SK4782001A3 - Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) - Google Patents
Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) Download PDFInfo
- Publication number
- SK4782001A3 SK4782001A3 SK478-2001A SK4782001A SK4782001A3 SK 4782001 A3 SK4782001 A3 SK 4782001A3 SK 4782001 A SK4782001 A SK 4782001A SK 4782001 A3 SK4782001 A3 SK 4782001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- trans
- ethyl
- tetrahydro
- benzazepine
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepine Chemical class N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 28
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title abstract description 7
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 title description 3
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 title description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 324
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 196
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 12
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 287
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 287
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 159
- -1 2-indolyl Chemical group 0.000 claims description 153
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 75
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 67
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000005421 aryl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005533 aryl carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IVDZZBGWCCSIRG-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)NC1CCC(CC1)C(C)C1NCCC2=C(C1)C=CC=C2 Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)CC(=O)NC1CCC(CC1)C(C)C1NCCC2=C(C1)C=CC=C2 IVDZZBGWCCSIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003976 azacycloalkanes Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GPPCMFUYKIHTLD-UHFFFAOYSA-N S1C(=CC2=C1C=CC=C2)CC(=O)NC2CCC(CC2)C(C)C2NCCC1=C(C2)C=CC=C1 Chemical compound S1C(=CC2=C1C=CC=C2)CC(=O)NC2CCC(CC2)C(C)C2NCCC1=C(C2)C=CC=C1 GPPCMFUYKIHTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005422 alkyl sulfonamido group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 201000006152 substance dependence Diseases 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 87
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 49
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 36
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 32
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 3
- HCKMONAVUWHQOT-JTQLQIEISA-N n-[[(2s)-1-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl]-2-iodo-6-methoxy-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=C(I)C(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC HCKMONAVUWHQOT-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- VCTDATYXNFCUDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-(trifluoromethylsulfonyloxy)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C21 VCTDATYXNFCUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUVFQINKSGIQML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-hydroxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=C(O)C=C21 CUVFQINKSGIQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGTJZVFGZGZDGK-UHFFFAOYSA-N (5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-8-yl) methanesulfonate Chemical compound C(C)C1CNCCC2=C1C=CC(=C2)OS(=O)(=O)C SGTJZVFGZGZDGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHEOEGWNPJGBRI-UHFFFAOYSA-N 1-(7-methylsulfonyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C21 UHEOEGWNPJGBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOHLVMZDODRYHX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1CNCCC2=CC(O)=CC=C21 QOHLVMZDODRYHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYVNNSJARDTC-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl methanesulfonate Chemical compound C1CNCCC2=CC(OS(=O)(=O)C)=CC=C21 CZDYVNNSJARDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1CCCCC1 JJMDTERTPNYIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKJCKNYCWUGWEW-UHFFFAOYSA-N 2-methylquinoline-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 VKJCKNYCWUGWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTYLSVIVKRJHIQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(Br)C=CC=2)=N1 GTYLSVIVKRJHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDYXOGXOWXWJHV-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-7-sulfonyl chloride Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C21 HDYXOGXOWXWJHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 4-Fluorocinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 ISMMYAZSUSYVQG-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150097070 Drd3 gene Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BXPGOVASPWDJAJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfinylmethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CS(C)=O.OC(=O)C(F)(F)F BXPGOVASPWDJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-N quinoline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=N1 RAYMXZBXQCGRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- AWZZPACMXFVUMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-acetyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 AWZZPACMXFVUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYWXMBVEQHYXQD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-cyano-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=C(C#N)C=C21 GYWXMBVEQHYXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBOGVYNIICCPOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-methylsulfonyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C21 VBOGVYNIICCPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- LAPUCTDQSOSDRH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(C)(N)OC LAPUCTDQSOSDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABUFFLEHQEQPH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=CC=C21 NABUFFLEHQEQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLWAYLLGQOLWQN-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-yl)ethanone Chemical compound C1CNCCC2=CC(C(=O)C)=CC=C21 BLWAYLLGQOLWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MYOAKAGSEUSIMT-UHFFFAOYSA-N 1h-3-benzazepine Chemical compound C1C=NC=CC2=CC=CC=C12 MYOAKAGSEUSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPFXBANOKKNBR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyanomethyl)phenyl]acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1CC#N FWPFXBANOKKNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical class C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAKAZFXCAYSDS-UHFFFAOYSA-N 3-(3-acetamidophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=CC(O)=O)=C1 KTAKAZFXCAYSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEBJCUYZEOLQSC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzoic acid Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C=C(C=CC=2)C(O)=O)=N1 CEBJCUYZEOLQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C#N)=C1 STXAVEHFKAXGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SFYRAUSYWNHIPM-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-4h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC(=O)CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 SFYRAUSYWNHIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLMWJDGRIJPPSS-UHFFFAOYSA-N 3-pyrazol-1-ylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N2N=CC=C2)=C1 KLMWJDGRIJPPSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LOONFRKFJPYULD-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1C LOONFRKFJPYULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JXIWKBRWDSOWSB-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-8-carbonitrile Chemical compound C(C)C1CNCCC2=C1C=CC(=C2)C#N JXIWKBRWDSOWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUOFMCIHTGNEJA-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-9-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine Chemical compound C(C)C1CNCCC2=C1C=CC=C2OC SUOFMCIHTGNEJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLWWBQMNIAARP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC(OC)=CC=C21 VWLWWBQMNIAARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSIWGVDWJZZPPD-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C21 LSIWGVDWJZZPPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKAHUABSFTSDF-UHFFFAOYSA-N 8-fluoroquinoline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(F)C2=N1 GCKAHUABSFTSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDSFSRMHSDHGJ-LJGSYFOKSA-N N[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 Chemical compound N[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 XVDSFSRMHSDHGJ-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 229940005501 dopaminergic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- MAFJXAYWVBYUEH-UHFFFAOYSA-N n,n'-bis(4-methoxyphenyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCCNC1=CC=C(OC)C=C1 MAFJXAYWVBYUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000003584 silencer Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KHVNYEKCYIPQBG-UHFFFAOYSA-N tert-butylalumane Chemical compound C(C)(C)(C)[AlH2] KHVNYEKCYIPQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tetrahydrobenzazepínových derivátov, spôsobov ich prípravy, farmaceutických prostriedkov ktoré ich obsahujú a ich použitia v terapii ako modulátorov dopamínových D3 receptorov, najmä ako antipsychotické látky.
Doterajší stav techniky
Patent USA 5 294 621 opisuje tetrahydropyridínové deriváty vzorca
v ktorom je voliteľne substituovaný tienylový alebo voliteľne substituovaný fenylový kruh; R1, R2 a R3 je každý /nter a//'a vodík; X je inter alia (CH2)mNR7CO; m je 2 až 4; a Ar1 je voliteľne substituovaný heterocyklický kruh alebo voliteľne substituovaný fenylový kruh. Uvedené zlúčeniny sa považujú za užitočné ako antiarytmické látky.
Prihláška vynálezu EPA 431 580 opisuje zlúčeniny vzorca
·· ·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ··
-2v ktorom R je OR3, NR4R5, alebo N(OR4)R5, R4 a R5 sú inter alia vodík, nižší alkyl, aroyl alebo heteroaryl; m je nula, 1 alebo 2; R1 je vodík, aryl alebo rôzne heteroarylové skupiny; n je nula alebo 1 až 4; a R2 je ·· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· · · ··· · • · · · · · ·· ·· ·· ·
Uvedené zlúčeniny sa považujú za dopaminergné látky, užitočné ako antipsychotiká, antihypertenzné látky a tiež použiteľné na liečbu hyperprolaktinémii príbuzných stavov a niektorých porúch centrálnej nervovej sústavy.
Vo WO 95/10 513 sa opisujú benzotiofénové deriváty a príbuzné zlúčeniny ako estrogénové agonisty.
Vo WO 97/43 262 a WO 98/06 699 sa opisujú tetrahydroizochinolínové deriváty ako látky, ktoré majú afinitu k dopamínovému D3 receptoru.
Teraz sa zistilo, že skupina tetrahydrobenzazepínových derivátov s afinitou k dopamínovým receptorom, najmä k D3 receptoru je potenciálne vhodná na liečbu stavov, pri ktorých je prospešná modulácia D3 receptora; táto skupina zlúčenín je napríklad potenciálne vhodná ako antipsychotické látky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 znamená substituent, vybraný zo skupiny: vodíkový atóm alebo atóm halogénu; skupina hydroxy, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, trifluórmetánsulfonyloxy,
9
-3pentafluóretyl, Ci až 4-alkyl, Ci al 4-alkoxy, aryl-Ci až 4-alkoxy, Ci až 4-alkyltio, Ci až 4alkoxy-Ci at 4-alkyl, C3 až β-cykloalkyl-Ci at 4-alkoxy, C1 at 4-alkanoyl, C1 at 4-alkoxykarbonyl, C1 až4-alkylsulfonyl, C1 až4-alkylsulfonyloxy, C1 až4-alkylsulfonyl-Ci až4-alkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl-Ci až 4-alkyl, C1 až4-alkylsulfónamido, C1 3ž4alkylamido, C1 až 4-alkylsulfónamido-Ci až 4-alkyl, C1 až 4-alkylamido-Ci aj 4-alkyl, arylsulfónamido, arylkarboxamido, arylsulfónamido-Ci & 4-alkyl, arylkarboxamido-Ci až4alkyl, aroyl, aroyl-Ci až 4-alkyl, alebo aryl-Ci & 4-alkanoylová skupina; skupina R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p alebo R3R4NSO2(CH2)P, kde každé R3 a R4, vzájomne nezávisle od druhého znamená atóm vodíka alebo C1 až4alkylovú skupinu, alebo R3R4 tvoria časť C3 až β-azacykloalkánu alebo C3 až 6(2-oxo)azacykloalkánového kruhu a p znamená nulu alebo celé číslo od 1 do 4; alebo znamená skupinu Ar3-Z, v ktorej Ar3 znamená voliteľne substituovaný fenylový kruh alebo voliteľne substituovaný 5 až 6 členný aromatický heterocyklický kruh a Z znamená väzbu, O, S, alebo CH2;
R2 znamená vodíkový atóm alebo C1 až4-alkylovú skupinu;
q je 1 alebo 2;
A znamená skupinu, ktorá má vzorec (a), (b), (c) alebo (d):
—Ar -Ar—Y—Ar2 (CH2) — V—(CH2)sAr (a) (b) (c) (d) kde
Ar znamená voliteľne substituovaný fenylový kruh alebo voliteľne substituovaný 5až 6-členný aromatický heterocyklický kruh; alebo voliteľne substituovaný bicyklický kruhový systém;
Ar1 a Ar2, každý nezávisle od druhého znamená voliteľne substituovaný fenylový kruh, alebo voliteľne substituovaný 5- až 6- členný aromatický heterocyklický kruh; a Y znamená väzbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, alebo -(CH2)mY1(CH2)n-, kde Y1 znamená O, S, SO2 aleBo CO a m a n každé znamená nulu alebo 1 tak, aby súčet m+n bol nula alebo 1; za predpokladu, ak A znamená skupinu vzorca (a), * · ··
-4substituent prítomný v polohe orto- ku karboxamidovému zoskupeniu je nevyhnutne vodík alebo skupina metoxy;
r a s vzájomne nezávisle jeden od druhého znamenajú celé číslo od 0 do 3 tak, aby súčet r+s bol rovný celému číslu od 1 do 4;
V znamená väzbu, O alebo S; a soli uvedených zlúčenín.
Alkylová skupina alebo alkylové zoskupenia v hore uvedených zlúčeninách vzorca I môžu byť nerozvetvené alebo rozvetvené. Použiteľné alkylové skupiny zahŕňajú skupiny metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a ktorékoľvek ich rozvetvené izoméry ako je izopropyl, ŕerc-butyl, sek-butyl a podobné.
Ak R1 znamená skupinu aryl-Ci až 4-alkoxy, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl-Ci až 4-alkyl, arylsulfónamido, arylkarboxamido, arylsulfónamido-Ci a2 4-alkyl, arylkarboxamido-Ci až 4-alkyl, aroyl, aroyl-Ci až 4-alkyl, alebo aryl-Ci aj 4-alkanoyl, potom arylové zoskupenie možno vybrať z voliteľne substituovaného fenylového kruhu alebo voliteľne substituovaného 5- až 6-členného heterocyklického kruhu. Arylové zoskupenie v skupine R1 môže byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vybranými z: vodík, halogén, amino, kyano, Ci až 4-alkyl, Ci až 4-alkylamino, Ci až 4-dialkylamino, Ci at 4-alkylamido, Ci a± 4-alkanoyl, alebo R5R6NCO, v ktorom každé R5 a R6 vždy nezávisle od druhého znamenajú vodíkový atóm alebo Ci až4-alkylovú skupinu.
Halogénový atóm, prítomný v zlúčeninách vzorca I môže byť fluór, chlór, bróm alebo jód.
Ak q je 2, substituenty R1 môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Voliteľne substituovaný 5- až 6- členný heterocyklický aromatický kruh, ako je určený pre skupiny Ar, Ar1, Ar2 alebo Ar3 môže obsahovať od 1 do 4 heteroatómov, vybrané z O, N alebo S. Ak kruh obsahuje 2 až 4 heteroatómy, jeden z nich je výhodne vybraný z O, N a S a ostávajúce heteroatómy sú výhodne N. Príklad 5- a
6-členných heterocyklických skupín zahŕňajú furyl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, triazolyl, triazinyl, pyridazyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, izotiazolyl a izoxazolyl.
Príklady bicyklických, napríklad bicyklických aromatických alebo heteroaromatických kruhových systémov pre Ar zahŕňajú naftyl, indazolyl, indolyl, benzo• · • · · ·
-5• · · · • · 4 • ··· • 4 ···· 44 • 4 · • 4 ··· • 4 4 4 4 • 4 4 4 ·· 44 furanyl, benzotienyl, benzotiazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, chinolinyl, chinoxolinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, izochinolinyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidyl, pyrolo[3,2-b]pyridyl, pyrolo[3,2-c]pyridyl, tieno[3,2-b]tiofenyl, 1,2-dihydro-2-oxo-chinolinyl, 3,4-dihydro-3-oxo-2/7-benzoxazinyl, 1,2-dihydro-2-oxo-3H-indolyl.
Kruhy Ar, Ar1 alebo Ar2 môžu byť, každý nezávisle od ďalšieho, voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny: atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupina hydroxy, oxo, kyano, nitro, trifluórmetyl, Ci až 4-alkyl, až 4-alkoxy, Ci a2 4-alkyléndioxy, Ci ai 4-alkanoyl, Ci a2 4-alkylsulfonyl, Ci až 4-alkylsulfinyl, Ci až 4-alkyltio, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO-, alebo R7CON(R8)-skupina, pričom R7 a R8 vždy nezávisle jeden od druhého znamenajú vodíkový atóm alebo Ci až4-alkylovú skupinu, alebo R7R8 spolu tvoria C3 až6-alkylénový reťazec.
Ar a Ar2 môžu byť alternatívne voliteľne substituované jedným alebo viacerými 5- alebo 6-člennými heterocyklickými kruhmi, určenými hore, voliteľne substituovanými C1 až 2-alkylovou skupinou alebo R7R8N- skupinou, pričom R7 a R8 sú rovnako určené ako hore.
Substituenty vo vzájomnej polohe orto- v kruhoch Ar a Ar2 môžu byť spojené väzbou a vytvárať tak 5- alebo 6-čienný kruh.
Bude výhodné, najmä na použitie v oblasti medicíny, ak soli zlúčenín vzorca I budú fyziologicky prípustné. Vhodné fyziologicky prípustné soli sú známe odborníkom v danej oblasti a zahŕňajú napríklad adičné soli s anorganickými kyselinami, ako sú kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná, a organickými kyselinami, napríklad s kyselinou jantárovou, kyselinou maleínovou, kyselinou octovou, kyselinou fumárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou benzoovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou naftalénsulfónovou. Napríklad, na izoláciu zlúčenín vzorca I možno použiť aj soli, ktoré nie sú fyziologicky prípustné, napríklad oxaláty; tieto soli sú tiež zahrnuté v rozsahu tohto vynálezu. V rozsahu tohto vynálezu sú tiež zahrnuté solváty a hydráty zlúčenín vzorca I.
9
-6·· ·· • · · · • 9 9
999 9
9
9999 99
Niektoré zo zlúčenín vzorca I môžu vytvárať adičné soli s kyselinami s jedným alebo viacerými ekvivalentami kyseliny. V rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté všetky možné stechiometrické a nestechiometrické formy.
Uvedené zlúčeniny vzorca I môžu vzhľadom na konfiguráciu cyklohexylového kruhu jestvovať vo forme cis- a trans- izomérov. Ak A znamená skupinu (c), potom uvedené zlúčeniny môžu tiež jestvovať ako geometrické izoméry okolo dvojitej väzby. V rozsahu tohto vynálezu sa zahŕňajú všetky také izoméry, vrátane zmesí. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú výhodne v konfigurácii trans- vzhľadom na cyklohexylový kruh. U zlúčenín vzorca I, kde A znamená skupinu (c) je vzhľadom na dvojitú väzbu výhodná trans- geometria.
V zlúčeninách vzorca I je výhodné, ak R1 znamená substituent, ktorý je vybraný zo skupiny substituentov: atóm halogénu, skupina metyl, kyano, acetyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, metylsulfonyl, metylsulfonyloxy, alebo trifluórmetoxylová skupina. Alternatívne je výhodné, ak R1 znamená skupinu AŕZ, kde Z je väzba a Ar3 je 5- až 6-členný heterocyklický kruh, voliteľne substituovaný metylovou skupinou, obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a jeden kyslíkový atóm. Výhodné q je 1. R2 je výhodne vodíkový atóm.
Ak skupina A je skupina vzorca (a), výhodné príklady Ar zahŕňajú voliteľne substituované skupiny fenyl, indolyl, pyrazolo[1,5-a]pyrimidyl, cinnolinyl, chinolinyl, benzo[b]furanyl alebo pyrolopyridyl.
Ak skupina A je skupina vzorca (b), výhodné príklady Ar1 zahŕňajú voliteľne substituovaný fenyl, Y je výhodne väzba a výhodné príklady Ar2 zahŕňajú voliteľne substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, izoxazoly, oxazolyl alebo oxadiazolyl.
Ak skupina A je skupina vzorca (c), výhodné príklady Ar zahŕňajú voliteľne substituovaný fenyl.
Výhodné je tiež, ak kruhy Ar, Ar1 alebo Ar2 sú vzájomne nezávisle od ostatných voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa: vodíkový alebo halogénový atóm, skupiny kyano, metoxy, trifluórmetyl, metyléndioxy, acetyl, acetylamino, metylsulfonyl, metylsulfonyloxy, metylaminosulfonyl, metylsulfonylamino, alebo metylaminokarbonylovú skupinu.
Niektoré zo substituovaných heteroaromatických kruhových systémov, zahrnutých v zlúčeninách vzorca I môžu jestvovať v jednej alebo viacerých
-7• · • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· • · • ··· tautomémych formách. V rozsahu tohto vynálezu sú zahrnuté všetky tautomérne formy, vrátane ich zmesí.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahŕňajú ako príklady zlúčeniny, ktoré sa jednotlivo uvádzajú ďalej:
1) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín;
2) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-metylsulfonyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
3) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2I3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
4) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3benzazepín;
5) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(3-pyridyl)fenyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín;
6) ŕrans-3-(2-(1 -(4-fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
7) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(3-indolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3benzazepín;
8) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(4-chinolinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3benzazepín;
9) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-6-metoxy2,3,4I5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
10) ŕrans-6-metoxy-3-(2-(1-(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
11) ŕrans-6-metoxy-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
12) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
13) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
·· • · ··
-8·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· • · • ··· • · · • · · • ·
14) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
15) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-benzazepín;
16) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-acetylamino)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
17) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepín;
18) frans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1W-3-benzazepín;
19) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluór-4-acetylamino)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
20) ŕra/7S-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(8-1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
21) ŕra/7s-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(5-(8-fluór)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydiO-1/7-3-benzazepín;
22) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 W-3-benzazepín;
23) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
24) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
25) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
26) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
27) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
28) ŕra/7S-(H)-7-(5-(3-metyl)-izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
-9·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · • · · ·· ·· ·· ·· ·
29) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1A7-3-benzazepín;
30) ŕra/?s-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
31) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(2-naftylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepín;
32) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
33) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
34) ŕra/?s-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1ŕ7-3-benzazepín;
35) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-fenylpropanoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2l3,4,5-tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín;
36) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
37) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
38) ŕra/7s-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-naftyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
39) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
40) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxy)fenylpiOpenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
41) ŕra/7S-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
42) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
43) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
···· ··· ··· ·· · · ···· · · • ··· ·· · · ··· · • ······· ······ ·· ·· ·· ·
-1044) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.314.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
45) ŕra/?s-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
46) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metyl)izoxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
47) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl )etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
48) ŕrans-(Z)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4.5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
49) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4)5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
50) ŕrans-(£)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(1 -(4-fluór)naftyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
51) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(6-benzodioxanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl^.SAS-tetrahydiO-IH-S-benzazepín;
52) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-fluór)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
53) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(1 -metyl)benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
54) ŕraz?s-(£)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(7-benzofuranyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
55) fra/7S-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metyl)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
56) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
57) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(2-benzofuranylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
58) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-metyl)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)ety I )-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 Η-3-benzazepí n;
···· ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • · ···· · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
-11 59) frans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
60) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
61) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2,3-metyléndioxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
62) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-oxo)pyrolidinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
63) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-indolylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín;
64) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3t4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
65) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-bróm)tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
66) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
67) frans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
68) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-kyanofenyl)benzoyl)annino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
69) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-etyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
70) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
71) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-furanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
72) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
73) ŕra/7S-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-furanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
-12• 4
4944 94 ··· · ·
9 4 494 4 4 4 4
9 4 4
99
74) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-chinolinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
75) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
76) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2,4-difluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4l5tetrahydro-1 /7-3-benzazepín;
77) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(1 -naftyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín;
78) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karbooxamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
79) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
80) ŕra/7S-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
81) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
82) ŕra/is-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4I5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
83) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-metyl)benzotiazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
84) ŕra/?s-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihydr-2-oxo)indolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
85) ŕra/7S-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
86) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metylaminokarbonyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3I4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
87) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
88) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
• · · ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-1389) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
90) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
91) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(3-(2-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
92) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
93) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
94) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(1 -pyrazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
95) ŕra/7S-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-tiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
96) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
97) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-(5-metyl)-1,3,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
98) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naftyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
99) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
100) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetamido)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
101) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
102) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
103) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
• ··· • ····· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-14104) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(2-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín;
105) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-acetyl)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
106) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
107) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metyl)-benzimidazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
108) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-chinoxalinyi)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
109) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetyl)furanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
110) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
111) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(3,4-dihydiO-2-oxo)-2/-/-benzoxazinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
112) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór-5-acetamido)fenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
113) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
114) ŕra/7S-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
115) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
116) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
117) ŕra/7S-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
118) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-( 1 -(4-(3-(3-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
-15• · • · ···· ·· ··· · · • · · • ··· · · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
119) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido-2fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
120) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
121) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(3-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
122) frans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(2,4-difluór)fenylacetamido)cyklohexyl )etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
123) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-naftyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
124) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(7-(3,4-dihydro-3-oxo)-2Hbenzoxazinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
125) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
126) ŕra/7s-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
127) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
128) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
129) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1A7-3-benzazepín;
130) ŕra/7S-(£)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
131) /rans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
132) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
133) ŕrans-7-(3-(5-rnetyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
• ·
-16···· ·· • ea · a a a a • aaa a a • · · · · · • a · · a a
134) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4oxadiazolyl)benzoyl )amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
135) ŕra/?s-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
136) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór)fenylpropenoyl)-amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
137) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
138) ŕra/7S-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
139) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-metyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1W-3-benzazepín;
140) ffans-3-(2-(1-(4-(3-trifluórmetylbenzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
141) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(5-(8-chlór-2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7metánsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
142) ŕrans-7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1 -(4-(2-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
143) ŕrans-7-(3-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1 -(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
144) frans-(E)-7-(2-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
145) ŕra/7S-(E)-7-(3-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
146) fra/7S-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
147) ŕra/7s-(E)-7-(2-pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
148) ŕrans-(E)-7-(1-pyrolidinylkarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · · ··· · t • ··· ·· ·· ··· · • ·······
- 17149) ŕrans-(E)-7-(1-pyrolidinylkarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1W-3-benzazepín;
150) ŕrans-(E)-7-(5-pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
151) ŕrans-7-(5-pyrimidinyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
152) ŕrans-7-(5-pyrimidinyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
153) ŕrans-7-(3-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
154) ŕrans-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
155) ŕrans-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl )etyI )-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazep í n;
156) ŕrans-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
157) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluór-2-metyl)chinolinyl)karboxamid)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
158) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluór-2-metyl)chinolinyl)karboxamid)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
159) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-metyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín.
Uvedené zlúčeniny môžu byť mať formu voľných zásad alebo môžu mať formu fyziologicky prípustných solí, najmä monohydrochloridových alebo monomesylátových solí.
Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca I, ktorý zahŕňa:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca II
H (||) • · · • ·
-18• ·· · • · · • · ··· ·· ·· ·· · v ktorom R1, R2 a q sú určené hore, so zlúčeninou vzorca III
A-COX (III) v ktorom A je určené hore a X je atóm halogénu alebo zvyšok aktivovaného esteru;
(b) na prípravu zlúčeniny vzorca I vynález ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou A-Br, alebo A-l, alebo A-OS2CF3 v prítomnosti oxidu uhoľnatého a katalyzátora, napríklad bromidu ŕrans-Ď/s-trifenylfosfínpaladnatého;
(c) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej R1 je Ar3-Z a Z je väzba, vynález ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca IV
v ktorom R2 a A sú určené hore a jedna skupina R1a znamená skupinu W, v ktorej W je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy-, alebo W je skupina M, vybraná z borónových derivátov, napríklad funkčná skupina kyseliny borónovej B(OH)2, alebo zo zlúčenín kovov ako je skupina trialkylcínu, napríklad SnBu3, halogenid zinočnatý alebo halogenid horečnatý, a ak q je 2, ďalšie R1a je R1; so zlúčeninou A3 - W1, v ktorej W1 je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy- ak W je skupina M, alebo W1 je skupina M ak W je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy-;
(d) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej R1 je Ar3-Z a Z je O alebo S, vynález ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca V
(V) • 00 · · · · • 000 ·
0 · · 0
-19v ktorom R2 a A sú určené hore a jedna skupina R1b znamená skupinu ZH , a ak q je 2, ďalšia R1b znamená R1; s reakčným činidlom, ktoré slúži na vloženie skupiny Ar3;
(e) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej Y je väzba, vynález ďalej zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca VI
v ktorom R1, R2, Ar1, W a q sú určené hore, so zlúčeninou Ar2 - W1, v ktorej W1 je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy- ak W je skupina M, alebo W1 je skupina M ak W je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy-;
(f) premenu jednej zlúčeniny vzorca I na inú zlúčeninu vzorca I, napríklad I alkyláciou zlúčeniny I, v ktorej R2 znamená vodík; (ii) premenou jednej skupiny R1 z alkoxy (napríklad metoxy) na hydroxy, alebo (iii) premenou R1 z hydroxy na sulfonyloxy, napríklad alkylsulfonyloxy alebo trifluórmetánsulfonyloxy; (iv) premenou zlúčeniny, v ktorej Y znamená S na zlúčeninu, v ktorej Y je SO2, alebo (v) premenou Y z CO na CH2;
(g) delenie cis- a trans- izomérov zlúčenín vzorca I bežnými spôsobmi, napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou; a voliteľne s následnou premenou na soľ zlúčeniny vzorca I.
Spôsob (a) prípravy zlúčenín vzorca I možno uskutočniť bežnými spôsobmi vytvárania amidovej väzby. Ak je X zvyšok aktivovaného esteru, možno väzbu vytvoriť napríklad s karbodiimidom ako je 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid. Reakciu možno uskutočniť v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí dichlórmetánu.
···· ··· · • · · · · ··· · · • ··· · · · ··· · • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ··
-20Reakciu zlúčeniny vzorca IV s Ar3W1 spôsobom (c), alebo zlúčeniny vzorca VI s Aŕ-W1 spôsobom (e) možno uskutočniť v prítomnosti prechodného kovu, napríklad v prítomnosti paládiového katalyzátora ako je dichlorid b/'s-trifenyl-fosfínpaladnatý alebo ŕeŕrak/'s-trifenylfosfínpaládium(0). Ak M znamená funkčnú skupinu kyseliny borónovej ako je B(OH)2, reakciu možno uskutočniť v zásaditom prostredí, napríklad použitím vodného roztoku uhličitanu draselného vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v dioxáne. Ak M je trialkylstanylová skupina, reakciu možno uskutočniť v inertnom rozpúšťadle ako je xylén alebo dioxán, voliteľne v prítomnosti LiCI. Ak M je halogenid zinočnatý alebo horečnatý, reakciu možno uskutočniť v aprotickom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne. Výhodný substituent W je atóm halogénu, napríklad bróm, alebo skupina sulfonyloxy-, napríklad trifluórmetylsulfonyloxy; a W1 je výhodne skupina M, napríklad skupina trialkylstanyl alebo B(OH)2.
Na vloženie skupiny Ar3 v spôsobe (d) prípravy zlúčeniny vzorca I výhodne slúži zlúčenina vzorca Ap-Hal, kde Hal je atóm halogénu. Reakciu možno uskutočniť v prítomnosti zásady, napríklad v prítomnosti uhličitanu draselného, v prostredí rozpúšťadla, napríklad dimetylformamidu.
Konverzné reakcie podľa spôsobu (f) možno uskutočniť spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe.
Zlúčeniny vzorca II možno pripraviť premenou zlúčeniny vzorca VII, v ktorom R1 a q sú určené hore,
na príslušný ketón a nasledujúcou redukčnou amináciou. Uvedené premeny možno uskutočniť spôsobmi, ktoré sú v odbore dobre známe na (i) konverziu ketálu na ketón v prítomnosti vodného roztoku kyseliny; a na následnú (ii) redukčnú amináciu ketónu s R2NH2 alebo octanom amónnym v prítomnosti redukčného činidla. Vhodné redukčné činidlá na tento účel zahŕňajú bórhydrid sodný, kyanobórhydrid alebo • · • · · • · • · · • · ·· ·
-21 ·· ·· • · · · • · · • ·· • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· triacetoxybórhydrid v kyslom prostredí, alebo redukciu možno uskutočniť katalytickou hydrogenáciou. Reakciu možno pohodlne uskutočniť v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu alebo dichlóretánu.
Zlúčeninu vzorca VII možno pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca VIII
H (VIII) (IX) v prítomnosti redukčného činidla. Vhodné redukčné činidlá na tento účel zahŕňajú bórhydrid sodný, kyanobórhydrid a triacetoxybórhydrid v kyslom prostredí, ďalej zahŕňajú katalytickú hydrogenáciu. Reakciu možno ľahko uskutočniť v prostredí rozpúšťadla, napríklad etanolu alebo dichlóretánu.
Jednotlivé cis- a trans- izoméry zlúčeniny vzorca II možno pripraviť vychádzajúc z cis- alebo trans- kyseliny 4-amino-cyklohexánoctovej (T. P. Johnson a ďalší, J. Med. Chem. 20, 279 až 290 (1997)) následnou zámenou funkčnej skupiny a/alebo ochranou s využitím spôsobov, dobre známych v danom odbore; získajú sa tak jednotlivé cis- a trans- izoméry zlúčeniny vzorca X nr2p (X) v ktorom R22 je určené hore a P je ochranná skupina, napríklad trifluóracetyl alebo ŕerc-butoxykarbonyl. Následná reakcia zlúčeniny vzorca X so zlúčeninou vzorca VIII v prítomnosti redukčného činidla, opísaná hore a s nasledujúcim odstránením ··· · · • · • · ·· ·· ochrannej skupiny štandardným postupom poskytuje jednotlivé izoméry zlúčeniny vzorca II, v ktorom R2 je určené hore.
Zlúčeniny vzorca III sú známe a možno ich pripraviť bežne používanými spôsobmi.
Zlúčeniny vzorca IV, V alebo VI možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú podobné hore uvedeným spôsobom v (a), (b), (c) a (d). Zlúčeniny Ai^W1, ArW a ApHal sú komerčne dostupné, alebo ich možno pripraviť bežnými spôsobmi. Zlúčeniny vzorca VIII, v ktorom je R1 napríklad halogén, skupina metoxy, acetyl, kyano, karboxylová skupina alebo karboxamidová skupina sú známe z literatúry, alebo ich možno pripraviť známymi spôsobmi. Zlúčenina so vzorcom IX je tiež známa z literatúry.
Premenu zlúčeniny vzorca VII, v ktorom R1 je skupina kyano alebo acetylová skupina na zlúčeninu vzorca VIII, v ktorom R1 je skupina Ar3Z, pričom Ar je oxadiazolový alebo izoxazolový kruh a Z je väzba, možno uskutočniť (i) známymi spôsobmi premeny na zlúčeninu vzorca XI, v ktorom R1 a q sú určené hore; (ii) známymi spôsobmi premeny R1 z kyano na oxadiazolyl, alebo premeny acetylu na izoxazolyl; (iii) bežnými spôsobmi odstránenia ochrannej skupiny zlúčeniny vzorca XI sa získa zlúčenina vzorca VIII.
(R),
N—Boe (XI)
Zistilo sa, že zlúčeniny vzorca I majú afinitu k dopamínovým receptorom, najmä k receptoru D3 a preto sa predpokladá, že budú užitočné v liečbe stavov, ktoré vyžadujú moduláciu uvedených receptorov, ako sú napríklad psychotické stavy. Ďalej sa zistilo, že zlúčeniny vzorca I majú väčšiu afinitu k dopamínovým D3 receptorom ako k D2 receptorom. Terapeutické účinky doteraz dostupných antipsychotických látok (neuroleptík) sa považujú za dôsledok blokácie D2 receptorov; tento mechanizmus sa tiež ale považuje za príčinu nežiaducich extrapyramidálnych vedľajších účinkov (extrapyramidal side effects, eps), sprevádzajúcich použitie mnohých neuroleptických látok. Bez snahy o väzbu na • · • ··· • ······· ···· ·· ·· ·· · ·
-23nejakú teóriu autori vynálezu predpokladajú, že blokáda D3 receptora, charakterizovaného v poslednom období, môže prispieť k prospešnej antipsychotickej aktivite bez významných eps (pozri napríklad Sokolov a ďalší, Náture 347. 146 až 151 (1990); Schwartz a ďalší, Clinical Neuropharmacology 16(4), 295 až 314 (1993)). Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú preto také zlúčeniny, ktoré majú vyššiu afinitu k dopamínovým D3 receptorom ako k dopamínovým D2 receptorom (túto afinitu možno merať bežne používanými spôsobmi, napríklad použitím klonovaných dopamínových receptorov). Uvedené zlúčeniny možno výhodne použiť ako selektívne modulátory D3 receptorov.
Zlúčeniny vzorca I sú potenciálne použiteľné ako antipsychotické látky, napríklad pri liečbe schizofrénie, schizo-afektívnych porúch, psychotickej depresie, paranoidných a deluzionálnych porúch. Ďalej môžu mať použitie v pomocnej terapii Parkinsonovej choroby, najmä v kombinácii so zlúčeninami ako sú L-DOPA a možno s dopaminergnými agonistami, na zníženie vedľajších účinkov, pozorovaných pri týchto dlho trvajúcich liečeniach (pozri napríklad Schwarz a ďalší,
Brain. Res. Reviews 26, 236 až 242 (1998)). Z lokalizácie D3 receptorov môže byť zrejmé, že uvedené zlúčeniny môžu mať využitie tiež na liečbu závislostí na návykových látkach; predpokladá sa totiž, že D3 receptory sa zúčastňujú v mechanizmoch návykových pochodov. Príklady návykových látok zahŕňajú alkohol, kokaín a nikotín. Zlúčeninami podľa tohto vynálezu možno liečiť aj ďalšie stavy, vrátane dyskinetických porúch ako je Parkinsonova choroba, neurolepticky vyvolaný parkinsonizmus a tardívne dyskinézy; depresia; anxiózne stavy, kognitívne poruchy vrátane porúch pamäti ako je Alzheimerova choroba, poruchy jedenia, sexuálna dysfunkcia, poruchy spánku, emesis, pohybové poruchy, obsesívne-kompulzné poruchy, amnézia, agresívnosť, autizmus, vertigo, demencia, poruchy srdcového rytmu a poruchy žalúdočného traktu, napríklad IBS.
Z ďalšieho hľadiska sa tento vynález týka spôsobu liečby stavov, ktoré vyžadujú moduláciu D3 receptorov, napríklad psychóz ako je schizofrénia; uvedený spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky prípustnej soli subjektu, ktorý to potrebuje.
-24·· ·· • · · « • · · • ··· • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 · • · · · 9 9
Vynález sa týka tiež použitia zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky prípustnej soli na výrobu liečiv na liečbu stavov, ktoré vyžadujú moduláciu dopamínových D3 receptorov, napríklad psychóz ako je schizofrénia.
Výhodné použitie D3 antagonistov podľa tohto vynálezu je v liečbe psychóz, ako je napríklad schizofrénia.
Pri použití zlúčenín podľa tohto vynálezu sa uvedené zlúčeniny zvyčajne podávajú vo forme bežných farmaceutických prostriedkov. Vynález sa preto z ďalšieho hľadiska týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich novú zlúčeninu vzorca I alebo jej fyziologicky prípustnú soľ a fyziologicky prípustný nosič.
Zlúčeniny vzorca I možno podávať ktorýmkoľvek z bežných spôsobov podávania, napríklad perorálne, parenterálne, sublingválne, nazálne, rektálne alebo transdermálne a farmaceutický prostriedok je prispôsobený na použitý spôsob podávania.
Zlúčeniny vzorca I a ich fyziologicky prípustné soli, ktoré sú účinné pri perorálnom podávaní možno formulovať ako tekutiny alebo tuhé látky, napríklad ako sirupy, suspenzie alebo emulzie, tablety, kapsuly a pastilky.
Tekuté farmaceutické prostriedky budú vo všeobecnosti obsahovať suspenziu alebo roztok zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo jej fyziologicky prípustnú soľ vo vhodnom tekutom nosiči (nosičoch) napríklad v rozpúšťadle obsahujúcom vodu ako je voda, etanol alebo glycerol, alebo ktorý obsahuje nevodné rozpúšťadlo, napríklad polyetylénglykol alebo olej. Uvedený prostriedok môže obsahovať tiež dispergátor, konzervačnú látku, príchuť a farbivo.
Farmaceutický prostriedok vo forme tablety možno pripraviť použitím ktoréhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča (nosičov), ktoré sa bežne používajú na prípravu tuhých prostriedkov. Príklady nosičov zahŕňajú stearan horečnatý, škrob, laktózu a celulózu.
Farmaceutický prostriedok vo forme kapsuly možno pripraviť bežným spôsobmi enkapsulácie. Napríklad peletky obsahujúce účinnú látku možno pripraviť s použitím bežných nosičov a potom plniť do tvrdých želatínových kapsúl; voliteľne možno pripraviť disperziu alebo suspenziu vo vhodnom farmaceutickom nosiči (nosičoch), napríklad vo vodnom prostredí s gumami, celulózami, kremičitanmi
-25·· • · • · e · • · · • · · · · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· alebo olejmi; disperzia alebo suspenzia sa potom plní do mäkkých želatínových kapsúl.
Typické parenterálne farmaceutické prostriedky obsahujú roztok alebo suspenziu účinnej zlúčeniny alebo jej fyziologicky prípustnej soli v sterilnom vodnom nosiči alebo v parenterálne prípustnom oleji, napríklad v polyetylénglykole, polyvinylpyrolidóne, lecitíne, v podzemnicovom alebo sezamovom oleji. Roztok možno voliteľne lyofilizovať a potom znovu rekonštituovať s vhodným rozpúšťadlom tesne pred použitím.
Farmaceutické prostriedky na nazálne podávania možno ľahko formulovať ako aerosóly, kvapky, gély a prášky. Aerosólové prípravky typicky obsahujú roztok alebo jemnú suspenziu účinnej látky v fyziologicky prípustnom vodnom alebo nevodnom rozpúšťadle a sú bežne pripravované v jednodávkových alebo viacdávkových množstvách v sterilnej forme v uzavretých obaloch, ktoré môžu byť v jednorázovej alebo plniteľnej forme na použitie v rozprašovacom zariadení. Voliteľne sa môže jednať o uzavretý obal na jednodávkové podanie ako jednorázový nosný inhalátor alebo ako aerosólový zásobník, ktorý možno nasadiť na dávkovací ventil a po vyčerpaní obsahu ho možno odložiť do odpadu. Ak dávková forma obsahuje aerosólový zásobník, bude obsahovať nosnú látku (propelant), ktorým môže byť stlačený plyn, napríklad stlačený vzduch, alebo organickú nosnú látku ako je fluórchlóruhľovodík. Ako aerosólové dávkové formy možno použiť tiež mechanické pumpičkové rozprašovače.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na bukálne alebo sublingválne podávanie zahŕňajú tablety, pastilky a podobné formy, v ktorých je účinná zložka formulovaná spolu s nosičom ako je cukor, akácia, tragant, želatína a glycerol.
Farmaceutické prostriedky na rektálne podávanie sú zvyčajne vo forme čapíkov, obsahujúcich bežný čapíkový základ, napríklad kakaové maslo.
Farmaceutické prostriedky, vhodné na transdermálne podávanie zahŕňajú masti, gély a náplasti.
Je výhodné, ak farmaceutický prostriedok je vo forme jednotkovej dávky ako je tableta, kapsula alebo ampulka.
Je výhodné, ak každá dávková jednotka na perorálne podávanie obsahuje od do 250 mg (a na parenterálne podávanie výhodne obsahuje od 0,1 do 25 mg)
-26·· · • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · • ···· · · • · · · · · · • · · · · · zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky prípustnej soli, počítané na obsah voľnej zásady.
Fyziologicky prípustné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa budú bežne podávať v dennom dávkovom režime (u dospelých pacientov) napríklad v perorálnej dávke medzi 1 mg a 500 mg, výhodne medzi 10 mg a 400 mg, napríklad medzi 10 a 250 mg, alebo na intravenózne, subkutánne alebo intramuskulárne podávanie bude dávka medzi 0,1 mg a 100 mg, výhodne medzi 0,1 mg a 50 mg, napríklad medzi 1 a 25 mg zlúčeniny vzorca I alebo jej fyziologicky prípustnej soli, počítané na obsah voľnej zásady; uvedená zlúčenina sa podáva raz až štyri razy za deň. Zlúčeniny sa budú vhodne podávať určitý čas bez prerušenia podávania, napríklad týždeň alebo viac.
Spôsoby biologických skúšok
Schopnosť uvedených zlúčenín selektívne sa viazať na ľudské D3 dopamínové receptory možno preukázať meraním ich väzby na klonované receptory. Inhibičné konštanty (Kj) skúšaných zlúčenín pre náhradu [125l]jódsulpridovej väzby k ľudským D3 dopamínovým receptorom, exprimovaným v CHO bunkách sa stanovovali ďalej uvedeným spôsobom. Bunkové línie boli prosté bakteriálnych, fungálnych a mykoplazmových znečistenín a ich zásoby sa uchovávali zmrazené v kvapalnom dusíku. Kultúry rástli ako monovrstvy, alebo v suspenzii v bežnom kultivačnom prostredí pre bunky. Bunky sa získavali stieraním (z monovrstiev) alebo odstreďovaním (zo suspenzných kultúr) a premývali sa raz alebo dva razy rozmiešaním v roztoku soli, tlmenom fosforečnanom a nakoniec sa oddelili odstredením. Bunkové pelety, získané odstredením sa uchovávali zmrazené pri -40 °C. Surové bunkové membrány sa pripravili homogenizáciou a následným vysokorýchlostným odstredením; klonované receptory sa charakterizovali pomocou väzby s rádioligandom.
Príprava CHO bunkových membrán
Peletky buniek sa starostlivo rozmrazili pri teplote miestnosti a redispergovali v približne 20 násobnom objeme ľadom vychladeného roztoku 50 mM Tris soli (pH
7,4 pri 37 °C), 20 mM EDTA, 0,2 M sacharózy. Suspenzia sa 15 sekúnd homoge··
-27nizovala pomocou zariadenia Ultra-Turax pri plnej rýchlosti. Homogenát sa 20 minút odstreďoval pri 18 000 otáčkach za minútu pri 4 °C na odstredivke Sorvall RC5C. Peletky buniek sa opäť rozmiešali v ľadom vychladenom roztoku 50 mM Tris soli (pH 7,4 pri 37 °C) a homogenizovali v zariadení Ultra-Turax, potom sa suspenzia opäť odstredila 15 minút pri 18 000 otáčkach za minútu pri 4 °C v odstredivke Sorvall RC5C. Membrány sa premyli ešte dva razy s ľadom vychladeným roztokom 50 mM Tris soli (pH 7,4 pri 37 °C). Výsledné peletky sa znova rozmiešali v roztoku 50 mM Tris soli (pH 7,4 pri 37 °C) a stanovil sa obsah proteínu s použitím bovinného sérového albumínu ako štandardu (Bradford M. M., Anál. Biochem. 72, 248 až 254(1976)).
Väzbové pokusy na klonovaných dopamínových receptoroch
Surové bunkové membrány sa inkubovali s 0,1 nM [125l]jódsulpridom (»2 000
Ci.mmoľ1; Amersham, UK) a so skúšanými zlúčeninami v tlmivom roztoku, obsahujúcom 50 mM Tris soli (pH 7,4 pri 37 °C), 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2 mM CaCb, 1 mM MgCb, 0,1 % (hmotnosť/objem) bovinného sérového albumínu v celkovom objeme 1 ml; inkubovalo sa 30 minút pri 37 °C. Po inkubácii sa vzorky odfiltrovali s použitím zariadenia Brandel Celí Harvester a tri razy premyli ľadom vychladeným roztokom, obsahujúcom 50 mM Tris soli (pH 7,4 pri 37 °C), 120 mM NaCl, 5 mM KCI, 2 mM CaCÍ2, 1 mM MgCL- Rádioaktivita na filtri sa merala γ-čítačom Cobra (Canberra Packard). Nešpecifická väzba bola definovaná ako rádioligandová väzba, ostávajúca po inkubácii v prítomnosti 100 μΜ jódsulpridu. Na porovnávacie krivky sa použilo 14 koncentrácií (polologaritmické riedenie) porovnávaných liečiv. Porovnávacie krivky sa analyzovali pokiaľ možno simultánne fitovaním pomocou nelineárnej metódy najmenších štvorcov, schopnej fitovať modely s jedným, dvoma a troma väzbovými miestami.
Skúšané zlúčeniny z Príkladov mali podľa uvedeného postupu pK. hodnoty k ľudskému klonovanému dopamínovému receptoru v rozmedzí 7,0 až 9,0.
Funkčná aktivita ku klonovaným dopamínovým receptorom
Funkčnú aktivitu zlúčenín k ľudskému D2 a ľudskému D3 receptorom ( to znamená agonizmus alebo antagonizmus) možno stanoviť pomocou zariadenia
-28Cytosensor Microphysiometer (McConnelI H. M. a ďalší, Science 257.1906 až 1912 (1992)). V mikrofyziometrických pokusoch sa bunky (hD2_CHO alebo hD3_CHO) očkovali do 12 mm Transwellských vložiek (Costar), 300 000 buniek na misku v prostredí, obsahujúcom fetálne teľacie sérum (FCS). Bunky sa inkubovali 6 hodín pri 37 °C v 5%-nom CO2; potom sa prostredie zamenilo za bez-FCS prostredie. Po ďalších 16 až 18 hodinách sa misky vložili do snímacích komôr zariadenia Cytosensor Microphysiometer (Molecular Devices); komory sa premyli prietokovým prostredím (Dulbeccom upravené Eaglesovo prostredie bez hydrogenuhličitanu, obsahujúce 2 mM glutamínu a 44 mM NaCI) s prietokom 100 pl.min1. Každý čerpací cyklus trval 90 sekúnd. Čerpadlo bolo zapnuté prvých 60 sekúnd a s použitím programu Cytosoft sa určila acidifikačná rýchlosť medzi 68 a 88 sekundou. Testované zlúčeniny sa riedili prietokovým prostredím. V pokusoch na stanovenie agonistovej aktivity sa bunky vystavili (4,5 minúty pre hD2, 7,5 minúty pre hD3) zvyšujúcej sa koncentrácii potenciálneho agonistu v polhodinových intervaloch. Použilo sa sedem koncentrácií potenciálneho agonistu. Stanovila sa najvyššia hodnota acidifikačnej rýchlosti pri každej koncentrácii potenciálneho agonistu; zhotovili sa krivky koncentrácia-odozva fitovaním pomocou programu Robofit (Tilford N. S., Bowen W. P. a Baxter g. S., Br. J. Pharmacol. , v tlači (1995)). V pokusoch na stanovenie antagonistickej mohutnosti sa bunky pred vystavením účinkom najnižšej koncentrácie potenciálneho antagonistu vystavili v 30 minútových intervaloch piatim pulzom submaximálnej koncentrácie chinpirolu (100 nM pre hD2, 30 nM pre hD3 bunky). Pred vystavením nasledujúcej najvyššej koncentrácii antagonistu sa bunky na konci ďalšieho 30 minútového intervalu opäť pulzovali s chinpirolom (v stálej prítomnosti antagonistu). V každom pokuse sa použilo vždy päť koncentrácií antagonistu. Stanovovala sa najvyššia acidifikačná rýchlosť pri každej koncentrácie antagonistu; zhotovili sa krivky koncentrácia-inhibícia fitovaním pomocou programu Robofit.
Skúšané zlúčeniny z Príkladov boli podľa uvedeného postupu antagonistické k ľudskému klonovanému dopamínovému receptoru a mali hodnoty pKb v rozmedzí
7,0 až 10,0.
··
-29• · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · · • · · · ·· ··
Farmaceutické prostriedky
V ďalšom sa uvádzajú typické farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu, ktoré možno pripraviť známymi spôsobmi prípravy farmaceutických prostriedkov.
IV infúzia
| Zlúčenina vzorca I | 1 až 40 mg |
| tlmivý roztok | na pH cca 7 |
| rozpúšťadlo/komplexotvorné činidlo | do 100 ml |
Bolusová injekcia
| Zlúčenina vzorca I | 1 až 40 mg |
| tlmivý roztok | na pH cca 7 |
| ko-rozpúšťadlo | do 5 ml |
Tlmivý roztok: vhodné tlmivé látky zahŕňajú citrany, fosforečnany, hydroxid sodný/kyselina chlorovodíková.
Rozpúšťadlo: typicky sa použije voda, ale môže obsahovať cyklodextríny (1 až 100 mg) a korozpúšťadla ako je propylénglykol, polyetylénglykol a alkohol.
Tableta
| Zlúčenina vzorca I | 1 až 40 mg |
| riedidlo/plnivo’ | 50 až 250 mg |
| spojivo | 5 až 25 mg |
| látka zlepšujúca rozpadavosť' | 5 až 50 mg |
| lubrikačná látka | 1 až 5 mg |
| cyklodextrín | 1 až 100 mg |
-30··· • · • · ·· ·· ·· : môžu obsahovať aj cyklodextríny
Riedidlo: napríklad mikrokryštalická celulóza, laktóza, škrob;
spojivo: napríklad polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza;
látka zlepšujúca rozpadavosť (dizintegrant): napríklad glykolát škrobu, krospovidón; lubrikačná látka: napríklad stearan horečnatý, stearylfumarát sodný.
Perorálna suspenzia
| Zlúčenina vzorca I | 1 až 40 mg |
| dispergačné činidlo | 0,1 až 10 mg |
| riedidlo | 20 až 60 mg |
| konzervačná látka | 0,01 až 1,0 mg |
| tlmivý roztok | do pH cca 5 až 8 |
| ko-rozpúšťadlo | 0 až 40 mg |
| príchuť | 0,01 až 1,0 mg |
| farbivo | 0,001 až 0,1 mg |
Dispergačné činidlo: napríklad xantánová guma, mikrokryštalická celulóza; riedidlo: napríklad roztok sorbitolu, typicky voda; konzervačná látka: napríklad benzoan sodný; tlmič: napríklad citranový;
ko-rozpúšťadlo: napríklad alkohol, propylénglykol, polyetylénglykol, cyklodextrín.
Vynález sa ďalej objasňuje pomocou opisov pracovných postupov a Príkladmi; uvedené príklady ale nijako neobmedzujú rozsah a podstatu vynálezu.
Príklady uskutočnenia vvnálezu
Opis 1
2,3,4,5-Tetrahydro-1H-benzazepín ··
-31 ·· · ·· ·· • · · • · ··· • · · • · · · ·· ··
V etanole (150 ml) sa rozpustil 1,2-fenyléndiacetonitril (7,5 g, 48 mmolov) a roztok sa pridal k 2 g Raneyovho niklu, ktorý bol vopred premytý etanolom (3 x 20 ml). Zmes sa potom 24 hodín hydrogenovala pri 50 “C a tlaku vodíka 0,35 MPa (50 psi) s pretrepávaním. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, filtrovala vrstvou kremellny a premyla etanolom (100 ml). Filtrát sa vo vákuu odparil, čím sa získala hnedá olejovitá látka, ktorá sa chromatografovala na géli kyseliny kremičitej (100 g), eluovala 2 až 10%-ným metanolom v CH2CI2; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme hnedej olejovitej látky (2,45 g, 35 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 148 (MH+); C10H13N vyžaduje 147.
Opis 2 ŕrans-3-(2-(1-(4-(/V-ŕerc-Butoxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín
Do zmesi 2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepínu (2,0 g, 13,6 mmolov) a trans2-(1-(4-(/V-ŕerc-butoxykarbonyl)amino)cyklohexyl)acetaldehydu v 1,2-dichlóretáne (200 ml) sa pridal triacetoxybórhydrid sodný (4,3 g, 20,4 mmolov). Zmes sa miešala 0,5 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom zriedila dichlóretánom (100 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného (200 ml) a nakoniec roztokom soli (100 ml). Organická vrstva sa oddelila a sušila nad bezvodým síranom sodným, potom sa odparila vo vákuu, čím sa získala tuhá látka, takmer biela, ktorá sa chromatografovala na géli kyseliny kremičitej a eluovala octanom etylnatým, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme takmer bielej tuhej látky (3,13 g. 62 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 373. C23H36N2O2 vyžaduje 372.
Podobným spôsobom ako v Opise 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(a) ŕra/7s-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-butoxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-6-metoxy-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 403 (MH+). C24H38N2O3 vyžaduje 402.
··· • · · • · ··
-32·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· ·· • · · • · • · ·· · (b) ŕrans-3-(2-(1-(4-A/-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-kyano-2,3,4,5tetrahydro-1 /7-3-benzazepín
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 398 (MH+). C24H35N3O2 vyžaduje 397.
1H NMR (CDCI3): δ 0,97 až 1,13 (4H, m); 1,22 (1H, m); 1,36 až 1,47 (11 H, m); 1,71 až 1,79 (2H, m); 1,95 až 2,04 (2H, m); 2,48 (2H, m); 2,61 (4H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 4,35 (1H, m); 7,17 (1H, d, J = 5 Hz); 7,36 (1H, s); 7,52 (1H, d, J = 5 Hz).
Opis 3 ŕrans-3-(2-(1-(4-Amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín
Zmes ŕrans-2-(2-(1-(4-A/-ŕerc-butoxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-6-metoxy2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (3,1 g, 8,3 mmolu) a kyseliny trifluóroctovej (5 mi) v dichlóretáne (50 ml) sa miešala hodinu pri teplote miestnosti, potom ešte hodinu pri 40 °C. Reakčná zmes sa potom zriedila dichlóretánom (100 ml) a premyla nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného (2 x 100 ml). Organická vrstva sa po oddelení sušila nad Na2SO4 a odparila vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,14 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 273 (MH+). Ci8H28N2 vyžaduje 272.
Podobným spôsobom ako v Opise 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(a) ŕra/?s-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-6-metoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín
Hmotnostné spektrum (ΑΡΓ), stanovené 303 (MH+). C19H30N2O vyžaduje 302.
(b) ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 298 (MH+). C19H27N3 vyžaduje 297.
1H NMR (CDCb): δ 0,92 až 1,18 (4H, m); 1,21 (1H, m); 1,41 (2H, m); 1,75 (2H, m);
1,85 (2H, m); 2,49 (2H, m); 2,60 (5H, m); 2,95 (4H, m); 7,16 (1 H, d, J = 5 Hz); 7,36 (1H, s); 7,40 (1 H, d, J = 5 Hz).
-33·· • · • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
Opis4
Metylester kyseliny ŕrans-2-(1-(4-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)octovej
Zmes hydrogensíranu kyseliny ŕrans-(4-amino)cyklohexyloctovej (Johnston T.
P. a ďalší, J. Med. Chem. 20(2), 279 až 290 (1977)) (27,0 g, 106 mmolov), koncentrovanej kyseliny sírovej (3 ml) a metanolu (300 ml) sa 5 hodín miešala pri teplote varu pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa filtroval a filtrát sa odparil vo vákuu, čím sa získala hnedá olejovitá látka (36 g). Zmes tejto látky, trietylamínu (36 ml, 26,1 g, 259 mmolov), dichlórmetánu (600 ml) a d/'-ŕerc-butyluhličitanu (25,5 g, 117 mmolov) sa 18 hodín miešala pri 20 °C. Výsledný roztok sa rozdelil medzi nasýtený vodný roztok NaHCO3 (500 ml) a dichlórmetán (3 x 200 ml); spojené extrakty sa sušili (Na2SO4) a odparili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (24,6 g, 86 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 1,08 (4H, m); 1,43 (9H, s); 1,76 (3H, m); 2,00 (2H, m); 2,20 (2H, d, J = 7 Hz); 3,37 (1H, m); 3,66 (3H, s); 4,39 (1H, široký s).
Opis 5 ŕrans-2-(1-(4-(/V-terc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)acetaldehyd
Do roztoku metylesteru kyseliny ŕrans-2-(1-(4-/V-ferc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)octovej (46,0 g, 170 mmolov) v suchom toluéne (920 ml) v ochrannej atmosfére argónu sa za miešania po kvapkách v priebehu 0,5 hodiny pridal roztok hydridu ďz-izobutylhliníka (1 M roztok, 285 ml, 285 mmolov). Roztok sa potm miešal ešte 0,3 hodiny a reakcia sa zastavila zmesou metanolu (28 ml) v toluéne (50 ml); potom sa naliala do nasýteného vodného roztoku vínanu sodnodraselného (1,2 litra). Výsledná zmes sa extrahovala éterom (4 x 1 liter). Spojené organické extrakty sa sušili na bezvodým síranom sodným a odparili vo vákuu, čím sa získala voskovitá tuhá látka, ktorá sa čistila na géli kyseliny kremičitej s elúciou 10 až 50%-ným octanom etylnatým v hexáne. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (21,77 g, 53 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
·· ··
-341H NMR (CDCb): δ 1,12 (4H, m); 1,44 (9H, s); 1,78 (3H, m); 2,00 (2H, m); 2,33 (2H, dd, J = 7,2 Hz); 3,37 (1H, m); 4,40 (1H, m); 9,75 (1H, m).
Opis 6
7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepín, hydrobromid
Zmes 7-Metoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (10 g) a 48%-ného vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (350 ml) sa miešala 4 hodiny pri 100 °C. Zmes sa potom ochladila na 20 °C a odparila vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (14,5 g) vo forme hnedej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 164 (MH+). C10H13NO vyžaduje 163.
1H NMR (DMSO): δ 2,80 až 3,25 (8H, m); 4,42 (2H, široký s); 6,50 až 6,70 (2H, m); 6,98 (1H, d, J = 8 Hz); 8,86 (1H, široký s).
Opis 7
3-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Do roztoku hydrobromidu 7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepínu (14,5 g) v tetrahydrofuráne (100 ml) a vode (70 ml) sa pridal trietylamín (8 g) a následne roztok di-ŕerc-butyluhličitanu (14 g) v THF (20 ml). Výsledná zmes sa miešala 16 hodín pri 20 °C, rozdelila medzi octan etylnatý (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva sa premyla octanom etylnatým (100 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), sušili (Na2SO4) a vo vákuu odparili do sucha. Získaný olejovitý zvyšok sa čistil chromatograficky na géli kyseliny kremičitej. Elúciou octanom etylnatým v hexáne (10 % až 30 %) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (8 g).
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 164 (MH+-Boc). C15H21NO3 vyžaduje 263. 1H NMR (CDCb): δ 1,48 (9H, s); 2,75 až 2,87 (4H, m); 3,40 až 3,60 (4H, m); 4,95 (1H, s); 6,50 až 6,62 (2H, m); 6,96 (1H, d, J = 8 Hz).
• 0
-35·· ·· • · · 0 • · · • · · · · • 0
0000 00
00 • 0 0 • 0 000 • 0 0 0 0
0 0 0
00
Opis 8
3-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-7-trifluórmetylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Do zmesi 3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepínu (7 g) a trietylaminu (5,4 ml) v suchom dichlórmetáne sa za miešania v argónovej atmosfére pri -20 °C po kvapkách pridal anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (5 ml). Výsledná zmes sa potom nechala počas 16 hodín pomaly zohriať na teplotu miestnosti a potom sa naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyli roztokom soli (150 ml), sušili (bezvodý síran sodný) a vo vákuu odparili, čim sa získala olejovitá látka jantárovej farby. Chromatografiou s gélom kyseliny kremičitej a elúciou octanom etylnatým v hexáne (10 % až 30 %) sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (7 g) vo forme oleja jantárovej farby.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 396 (MH+). C16H20NO5S vyžaduje 395.
1H NMR (CDCL): δ 1,48 (9H, s); 2,85 až 2,95 (4H, m); 3,5 až 3,65 (4H, m); 7,00 až 7,05 (2H, m); 7,15 až 7,27 (1H, m).
Opis 9
3-(terc-Butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín
Zmes 3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-7-trifluórmetylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepínu (4,78 g, 12,1 mmolov), kyanidu zinočnatého (1,42 g, 15,6 mmolov) a ŕefra/í/s-trifenylfosfínpaiádia(0) (1,4 g, 1,2 mmolu, 10 mol %) v suchom dimetylformamide (50 ml) sa 3 hodiny miešala pri 100 °C v ochrannej atmosfére argónu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedila octanom etylnatým (120 ml) a filtrovala. Filtrát sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), potom vodou (2 x 50 ml) a nakoniec roztokom soli (50 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila vo vákuu, čím sa získala hnedá olejovitá látka. Táto sa čistila chromatograficky na géli kyseliny kremičitej s použitím 20 až 100 % octanu etylnatého v hexáne ako • · • · • · · • · ·· ·
-36·· ···· ·· ··· · • · ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· elučného činidla. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (0,765 g, 23 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 173 (MH+-Boc ). C16H20N2O2 vyžaduje
272.
1H NMR (CDCI3): δ 1,47 (9H, s); 2,93 (4H, m); 3,56 (4H, m); 7,21 (1H, d, J = 8 Hz);
7,42 (2H, m).
Opis 10
7-Kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín
Zmes 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepínu (765 mg, 2,81 mmolu) a kyseliny trifluóroctovej (2 ml) v dichlórmetáne (20 ml) sa miešala hodinu pri 40 °C. Reakčná zmes sa potom odparila vo vákuu do sucha a rozdelila medzi octan etylnatý (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa upravila do zásaditej reakcie pridaním uhličitanu draselného a opätovne extrahovala octanom etylnatým (2 x 30 ml). Spojené zásadité organické extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a vo vákuu odparili do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (212 mg, 44 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebného oleja. Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 173 (MH+). C11H12N2 vyžaduje 172.
1H NMR (CDCb): δ 2,04 (1H, široký s); 2,95 (8H, m); 7,18 (1H, d, J = 8 Hz); 7,38 (2H, m).
Opis 11
7-Acetyl-ŕra/?s-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-butoxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 415 (MH+). C25H38N2O3 vyžaduje 414.
Opis 12
7-Acetyl-ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Hmotnostné spektrum (ΑΡΓ), stanovené 315 (MH+). C20H30N2O vyžaduje 314.
• · ·
-37·· ·· ·· • · · · • · · fc ·· · • · ···· ·· ·· ·· • · •··· · · • · · · · · • · · · · 1H NMR (CDCb): δ 0,80 až 1,30 (5H, m); 1,41 (4H, m); 1,65 až 1,85 (4H, m); 2,48 (2H, m); 2,57 (3H, s); 2,60 (5H, m); 2,97 (4H, m); 7,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70 (2H, m).
Opis 13
7-Acetyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-2,3l4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Do roztoku 3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-7-trifluórmetylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepínu (10 g, 25,3 molov) v bezvodom dimetylformamide (100 ml) sa za stáleho miešania v ochrannej atmosfére argónu pri teplote miestnosti postupne pridali trietylamín (7,05 ml, 50,6 mmolov), butylvinyléter (16,4 ml, 126,6 mmolov), 1,3-bis(difenylfosfino)propán (0,412 g, 1 mmol) a octan paladnatý (0,202 g, 0,9 mmolu). Výsledná zmes sa 1,5 hodiny zahrievala na 85 °C a potom ochladila na teplotu miestnosti. Pridal sa vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (4%-ný, 150 ml) a v miešaní sa ešte 0,5 hodiny pokračovalo. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom (3 x 300 ml) a spojené organické extrakty sa premyli vodou (4 x 500 ml), sušili (bezvodý síran sodný) a odparili vo vákuu, čím sa získala hnedá gumovitá látka. Chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím 0 až 30%-ného octanu etylnatého v hexáne ako elučného činidla sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (5,8 g, 79 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (CDCb): δ 1,49 (9H, s); 2,58 (3H, s); 2,96 (4H, m); 3,57 (4H, m); 7,21 (1H, d, J = 8 Hz); 7,72 (2H, m).
Opis 14
7-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 7-acetyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (6,3 g, 21,8 mmolov) spôsobom, ktorý je uvedený v Opise 10. Získaný produkt (4,12 g, 100 % teoretického výťažku) bol vo forme svetložltej olejovitej látky.
·· • · · • · • · · • · ·· 9 ···
-38·· • · · • · ···· ·· ·· • · · • · ··· • 999 • · · · ·· ·· 1H NMR (CDCI3): δ 1,89 (1 Η, s); 2,58 (3Η, s); 2,97 (8Η, s); 7,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70 (2H, m).
Opis 15
3-(3-Brómfenyl)-5-metyl-1,2,4-oxadiazol
Do ľadom chladeného metanolu v ochrannej atmosfére argónu za stáleho miešania sa postupne, v priebehu 5 minút, pridal ŕerc-butoxid draselný (7,33 g, 65,4 mmolov). Po ďalších 5 minútach sa naraz pridal hydrochlorid hydroxylamínu (4,9 g,
70,43 mmolov) a zmes sa hodinu miešala pri teplote miestnosti. Potom sa v jednej dávke naraz pridal roztoku 3-brómbenzonitrilu (7,93 g, 43,6 mmolov) v metanole (120 ml) a zmes sa 4 hodiny zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom, po ochladení sa filtrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa 3 hodiny zahrieval v anhydride kyseliny octovej (60 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom, ochladil na teplotu miestnosti a nalial do zmesi ľadu a vody (300 ml). Vyzrážaný podiel sa odfiltroval, premyl vodou, sušil vo vákuu a chromatografoval na géli kyseliny kremičitej s použitím 0 až 10%-ného (gradient) octanu etylnatého v hexáne ako elučného činidla. Podiely s obsahom vyžadovanej zlúčeniny sa združili a odparili vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizoval z prostredia hexánu. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov (5,2 g, 50 % teoretic. výťažku). Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 239 (MH+). CgH779BrN2O vyžaduje 238.
1H NMR (CDCI3): δ 2,66 (3H, s); 7,36 (1H, t, J = 8 Hz); 7,63 (1H, m); 8,05 (1H, m); 8,23 (1H, m).
Opis 16
Kyselina 3-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzoová
Zmes 3-(3-brómfenyl)-5-metyl-1,2,4-oxadiazolu (2,68 g, 11,3 mmolov), tributylamínu (3,05 ml, 12,5 mmolov) a dibromidu ŕrans-bis(trifenylfosfín)paladnatého (0,13 g, 0,16 mmolu) v metanole (5 ml) sa 18 hodín karbonylovala pri 0,21 MPa (30 psi) a 100 °C. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, zriedila octanom etylnatým (100 ml) a postupne premyla nasýteným vodným roztokom • ·
-39··· ·· ··· · · • · · • ··· · • · · · · ·· hydrogenuhličitanu sodného (2 x 300 ml), roztokom soli (100 ml), roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 0.5 mol.dm'3) (200 ml), roztokom soli (100 ml); organická fáza sa potom sušila nad bezvodým síranom sodným a odparila vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme žltej olejovitej látky (2,49 g). 2 g tohto oleja sa rozpustili v zriedenom metanole (voda/metanol = 5:3, 80 ml), pridal sa hydroxid sodný (0,36 g) a zmes sa 20 hodín miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom odparila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi octan etylnatý (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa okyslila zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 2 mol.dm'3) a vylúčený tuhý podiel sa zachytil na filtri, premyl vodou a sušil vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina vo forme bezfarebnej tuhej látky (0,78 g, 42 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 205 (MH+). CioH8N203 vyžaduje 204.
1H NMR (CDCb): δ 2,70 (3H, s); 7,71 (1H, m); 8,14 (1H, dd, J = 7,1 Hz); 8,23 (1H, dd, J = 7,1 Hz); 8,54 (1H, m); 13,35 (1H, široký s).
Opis 17
Kyselina 3-(1 -pyrazolyl)-benzoová
Zmes kyseliny 3-hydrazínbenzoovej (1,52 g, 0,01 mmolu) a bis(dimetylacetálu) dialdehydu kyseliny malónovej (2,39 ml, 0,01 mmolu) v etanole (10 ml) a vode (15 ml) sa dve hodiny zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Výsledný roztok sa ochladil a odparil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,8 g, 96 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,60 (1H, t, J = 2 Hz); 7,65 (1H, t, J = 8 Hz); 7,81 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,89 (1H, dd, J = 8 a 1,5 Hz); 8,12 (1H, dd, J = 8 a 1,5 Hz); 8,4 (1H, d, J = 2 Hz); 8,64 (1H, d, J = 2 Hz).
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 189 (MH+). CioH8N202 vyžaduje 188.
Opis 18
3-(ŕerc-Butoxykarbonyl)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepín • ·
-40··· · · ···· ·· ·· • · · • ··· · • · · · · ··
Do suspenzie metoxylátu sodného (0,6 g, 11 mmolov) v bezvodom metanole (12 ml) sa v ochrannej atmosfére argónu pridal hydrochlorid hydroxylamínu (0,76 g, 11 mmolov), potom 3-(te/O-butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3benzazepín (1,5 g, 5,5 mmolov). Zmes sa 16 hodín miešala pri teplote varu pod spätným chladičom; potom sa nechala vychladnúť na teplotu miestnosti. Metanol sa odparil vo vákuu a ostatok sa rozdelil medzi dichlórmetám (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa premyla ďalším dichlórmetánom (100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili a odparili vo vákuu, čím sa získala tuhá látka (1,8 g), ktorá sa zmiešala s anhydridom kyseliny octovej (15 ml) a 2 hodiny zahrievala na 120 °C. Nadbytok anhydridu kyseliny octovej sa potom odparil vo vákuu a výsledný olejovitý zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán (250 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Organická vrstva sa premyla ďalším podielom roztoku hydrogénuhličitanu sodného (200 ml), sušila a odparila, čím sa získal olejovitý zvyšok. Samospádovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu etylnatého v hexáne sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,2 g, 73 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
1H NMR (CDCb): δ 1,49 (9H, s); 2,65 (3H, s); 2,96 (4H,m); 3,58 (4H, m); 7,22 (1H, d, J = 8 Hz); 7,80 (2H, m).
Opis 19
7-(3-(5-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 3-(ŕerc-butoxykarbonyl)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (1,2 g, 3,6 mmolu) v dichlórmetáne (15 ml) a kyseline trifluóroctovej (15 ml) sa 2 hodiny zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa nasýtila uhličitanom draselným a potom extrahovala CH2CI2 (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty sa sušili a odparili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,74 g, 88 % teoretického výťažku) vo forme olejovitej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 230 (MH+). C13H15N3O vyžaduje 229.
• · • · • ···
-41 1H NMR (CDCb): δ 1,80 (1H, široký s); 2,65 (3H, s); 2,90 až 3,00 (1H, d, J = 8 Hz);
7,75 až 7,85 (2H, m).
Opis 20
7-(3-(ŕerc-Butoxykarbonyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinyl)karboxamid
Do roztoku 3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepínu (5,44 g, 20 mmolov), chladeného v ľadovom kúpeli sa pridal uhličitan draselný (0,4 g) vo vode (1 ml) a potom sa po kvapkách pridával peroxid vodíka (30%-ný, hmotnostne, 2,4 ml). Zmes sa miešala 5 minút pri 5 °C a potom sa ľadový kúpeľ odložil. Po ďalších 5 minútach sa pridala voda (100 ml). Vylúčená zrazenina sa oddelila filtráciou a sušila, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (4,35 g, 75 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 1,48 (9H, s); 2,96 (4H, m); 3,56 (4H, m); 5,60 až 6,30 (2H, široký
d); 7,19 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,50 až 7,80 (2H, m).
Opis 21
3-(terc-Butoxykarbonyl)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3benzazepín
Zmes 7-(3-(ŕerc-butoxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepinyl)karboxamidu (4,29 g, 14,8 mmolov) a dimetylacetálu N,N-dimetylacetamidu (6 ml, 41 mmolov) sa v ochrannej atmosfére argónu zahrievala na 125 °C. Oddestilovaním vo vákuu sa z reakčnej zmesi potom odstránil metanol a získala sa hnedá olejovitá látka. K tomuto zvyšku sa postupne v uvedenom poradí pridali: dioxán (10 ml), roztok hydroxidu sodného (cNaoH = 5 mol.dm'3, 4 ml), hydrochlorid hydroxylaminu (1,4 g, 20 mmolov), a 70%-ný vodný roztok kyseliny octovej (20 ml). Zmes sa 15 minút miešala pri teplote miestnosti a potom hodinu pri 90 °C. Zmes sa potom zmiešala s vodou (100 ml) a extrahovala dichlórmetánom (2 x 150 ml). Spojené organické extrakty sa premyli nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), sušili a odparili vo vákuu, čím sa získala olejovitá látka. Samospádovou chromatografiou na géli kyseliny kremičitej s použitím octanu ···· ··· · · ·
0 0 0 ·· · · ··· 0 · · · ··· · • ·······
000· ·· ·· ·· „ φ
-42etylnatého v hexáne sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,9 g, 80 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
1H NMR (CDCL): δ 1,49 (9H, s); 2,47 (3H, s); 2,98 (4H,m); 3,60 (4H, m); 7,27 (1H, d, J = 8 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m).
Opis 22
7-(5-(3-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 3-(ŕerc-butoxykarbonyl)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepínu (3,8 g, 11,6 mmolov) v dichlórmetáne (50 ml) a kyseline trifluóroctovej (12 ml) sa 2 hodiny zahrieval pri teplote varu pod spätným chladičom.
Potom sa vo vákuu odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (200 ml) a vodu (200 ml). Vodná vrstva sa nasýtila uhličitanom draselným a potom extrahovala dichlórmetánom (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty sa sušili a odparili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,4 g, 91 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 230 (MH+). Ci3H15N3O vyžaduje 229.
1H NMR (CDCI3): δ 1,86 (1H, široký s); 2,47 (3H, s); 3,00 (8H, m); 7,25 (1H, d, J = 8 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m).
Opis 23 ŕrans-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-Butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-(3-(5-metyl)-1,2,4oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu podobným spôsobom, aký sa uvádza v Opise 2; výťažok produktu bol 96 % teoretického výťažku.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 455 (MH+). C26H3eN4O3 vyžaduje 454.
1H NMR (CDCI3): δ 0,90 až 1,10 (4H, m); 1,15 až 1,25 (1H, m); 1,38 až 1,47 (11 H,
m); 1,73 až 1,85 (2H, m); 1,93 až 2,05 (2H, m); 2,40 až 2,55 (2H, m); 2,56 až 2,70 • · • · • ···
-43(7Η, m); 2,90 až 3,05 (4H, m); 3,35 (1H, široký s); 4,35 (1H, široký s); 7,19 (1H, d, J = 8 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m).
Opis 24 ŕrans-3-(2-(1-(4-/V-terc-Butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-(5-(3-metyl)-1,2,4oxadiazolyl)-2,3I4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu podobným spôsobom, aký sa uvádza v Opise 2; výťažok produktu bol 94 % teoretického výťažku.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 455 (MH+). C26H38N4O3 vyžaduje 454.
1H NMR (CDCb): δ 0,95 až 1,10 (4H, m); 1,23 (1H, široký s); 1,40 až 1,50 (11 H, m); 1,70 až 1,85 (2H, m); 1,95 až 2,10 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,46 až 2,52 (2H, m); 2,60 až 2,70 (4H, m); 2,90 až 3,06 (4H, m); 3,35 (1H, m); 4,35 (1 H, m); 7,23 (1H, d, J = 8 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m).
Opis 25 ŕrans-3-(2-(1-(4-Amino)cyklohexyl)etyl)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z ŕra/?s-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Η-3-benzazepínu podobným spôsobom, aký sa uvádza v opise 3; výťažok produktu bol 100 % teoretického výťažku.
Hmotnostné spektrum (ΑΡΓ), stanovené 355 (MH+). C21H30N4O vyžaduje 354.
1H NMR (CDCI3): δ 0,90 až 1,10 (4H, m); 1,40 (2H, široký s); 1,12 až 1,25 (1H, m);
1,40 až 1,50 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,40 až 2,50 (2H, m); 2,55 až 2,70 (8H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 7,19 (1H, d, J = 8 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m).
• · ·· ·
-44·· ·· ·· • · · · • · · ··· ··· · · · · · • · · · · ·· ·· ··
Opis 26 ŕrans-3-(2-(1-(4-Amino)cyklohexyl)etyl)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z ŕrans-3-(2-(1-(4-/V-terc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl )-2,3,4,5-tetrahydro1/7-3-benzazepínu podobným spôsobom, aký sa uvádza v Opise 3; výťažok produktu bol 100 % teoretického výťažku.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 355 (MH+). C21H30N4O vyžaduje 354.
1H NMR (CDCb): δ 0,90 až 1,30 (5H, m); 1,37 až 1,50 (2H, m); 1,64 (2H, široký s); 1,70 až 1,95 (4H, m); 2,46 (3H, s); 2,46 až 2,70 (7H, m); 2,90 až 3,10 (4H, m); 7,24 (1H, d, J = 8 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m).
Opis 27
3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín
Roztok anhydridu kyseliny octovej (6,37 g, 0,062 molu) v dichlórmetáne (50 ml) sa po kvapkách pri 0 °C a v ochrannej atmosfére argónu pridával za miešania do roztoku 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (8,35 g, 0,057 molu) a trietylamínu (8,7 ml) v dichlórmentáne (50 ml). Po 18 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridala voda (80 ml) a organická vrstva sa nechala oddeliť. Organická vrstva sa premyla roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 0,5 mol.dm'3), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a potom sa sušila nad bezvodým síranom sodným. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (10,24 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky, ktorá státím tuhla.
1H NMR (CDCb): δ 2,18 (3H, s); 2,85 až 3,00 (4H, m); 3,55 až 3,60 (2H, m); 3,72 až
3,80 (2H, m); 7,10 až 7,20 (4H, m).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 190 (MH+). C12H15NO vyžaduje 189.
• · · • ·
-45·· ·· • · · · • · · ·· ·· • · · • · ··· • · ···· ·· • · · · ·· ··
Opis 28
3-Acetyl-7-chlórsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 3-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (4,0 g, 0,021 molu) v dichlórmetáne (25 ml) sa po kvapkách pridával pri -70 °C v ochrannej atmosfére argónu a za stáleho miešania do roztoku kyseliny chlórsulfónovej v dichlórmetáne (25 ml). Po ohriati na teplotu miestnosti sa reakčná zmes 18 hodín miešala a potom sa reakcia ukončila naliatím reakčnej zmesi do zmesi ľadu a vody (200 ml). Výsledná zmes sa extrahovala octanom etylnatým (3 x 100 ml), sušila (Na2SO4); odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,74 g, 45 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 2,21 (3H, s); 3,00 až 3,10 (4H, m); 3,60 až 3,70 (2H, m); 3,74 až
3,80 (2H, m); 7,35 až 7,40 (1H, m); 7,80 až 7,85 (2H, m).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 288 a 290 (MH+). C12HUNSO2CI vyžaduje 287 a 289.
Opis 29
3-Acetyl-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Do roztoku siričitanu sodného (1,60 g, 12,6 mmolov) a hydrogénuhličitanu sodného (1,14 g, 13,56 mmolov) vo vode (25 ml) sa za miešania pridal roztok 3acetyl-7-chlórsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepinu (2,6 g, 9,04 mmolov) v tetrahydrofuráne (10 ml). Reakčná zmes sa 2 hodiny zahrievala na 75 °C, ochladila na 30 °C a pridal sa metyljodid (2,8 ml, 45,20 mmolov). Po 24 hodinovom miešaní pri 50 °C sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti a rozdelila medzi vodu (50 ml) a octan etylnatý (100 ml). Vodná vrstva sa potom oddelila a ďalej extrahovala octanom etylnatým (2 x 80 ml). Spojené organické podiely sa potom sušili nad bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a získala sa tak v nadpise uvedená zlúčenina (1,77 g, 73% teoretického výťažku vo forme svetložltej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 2,20 (3H, s); 2,99 až 3,05 (4H, m); 3,06 (3H, s); 3,61 až 3,64 (2H, m); 3,73 až 3,77 (2H, m); 7,32 až 7,37 (1H, m); 7,7 až 7,75 (2H, m).
·· • · · • · • · · • · ·· ·
-46·· • · • · · · • · · • ··· • 4 ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ··
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 268 (MH+). Ci3H17NSO3 vyžaduje 267.
Opis 30
7-Metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1ŕ/-3-benzazepín
Roztok 3-acetyl-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepínu (1,75 g,
6,55 mmolov) v zriedenej kyseline chlorovodíkovej (chci = 5 mol.dm'3)sa 18 hodín zahrieval na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom ochladila na teplotu miestnosti, upravila do zásaditej reakcie na pH 12 uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Tuhý zvyšok sa extrahoval octanom etylnatým (5 x 60 ml); spojené organické vrstvy sa sušili bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (450 mg, 32 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej olejovitej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 1,88 (1H, široký s); 2,95 až 3,13 (8H, m); 3,04 (3H, s); 7,25 až 7,30 (1H, d); 7,65 až 7,72 (2H, m).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 226 (MH+). C11H15NSO2 vyžaduje 225.
Opis 31 ŕra/7s-3-(2-(1-(4-/V-ferc-Butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-metylsulfonyl2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (1,0 g, 4,67 mmolov) a ŕrans-3-(2-(1 -(4-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexylacetaldehydu (0,8 g, 3,34 mmolov)v dichlóretáne (20 ml) sa 5 minút miešal pri teplote miestnosti a potom sa v jednej dávke pridal triacetoxybórhydrid sodný (0,85 g, 4,49 mmolov). Reakčná zmes sa 48 hodín miešala pri teplote miestnosti, potom sa rozdelila medzi vodu (50 ml) a dichlórmetán (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa potok odstránilo vo vákuu, svetložlý zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej, octan etylnatý/metanol = 9:1), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,35 g, 90 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
·· ··
-471H NMR (CDCI3): δ 0,99 až 1,14 (4Η, m); 1,23 až 1,29 (1H, m); 1,41 až 1,46 (2H, m); 1,46 (9H, s); 1,73 až 1,79 (2H, m); 2,00 až 2,06 (2H, m); 2,50 (2H, t, J = 7,6 Hz);
2,62 až 2,65 (4H, m); 2,99 až 3,02 (4H, m); 3,05 (3H, s); 3,38 (1H, široký s); 4,38 (1H, široký s); 7,27 až 7,30 (1H, d); 7,67 až 7,74 (2H, m).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 351 ([M-BOC]H+). C24H38N2SO4 vyžaduje 450.
Opis 32 ŕrans-3-(2-(1-(4-Amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepín
Roztok ŕrans-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (1,3 g, 2,89 mmolov) v dichlórmetáne (24 ml) a kyseline trifluóroctovej (6 ml) sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (60 ml) a octan etylnatý (20 ml). Vodná vrstva sa oddelila, extrahovala ďalším podielom octanu etylnatého (30 ml) a potom sa pridaním 40%-ného roztoku hydroxidu sodného upravila na pH 14. Olejovitá suspenzia sa potom extrahovala octanom etylnatým (3 x 60 ml), spojené organické vrstvy sa sušili bezvodým síranom sodným, rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,01 g, 100% teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCI3): δ 0,90 až 1,12 (4H, m); 1,15 až 1,22 (1 H, m); 1,35 až 1,40 (2H, m); 1,72 až 1,78 (2H, m); 1,82 až 1,90 (2H, m); 2,45 až 2,52 (2H, m); 2,55 až 2,62 (5H, m); 2,98 až 3,02 (4H, m); 3,04 (3H, s); 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,56 (1H, s); 7,68 (1H, d).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 351 (MH+). C19H30N2SO2 vyžaduje 350.
Opis 33
3-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepín ·· ··
-48Zmes 7-acetyl-3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (6,18 g, 21,4 mmolov) a dimetylacetálu dimetylacetamidu (8 ml) sa miešala pri 125 °C. Vedľajší produkt metanol sa odstránil v Deanovej-Starkovej aparatúre. Po 8 hodinách sa nadbytok dimetylacetálu acetamidu odparil vo vákuu, čím sa získal hustý olejovitý zvyšok. K zvyšku sa pridal absolútny etanol (20 ml) a hydrochlorid hydroxylamínu (2,53 g, 36,4 mmolov) a zmes sa 2 hodiny zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Etanol sa odstránil vo vákuu a zvyšok tvorený surovým produktom sa čistil chromatograficky na géli kyseliny kremičitej s použitím 10 až 100%-ného octanu etylnatého v hexáne, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (6,1 g, 87 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 351 (MNa+). CWH24N2O3 vyžaduje 328.
1H NMR (CDCb): δ 1,49 (9H, s); 2,35 (3H, s); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,50 až 3,65 (4H, m); 6,31 (1H, s); 7,21 (1H, d, J = 8 Hz); 7,50 až 7,53 (2H, m).
Opis 34
7-(5-(3-Metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 3-(ŕerc-butyloxykarbonyl)-7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro1 Η-3-benzazepínu (5,1 g, 15,6 mmolov) v dichlórmetáne (30 ml) kyseline trifluóroctovej (10 ml) sa zahrieval 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (150 ml) a vodu (150 ml). Vodná fáza sa nasýtila uhličitanom draselným a potom extrahovala dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy sa sušili a odparili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,15 g, 88 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 229 (MH+). Ci4Hi6N2O vyžaduje 228.
1H NMR (CDCI3): δ 1,80 (1H, široký s); 2,34 (3H, s); 2,90 až 3,10 (8H, m); 6,30 (1H, s); 7,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,40 až 7,55 (2H, m).
Opis 35 írans-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-Butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-(5-(3metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín • ·
-49·· *
··· ··· · · ···· ··
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5tetrahydro-1H-3-benzazepínu podobným spôsobom, aký sa uvádza v Opise 2; získalo sa 92 % teoretického výťažku produktu.
Hmotnostné spektrum (APľ), stanovené 454 (MH+). C27H39N3O3 vyžaduje 453.
1H NMR (CDCI3): δ 1,00 až 1,10 (4H, m); 1,15 až 1,25 (1H, m); 1,44 (9H, s); 1,55 až 1,70 (2H, m); 1,70 až 1,85 (2H, m); 1,95 až 2,05 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,45 až 2,55 (2H, m); 2,55 až 2,70 (4H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,35 (1H, m); 4,30 až 4,40 (1H, m); 6,30 (1H, s); 7,16 (1H, d, J = 8 Hz); 7,45 až 7,55 (2H, m).
Opis 36 ŕrans-3-(2-(1-(4-Amino)cyklohexyl)etyl-7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z ŕrans-3-(2-(1-(4-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepínu podobným spôsobom, aký sa uvádza v Opise 3; získalo sa 99 % teoretického výťažku produktu.
1H NMR (CDCb): δ 0,90 až 1,10 (4H, m); 1,15 až 1,25 (1H, m); 1,35 až 1,50 (4H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,42 až 2,52 (2H, m);
2,55 až 2,72 (5H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 6,30 (1H, s); 7,16 (1H, d, J = 8 Hz); 7,45 až 7,55 (2H, m).
Opis 37
3-(ŕerc-Butyloxykarbonyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu(3,0 g, 0,011 molu), metánsulfonylchloridu (1,44 g, 0,013 molu), trietylamínu (1,27 g, 0,013 molu) a dichlórmetánu (50 ml) sa 18 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom rozdelila medzi dichlórmetán (50 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml). Organická vrstva sa oddelila, premyla vodou (50 ml) a sušila bezvodým síranom sodným, Rozpúšťadlo . «- - ·· ·· ·· ···· · · t ··· • · · · · ··· · i ··· · · · · ··( · ···· ·· *··* *·»· ·««· ·
-50sa odparilo vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (3,85 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej olejovitej látky.
1H NMR (CDCb): δ 1,48 (9H, s); 2,86 až 2,92 (4H, m); 3,13 (3H, s); 3,53 až 3,56 (4H, m); 7,00 až 7,03 (2H, m); 7,13 až 7,16 (1H, m).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 242 ([M-BOC]H+). C16H23NSO5 vyžaduje 341.
Opis 38
7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Roztok 3-(terc-butyloxykarbonyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepínu (3,8 g, 0,011 molu), kyseliny trufluóroctovej (3,76g, 0,033 molu) a dichlórmetánu (50 ml) sa zahrieval 5hodín na 50 °C. Rozpúšťadlá sa potom odstránili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (200 ml) a octan etylnatý (150 ml). Vodná vrstva sa oddelila a premyla octanom etylnatým (100 ml) a upravila do zásaditej reakcie (pH 14) pomocou 40%-ného roztoku hydroxidu sodného. Suspenzia sa potom extrahovala octanom etylnatým (3 x 150 ml), spojené organické extrakty sa sušili bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,15 g, 80 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky.
1H NMR (CDCb): δ 2,88 až 3,00 (8H, m); 3,13 (3H, s); 6,99 až 7,03 (2H, m); 7,12 (1H,d).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 242 (MH+). C11H15NSO3 vyžaduje 241.
Opis 39 ŕrans-3-(2-(1-(4-/\/-ŕerc-Butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7-metánsulfonyloxy2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes 7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (2,0 g, 8,3 mmolov) a trans-(2-(1 -(4-/V-ŕerc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl-acetaldehydu (1,37, 5,7 mmolov) v dichlórmetáne (30 ml) sa miešala 5 minút pri teplote miestnosti a potom sa v jednej dávke pridal triacetoxybórhydrid sodný (1,69 g, 7,98 molov). Po • · ·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · · ··· β · • ····· ·· ··· · • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-51 48 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného (50 ml) a vrstvy sa oddelili. Vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (3 x 60 ml) a spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Rozpúšťadlo sa potom oddestilovalo vo vákuu a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou (gél kyseliny kremičitej, octan etylnatý), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,54 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky.
1H NMR (CDCb): δ 0,9 až 1,25 (7H, m); 1,44 (9H, s); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,90 až 2,05 (2H, m); 2,42 až 2,50 (2H, m); 2,55 až 2,65 (4H, m); 2,88 až 2,95 (4H, m); 3,12 (3H, s); 3,36 (1H, široký s); 4,34 (1H, široký s); 6,98 až 7,02 (2H, m); 7,08 až 7,12 (1H,d).
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 467 (MH+). C24H38N2SO5 vyžaduje 466.
Opis 40 ŕrans-3-(2-(1-(4-Amino)cyklohexyl)etyl-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3benzazepín
Roztok ŕrans-3-(2-(1-(4-A/-terc-butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl-7metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu, kyseliny trifluóroctovej (8 ml) a dichlórmetánu (32 ml) sa 2 hodiny miešal v ochrannej atmosfére argónu pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlá sa potom odparili vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu (150ml) a octan etylnatý (60 ml). Vodná vrstva sa oddelila a premyla octanom etylnatým (50 ml), upravila do zásaditej reakcie (pH 14) pomocou 40%ného roztoku hydroxidu sodného. Suspenzia sa potom extrahovala octanom etylnatým (3 x 80 ml), spojené organické extrakty sa sušili bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlá sa odparili vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (1,78 g, 93 % teoretického výťažku) vo forme oleja, ktorý časom kryštalizoval.
1H NMR (CDCb): δ 0,95 až 1,45 (7H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H,
m); 2,49 (2H, t, J = 7,8 Hz); 2,55 až 2,65 (5H, m); 2,88 až 2,95 (4H, m); 3,12 (3H, s);
6,99 až 7,02 (2H, m); 7,11 (1H, d, J = 8 Hz).
• · ·
-52·· • · · · • · · • ·· · • · ·· ·· ··
Hmotnostné spektrum (AP+), stanovené 367 (MH+). C19H30N2SO3 vyžaduje 366.
Príklady
Všetky ďalej uvedené zlúčeniny z Príkladov (Tabuľky 1 až 3) sa pripravili podľa nasledujúceho všeobecného postupu:
Zmes príslušného ŕrans-2-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1/-/-3-benzazepínu (0,35 molu), príslušnej kyseliny (0,35 molu), hydrochloridu 1-etyl3-(3-dimetylaminopropyl)karbdiimidu (0,35 molu), 1-hydroxybenzotriazolu (katalytické množstvo) a dichlórmetánu (5 ml) sa 16 hodín pretrepávala. Potom sa pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) a zmes sa 0,25 hodiny znova pretrepávala. Chromatografiou organickej vrstvy s použitím gélu kyseliny kremičitej a 50 až 100%-ného roztoku octanu etylnatého v hexáne a 0 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom ako elučného činidla pri gradientovej elúcii sa získala príslušná, v nadpise uvedená zlúčenina.
Tabuľka 1
| Príklad | R1 | A | Charakteristické údaje z hmotnostného spektra (APľ); 1H NMR (CDClj): δ |
| 1 | H | 4-chinolinyl M* | stanovená hodnota 428 (MH+), C28H33N3O vyžaduje 427. δ: 1,06 až 1,37 (5H, m); 1,47 (2H, m); 1,78 (2H, m); 2,19 (2H, m); 2,51 (2H, m); 2,64 (4H, m); 2,93 (4H, m); 4,03 (1H, m); 5,90 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,10 (4H, m); 7,40 (1H, D, J = 4 Hz); 7,60 (1 H, m); 7,75 (1H, m), 8,15 (2H, m), 8,91 (1 H, d, J = 4 Hz). |
• · · · ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· ·
-53···· ·· ·· ·· ·· ·
| 2 | Η | ŕrans-CH=CH- C6H4(3- SO2Me) | stanovená hodnota 481 (MH+), C28H36N2O3S vyžaduje 480. δ: 1,01 až 1,33 (5H, m); 1,45 (2H, m); 1,81 (2H, m); 2,02 (2H, m); 2,50 (2H, m); 2,63 (4H, m); 2,93 (4H, m); 3,07 (3H, s); 3,84 (1H, m); 5,64 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49 (1H, d, J = 16 Hz); 7,09 (4H, m); 7,64 (3H, m); 7,89 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09(1 H, s). |
| 3 | Η | ŕrans-CH=CH- C6H4(4-F) | stanovená hodnota 421 (MH+), C27H33FN2O vyžaduje 420. δ: 1,00 až 1,33 (5H, m); 1,43 (2H, m); 1,79 (2H, m); 2,04 (2H, m); 2,49 (2H, m); 2,62 (4H, m); 2,93 (4H, m); 3,86 (1H, m); 5,51 (1H, d, J = 8 Hz); 6,26 (1H, d, J = 16 Hz); 7,11 (6H, m); 7,47 (2H, m); 7,56 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 4 | Η | 2-indolyl | stanovená hodnota 416 (MH+), C27H33N3O vyžaduje 415. δ; 1,05 až 1,37 (5H, m); 1,46 (2H, m); 1,82 (2H, m); 2,12 (2H, m); 2,52 (2H, m); 2,63 (4H, m); 2,92 (4H, m); 3,96 (1H, m); 5,98 (1H, d, J = 8 Hz); 6,79 (1H, m); 7,14 (5H, m); 7,26 (1H, m); 7,64 (1H, d, J = 8 Hz), 9,35 (1H, široký s). |
| 5 | Η | -C6H4(3-(3- pyridyl)) | stanovená hodnota 454 (MH+), C30H35N3O vyžaduje 453. δ: 1,08 až 1,37 (5H, m); 1,46 (2H, m); 1,84 (2H, m); 2,12 (2H, m); 2,51 (2H, m); 2,63 (4H, m); 2,92 (4H, m); 3,95 (1H, m); 6,02 (1H, d, J = 8 Hz); 7,11 (4H, m); 7,38 (1H, m); 7,54 (1H, t, J = 8 Hz); 7,72 (2H, m); 7,91 (1H, m); 7,98 (1H, s); 8,62 (1H, m), 8,86 ((1 H, d, J = 2 Hz). |
| 6 | Η | -CH2Ph | stanovená hodnota 391 (MH+), C26H34N2O vyžaduje 390. δ: 0,87 až 1,14 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,68 (2H, m); 1,89 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,49 (4H, m); 2,89 (4H, m); 3,54 (2H, s); 3,68 (1H, m); 5,14 (1H, m); 7,10 (4H, m); |
-54• · · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··
| 7,30 (5H, m). | |||
| 7 | Η | -CH2(3- indolyl) | stanovená hodnota 430 (MH+), C28H35N3O vyžaduje 429. δ: 0,77 až 1,13 (5H, m); 1,36 (2H, m); 1,64 (2H, m); 1,84 (2H, m); 2,42 (2H, m); 2,57 (4H, m); 2,98 (4H, m); 3,70 (3H, m); 5,46 (1H, d, J = 8 Hz); 7,12 (7H, m); 7,39 (1H, d, J = 8 Hz); 7,53 (1H, d, J = 8 Hz); 8,24 (1H, široký s). |
| 8 | Η | -CH2(4- chinolyl) | stanovená hodnota 442 (MH+), C29H35N3O vyžaduje 441. δ: 0,80 až 1,15 (5H, m); 1,35 až 1,45 (2H, m); 1,65 až 1,75 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,45 až 2,52 (2H, m); 2,60 až 2,70 (4H, m); 2,85 až 3,00 (4H, m); 3,70 (1H, m); 3,99 (2H, s); 5,13 (1H, d, J = 8 Hz); 7,00 až 7,16 (4H, m); 7,33 (1H, d, J = 3 Hz); 7,60 (1H, m);7,75 (1H, m) 7,98 (1 H. d, J = 8 Hz); 8,14 (1H, d, J - 8 Hz); 8,88(1 H, d, J = 3 Hz). |
| 9 | 6-OMe | frans-CH=CH- C6H4(4-F) | stanovená hodnota 451 (MH+), C2eH35FN2O2 vyžaduje 450. δ: 1,10 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,75 až 1,85 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,40 až 2,50 (2H, m); 2,55 až 2,70 (4H, m); 2,85 až 3,10 (4H, m); 3,80 (3H, s); 3,86 (1H, m); 5,37 (1H, d, J = 8 Hz); 6,26 (1H, d, J = 15 Hz); 6,74 (2H, m); 7,06 (3H, m); 7,47 (2H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz); 7,54 (1H, d, J = 15 Hz). |
| 10 | 6-OMe | 4-chinolyl | stanovená hodnota 458 (MH+), C29H35N3O2 vyžaduje 457. δ: 1,05 až 1,35 (5H, m); 1,55 až 1,69 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 2,10 až 2,24 (2H, m); 2,90 až 3,35 (10H, m); 3,80 (3H, s); 4,00 (1H, m); 5,85 (1H, d, J = 8 Hz); 6,75 (1H, d, J = 8 Hz); 6,75 (2H, m); 7,13 (1H, t, J = 8 Hz); 7,41 (1H, d, J = 4 Hz); 7,60 (1H, m); 7,78 (1H, m); 8,16 (2H, m); 8,94 (1H, d, J = 4 Hz). |
• ·
-55• · · · • · · • · · · • · ···· ·· • · · • · ··· • · · · · 4 · ·· • 4 ·
| 11 | 6-OMe | 3-(pyrolo[2,3- b]-pyridyl) | stanovená hodnota 447 (ΜΗ*), C27H34N4O2 vyžaduje 446. δ: 1,30 až 1,35 (5H, m); 1,45 až 1,55 (2H, m); 1,75 až 1,80 (2H, m); 2,10 až 2,20 (2H, m); 2,55 až 2,85 (6H, m); 2,90 až 3,20 (4H, m); 3,80 (3H, s); 3,96 (1 H. m); 5,65 (1H, d, J = 8 Hz); 6,74 (2H, m); 7,10 (1H, t, J = 8 Hz); 7,20 (1H, m); 7,80 (1H, s); 8,35 (2H, m); 9,45 (1H, široký s). |
| 30 | 7-CN | -CH2Ph(2,5- diF) | stanovená hodnota 452 (MH+), C27H31F2N3O vyžaduje 451. δ: 0,80 až 1,00 (4H, m); 1,10 (1H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,55 až 1,65 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,70 až 2,80 (2H, m); 2,90 až 3,20 (8H, m); 3,48 (2H, s); 3,60 (1H, m); 5,28 (1H, d, J = 8 Hz); 6,90 až 7,05 (3H, m); 7,21 (1H, d, J = 8 Hz); 7,40 (1H, s); 7,45 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 31 | 7-CN | -CH2(2-naftyl) | stanovená hodnota 466 (MH+), C31H35N3O vyžaduje 465. δ: 0,80 až 1,20 (5H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,65 až 1,75 (2H, m); 1,85 až 1,90 (2H, m); 2,35 až 2,50 (2H, m); 2,50 až 2,60 (4H, m); 2,85 až 3,00 (4H, m); 3,60 až 3,85 (3H, m); 5,16 (1H, d, J = 9 Hz); 7,10 (1H, d, J = 9 Hz); 7,30 až 7,40 (3H, m); 7,40 až 7,60 (2H, m); 7,70 (1H, s); 7,80 až 7,90 (3H, m). |
| 32 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H3(2,4-diF) | stanovená hodnota 464 (MH+), C28H31N3OF2 vyžaduje 463. δ: 1,02 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,48 (2H, m); 1,78 až 1,82 (2H, m); 2,03 až 2,06 (2H, m); 2,50 (2H, t, J = 8 Hz); 2,62 až 2,66 (4H, m); 2,93 až 3,00 (4H, m); 3,79 až 3,91 (1 H. m); 5,72 (1H, d, J = 8 Hz); 6,43 (1H, d, J = 16 Hz); 6,75 až 6,95 (2H, m); 7,18 (1H, d, J = 8 Hz); 7,38 až 7,47 (3H, m); 7,59 (1H, d, J = 16 Hz). |
• 9 • · ·
-5699 99 • · 9 9 • · · • · · · · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· • I • · ·· ·
| 33 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H3(2,5-diF) | stanovená hodnota 464 (MH+), C28H31N3OF2 vyžaduje 463. (CD3OD) δ: 1,06 až 1,40 (5H, m); 1,60 až 1,74 (2H, m); 1,80 až 1,85 (2H, m); 1,92 až 1,97 (2H, m); 2,90 až 3,40 (8H, m); 3,64 až 3,79 (3H, m); 6,64 (1H, d, J = 16 Hz); 7,09 až 7,18 (2H, m); 7,29 až 7,39 (2H, m); 7,52 až 7,58 (3H, m). |
| 34 | 7-CN | frans-CH=CH- C6H4(3-F) | stanovená hodnota 446 (MH+), C28H32N3OF vyžaduje 445. δ: 1,03 až 1,35 (5H, m); 1,40 až 1,48 (2H, m); 1,75 až 2,10 (4H, m); 2,51 (2H, t, J = 8 Hz); 2,61 až 2,65 (4H, m); 2,93 až 2,99 (4H, m); 3,72 až 3,88 (1H, m); 6,36 (1H, d, J = 18 Hz); 7,04 (1 H, m); 7,17 až 7,45 (7H, m); 7,55 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 35 | -ch2ch2c6h5 | stanovená hodnota 430 (MH+), C28H35N3O vyžaduje 429. δ: 0,90 až 1,25 (5H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,65 až 1,95 (4H, m); 2,35 až 2,50 (4H, m); 2,55 až 2,65 (4H, m); 2,90 až 3,04 (6H, m); 3,66 až 3,69 (1H, m); 5,09 (1H, d, J = 8 Hz); 7,15 až 7,35 (6H, m); 7,37 až 7,42 (2H, m). | |
| 36 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(2-F) | stanovená hodnota 446 (MH+), C28H32N3OF vyžaduje 445. δ: 1,00 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,48 (2H, m); 1,75 až 1,85 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,45 až 2,50 (2H, m); 2,60 až 2,70 (4H, m); 2,85 až 3,00 (4H, m); 3,80 až 3,95 (1H, m); 5,43 (1H, d, J = 8 Hz); 6,47 (1H, d, J = 16 Hz); 7,00 až 7,20 (3H, m); 7,26 až 7,35 (1H, m); 7,30 až 7,55 (3H, m); 7,66 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 37 | 7-CN | 8-(1,4- dihydro-4- oxo)-chinolinyl | stanovená hodnota 469 (MH+), C29H32N4O2 vyžaduje 468. δ: 1,05 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,10 až 2,20 (2H, |
··· • ·
-57·· • · • ··· • · · < ·· ··
| m); 2,45 až 2,55 (2H, m); 2,60 až 2,70 (4H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,95 (1H, m); 6,30 až 6,40 (2H, m); 7,18 (1H, d J = 8 Hz); 7,32 (1H, d, J = 8 Hz); 7,37 (1H, s); 7,41 (1H, d, J = 8 Hz); 7,67 (1H, t, J = 5 Hz); 7,80 (1H, d, J = 7 Hz); 8,52 (1H, d, J = 8 Hz); 12,50 (1H, široký s). | |||
| 38 | 7-CN | 2-naftyl | stanovená hodnota 452 (MH+), C30H33N3O vyžaduje 451. δ: 1,09 až 1,26 (5H, m); 1,42 až 1,50 (2H, m); 1,80 až 1,87 (2H, m); 2,10 až 2,25 (2H, m); 2,40 až 2,54 (2H, m); 2,61 až 2,70 (4H, m); 2,92 až 2,99 (4H, m); 3,95 až 4,00 (1H, m); 5,81 (1H, d, J = 8 Hz); 7,18 (1H, d, J = 8 Hz); 7,30 až 7,59 (6H, m); 7,84 až 7,95 (2H, m); 8,20 až 8,29 (1H, m). |
| 39 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(2-OMe) | stanovená hodnota 458 (MH+), C29H35N3O2 vyžaduje 457. (DMSO-de) δ: 0,99 až 1,07 (2H, m); 1,15 až 1,28 (3H, m); 1,35 až 1,40 (2H, m); 1,78 až 1,88 (4H, m); 2,46 (2H, t, J = 7 Hz); 2,58 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,90 až 2,96 (4H, m); 3,58 až 3,64 (1H, m); 3,87 (3H, s); 6,64 (1H, d, J = 16 Hz); 6,99 (1H, t, J = 7 Hz); 7,09 (1H, d, J = 8 Hz); 7,34 až 7,39 (2H, m); 7,49 až 7,51 (1H, m); 7,58 až 7,66 (3H, m); 7,93 až 7,96 (1H, m). |
| 40 | 7-CN | írans-CH=CH- C6H4(3-OMe) | stanovená hodnota 458 (MH+), C29H35N3O2 vyžaduje 457. (DMSO-de) δ: 0,80 až 0,98 (2H, m); 1,00 až 1,20 (3H, m); 1,20 až 1,35 (2H, m); 1,78 až 1,82 (2H, m); 1,88 až l, 92 (2H, m); 2,49 (2H, t, J = 8 Hz); 2,51 až 2,60 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,62 (1H, m); 3,83 (3H, s); 6,65 (1H, d, J = 16 Hz); 7,00 (1H, m); 7,15 až 7,17 (2H, m); 7,35 až 7,43 (3H, m); 7,61 až 7,63 (2H, m); 7,99 (1H, d, J = 8 Hz). |
-58·· ·· • · · · • · · • ·· · · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • e · • · • · · • · ·· ·
| 41 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(4-OMe) | stanovená hodnota 458 (MH+), C29H35N3O2 vyžaduje 457. (DMSO-de) δ: 1,00 až 1,10 (2H, m); 1,15 až 1,27 (3H, m); 1,38 až 1,41 (2H, m); 1,77 až 1,80 (2H, m); 1,85 až l, 87 (2H, m); 2,47 (2H, t, J = 7 Hz); 2,53 až 2,57 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,91 až 2,97 (4H, m); 3,58 až 3,65 (1H, m); 3,81 (3H, s); 6,48 (1H, d, J = 16 Hz); 7,00 (2H, m); 7,35 až 7,40 (2H, m); 7,51 (2H, m); 7,58 až 7,52 (2H, m); 7,88 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 42 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(2- COMe) | stanovená hodnota 470 (MH+), C3oH35N302 vyžaduje 469. (DMSO-de) δ: 0,90 až 1,40 (7H, m); 1,60 až 1,90 (4H, m); 2,46 (2H, t, J = 8 Hz); 2,46 až 2,54 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,52 (3H, s); 2,80 až 3,00 (4H, m); 3,60 (1H, m); 6,47 (1H, d, J = 16 Hz); 7,35 (2H, d, J = 8 Hz); 7,40 až 7,63 (4H, m); 7,75 (1H, d, J = 16 Hz); 7,89 (1 H, d, J = 8 Hz); 8,04 (1 H, d, J = 8 Hz). |
| 43 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(4- COMe) | stanovená hodnota 470 (MH+), C3oH35N302 vyžaduje 469. (DMSO-de) δ: 0,90 až 1,40 (7H, m); 1,73 až 1,88 (4H, m); 2,43 (2H, t, J = 8 Hz); 2,47 až 2,54 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,59 (3H, s); 2,80 až 2,93 (4H, m); 3,50 až 3,70 (1H, m); 6,73 (1H, d, J = 16 Hz); 7,32 (1H, d, J = 7 Hz); 7,45 (1H, d, J = 16 Hz); 7,55 až 7,59 (2H, m); 7,68 (1H, d, J = 8 Hz); 7,98 (2H, m); 8,04 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 44 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(2-CN) | stanovená hodnota 453 (MH+), Ο29Η32Ν4Ο vyžaduje 452. (DMSO-de) δ: 1,02 až 1,09 (2H, m); 1,10 až 1,35 (3H, m); 1,36 až 1,42 ((2H, m); 1,78 až 1,81 (2H, m); 1,88 až 1,90 (2H, m); 2,47 (2H, t, J = 7 Hz); 2,50 až 2,59 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,92 až 2,97 (4H, m); 3,62 až 3,58 (1H, m); 6,85 (1H, d, J = 16 Hz); 7,36 (1H, d, J |
-59·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · • ··· · · • · · · · ·
9 9 · ·
| = 8 Hz); 7,58 až 7,67 (4H, m); 7,79 až 7,89 (2H, m); 7,92 až 7,95 (1 H, m); 8,22 až 8,25 (1H, m). | |||
| 45 | -CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(3-CN) | stanovená hodnota 453 (MH+), C29H32N4O vyžaduje 452. (DMSO-d6) δ: 0,94 až 1,38 (7H, m); 1,70 až 1,87 (4H, m); 2,43 (2H, t, J = 7 Hz); 2,46 až 2,59 (4H, m, prekrytý s DMSO); 2,85 až 2,97 (4H, m); 3,52 až 3,65 (1H, m); 6,72 (1H, d, J = 16 Hz); 7,32 (1H, d, J = 8 Hz); 7,42 (1H, d, J = 16 Hz); 7,55 až 7,62 (3H, m); 7,80 až 7,91 (2H, m); 8,02 (1H, s); 8,09 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 46 | 7-CN | -C6H4(3-(5-(3- metyl)izoxazo- iyi) | stanovená hodnota 483 (MH+), C30H34N4O2 vyžaduje 482. (DMSO-de) δ: 0,96 až 1,10 (2H, m); 1,23 až 1,50 (5H, m); 1,70 až 1,89 (4H, m); 2,31 (3H, s); 2,42 až 2,55 (6H, m, prekrytý s DMSO); 2,80 až 2,95 (4H, m); 3,75 (1H, m); 6,96 (1H, s); 7,33 (1H, d, J = 8 Hz); 7,50 až 7,60 (3H, m); 7,90 až 8,00 (2H, m); 8,28 (1H, m); 8,41 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 47 | 7-CN | 7-(1,2- dihydro-2- oxo)chinolinyl | stanovená hodnota 469 (MH+), C29H32N4O2 vyžaduje 468. (DMSO-TFA) δ: 0,98 až 1,45 (5H, m); 1,56 až 1,63 (2H, m); 1,75 až 1,89 (4H, m); 2,95 až 3,32 (8H, m); 3,65 až 3,85 (3H, m); 5,67 (1H, s); 6,60 (1H, d, J = 10 Hz); 7,41 (1H, d, J = 8 Hz); 7,59 až 7,70 (4H, m); 7,75 (1H, s); 7,90 (1H, d, J = 10 Hz); 8,32 (1H, d); 9,69 (1H, s)· |
| 48 | 7-CN | c/s- CH=CHC6H5 | stanovená hodnota 428 (MH+), C28H33N3O vyžaduje 427. δ: 0,80 až 1,15 (5H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,65 až 1,75 (2H, m); 2,40 až 2,50 (2H, m); 2,55 až 2,65 (4H, m); 2,85 až 3,00 (4H, m); 3,75 (1H, m); 5,25 (1H, d, J = 8 Hz); 5,98 (1H, d, J = 12,5 Hz); 6,76 (1H, d, J = 12,5 Hz); 7,17 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,30 až 7,45 (7H, m). |
-60·· ·· • · · · • · · • ·· · • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
| 49 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (2-pyridyl) | stanovená hodnota 429 (MH+), C27H32N4O vyžaduje 428. (DMSO-TFA) δ: 0,90 až 1,30 (5H, m); 1,55 až 1,70 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,90 až 3,30 (8H, m); 3,50 až 3,80 (3H, m); 7,08 (1H, d, J = 16 Hz); 7,40 až 7,50 (2H, m); 7,55 až 7,60 (1H, m); 7,65 až 7,80 (3H, m); 8,05 (1H, m); 8,25 (1H, d, J = 8 Hz); 8,70 (1H, m); 9,70 (1H, široký s). |
| 50 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (1-(4-fluór)- naftyl) | stanovená hodnota 496 (MH+), C32H34FN3O vyžaduje 495. (DMSOd6+TFA) δ: 0,97 až 1,41 (5H, m); 1,63 (2H, m); 1,79 (2H, m); 1,90 (2H, m); 3,06 (2H, m); 3,23 (6H, m); 3,70 (3H, m); 6,64 (1H, d, J = 16 Hz); 7,47 (2H, m); 7,73 (5H, m); 8,12 (3H, m); 8,24 (1H, m). |
| 51 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (6-benzo-di- oxanyl) | stanovená hodnota 486 (MH+), C30H35N3O vyžaduje 485. (DMSOde+TFA) δ: 0,93 až 1,33 (5H, m); 1,60 (2H, m); 1,81 (4H, m); 3,04 (2H, m); 3,17 (6H, m); 3,67 (3H, m); 4,26 (4H, s); 6,42 (1H, d, J = 16 Hz); 6,87 (1H, d, J = 9 Hz); 7,03 (2H, m); 7,27 (1H, d, J = 16 Hz); 7,46 (1H, d, J = 8 Hz); 7,73 (2H, m); 7,90 (1H, d, J = 8 Hz); 9,78 (1 H, široký m). |
| 52 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (3-indolyl[5-F]) | stanovená hodnota 485 (MNa+), C30H33FN4O vyžaduje 484. (DMSO-de) δ: 0,98 až 1,08 (2H, m); 1,11 až 1,28 (3H, m); 1,35 až 1,42 (2H, m); 1,75 až 1,80 (2H, m); 1,87 až l, 91 (2H, m); 2,47 (2H, t, J = 7 Hz); 2,52 až 2,59 (4H, m, prekryté s DMSO); 2,89 až 2,94 (4H, m); 3,55 až 3,62 (1H, m); 6,56 (1H, d, J = 16 Hz); 7,03 až 7,09 (1H, m); 7,34 (1H, d, J = 8 Hz); 7,44 až 7,49 (1H, m); 7,56 až 7,75 (5H, m); 7,80 (1 H, s); 11,63 (1 H, s). |
-61 ·· ·· • · · · • · · • ·· · · • · ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · · • · · · · ·
| 53 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (6-benzimidazolyl[1-metyl]) | stanovená hodnota 482 (MH+), C30H35N5O vyžaduje 481. (DMSO-de) δ: 0,98 až 1,07 (2H, m); 1,16 až 1,27 (3H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,75 až 1,79 (2H, m); 1,84 až l, 89 (2H, m); 2,46 (2H, t, J = 7 Hz); 2,50 až 2,55 (4H, m, prekryté s DMSO); 2,90 až 2,97 (4H, m); 3,60 až 3,66 (1H, m); 3,87 (3H, s); 6,64 (1H, d, J = 16 Hz); 7,41 až 7,45 (1H, m); 7,53 až 7,61 (3H, m); 7,66 (1H, d J = 8 Hz); 7,77 (1H, s); 7,91 až 7,94 (1H, m); 8,24 (1H, s). |
| 54 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (7-benzo- furanyl) | stanovená hodnota 468 (MH+), C30H33N3O2 vyžaduje 467. (DMSO/TFA) δ: 1,02 až 1,43 (5H, m); 1,65 až 1,75 (2H,m); 1,75 až 2,00 (4H, m); 3,08 až 3,35 (8H, m); 3,65 až 3,80 (3H, m); 7,09 až 7,15 (2H, m); 7,36 (1 H. t); 7,48 až 7,56 (2H, m); 7,66 (1H, d J = 15,8 Hz); 7,73 až 7,80 (3H, m); 8,15(1 H, d). |
| 55 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (5-indolyl- [3-metyl]) | stanovená hodnota 481 (MH+), C3iH3eN4O vyžaduje 480. (DMSO/TFA) δ: 0,95 až 1,35 (5H, m); 1,55 až 1,70 (2H, m); 1,70 až 1,95 (4H, m); 2,27 (3H, s); 2,95 až 3,30 (8H, m); 3,55 až 3,80 (3H, m); 6,52 (1H, d, J = 15,7 Hz); 7,14 (1H, s); 7,33 (2H, m); 7,46 (2H, m); 7,71 (3H, m); 7,84 (1H, d); 9,82 (1 H, široký s). |
| 56 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (6-2,3- dihydro-2- oxo)indolyl) | stanovená hodnota 483 (MH+), C30H34N4O2 vyžaduje 482. (DMSO) δ: 0,87 až 1,36 (7H, m); 1,74 až 1,90 (4H, m); 2,44 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,50 až 2,65 (4H, m, prekryté DMSO); 2,80 až 2,95 (4H, m); 3,49 (2H, s); 3,57 až 3,70 (1H, m); 6,54 (1H, d, J = 15,8 Hz); 6,95 (1H, s); 7,09 (1H, d, J = 8 Hz); 7,22 (1H, d, J = 7,5); 7,27 až 7,39 (2H, m); 7,56 až 7,60 (2H, m); 7,92 (1H, d). |
-62·· • · · · • · · • ·· · • · ···· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ··
| 57 | 7-CN | -CH2(2-benzo- furanyl) | stanovená hodnota 456 (MH+), C29H33N3O2 vyžaduje 455. (DMSO) δ: 0,95 až 1,23 (5H, m); 1,31 až 1,36 (2H, m); 1,72 až 1,82 (4H,m); 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz); 2,49 až 2,53 (4H, m, prekryté s DMSO); 2,88 až 2,93 (4H, m); 3,67 až 3,52 (1H, m); 3,63 (2H, s); 6,65 (1H, s); 7,19 až 7,24 (2H, m); 7,31 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,49 (1H, d J = 7,9 Hz); 7,55 až 7,59 (3H, m); 8,02 (1H, d). |
| 58 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (4-indolyl- [2-metyl]) | stanovená hodnota 479 (M H), C3iH36N4O vyžaduje 480. (DMSO+TFA) δ: 0,83 až 1,25 (5H, m); 1,48 až 1,55 (2H, m); 1,63 až 1,67 (2H, m); 1,75 až 1,80 (2H, m); 2,31 (3H, s); 2,85 až 3,20 (8H, m); 3,45 až 3,65 (3H, m); 6,36 (1H, s); 6,62 (1H, d, J = 16 Hz); 6,89 (1H, t, J = 8 Hz); 7,00 (1H, d, J = 7 Hz); 7,18 (1H, d, J = 8 Hz); 7,34 (1H, d, J = 8 Hz); 7,49 (1H, d, J = 16 Hz); 7,55 až 7,62 (2H, m); 7,90 (1H, d, J = 8 Hz); 9,75 (1H, široký s); 11,09(1 H, s). |
| 59 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (5-benzimida- zolyl) | stanovená hodnota 466 (MH), C29H33N5O vyžaduje 467. (DMSO+TFA) δ: 1,02 až 1,35 (5H, m); 1,57 až 1,61 (2H, m); 1,75 až 1,78 (2H, m); 1,90 až 1,93 (2H, m); 3,00 až 3,30 (8H, m); 3,65 až 3,70 (3H, m); 6,66 a 6,73 (1 H, 2 x d, J = 16 Hz); 6,43 (1H, d, J = 8 Hz); 7,60 až 8,08 (6H, m); 8,00 a 8,06 (1H, 2 x s); 9,59 (1H, m); 9,88 (1H, široký s). |
| 60 | 7-CN | trans-CH=CH- CeH5 | stanovená hodnota 428 (MH*), C28H33N3O vyžaduje 427. (DMSO-de+TFA) δ: 0,96 až 1,36 (5H, m); 1,62 (2H, m); 1,81 (4H, m); 3,05 (2H, m); 3,18 (6H, m); 3,67 (3H, m); 6,60 (1 H, d, J = 16 Hz); 7,27 až 7,59 (7H, m); 7,72 (2H, m); 7,99 (1H, d, J = 8 Hz); 9,72 (1H, široký s). |
-63·· ·· • · · · • · · • ··· · • · • · · · · · ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • « ·· ·
| 61 | 7-CN | trans-CH=CH- C6H3(2,3- mety- léndioxy) | stanovená hodnota 472 (MH+), C29H33N3O3 vyžaduje 471. (DMSO-de+TFA) δ: 0,94 až 1,32 (5H, m); 1,61 (2H, m); 1,82 (4H, m); 3,03 (2H, m); 3,18 (6H, m); 3,64 (3H, m); 6,13 (2H, s); 6,71 (1H, d, J = 16 Hz); 6,94 (3H, m); 7,32 (1H, d, J = 16 Hz); 7,46 (1H, d, J = 8 Hz); 7,71 (2H, m); 8,09 (1H, d, J = 8 Hz); 9,75 (1H, široký s). |
| 62 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H4(3-(1-(2- oxo)pyrolidi- nyi)) | stanovená hodnota 511 (MH+), C32H38N4O2 vyžaduje 510. (DMSO-de) δ: 0,9 až 1,28 (5H, m); 1,35 (2H, m); 1,79 (4H, m); 2,07 (2H, m); 2,48 (8H, m); 2,91 (4H, m); 3,59 (1H, m); 3,86 (2H, t, J = 7 Hz); 6,60 (1H, d, J = 16 Hz); 7,34 (4H, m); 7,60 (3H, m); 7,89 (1H, m); 7,99 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 63 | 7-CN | -CH2(2- indolyl) | stanovená hodnota 455 (MH+), C29H34N4O vyžaduje 454. (DMSO-de) δ: 0,96 (2H, m); 1,15 (3H, m); 1,34 (2H, m); 1,76 (4H, m); 2,42 (2H, m); 2,50 (4H,m); 2,90 (4H, m); 3,45 (1H, m); 3,53 (2H, s); 6,17 (1H, m); 6,94 (2H, m); 7,32 (2H, m); 7,41 (1H, d, J = 8 Hz); 7,56 (2H, m); 7,87 (1H, d, J = 8 Hz); 10,85 (1H, široký s). |
| 64 | 7-CN | -CH2(2-benzo- tiofenyl) | stanovená hodnota 472 (MH+), C29H33N3SO vyžaduje 471. (DMSO) δ: 0,95 až 1,20 (5H, m); 1,31 až 1,35 (2H, m); 1,71 až 1,81 (4H, m); 2,42 (2H, t, J = 7,4 Hz); 2,50 až 2,53 (4H, m); 2,87 až 2,93 (4H, m); 3,44 až 3,48 (1H, m); 3,70 (2H, s); 7,19 (1H, s); 7,27 až 7,32 (3H, m); 7,55 až 7,58 (2H, m); 7,75 (1H, d, J = 7,4 Hz); 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz); 8,04(1 H, m). |
| 65 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (2-tiofenyl- [3-Br]) | stanovená hodnota 512 a 514 (MH+), C26H3oN3SOBr vyžaduje 511 a 513. (DMSO) δ: 0,95 až 1,40 (7H, m); 1,72 až 1,85 (4H, m); |
-64·· · • · · » • · · • ··· • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
| 2,42 (2H, m); 2,50 až 2,58 (4H, m, prekryté s DMSO); 2,87 až 2,95 (4H, m); 3,54 až 3,62 (1H, m); 6,48 (1H, d); 7,19 (1H, d, J = 5,4 Hz); 7,32 (1H, d); 7,48 (1 H, d); 7,55 až 7,60 (2H, m); 7,72(1 H, d); 8,05 (1 H, d). | |||
| 66 | 7-CN | -C6H4(3-(2- Pyridyl)) | stanovená hodnota 479 (MH+), C3iH34N4O vyžaduje 478. (DMSO-de) δ: 1,04 až 1,37 (2H, m); 1,28 až 1,47 (5H, m); 1,81 až 1,97 (4H, m); 2,49 (2H, t, J = 7 Hz); 2,56 až 2,61 (4H, m, prekryté s DMSO); 2,92 až 3,00 (4H, m); 3,79 až 3,88 (1H, m); 7,38 (1H, d, J = 8 Hz); 7,44 až 7,47 (1H, m); 7,60 až 7,66 (3H, m); 7,90 až 8,00 (2H, m); 8,06 až 8,10 (1H, m); 8,25 až 8,27 (1H, m); 8,37 až 8,40 (1H, m); 8,55 (1H, s); 8,73 až 8,76 (1H, m). |
| 67 | 7-CN | -C6H4(3-(5- pyrimidinyl)) | stanovená hodnota 480 (MH+), C3oH33N50 vyžaduje 479. (DMSO-de) a [HCI sol] δ: 1,02 až 1,12 (2H, m); 1,30 až 1,41 (3H, m); 1,30 až 1,41 (3H, m); 1,65 až 1,70 (2H, m); 1,78 až 1,82 (2H, m); 1,88 až 1,92 (2H, m); 2,96 až 3,04 (2H, m); 3,08 až až 3,20 (4H, m); 3,30 až 3,45 (2H, m); 3,65 až 3,71 (2H, m); 3,75 až 3,80 (1 H, m); 7,45 (1H, d, J = 8 Hz); 7,60 až 7,73 (2H, m); 7,92 až 7,98 (3H, m); 8,23 (1H, s); 8,32 až 8,36 (1H, m); 9,24 až 9,23 (3H, m); 10,67 (1H, s). |
| 68 | 7-CN | -C6H4(3- C6H4(4-CN)) | stanovená hodnota 503 (MH+), C33H34N4O vyžaduje 502. (DMSO-de) δ: 1,00 až 1,11 (2H, m); 1,20 až 1,43 (5H, m); 1,79 až 1,83 (2H, m); 1,88 až 1,93 (2H, m); 2,48 (2H, t, J = 7 Hz); 2,52 až 2,58 (4H, m, prekryté s DMSO); 2,91 až 2,96 (4H, m); 3,75 až 3,83 (1H, m); 7,34 (1H, d, J = 8 Hz); 7,58 až 7,61 (3H, m); 7,83 až 7,89 (3H, m); 7,95 až 8,05 (3H, m); 8,20 (1H, s); 8,33 až 8,35 (1H, m). |
·· • · · • · • · · • ·
-65·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·« ·· ·· • · t • · ··· • · · · • · · · ·· ··
| 69 | 7-CN | -C6H4(3-(3-(5etyl)1,2,4-oxadiazolyl) | stanovená hodnota 498 (MH+), C30H35N5O2 vyžaduje 497. δ: 1,07 až 1,33 (5H, m); 1,41 až 1,50 (5H, m); 1,82 až 1,86 (2H, m); 2,09 až 2,13 (2H, m); 2,48 až 2,54 (4H, m); 2,90 až 3,10 (6H, m); 3,89 až 4,04 (1H, m); 6,05 (1H, d, J = 8 Hz); 7,18 (1H, d J = 8 Hz); 7,38 až 7,43 (2H, m); 7,57 (1H, t, J '8 Hz); 7,99 (1H, dd, J = 8 Hz a 1 Hz); 8,20 (1H, dd, J = 8 Hz a 1 Hz); 8,33 (1H, d, J = 1 Hz). |
| 70 | 7-CN | írans-CH=CH- (2-tiofenyl) | stanovená hodnota 434 (MH+), C26H31N3SO vyžaduje 433. (DMSO-de) δ: 0,85 až 1,30 (5H, m); 1,37 (2H, m); 1,90 (4H, m); 2,45 až 2,75 (6H, m); 3,00 (4H, m); 3,58 (1H, m); 6,35 (1H, d, J = 16 Hz); 7,10 (1H, m); 7,35 (2H, m); 7,45 až 7,65 (4H, m); 7,97 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 71 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (2-furanyl) | stanovená hodnota 418 (MH+), C26H31N3O2 vyžaduje 417. (DMSO-d6) δ: 0,80 až 1,30 (5H, m); 1,37 (2H, m); 1,78 (4H, m); 2,30 až 2,70 (6H, m); 2,93 (4H, m); 3,55 (1H, m); 6,38 (1H, d, J = 16 Hz); 6,55 (1H, dd, J = 3,2 Hz); 6,74 (1H, d, J = 3 Hz); 7,19 (1H, d, J = 16 Hz); 7,33 (1H, d, J = 8 Hz); 7,57 (2H, m); 7,75 (1H, s); 8,00 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 72 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (3-tiofenyl) | stanovená hodnota 434 (MH+), C26H31N3SO vyžaduje 433. (DMSO-de) δ: 0,85 až 1,30 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,80 (4H, m); 2,35 až 2,70 (6H, m); 2,90 (4H, m); 3,60 (1 H, m); 6,40 (1H, d, J = 16 Hz); 7,30 (2H, m); 7,38 (1H, d, J = 16 Hz); 7,60 (3H, m); 7,75 (1H, m); 7,90 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 73 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (3-furanyl) | stanovená hodnota 418 (ΜΗ*), C26H31N3O2 vyžaduje 417. (DMSO-d6) δ: 0,85 až 1,30 (5H, m); 1,35 (2H, m); 1,80 |
• · • 9
-66·· ·· • · · · • · · • · · · • · • · · · · · • · ·
9 999
9 9 9
99
| (4H, m); 2,30 až 2,60 (6H, m); 2,85 (4H, m); 3,55 (1H, m); 6,28 (1 H, d, J = 16 Hz); 6,66 (1H, s); 7,28 (1H, d, J = 16 Hz); 7,31 (1H, d, J = 8 Hz); 7,55 (2H, m); 7,71 (1H, s); 7,85 (1H, d, J = 8 Hz); 7,98 (1H, s). | |||
| 74 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (4-chinolinyl) | stanovená hodnota 479 (MH+), C^H^^O vyžaduje 478. (DMSO+TFA) δ: 1,00 až 1,30 (5H, m); 1,60 až 1,70 (2H, m); 1,75 až 1,81 (2H, m); 1,90 až 1,95 (2H, m); 2,90 až 3,30 (8H, m); 3,60 až 3,80 (2H, m); 7,07 (1H, d, J = 16 Hz); 7,47 (1H, d, J = 8 Hz); 7,71 (1H, dd, J = 8 Hz); 7,75 (1H, s); 7,95 (1H,m); 8,05 až 8,30 (4H, m); 8,45 (1H, d, J = 8 Hz); 8,53 (1H, d, J = 8 Hz); 9,25 (1H, d, J = 5 Hz); 9,78 (1H, široký s). |
| 75 | ŕrans-CH=CH- (5-pyrimidinyl) | stanovená hodnota 430 (ΜΗ*), C2eH31N5O vyžaduje 429. (DMSO+TFA) δ: 1,00 až 1,30 (5H, m); 1,55 až 1,65 (2H, m); 1,75 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 3,00 až 3,25 (8H, m); 3,60 až 3,75 (3H, m); 6,80 (1H, d, J = 16 Hz); 7,42 (1H, d, J = 16Hz); 7,46 (1H, dd, J = 8 Hz); 7,71 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz); 7,74 (1 H,s); 8,15 (1H, d, J = 8 Hz); 9,00 (2H, s); 9,15 (1H, s); 9,72 (1H, široký s). | |
| 76 | 7-CN | -CH2C6H3(2,4- diF) | stanovená hodnota 452 (MH+), C27H3iF2N3O vyžaduje 451. (DMSO+TFA) δ: 0,90 až 1,10 (2H, m); 1,20 až 1,30 (3H, m); 1,50 až 1,65 (2H, m); 1,70 až 1,85 (4H, m); 2,90 až 3,30 (8H, m); 3,40 (2H, m); 3,50 (1H, m); 3,67 (2H, m); 7,00 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,40 (1H, m); 7,45 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70 (1H, m); 7,73 (1H, s); 7,96 (1H, d, J = 8 Hz); 9,70(1 H, široký s). |
| 77 | 7-CN | -CH2(1-naftyl) | stanovená hodnota 466 (MH+), C31H35N3O vyžaduje 465. δ: 0,70 až 0,80 (2H, m); 0,90 až 1,10 (3H, m); 1,30 až |
·· ·· ·· ·· • · · ··· ··· • · · · ··· · 9 • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
| 1,40 (2H, m); 1,60 až 1,70 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 2,40 (2H, m); 2,55 (4H, m); 2,80 až 3,00 (4H, m); 3,66 (1H, m); 4,00 (2H, s); 5,05 (1H, d, J = 8 Hz); 7,15 (1H, d, J = 8 Hz); 7,34 (1H, s); 7,35 až 7,40 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,50 (2H, m); 7,83 (1H, d, J = 8 Hz); 7,86 (1H, m); 7,93(1 H, m). | |||
| 78 | 7- COMe | 3-pyrolo[2,3- b]-pyridyl | stanovená hodnota 459 (MH+), C28H34N4O2 vyžaduje 458. (DMSO-de) δ: 1,0 až 1,20 (2H, m); 1,25 až 1,55 (5H, m); 1,75 až 2,00 (4H, m); 2,40 až 2,65 (6H, m); 2,56 (3H, s); 2,95 (4H, m); 3,75 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,25 (1H, m); 7,74 (3H, m); 8,15 (1H, s); 8,25 (1H, m); 8,45 (1H, m); 12,05 (1 H, široký s). |
| 79 | 7- COMe | -CH2C6H4(4-F) | stanovená hodnota 451 (MH+), C28H35F N2O2 vyžaduje 450. (DMSO-de) δ: 0,85 až 1,20 (5H, m); 1,35 (2H, m); 1,85 (4H, m); 2,40 až 2,65 (6H, m); 2,54 (3H, s); 2,76 (4H, m); 3,35 (2H, s); 3,45 (1H, m); 7,10 (2H, m); 7,25 (3H, m); 7,65 (2H, m); 7,90 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 80 | 7- COMe | -C6H4(3-(3-(5metyl)-1,2,4- oxadiazolyl)) | stanovená hodnota 501 (MH+), C3oH36N403 vyžaduje 500. (DMSO-de) δ: 0,90 až 1,45 (7H, m); 1,84 (4H, m); 2,40 až 2,60 (6H, m); 2,55 (3H, s); 2,70 (3H, s); 2,94 (4H, m); 3,91 (1H, m); 7,26 (1H, d, J = 8 Hz); 7,60 až 7,75 (3H, m); 8,05 (1H, m); 8,10 (1H, m); 8,45 (2H, m). |
| 81 | 7- COMe | ŕrans-CH=CH- C6H4(4-F) | stanovená hodnota 463 (MH+), C2gH35FN2O2 vyžaduje 462. (DMSO-d6) δ: 0,95 až 1,30 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,82 (4H, m); 2,40 až 2,65 (6H, m); 2,56 (3H, s); 2,95 (4H, m); 3,62 (1H, m); 6,56 (1H, d, J = 16 Hz); 7,25 (3H, m); 7,40 (1H, d, J = 16 Hz); 7,65 (2H, m); 7,70 (2H, m); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz). |
·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · ·
-68• ······· ···· ·· ·· ·β ·· ·
| 82 | 7-CN | -CH2(6-(2- amino)benzo- tiazolyl) | stanovená hodnota 488 (MH+), C28H33N5OS vyžaduje 487. δ: 0,85 až 1,11 (5H, m); 1,37 (2H, m); 1,68 (2H, m); 1,89 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,59 (4H, m); 2,92 (4H, m); 3,57 (2H, s); 3,68 (1H, m); 5,16 (3H, m); 7,17 (2H, m); 7,38 (2H, m); 7,52 (2H, m). |
| 83 | 7-CN | -CH2(6-(2- metyl)-benzo- tiazolyl) | stanovená hodnota 487 (Mhľ), C^H^^OS vyžaduje 486. (DMSO-de) δ: 0,93 (2H, m); 1,15 (3H, m); 1,33 (2H, m); 1,75 (4H, m); 2,42 (2H, m); 2,52 (4H, m); 2,77 (3H, s); 2,90 (4H, m); 3,43 (3H, m); 7,33 (2H, m); 7,56 (2H, m); 7,82 (2H, m); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz). |
| 84 | 7-CN | -CH2(6-(2,3- dihydro-2- oxo)-índolinyl) | stanovená hodnota 471 (MH+), C29H34N4O2 vyžaduje 470. (DMSO-d6 +TFA) δ: 0,88 až 1,32 (5H, m); 1,59 (2H, m); 1,74 (4H, m); 2,90 až 3,27 (8H, m); 3,29 (2H, s); 3,40 (2H, s); 3,45 (1H, m); 3,65 (2H, m); 6,73 (1H, m); 6,79 (1H, d, J = 9 Hz); 7,08 (1H, d, J = 9 Hz); 7,45 (1H, d, J = 9 Hz ); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz); 7,72 (1H, s); 7,90 (1H, d, J = 9 Hz); 9,86 (1H, široký s); 10,33 (1 H, široký s). |
| 85 | 7-CN | -CH2(5-(2,3- di-hydro-2- oxo)-indolinyl) | stanovená hodnota 471 (MH+), C29H34N4O2 vyžaduje 470. (DMSO-de +TFA) δ: 0,90 až 1,35 (5H, m); 1,59 (2H, m); 1,75 (4H, m); 2,91 až 3,29 (8H, m); 3,27 (2H, s); 3,43 (2H, s); 3,47 (1H, m); 3,66 (2H, m); 6,72 (1H, d, J = 9 Hz); 7,01 (1H, d, J = 9 Hz); 7,06 (1H, s); 7,45 (1H, d, J = 9 Hz ); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz); 7,72 (1H, s); 7,88 (1H, d, J = 9 Hz); 9,90 (1H, široký s); 10,29 (1H, široký s). |
| 86 | 7-CN | CH=CHC6H4( 4-CONHMe) | stanovená hodnota 485 (MH+), C3oH36N402 vyžaduje 484. (DMSO-de +TFA) δ: 0,97 až 1,28 (5H, m); 1,58 až |
» · · • φ
-69·· • · ·· ·· • · • · • ··· ·· • · · · ·· ·· • · ·· ·
| 1,64 (2H, m); 1,76 až 1,90 (4H, m); 2,79 (3H, m); 2,99 až 3,33 (8H, m); 3,66 až 3,77 (3H, m); 6,69 (1H, d, J = 16 Hz); 7,41 až 7,45 (2H, m); 7,60 až 7,73 (3H, m); 7,86 (2H, d, J = 8 Hz); 8,03 (1H, d); 8,45 (1H, m); 9,75 (1H, široký s). | |||
| 87 | 7-CN | -CH2(5-(2- amino)-benzo- xazolyl) | stanovená hodnota 472 (MH*), C28H33N5O2 vyžaduje 471. (DMSO-de +TFA) δ: 0,77 až 1,23 (5H, m); 1,54 až 1,62 (2H, m); 1,70 až 1,79 (4H, m); 2,99 až 3,24 (8H, m); 3,38 až 3,45 (3H, m); 3,60 až 3,69 (2H, m); 6,49 (1H, d, J = 10 Hz); 7,15 (1H, s); 7,32 (1H, d, J = 8 Hz); 7,45 (1H, d, J = 8 Hz); 7,67 až 7,72 (2H, m); 7,93 (1H, d); 8,21 (2H, široký s); 9,92 (1H, široký s). |
| 88 | 7-CN | -CH2(6-(1,2- di-hydro-2- oxo)- chinolinyl) | stanovená hodnota 483 (MH*), C3oH34N402 vyžaduje 482. (DMSO-de +TFA) δ: 0,90 až 1,20 (5H, m); 1,50 až 1,65 (2H, m); 1,70 až 1,80 (4H, m); 2,90 až 3,30 (8H, m); 3,40 (2H, s); 3,45 (1H, m); 3,60 až 3,70 (2H, m); 6,48 (1H, d, J = 10 Hz); 7,22 (1H, d, J = 8 Hz); 7,50 (1H, dd, J = 10 Hz, 2 Hz); 7,60 až 7,50 (2H, m); 7,80 (1H, d, J = 10 Hz, 2 Hz); 7,70 (1H, s); 7,86 (1H, d, J = 9 Hz); 7,95 (1H, d, J = 8 Hz); 9,80 (1H, široký s); 11,70 (1H, široký s). |
| 89 | 7-CN | -CH2(7-(1,2- dihydro-2- oxo)- chinolinyl) | stanovená hodnota 483 (MH*), C3oH34N402 vyžaduje 482. (DMSO-d6 +TFA) δ: 0,90 až 1,00 (2H, m); 1,10 až I, 20 (5H, m); 1,25 až 1,40 (2H, m); 1,70 až 1,80 (4H, m); 2,40 až 2,50 (4H, m); 2,80 až 2,90 (4H, m); 3,30 až 3,45 (3H, m); 6,43 (1H, d, J = 8 Hz); 7,05 (1H, d, J = 8 Hz); 7,17 (1H„ s); 7,32 (1H, d, J = 8 Hz); 7,50 až 7,60 (3H, m); 7,84 (1H, d, J = 9 Hz); 7,97 (1H, d, J = 8 Hz); II, 70 (1 H, široký s). |
-70• · · · · • « · · • ··· · · • · · ···· ·· ·· • · • ··· ·· ·· ·
| 90 | 7- COMe | ŕrans-CH=CH- C6H4(3-OMe) | stanovená hodnota 475 (MH+), C30H38N2O3 vyžaduje 474. δ: 1,05 až 1,40 (5H, m); 1,44 (2H, m); 1,81 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,48 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,62 (4H, m); 2,98 (4H, m); 3,82 (3H, s); 3,85 (1H, m); 5,43 (1H, d, J = 8 Hz); 6,33 (1H, d, J = 16 Hz); 6,89 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz); 7,00 (1H, m); 7,08 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,29 (1H, m); 7,56 (1H, d, J = 16 Hz); 7,70 (1H, s); 7,73(1 H, m). |
| 91 | 7- COMe | frans-CH=CH- C6H4(2-CN) | stanovená hodnota 470 (MH+), C30H35N3O2 vyžaduje 469. δ: 1,05 až 1,35 (5H, m); 1,43 (2H, m); 1,81 (2H, m); 2,06 (2H, m); 2,49 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,63 (4H, m); 2,98 (4H, m); 3,86 (1H, m); 5,62 (1H, d, J = 8 Hz); 6,66 (1H, d, J = 16 Hz); 7,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,43 (1H, m); 7,60 (2H, m); 7,70 (3H, m); 7,77 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 92 | 7- COMe | ŕra/7S-CH=CH- (3-tiofenyl) | stanovená hodnota 451 (MH+), C27H34N2O2S vyžaduje 450. δ: 1,05 až 1,35 (5H, m); 1,42 (2H, m); 1,80 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,49 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,62 (4H, m); 2,98 (4H, m); 3,85 (1H, m); 5,41 (1H, d, J = 8 Hz); 6,18 (1H, d, J = 16 Hz); 7,15 (1H, d, J = 8 Hz); 7,25 (2H, m); 7,42 (1H, m); 7,59 (1H, d, J = 16 Hz); 7,69 (1H, s); 7,72(1 H, m). |
| 93 | 7- COMe | ŕrans-CH=CH- (8-(1,2- dihydro-2- oxo)chinolinyl | stanovená hodnota 512 (MH+), C32H37N3O3 vyžaduje 511. (DMSO-de, HCI soľ) δ: 1,00 až 1,40 (5H, m); 1,60 až 1,95 (6H, m); 2,56 (3H, s); 2,90 až 3,20 (6H, m); 3,40 (2H, m); 3,65 (3H, m); 6,55 (2H, m); 7,22 (1H, t, J = 8 Hz); 7,37 (1H, d, J = 8 Hz); 7,70 (2H, m); 7,80 (2H, m); 7,90 až 8,10 (3H, m); 10,59 (1H, široký s); 11,35 (1H, široký s). |
-71 • · • ··· ···· ·· ·· ·· ·· ·
| 94 | 7-CN | -C6H4(3-(1- pyra-zolyl)) | stanovená hodnota 468 (MH*), C29H33N5O vyžaduje 467. δ: 1,06 až 1,40 (5H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,81 až 1,86 (2H, m); 2,08 až 2,13 (2H, m); 2,38 až 2,54 (2H, m); 2,61 až 2,65 (4H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,89 až 3,96 (1 H, m); 6,06 (1H, d, J = 8 Hz); 6,50 (1H, t, J = 2 Hz); 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,29 až 7,43 (2H, m); 7,68 (1H, d, J = 8 Hz); 7,75 (1H, d, J = 8 Hz); 7,79 až 7,83 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,08 (1H, m). |
| 95 | 7-CN | -CH2(2- tiofenyl) | stanovená hodnota 422 (MH+), C25H31N3OS vyžaduje 421. δ: 0,90 až 1,20 (5H, m); 1,35 až 1,46 (2H, m); 1,69 až 1,72 (2H, m); 1,80 až 2,00 (2H, m); 2,42 až 2,48 (2H, m); 2,57 až 2,65 (4H, m); 2,90 až 2,96 (4H, m); 3,65 až 3,75 (1H, m); 3,74 (2H, s); 5,38 (1H, d, J = 8 Hz); 6,92 (1H, m); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d, J = 8 Hz); 7,23 až 7,26 (1H, m); 7,36 až 7,42 (2H, m). |
| 96 | 7-CN | -CH2(3-benzo- tiofenyl) | stanovená hodnota 472 (MH+), C2gH33N3OS vyžaduje 471. δ: 0,80 až 1,20 (5H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,60 až 1.75 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,40 až 2,50 (2H, m); 2,50 až 2,70 (4H, m); 2,85 až 2,95 (4H, m); 3,65 až 3.75 (1H, m); 3,80 (2H, s); 5,23 (1H, d, J = 8 Hz); 7,16 (1H, d, J = 8 Hz); 7,30 až 7,45 (5H, m); 7,60 až 7,70 (1H, m); 7,85 až 7,92 (1H, m). |
| 97 | 7-CN | C6H4(3-(2-(5- metyl)-1,3,4- oxadiazolyl)) | stanovená hodnota 484 (MH+), C29H33N5O2 vyžaduje 483. δ: 1,10 až 1,40 (5H, m); 1,41 až 1,50 (2H, m); 1,82 až 1,87 (2H, m); 2,10 až 2,14 (2H, m); 2,48 až 2,54 (2H, m); 2,62 až 2,65 (7H, m); 2,93 až 3,00 (4H, m); 3,93 až 3,97 (1H, m); 6,04 (1H, d, J = 8 Hz); 7,18 (1H, d, J = 8 Hz); 7,35 až 7,43 (2H, m); 7,59 (1H, t, J = 8 Hz); 7,97 (1H, dd, J = 6 a 1 Hz); 8,11 (1H, dd, J = 8 a 1Hz); 8,36 |
-72·· ·· ·· ·· ·· • · · · 0 0 0 ···
0 0 0 0 000 0 · • 000 00 ·0 0 · · · • 0 0 0 0 0 *0 ··· ·· ·0 ·· ·· ·
| (1H, d, J = 1 Hz). | |||
| 98 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (2-naftyl) | stanovená hodnota 478 (MH+), C32H35N3O vyžaduje 477. (DMSO-de + TFA) δ: 1,00 až 1,65 (5H, m); 1,63 (2H, m); 1,76 až 1,91 (4H, m); 2,97 až 3,32 (8H, m); 3,66 až 3,93 (3H, m); 6,75 (1H, d, J = 16 Hz); 7,47 (1H, d); 7,54 až 7,62 (3H, m); 7,65 až 7,80 (3H, m); 7,85 až 7,95 (3H, m); 8,00 až 8,10 (2H, m); 9,77 (1H, široký s). |
| 99 | 7- COMe | CH2(3-benzo- tiofenyl) | stanovená hodnota 489 (MH+), C3oH36N202S vyžaduje 488. δ: 0,80 až 1,25 (5H, m); 1,37 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,41 (2H, m); 2,57 (3H, s); 2,59 (4H, m); 2,94 (4H, m); 3,67 (1H, m); 3,80 (2H, s); 5,23 (1H, d, J = 8 Hz); 7,16 (1H, d, J = 8 Hz); 7,32 (1H, s); 7,40 (2H, m); 7,67 (1H, s); 7,70 (2H, m); 7,67 (1H, s); 7,70 (2H, m); 7,88 (1H, m). |
| 100 | 7- COMe | ŕrans-CH=C- C6H4(4- NHCO-Me) | stanovená hodnota 502 (MH+), C3iH39N3O3 vyžaduje 501. δ: 0,90 až 1,35 (5H, m); 1,39 (2H, m); 1,80 (4H, m); 2,05 (3H, s); 2,50 až 2,80 (6H, m); 2,54 (3H, s); 2,94 (4H, m); 3,60 (1H, m); 6,47 (1H, d, J = 16 Hz); 7,20 až 7,40 (2H, m); 7,46 (2H, d, J = 9 Hz); 7,61 (2H, d, J = 9 Hz); 7,71 (2H, m); 7,91 (1H, d, J = 8 Hz); 10,09 (1H, s). |
| 101 | 7- COMe | -CH2(6-(2- amino)-benzo- tiazolyl) | stanovená hodnota 505 (MH+), C29H36N4O2S vyžaduje 504. (DMSO-de) δ: 0,85 až 1,30 (5H, m); 1,48 (2H, m); 1,75 (4H, m); 2,55 (3H, s); 2,70 až 3,25 (1 OH, m); 3,34 (2H, s, prekryté s H2O); 3,55 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,15 až 7,35 (2H, m); 7,39 (2H, šuroký s); 7,47 (1H, m); 7,75 (2H, m); 7,90 (1 H, d, J = 8 Hz). |
| 102 | 7- COMe | 8-(1,4- dihydro-4- oxo)-chinoli- | stanovená hodnota 486 (MH+), 0^35^03 vyžaduje 485. (DMSO-de) δ: 0,95 až 1,20 (2H, m); 1,20 až 1,70 (5H, |
| nyl | m); 1,70 až 2,00 (4H, m); 2,56 (3H, s); 2,65 až 3,20 (10H, m); 3,82 (1H, m); 6,08 (1H, d, J = 7 Hz); 7,25 až 7,45 (2H, m); 7,77 (2H, m); 7,93 (1H, m); 8,10 (1H, m); 8,26 (1H, d, J = 8 Hz); 8,71 (1H, d, J = 8 Hz); 12,05 (1H, m). | ||
| 103 | 7- COMe | írans-CH=CH- C6H4(2- COMe) | stanovená hodnota 487 (MH+), C31H38N2O3 vyžaduje 486. δ: 1,05 až 1,40 (5H, m); 1,44 (2H, m); 1,80 (4H, m); 2,05 (2H, s); 2,50 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,60 (3H, s); 2,64 (4H, m); 2,98 (4H, m); 3,85 (1H, m); 5,50 (1H, d, J = 8 Hz); 6,20 (1H, d, J = 16 Hz); 7,18 (1H, d, J = 8 Hz); 7,35 až 7,65 (3H, m); 7,69 (3H, m); 7,91 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 104 | 7- COMe | -CH2(2-benzo- tiofenyl) | stanovená hodnota 489 (MH+), C30H36N2O2S vyžaduje 488. δ: 1,00 až 1,30 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,72 (2H, m); 1.94 (2H, m); 2,44 (2H, m); 2,57 (3H, s); 2,61 (4H, m); 2.95 (4H, m); 3,73 (1H, m); 3,82 (2H, s); 5,47 (1H, d, J = 8 Hz); 7,16 (2H, m); 7,30 až 7,39 (2H, m); 7,65 až 7,81 (4H, m). |
| 105 | 7-CN | írans-CH=CH- (5-(3-acetyl)- indolyl) | stanovená hodnota 509 (MH+), 032Η36Ν402 vyžaduje 508. (DMSO-de) δ: 0,85 až 1,28 (2H, m); 1,35 (2H, m); 1,65 až 1,95 (4H, m); 2,35 až 2,65 (6H, m); 2,46 (3H, s); 2,91 (4H, m); 3,59 (1H, m); 6,60 (1H, d, J = 16 Hz); 7,30 až 7,65 (6H, m); 7,96 (1H, d, J = 8 Hz); 8,37 (2H, m); 12,05 (1H, široký s). |
| 106 | 7-CN | -C6H4(5-(3- metyl)-1,2,4- oxadiazolyl) | stanovená hodnota 484 (MH+), C29H33N5O2 vyžaduje 483. (CDCI3) δ; 1,13 až 1,28 (5H, m); 1,43 až 1,48 (2H, m); 1,83 až 1,86 (2H, m); 2,10 až 2,13 (2H, m); 2,49 (3H, s); 2,51 (2H, m); 2,62 až 2,64 (4H, m); 2,88 až 2,98 (4H, m); 3,94 až 3,98 (1H, m); 6,02 (1H, d, J = 8 Hz); |
-74• · >· · · • ··· • · · ·
| 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,38 (1H, s); 7,39 (1H, d, J = 7,7 Hz); 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz); 8,05 (1H, d); 8,21 (1H, d); 8,39(1 H široký s). | |||
| 107 | 7-CN | -CH2(5-(2- metyl)-benz- imidazolyl)) | stanovená hodnota 470 (MH+), C29H35N5O vyžaduje 469. δ: 0,87 až 1,09 (5H, m); 1,14 (1 H, široký s); 1,37 (2H, m); 1,70 (2H, m); 1,88 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,56 (3H, s); 2,60 (4H, m); 2,93 (4H, m); 3,61 (2H, s); 3,69 (1H, m); 5,44 (1H, d, J = 7 Hz); 7,04 (1H, dd, J - 8 Hz, 2 Hz); 7,15 (1H, d, J = 8 Hz); 7,30 až 7,47 (4H, m). |
| 108 | 7-CN | -CH2(6- chinoxalinyl) | stanovená hodnota 468 (MH*), C29H33N5O vyžaduje 467. δ: 0,90 až 1,15 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,73 (2H, m); 1,93 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,59 (4H, m); 2,94 (4H, m); 3,67 (1H, m); 3,76 (2H, s); 5,33 (1H, d, J = 7 Hz); 7,16 (1H, d, J = 8 Hz); 7,31 až 7,44 (2H, m); 7,72 (1H, dd, J = 9 Hz, 2 Hz); 7,96 (1H, d, J = 2 Hz); 8,08 (1H, d, J = 9 Hz); 8,85 (2H, s). |
| 109 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- (3-(2-acetyl)- furanyl) | stanovená hodnota 460 (MH*), C28H33N3O3 vyžaduje 459. δ: 1,05 až 1,35 (5H, m); 1,45 (2H, m); 1,80 (2H, m); 2,04 (2H, m); 2,48 (2H, m); 2,53 (3H, s); 2,61 (4H, m); 2,95 (4H, m); 3,84 (1H, m); 5,56 (1H, d, J = 8 Hz); 6,43 (1H, d, J = 16 Hz); 6,70 (1H, d, J = 2 Hz); 7,17 (1H, d, J = 8 Hz); 7,38 (1H, s); 7,41 (1H, d, J = 8 Hz); 7,45 (1H, d, J = 2 Hz); 7,95 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 110 | 7-CN | -CH2(6-(2- amino)-benzo- xazolyl) | stanovená hodnota 472 (MH*), C28H33N5O2 vyžaduje 471. δ: 0,81 až 1,12 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,72 (2H, m); 1,89 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,93 (4H, m); 3,58 (2H, s); 3,69 (1H, m); 4,92 (2H, široký s); 5,13 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,17 (2H, m); 7,36 (3H, m). |
·· ··
-75··· · · • ··· • · <
···· ··
| 111 | 7-CN | -CH2(6-(3,4- dihydro-2- oxo)-2H- benzoxazinyl) | stanovená hodnota 487 (MH+), C29H34N4O3 vyžaduje 486. (DMSO-de) δ: 0,83 až 1,24 (5H, m); 1,32 (2H, m); 1,73 (4H, m); 2,47 (6H, m); 2,90 (4H, m); 3,25 (2H, s); 3,40 (1H, m); 4,53 (2H, s); 6,80 (3H, m); 7,31 (1H, d, J = 8 Hz); 7,56 (2H, m); 7,84 (1H, d, J = 8 Hz); 10,62 (1H, široký s). |
| 112 | 7-CN | ŕrans-CH=CH- C6H3(2-F,5- NHCOMe) | stanovená hodnota 503 (MH+), C3oH35FN402 vyžaduje 502. (DMSO-de + TFA) δ: 0,94 až 1,34 (5H, m); 1,61 (2H, m); 1,76 (2H, m); 1,87 (2H, m); 2,05 (3H, s); 2,93 až 3,33 (8H, m); 3,54 až 3,77 (3H, m); 6,65 (1H, d, J = 15 Hz); 7,20 (1H, d, J = 9 Hz); 7,43 (3H, m); 7,69 (1H, d, J = 9 Hz); 8,03 (1H, m); 8,19 (1H, d, J = 9 Hz); 9,88 (1 H, široký s); 10,09 (1H, široký s). |
Tabuľka 2
| Príklad číslo | R | Hmotnostné spektrum, 1H NMR |
| 113 | -CH2-(2-benzo- tiofenyl) | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 529 (MH+), C31H36N4O2S vyžaduje 528. NMR (CDCI3) δ: 1,00 až 1,10 (4H, m); 1,19 (1H, m); 1,35 až 1,45 (2H, m); 1,75 (2H, m); 1,95 (2H, m); 2,40 až 2,50 (5H, m); 2,61 (4H, m); 2,97 (4H, m); 3,73 (1H, m); 3,82(2H, s); 5,46 (1H, d, J = 8 Hz); 7,16 (1H, s); 7,22 (1H, d, J = 8 Hz); 7,25 až 7,42 (2H, m); 7,73 (1H, d, J = 8 Hz); 7,79 (1H, d, J = 8 Hz); 7,81 až 7,88 (2H, m). |
-76·· ·· ·· · ·· • · · · ··· ··· • · · · · ett · · • ·· · · · ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
| 114 | (E)-CH=CH-(3- tienyl) | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 491 (MH+), C28H34N4O2S vyžaduje 490. NMR (CDCI3) δ: 1,04 až 1,15 (4H, m); 1,25 (1H, m); 1,44 (2H, m); 1,76 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,50 (2H, m); 2,64 (4H, m); 3,00 (4H, m); 3,85 (1H, m); 5,36 (1H, d, J = 8 Hz); 6,18 (1H, d, J = 16 Hz); 7,20 až 7,22 (2H. m); 7,30 (1 H, m); 7,43 (1 H, m); 7,59 (1H, d, J = 16 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m). |
| 115 | 5-chinolyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 510 (MH+), C31H35N5O2 vyžaduje 509. NMR (CDCI3) δ: 1,15 až 1,27 (5H, m); 1,45 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,20 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,55 (2H, m); 2,70 (4H, m); 3,00 (4H, m); 5,86 (1H, d, J = 8 Hz); 7,25 (1H, d, J =8 Hz); 7,46 (1 H, dd, J = 4 a 8 Hz); 7,60 až 7,72 (2H, m); 7,84 až 7,87 (2H, m); 8,16 (1H, d, J = 8 Hz); 8,72 (1H, d, J = 8 Hz); 8,92 (1H, m). |
| 116 | 3-pyrolo[2,3-b]- pyridyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 499 (MH*), C29H34N6O2 vyžaduje 498. NMR (DMSO-d6) δ: 0,90 až 1,10 (2H, m); 1,10 až 1,40 (5H, m); 1,70 až 1,90 (4H. m); 2,40 až 2,70 (6H, m); 2,96 (3H, s); 3,31 (4H, m); 3,89 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,36 (1H, d, J = 8 Hz); 7,71 (1H, d, J = 8 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m); 8,12 (1H, s); 8,20 (1H, s); 8,35 (1H, d, J = 8 Hz); 12,02 (1H, široký s). |
| 117 | 3-(3-(5-metyl)1,2,4-oxadiazolyl)- fenyl w* | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 541 (MH*), C31H36N6O3 vyžaduje 540. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,22 (4H, m); 1,27 (1H, m); 1,55 (2H, m); 1,90 (2H, m); 2,10 (2H, m); 2,47 (3H, s); 2,65 (2H, m); 2,68 (3H, s); 2,76 (4H, m); 3,06 (4H, m); 3,95 (1H, m); 6,00 (1H, d, J= 8 Hz); 7,25 (1H, d, J = 8 Hz); 7,57 (1H, t, J = 8 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m); 8,02 (1H, d, J = 8 Hz); 8,15 (1 H, d, J = 8 Hz); 8,32( 1H, s). |
• · · • · • ·
-η·· ·· • · · · • · · • ·· · · • · •··· ·· · ·· • · · • · ··· • · · · • · ·· ·· ·
| 118 | 8-(1,4-dihydro-4- oxo)chinolyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 526 (MH+), C31H35N5O3 vyžaduje 525. NMR (DMSO-de) δ: 0,90 až 1,10 (2H, m); 1,20 až 1,40 (5H, m); 1,80 až 2,00 (4H, m); 2,3 až 2,75 (9H, m); 2,96 (4H, m); 3,80 (1H, m); 6,09 (1H, d, J= 8 Hz); 7,30 až 7,40 (2H, m); 7,75 až 7,88 (2H, m); 7,92 (1H, m); 8,05 (1H, d, J = 8 Hz); 8,22 (1H, d, J = 8 Hz); 8,65( 1H, d, J = 8 Hz); 12,04 (1H, široký s). |
| 119 | (E)-CH=CH-(4- fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+), C30H35FN4O2 vyžaduje 502. NMR (CDCb) δ: 1,10 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,47 (2H, m); 1,78 až 1,82 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,47 až 2,52 (2H, m); 2,60 až 2,70 (4H, m); 2,95 až 3,05 (4H, m); 3,86 (1H, m); 5,38 (1H, d, J = 8 Hz); 6,26 (1H, d, J= 16 Hz); 7,05 (2H, t, J = 8 Hz); 7,24 (1H, d, J = 8 Hz); 7,47 (2H, dd, J = 5 a 8 Hz); 7,57 (1H, d, J = 16 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m). |
| 120 i | (E)-CH=CH-(3- fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+), C30H35FN4O2 vyžaduje 502. NMR (CDCb) δ: 1,10 až 1,30 (5H, m); 1,42 (2H, m); 1,81 (2H, m); 2,06 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,51 (2H, m); 2,65 (4H, m); 3,00 (4H, m); 3,87 (1H, m); 5,41 (1H, d, J = 8 Hz); 6,33 (1H, d, J= 16 Hz); 7,02 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,25 (2H, m); 7,31 (1H, m); 7,57 (1H, d, J = 16 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m). |
| 121 | (E)-CH=CH-(3- acetamido-2- fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 560 (MH+), C32H38FN5O3 vyžaduje 559. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,20 (4H, m); 1,20 až 1,30 (1H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,77 až 1,83 (2H, m); 2,05 až 2,12 (2H, m); 2,24 (3H, s); 2,46 (3H, s); 2,55 (2H, m); 2,65 (4H, m); 3,00 (4H, m); 3,85 (1H, m); 5,42 (1H, d, J = 8 Hz); 6,42 (1H, d, J= 16 Hz); 7,12 (1H, t, J = 8 Hz); 7,18 až 7,30 (2H, m); 7,38 (1H, s); 7,71 (1H, d, |
··
-78·· a
• a a a aa • a ·· a · · a a aaa a a a · a • a a a aa ··
| J = 16 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m); 8,30 (1H, m). | ||
| 122 | (E)-CH=CH-(3- acetyl)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 527 (ΜΗ*), C32H38N4O3 vyžaduje 526. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,20 (4H, m); 1,20 až 1,30 (1H, m); 1,50 (2H, m); 1,80 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,56 (2H, m); 2,60 (3H, s); 2,65 (4H, m); 3,00 (4H, m); 3,85 (1H, m); 5,48 (1H, d, J = 8 Hz); 6,20 (1H, d, J= 16 Hz); 7,24 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,40 (1H, m); 7,45 až 7,55 (2H, m); 7,70 (1H, d, J = 8 Hz); 7,85 až 7,88 (2H, m); 7,91 (1H, d, J = 16 Hz). |
| 123 | -CH2-(3-fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 491 (MH+), C29H35FN4O2 vyžaduje 490. NMR (CDCb) δ: 1,00 až 1,12 (4H, m); 1,19 (1H, m); 1,40 (2H, m); 1,75 (2H, m); 1,93 (2H, m); 2,40 až 2,50 (5H, m); 2,62 (4H, m); 2,95 (4H, m); 3,52 (2H, s); 3,70 (1H, m); 5,14 (1H, d, J = 8 Hz); 6,90 až 7,05 (3H, m); 7,22 (1H, d, J = 8 Hz); 7,30 (1H, m); 7,80 až 7,90 (2H, m). |
| 124 | -CH2-(2,4-difluór)- fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 509 (MH+), C29H34F2N4O2 vyžaduje 508. NMR (CDCb) δ: 1,00 až 1,10 (4H, m); 1,15 až 1,25 (1H, m); 1,35 až 1,45 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,90 až 2,00 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,48 (2H, m); 2,63 (4H, m); 2,97 (4H, m); 3,48 (2H, s); 3,70 (1H, m); 5,24 (1H, d, J = 8 Hz); 6,85 (2H, m); 7,23 (1H, d, J = 8 Hz); 7,24 až 7,35 (1H, m); 7,80 až 7,90 (2H, m). |
| 125 | 2-naftyl «i | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 509 (MH+), C32H36N4O2 vyžaduje 508. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,35 (5H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,10 až 2,20 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,55 (2H, m); 2,67 (4H, m); 3,01 (4H, m); 4,00 (1 H, m); 6,04 (1 H. d, J = 8 Hz); 7,24 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,55 (2H, m); 7,80 až 7,95 (6H, m); 8,25 (1H, s). |
-79 · ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ··· • ··· · · · · • · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·
| 126 | 7-(3,4-dihydro-3oxo)-2H-benzo- xazinyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 530 (MH+), C30H35N5O4 vyžaduje 529. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,75 až 1,85 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,50 až 2,60 (2H, m); 2,64 až 2,75 (4H, m); 2,95 až 3,05 (4H, m); 3,90 (1H, m); 4,64 (2H, s); 5,79 (1H, d, J = 8 Hz); 6,81 (1H, d, J = 8 Hz); 7,20 až 7,22 (1 H, m); 7,40 (2H, m); 7,72 (1H, široký s); 7,83 až 7,90 (2H, m). |
| 127 | 5-chinolinyl(2-Me) | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 524 (MH+), C32H37N5O2 vyžaduje 523. NMR (DMSO-de) δ: 1,02 až 1,10 (2H, m); 1,20 až 1,40 (5H, m); 1,75 až 1,83 (2H, m); 1,90 až 2,00 (2H, m); 2,33 (2H, m); 2,40 (3H, s); 2,55 až 2,60 (4H, m); 2,66 (3H, s); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,75 až 3,85 (1 H, s); 7,35 až 7,37 (1H, m); 7,44 až 7,47 (1H, m); 7,57 až 7,59 (1 H, m); 7,69 až 7,72 (1H, m); 7,81 až 7,85 (2H, m); 7,96 až 8,00 (1H, m); 8,41 až 8,48 (2H, m). |
| 128 | -CH2- (2-fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 491 (MH+), C29H35FN4O2 vyžaduje 490. NMR (CDCI3) δ: 1,00 až 1,07 (4H, m); 1,18 až 1,23 (1H, m); 1,38 až 1,43 (2H, m); 1,72 až 1,76 (2H, m); 1,91 až 1,94 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,45 až 2,49 (2H, m); 2,60 až 2,64 (4H, m); 2,95 až 2,99 (4H, m); 3,54 (2H, s); 3,67 až 3,72 (1H, m); 5,25 (1H, d, J = 8 Hz); 7,04 až 7,14 (2H, m); 7,21 až 7,32 (3H, m); 7,84 až 7,86 (2H, m). |
| 129 | -CH2-(2,5-difluór)- fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 509 (MH+), C29H34F2N4O2 vyžaduje 508. NMR (CDCI3) δ: 0,96 až 1,29 (5H, m); 1,37 až 1,46 (2H, m); 1,67 až 1,79 (2H, m); 1,93 až 1,97 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,44 až 2,50 (2H, m); 2,60 až 2,65 (4H, m); 2,95 až 3,05 (4H, m); 3,50 (2H, s); 3,62 až 3,76 |
• · 4
4
-80·· 44 • · · · • · 4 • ·· · • 4 ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · 49 • 4 ··
| (1H, m); 5,30 (1H, d, J = 8 Hz); 6,89 až 7,08 (2H, m); 7,21 až 7,24 (2H, m); 7,84 až 7,87 (2H, m). | ||
| 130 | 2-indolyl | Hmotnostné spektrum (ΑΡΓ) produktu: stanovená hodnota 498 (MH+), C30H35N5O2 vyžaduje 497. NMR (DMSO-de) δ: 0,97 až 1,11 (2H, m); 1,26 až 1,50 (5H, m); 1,70 až 2,00 (4H, m); 2,39 až 2,62 (5H, m); 2,93 až 3,02 (4H, m); 3,31 až 3,40 (4H, m); 3,70 až 3,90 (1H, m); 6,98 až 7,04 (1H, m); 7,13 až 7,18 (2H, m); 7,35 až 7,43 (2H, m); 7,59 (1H, d, J = 8 Hz); 7,81 až 7,85 (2H, m); 8,20 (1 H, d, J = 8 Hz); 11,50 až 11,54 (1H, s). |
Tabuľka 3
| Príklad číslo | R | Hmotnostné spektrum, 1H NMR |
| 131 | -CH2-(2-benzo- tiofenyl) | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 529 (MH+), C31H36N4O2S vyžaduje 528. NMR (CDCI3) δ: 0,95 až 1,10 (4H, m); 1,18 (1H, m); 1,35 až 1,45 (2H, m); 1,74 (2H, m); 1,95 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,55 až 2,68 (4H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,73 (1H, m); 3,82 (2H, s); 5,46 (1H, d, J = 8 Hz); 7,16 (1H, s); 7,18 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,27 až 7,40 (2H, m); 7,72 (1H, d, J = 7 Hz); 7,76 až 7,85 (3H, m). |
| 132 | (E)-CH=CH-(3- tienyl) | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 491 (MH+), C28H34N4O2S vyžaduje 490. NMR (CDCI3) δ: 1,05 až 1,20 (4H, m); 1,24 (1H, m); 1,44 (2H, m); 1,80 (2H, m); 2,05 (2H, m); 2,50 (2H, s); 2,55 až 2,70 (7H, m); 2,90 až 3,05 (4H, m); 3,85 (1H, |
• 9
-81 ·· ·· • · · · • · * • ··· · • · ··· ·· ·· ·· • · • 9 999
9 9 9
9 9 9
99
| m); 5,35 (1H, d, J = 8 Hz); 6,18 (1H, d, J = 16 Hz); 7,19 (1H, d, J = 8 Hz); 7,21 až 7,27 (1H, m); 7,32 (1 H, m); 7,43 (1 H, m); 7,59 (1H, d, J = 16 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m). | ||
| 133 | 5-chinolyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 510 (MH+), C31H35N5O2 vyžaduje 509. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,35 (5H, m); 1,48 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,10 až 2,25 (2H, m); 2,53 (2H, m); 2,65 (3H, s); 2,60 až 2,70 (4H, m); 2,99 (4H, m); 4,03 (1H, m); 5,85 (1H, d, J = 8 Hz); 7,20 (1H, d J =8 Hz); 7,46 (1H, dd, J = 4 a 8 Hz); 7,66 (2H, m); 7,78 až 7,85 (2H, m); 8,16 (1H, d, J = 8 Hz); 8,74 (1H, d, J = 8 Hz); 8,95(1 H, m). |
| 134 | 3-pyrolo[2,3-b]- pyridyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 499 (MH+), C29H34N6O2 vyžaduje 498. NMR (DMSO-de) δ: 0,90 až 1,10 (2H, m); 1,20 až 1,50 (5H, m); 1,70 až 1,90 (4H, m); 2,40 až 2,60 (6H, m); 2,65 (3H, s); 2,93 (4H, m); 3,75 (1H, m); 7,14 (1 H, dd, J = 4 a 8 Hz); 7,29 (1H, d, J = 8 Hz); 7,60 až 7,80 (3H, m); 8,14 (1 H, s); 8,23 (1 H, m); 8,43 (1H, m); 11,99 (1H, s). |
| 135 | 8-(1,4-dihydro-4- oxo)chinolyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 526 (MH+), C31H35N5O3 vyžaduje 525. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,20 (2H, m); 1,20 až 1,34 (3H, m); 1,42 až 1,50 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,05 až 2,15 (2H, m); 2,50 (2H, m); 2,65 (3H, s); 2,65 až 2,70 (4H, m); 2,98 (4H, m); 3,95 (1H, m); 6,30 (1H, d, J= 8 Hz); 6,33 (1H, dd, J = 2 a 8 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8 Hz); 7,31 (1H, t, J = 8 Hz); 7,67 (1H, t, J = 8 Hz); 7,81 (3H, m); 8,55 (1H, d, J = 8 Hz); 12,20 (1H, široký s). |
| 136 | 3-(3-(5-metyl)- 1,2,4-oxadiazolyl)- | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 541 (MH+), C31H36N6O3 vyžaduje 540. |
·· ·· • · · • · • · · • · ·· ·
-82·· ·· • · · · · • · · · • ··· · · • · · ···· ·· ·· • · • ··· • · · • · ·
| fenyl | NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,30 (5H, m); 1,40 (2H, m); 1,83 (2H, m); 2,10 (2H, m); 2,52 (2H, m); 2,60 až 2,70 (10H, m); 2,98 (4H, m); 3,96 (1H, m); 6,00 (1H, d, J= 8 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8 Hz); 7,57 (1H, t, J = 8 Hz); 7,75 až 7,820 (2H, m); 7,97 (1H, d, J = 8 Hz); 8,17 (1H, d, J = 8 Hz); 8,32(1 H, s). | |
| 137 | (E)-CH=CH-(4- fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+), C30H35FN4O2 vyžaduje 502. NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,18 (4H, m); 1,25 (1H, m); 1,44 (2H, m); 1,78 (2H, m); 2,06 (2H, m); 2,50 (2H, m); 2,60 až 2,70 (7H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,85 (1H, m); 5,39 (1H, d, J = 8 Hz); 6,26 (1H, d, J= 16 Hz); 7,05 (2H, t, J = 8 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8 Hz); 7,47 (2H, m); 7,57 (1 H. d, J = 16 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m). |
| 138 | (E)-CH=CH-(3- fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+), C30H35FN4O2 vyžaduje 502. NMR (CDCb) δ: 1,05 až 1,20 (4H, m); 1,20 až 1,30 (1H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,75 až 1,85 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,45 až 2,55 (2H, m); 2,60 až 2,70 (7H, m); 2,90 až 3,05 (4H, m); 3,80 až 3,90 (1 H, m); 5,41 (1H, d, J = 8 Hz); 6,33 (1H, d, J= 15 Hz); 6,95 až 7,05 (1H, m); 7,13 až 7,20 (2H, m); 7,20 až 7,25 (1H, m); 7,27 až 7,35 (1H, m); 7,56 (1H, d, J = 15 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m). |
| 139 | (E)-CH=CH-(2- fluór)fenyl | Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+), C30H35FN4O2 vyžaduje 502. NMR (CDCI3) δ: 1,06 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,50 (2H, m); 1,75 až 1,85 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,45 až 2,55 (2H, m); 2,60 až 2,70 (7H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,80 až 3,90 (1H, m); 5,42 (1H, d, J = 8 Hz); 6,49 (1H, d, J= 15 Hz); 7,10 až 7,22 (3H, m); 7,26 až 7,31 (1H, m); 7,40 až 7,50 (1H, m); 7,66 (1H, d, J = 15 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m). |
• · ·
9
9
9
9
Tabuľka 4
··
9999 ·· 99 99 • · · · • · · ··· ··· · · · · · • · · · · ·· ·· ·· ··
| Príklad | R1 | A | Charakteristické údaje z hmotnostného spektra (APľ) |
| 140 | Me | trans—CH=CHC6H4(2-F) | stanovená hodnota 499 (MH+), C28H35N2SO3F vyžaduje 498 |
| 141 | Me | -C6H4(3-(2-(4-metyl)oxazolyl)) | stanovená hodnota 536 (MH+), C3oH37N3S04 vyžaduje 535 |
| 142 | Me | -C6H4(3-trifluórmetyl) | stanovená hodnota 523 (MH+), C27H33N2SO3F vyžaduje 522 |
| 143 | Me | 5-chinolinyl(8-chlór, 2-Me) | stanovená hodnota 554 (MH+), C30H36N3SO3CI vyžaduje 553 |
| 163 | Me | 5-chinolinyl(8-fluór, 2-Me) | stanovená hodnota 538 (MH+), C3oH36FN303S vyžaduje 537 |
Substituované benzazepíny, potrebné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín uvádzaných v Tab. 5 sa pripravili zo zlúčenín podľa Opisu 8, 9, alebo 13, pričom sa použili bežné spôsoby premeny funkčných skupín a syntéz heterocyklických kruhov alebo paládiom katalyzované syntézy.
Tabuľka 5
R1·
• · ·
-8499 ·· ·· ·· • · · · · · ·
9 9 9 9 999 • 999 9 9 9 9 9 • · 9 9 9
9999 99 99 99
| Príklad | R1 | A | Charakteristické údaje z hmotnostného spektra (APľ) |
| 144 | -CHzPh(2-F) | stanovená hodnota 490 (MH+), C3oH36FN302 vyžaduje 489 | |
| 145 | stanovená hodnota 502 (MH+), C31H36FN3O2 vyžaduje 501 | ||
| 146 | stanovená hodnota 502 (MH+), C31H36FN3O2 vyžaduje 501 | ||
| 147 | -CH2(Ph(4-F) | stanovená hodnota 490 (MH+), C30H36FN3O2 vyžaduje 489 | |
| 148 | 2-pyridyl | stanovená hodnota 498 (MH+), C32H36FN3O vyžaduje 497 | |
| 149 | 2-pyrimidinyl | X^^Ph{4-F) | stanovená hodnota 499 (MH+), C31H35FN4O vyžaduje 498 |
| 151 | X^xPh(4.F) | stanovená hodnota 518 (ΜΗ*), C32H40FN3O2 vyžaduje 517 | |
| 152 | °Y | 3-(7-aza)indolyl | stanovená hodnota 514 (MH+), C3iH39N5O2 vyžaduje 513 |
| 153 | 5-pyrimidinyl | 3-(3-(5-metyl)-1,2,4oxadiazolyl)fenyl | stanovená hodnota 537 (MH+), C32H36N6O2 vyžaduje 536 |
| 154 | 5-pyrimidinyl | 5-chinolinyl(2-Me) | stanovená hodnota 520 (MH+), C33H37N5O vyžaduje 519 |
| 155 | 5-pyrimidinyl | X^xPh{4-F) | stanovená hodnota 499 (MH+), C31H35FN4O vyžaduje 498 |
| 156 | Xk | ’ 5-chinolinyl(2-Me) | stanovená hodnota 523 (MH+), C33H38N4O2 vyžaduje 522 |
·· • ·
-85·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ·· • · ♦ • · ··· • · · · • · · · ·· ··
| 157 | „Ak | ŕ/-ans-CH=CHC6H4(2- CN) | stanovená hodnota 509 (MH+), C32H36N4O2 vyžaduje 508 |
| 158 | f/-ans-CH=CHC6H4(3- CN) | stanovená hodnota 509 (MH+), C32H36N4O2 vyžaduje 508 | |
| 159 | ŕrans-CH=CHC6H4(4- CN) | stanovená hodnota 509 (MH+), C32H36N4O2 vyžaduje 508 | |
| 161 | MeSO2O- | 5-chinolinyl(8-F, 2-Me) | stanovená hodnota 554 (MH+), C30H36FN3O4S vyžaduje 553 |
| 162 | MeSO2O- | -C6H4(3-(2-(5-metyl)- oxazolyl)) | stanovená hodnota 552 (MH+), C3oH37N305S vyžaduje 551 |
Príklad 12 frans-(E)-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetra hyd ro-1 Η-3-benzazep í n
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepínu (103 mg, 0,35 mmolu), kyseliny 4-fluórškoricovej (58 mg, 0,35 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (67 mg, 0,35 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (20 mg, 0,15 mmolu) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml). Vylúčený podiel sa oddelil filtráciou, premyl vodou (2 x 10 ml) a sušil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (87 mg, 56 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky . Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 446 (MH+), C28H32FN3O vyžaduje 445.
1H NMR (DMSO-de) δ: 0,94 až 1,31 (8H, m); 1,81 (4H, m); 2,40 (5H, s); 3,04 (4H,
m); 3,63 (1H, m); 6,54 (1H, d, J = 16 Hz); 7,32 (4H, m); 7,59 (4H, m); 7,99 (1H, d, J = 8 Hz).
• · ·
-86·· ·· ·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· • · · • · ··· ·· ·· ·· ·
Príklad 13 ŕrans-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepínu (103 mg, 0,35 mmolu), kyseliny 3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxylovej (56 mg, 0,35 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (67 mg, 0,35 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (20 mg, 0,15 mmolu) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 ml). Vylúčený podiel sa oddelil filtráciou, premyl vodou (2 x 10 ml) a sušil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (81 mg, 0,18 mmolu, 53 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 442 (MH+), C27H31N5O vyžaduje 441.
1H NMR (DMSO-de) δ: 1,02 (2H, m); 1,15 až 1,45 (6H, m); 1,81 (4H, m); 2,50 (5H, m); 2,91 (4H, m); 3,73 (1H, m); 7,14 (1H, m); 7,32 (1H, d, J = 8 Hz); 7,57 (2H, m);
7,73 (1H, d, J = 8 Hz); 8,16 (1H, m); 8,25 (1H, m); 8,42 (1H, m); 12,03 (1H, široký s).
Príklad 14 ŕrans-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/73-benzazepínu (103 mg, 0,35 mmolu), kyseliny 3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxodiazolyl)benzoovej (71 mg, 0,35 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (67 mg, 0,35 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (20 mg, 0,15 mmolu) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 ml). Organická vrstva sa napipetovala na vopred pripravenú kolónu kyseliny kremičitej (10 g) a elúcia sa uskutočnila 30 až 100%-ným octanom etylnatým v ·· ·· ··
-87·· • · · · • · · • ·· · · Φ · ···· ·· • · • · ·· ·· • · ♦ • · ··
hexáne. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (119 mg, 71 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 484, C29H33N5O2 vyžaduje 483.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 až 1,35 (5H, m); 1,45 (2H, m); 1,84 (2H, m); 2,12 (2H, m); 2,50 (5H, m); 2,68 (3H, s); 2,96 (4H, m); 3,95 (1H, m); 6,02 (1H, d, J = 8 Hz);
7,17 (1H d, J = 8 Hz); 7,41 (2H, m); 7,57 (1H, t, J = 8 Hz); 7,98 (1H, m); 8,17 (1H, m); 8,32 (1H, m).
Príklad 15 ŕrans-(E)-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 Hbenzazepínu (0,10 g, 0,34 mmolu), kyseliny chinolín-5-karboxylovej (57 mg, 0,37 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (65 mg, 0,34 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Chromatografiou organickej vrstvy na stĺpci kyseliny kremičitej s použitím elúcie s gradientom 30 až 100 % octanu etylnatého v hexáne a potom 0 až 10 % metanolu v octane etylnatom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (130 mg, 86 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 453 (MH+), C29H32N4O vyžaduje 452.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,12 až 1,35 (5H, m); 1,41 až 1,51 (2H, m); 1,83 až 1,89 (2H,
m); 2,15 až 2,24 (2H, m); 2,48 až 2,55 (2H, m); 2,60 až 2,66 (4H, m); 2,91 až 2,99 (4H, m); 3,97 až 4,13 (1H, m·); 5,86 (1 H, d, J = 8 Hz); 7,18 (1H d, J = 8 Hz); 7,37 až
7,49 (3H, m); 7,63 až 7,70 (2H, m); 8,15 až 8,20 (1H, m); 8,71 až 8,76 (1H, m); 8,94 až 8,96(1 H, m).
• e • I
-88·· ·· ·· ·· • · · · t · · • · · · · ··· • ··· · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· ··
Príklad 16 ŕrans-(£)-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetylamino)-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3I4I5-tetrahydro-1 H3-benzazepínu (0,10 g, 0,34 mmolu), kyseliny 3-acetamidoškoricovej (76 mg, 0,42 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (71 mg, 0,42 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Vylúčený tuhý podiel sa odfiltroval, premyl vodou a potom dietyléterom; potom sa sušil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (120 mg, 74 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky .
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 485, C30H36N4O2 vyžaduje 484.
1H NMR (CDCb + CD3OD) δ: 1,02 až 1,35 (5H, m); 1,35 až 1,50 (2H, m); 1,77 až
1,82 (2H, m); 2,00 až 2,04 (2H, m); 2,17 (3H, s); 2,47 až 2,55 (6H, m); 2,93 až 2,99 (4H, m); 3,70 až 3,85 (1H, m); 6,41 (1H, d, J = 15 Hz); 7,17 až 7,30 (4H m); 7,38 až
7,43 (3H, m); 7,50 (1H, d, J = 16 Hz); 7,80 (1H, s).
Príklad 17 ŕrans-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)karboxamido)cyklohexy I )ety I )-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 H-benzazepí n
Zmes ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepínu (0,10 g, 0,34 mmolu), kyseliny 2,3-dihydro-3-oxo-4H-benzoxazin-6karboxylovej (72 mg, 0,42 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (71 mg, 0,42 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Vylúčený tuhý podiel sa odfiltroval, premyl • ··· • ····· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-89vodou a nakoniec dietyléterom; potom sa sušil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (160 mg, 100 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 473 (MH+), C28H32N4O3 vyžaduje 472.
1H NMR (DMSO-de) δ: 0,95 až 1,50 (7H, m); 1,75 až 1,95 (4H, m); 2,40 až 2,65 (6H, m); 2,93 až 3,05 (4H, m); 3,69 až 3,82 (1H, m); 4,67 (2H, s); 7,02 (1H d, J = 8 Hz); 7,39 (1H, d, J = 8 Hz); 7,46 až 7,50 (2H, m); 7,65 (2H, m); 8,13 (1H, d, J = 8 Hz).
Príklad 18 ŕrans-(E)-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕra/7s-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepínu (288 mg, 0,97 mmolu), kyseliny 3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)fenylpropénovej (250 mg, 1,16 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (204 mg, 1,07 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v DMF (20 ml) sa 18 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného (8 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Vylúčený tuhý podiel sa odfiltroval, premyl vodou a potom sa sušil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (370 mg, 77 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky .
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 495 (MH+), C31H34N4O2 vyžaduje 494.
1H NMR (DMSO-de) δ: 0,94 až 1,05 (2H, m); 1,10 až 1,30 (3H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,74 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,88 (2H, m); 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz); 2,45 až 2,55 (4H, m); 2,85 až 2,95 (4H, m); 3,55 až 3,65 (1H, m); 6,50 až 6,60 (2H, m);
7,28 až 7,35 (2H m); 7,40 (1H, d, J = 16 Hz); 7,55 až 7,60 (2H, m); 7,68 až 7,72 (1H, m); 7,81 (1H, s); 7,93 (1Ή, d, J = 16 Hz); 7,94 až 8,00 (2H, m).
-90·· • · • · · · • · · • ··· • a ···· ·· ·· • · • · · • · ··· • · · · a
• · ·· ··
Príklad 19 ŕrans-(E)-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór-4-acetylamino)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl )ety I )-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepí n
Zmes frans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1/73-benzazepínu (150 mg, 0,51 mmolu), kyseliny (E)-(2-fluór-4-acetylamino)fenylpropénovej (113 mg, 0,51 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (97 mg, 0,51 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu v dichlórmetáne (10 ml) sa 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodný roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml). Vylúčený tuhý podiel sa odfiltroval, opätovne dispergoval vo vode, odfiltroval a potom sa sušil, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (200 mg, 79 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky .
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+),
C30H35FN4O2 vyžaduje 502.
1H NMR (DMSO-de + TFA) δ: 0,95 až 1,34 (5H, m); 1,61 (2H, m); 1,82 (4H, m); 2,07 (3H, s); 3,06 (2H, m); 3,18 (6H, m); 3,68 (3H, m); 6,59 (1H, d, J = 16 Hz); 7,34 (2H m); 7,39 až 7,63 (3H, m); 7,72 (2H, m); 8,03 (1H, d, J = 8 Hz); 9,74 (1H, široký s); 10,29 (1H, s).
Príklad 20 ŕrans-(E)-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(3-(8-1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes frans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benz-azepínu (0,25 g, 0,84 mmolu), kyseliny (E)-3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)-chinolinyl)propénovej (0,27 g, 1,2 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylamino-propyl)karbodiimidu (0,3 g, 1,5 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (50 mg) v DMF (10 ml) sa 4 hodiny miešala pri 80 °C. Potom sa naliala do vody (500 ml). Vylúčený tuhý podiel sa odfiltroval, premyl vodou a rozmiešal vo vodnom roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Tuhý podiel sa potom oddelil filtráciou, premyl vodou a dietyléterom, sušil ···· · · · ···· • · · ····· ·· · • ··· ·· ·· ··· · · • e······· ···· ·· ·· ·· ·· ···
-91 vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,42 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 495 (MH+), C31H34N4O2 vyžaduje 494.
1H NMR (DMSO-de + TFA) δ: 1,00 až 1,15 (2H, m); 1,15 až 1,30 (3H, m); 1,50 až 1,70 (2H, m); 1,70 až 1,85 (2H, m); 1,85 až 1,95 (2H, m); 2,95 až 3,30 (8H, m); 3,60 až 3,80 (3H, m); 6,45 až 6,60 (2H, m); 7,23 (1H t, J = 8 Hz); 7,46 (1H, d, J = 8 Hz);
7,60 až 7,80 (4H, m); 7,94 (1H, d, J = 10 Hz); 7,95 až 8,10 (1H, široký s).
Príklad 21 ŕrans-7-Kyano-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluór)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1 H3-benzazepínu (0,162 g, 0,545 mmolu), kyseliny 8-fluórchinolín-5-karboxylovej (0,115 g, 0,6 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,115 g, 0,6 mmolu) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (0,01 g, 0,065 mmolu) v dichlórmetáne (7 ml) sa 18 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (6 ml) polhodinovým pretrepávaním. Organická vrstva sa oddelila a napipetovala na kolónu kyseliny kremičitej (10 g) a elúcia sa uskutočnila v gradiente 30 až 100%ným octanom etylnatým v hexáne a potom v gradiente 1 až 10%-nom metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,22 g, % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 471 (MH+), C29H31FN4O vyžaduje 470.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,05 až 1,40 (5H, m); 1,45 (2H, m); 1,85 (2H, m); 2,20 (2H, m);
2,55 (2H, m); 2,63 (4H, s); 2,96 (4H, m); 4,00 (1H, m); 5,86 (1H, d, J = 8 Hz); 7,17 (1H d, J = 8 Hz); 7,30 až 7,45 (3H, m); 7,54 (1H, m); 7,62 (1H, m); 8,80 (1H, d, J = 8
Hz); 9,01 (1H, m).
• · • ·
-92• · • ··· • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
Príklad 22 ŕrans-7-Acetyl-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín
Zmes 7-acetyl-frans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-kyano-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,105 g, 0,334 mmolu), kyseliny chinolín-5-karboxylovej (0,064 g, 0,368 mmolu), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (0,071 g, 0,368 mmolu) a hydrátu 1-hydroxybenztriazolu (0,01 g, 0,065 mmolu) v dichlórmetáne (6 ml) sa 18 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (6 ml) polhodinovým pretrepávaním. Organická vrstva sa oddelila a napipetovala na kolónu kyseliny kremičitej (10 g) a elúcia sa uskutočnila v gradiente 30 až 100%ným octanom etylnatým v hexáne a potom v gradiente 1 až 10%-nom metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a vo vákuu odparili do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,1 g, 64 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 470 (MH+), C30H35N3O2 vyžaduje 469.
1H NMR (CDCb) δ: 1,10 až 1,40 (5H, m); 1,48 (2H, m); 1,86 (2H, m); 2,33 (2H, m);
2,55 (2H, m); 2,58 (3H, s); 2,65 (4H, m); 2,98 (4H, m); 4,02 (1H, m); 5,88 (1H, d, J = 8 Hz); 7,17 (1H d, J = 8 Hz); 7,20 (1H, m); 7,55 až 7,75 (4H, m); 8,15 (1H, m);
8,75 (1H, d, J = 8 Hz); 8,95 (1H, m).
Príklad 23 ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín :h3
o • · • · • · • ··· • · ···· ·· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-93Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,100 g, 0,29 mmolu), kyseliny 2-metyl-chinolín-5karboxylovej (0,064 g, 0,34 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (0,059 g, 0,31 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (10 ml) sa 18 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Organická vrstva sa oddelila a napipetovala priamo na stĺpec kyseliny kremičitej a elúcia sa uskutočnila v gradiente 30 až 100%ným octanom etylnatým v hexáne a potom v gradiente 1 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (95 mg, % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 520 (MH+),
C30H37N3SO3 vyžaduje 519.
1H NMR (CDCb) δ: 1,15 až 1,30 (5H, m); 1,44 až 1,50 (2H, m); 1,82 až 1,88 (2H, m); 2,15 až 2,20 (2H, m); 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz); 2,62 až 2,68 (4H, m); 2,75 (3H, s);
2,98 až 3,02 (4H, m); 3,04 (3H, s); 3,95 až 4,05 (1H, m); 5,84 (1H, d, J = 8,2 Hz);
7,28 (1H d, J = 7,9 Hz); 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz); 7,56 až 7,70 (4H, m); 8,08 (1H, d); 8,62(1 H, d).
Príklad 24 ŕra/7S-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín
Zmes frans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,100 g, 0,29 mmolu), kyseliny 3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxydiazolyl)benzoovej (69 mg, 0,34 mmolu), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (59 mg, 0,31 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (.10 ml) sa 18 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Organická vrstva sa oddelila a napipetovala priamo na stĺpec kyseliny kremičitej a elúcia sa uskutočnila v gradiente • 0 00 ·· ·· • · · 0 · · · • · · · · 000 • ··· · · · · · • · 0 0 0 0
000· ·· ·· ·· • 0
-9430 až 100%-ným octanom etylnatým v hexáne a potom v gradiente 1 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (103 mg, 69 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky. Hmotnostné spektrum (ΑΡΓ) produktu: stanovená hodnota 537 (MH+),
C29H36N4SO4 vyžaduje 536.
1H NMR (CDCb) δ: 1,08 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,46 (2H, m); 1,80 až 1,85 (2H, m); 2,08 až 2,15 (2H, m); 2,52 (2H, t, J = 7,8 Hz); 2,60 až 2,65 (4H, m); 2,68 (3H, s); 2,98 až 3,02 (4H, m); 3,05 (3H, s); 3,90 až 4,00 (1H, m); 6,01 (1H, d, J = 8,0 Hz);
7,28 (1H, d, J = 7,28 Hz); 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz); 7,65 až 7,70 (2H, m); 8,0 (1H, d);
8.19 (1H, d, J = 7,7 Hz); 8,32 (1H, s).
Príklad 25 ŕrans-7-(5-(3-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (21,0 g, 59,3 mmolov), kyseliny pyrolo[2,3b]pyridyl-3-karboxylovej (10,57 g, 65,2 mmolov), hydrochloridu EDC (12,46 g, 64,4 mmolov) a HOBT (0,5 g) v dichlórmetáne (630 ml) a DMF (84 ml) sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (350 ml) a zmes sa štvrť hodiny miešala. Vylúčená zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla vodou a dietyléterom a sušila vo vákuu, čím sa získala voľná zásada v nadpise uvedenej zlúčeniny (18,0 g, 61 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 499 (MH+), C29H34N6O2 vyžaduje 498.
1H NMR (DMSO-de) δ: 0,90 až 1,10 (2H, m); 1,10 až 1,40 (5H, m); 1,70 až 1,90 (4H, m); 2,40 až 2,70 (3H, s); 2,96 (3H, s); 3,31 (4H, m); 3,89 (1H, m); 7,15 (1H, m); 7,36 (1H, d, J = 8 Hz); 7,71 (1H, d, J = 8 Hz); 7,75 až 7,85 (2H, m); 8,12 (1H, s);
8.20 (1H, s); 8,35 (1H, d, J = 8 Hz); 12,02 (1H, široký s).
• ·
-95• · · • ··· · • · · · · ·· ··
Do suspenzie voľnej zásady (pripravenej hore uvedeným postupom) (18,0 g, 36 mmolov) v 10%-nom roztoku metanolu v dichlórmetáne (500 ml) sa pridal roztok HCl (Chci = 1 mol.dm'3) v dietyléteri (37,08 ml). Výsledný roztok sa odparil vo vákuu a zvyšok sa kryštalizoval z prostredia metanolu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (12,5 g, teplota topenia 275 až 276 °C).
Príklad 26 ŕrans-(E)-7-(3-(5-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Alternatívny názov: (2E)-3-(4-fluórfenyl)-/V-[ŕrans-4-[2-[2,3,4,5-tetrahydro-7-(5-metyl1,2,4-oxydiazol-3-yl)1H-3-benzazepín-3-yl]etyl]cyklohexylj-2-propénamid
Zmes ŕrans-3-(2-(1 -(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,1 g, 0,28 mmolu), kyseliny (E)-4-fluórškoricovej (0,046 g, 0,28 mmolu), hydrochloridu EDC (0,06 g, 0,3 mmolu) a HOBT (0,015 g) v dichlórmetáne (8 ml) sa 64 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) a zmes sa štvrť hodiny miešala. Organická fáza sa čistila chromatografiou na géli kyseliny kremičitej; ako elučné činidlo sa použil 0 až 10%-ný metanol v octane etylnatom, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,12 g, 85 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+),
C30H35FN4O2 vyžaduje 502.
1H NMR (CDCb) δ: 1,10 až 1,80 (4H, m); 1,25 (1H, m); 1,44 (2H, m); 1,78 (2H, m);
···
-96• · • ··· ···· ··
m); 5,39 (1 H, d, J = 8 Hz); 6,26 (1H, d, J = 16 Hz); 7,05 (2H, t, J = 8 Hz); 7,20 (1H, d, J = 8 Hz); 7,47 (2H, m); 7,57 (1H, d, J = 16 Hz); 7,80 až 7,90 (2H, m).
Do suspenzie voľnej zásady (pripravenej hore uvedeným postupom) (18,0 g, 36 mmolov) v 10%-nom roztoku metanolu v dichlórmetáne (500 ml) sa pridal roztok HCI (chci = 1 mol.dm'3) v dietyléteri (37,08 ml). Výsledný roztok sa odparil vo vákuu a zvyšok sa kryštalizoval z prostredia metanolu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (12,5 g, teplota topenia 275 až 276 °C).
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (16,0 g, 0,045 molu), kyseliny (E)-4-fluórškoricovej (7,5 g, 0,045 molu), hydrochloridu EDC (9,53 g, 0,05 molu) a HOBT (0,78 g, 0,006 molu) v dichlórmetáne (780 ml) sa 111 hodín miešala v ochrannej atmosfére argónu pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridal nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (1 liter) a zmes sa štvrť hodiny miešala. Zmes sa potom filtrovala a tuhý podiel sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 250 ml), vodou (3 x 250 ml) a sušil vo vákuu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (18,4 g, 81 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Filtrát sa oddelil a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (2 x 0,3 litra). Spojené extrakty sa sušili a odparili vo vákuu, čím sa získala svetložltá tuhá látka (4,5 g). Postupným rozotieraním v dichlórmetáne (80 ml), v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1 x 0,5 litra, 2 x 0,2 litra), vo vode (3 x 0,2 litra) a v dietyléteri (3 x 0,2 litra) a následným sušením vo vákuu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (2,8 g, 12 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Obidva produkty poskytli rovnaké spektroskopické údaje, uvedené hore.
Do roztoku voľnej zásady, pripravenej v tomto Príklade (21,2 g, 0,042 molu) v dichlórmetáne (0,55 litra) a metanole (0,1 I) sa pridal roztok HCI (chci = 1 mol.dm'3) v dietyléteri (0,050 litra, 0,05 molu). Výsledný roztok sa odparil vo vákuu a zvyšok sa kryštalizoval z prostredia metanolu, čím sa získal monohydrochlorid (2E)-3-(4fluórfenyl)-/V-[ŕrans-4-[2-[2,3,4,5-tetrahydro-7-(5-metyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1W-3benzazepín-3-yl]etyl]cyklohexyl]-2-propénamidu (19,8 g, 91 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky, ktorá mala teplotu topenia 259 až 261 °C.
·· • · • · • ·
-97·· • · · · • · · • ··· • · ···· ·· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · · ·· ·· ·· ··· 1H NMR (DMSO-de) δ: 1,00 až 1,09 (2H, m); 1,15 až 1,28 (3H. m); 1,60 až 1,70 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,80 až 1,90 (2H, m); 2,66 (3H, s); 2,95 až 3,25 (6H, m); 3,35 až 3,50 (2H. m); 3,55 až 3,75 (3H, m); 6,55 (1H, d, J = 16 Hz); 7,22 až 7,27 (2H, m); 7,39 (1 H, d, J = 16 Hz); 7,40 až 7,45 (1 H, m); 7,55 až 7,64 (2H, m); 7,80 až
7,85 (1 H, m); 7,87 (1 H, s); 7,95 až 8,05 (1 H, m); 10,60 (1 H, široký m).
Príklad 27 ŕrans-(E)-7-(5-(3-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2I3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,100 g, 0,28 mmolu), kyseliny (E4)-fluórškoricovej (46 mg, 0,28 mmolu), hydrochloridu EDO (60 mg, 0,31 mmolu) a HOBT (0,015 g) v dichlórmetáne (8 ml) sa 64 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml). Organická vrstva sa čistila chromatografiou na stĺpci gélu kyseliny kremičitej a elúcia sa uskutočnila v gradiente 1 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,12 g, 85 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky.
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 503 (MH+), C30H35FN4O2 vyžaduje 502.
1H NMR (CDCI3) δ: 1,10 až 1,30 (5H, m); 1,40 až 1,47 (2H, m); 1,78 až 1,82 (2H, m); 2,00 až 2,10 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,47 až 2,52 (2H, m); 2,60 až 2,70 (4H, m);
2,95 až 3,05 (4H, m); 3,86 (1H, m); 5,38 (1H, d, J = 8,0 Hz); 6,26 (1H, d, J = 16 Hz); 7,05 (2H, t, J = 8 Hz); 7,24 (1H, d, J = 8 Hz); 7,47 (2H, dd, J = 5 a 8 Hz); 7,57 (1H, d, J = 16 Hz); 7,90 až 7,90 (2H, m).
Príklad 28 ŕrans-(E)-7-(5-(3-Metyl)-izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
-98·· ·· ·· ·· ·· • · · · ··· ·· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ··
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-(5-(3-metyl)-izoxazolyl)-2,3,4,
5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,100 g, 0,28 mmolu), kyseliny 4-fluórfenyl-octovej (44 mg, 0,28 mmolu), hydrochloridu EDC (65 mg, 0,31 mmolu) a HOBT (20 mg) v dichlórmetáne (8 ml) sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 ml). Organická vrstva sa čistila chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej a elúcia sa uskutočnila v gradiente 1 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (0,1 g, 73 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 490 (MH+), C30H36FN3O2 vyžaduje 489.
1H NMR (CDCb) δ: 0,90 až 1,10 (4H, m); 1,10 až 1,20 (1H, m); 1,30 až 1,40 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,85 až 1,95 (2H, m); 2,34 (3H, s); 2,40 až 2,50 (2H, m);
2,55 až 2,70 (4H, m); 2,90 až 3,00 (4H, m); 3,50 (2H, s); 3,65 až 3,80 (1H, m); 5,12 (1H, d, J = 8,0 Hz); 6,30 (1H, s); 7,03 (2H, t, J = 8 Hz); 7,15 (1H, d, J = 8 Hz); 7,19 až 7,25 (2H, m); 7,45 až 7,52 (2H, m).
Príklad 29 ŕrans-7-(5-(3-Metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl )ety I )-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 Η-3-benzazepí n
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepínu (0,100 g, 0,28 mmolu), kyseliny 4-fluórfenyloctovej (44 mg, 0,28 mmolu), hydrochloridu EDC (54 mg, 0,28 mmolu) a HOBT (15 mg) v dichlórmetáne (5 ml) sa 16 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (4 ml). Organická vrstva sa čistila chromatografiou na stĺpci gélu kyseliny kremičitej a elúcia sa uskutočnila v gradiente 30 až 100%-ným octanom etylnatým v hexáne a potom v gradiente 1 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím • · • ··· • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-99sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (95 mg, 70 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky..
Hmotnostné spektrum (APľ) produktu: stanovená hodnota 491 (MH+), C29H35FN4O2 vyžaduje 490.
1H NMR (CDCb) δ: 0,90 až 1,30 (5H, m); 1,35 až 1,50 (2H, m); 1,70 až 1,80 (2H, m); 1,85 až 1,95 (2H, m); 2,46 (3H, s); 2,40 až 2,50 (2H, m); 2,55 až 2,65 (4H, m);
2.95 až 3,00 (4H, m); 3,50 (2H, s); 3,60 až 3,80 (1H, m); 5,13 (1H, d, J = 8,0 Hz);
6.95 až 7,08 (2H, m); 7,15 až 7,30 (3H, m); 7,80 až 7,90 (2H, m).
Príklad 150 ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
Zmes ŕrans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1W-3-benzazepínu (150 mg, 0,41 mmolu), kyseliny 2-metyl-chinolín-5-karboxylovej (92 mg, 0,49 mmolu), hydrochloridu EDC (86 mg, 0,45 mmolu) a 1-hydroxybenztriazolu (katalytické množstvo) v dichlórmetáne (10 ml) sa 18 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (4 ml) štvrťhodinovým pretrepávaním. Organická vrstva sa oddelila a napipetovala priamo na stĺpec kyseliny kremičitej a elúcia sa uskutočnila v gradiente 30 až 100%-ným octanom etylnatým v hexáne a potom v gradiente 0 až 10%-ného metanolu v octane etylnatom. Podiely, ktoré obsahovali v nadpise uvedenú zlúčeninu sa spojili a odparili vo vákuu do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (161 mg, 74 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky .
Hmotnostné spektrum (AP+) produktu: stanovená hodnota 536 (MH+), C30H37N3SO4 vyžaduje 535.
• · • ··· • ······ ···· ·· ·· ·· ··
-1001H NMR (CDCI3) δ: 1,15 až 1,30 (5H, m); 1,45 až 1,50 (2H, m); 1,82 až 1,90 (2H, m); 2,15 až 2,20 (2H, m); 2,50 až 2,55 (2H, m); 2,60 až 2,68 (4H, m); 2,75 (3H, s); 2,90 až 2,95 (4H, m); 3,13 (3H, s); 3,95 až 4,05 (1 H, m); 5,82 (1 H, d, J = 8,2 Hz); 7,00 až 7,03 (2H, m); 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,35 (1H d, J = 8,8 Hz); 7,55 až 7,70 (2H, m); 8,08 (1 H, d, J = 8,3 Hz).
Claims (33)
1) trans-3-(2-Q\ -(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1/-/-3-benzazepín;
1. Tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I r2
I (O v ktorom
R1 znamená substituent, vybraný zo skupiny: vodíkový atóm alebo atóm halogénu; skupina hydroxy, kyano, nitro, trifluórmetyl, trifluórmetoxy, trifluórmetánsulfonyloxy, pentafluóretyl, Ci až 4-alkyl, Ci až 4-alkoxy, aryl-Ci až 4-alkoxy, ΟΊ až 4-alkyltio, Ci až 4alkoxy-Ci až 4-alkyl, C3 až e-cykloalkyl-Ci až 4-alkoxy, Ci až 4-alkanoyl, Ci až 4-alkoxykarbonyl, Ci až4-alkylsulfonyl, Ci až4-alkylsulfonyloxy, Ci až4-alkylsulfonyl-Ci až4-alkyl, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonyl-Ci a±4-alkyl, Ci až4-alkylsulfónamido, Ci až 4alkylamido, Cí až 4-alkylsulfónamido-Ci až 4-alkyl, C1 až 4-alkylamido-Ci až 4-alkyl, arylsulfónamido, arylkarboxamido, arylsulfónamido-Ci až 4-alkyl, arylkarboxamido-Ci až4alkyl, aroyl, aroyl-Ci až 4-alkyl, alebo aryl-Ci až 4-alkanoylová skupina; skupina R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)P, R3R4NCO(CH2)P alebo R3R4NSO2(CH2)P, kde každé R3 a R4 vzájomne nezávisle znamená atóm vodíka alebo C1 a2 4-alkylovú skupinu, alebo R3R4 tvoria časť C3až6-azacykloalkánu alebo C3 až 6(2-oxo)-azacykloalkánového kruhu a p znamená nulu alebo celé číslo od 1 do 4; alebo znamená skupinu Ar3-Z, v ktorej Ar3 znamená voliteľne substituovaný fenylový kruh alebo voliteľne substituovaný 5 až 6 členný aromatický heterocyklický kruh a Z znamená väzbu, O, S, alebo CH2;
R2znamená vodíkový atóm alebo C1 až 4-alkylovú skupinu;
q je 1 alebo 2;
A znamená skupinu, ktorá má vzorec (a), (b), (c) alebo (d):
·· ·· ·· ·· ·· • · · · · » · · • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ··
-102/W; (c) ··· · · —Ar (a)
-Ar—Y—Ar2 (b) (CHj)f—V—(CH2)sAr (d) kde
Ar znamená voliteľne substituovaný fenylový kruh alebo voliteľne substituovaný 5až 6-členný aromatický heterocyklický kruh; alebo voliteľne substituovaný bicyklický kruhový systém;
Ar1 a Ar2 každý nezávisle jeden od druhého znamená voliteľne substituovaný fenylový kruh alebo voliteľne substituovaný 5- až 6- členný aromatický heterocyklický kruh; a
Y znamená väzbu, -NHCO-, -CONH-, -CH2- alebo -(CH2)mY1(CH2)n-, kde Y1 znamená O, S, SO2 alebo CO a m a n každé znamená nulu alebo 1 tak, aby súčet m+n bol nula alebo 1; za predpokladu, ak A znamená skupinu vzorca (a), substituent prítomný v polohe orto- k karboxamidovému zoskupeniu je nevyhnutne vodík alebo skupina metoxy;
r a s vzájomne nezávisle jeden od druhého znamenajú celé číslo od 0 do 3 tak, aby súčet r+s bol rovný celému číslu od 1 do 4;
V znamená väzbu, O alebo S;
a ich soli.
2) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-metylsulfonyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
2. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 1, kde q znamená 1.
3) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
3. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 1 alebo 2, kde kruhy Ar, Ar1 a Ar2 môžu byť, každý nezávisle od ďalšieho, voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vybraným zo skupiny: atóm vodíka alebo atóm halogénu, alebo skupina hydroxy, oxo, kyano, nitro, trifluórmetyl,
C1 až 4-alkyl, C1 až 4-alkoxy, <3ί až 4-alkyléndioxy, Cí & 4-alkanoyl, C1 & 4-alkylsulfonyl,
C1 až 4-alkylsulfinyl, C1 až 4-alkyltio, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO-, alebo skupina R7CON(R8)-, pričom R7 a R8 vždy nezávisle jeden od druhého
-103»··· ·· ··· · · • · · • ··· · • · · · ·· znamenajú vodíkový atóm alebo Ci až4-alkylovú skupinu, alebo RľR8 spolu tvoria C3 až6-alkylénový reťazec; a kde v kruhoch Ar a Ar2 akékoľvek substituenty vzájomne v polohe orto môžu spolu voliteľne vytvárať 5- až 6-členný kruh.
4) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3benzazepín;
4. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 3, kde jeden alebo viac voliteľných substituentov Ar, Ar1 a Ar2 kruhov sú iné ako trifluórmetyl.
5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepín;
69) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-ety I)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
70) ŕra/7s-(£)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
71) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-furanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
72) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
73) írans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-furanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
• · • · • · • ···
-110
74) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-chinolinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
75) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
76) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2l4-difluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín;
77) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(1 -naftyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín;
78) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karbooxamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1W-3-benzazepín;
79) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4l5-tetrahydro-1 W-3-benzazepín;
80) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
81) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydiO-1/7-3-benzazepín;
82) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
83) ŕra/7s-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(2-metyl)benzotiazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
84) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihydr-2-oxo)indolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
85) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
86) ŕrans-(£)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metylaminokarbonyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
87) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
88) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4l5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
··· · · • · · • ··· · • · · · ·
-111
89) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
90) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
91) ŕrans-(£ľ)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
92) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4I5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
93) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
94) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(1 -pyrazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
95) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-tiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
96) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
97) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-(5-metyl)-1,3,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
98) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naftyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
99) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2l3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
100) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(3-(4-acetamido)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
101) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(6-(2-amino)benzotiazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
102) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
103) ŕrans-(E)-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
• · • · • · • ···
-112104) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1 -(4-(2-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
105) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-acetyl)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
106) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
•
107) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)-benzimidazolyl)acetannido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
108) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-chinoxalinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
109) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetyl)furanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
110) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(2-amino)benzoxazolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
111) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(6-(3,4-dihydiO-2-oxo)-2/-/-benzoxazinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
112) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór-5-acetamido)fenyl)propenoyl)annino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
113) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
114) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
115) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
116) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
117) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
118) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
φ φ
-113• ΦΦ · φ φ φ · φφφφ · φ φ φ φ φ ··
119) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido-2-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
120) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-( 1 -(4-(3-(3-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
121) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
122) frans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2,4-difluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
123) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(2-naftyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydiO-1/-/-3-benzazepín;
124) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihydro-3-oxo)-2Hbenzoxazinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
125) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
126) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
127) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
128) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-indolyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
129) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(2-benzotiofenyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
130) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
131) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3I4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
132) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
133) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1A7-3-benzazepín;
-114·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· ·· ·· • · • ··· • · · • · · ·· ·· • · t • · • · · • · ·· ·
134) ŕrans-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
135) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
136) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín, • alebo ich soli.
5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
68) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-kyanofenyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,
5) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(3-pyridyl)fenyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
5. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 3 alebo 4, kde kruhy Ar, Ar1 a Ar2 sú každý nezávisle od ostatných substituované jedným substituentom, určeným v nárokoch 3 a 4.
6) ŕrans-3-(2-(1 -(4-fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-3-benzazepín;
6. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa niektorého z nárokov 1,2, 3,4 alebo 5, pričom A je skupina vzorca (b).
7) trans-3-(2-(l-(4-(3-indolyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4I5-tetrahydro-1 H-3benzazepín;
7. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 6, kde Ar1 je voliteľne substituovaný fenyl.
8) ŕrans-3-(2-(1 -(4-(4-chinolinyl)acetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-3benzazepín;
8. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 6 alebo 7, kde Y je väzba.
9) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-6-metoxy2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
9. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nárokov 6, 7 alebo 8, kde Ar2 je voliteľne substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, ozoxazolyl, oxazolyl alebo oxadiazolyl.
10) ŕrans-6-metoxy-3-(2-(1 -(4-(4-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
10. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená:
(a) ak R1 znamená skupinu arylCi & 4-alkoxy, arylsulfonyl, arylsulfonyloxy, arylsulfonylCi ai 4-alkyl, arylsulfonamido, arylkarboxamido, arylsulfonamidoCi až 4-alkyl, arylkarboxamidoCi ai 4-alkyl, aroyl, aroylCi a± 4-alkyl, alebo arylCi až4-alkanoyl, potom sa arylové zoskupenie vyberie z voliteľne substituovaného fenylového kruhu alebo voliteľne substituovaného 5- až 6- členného heterocyklického kruhu a ···· ··· ··· • · · · · ·Φ· · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-104 (b) v skupine R1 je ktorékoľvek arylové zoskupenie, vrátane Ar3, voliteľne substituované jedným alebo viacerými substituentami, vybranými zo skupiny: vodík, halogén, amino, Ci až 4-alkyl, Ci at 4-alkylamino, Ci až 4-dialkylamino, Ci až 4-alkylamido, C1 ai 4-alkanoyl, alebo R5R6NCO, kde každá skupina R5 a R6 nezávisle jedna od druhej znamená atóm vodíka alebo C1 až4-alkylovú skupinu.
11) ŕrans-6-metoxy-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
11. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa nároku 10, kde v skupine R1 ktorékoľvek arylové zoskupenie, vrátane Ar3, je voliteľne substituované jedným substituentom, určeným v nároku 10, v odseku (b).
12) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-3-benzazepín;
12. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R1 znamená substituent, vybraný zo skupiny: atóm halogénu, skupina metyl, kyano, acetyl, trifluórmetyl, pentafluóretyl, metylsulfonyl, metylsulfonyloxy, alebo trifluórmetoxy; alebo skupinu Ap-Z, v ktorej Z je väzba a Ar3 je 5- až 6-členný heterocyklický kruh, voliteľne substituovaný metylovou skupinou a obsahujúci najmenej jeden atóm dusíka a jeden atóm kyslíka.
13) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
13. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde v skupinách Ar, Ar1, Ar2 a Ar3 ktorýkoľvek voliteľne substituovaný 5- až 6-členný heterocyklický aromatický kruh obsahuje 1 až 4 heteroatómy, vybrané z O, N alebo S; a ak uvedený kruh obsahuje 2 až 4 heteroatómy, jeden heteroatóm je vybraný z O, N a S a ďalší (ostatné) hetroatóm(y) je(sú)
14) frans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín, alebo ich soli.
• · • ·
-106 ··· · · • · · • ··· · · • · · · · ·
0 · · · · · ·· ·· ·· ·
14. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde R2 je atóm vodíka.
15) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 H-benzazepín;
15. Tetrahydrobenzazepínové deriváty alebo ich soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, ktoré sú v konfigurácii trans- vzhľadom na cyklohexylový kruh.
• · · · ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· · · ·· ··· · • ······· ··· ·· ·· ·· ·· ·
-105 16. Tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
16) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-acetylamino)fenylpropenoyl)amino)cyklohexy I )ety I )-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 Η-3-benzazep í n;
17) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihydro-3-oxo)-2H-benzoxazinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepín;
17. Tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
18. Tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej:
137) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metánsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
138) ŕrans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
139) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-metyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
140) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-trifluórmetylbenzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
141) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(8-chlór-2-metyl)chinolinyl)karboxamid)cyklohexyl)etyl)-7metánsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
142) ŕrans-7-(5-(3-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(2-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
143) ŕrans-7-(3-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
144) ŕrans-(£)-7-(2-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
145) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
146) ŕrans-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
·· ·· ·· • · · · ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· ··· · • ······· ···· ·· ·· ·· ·· ·
-115147) ŕra/7S-(E)-7-(2-pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
148) trans-(E)-7-(1 -pyrolidiny(karbonyl)-3-(2-( 1 -(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
149) ŕrans-(E)-7-(1-pyrolidinylkarbonyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
150) ŕrans-(E)-7-(5-pyrimidyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
151) ŕrans-7-(5-pyrimidinyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepin;
152) ŕrans-7-(5-pyrimidinyl)-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
153) ŕrans-7-(3-(5-metyl)izoxazolyl)-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
154) ŕrans-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(2-kyano)fenylpropenoyl)amino)-cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
155) ŕrans-(E)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1-(4-(3-(3-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
156) ŕrans-(£)-7-(2-pyridyl)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
157) ŕra/?s-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluór-2-metyl)chinolinyl)karboxamid)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
158) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluór-2-metyl)chinolinyl)karboxamid)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
159) ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-metyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín alebo ich soli.
18) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
19. Tetrahydrobenzazepínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je ŕrans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metyl-sulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín alebo jeho soľ.
··
-116·· ·· ·· ·· ···· ·· ··· · · • · · • ··· · • · · · · • · · · ·· ·· ··
19) ŕra/7S-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluór-4-acetylamino)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
20. Tetrahydrobenzazepínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je ŕrans-3-(2-(1 -(4-(3-(2-(4-metyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín alebo jeho soľ.
20) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(8-1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
21. Tetrahydrobenzazepínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je trans-3-(2-(1 -(4-(3-(2-(5-metyl)oxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7metylsulfonyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín alebo jeho soľ.
21) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(5-(8-fluór)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
22. Tetrahydrobenzazepínový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorým je ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenyl-propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín vzorca
Me· alebo jeho soľ.
22) ŕrans-7-acetyl-3-(2-(1-(4-(5-chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
23. Spôsob prípravy tetrahydrobenzazepínových derivátov všeobecného vzorca I alebo ich soli podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca II
H (R), v ktorom R1, R2 a q sú určené v nárokoch 1 až 22, so zlúčeninou vzorca III (II) • · • · · ···· ··
117 • ··· • · • · ·· ···
A-COX (III) v ktorom A je určené v nárokoch 1 až 22 a X je atóm halogénu alebo zvyšok aktivovaného esteru;
alebo (b) reakciu zlúčeniny vzorca II so zlúčeninou A-Br, alebo A-l, alebo A-OSO2CF3 v prítomnosti oxidu uhoľnatého a katalyzátora; alebo (c) na prípravu zlúčeniny vzorca I v ktorej R1 je Ar3-Z a Z je väzba reaguje zlúčenina vzorca IV
R' (R )( v ktorom A, R2 a q sú určené v nárokoch 1 až 15, 17, 18 alebo 22, a jedna skupina R1a znamená skupinu W, v ktorej W je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy-, alebo W je skupina M, vybraná z borónových derivátov, alebo zlúčenín kovov, a ak q je 2, ďalšia R1a je R1, určená v nárokoch 1 až 15, 17, 18, alebo 22;
so zlúčeninou A3 - W1, v ktorej W1 je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy- ak W je skupina M, alebo ak W je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy W1- je skupina M;
alebo (d) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej R1 je Ar3-Z a Z je O alebo S reaguje zlúčenina vzorca V
R' (R ),
N
O (V) • · · ···
-118···· • · · · • · · ··· · · ··· · · ·· ··· · • · · · · · · ·· ·· ·· ·· v ktorom A, R2 a q sú v určené nárokoch 1 až 15, a jedna skupina R1b znamená skupinu ZH , a ak q je 2, ďalšia R1b znamená R1, určenú v nárokoch 1 až 15; s reakčným činidlom, ktoré slúži na vloženie skupiny Ar3;
alebo (e) na prípravu zlúčeniny vzorca I, v ktorej A znamená skupinu vzorca (b) a Y je väzba, reaguje zlúčenina vzorca VI v ktorom R1, R2, Ar1 a q sú určené v nárokoch 1 až 21 a W je rovnaké ako v (c), so zlúčeninou Ar2 - W1, v ktorej W1 je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy- ak W je skupina M, alebo W1 je skupina M ako je určená v (c) ak W je atóm halogénu alebo skupina trifluórmetylsulfonyloxy-;
alebo (f) premenu jednej zlúčeniny vzorca I na inú zlúčeninu vzorca I, napríklad (i) alkyláciou zlúčeniny I, v ktorej R2 znamená vodík; (ii) premenou jednej skupiny R1 z alkoxy (napríklad metoxy) na hydroxy, alebo (iii) premenou R1 z hydroxy na sulfonyloxy, napríklad alkylsulfonyloxy alebo trifluórmetánsulfonyloxy; (iv) premenou zlúčeniny, v ktorej Y znamená S na zlúčeninu, v ktorej Y je SO2, alebo (v) premenou Y z CO na CH2;
a/alebo (g) delenie c/s- a trans- izomérov zlúčenín vzorca I bežnými spôsobmi;
a voliteľne potom následné vytvorenie soli zlúčeniny všeobecného vzorca I.
23) ŕrans-3-(2-(1-(4-(5-(2-metyl)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
24. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tetrahydrobenzazepínový derivát všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 22, alebo jeho fyziologicky prípustnú soľ a fyziologicky prípustný nosič zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli.
·· ·· ·· ·· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · · • ··· ·· ·· · · · · • ···«·*· ···· ·· ·· ·· ·· ,
-11925. Tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prípustné soli na použitie na liečenie stavu, ktorý vyžaduje moduláciu dopamínového receptora.
24) ŕfans-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-3-benzazepín;
25) írans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-pyrolo[2,3-b]pyridyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
26. Tetrahydrobenzazepínové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prípustné soli na použitie na liečenie schizofrénie alebo závislosti na návykové látky.
26) ŕrans-(E)-7-(3-(5-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
27. Použitie tetrahydrobenzazepínových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo ich fyziologicky prípustných solí na výrobu lieku na liečbu stavu, ktorý vyžaduje moduláciu dopamínového receptora.
27) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
28. Použitie podľa nároku 27, kde dopamínovým receptorom je dopamínový receptor D3.
28) ŕrans-(E)-7-(5-(3-metyl)-izoxazolyl)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
··· · · • · · • ·· · • · · ·
-107
29. Použitie podľa nároku 27 alebo 28, kde sa vyžaduje dopamínový antagonista.
29) ŕrans-7-(5-(3-metyl)-1,2,4-oxadiazolyl)-3-(2-(1-(4-(4-fluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
30. Použitie tetrahydrobenzazepínových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo ich fyziologicky prípustných solí na výrobu lieku na liečenie psychotického stavu.
30) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluór)fenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín;
31. Použitie podľa nároku 30, kde psychotickým stavom je schizofrénia.
31) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(2-naftylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H3-benzazepín;
32. Použitie tetrahydrobenzazepínových derivátov všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22 alebo ich fyziologicky prípustných solí na výrobu lieku na liečenie závislosti na návykové látky.
32) ŕra/7s-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
33) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
34) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
35) ŕra/7S-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-fenylpropanoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
36) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluór)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
37) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihydro-4-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
38) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-naftyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
39) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
40) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
41) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metoxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-3-benzazepín;
42) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
43) ŕraz?s-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
• · • · ··· · · • · · • ··· · • · · · ·
-108
44) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
45) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-kyano)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
46) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metyl)izoxazolyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
47) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(7-(1,2-dihydro-2-oxo)chinolinyl)karboxamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
48) ŕrans-(Z)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 ŕ/-3-benzazepín;
49) ŕra/7S-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
50) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-fluórjnaftyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
51) ŕfaz?s-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-benzodioxanyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
52) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-fluór)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
53) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-metyl)benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
54) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(7-benzofuranyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
55) frans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metyl)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
56) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihydro-2-oxo)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
57) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(2-benzofuranylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
58) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-metyl)indolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
• · · • ·
-109·· ·· ·· • · · · • · · • ··· · • · ···· ·· • · · • · ··· • · · · · ·· ·· ·· ·
59) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
60) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
61) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-metyléndioxy)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
62) frans-(E)-7-kyano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(1 -(2-oxo)pyrolidinyl)fenylpropenoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
63) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-indolylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5-tetrahydro1H-3-benzazepín;
64) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenylacetamido)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 Η-3-benzazepín;
65) ŕrans-(E)-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-bróm)tiofenyl)propenoyl)amino)cyklohexyl)etyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín;
66) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(2-pyridyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,5tetrahydro-1 /-/-3-benzazepín;
67) ŕrans-7-kyano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pyrimidinyl)benzoyl)amino)cyklohexyl)etyl)-2,3,4,
33. ŕrans-3-(2-(1-(4-A/-ŕerc-Butyloxykarbonyl)amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín alebo frans-3-(2-(1-(4-amino)cyklohexyl)etyl)-7-metylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 Η-3-benzazepín ako medziprodukty na výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9821976.9A GB9821976D0 (en) | 1998-10-08 | 1998-10-08 | Compounds |
| GBGB9824340.5A GB9824340D0 (en) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Compounds |
| GBGB9910711.2A GB9910711D0 (en) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Compounds |
| GBGB9918032.5A GB9918032D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Compounds |
| PCT/EP1999/007763 WO2000021951A1 (en) | 1998-10-08 | 1999-10-06 | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4782001A3 true SK4782001A3 (en) | 2001-11-06 |
Family
ID=27451837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK478-2001A SK4782001A3 (en) | 1998-10-08 | 1999-10-06 | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6605607B1 (sk) |
| EP (1) | EP1119563B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002527433A (sk) |
| KR (1) | KR20010085898A (sk) |
| CN (1) | CN1329609A (sk) |
| AP (1) | AP2001002114A0 (sk) |
| AR (1) | AR023681A1 (sk) |
| AT (1) | ATE316969T1 (sk) |
| AU (1) | AU761018B2 (sk) |
| BG (1) | BG105467A (sk) |
| BR (1) | BR9914370A (sk) |
| CA (1) | CA2346689A1 (sk) |
| CO (1) | CO5140073A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20011270A3 (sk) |
| DE (1) | DE69929704T2 (sk) |
| EA (1) | EA200100428A1 (sk) |
| ES (1) | ES2255311T3 (sk) |
| HK (1) | HK1038745A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0104280A3 (sk) |
| ID (1) | ID28385A (sk) |
| IL (1) | IL142388A0 (sk) |
| MA (1) | MA26696A1 (sk) |
| NO (1) | NO20011745L (sk) |
| NZ (1) | NZ511018A (sk) |
| OA (1) | OA11663A (sk) |
| PE (1) | PE20001088A1 (sk) |
| PL (1) | PL347237A1 (sk) |
| SK (1) | SK4782001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200101025T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000021951A1 (sk) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP1119563B1 (en) | 1998-10-08 | 2006-02-01 | SmithKline Beecham plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| AU2001256733A1 (en) * | 2000-05-16 | 2001-11-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Melanin-concentrating hormone antagonist |
| BR0115328A (pt) | 2000-11-14 | 2004-04-06 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de tetraidro benzazepina úteis como moduladores dos receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicóticos |
| WO2002051232A2 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| EP1456178A1 (en) * | 2001-12-21 | 2004-09-15 | Smithkline Beecham Plc | 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment of cns disorders |
| EP1495004A2 (en) * | 2002-02-13 | 2005-01-12 | Glaxo Group Limited | Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor ligands |
| EP2033953A1 (en) | 2002-02-15 | 2009-03-11 | Glaxo Group Limited | Vanilloid receptor modulators |
| GB0224083D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ATE441417T1 (de) | 2002-12-20 | 2009-09-15 | Glaxo Group Ltd | Benzoädüazepinderivate für die behandlung von neurologischen krankheiten |
| DK3549936T3 (da) | 2003-04-11 | 2021-07-12 | Ptc Therapeutics Inc | 1,2,4-oxadiazol-benzoesyreforbindelse og dens anvendelse til nonsense-undertrykkelse og behandlingen af sygdom |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| JP4982184B2 (ja) | 2003-12-18 | 2012-07-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | テトラヒドロベンズアゼピンおよびドーパミンｄ３レセプターの調節におけるこれらの使用 |
| GB0330042D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them |
| GB0330043D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| JP2007529514A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | グラクソ グループ リミテッド | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007529511A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | グラクソ グループ リミテッド | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| JP2007529512A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| EP1943222A1 (de) * | 2005-10-13 | 2008-07-16 | Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie | 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität |
| CN105792824B (zh) * | 2013-12-13 | 2018-08-03 | 皮埃尔法布雷医药公司 | 色酮衍生物作为多巴胺d3受体拮抗剂用于治疗自闭症谱系障碍的用途 |
| CA3174516A1 (en) | 2014-03-06 | 2015-09-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions and salts of a 1,2,4-oxadiazole benzoic acid |
| TW201729807A (zh) | 2015-10-30 | 2017-09-01 | Ｐｔｃ治療公司 | 用於治療癲癇的方法 |
| EP3495363B1 (en) | 2016-07-28 | 2023-08-23 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
| DK3448859T3 (da) | 2017-03-20 | 2019-09-23 | Forma Therapeutics Inc | Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer |
| WO2019120258A1 (zh) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并氮杂草衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| KR20200112910A (ko) | 2018-01-26 | 2020-10-05 | 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 | 도파민 d3 수용체 길항 작용을 갖는 축환 화합물 |
| CN110498768A (zh) * | 2018-05-17 | 2019-11-26 | 上海中泽医药科技有限公司 | 庚嗪类化合物及其在制备抗精神分裂症药物中的应用 |
| JP7450610B2 (ja) | 2018-09-19 | 2024-03-15 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | ピルビン酸キナーゼｒの活性化 |
| WO2020061378A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
| US20210393621A1 (en) | 2018-10-26 | 2021-12-23 | The Research Foundation For The State University Of New York | Combination serotonin specific reuptake inhibitor and serotonin 1a receptor partial agonist for reducing l-dopa-induced dyskinesia |
| MX2022003254A (es) | 2019-09-19 | 2022-04-18 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones activadoras de piruvato cinasa r (pkr). |
| US12128035B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-10-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| US4220778A (en) | 1978-10-30 | 1980-09-02 | G. D. Searle & Co. | 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof |
| ZA816903B (en) | 1980-10-17 | 1983-02-23 | Pennwalt Corp | N-(amino(or hydroxy)-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolines, precursors thereof, and methods of preparation |
| IL63918A0 (en) | 1980-10-17 | 1981-12-31 | Pennwalt Corp | N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2618149B1 (fr) | 1987-07-16 | 1989-09-22 | Synthelabo | Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IL89156A (en) | 1988-07-12 | 1993-05-13 | Synthelabo | Derivatives of 2-((4-piperidinyl) methyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics |
| US5217977A (en) | 1989-02-28 | 1993-06-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic cycloalkanes |
| US5047406A (en) * | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US5681956A (en) | 1990-12-28 | 1997-10-28 | Neurogen Corporation | 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5633376A (en) | 1990-12-28 | 1997-05-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands |
| CZ283038B6 (cs) | 1991-01-11 | 1997-12-17 | Laboratoires Glaxo Sa | Akridinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
| US5466691A (en) | 1991-08-09 | 1995-11-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thiophene compound |
| US5532240A (en) | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| KR930703327A (ko) | 1991-12-26 | 1993-11-29 | 고야 다다시 | 축합형 티오펜 화합물 및 그의 의약용도 |
| GB9206757D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-05-13 | Ferring Bv | Novel peptide receptor ligands |
| EP0649410B1 (en) | 1992-07-10 | 1997-05-02 | Laboratoires Glaxo Sa | Anilide derivatives |
| WO1994003426A1 (en) | 1992-08-06 | 1994-02-17 | Smithkline Beecham Plc | 5-(2-oxyphenyl)-pyrrole derivatives as dopamine d3 receptor antagonists |
| US5294621A (en) | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| GB9305644D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9307400D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2706895A1 (en) | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
| JP2959615B2 (ja) | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
| DE69408674T2 (de) | 1993-06-25 | 1998-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten |
| GB9315801D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9315800D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| SK16396A3 (en) | 1993-08-12 | 1996-09-04 | Astra Ab | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities |
| WO1995008533A1 (en) | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative |
| GB9320855D0 (en) | 1993-10-09 | 1993-12-01 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| GB9325827D0 (en) | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9402197D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9402807D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9403199D0 (en) | 1994-02-19 | 1994-04-13 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CN1147248A (zh) | 1994-04-28 | 1997-04-09 | 山之内制药株式会社 | N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物 |
| US5414010A (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Warner-Lambert Company | Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents |
| DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425145A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| GB9418912D0 (en) | 1994-09-20 | 1994-11-09 | Fisons Corp | Pharmaceutically active compounds |
| CA2201628A1 (en) | 1994-10-05 | 1996-04-18 | Wei-Qin Tong | Parenteral pharmaceutical compositions containing gf120918a |
| CN1088062C (zh) | 1994-11-23 | 2002-07-24 | 纽罗根公司 | 某些4－氨基甲基－2－取代的咪唑衍生物2－氨基甲基－4－取代的咪唑衍生物新的一族多巴胺受体亚型特异性配体 |
| US5478934A (en) | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| GB9426224D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426090D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426071D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5891877A (en) | 1995-02-14 | 1999-04-06 | Xenova Limited | Pharmaceutical compounds |
| JP3332929B2 (ja) | 1995-02-15 | 2002-10-07 | ニューロゲン コーポレイション | ある種の架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミダゾール：新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド |
| US6008219A (en) | 1995-03-27 | 1999-12-28 | Smithkline Beech P.L.C. | Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents |
| GB9512129D0 (en) | 1995-06-15 | 1995-08-16 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| WO1997011070A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| FR2741074B1 (fr) | 1995-11-09 | 1997-12-19 | Adir | Nouveaux composes tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| WO1997028166A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienochinoline |
| CA2245586A1 (en) | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Japan Tobacco Inc. | Novel compounds and pharmaceutical use thereof |
| JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5763609A (en) | 1996-03-21 | 1998-06-09 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5703237A (en) | 1996-04-18 | 1997-12-30 | Neurogen Corporation | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5688950A (en) | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| IL126747A0 (en) | 1996-05-11 | 1999-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors |
| GB9612153D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6143762A (en) | 1996-08-14 | 2000-11-07 | Smithkline Beecham, Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use |
| US6429212B1 (en) | 1996-08-16 | 2002-08-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Medicinal composition |
| CA2272719C (en) | 1996-11-27 | 2002-10-01 | Pfizer Limited | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides |
| FR2761985B1 (fr) | 1997-04-10 | 1999-05-21 | Adir | Nouveaux composes amines du 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta[a] naphtalene et du 2,3-dihydro-cyclopenta[e]indene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2285948A1 (en) | 1997-04-28 | 1998-11-05 | The University Of British Columbia | Method and composition for modulating amyloidosis |
| GB9708694D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| JP2002501506A (ja) * | 1997-05-03 | 2002-01-15 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ドーパミンｄ▲下３▼受容体のモジュレーターとしてのテトラヒドロイソキノリン誘導体 |
| GB9709303D0 (en) | 1997-05-09 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9710612D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP1119563B1 (en) | 1998-10-08 | 2006-02-01 | SmithKline Beecham plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| GB9821977D0 (en) | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AR022230A1 (es) | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
-
1999
- 1999-10-06 EP EP99953833A patent/EP1119563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-06 US US09/806,902 patent/US6605607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-06 AP APAP/P/2001/002114A patent/AP2001002114A0/en unknown
- 1999-10-06 MA MA25809A patent/MA26696A1/fr unknown
- 1999-10-06 BR BR9914370-4A patent/BR9914370A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-06 ID IDW20010785A patent/ID28385A/id unknown
- 1999-10-06 JP JP2000575857A patent/JP2002527433A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-06 NZ NZ511018A patent/NZ511018A/en unknown
- 1999-10-06 CO CO99063348A patent/CO5140073A1/es unknown
- 1999-10-06 KR KR1020017004442A patent/KR20010085898A/ko not_active Withdrawn
- 1999-10-06 CZ CZ20011270A patent/CZ20011270A3/cs unknown
- 1999-10-06 HK HK02100150.4A patent/HK1038745A1/zh unknown
- 1999-10-06 CA CA002346689A patent/CA2346689A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-06 PL PL99347237A patent/PL347237A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 ES ES99953833T patent/ES2255311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-06 AT AT99953833T patent/ATE316969T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-06 CN CN99814062A patent/CN1329609A/zh active Pending
- 1999-10-06 AR ARP990105055A patent/AR023681A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 AU AU10381/00A patent/AU761018B2/en not_active Ceased
- 1999-10-06 HU HU0104280A patent/HUP0104280A3/hu unknown
- 1999-10-06 TR TR2001/01025T patent/TR200101025T2/xx unknown
- 1999-10-06 IL IL14238899A patent/IL142388A0/xx unknown
- 1999-10-06 WO PCT/EP1999/007763 patent/WO2000021951A1/en not_active Ceased
- 1999-10-06 SK SK478-2001A patent/SK4782001A3/sk unknown
- 1999-10-06 PE PE1999001015A patent/PE20001088A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 OA OA1200100090A patent/OA11663A/en unknown
- 1999-10-06 DE DE69929704T patent/DE69929704T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-06 EA EA200100428A patent/EA200100428A1/ru unknown
-
2001
- 2001-04-06 NO NO20011745A patent/NO20011745L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 BG BG105467A patent/BG105467A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ID28385A (id) | 2001-05-17 |
| CA2346689A1 (en) | 2000-04-20 |
| AR023681A1 (es) | 2002-09-04 |
| WO2000021951A1 (en) | 2000-04-20 |
| AU1038100A (en) | 2000-05-01 |
| US6605607B1 (en) | 2003-08-12 |
| ES2255311T3 (es) | 2006-06-16 |
| PE20001088A1 (es) | 2000-12-02 |
| AU761018B2 (en) | 2003-05-29 |
| TR200101025T2 (tr) | 2001-09-21 |
| JP2002527433A (ja) | 2002-08-27 |
| HUP0104280A2 (hu) | 2002-03-28 |
| EP1119563B1 (en) | 2006-02-01 |
| KR20010085898A (ko) | 2001-09-07 |
| EA200100428A1 (ru) | 2001-10-22 |
| PL347237A1 (en) | 2002-03-25 |
| BR9914370A (pt) | 2001-11-27 |
| BG105467A (en) | 2001-11-30 |
| DE69929704D1 (de) | 2006-04-13 |
| HUP0104280A3 (en) | 2002-07-29 |
| IL142388A0 (en) | 2002-03-10 |
| MA26696A1 (fr) | 2004-12-20 |
| DE69929704T2 (de) | 2006-07-20 |
| OA11663A (en) | 2004-12-08 |
| NO20011745L (no) | 2001-06-06 |
| NZ511018A (en) | 2003-09-26 |
| CN1329609A (zh) | 2002-01-02 |
| CO5140073A1 (es) | 2002-03-22 |
| HK1038745A1 (zh) | 2002-03-28 |
| AP2001002114A0 (en) | 2001-06-30 |
| NO20011745D0 (no) | 2001-04-06 |
| CZ20011270A3 (cs) | 2001-09-12 |
| EP1119563A1 (en) | 2001-08-01 |
| ATE316969T1 (de) | 2006-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK4782001A3 (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) | |
| ES2333008T3 (es) | Derivados de benzo(d)azepina para el tratamiento de trastornos neurologicos. | |
| JP4272423B2 (ja) | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとして有用なテトラヒドロベンズアゼピン誘導体（抗精神病剤） | |
| US6465485B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors | |
| EP1554243B1 (en) | Bicyclic benzamide compounds as histamine h3 receptor ligand useful in the treatment of neurological diseases | |
| JP2011519849A (ja) | ピペリジン及びピロリジン化合物 | |
| JP2006504695A (ja) | オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイル環状アミン | |
| RS204A (sr) | Derivati 1-fenilsulfonil-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona,njihovo dobijanje i njihova primena u terapiji | |
| TWI237023B (en) | Benzoxazinone derivatives, their preparation and use | |
| CN1972932A (zh) | 治疗血脂障碍的化合物和方法 | |
| CN103443076B (zh) | 在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用 | |
| HUT73526A (en) | Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same | |
| WO2005118573A1 (en) | Novel diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors | |
| JP4694747B2 (ja) | 二環式バソプレッシン・アゴニスト | |
| JP2007529514A (ja) | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト | |
| US6521638B1 (en) | 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) | |
| US6358974B1 (en) | Isoquinoline derivatives | |
| AU2004277346A1 (en) | Bicyclo[3.1.1]heptane substituted benzimidazolone and quinazolinone derivatives as agonists on human ORL1 receptors | |
| EP1086095B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors | |
| JP2002515489A (ja) | ドーパミンｄ３受容体のモジュレーターとしてのテトライソキノロリン誘導体 | |
| MXPA01003645A (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) | |
| ZA200102758B (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 Receptors (antipsychotic agents). | |
| US20030191314A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors | |
| JPWO1999054303A1 (ja) | 光学活性テトラヒドロベンズインドール誘導体 | |
| KR20010012205A (ko) | 도파민 ｄ3 수용체 조절체로서의 테트라히드로이소퀴놀린유도체 |