SK4922002A3 - Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK4922002A3 SK4922002A3 SK492-2002A SK4922002A SK4922002A3 SK 4922002 A3 SK4922002 A3 SK 4922002A3 SK 4922002 A SK4922002 A SK 4922002A SK 4922002 A3 SK4922002 A3 SK 4922002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- disease
- imidazol
- formula
- treatment
- benzopyrano
- Prior art date
Links
- 239000002606 phosphodiesterase VII inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title abstract description 6
- -1 indane-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 6
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- JHTAPTBUBVOOGM-UHFFFAOYSA-N 3h-chromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C1=C2N=CN1 JHTAPTBUBVOOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- MWAGGKHUWJAPGC-UHFFFAOYSA-N chromeno[2,3-d]imidazole Chemical class C1=CC=C2OC3=NC=NC3=CC2=C1 MWAGGKHUWJAPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFHMCKJEYNMAGY-UHFFFAOYSA-N 1-butylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1N(CCCC)C=N2 YFHMCKJEYNMAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXOIRWVKHIVSI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)OC=3C=CC=CC=3C=2N1C1CCCCC1 GLXOIRWVKHIVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNRXPVNAIVSPE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)OC=3C=CC=CC=3C=2N1C1CCCC1 VGNRXPVNAIVSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBCQNEWBFMWUOB-UHFFFAOYSA-N 1-ethylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1N(CC)C=N2 SBCQNEWBFMWUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYBRFNFQHRUEEZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1N(C)C=N2 PYBRFNFQHRUEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFCLFMIGIKTGFN-UHFFFAOYSA-N 1-phenylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C1=NC=2C(=O)OC=3C=CC=CC=3C=2N1C1=CC=CC=C1 XFCLFMIGIKTGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAIPMUKCRMAMJS-UHFFFAOYSA-N 1-propylchromeno[3,4-d]imidazol-4-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1N(CCC)C=N2 MAIPMUKCRMAMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2C=CCSC2=C1 ONJRTQUWKRDCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- AZUFVJDCZQRCHL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[S+]1C(C=CC=C2)=C2C=CC1 AZUFVJDCZQRCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Description
Derivát imidazolu ako inhibítor fosfodiesterázy VII, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky ??
Vynález sa týka derivátov imidazolu obecného vzorca I
kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu A, benzylovú, indan-5-ylovú ,
1,2,3,4-tetrahydronaftalén-5-ylovú, dibenzotiofén-2-yl-ovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou, skupinou COOH alebo COOA,
R2 atóm vodíka alebo skupinu A,
X atóm kyslíka alebo síry,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky prijateľných solí a/nebo solvátov ako aj inhibítorov fosfodiesterázy VII.
Doterajší stav techniky
Benzopyranoimidazoly popísali napríklad M. Trkovnik a kol. (Org. Prep. Proced. Int. 19 (6), str. 450 až 455, 1987) alebo V.L. Savelev a kol. (Khin. Farm. Zh. 17 (6), str. 697 až 700, 1983) . Deriváty benzopyranoimidazolov popísal napríklad V.L. Savelev a kol. (Khim. Geterotsikl. Soedin. (4), str. 479 až 483, 1980).
Úkolom vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, zvlášť zlúčeniny, ktorých možno použiť k výrobe liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zhora definované deriváty imidazolu obecného vzorca I a ich fyziologicky prijateíné soli alebo solváty ako aj inhibítory fosfodiesterázy VII.
Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín obecného vzorca I k výrobe liečiv k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalový porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odhojenia transplantátov, chorobného chudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Zistilo sa s prekvapením, že zlúčeniny obecného vzorca I a ich soli majú velmi cenné farmakologické vlastnosti a pritom sa dobre znášajú. Obzvlášť vykazujú špecifickú inhibíciu na rolipram necitlivú cAMP fosfodiesterázu (PDE VII).
Biologická aktivita zlúčenín obecného vzorca I sa môže zisťovať spôsoby, ktoré popísať napríklad M.A, Giembycz a kol. (Br. J. Pharmacol. 118, str..1945 až 1958, 1996). Afinita zlúčenín pr aAMP fosfodiesterázu (PDE VII) sa zisťuje meraním ich hodnôt IC50 (koncentrácia inhibítoru potrebná k dosiahnutiu 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Stanovenie sa prevádza za použitia homogenizovaných neuroblastómových buniek SK-N-SH namiesto T-lymfocytov a CI930 sa používa k inhibícii PDE III. CI-930 je selektívny inhibítor PDE III (J. A. Bristol a kol., J. Med. Chem. 27(9), str. 1099 až 1101, 1984) .
Zlúčenín obecného vzorca I je možno použiť k liečeniu astmatických chorôb. Antiastmatický účinok sa dá zistiť napríklad spôsobom podobným ako popísal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Keďže aAMP inhibuje osteoklastové bunky a stimuluje bunky osteoblastové (S. Kasugai a kol., M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the Ameriaan Sooiety for Bone and Minerál Research 18. výročné zhromaždenie 1996), môže byť zlúčenín obecného vzorca I použité k liečeniu osteoporózy.
Zlúčeniny ďalej vykazujú antagonistický účinok na produkciu TNFa (tumor necrosis factor) a hodia sa teda k liečeniu alergických a zápalových chorôb, autoimúnnych chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, roztrúsená skleróza,
Crohnova nemoc, diabetes mellitus alebo vredovité kolitídy, k odhojeniu transplantátov, k ošetrovaniu chorobného chudnutia a sepsy.
Protizápalové pôsobenie zlúčenín obecného vzorce I a ich účinnosť pri liečeniu napríklad autoimúnnych chorôb, ako je roztrúsená skleróza a reumatoidná artritída sa môže zisťovať spôsoby, ktoré popísali N.Sommer a kol. (Náture
Medicíne 1, str. 244 až 248, 1995) alebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immuno1. 100, str. 126 až 132, 1995).
Zlúčenín možno použiť k liečeniu chorobnému vysileniu (kachexie). Účinok proti chorobnému vysileniu možno testovať na modeloch kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367, 1995; J.M. Arailes a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477, 1997) .
Inhibítory PDE VII môžu tiež inhibovať rast nádorových buniek a zídu sa preto k nádorovej terapii (pre inhibítory PDE IV, D. Marko a kol., Celí Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998).
Ďalej ich možno použiť k liečeniu sepsy a k liečeniu porúch pamäti, aterosklerôzy, atopickej dermatitídy a AIDS rovnako ako k liečeniu chorôb závislých na T-bunkách (L. Li a kol. Science 283, str. 848 až 851, 1999).
Vynález sa ďalej týka použitia inhibítorov fosfodiesterázy YII k výrobe liečiv k liečeniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, osteoporóza, odhojenie transplantátov, chorobné chudnutie, rast nádorov alebo nádorové metastázy, sepsy, poruchy pamäti, ateroskleróza a AIDS.
Zlúčeniny obecného vzorca I sa môžu používať ako farmaceutický aktívne zložky pre inhibíciu PDE VII v humánnej a vo veterinárnej medicíne.
V obecnom vzorci I znamená A alkylovú skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómami uhlíka a s výhodou skupinu metylovú, etylovú alebo propylovú, tiež s výhodou skupinu izopropylovú, butylovú, izo-butylovú, sek-butylovú, terc-butylovú, ale tiež skupinu n-pentylovú, neopentylovú, izopentylovú alebo hexylovú. A znamená tiež skupinu cykloalkylovú, napríklad cyklohexylovou skupinu.
Alkoxyskupinou sa mieni s výhodou metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina alebo butoxyskupina.
Symbol Hai znamená s výhodou atóm fluóru alebo chlóru.
Skupinou A-CO-NH je s výhodou acetamidoskupina.
Zásada obecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú v úvahu zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môže sa používať anorganických kyselín, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklioké, aralifatické, aromatické alebo heteroayklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, pivalová, dietylootová, malónová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môže používať k izolácii a/alebo k čisteniu zlúčenín obecného vzorca I.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aj aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy VII zlúčeninu obecného vzorca I alebo jej fyziologicky prijateľnú sol a/alebo solvát pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredovitá colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odhojovania transplantátov, chorobného schudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a
AIDS.
Zlúčeniny obecného vzorca I podía vynálezu sa spravidla podávajú v dávke približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Špecifická dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaviu, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podanie.
Farmaceutických prostriedkov sa môže používať ako aj liečiv v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako aj nosiče prichádzajú v úvahu anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie alebo pre podávanie vo forme inhalačných sprejov a ktoré nereagujú zo zlúčeninami obecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, suspenzie alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podía vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získaných lyofilizátov sa môže napríklad používať pre prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/nebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli k ovplyvneniu osmotického tlaku, pufre, farbivá, chuťové prísady alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Vynález sa zvlášť týka zlúčenín obecného vzorca I uvedených v nasledujúcich príkladoch a ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov ako aj PDE VII inhibítorov a ich použitia pre výrobu farmaceutických prostriedkov pre ošetrovanie alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb, ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová colitída, k ošetrovaniu osteoporózy, odhojovaniu transplantátov, chorobného schudnutia, rastu nádorov alebo nádorových metastáz, sepsy, porúch pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady.
Príklady prevedenia vynálezu
1-Fenyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-benzyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-cyklohexyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-cyklopentyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-butyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-izopropyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-propyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-etyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1- metyl[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
2- metyl [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-fenyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-benzyl[1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-cyklohexyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-cyklopentyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-butyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-izopropyl[l]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-propyl[1]benzotiopyrano[3, 4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-etyl[1]benzotiopyrano[3, 4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1- metyl[1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H), [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
2- metyl [1]benzotiopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1- (2-chlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1- (4-metylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(4-fluórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(2, 4-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(3-chlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(2,4-dichlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2,5-dichlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(4-acetamidofenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2-fluórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(3-fluórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(2-benzyloxyfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2,6-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(indan-5-yl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(2-metoxyfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(2, 3-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(2,3-dichlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(3-chlór-4-metylfenyl)[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)ón,
1-(2,5-dimetylfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(4-chlórfenyl) [1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(1,2,3,4-tetrahydroneftalén-5-yl) [1]benzopyrano[3, 4d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(dibenzotiofén-2-yl)[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón, 1-(3-metoxyfenyl) 11]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4-(1H)-ón,
1-(4-karboxy-2-metylfenyl)[1]benzopyrano[3,4-d]imidazol-4(1H)-ón,
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g zlúčeniny obecného vzorce I ako inhibítora fosfodiesterázy VII a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dva razy destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztaví sa zmes 20 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII sa 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzälkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tohto roztoku je možno používať ako očných kvapiek.
Príklad D.
Masť
Zmieša sa 500 mg zlúčeniny látky obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zo zmesi 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F
Dražé
Obdobne ako podía príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly
O sebe známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg zlúčeniny obecného vzorca I ako inhibítora fosfodiesterázy VII v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampuly uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g zlúčeniny obecného vzorca I ako inhĺbitora fosfodiesterázy VII v 10 I izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob pre striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosu. Každý strik (približne 0,1 ml) odpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyslová využitelnosť
Derivát imidazolu a jeho farmaceutický prijatelné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty imidazolu obecného vzorca I kde znamenáR1 atóm vodíka, skupinu A, benzylovú, indan-5-ylovú ,1,2,3,4-tetrahydronaftalén-5-ylovú, dibenzotiofén-2-yl-ovú alebo fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou Hal, A, A-CO-NH, benzyloxyskupinou, alkoxyskupinou, skupinou COOH alebo COOA.,R2 atóm vodíka alebo skupinu A,X atóm kyslíka alebo síry,Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, a jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty ako inhibítory fosfodiesterázy VII.
- 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúcisa tým, že obsahuje ako inhibítory fosfodiesterázy VII aspoň jednu zlúčeninu obecného vzorca I podľa nároku a/ alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
- 3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 obecného vzorca I a/alebo ich fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, hojenia sa transplantátov, chorobného vychudnutia, rastu nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, aterosklerózy a AIDS.
- 4. Použitie inhibítorov fosfodiesterázy VII pre výrobu farmaceutických prostriedkov k ošetrovaniu alergických porúch, astmy, chronickej bronchitídy, atopickej dermatitídy, lupienky a iných kožných ochorení, zápalových porúch, autoimunitných chorôb ako sú napríklad reumatoidná artritída, rozptýlená skleróza, Crohnova choroba, diabetes mellitus alebo vredová kolitída, k ošetrovaniu osteoporózy, hojenia sa transplantátov, chorobného vychudnutia, rastu nádorov alebo nádorovej metastázy, sepsy, poruchy pamäti, aterosklerózy a AIDS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19950647A DE19950647A1 (de) | 1999-10-21 | 1999-10-21 | Imidazolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer |
| PCT/EP2000/009926 WO2001029049A2 (de) | 1999-10-21 | 2000-10-10 | Imidazolderivate als phosphodiesterase vii-hemmer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4922002A3 true SK4922002A3 (en) | 2002-09-10 |
Family
ID=7926352
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK492-2002A SK4922002A3 (en) | 1999-10-21 | 2000-10-10 | Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1222193B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003512381A (sk) |
| KR (1) | KR20020060201A (sk) |
| CN (1) | CN1382146A (sk) |
| AR (1) | AR026198A1 (sk) |
| AT (1) | ATE247121T1 (sk) |
| AU (1) | AU780788B2 (sk) |
| BR (1) | BR0014922A (sk) |
| CA (1) | CA2388314C (sk) |
| CZ (1) | CZ293751B6 (sk) |
| DE (2) | DE19950647A1 (sk) |
| DK (1) | DK1222193T3 (sk) |
| ES (1) | ES2200957T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0203139A3 (sk) |
| MX (1) | MXPA02003952A (sk) |
| NO (1) | NO20021846L (sk) |
| PL (1) | PL355020A1 (sk) |
| PT (1) | PT1222193E (sk) |
| RU (1) | RU2259199C2 (sk) |
| SK (1) | SK4922002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001029049A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200203995B (sk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2294189T3 (es) * | 2001-12-13 | 2008-04-01 | Asubio Pharma Co., Ltd. | Derivados de pirazolopirimidinona que tienen accion inhibidora de pde7. |
| DE10163991A1 (de) * | 2001-12-24 | 2003-07-03 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolo-pyrimidine |
| JP2006219373A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体 |
| JP2006219374A (ja) | 2003-06-13 | 2006-08-24 | Daiichi Asubio Pharma Co Ltd | Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体 |
| CA2569530C (en) | 2004-07-01 | 2013-07-30 | Daiichi Asubio Pharma Co.,Ltd. | Thienopyrazole derivative having pde 7 inhibitory activity |
| MX2009010450A (es) | 2007-03-27 | 2009-11-23 | Omeros Corp | El uso de inhibidores de la fosfodiesterasa 7 para el tratamiento transtornos del movimiento. |
| US8637528B2 (en) | 2007-03-27 | 2014-01-28 | Omeros Corporation | Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders |
| CA2817071C (en) | 2010-11-08 | 2018-04-24 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using pde7 inhibitors |
| US9220715B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-12-29 | Omeros Corporation | Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors |
| EP4572766A1 (en) | 2022-08-18 | 2025-06-25 | Mitodicure GmbH | Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4305954A (en) * | 1981-02-11 | 1981-12-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 3,4-dihydro(or 1,4-dihydro)-2-[(substituted)thio]-[1]benzopyrano[3,4-d]imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| ATE178330T1 (de) * | 1993-08-19 | 1999-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Gefässverengende subtituierte dihydropyranopyridine |
| DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| TW591030B (en) * | 1997-03-10 | 2004-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles |
| WO2000023091A2 (en) * | 1998-10-15 | 2000-04-27 | Bioimage A/S | Specific therapeutic interventions obtained by interference with redistribution and/or targeting of cyclic nucleotide phosphodiesterases of i-kappa-b kinases |
| WO2000068230A1 (en) * | 1999-05-05 | 2000-11-16 | Darwin Discovery Limited | 9-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)-1,9-dihydropurin-6-one derivatives as pde7 inhibitors |
-
1999
- 1999-10-21 DE DE19950647A patent/DE19950647A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-10-10 SK SK492-2002A patent/SK4922002A3/sk unknown
- 2000-10-10 MX MXPA02003952A patent/MXPA02003952A/es unknown
- 2000-10-10 RU RU2002111413/15A patent/RU2259199C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 DE DE50003309T patent/DE50003309D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 PT PT00972714T patent/PT1222193E/pt unknown
- 2000-10-10 CZ CZ20021251A patent/CZ293751B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 DK DK00972714T patent/DK1222193T3/da active
- 2000-10-10 CN CN00814402A patent/CN1382146A/zh active Pending
- 2000-10-10 KR KR1020027004903A patent/KR20020060201A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-10 JP JP2001531847A patent/JP2003512381A/ja active Pending
- 2000-10-10 PL PL00355020A patent/PL355020A1/xx unknown
- 2000-10-10 ES ES00972714T patent/ES2200957T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 AU AU11356/01A patent/AU780788B2/en not_active Ceased
- 2000-10-10 WO PCT/EP2000/009926 patent/WO2001029049A2/de not_active Ceased
- 2000-10-10 CA CA002388314A patent/CA2388314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-10 EP EP00972714A patent/EP1222193B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 HU HU0203139A patent/HUP0203139A3/hu unknown
- 2000-10-10 BR BR0014922-5A patent/BR0014922A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-10 AT AT00972714T patent/ATE247121T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-20 AR ARP000105542A patent/AR026198A1/es unknown
-
2002
- 2002-04-19 NO NO20021846A patent/NO20021846L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-20 ZA ZA200203995A patent/ZA200203995B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20020060201A (ko) | 2002-07-16 |
| NO20021846D0 (no) | 2002-04-19 |
| ES2200957T3 (es) | 2004-03-16 |
| CZ20021251A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CA2388314C (en) | 2009-06-16 |
| CZ293751B6 (cs) | 2004-07-14 |
| HUP0203139A3 (en) | 2004-12-28 |
| HUP0203139A2 (hu) | 2003-01-28 |
| PT1222193E (pt) | 2003-12-31 |
| RU2259199C2 (ru) | 2005-08-27 |
| NO20021846L (no) | 2002-04-19 |
| CN1382146A (zh) | 2002-11-27 |
| EP1222193B1 (de) | 2003-08-13 |
| PL355020A1 (en) | 2004-03-22 |
| WO2001029049A3 (de) | 2001-11-01 |
| JP2003512381A (ja) | 2003-04-02 |
| AU780788B2 (en) | 2005-04-14 |
| WO2001029049A2 (de) | 2001-04-26 |
| DK1222193T3 (da) | 2003-12-01 |
| ZA200203995B (en) | 2003-10-29 |
| EP1222193A2 (de) | 2002-07-17 |
| AU1135601A (en) | 2001-04-30 |
| ATE247121T1 (de) | 2003-08-15 |
| CA2388314A1 (en) | 2001-04-26 |
| MXPA02003952A (es) | 2004-09-06 |
| DE50003309D1 (de) | 2003-09-18 |
| BR0014922A (pt) | 2002-06-11 |
| DE19950647A1 (de) | 2001-04-26 |
| AR026198A1 (es) | 2003-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6737436B1 (en) | Pyrrole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| EP1226143B1 (de) | Imidazopyridinderivate als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| US7491742B2 (en) | Imidazole derivatives as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| EP1036078B1 (de) | Thienopyrimidine | |
| EP1228073B1 (de) | Imidazolverbindungen als phosphodiesterase vii-hemmer | |
| DE19826841A1 (de) | Arylalkanoylpyridazine | |
| SK4922002A3 (en) | Imidazole derivative as phosphodiesterase vii inhibitor, use thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US6531498B1 (en) | Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase VII inhibitors | |
| DE19915365A1 (de) | Tetrahydropyridazin-Derivate |