalezeno: C = 64,36 %; H = 5,23 %; N = 23,00 %.
Příklad 15/2
Příprava 1,1-di-(5-amino-indol-3yl)-butanu.2HCI (ST 1437)
250 mg (0,66 mmol) ST 1429, 1,1-di-(5-nitroindol-3yl)-butanu, bylo hydrogenováno za tlaku 15 psi se 100 mg 5 % Pd/c katalyzátorem v roztoku ethanolu v přítomnosti 2 ml 15 % HCI v absolutním ethanolu. Po 4 hodinách byla redukce skončena; roztok byl zfiltrován, zkoncentrován na malý objem a potom byl za míchání přidán aceton. Vysrážený produkt byl odsát vakuem a vysušen. Bylo získáno 216 mg čistého produktu s výtěžkem 84 %.
•4 · · ·· ···· • · · · · · · • · *· · · · • · · · · · · ·· ·· ·· ··
C20H22N4.2HCI (391); bod tání = rozkládá se při 248 -243 °C; Rf =0,62 (CH3CN : EtOH = 6:4).
1H (DMSO-De) δ = 11,95 (2H, br, NH); 10,50 (4H, br, NH2); 7,55 (2H, s, CH aromatická); 7,50 - 7,25 (3H, m, CH aromatická); 7,10 - 6,90 (2H, m, CH aromatická); 4,35 (1H, t, CH); 2,15 (2H, q, CH2); 1,40-1,15 (2H, m, CH2); 0,90 (3H, t, CH3 alifatický).
MS (IS) M+ = 319.
Elementární analýza: vypočteno: C = 61,38 %; H = 6,18 %; N = 14,31 %; Cl = 18,11%; nalezeno: C = 61,08 %; H = 6,25 %; N = 14,02%; Cl = 18,48 %.
Příklad 16
Sloučeniny příkladu 16 byly připraveny za použití postupu popsaného Smith, S.O., et al., J. Org. Chem., 62, (11), 3638, 1997).
Příklad 16/1
Příprava 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluor-pentanu (ST 1381)
Sloučenina z příkladu 2/4 (318 mg; 1 mmol) byla rozpuštěna vCH2CI2 (20 ml). K roztoku udržovanému na teplotě 25 °C byl přidán DAST (200 μΙ; 1,5 mmol) a směs ponechána reagovat 30 minut.
Po uplynutí této doby byl k reakční směsi přidán 10 % roztok NaHCO3 (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrováno k získání tuhé látky. Produkt byl izolován a přečištěn s použitím HPLC kolony s reverzní fází (kolona RP-18, mobilní fáze CH3CN : H2O = 60 : 40). Výtěžek 15 %.
C21H20N2 (300); bod tání = 206 - 208 °C; Rf = 0,78 (hexan : iPrOH = 9:1).
1H (DMSO-D6) δ = 10,40 - 10,80 (2H, br-s, NH); 7,52 (1H, d, CH aromatická); 7,45 (1H, m, CH aromatická); 7,37 (1H, d, CH aromatická);
7,20 (1H, m, CH aromatická); 7,07 (1H, t, CH); 6,95 (2H, m, CH); 6,68 (1H, s, CH); 4,65 (1H, br-s, CH); 2,75 - 3,00 (2H, m, CH2); 1,95 - 2,40 (2H, m, CH2); 1,90-1,60 (2H, m, CH2); 1,70 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 299.
Elementární analýza: vypočteno: C = 84,00 %; H = 6,66 %; N = 9,33 %; nalezeno: C = 84,19 %; H = 6,50 %; N = 9,03 %.
Příklad 16/2
Příprava (R,S)-5-fluor-1,1-(indol-2-yl, indol-3-yl)-pentanu (ST 1421)
Sloučenina z příkladu 2/12 (318 mg; 1 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (20 ml). K roztoku udržovanému na teplotě 25 °C byl přidán DAST (200 μΙ; 1,5 mmol) a směs ponechána reagovat 30 minut.
Po uplynutí této doby byl k reakční směsi přidán 10 % roztok NaHCO3 (10 ml) a CH2CI2 (10 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena nad Na2SO4 a zkoncentrováno k získání tuhé látky. Produkt byl izolován a přečištěn s použitím HPLC kolony s reverzní fází (kolona RP-18, mobilní fáze CH3CN : H2O = 60 : 40). Výtěžek 15 %.
- 58 • · 9 · 99 9999 • 9 9 9 9 9 ·
9 99 9 9 9 • 99 999 9 9 • 99 9 9 99 9 • 9 99 99 99
C21H21FN2 (320); bod tání = 77-81 °C; Rf = 0,44 (hexan : iPrOH = 85 :
15).
1H (CH3CN) δ = 9,00 - 8,80 (2H, br-s, NH); 7,40 (4H, m, CH aromatická);
7,30 (1H, br-s, CH); 6,95 (4H, m, CH aromatická); 6,60 (1H, s, H3'b); 4,65 (1H, t, CH); 4,50-4,75 (2H, t, CH2); 2,20 (2H, m, CH2); 1,70 - 1,80 (2H, m, CH2);1,40 (2H,m, CH2).
MS (IS) M = 319.
Elementární analýza: vypočteno: C = 78,75 %; H = 6,56 %; F = 5,93 %; N =
8,75 %; nalezeno: C = 78,85 %; H = 6,70 %; F = 5,90; N = 8,94 %.
Příklad 17
Příprava bis-[1,1-di-(N-karbonyl-indol-3-yl)-butanu] (ST 1533)
580 mg ST 1385 (2 mmol) a 500 mg karbonyl-di-imidazolu (3 mmol) byly rozpuštěny v 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Za míchání ponecháno reagovat při 125 °C po dobu 2 hodin. Po uplynutí této doby byla reakční směs ochlazena a pomalu přidáno 200 ml ledové vody. Vysrážený produkt byl odfiltrován, na filtru promyt ledovou vodou a potom překrystalizován z methanolu. Bylo získáno 520 mg sloučeniny uvedené v nadpisu. Výtěžek
82,7 %.
Produkt sestával ze směsi dvou stereoizomerů - jeden se dvěma butyrátovými řetězci v poloze trans (65 %) a druhý v poloze cis (35 %).
C2-|H14N2S2 (358,5); bod tání = 178 °C; Rf = 0,41 (hexan : dioxan = 8:2).
1H (DMSO-D6) δ = 7,80 - 7,70 (3H, m, CH aromatická); 7,60 - 7,40 (5H, m, CH aromatická); 7,40 - 7,20 (3H, m, CH aromatická); 7,20 -7,00 (3H, m, CH aromatická,CH).
MS (IS) M+ (-H2O) = 359.
Elementární analýza: vypočteno: C = 70,36 %; H = 3,93 %; N = 7,81 %; nalezeno: C = 70,10 %; H = 3,85 %; N = 7,49 %.
Příklad 18
Příprava 3-(5-brom-1-(1H-indol-3-yl)pentyl)-1H-indolu (ST 1880)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena s použitím postupu popsaného Campbell, J. A., et al., J. Org. Chem., 61, (18), 6313 - 6325, (1996) z výchozí ST 1346.
318 mg ST 1346 (1 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml bezvodého CH2CI2; roztok byl ochlazen na -5 °C a nejprve bylo pomalu po malých dávkách přidáváno 904 mg trifenylfosfinu (4 mmol) a potom 1,324 tetrabrommethanu (4 mmol). Reakční směs byla ponechána po dobu 42 hodin při -5°C a potom, po ukončení reakce zkoncentrováno k suchu. Zbytek byl chromatografován na SiO2 koloně s použitím směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla. Bylo získáno 297 mg čistého produktu s výtěžkem 78 %.
C21H21BrN2 (381,32); Rf = 0,68 (hexan : AcOEt = 6:4).
- 60 • ·· «· ·· · · · * * · · ·· ·· ·*· · • · * « · · 1H (CDCI3) δ = 7,86 (2H, br-s, NH); 7,66 (2H, d, CH aromatická); 7,34 (2H, d, CH aromatická); 7,27 -7,16 (2H, m, CH aromatická); 7,16 - 7,03 (2H, m, CH aromatická); 6,37 (2H, s, CH aromatická); 4,53 (1H, t, CH); 3,40 (2H, t, CH2Br); 2,37 - 2,19 (2H, m, CH2); 2,05 - 1,97 (2H, m, CH2); 1,71 - 1,49 (2H, m, CH2).
MS (IS) M' = 380.
Elementární analýza: vypočteno: C = 66,15 %; H = 5,55 %; Br = 20,95; N =
7,35 %; nalezeno: C = 66,28 %; H = 5,51 %; Br = 20,64; N = 7,29 %.
Příklad 19
Příprava 4-(5,5-di-(1H-indol-3-yl)pentyl)-2-morfolinyl-methyletheru (ST 1860)
Sloučenina uvedená v nadpisu byla připravena s použitím postupu popsaného Dutta, A.K., et al., J. Med. Chem., 39, (3), 749 - 756, 1996 z výchozí sloučeniny ST 1880 a 2-methoxymorfolinu připraveného podle popisu Caviraghi, G., et al., J. Heterocy Chem., 18, 825,1981.
381 mg ST 1880 (1 mmol), 234 mg 2-methoxymorfolinu (2 mmol) a 690 mg K2CO3 (5 mmol) jemně rozetřených bylo opatrně míšeno s 5 ml bezvodého DMA a za míchání zahříváno na 80 °C po dobu 5 hodin. Po uplynutí této doby bylo přidáno 30 ml H2O a extrahováno ethylacetátem (3 x 50 ml). Organické fáze byly spojeny, promyty malým množstvím vody, vysušeny nad bezvodým Na2SO4 a zkoncentrováno do sucha. Zbytek byl přečištěn na
9
9 99 • 9 9 »*» • 9 » 9 9 9 9 • 9 99 «99 • · 9 9999 9999 ·» 994 99 99 99 94
- 61 chromatografické koloně SiO2 s elučním gradientem hexan : ethylacetát od 7 : 3 do 4 : 6. Bylo získáno 160 mg produktu (výtěžek 38 %).
C26H31N3O2 (417,55); Rf = 0,19 (hexan : AcOEt = 6:4).
1H (CDCI3) δ = 7,93 (2H, br-s, NH); 7,55 (2H, d, CH aromatická); 7,32 (2H, d, CH aromatická); 7,19 -7,07 (2H, m, CH aromatická); 7,06 - 6,93 (4H, m, 2 CH aromatická); 4,60 (1H, t, CH morf.); 4,45 (1H, t, CH geminální); 4,02 3,89 (1H, m, CH morf.); 3,72 - 3,58 (1H, m, CH morf.); 3,42 (3H, s, CH3);
2,52 - 2,43 (2H, m, CH2); 2,42 - 2,28 (2H, m, CH2 morf.); 2,28 - 2,15 (2H, m, CH2); 1,82 - 1,47 (4H, m, CH2 e CH2 morf.); 1,47 - 1,35 (2H, m, CH2).
MS (IS) M = 416.
Elementární analýza: vypočteno: C = 74,79 %; H = 7,48 %; N = 10,06 %; nalezeno: C = 74,98 %; H = 7,36 %; N = 9,93 %.
Příklad 20
Zkouška cytotoxicity na citlivé linie nádorových buněk
Tato zkouška byla použita k hodnocení přežívání lidských buněčných linií MCF-7 (lidský karcinom prsu), LoVo (lidský střevní adenokarcinom) a MESSA (lidský děložní sarkom). Nádorové buňky byly po dobu 24 hodin inkubovány se sloučeninou v odstupňovaných koncentracích (500 μΜ až 0,97 pM); potom byla sloučenina odstraněna a hodnoceno přežití buněk po 48 hodinách za použití zkoušky se sulforodaminem B (J. Nati. Cancer Inst., 82, 1107 - 1112. Antiproliferační aktivita sloučenin byla hodnocena jako • 4
4 4 e* »4
4 <4 4
4 ·» » »44 4 «4 4 *
- 62 IC50 (koncentrace látky, která inhibuje přežití 50 % buněk) a vyhodnocena programem pro prokládání bodů regresní křivkou (Am. J. Physiol., 235, E97 - E102, 1978) a vyjádřena jako μΜ + std. odch.
Zkoušené sloučeniny a získané výsledky jsou uvedeny v dále uvedených tabulkách 1,2 a 3.
·· 99 ···« • · ♦ · « 9 9
9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 • 999 9 9 9 9 · 99 ·ί ··
Tabulka 1 (Antiproliferační účinky na buněčné linie MCF-7)
| ST(a) | zkoušená sloučenina (b) (c) | MCF-7(C) |
| 1363 | 1,1 -d i-i ndol-3-y I-1 -deoxy-pentaacetylD-glukoza | 25±2,8 |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1-diindol-3-yl-pentan | 27,7±4,2 |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluor-pentan | 28,5±6 |
| 1385 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-butan | 27±3,2 |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-butan | 5,9±0,8 |
| 1421 | (R,S)-5-fluor-1,1-(indol-2-yl,indol-3- yl)-pentan | 20,4±2,8 |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy- indol-3-yl)-pentan | 43,1±1,2 |
| 1429 | 1,1-di-(5-nitro-indol-3-yl)-butan | 10,4±0,3 |
| 1431 | di-(5-ethoxykarbonyl-pyrrol-2-yl)fenyl- methan | 20,3±1,4 |
| 1437 | 1,1 -di-(5-amino-indol-3-yl)-butan | 8,3±1,2 |
| 1438 | 1,1 -di-(5-fluor-indol-3-yl)-butan | 28,1±0,9 |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-methan | 17±2,9 |
| 1477 | 1,1-di-(5-acetamido-indol-3-yl)-butan | 33,1±2,9 |
| 1478 | 1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)- butan | 11,8±0,4 |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethan | 29,9±0,006 |
| 1488 | 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentan | 13,4±2,2 |
| 1625 | (R,S)-1,1-(indol-2-yl,indol-3-yl)-butan | 13,4±1 |
| 1730 | 4-hydroxy-1,1 -di-(5,6-methylendioxyindol-3-yl)-butan | 24,5±3,7 |
| 1731 | (R,S)-4-hydroxy-1,1-(5,6methylendioxy-indol-2-yl, 5,6methylendioxy-indol-3-yl)-butan | 30,1 ±4 |
(a) identifikační kód zkoušené sloučeniny (b) chemický název zkoušené sloučeniny (c) hodnota antiproliferačních účinků vyjádřená jako IC50 (μΜ ± std. odch.)
Tabulka 2 (Antiproliferační účinky na buněčné linie Mes-Sa)
| ST(a) | zkoušená sloučenina(b) | Mes-Sa(c) |
| 1363 | 1,1 -d i-i n d ol-3-y I-1 -deoxy-pentaacetylD-glukoza | 33,6±5,9 |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1-diindol-3-yl-pentan | nestanoveno |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluor-pentan | 40,2±4,1 |
| 1385 | 1,1-di-(indol-3-yl)-butan | 19,5±4,0 |
| 1393 | 1,1-di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-butan | 5,7±0,1 |
| 1421 | (R,S)-5-fluor-1,1-(indol-2-yl,indol-3- yl)-pentan | nestanoveno |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy- indol-3-yl)-pentan | 79,3±7,8 |
| 1429 | 1,1 -di-(5-nitro-indol-3-yl)-butan | 15±2,5 |
| 1431 | di-(5-ethoxykarbonyl-pyrrol-2-yl)fenyl- methan | nestanoveno |
| 1437 | 1,1 -di-(5-amino-indol-3-yl)-butan | 4,4±0,06 |
| 1438 | 1,1 -di-(5-fluor-indol-3-yl)-butan | 21,8±4,4 |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-methan | 4,7±0,4 |
| 1477 | 1,1-di-(5-acetamido-indol-3-yl)-butan | 28,7±0,2 |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)butan | 17±2 |
| 1487 | 1,1-di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethan | 38,7±0,03 |
| 1488 | 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentan | 15,8±1,8 |
| 1625 | (R,S)-1,1-(indol-2-yl,indol-3-yl)-butan | 14,1±3,8 |
| 1730 | 4-hydroxy-1,1 -dl-(5,6-methylendioxyindol-3-yl)-butan | nestanoveno |
| 1731 | (R,S)-4-hydroxy-1,1-(5,6methylendioxy-indol-2-yl, 5,6methylendioxy-indol-3-yl)-butan | nestanoveno |
(a) identifikační kód zkoušené sloučeniny (b) chemický název zkoušené sloučeniny (c) hodnota antiproliferačních účinků vyjádřená jako IC50 (μΜ ± std. odch.)
Tabulka 3 (Antiproliferační účinky na buněčné linie Mes-Sa)
| ST(a) | zkoušená sloučenina(b) | LoVo(c) |
| 1363 | 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxy-pentaacetyl- D-glukoza | 31,3±1,6 |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentan | 33±3 |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluor-pentan | 33,5±3,7 |
| 1385 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-butan | 26,4±0,4 |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-butan | 3,0±0,5 |
| 1421 | (R,S)-5-fluor-1,1-(indol-2-yl,indol-3- yl)-pentan | 20,7±0,7 |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy- indol-3-yl)-pentan | 23±4,4 |
| 1429 | 1,1 -di-(5-nitro-indol-3-yl)-butan | 23,6±0,5 |
| 1431 | di-(5-ethoxykarbonyl-pyrrol-2-yl)fenyl- methan | 35,6±0,5 |
| 1437 | 1,1-di-(5-amino-indol-3-yl)-butan | 16,7±3,4 |
| 1438 | 1,1 -di-(5-fluor-indol-3-yl)-butan | 20±0,8 |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-methan | 11,7±0,2 |
| 1477 | 1,1-di-(5-acetamido-indol-3-yl)-butan | 59,4±6,9 |
| 1478 | 1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)- butan | 15,4±1,8 |
| 1487 | 1,1-di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethan | 24,9±0,1 |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentan | 11±1,6 |
| 1625 | (R,S)-1,1-(indol-2-yl,indol-3-yl)-butan | 17,1±3,8 |
| 1730 | 4-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy- indol-3-yl)-butan | 9,3±0,9 |
| 1731 | (R,S)-4-hydroxy-1,1-(5,6methylendioxy-indol-2-yl, 5,6methylendioxy-indol-3-yl)-butan | 23,9±0,7 |
(a) identifikační kód zkoušené sloučeniny (b) chemický název zkoušené sloučeniny (c) hodnota antiproliferačních účinků vyjádřená jako IC50 (μΜ ± std. odch.)
- 66 • ·· «4 4 · 4 4 4 4444
Příklad 21
Zkouška cytotoxicity na rezistentních nádorových buněčných linií
Tato zkouška byla použita k hodnocení přežívání lidských buněčných linií odolných vůči doxorubicinu (asi 100 násobně) a křížově rezistentních vůči daunorubicinu, actinomycinu D, mitoxantronu, vincristinu, vinblastinu, taxolu, kolchicinu a etoposidu.
Byly použity tyto buněčné linie: MCF-7-Dx (lidský karcinom prsu), LoVo-Dx (lidský střevní adenokarcinom) a MES-SA (lidský děložní sarkom).
Zkoušené sloučeniny jsou uvedeny v tabulkách 4, 5 a 6. Před použitím zkoušených sloučenin pro asociaci s doxorubicinem byla cytotoxicita buněk hodnocena se zkoušenými sloučeninami (samotnými) takto: buňky byly inkubovány se sloučeninou v odstupňovaných koncentracích (500 μΜ až 0,97 μΜ) po dobu 24 hodin; potom byly sloučeniny odstraněny a přežití buněk hodnoceno po 48 hodinách výše uvedenou zkouškou se sulforodaminem B. Antiproliferační účinky sloučenin byly hodnoceny jako IC50 (koncentrace sloučeniny, která inhibuje přežití 50 % buněk) výše uvedeným programem pro prokládání bodů regresní křivkou.
Potom byly vyneseny křivky pro doxorubicin samotný a pro doxorubicin v přítomnosti zkoušené sloučeniny při netoxické koncentraci (IC<= 20).
Hodnoty IC50 uvedené v tabulce 4, 5 a 6 ukazují stupeň potenciace účinků doxorubicinu vyvolaný sloučeninami (poměr MDR).
Tabulka 4 (Chemosensitivizující účinky buněčných linií MCF-7 Dx)
| ST(d) | zkoušená sloučenina (e) | MCF-7 Dx(t) | |
| IC50 (pM) | poměr MDR | ||
| 1339 | 2,3-5,6-di-O-isopropyliden-1,1-diindol-3-yl-1 -deoxy-D-manitol | 98,2±12 | 3,2/1,0=3,2*** (IC0=20); 3,6/1,6=2,2*** (IC0=10) |
| 1350 | 1,1 -di-in dol-3-y 1-1 -deoxy-D-glukoza | 70,8±3,7 | 6,6/1,6=4,1*** (IC2=50); 7,2/3,6=2,0** (IC0=25) |
| 1353 | 1,3-5,6-di-O-isopropyliden-l ,1-di-7azaindol-3-yl-1 -deoxy-D-manitol | >500 | 6,5/1,0=6,5*** (IC17=500) |
| 1363 | 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxypentaacetyl-D-glukoza | 65,4± | 5,8/1,9=3** (IC6=20) |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentan | 74,1±2,5 | 11,1/2,6=4,3*** (IC0=30) 5,5/2,5=2,2**** (IC5=40) |
| 1382 | 1,1 -(diindol-3-yl)-5-fluor-pentan | 40,2±3 | 6,1/3,6=1,7* (IC4=10) 7,4/1,9=3,8*** (IC9=20) |
| 1385 | 1,1-di-(indol-3-yl)-butan | 34,6±2,0 | 3,9/1,9=2,0** (IC2=20) 4,4/4,3=1,0 (IC0=10) |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-butan | 9,2±0,4 | 5,3/4,5=1,1 (IC0=4) 6,1/4,6=1,3 (IC0=2) |
- 68 Tabulka 4 (pokračování)
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy- indol-3-yl)-pentan | 40,1 ±1,2 | 7,8/4,6=1,7 (IC3=20) 3,3/3,2=1 (IC7=10) |
| 1429 | 1,1-di-(5-nitro-indol-3-yl)-butan | 12,9±0,7 | nestanoveno |
| 1437 | 1,1-di-(5-amino-indol-3-yl)-butan dihydrochlorid | 28,6±5,5 18,4±1,4 | nestanoveno |
| 1438 | 1,1-di-(5-fluor-indol-3-yl)-butan | 41,8±5,3 | 10,7/3,5=3* (IC1=20) |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-methan | 29,7±2,6 | 14,2/5,6=2,5 (IC8=10) 1,8/1,3=1,4 (IC8 = 5) |
| 1473 | di-(N-benzyl-indol-3-yl)-oxomethan | >500 | 3,4/1,1=3,2* (IC19=50) |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-methylendioxy-indol-3~yl)butan | 15,2±1,9 | 9,4/4,5=2,1* (IC0=2) |
| 1487 | 1,1-di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethan | 15,3±1 | nestanoveno |
| 1488 | 1,1-di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentan | 9,7±1,3 | 7,1/1,2=5,7** (IC0=4) 2,6/4=0,65 (IC0=4) |
| 1492 | 1,1 -di-(N-benzyl-indol-3-yl)-1 -buten | >500 117±7 | 8/0,8=9,6**** (IC5=50) 1,5/0,51=3*** (IC0=10) 2,4/0,3=7,1*** (IC0=5) |
| 1494 | di-(N-benzyl-indol-3-yl,N-benzyl-2- propyl-indol-3-yl)-oxomethan | >200 | 2,1/0,17=12,2*** (IC10=50) 0,9/0,28=3,1* (IC8=5) 1,2/0,37=3,3** (IC3=10) |
(d) identifikační číslo sloučeniny (e) chemický název zkoušené sloučeniny (f) hodnota chemisensitivizujících účinků vyjádřená jako poměr MDR vypočítaný takto: IC5o doxorubicin/IC50doxorubicin kombinovaný se zkoušenou sloučeninou v subtoxických koncentracích.
- 69 «· · · · ·» • « · · · · · • · · · · · · ·· ·* · 99 99
P < 0,05, **P < 0,01, ***P< 0,001, ****p< 0,0001 jsou hodnoty P vypočítané programem pro prokládání bodů regresní křivkou popsaný výše sloužící k porovnání křivek doxorubicinu v přítomnosti a nepřítomnosti zkoušené sloučeniny.
Hodnoty v závorkách uvádějí subtoxické koncentrace produktu použitého pro výpočet poměru MDR v pM.
Levý sloupec uvádí hodnoty IC50 pro samotnou zkoušenou sloučeninu vyjádřené v pM±std. odch.; při zpracování IC50 jsou vyhodnoceny také údaje subtoxických koncentrací IC<=20 zkoušených sloučenin.
Tabulka 5 (Chemosensitivizující účinky na buněčné linie Mes-Sa Dx)
| ST(d) | zkoušená sloučenina (e) | Mes-SA Dx(f) | |
| IC50 (pM) | poměr MDR | ||
| 1339 | 2,3-5,6-di-O-isopropyliden-1,1-diindoí-3-yI-1 -deoxy-D-manitol | 56,1 ±11 | nestanoveno |
| 1350 | 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxy-D-glukoza | 81,4±8,0 | 2,4/1,4=1,7* (IC0=50) |
| 1353 | 2,3-5,6-di-O-isopropyliden-1,1-di-7azaindol-3-yl-1-deoxy-D-manitol | nestanoven 0 | nestanoveno |
| 1363 | 1,1 -d i-i ndol-3-y I-1 -deoxypentaacetyl-D-glukoza | nestanoven 0 | nestanoveno |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1-diindol-3-yl-pentan | 53±0,4 | nestanoveno |
| 1382 | 1,1 -(diindol-3-yl)-5-fluor-pentan | 12,45±0,3 | 0,7/0,9=0,82 (IC20=5) |
| 1385 | 1,1-di-(indol-3-yl)-butan | 33,6±2,9 | nestanoveno |
| 1393 | 1,1-di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-butan | 7,5±0,3 | 3,03/2,2=1,4* (IC7=3) |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1 -di(5,6-methylendioxyindol-3-yl)-pentan | 73,3±2,7 | 1,8/1,8=1 (IC3=15) |
| 1429 | 1,1-(5-nitro-indol-3-yl)-butan | 15,3±0,4 | 3,4/0,8=4,3*** (IC0=10) |
- 70 • · · ·· ·· ·· ··· · • * · · · · · «· · » « «··· ····
Tabulka 5 (pokračování)
| 1437 | 1,1 -di-(5-amino-indol-3-yl)-butan dihydrochlorid | 12,2±0,8 | 2,8/2,4=1,2 (IC5=5) 3,2/2,4=1,3 (IC5=2,5) |
| 1438 | 1,1-di-(5-fluor-indol-3-yl)-butan | 35,6±1,7 | 2,6/2,2=1,2 (IC20=20) 2,1/3,2=0,7 (IC0=10) |
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-methan | 14,9+2,5 | 6/2,2=2,8** (IC8=5) |
| 1473 | di-(N-benzyl-indol-3-yl)-oxomethan | >500 | nestanoveno |
| 1478 | 1,1 -di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)butan | 7,8±1,5 | 1,2/1,5=0,8 (IC3=2) |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethan | 16±3,5 | 1,3/1,6=0,8 (IC11=4) |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentan | 10,3±1,9 | 0,95/0,72=1,3 (IC15=5) |
| 1492 | 1,1 -di-(N-benzyl-indol-3-yl)-1 -buten | 178,3±41 | nestanoveno |
| 1494 | di-(N-benzyl-indol-3-yl,N-benzyl-2- propyl-indol-3-yl)-oxomethan | >200 | nestanoveno |
(d) identifikační číslo sloučeniny (e) chemický název zkoušené sloučeniny (f) hodnota chemisensitivizujících účinků vyjádřená jako poměr MDR vypočítaný takto: IC50 doxorubicin/IC50doxorubicin kombinovaný se zkoušenou sloučeninou v subtoxických koncentracích.
P < 0,05, **P < 0,01, ***p< 0,001, ****p< 0,0001 jsou hodnoty P vypočítané programem pro prokládání bodů regresní křivkou popsaný výše sloužící k porovnání křivek doxorubicinu v přítomnosti a nepřítomnosti zkoušené sloučeniny.
Hodnoty v závorkách uvádějí subtoxické koncentrace produktu použitého pro výpočet poměru MDR v μΜ.
Levý sloupec uvádí hodnoty IC50 pro zkoušenou sloučeninu samotnou vyjádřené v pM±std. odch.; při zpracování IC50 jsou vyhodnoceny také údaje subtoxických koncentrací IC<=20 zkoušených sloučenin.
·· 4 ·· ·· 44 ···· • · 44 4 4·· ·· « • 4 4 4444 44 4
4 4444 44··
44 4 44 44 44 44
Tabulka 6 (Chemosensitivizující účinky na buněčné linie LoVoDx)
| I— ω | zkoušená sloučenina (e) | LoVo Dx(t) | |
| IC50 (μΜ) | poměr MDR | ||
| 1339 | 2,3-5,6-di-O-isopropyliden-1,1-dii ndol-3-y I -1 -deoxy-D-manitol | 11 ±0,6 | 3,8/1,4=2,8*** (IC9=4) 3,5/1,8=2** (IC15=8) |
| 1350 | 1,1-di-indol-3-yl-1-deoxy-D-glukoza | >500 | nestanoveno |
| 1353 | 2,3-5,6-di-O-isopropyliden-1,1-di-7azaindol-3-yl-1 -deoxy-D-manitol | 367±82 | nestanoveno |
| 1363 | 1,1 -d i-i n d ol-3-y I-1 -deoxypentaacety l-D-g I u koza | 121±12 | nestanoveno |
| 1371 | 5-acetoxy-1,1 -diindol-3-yl-pentan | 47,9±4,7 | 1,93/1,95=0,98 (IC0=15) |
| 1382 | 1,1-(diindol-3-yl)-5-fluor-pentan | 34,3±6,9 | 2,2/2,6=0,9 (IC16=20) 3,4/5,4=0,6 (IC0=10) |
| 1385 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-butan | 17,6±0,9 | 2,7/1,4=1,9 (IC14=10) 1,4/2,8=0,5 (IC31=5) |
| 1393 | 1,1 -di-(5-hydroxy-indol-3-yl)-butan | 2,7±0,4 | 3,4/1,75=1,95 (IC7=0,5) |
| 1422 | 5-hydroxy-1,1-di(5,6-methylendioxy- indol-3-yl)-pentan | 22,3±2,9 | 1,8/2,1=0,9 (IC11=15) 4,2/1,7=2,4 (IC0=7,5) |
| 1429 | 1,1-(5-nitro-indol-3-yl)-butan | 10,2±0,5 | 2,6/1,2=2,1* (IC0=5) 2,4/2,2=1,1 (IC14=2,5) |
| 1437 | 1,1 -di-(5-amino-indol-3-yl)-butan dihydrochlorid | 8±0,6 | 4,7/4,1=1,2 (IC14=2) |
| 1438 | 1,1-di-(5-fluor-indol-3-yl)-butan | 25,9±3,1 | 5/9,2=0,5 (IC0=10) |
φ · φφ φ φ φ φ
- 72 φ φ φφ φ φ φ φ · φ « φ φ φ φ φφ φ • φφ φ φ φ φ • φ φ φ
Tabulka 6 (pokračování)
| 1440 | fenyl, hydroxy, di-(N,N-dibenzylimidazol-2-yl)-methan | 4,6±0,6 | 5,6/14,9=0,4 (IC0=2) |
| 1473 | di-(N-benzyl-indol-3-yl)-oxomethan | 8,6±2,9 | 3,7/1,2=3,1 (IC0=0,5) |
| 1478 | 1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)- butan | 10,7±0,6 | 2,3/2,8=0,8 (IC19=4) |
| 1487 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-cyklohexylmethan | 27,8±2,1 | 2,2/1,3=1,7* (IC0=2) |
| 1488 | 1,1 -di-(indol-3-yl)-5-mesyloxy-pentan | 18,1±0,6 | 3,8/3,2=1,2 (IC15=3,5) |
| 1492 | 1,1 -di-(N-benzyl-indol-3-yl)-1 -buten | >350 | 1,8/0,4=4,4*** (IC9=50) 1,82/0,49=3,7** (IC2=25) |
| 1494 | di-(N-benzyl-indol-3-yl,N-benzyl-2- propyl-indol-3-yl)-oxomethan | >200 | 2,2/0,12=18*** (IC5=50) |
(d) identifikační číslo sloučeniny (e) chemický název zkoušené sloučeniny (f) hodnota chemisensitivizujících účinků vyjádřená jako poměr MDR vypočítaný takto: IC50 doxorubicin/IC50doxorubicin kombinovaný se zkoušenou sloučeninou v subtoxických koncentracích.
P < 0,05, **P < 0,01, ***P< 0,001, ****P< 0,0001 jsou hodnoty P vypočítané programem pro prokládání bodů regresní křivkou popsaný výše sloužící k porovnání křivek doxorubicinu v přítomnosti a nepřítomnosti zkoušené sloučeniny.
Hodnoty v závorkách uvádějí subtoxické koncentrace produktu použitého pro výpočet poměru MDR v μΜ.
Levý sloupec uvádí hodnoty IC50 pro samotnou zkoušenou sloučeninu vyjádřené v pM±std. odch.; při zpracování IC50 jsou vyhodnoceny také údaje subtoxických koncentrací IC<=20 zkoušených sloučenin.
- 73 •4 4 44 «4 ♦ 4·· 4 44 4 *4 4 4 4 44 «4 9 · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4
444 44 44 *
4
Μ··
Příklad 22
Chemosensitivizující účinek na kyselinu trans-retinovou (ATRA) působící na akutní promyelocytické leukemické buňky
ATRA je potentní induktor terminální diferenciace u akutní promyelocytické leukemie (APL).
Klinické studie prokázaly, že léčba APL pacientů pomocí ATRA působí zvýšení počtu přežití a přežití bez dalších příhod (EFS) (Blood, 72, (2). 567 -572, 1988; Blood, 76, 1704- 1709, 1990; N . Engl. J. Med., 324, (20), 1385 - 1393, 1991; Blood, 78, (6), 1413-1419, 1991).
Podávání terapeutických dávek ATRA (10'6M) vyvolává u léčených pacientů dermatotoxický a hepatotoxický typ reakcí (syndrom ATRA) (Blood, 76, 260a, (abstr. Suppl.), 1990; Ann. Intern. Med., 117, (4), 292 - 296,1992).
Za tím účelem byly provedeny pokusy k ověření možnosti použití ATRA v nižších dávkách, aby se omezily vedlejší účinky způsobené touto sloučeninou a aby se udržela stejná terapeutická účinnost.
K dosažení tohoto cíle bylo použito mnoho sloučenin podle zde popisovaného vynálezu a na mnoha liniích leukemických buněk byla studována jejich schopnost zlepšit citlivost ATRA a potencovat její antiproliferační a diferenciační a apoptogenní účinky.
♦ 9 99 999 9 9
99 9 9 99 ·
9* 99 9* 99
- 74 V provedených pokusech dále uváděných byly použity dvě buněčné linie APL.
První použitou linií byla buněčná linie NB4 nesoucí t(15;17) chromozomální translokaci, která generuje fúzovaný protein PML/RARa. Tato linie je velmi citlivá na diferenciační působení farmakologických dávek ATRA (10'7 - 10'6 M).
Druhou použitou linií byla buněčná linie HL60, která reaguje na ATRA (ale je méně citlivá než buněčná linie NB4). Tato buněčná linie nemá výše zmíněnou chromozomální translokaci.
Buňky HL60 a NB4 byly naočkovány v ředění 150000buněk na ml na medium RPMI 1640 obsahující 10 % fetální telecí sérum, a na ně bylo potmě působeno zkoušenými sloučeninami v přítomnosti a nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA (5 až 10 nM u NB4 a 0,5 μΜ u HL60) a potom byly navráceny do inkubátoru na 3 dny bez výměny kultivačního media. Maximální diferenciační účinek vyvolaný ATRA je normálně pozorován ve 3. až 4. dnu působení a je doprovázený značným blokováním růstu.
Na kontrolní kultury bylo působeno DMSO ve stejných koncentracích, jaké byly použity k ředění zkoušených sloučenin a ATRA, kde toto vehikulum působí za určitých pokusných podmínek diferenciačně samo.
Hodnocení diferenciace buněk zkouškou redukce nitrotetrazoliové modře (NTB) ·444
- 75 44
4« • 4
4« 44
4 4 4 · 44 • · · • 4 »44 • »· 444 4 4 • 4« 4 4 44 4 • 4 44 44 44
K analýze diferenciačního účinku zkoušených sloučenin vzhledem k ATRA bylo z každého vzorku třetí den odebráno 500 000 životaschopných buněk, ty 10 minut centrifugovány při 1000 l.min'1 a resuspendovány v 1 ml media RPMI 1640 obsahujícího 10 % fetální telecí sérum, 1 mg.ml1 nitrotetrazoliové modři (NTB) a 100 ng PMA (phorbol 12-myristát 13-acetát).
Takto resuspendované buňky byly inkubovány potmě při 37 °C po dobu 60 minut.
Po uplynutí inkubační doby byla buněčná suspenze 10 minut centrifugována při 10000 l.min'1; získaný sediment byl potom resuspendován v 1 ml PBS obsahujícím 10 % Triton X-100 a lyžován ultrazvukem.
Spektrofotometrické měření vzorků bylo provedeno při vlnové délce 540 nm: barva vzorků obsahujících diferencované buňky se posunula k fialové oblasti, zatímco kontrolní vzorky a/nebo vzorky s nediferencovanými buňkami byly bezbarvé, nebo mnohem méně intenzivně zabarvené.
Analýza buněčného cyklu průtokovou cytometrií
K posouzení účinku zkoušených sloučenin na různé fáze buněčného cyklu bylo v třetím dni pokusu odebráno 500 000 buněk, ty byly 10 minut centrifugovány při 1000 l.min'1, dvakrát promyty PBS w/o (PBS bez vápníku a hořčíku) a fixovány v roztoku 50 % PBS w/o + 50 % směsi methanolu s acetonem (1 : 4 obj./obj.) alespoň 1 hodinu; potom byly buňky
- 76 99 9
9 ·9
9 9
9 9 »99
9999
• 9 9 9 9 9 * 9
9 9 · » «* 9
99 99 99 centrifugovány stejným způsobem, jak to je popsáno, promyty PBS w/o a opět zcentrifugovány.
Potom bylo k buněčném sedimentu přidáno 200 pl propidium jodidu (100 pg.ml'1) a 200 μΙ RNasy (150 kj.mg’1).
Po 30 minutové inkubaci v temnu při laboratorní teplotě byly vzorky analyzovány průtokovou cytofluorimetrií.
Příklad 22/1
Diferenciace buněk NB4, na které se působilo 5-hydroxy-1,1-di-(indol-3-yl)pentanem (ST 1346) v kombinaci se suboptimálními dávkami ATRA
U pokusů in vitro provedených s buňkami NB4 podrobených jednoduchému nebo kombinovanému působení ST 1346 dávkami 1,5, 10 a 50 μΜ a ATRA (0,5 - 0,01 μΜ) se ukazuje, že zkoušená sloučenina (ST 1346) je schopná podstatně zcitlivět ATRA (podávanou v suboptimálních dávkách) při vyvolání terminální diferenciace, s dosažením maximálního účinku již v dávce 10 μΜ.
Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 1 a ukazují, že kombinované působení vede k hodnotám AC501,5 ± 0,5 μΜ; (sdružená indukce: 3,0).
AC50 (aktivační koncentrace) je koncentrace, při které zkoušené sloučeniny vyvolají 50 % diferenciaci buněk.
Sdružená (fold) indukce je vzrůst hodnoty diferenciace vzorku buněk, na který se působilo zkoušenou sloučeninou + ATRA, vzhledem k hodnotě vzorku buněk, na který se působilo samotnou ATRA. Tato hodnota podává
- 77 informaci o schopnosti (potenci) zkoušené sloučeniny zvýšit diferenciaci buněk vyvolanou ATRA.
Příklad 22/2
Hodnocení účinku ST 1346 na buněčný cyklus buněčné linie NB4 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
Byly hodnoceny účinky jednoduchého nebo kombinovaného působení ST 1346 na buněčný cyklus NB4 v dávkách 1, 5, 10 a 50 μΜ a ATRA v suboptimálních dávkách.
Získané výsledky ukazují, že vysoké dávky zkoušených sloučenin samotných vyvolávají blokování růstu (ve fázi G0/G1 buněčného cyklu) a apoptozu, zatímco kombinace sloučeniny podle vynálezu a ATRA způsobí dramatické blokování růstu (v závislosti na dávce) fáze G0/G1 cyklu s vyvoláním buněčné diferenciace (obrázek 1).
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
Je nutno poznamenat, že pokud se sloučenina podle vynálezu zde popisovaného podává v kombinaci s ATRA, a to i v nejvyšších dávkách, ztrácí svůj apoptogenní účinek.
«444 · ·
4« ·· ·<
- 78 Tabulka 7 (Chemosensitivizující účinky ST 1346 na ATRA v buněčném cyklu NB4)
| Látka | G0/G1 | G2/M | S | apoptosa |
| kontrolní | 46,2 | 12,3 | 41,5 | 18,5 |
| ST 1346 1pM | 46,9 | 15,7 | 37,4 | 23 |
| ST1346 5pM | 47,4 | 13,8 | 38,8 | 24 |
| ST 1346 10 pM | 50,0 | 14,7 | 35,3 | 23 |
| ST 1346 50 pM | 59,4 | 7,3 | 33,3 | 46 |
| ATRA 0,01 pM | 54,6 | 14,4 | 31,0 | 10 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 1pM | 61,5 | 12,9 | 25,6 | 14 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 5pM | 58,0 | 13,5 | 28,5 | 13,5 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 10 pM | 60,0 | 12,6 | 27,4 | 13 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 50 pM | 84,2 | 6,3 | 9,5 | 17 |
Příklad 22/3
Účinek ST 1346 na vyvolání terminální diferenciace buněk HL60 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
V tomto pokusu byl hodnocen účinek sloučeniny podle vynálezu na vyvolání terminální diferenciace buněk HL60.
Křivka dávkové odezvy v přítomnosti nebo nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA na buňky HL60 byla vynesena pro ST 1346 v dávkách 1, 5, 10 a 50 pM.
- 79 • 99 • 9 9 9
99 • · 9 99 9
9 9
9 9
9 9 9
99
Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 2 a ukazují, že sloučenina podle vynálezu je schopná v závislosti na dávce podstatně zcitlivět ATRA při vyvolávání terminální buněčné diferenciace nádorových buněk s hodnotou AC5014,8±1,6 μΜ; hodnota sdružené indukce je 2,7.
Příklad 22/4
Hodnocení účinku 1,1-di-(indol-3-yl)-4-hydroxybutanu (ST 1707) na diferenciaci a na buněčný cyklus NB4 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
K hodnocení účinku zlepšování diferenciace zkoušených sloučenin bylo na buňky NB4 působeno odstupňovanými dávkami 1,5, 10 a 50 μΜ ST 1707 v přítomnosti a nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA.
Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 3 a ukazují, že zkoušené sloučeniny jsou schopné významně potenciovat terminální diferenciaci leukemických buněk vyvolanou ATRA, v závislosti na velikosti dávky (AC50:
8,3 ± 0,05 μΜ; sdružená indukce: 2,5).
Získané výsledky analýzy buněčného cyklu jsou uvedeny v tabulce 8 a ukazují, že sloučeniny podle vynálezu, pokud jsou podávány samostatně, nemění množství buněk vyskytujících se v různých fázích cyklu v porovnání s kontrolním pozorováním, a nevyvolávají apoptosu. Pokud se podávají v kombinaci s ATRA, vyvolává se značné dávkově závislé blokování buněk ve fázi G0/G1 cyklu, jakožto markéru buněčné diferenciace.
- 80 4 9 • 9
9
9 • 4
9 4 9 9
9 * 9 9
99
4 9 «9 9
Tabulka 8 (Chemosensitivizující účinky ST 1707 na ATRA v buněčném cyklu NB4)
| Látka | G0/G1 | G2/M | S | apoptosa |
| kontrolní | 52,9 | 9,6 | 37,5 | 20,5 |
| ST 1707 1μΜ | 51,7 | 10,1 | 38,2 | 17,0 |
| ST 1707 5 pM | 52,5 | 11,1 | 36,4 | 19,5 |
| ST1707 10 μΜ | 52,2 | 10,8 | 37,0 | 17,5 |
| ST 1707 50 μΜ | 52,0 | 12,0 | 36,0 | 17,0 |
| ATRA 0,01 μΜ | 65,0 | 11,0 | 24,0 | 17,5 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST 1707 1μΜ | 65,4 | 11,8 | 22,8 | 17,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST 1707 5μΜ | 69,8 | 11,3 | 18,9 | 14,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST 1707 10 pM | 70,4 | 11,5 | 18,1 | 13,0 |
| ATRA 0,01 μΜ + ST 1707 50 μΜ | 80,6 | 9,0 | 10,4 | 11,5 |
Příklad 22/5
Hodnocení účinku 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)-pentanu (ST 1422) na vyvolání terminální diferenciace buněk NB4 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
V tomto pokusu byla hodnocena aktivita ST 1422 na buňky NB4 dávkami 1, 5, 10 a 50 μΜ v přítomnosti a nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA. Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 4 a ukazují, že výše zmíněná zkouška NBT ukazuje na významný sensitivizující účinek zkoušených sloučenin na zvýšení terminální diferenciace vyvolané ATRA s hodnotami AC50 9,8 ±0,1; sdružená indukce: 1,85.
4» ·«··
- 81 ** 4 44 4«
4 4 4 4 4 4 4 »4 4 • · « * * 4 4 · 4 · • · »44 44444 » « • 4 4 > 444 4 4 4 4 ·* 44t 44 44 *4 44
Příklad 22/6
Hodnocení účinku 5-hydroxy-1,1-di-(5,6-methylendioxy-indol-3-yl)-pentanu (ST 1422) na vyvolání terminální diferenciace a na buněčný cyklus HL60 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
V tomto pokusu byl hodnocen účinek ST 1422 v dávkách 1, 5, 10 a 50 μΜ na vyvolání terminální diferenciace a na buněčný cyklus HL60 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA. Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 5 a ukazují, že sloučenina podle vynálezu byla schopná vyvolat velmi podstatný sensitivizující účinek na terminální diferenciaci zkoušených linií nádorových buněk, vyvolaný působením ATRA, s hodnotami AC50 13,6 ± 2,6 μΜ; sdružená indukce: 2,2.
Výsledky získané analýzou buněčného cyklu uvedené v tabulce 9 navíc ukazují, že i v tomto případě jsou sloučeniny podle vynálezu schopné blokovat růst buněk ve fázi G0/G1, vyvolaný působením ATRA. Pokud jsou sloučeniny podle vynálezu zkoušeny samotné, nevykazují žádný účinek na vyvolání apoptosy.
| ♦ · 9 9 9 9 | 4 • < | 9 9 | • 9 9 9 9 9 | • • | *4 | 9 9 | 9 9 | |
| 9 9 | • k | |||||||
| 9 « | * | • | • | 9 9 | a | 9 9 | ||
| • 4 | 4 4 4 | « · | 99 | «· | • · |
Tabulka 8 (Chemosensitivizující účinky ST 1707 na ATRA v buněčném cyklu NB4)
| Látka | G0/G1 | G2/M | S |
| kontrolní | 59,1 | 9,2 | 31,7 |
| ST 1422 1μΜ | 56,2 | 10,0 | 33,8 |
| ST 1422 5 μΜ | 57,6 | 10,4 | 32,0 |
| ST 1422 10 μΜ | 57,8 | 10,5 | 31,7 |
| ST 1422 50 μΜ | 65,8 | 16,4 | 17,8 |
| ATRA 0,05 μΜ | 63,3 | 11,0 | 25,7 |
| ATRA 0,05 μΜ + ST 1422 1μΜ | 66,8 | 11,0 | 22,2 |
| ATRA 0,05 μΜ + ST 1422 5μΜ | 65,1 | 11,4 | 23,5 |
| ATRA 0,05 μΜ + ST1422 10 μΜ | 62,5 | 12,5 | 25,0 |
| ATRA 0,05 μΜ + ST 1422 50 μΜ | 75,7 | 13,8 | 10,5 |
Příklad 22/7
Účinek 5,5-bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-pentanolu (ST 1974) na buňky NB4 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
V tomto pokusu byl hodnocen účinek sloučeniny podle vynálezu na buňky NB4 v dávkách 1, 5, 10 a 50 μΜ v přítomnosti a nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA.
Získané výsledky uvedené na obrázku 6 ukazují, že sloučenina podle vynálezu byla schopná podstatně zvýšit diferenciační účinek ATRA
4« • · • 94 ** 4· 44 49«9 • · · 4 4 · • 94 4 4 4
4 4 9 4 4 4 • 44 · 4 9 4 * ·< 44 *4 44
- 83 v závislosti na dávce, s hodnotami AC50 7,8 ± 2,6 μΜ; sdružená indukce:
1,8.
Příklad 22/8
Účinek 5,5-bis-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-1-pentanolu (ST 1974) na vyvolání terminální diferenciace a na buněčný cyklus HL60 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
V tomto pokusu byl hodnocen účinek sloučeniny podle vynálezu na vyvolání terminální diferenciace a na buněčný cyklus HL60 v dávkách 1,5, 10 a 50 μΜ v přítomnosti a nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA.
Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 7 a ukazují, že výše uvedená zkouška NBT prozrazuje sensitivizující dávkově závislý účinek sloučeniny podle vynálezu na schopnost ATRA vyvolat terminální buněčnou diferenciaci HL60, s hodnotami AC509,5 ± 2,6 μΜ; sdružená indukce: 1,6.
Pokud byla sloučenina podle vynálezu podávána v kombinaci s ATRA, vyvolala ve fázi buněčného cyklu G0/G1 významné blokování buněk.
Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.
• ·
- 84 ·· • · • · • · • ·
9 9
9 • · · • · · ·· ·· •
9999 • 9 • 9 • 9
9 9
Tabulka 8 (Chemosensitivizující účinky ST 1707 na ATRA v buněčném cyklu NB4)
| Látka | G0/G1 | G2/M | S |
| kontrolní | 59,1 | 9,2 | 31,7 |
| ST 1974 1pM | 58,9 | 11,1 | 30 |
| ST 1974 5 pM | 59,3 | 11,4 | 29,3 |
| ST 1974 10 pM | 57,8 | 12,2 | 30 |
| ST 1974 50 pM | 67,7 | 12,3 | 20 |
| ATRA 0,05 pM | 63,4 | 11,0 | 25,6 |
| ATRA 0,05 pM + ST 1974 1pM | 62,0 | 11,7 | 26,3 |
| ATRA 0,05 pM + ST 1974 5pM | 63,8 | 10,5 | 25,7 |
| ATRA 0,05 pM + ST1974 10pM | 65,4 | 10,5 | 24,1 |
| ATRA 0,05 pM + ST 1974 50 pM | 81,8 | 10,6 | 7,6 |
Příklad 22/9
Účinek kyseliny 4,4-di-(1 H-indol-3-yl)-butanové (ST 1961) na vyvolání terminální diferenciace a na buněčný cyklus NB4 v přítomnosti a nepřítomnosti ATRA
V tomto pokusu byl hodnocen účinek sloučeniny podle vynálezu na vyvolání terminální diferenciace a na buněčný cyklus NB4 v dávkách 1, 5, 10 a 50 μΜ v přítomnosti a nepřítomnosti suboptimálních dávek ATRA.
Získané výsledky jsou uvedeny na obrázku 8: zkouška NBT prozrazuje, že se získal sensitivizující účinek sloučeniny podle vynálezu na schopnost ATRA podporovat vyvolání terminální buněčné diferenciace, s hodnotami AC506,6 ± 2,0 μΜ; sdružená indukce: 1,4.
• · · ·
Získané výsledky analýzy buněčného cyklu uvedené v tabulce 11 navíc ukazují, že vysoké dávky zkoušené sloučeniny velmi podstatně potencují účinek aktivity ATRA při vyvolání blokování buněk ve fázi G0/G1.
Tabulka 11 (Účinek kombinace ST 1961 a ATRA na buněčný cyklus NB4)
| Látka | G0/G1 | G2/M | S | apoptosa |
| kontrolní | 45,5 | 14,5 | 40,0 | 22,0 |
| ST 1961 1pM | 47,5 | 15,6 | 36,9 | 18,5 |
| ST 1961 5pM | 49,7 | 13,0 | 37,3 | 24,0 |
| ST 1961 10 pM | 48,4 | 14,1 | 37,5 | 24,0 |
| ST 1961 50 pM | 56,3 | 14,0 | 29,7 | 24,0 |
| ATRA 0,01 pM | 55,8 | 17,3 | 26,9 | 12,5 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 1pM | 57,1 | 13,9 | 29,0 | 17,5 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 5pM | 58,4 | 13,9 | 27,7 | 17,0 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 10 pM | 58,4 | 13,0 | 28,6 | 15,0 |
| ATRA 0,01 pM + ST 1346 50 pM | 82,2 | 8,0 | 9,8 | 10,0 |
• 44
Claims (18)
- Patentové nároky1. Sloučenina obecného vzorce (I') (I) kdeX představuje (CH2)nCH3, kde n je celé číslo sahající od 1 do 3;R představuje: H, hydroxyl, případně esterifikovaný acyly CrCú, mono nebo dialkanoyl karboxyl, alkoxykarboxyl, halogen, alkyl'CrC4;Alk představuje: benzyl, alkyl
- 2. Sloučenina obecného vzorce (I” ) (Γ) kdeX představuje: alkyl C^-C^R představuje: H, hydroxyl, případně esterifikovaný acyly Ci-C4, mono nebo dialkanoyl CrC4, karboxyl, alkoxykarboxyl, halogen, alkyl CrC4;Alk představuje: benzyl, alkyl Cj-Ce;
- 3. Sloučenina obecného vzorce (Γ) podle nároku 1, kterou je 1,1-di-(Nbenzyl-indol-3-yl)-1-buten (ST 1492).
- 4. Sloučenina obecného vzorce (I” ) podle nároku 2, kterou je (N-benzylindol-3-yl, N-benzyl-2-propyl-indol-3-yl)-oxomethan (ST 1494).
- 5. Použití sloučenin podle nároku 1 jako léčiva.
- 6. Farmaceutický přípravek obsahuje! jako účinnou složku sloučeninu obecného vzorce (I nebo I”) z nároku 1 až 4 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient a/nebo diluent.
- 7. Přípravek podle nároku 6 k léčbě patologických nádorů.
- 8. Přípravek podle nároku 6 k léčbě patologických nádorů, ve kterých nádor vykazuje rezistenci vůči dříve používanému protinádorovému léčivu použitému k léčbě, kde jmenovaná sloučenina obecného vzorce (I nebo- 88 Λ a • ·I”) vykazuje chemosensitivizující účinky na jmenovaný nádor, který je rezistentní k léčivu.
- 9. Přípravek podle nároku 7 nebo 8, ve kterém patologický nádor náleží do skupiny sestávající ze sarkomu, karcinomu, karcinoidu, kostního nádoru, neuroendokrinního nádoru, lymfoidní leukemie, akutní promyelocytické leukemie, myeloidní leukemie, monocytické leukemie, megakaryoblastické leukemie a Hodgkinova onemocnění.
- 10. Přípravek podle nároku 7 nebo 8, kde se sloučenina obecného vzorce (I) podává v kombinaci s jednou nebo více známými protinádorovými látkami.
- 11. Přípravek podle nároku 10, kde se protinádorová látka vybírá ze skupiny sestávající z alkylačních činidel, topoisomerázových inhibitorů, antitubulinových látek, interkalačních sloučenin, antimetabolitů, přirozených produktů jako jsou alkaloidy barvínku, epipodophylotoxinů, antibiotik, enzymů, taxanů a cytodiferenciačních sloučenin.
- 12. Přípravek podle nároku 11, kde cytodiferenciační protinádorovou sloučeninou je kyselina trans-retinová.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce (I nebo I”) z nároku 1 až 4 pro přípravu léčiva s protinádorovými účinky.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce (I nebo I”) z nároku 1 až 4 pro přípravu léčiva k léčbě patologických nádorů, u kterých nádor vykazuje rezistenci k dříve používanému protinádorovému léčivu ·· ·- 89 použitému k léčbě, kde jmenovaná sloučenina obecného vzorce (I) vyvolává chemosensitivizující účinek na jmenované léčivo rezistentní k nádoru .
- 15. Použití podle nároku 13 nebo 14, kde nádor náleží do skupiny sestávající ze sarkomu, karcinomu, karcinoidu, kostního nádoru, neuroendokrinního nádoru, lymfoidní leukemie, akutní promyelocytické leukemie, myeloidní leukemie, monocytické leukemie, megakaryoblastemicé leukemie a Hodgkinsovy choroby.
- 16. Použití podle nároku 15, kde je nádorem akutní promyelocytické leukemie.
- 17. Použití podle nároku 13 nebo 14, kde sloučenina obecného vzorce (I nebo I”) je zkombinována s jednou nebo více protinádorovými látkami.
- 18. Použití podle nároku 17, kde je protinádorovou látkou kyselina transretinová.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2000RM000569A IT1317925B1 (it) | 2000-11-03 | 2000-11-03 | Bis-eterocicli ad attivita' antitumorale e chemosensibilizzante. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031178A3 true CZ20031178A3 (cs) | 2003-11-12 |
Family
ID=11454975
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031178A CZ20031178A3 (cs) | 2000-11-03 | 2001-07-26 | Bis-heterocyklické sloučeniny s protinádorovými chemosensitivizujícími účinky |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7084166B2 (cs) |
| EP (1) | EP1337511A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004513110A (cs) |
| KR (1) | KR20030045165A (cs) |
| CN (2) | CN100351234C (cs) |
| AU (2) | AU2001284392B8 (cs) |
| BR (1) | BR0115139A (cs) |
| CA (1) | CA2427565A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031178A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400584A2 (cs) |
| IT (1) | IT1317925B1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03003942A (cs) |
| PL (1) | PL364907A1 (cs) |
| SK (1) | SK5352003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002036561A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060211759A1 (en) * | 2001-07-26 | 2006-09-21 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity |
| US7632955B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-12-15 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| US7528165B2 (en) | 2001-12-13 | 2009-05-05 | National Health Research Institutes | Indole compounds |
| TWI317634B (en) | 2001-12-13 | 2009-12-01 | Nat Health Research Institutes | Aroyl indoles compounds |
| US6800655B2 (en) | 2002-08-20 | 2004-10-05 | Sri International | Analogs of indole-3-carbinol metabolites as chemotherapeutic and chemopreventive agents |
| EP1506960B1 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-06 | National Health Research Institutes | Indole compounds as inhibitors of tubulin polymerisation for the treatment of angiogenesis-related disorders |
| DE10359462A1 (de) * | 2003-12-17 | 2005-07-28 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Neuartige Platinkomplexverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Krebserkrankungen |
| US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
| AU2006251832A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Queen's University At Kingston | Treatment of protein folding disorders |
| TW200716545A (en) * | 2005-06-10 | 2007-05-01 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Indole derivatives having anti-tumor activity |
| US9969686B2 (en) * | 2014-08-05 | 2018-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Synthesis of diindolylmethanes and indolo[3,2-b]carbazoles, compounds formed thereby, and pharmaceutical compositions containing them |
| IL272571B2 (en) * | 2017-08-10 | 2023-03-01 | Texas A & M Univ Sys | nr4a1 ligands, pharmaceutical compositions, and related methods of use |
| BR112020020881A2 (pt) * | 2018-04-12 | 2021-04-20 | Michael EINZIGER | composições fotoprotetoras contendo compostos derivados de malassezia e/ou análogos químicos dos mesmos |
| EP3841103A1 (en) | 2018-08-24 | 2021-06-30 | Einziger, Michael | Photoprotective compositions containing malassezia-derived compounds and/or chemical analogs thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3738237A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Bayer Ag | Bis-indolyl-ethylen |
| WO1995008540A1 (en) | 1993-09-22 | 1995-03-30 | The Wellcome Foundation Limited | Bis(amidinobenzimidazolyl)alkanes as antiviral agents |
| EP0887348A1 (en) * | 1997-06-25 | 1998-12-30 | Boehringer Mannheim Italia S.p.A. | Bis-Indole derivatives having antimetastatic activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
2000
- 2000-11-03 IT IT2000RM000569A patent/IT1317925B1/it active
-
2001
- 2001-07-26 CN CNB2005100790913A patent/CN100351234C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 EP EP01963372A patent/EP1337511A1/en not_active Withdrawn
- 2001-07-26 MX MXPA03003942A patent/MXPA03003942A/es unknown
- 2001-07-26 JP JP2002539321A patent/JP2004513110A/ja active Pending
- 2001-07-26 KR KR10-2003-7006154A patent/KR20030045165A/ko not_active Ceased
- 2001-07-26 CN CNB018182933A patent/CN1232518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 PL PL01364907A patent/PL364907A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 BR BR0115139-8A patent/BR0115139A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 AU AU2001284392A patent/AU2001284392B8/en not_active Ceased
- 2001-07-26 HU HU0400584A patent/HUP0400584A2/hu unknown
- 2001-07-26 SK SK535-2003A patent/SK5352003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-07-26 CA CA002427565A patent/CA2427565A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-26 WO PCT/IT2001/000407 patent/WO2002036561A1/en not_active Ceased
- 2001-07-26 US US10/415,898 patent/US7084166B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 CZ CZ20031178A patent/CZ20031178A3/cs unknown
-
2007
- 2007-06-15 AU AU2007202805A patent/AU2007202805A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2001284392B2 (en) | 2007-03-08 |
| AU2001284392B8 (en) | 2007-04-05 |
| KR20030045165A (ko) | 2003-06-09 |
| HUP0400584A2 (hu) | 2004-06-28 |
| SK5352003A3 (en) | 2003-11-04 |
| AU2007202805A1 (en) | 2007-07-12 |
| CN100351234C (zh) | 2007-11-28 |
| EP1337511A1 (en) | 2003-08-27 |
| WO2002036561A1 (en) | 2002-05-10 |
| CA2427565A1 (en) | 2002-05-10 |
| HK1061243A1 (en) | 2004-09-10 |
| MXPA03003942A (es) | 2004-05-24 |
| JP2004513110A (ja) | 2004-04-30 |
| PL364907A1 (en) | 2004-12-27 |
| US7084166B2 (en) | 2006-08-01 |
| BR0115139A (pt) | 2003-09-30 |
| IT1317925B1 (it) | 2003-07-15 |
| CN1733722A (zh) | 2006-02-15 |
| AU8439201A (en) | 2002-05-15 |
| CN1473150A (zh) | 2004-02-04 |
| US20040053987A1 (en) | 2004-03-18 |
| CN1232518C (zh) | 2005-12-21 |
| ITRM20000569A0 (it) | 2000-11-03 |
| ITRM20000569A1 (it) | 2002-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007202805A1 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| CN102405043B (zh) | 前神经原性化合物 | |
| CA2661166C (en) | Compounds and methods for inhibiting the interaction of bcl proteins with binding partners | |
| CN106687450B (zh) | 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法 | |
| US8071786B2 (en) | Indole compounds useful as serotonin selective agents | |
| CN105175394A (zh) | 具有抗癌活性的化合物 | |
| AU718844B2 (en) | New pharmaceutically active compounds | |
| JPS61112060A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| ES2303532T3 (es) | Nuevos derivados de indol y su uso como medicamentos. | |
| EP2121601B1 (fr) | Nouveaux derives indoliques, leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens | |
| EP0815111B1 (en) | Analogues of n-acetylardeemin, method of preparation and uses thereof | |
| CA2474848A1 (en) | Novel tyloindicines and related processes, pharmaceutical compositions and methods | |
| CN110054627B (zh) | 一类新型的ido抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途 | |
| SK5342003A3 (en) | Tricyclic derivatives of indole with antiangiogenic activity | |
| WO2012025054A1 (zh) | 小檗胺的二酰亚胺化衍生物、其制备方法和应用 | |
| US20060211759A1 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| AU2001284392A1 (en) | Bis-heterocyclic compounds with antitumour and chemosensitising activity | |
| HK40045137B (zh) | Smad3抑制剂 | |
| FR3055331A1 (fr) | Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central | |
| MXPA98004765A (en) | Gonadotrop liberating hormone antagonists |