[go: up one dir, main page]

SK4498A3 - Pharmaceutical compositions - Google Patents

Pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
SK4498A3
SK4498A3 SK44-98A SK4498A SK4498A3 SK 4498 A3 SK4498 A3 SK 4498A3 SK 4498 A SK4498 A SK 4498A SK 4498 A3 SK4498 A3 SK 4498A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
rapamycin
weight
composition
compound
solid dispersion
Prior art date
Application number
SK44-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK283571B6 (sk
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK4498(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK4498A3 publication Critical patent/SK4498A3/sk
Publication of SK283571B6 publication Critical patent/SK283571B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka orálnych farmaceutických prostriedkov obsahujúcich makrolid, napríklad rapamycín alebo askomycín, v pevnej disperzii.
Doterajší stav techniky
Rapamycín je imunosupresívny laktámový makrolid, ktorý môže byť produkovaný napríklad pomocou Streptomyces hygroscopicus. Štruktúra rapamycínu je uvedená v Kesseler H. a spol., 1993, Helv. Chim. Acta, 76, 117. Rapamycín je neobyčajne silné imunosupresívum a bolo tiež dokázané, že má protinádorový a antifugálny účinok. Jeho použiteľnosť ako liečiva je však obmedzená jeho veľmi nízkou a premenlivou biologickou dostupnosťou. Okrem toho je rapamycín vysoko nerozpustný vo vodnom prostredí, napríklad vo vode, čo sťažuje vytvorenie stabilných galenických prípravkov. Je známy rad derivátov rapamycínu. Určité 16-0-substituované rapamycíny sú opísané v WO 94/02136. 40-O-substituované rapamycíny sú opísané napríklad v US 5 258 389 a WO 94/09010 (0-aryl a O-alkylrapamycíny), WO
92/05179 (estery karboxylových kyselín), US 5 118 677 (estery amidov), US 5 118 678 (karbamáty), US 5 100 883 (fluorované estery), US 5 151 413 (acetály), US 5 120 842 (silylétery), WO 93/11130 (metylénrapamycín a deriváty), WO 94/02136 (metoxyderiváty) , WO 94/02385 a WO 95/14023 (alkenylové deriváty). 32-O-dihydro alebo substituovaný rapamycín sú opísané napríklad v US 5 256 790.
Ďalej sú deriváty rapamycínu opísané v PCT prihláške číslo EP96/02441, napríklad 32-deoxorapamycín je opísaný v príklade 1 a 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycín je opísaný v príkladoch 2 a 3.
Rapamycín a jeho štruktúrne podobné analógy a deriváty sú tu uvedené súborne ako rapamycíny.
ΕΡ 240 773 opisuje pevný disperzný prostriedok obsahujúci substanciu R-900506 a vo vode rozpustný polymér.
Pri orálnej aplikácii ľuďom sa nemusia pevné rapamycíny, napríklad rapamycín, absorbovať v žiadnom významnom rozsahu do krvného riečišťa známe jednoduché látkami, avšak k
Pre rapamycíny, napríklad rapamycín, sú zmesi s bežnými pomocnými farmaceutickými nevýhodám, ktoré sa vyskytujú pri týchto prostriedkoch, patrí nepredvídateľná rýchlosť rozpúšťania, nepravidelné profily biologickej dostupnosti a nestabilita. V súčasnej dobe nie je k dispozícii vhodne aplikovateľný pevný orálny prostriedok pre rapamycín a jeho derivát.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je farmaceutický prostriedok vo forme pevnej disperzie obsahujúcej rapamycín a nosné médium.
Prostriedky podľa vynálezu poskytujú vysokú biologickú dostupnosť liečivej substancie, dajú sa ľahko aplikovať a sú stabilné.
Rapamycín použitý v prostriedku podľa vynálezu môže byť ľubovoľný rapamycín alebo jeho dervát, napríklad aký je vyššie opísaný alebo uvedený vo vyššie spomenutých patentových prihláškach.
Rapamycín použitý v pevných disperzných prostriedkoch podľa vynálezu môže byť rapamycín alebo 0-substituovaný derivát, v ktorom je hydroxylová skupina na cyklohexylovom kruhu rapamycínu nahradená skupinou -OR p v ktorej R^ predstahydroxyalkoxyalkylovú skupinu, vo WO 94/09010, napríklad 40-0-(3-hydroxy)propylrapamya 40-0môže byť 26vuje hydroxyalkýlovú skupinu, napríklad, ako je uvedené 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycín, cín, 40-0-(2-(2-hydroxy)etoxy)etylrapamycín (2-acetaminoetyl)rapamycín. Derivát rapamycínu alebo 28- substituovaný derivát.
Výhodné rapamycíny pre použitie v pevných disperzných prostriedkoch podľa vynálezu zahŕňajú rapamycín, 40-0-(2-hydroxy) etylrapamycín, 32-deoxorapamycín a 16-pent-2-ynyloxy-32 (S)-dihydrorapamycín. Výhodnejší rapamycín je 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycín, ďalej nazývaný zlúčenina X.
Tu používané číslovanie derivátov rapamycínu sa týka štruktúry uvedenej ako vzorec A na strane 4 zverejnenej PCT prihlášky WO 96/13273.
Tu používaný výraz pevná disperzia má znamenať koprecipitát rapamycínu, napríklad 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycínu alebo rapamycínu s nosným médiom. V pevnej disperzii je rapamycín v amorfnej alebo v podstate amorfnej forme a je fyzikálne viazaný na nosné médium.
Prostriedky podľa vynálezu sa môžu aplikovať v ľubovoľnej vhodnej forme, napríklad ako tablety, kapsule, granule alebo prášok, napríklad vo vrecúšku.
Rapamycín sa môže v prostriedku nachádzať v množstve asi 0,01 až asi 30 % hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku (% hmotnosť/hmotnosť) a s výhodou v množstve 1 až 20 % hmotnosť/hmotnosť, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku .
Nosné médium sa nachádza v množstve až 99,99 % hmotnostných, napríklad 10 až 95 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Podľa jedného uskutočnenia obsahuje nosné médium vo vode rozpustný polymér, s výhodou derivát celulózy, ako napríklad hydroxypropylmetylcelulózu (HPMC), ftaláthydroxypropylmetylcelulózu alebo polyvinylpyrolidón (PVP). Dobré výsledky je možné dosiahnuť použitím HPMC s nízkou dynamickou viskozitou, napríklad pod 0,1 Pa.s pri meraní pri 20 °C pre 2 % (hmotnostné) vodný roztok, napríklad pod 0,05 Pa.s, s výhodou pod 0,02 Pa.s, napríklad HPMC 0,003 Pa.s. HPMC je dobre známa a je opísaná napríklad v Handbook of Pharmaceutical Excipients, druhé vydanie, vyd. Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, str. 229 až 232. HPMC, zahŕňajúca HPMC 0,003 Pa.s, je dostupná na trhu pod obchodným názvom Pharmacoat 603 od spoločnosti Shinetsu.
PVP je dostupný napríklad pod názvom Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) a predností sa dáva PVP so strednou molekulovou hmotnosťou asi medzi 8.000 a 50.000 daltonov.
V inom uskutočnení nosné médium obsahuje hydroxypropylcelulózu (HPC) alebo jej derivát. Príklady derivátov HPC zahŕňajú tie, ktoré majú nízku dynamickú viskozitu vo vodnom médiu, napríklad vo vode, napríklad asi pod 0,4 Pa.s, napríklad pod 0,15 Pa.s, merané v 2 % vodnom roztoku pri 25 °C. Výhodné deriváty HPC majú nízky stupeň substitúcie a priemernú molekulovú hmotností asi pod 200.000 daltonov, napríklad medzi 50.000 a 150.000 daltonov. Príklady komerčne dostupnej PC zahŕňajú Klucel LF, Klucel EF a Klucel JF z Aqualon company a Nisso HPC-L, ktorý je možné získatí od Nippon Sóda Ltd, polyetylénglykol (PEG). Príklady zahŕňajú polyetylénglykoly s priemernou molekulovou hmotnosťou medzi 1000 a 9000 daltonov, napríklad asi medzi 1800 a 7000, napríklad PEG 2000, PEG 4000 alebo PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients) , nasýtený polyglykolizovaný glycerid, ktorý je možné získať napríklad pod ochrannou známkou Gelucir, napríklad Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 alebo 35/10 od Gattefossé company alebo cyklodextrín, napríklad beta-cyklodextrín alebo alfa-cyklodextrín. Príklady vhodných beta-cyklodextrínov zahŕňajú metyl-beta-cyklodextrín, dimetyl-beta-cyklodextrín, hydroxypropyl-beta-cyklodextrín, glykozyl-beta-cyklodextrín, maltozyl-beta-cyklodextrín, sulfo-beta-cyklodextrín, sulfoalkylétery beta-cyklodextrínu, sulfo-C14-alkylétery. Príklady alfa-cyklodextrínov zahŕňajú glukozyl-alfa-cyklodextrín a maltozyl-alfa-cyklodextrín.
Nosné médium môže ďalej obsahovať vo vode rozpustný alebo vo vode nerozpustný sacharózový alebo iný prijateľný nosič alebo plnidlo, ako laktózu alebo mikrokryštalickú celulózu. Plnidlo, ak je zastúpené, je zvyčajne v množstve až asi do 30 % hmotnostných, napríklad 0,5 až 20 % hmotnostných, s výhodou asi od 5 asi do 15 % hmotnostných prostriedku. Mikrokryštalická celulóza je komerčne dostupná pod obchodným názvom Avicel, napríklad od FMC Corporation.
Nosné médium môže ďalej obsahoval: jedno alebo viac povrchovo aktívnych činidiel, napríklad neiónogénne, iónové, aniónové alebo amfotérne povrchovo aktívne činidlá. Ako príklady povrchovo aktívnych činidiel je možné uviesť polyoxyetylénpolyoxypropylénové kopolyméry a blokové kopolyméry, známe napríklad pod obchodnými názvami Pluronic alebo Poloxamer, ktoré sú opísané napríklad vo Fiedler, H. P. Lexikón der Hilfsstoffe fúr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3. revidované a rozšírené vydanie (1989). Výhodný polyoxyetylénpolyoxypropylénový blokový polymér je Poloxamer 188, ktorý je možné získať od BASF company, etoxylované cholesteríny známe napríklad pod obchodným názvom Solulan C24, komerčne dostupné u Amerchol company, vitamínové deriváty, napríklad deriváty vitamínu E, ako je tokoferolpolyetylénglykolsukcinát (TPGS), ktorý je možné získať od Eastman company, dodecylsulfát sodný alebo laurylsulfát sodný, žlčovú kyselinu alebo jej soľ, napríklad kyselinu cholovú, kyselinu glykolovú alebo ich soli, napríklad cholát sodný, alebo lecitín.
Ak sa podľa vynálezu v prostriedku nachádza (-j ú) povrchovo aktívne činidlo (činidlá), je (sú) toto (tieto) činidlo (činidlá) zastúpené v množstve až asi do 20 %, napríklad 1 až 15 % hmotnostných.
Do prostriedku podľa vynálezu môže (môžu) byť zahrnuté jedno alebo viac dezintegračných činidiel. Ako príklady dezintegračných činidiel je možné uviesť Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), komerčne dostupný od ISP company, sodnú soľ glykolátu škrobu, komerčne dostupnú od Generichem company a sodnú soľ kroskarmelózy, komerčne dostupnú pod ochrannou známkou Ac-di-sol od FMC Corporation. Podľa vynálezu môže byť do prostriedku ďalej zahrnutý jeden alebo viac lubrikantov, napríklad stearát horečnatý alebo koloidný oxid kremičitý v množstve až asi 5 % hmotnostných, napríklad 0,5 až 2 % hmotnostné, vztiahnuté na hmotnosť prostriedku.
Podľa vynálezu môže byť výhodné zahrnúť do prostriedku jedno alebo viac ochuťovacích činidiel.
Prihlasovateľ tohto vynálezu dosiahol dobré výsledky použitím rapamycínových prostriedkov bez povrchovo aktívnych činidiel. Podľa iného význaku je teda predmetom vynálezu pevný disperzný prostriedok bez povrchovo aktívneho činidla, obsahujúci tu opísaný rapamycín.
Podľa vynálezu môžu byť do prostriedku zahrnuté antioxidanty alebo/a stabilizátory v množstve až asi 1 % hmotnostné, napríklad medzi 0,05 a 0,5 % hmotnostných. Ako príklady antioxidantov je možné uviesť butylovaný hydroxytoluén, DL-alfa-tokoferol, propylgalát, askobylpalmitát a kyselinu fumarovú. Vhodným stabilizátorom je kyselina malónová.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu prostriedok obsahuje až 30 % hmotnostných, napríklad 1 až 20 % hmotnostných, 40-0(2-hydroxy)etylrapamycínu a až 95 % hmotnostných, napríklad až 90 % hmotnostných, HPMC.
Hmotnostný pomer rapamycínu k nosnému médiu v prostriedkoch podľa vynálezu zvyčajne nie je väčší ako 1 : 3, s výhodou menší ako 1:4.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu spôsob prípravy pevného disperzného prostriedku, ako je tu uvedené.
Podľa jedného uskutočnenia môžu byť prostriedky podľa vynálezu získané rozpustením alebo suspendovaním rapamycínu a nosného média v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel. Rozpúšťadlom môže byť jediné rozpúšťadlo alebo zmes rozpúšťadiel a poradie rozpúšťania a suspendovania rapamycínu s nosným médiom môže byť rôzne. Vhodnými rozpúšťadlami na použitie pri príprave pevných disperzných prostriedkov podľa vynálezu môžu byť organické rozpúšťadlá, ako je alkohol, napríklad metanol, etanol alebo izopropanol, ester, napríklad etylacetát, éter, napríklad dietyléter, ketón, napríklad acetón, alebo halogenovaný uhľovodík, napríklad dichlóretán. Vhodnou zmesou rozpúšťadiel je zmes etanol/acetón s hmotnostným pomerom etanolu k acetónu asi medzi 1 : 10 až asi 10 : 1, napríklad 1 : 5 až 5 : 1.
Rapamycín a nosné médium sú s rozpúšťadlom bežne zastúpené v hmotnostnom pomere 1 : 0,1 až 1 : 20. Rozpúšťadlo môže byť odparené a rapamycín vyzrážaný spolu s nosným médiom. Výsledný zostatok sa môže vysušiť, napríklad pri zníženom tlaku, preosiať a zomlieť. Zomletá disperzia sa môže spojiť s inými pomocnými látkami a napríklad vylisovať do tabliet alebo naplniť do vrecúšok alebo želatínových kapsúl.
Podľa iného uskutočnenia sa môžu pevné disperzné prostriedky pripraviť roztavením nosného média na taveninu a spojením taveniny s rapamycínom, napríklad miešaním, poprípade za prítomnosti tu opísaného rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel .
Podľa vynálezu môžu byť pevné disperzie alternatívne pripravené technikami sušenia rozprašovaním, ako je opísané napríklad v Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann a spol., 1986. Suspenzia, vytvorená ako je vyššie uvedené, sa disperguje tryskou do komory, ktorá je udržovaná napríklad na 20 až 80 °C. Rozpúšťadlo sa odparí pri prechode tryskou a jemne dispergované častice sa odoberú.
Prostriedky podľa vynálezu majú po zomletí typicky strednú veľkosť častíc menšiu ako asi 0,5 mm, napríklad menšiu ako asi 350 μιη, napríklad asi 100 až asi 300 μπι.
Orálne prostriedky podľa vynálezu sú užitočné pre známe indikácie rapamycínu, napríklad pre nasledovné stavy:
a) Liečenie a prevenciu odmietnutia orgánových alebo tkanivových alo- alebo xenotransplantátov, napríklad na liečenie príjemcov transplantátov srdca, pľúc, kombinácie srdce-pľúca, obličky, pankreasu, kože alebo rohovky. Sú tiež indikované na prevenciu ochorenia štep versus hostiteľ, ako i po transplantácii kostnej drene.
b) Liečenie a prevenciu autoimúnneho ochorenia a zápalových stavov, najmä zápalových stavov s etiológiou zahŕňajúcou autoimúnnu zložku (napríklad reumatickej artritídy, chronickej progresívnej artritídy a deformujúcej artritídy) a reumatických ochorení. Špecifické autoimúnne ochorenia, pri ktorých je možné použitie zlúčenín podľa vynálezu, zahŕňajú autoimúnne hematologické poruchy (zahŕňajúce napríklad hemolytickú anémiu, aplastickú anémiu, anémiu z nedostatku červených krviniek a idiopatickú trombocytopéniu), systémový lupus erythematosus, sklerodermiu, Wegenerovu granulomatózu, dermatomyozitídu, chronickú aktívnu hepatitídu, myasténiu gravis, psoriázu, Steven-Johnsonov syndróm, idiopatickú sprue, autoimúnne zápalové ochorenie čriev (zahŕňajúce napríklad ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu), endokrinnú oftalmopatiu, Gravesovu chorobu, sarkoidózu, sklerózu multiplex, primárnu biliárnu cirhózu, juvenilný diabetes (diabetes mellitus typu I), uveitídu (anterior a posterior) , keratoconjuktivitis sicca a keratoconjuktivitis vernal, intersticiálnu fibrózu pľúc, psoriatickú artri9 tídu, glomerulonefritídu (s alebo bez nefrotického syndrómu, zahŕňajúcu napríklad idiopatický nefrotický syndróm alebo nefropatiu minimálnych zmien) a juvenilnú dermatomyózu.
c) Liečenie a prevenciu astmy.
d) Liečenie viacliekovej rezistencie (MDR). MDR je problematická najmä u pacientov s rakovinou a u pacientov s AIDS, ktorí nereagujú na bežnú chemoterapiu, pretože medikácia je z buniek odčerpaná pomocou Vgp. Prostriedky podľa vynálezu sú preto užitočné na zvýšenie účinku iných chemoterapeutických činidiel pri liečení a zvládaní stavov viacliekovej rezistencie, ako viacliekovej rezistentnej rakoviny alebo viacliekového rezistentného AIDS.
e) Liečenie proliferatívnych porúch, napríklad nádorov, hyperproliferatívnych kožných porúch a podobne.
f) Liečenie plesňových infekcií.
g) Liečenie a prevenciu zápalu, najmä pri potencovaní účinku steroidov.
h) Liečenie a prevenciu infekcie, najmä infekcie patogénmi s faktorom Mip alebo s faktorom podobným Mip.
i) Liečenie predávkovania FK-506 a inými makrofilín viažúcimi imunosupresívami.
V prípade, že farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je vo forme dávkovacej jednotky, napríklad ako tableta, kapsula, granula alebo prášok, bude každá dávkovacia jednotka účelne obsahovať medzi 1 mg a 100 mg liekovej substancie, výhodnejšie medzi 10 a 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Takéto formy dávkovacích jednotiek sú vhodné na aplikáciu 1 až 5-krát denne v závislosti od príslušného účelu liečenia, fázy liečenia a podobne.
Presné množstvo prostriedku podľa vynálezu, ktoré má byt aplikované, závisí na rade faktorov, napríklad na požadovanej dĺžke liečenia a rýchlosti uvoľňovania rapamycínu.
Užitočnosť farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu môže byť sledovaná v štandardných klinických testoch, napríklad pri známych indikáciách dávkovania aktívneho činidla poskytujúceho ekvivalentné hladiny aktívneho činidla v krvi, napríklad použitím dávkovania v rozmedzí 1 mg až 1000 mg, napríklad 5 mg až 100 mg aktívneho činidla za deň pre dospelého človeka s hmotnosťou 75 kg a pri štandardných zvieracích modeloch. Zvýšená biologická dostupnosť liekovej substancie, docielená prostriedkom podľa vynálezu, sa môže sledovať pri štandardných testoch na zvieratách a pri klinických pokusoch.
Použitá dávkovacia forma, napríklad tableta, môže byť potiahnutá, napríklad použitím enterosolventného povlaku. Vhodným povlakom môže byť acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, kopolymér kyseliny polymetylakrylovej, napríklad Eudragyt L, S alebo sukcinát hydroxypropylmet.ylcelulózy.
Rapamycín, použitý v prostriedkoch podľa vynálezu, napríklad 40-0-(2-hydroxy) etyl rapamycín alebo rapamycín, môže byť pred vytvorením pevnej disperzie v kryštalickej alebo amorfnej forme. Je preto výhodou tohto vynálezu, že rapamycín nemusí byť kryštalický. Rapamycín sa teda môže použiť priamo v kombinácii, napríklad s rozpúšťadlom, a nemusí byť vopred izolovaný. Iná výhoda vynálezu spočíva v tom, že rýchlosti rozpúšťania pevnej disperzie sú vyššie ako rýchlosti rozpúšťania zistené pre kryštalický rapamycín alebo amorfný rapamycín v jednoduchej zmesi.
Podľa iného význaku je predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok vo forme pevnej disperzie obsahujúcej askomycín a nosné médium.
Ako príklady vhodných askomycínov pre použitie v pevných disperzných prostriedkoch podľa vynálezu je možné uviesť askomycín alebo jeho derivát, napríklad 33-epichlór-33-deoxyas11 komycín.
Doposiaľ nie je k dispozícii žiadny vhodne aplikovateľný pevný orálny prostriedok 33-epichlór-33-deoxyaskomycínu. Podľa iného význaku je preto predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok vo forme pevnej disperzie, obsahujúci 33-epichlór-33-deoxyaskomycín a nosné médium.
Zlúčenina 33-epichlór-33-deoxyaskomycín je opísaná vo zverejnenej európskej prihláške EP 427 680 pod príkladom 66a.
33-epichlór-33-deoxyaskomycín bude ďalej uvádzaný ako zlúčenina Y.
Prostriedky podľa vynálezu s askomycínom, napríklad so zlúčeninou Y, poskytujú vysokú biologickú dostupnosť; liekovej substancie, dajú sa vhodne aplikovať. a sú stabilné.
Askomycín, napríklad zlúčenina Y, sa , môže nachádzať v prostriedku v množstve asi 0,01 až asi 30 % hmotnostných a s výhodou v množstve 1 až 20 % hmotnostných.
Nosným médiom môžu byt ľubovoľné z vyššie uvedených komponentov v množstve v hmotnostných percentách, ako je uvedené vyššie. Vhodné vo vode rozpustné polyméry, cyklodextríny a iné pomocné látky, napríklad povrchovo aktívne činidlá, na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu s 33-epichlór33-deoxyaskomycínom, sú ako je uvedené vyššie.
Podľa výhodného uskutočnenia je predmetom vynálezu prostriedok s obsahom povrchovo aktívneho činidla, obsahujúci askomycín, napríklad zlúčeninu Y, vo forme pevnej disperzie, opísanej vyššie.
Hmotnostný pomer askomycínu, napríklad zlúčeniny Y, k nosnému médiu nie je zvyčajne väčší ako 1 : 3, s výhodou menší ako 1:4.
Tu opísané orálne prostriedky so zlúčeninou Y sú užitoč12 né napríklad pri liečení zápalových a hyperproliferatívnych ochorení kože a kožných prejavov imunologický ovplyvnených ochorení. Prostriedky podľa vynálezu sú užitočné najmä ako protizápalové a ako imunosupresívne a antiproliferatívne činidlá na použitie pri prevencii a liečení zápalových stavov a stavov vyžadujúcich imunosupresiu ako
a) prevencia a liečenie
- odmietnutia orgánovej alebo tkanivovej transplantácie, napríklad srdca, obličky, pečene, kostnej drene a kože,
- ochorenia štep versus hostiteľ, ako po transplantáciách kostnej drene
- autoimúnnych ochorení, ako reumatickej artritídy, systémového lupus erythematodes, Hashimotovej tyroitídy, roztrúsenej sklerózy, Myasténie gravis, diabetu typu I a uveitídy,
- kožných prejavov imunologický ovplyvnených ochorení,
b) liečenie zápalových a hyperproliferatívnych kožných ochorení ako je psoriáza, atopické dermatitídy, kontaktné dermatitídy a ďalej exematózne dermatitídy, seboroické dermatitídy, lichen planus, pemfigus, bulózny pemfigus, epidermolysis bullosy, urtikária, erytém, kožné eozinofílie, lupus erythematodes a akné a
c) alopécia areata.
Ak je farmaceutický prostriedok podľa vynálezu vo forme dávkovacej jednotky, napríklad ako tableta, kapsula alebo prášok, bude každá dávkovacia jednotka účelne obsahovať medzi 1 mg a 100 mg liekovej substancie, výhodnejšie medzi 10 a 50 mg, napríklad 15, 20, 25 alebo 50 mg. Takéto jednotkové dávkovacie formy sú vhodné na aplikáciu 1 až 5-krát denne v závislosti od príslušného účelu liečenia, fázy liečenia a podobne.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu obsahuje prostriedok 30 % hmotnostných HPMC v dávke napríklad 10 až 50 mg za deň na použitie napríklad pri psoriáze, atopickéj dermatitíde alebo kontaktnej dermatitíde.
Presné množstvo prostriedkov, ktoré sa má aplikovať, závisí od niekoľkých faktorov, napríklad od požadovanej dĺžky liečenia a od rýchlosti uvoľnenia zlúčeniny Y.
Užitočností farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich zlúčeninu Y, sa dá zistiť štandardnými klinickými testami, napríklad pri známych indikáciách dávkovania aktívneho činidla, poskytujúcich ekvivalentné hladiny aktívneho činidla v krvi, ktoré používajú dávkovanie napríklad v rozmedzí 1 mg až 1000 mg aktívneho činidla za deň pre dospelého človeka s hmotnosťou 75 kg a v štandardných zvieracích modeloch. Zvýšená biologická dostupnosť liekovej substancie zabezpečená prostriedkom podľa vynálezu sa môže sledovať v štandardných testoch na zvieratách a v klinických pokusoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasleduje opis príkladov pevných disperzných prostriedkov podľa vynálezu .
Príklad 1
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X ...............9,1
HPMC 0,003 Pa.s ..........81,8 laktózu 200 mesh ..........9,1
Zlúčenina (forma A ) sa pripraví rozpustením rapamycínu a nosného média v zmesi etanolu a acetónu. Použije sa absolútny etanol s acetónom v hmotnostnom pomere 1 : 1. Po následnom odparení rozpúšťadiel sa zostávajúci suchý zvyšok zomelie na jemný prášok so strednou veľkosťou častíc < 0,5 mm.
Príklad 2
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasle14 dujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X ...............16,7
HPMC 0,003 Pa.s ...........66,7
Poloxamer 188 (od BASF) . . . . 16,7
Prostriedok (forma B) sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1.
Príklad 3
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X ...............16,7
HPMC 0,003 Pa.s ...........66,7
TBGS* .....................16,7
Prostriedok (forma C) · sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1.
* tokoferolpolyetylénsukcinát
Príklad 4
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu X ...............10
HPMC 0,003 Pa.s ...........80
Solulan C24 (od Amerchol).. 10
Prostriedok (forma D) sa pripraví analogickým spôsobom ako v príklade 1.
Vyššie uvedené formy prostriedkov A až D sa môžu spracovať na tablety, naplniť do kapsúl alebo spracovať na prášok a naplniť do vrecúšok.
Farmakokinetika po aplikácii 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycínu potkanom
a) Aplikácia liečiva
0,5 ml vodnej disperzie prostriedku so zlúčeninou X (zodpovedajúcej 4,0 mg ingrediencie/potkan) sa aplikovalo žalúdočnou sondou počas krátkej inhalačnej anestézie pomocou 1 ml injekčnej striekačky pripojenej k polyetylénovej trubici. Pre každú formu prostriedku A,B,C, a D bolo použitých 6 zvierat.
b) Odber vzoriek krvi
Zvieratám sa do véna juguláris zaviedla trváca kanyla jeden deň pred týmto pokusom. Každému potkanovi sa odobralo 0,5 ml žilovej krvi, ktorá sa uložila do 2,5 ml EDTA trubíc. Vzorky krvi od 2 zvierat (la2, 3a4, 5a6) sa spojili a skladovali sa pri teplote -80 °C až do uskutočnenia analýzy liečiva. Vzorky sa odobrali pred aplikáciou a 10 minút (m) , 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m a 1440 m po aplikácii liečiva.
c) Biologická analýza
Vzorky krvi sa analyzovali použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami.
Tabuľka 1 ukazuje farmakokinetické hodnoty zhromaždené po aplikácii zlúčeniny X potkanom.
Tabuľka 1
Súhrnné profily (priemery z 2 až 3 pokusov)
koncentrácia v krvi (ng/ml)
čas (h) forma A forma B forma C forma D
0 7 7 7 7
0,17 118 117 85 68
0,5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
cmax(n9/ml) 573 135 131 81
Tmax 5,00 0,50 0,50 0,50
AUC 0-8 h 3502 720 565 376
((ng/ml).h)
AUC 0-24 h 8213 1487 1192 886
((ng/ml).h)
Formou A sa dosiahli vyššie hladiny v krvi, ako po ap
kácii prostriedkov obsahujúcich povrchovo aktívne činidlá.
Štúdia na psoch
Na základe vyššie uvedených sľubných výsledkov bola uskutočnená štúdia biologickej dostupnosti na vyhladovaných psoch plemena beagle pri použití dávky 1 mg/kg hmotnosti tela. Tvrdé želatínové kapsuly obsahujúce 10 mg zlúčeniny X sa aplikovali 8 psom. Psi boli nakŕmení 6 hodín po aplikácii kapsúl a stanovili sa hladiny zlúčeniny X v krvi za dobu 48 hodín. Podobné profily koncentrácie zlúčeniny X boli v krvi sledované u všetkých psov s konečným polčasom životnosti zlúčeniny X v krvi medzi 10 a 40 hodinami. Zistili sa stredné maximálne hladiny
140 ng/ml a stredné AUC hladiny v priebehu 0 až 48 hodín približne 1600 (ng/ml).h.
Príklad 5
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu Y ................20
HPMC 0,003 Pa.s ............80
Pripraví sa prostriedok (forma E) rozpustením zlúčeniny Y a nosného média v zmesi etanolu a acetónu. Po odparení rozpúšťadiel sa výsledný suchý zvyšok zomelie.
Príklad 6
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu Y ................20
HPMC 0,003 Pa.s ............80
Poloxamer 188...............10
Prostriedok (forma F) sa pripraví analogickým spôsobom ako prostriedok v príklade 5.
Príklad 7
Pripraví sa pevný disperzný prostriedok obsahujúci nasledujúce ingrediencie (v hmotnostných dieloch):
zlúčeninu Y ................20
HPMC 0,003 Pa.s ............75 laurylsulfát sodný ..........5
Prostriedok (forma G) sa pripraví analogickým spôsobom ako prostriedok v príklade 5.
Vyššie uvedené formy prostriedkov E až G sa môžu spraco18 vať na tablety, naplniť do kapsúl alebo spracovať na prášok a naplniť do vrecúšok.
Farmakokinetika po aplikácii 33-epichlór-33-deoxyaskomycínu potkanom
a) aplikácia liečiva
0,5 ml vodných disperzií liečivých prostriedkov (zodpovedajúcej 4,0 mg aktívnej ingrediencie/potkan) sa aplikovalo žalúdočnou sondou počas krátkej inhalačnej anestézie pomocou 1 ml injekčnej striekačky pripojenej k polyetylénovej trubici. Pre každú formu prostriedku E,F a G bolo použitých 6 zvierat.
b) Odber vzoriek krvi
Zvieratám sa do véna juguláris zaviedla trváca kanyla jeden deň pred týmto pokusom. Každému potkanovi sa odobralo 0,5 ml žilovej krvi (véna juguláris), ktorá sá uložila do 2,5 ml EDTA trubíc. Vzorky krvi od 2 zvierat (la 2, 3 a 4, 5 a 6) sa spojili a skladovali sa pri teplote -80 °C až do uskutočnenia analýzy liečiva. Vzorky sa odobrali pred aplikáciou a 10 minút (m), 30 m, 60 m, 120 m, 300 m, 480 m a 1440 m po aplikácii liečiva.
c) Biologická analýza
Vzorky krvi sa analyzovali použitím vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s obrátenými fázami.
Výsledky sú znázornené na obrázkoch 1 a 2, v ktorých sú na osi y znázornené ng/ml k času v hodinách na osi x. Obrázok 1, znázorňujúci stredné hladiny zlúčeniny Y ako funkcie času, ukazuje, že forma F vykazuje podstatne vyššie hladiny v krvi, ako sú hladiny pozorované po aplikácii formy E alebo formy G. Obrázok 2, znázorňujúci hladiny zlúčeniny Y v krvi po aplikácii v potrave, ukazuje, že forma F poskytuje vysoké hladiny v krvi po aplikácii s potravou.
Zlúčenina Y je v amorfnej forme v prostriedkoch E, F a G po vytvorení a 6-mesačnom skladovaní, ako sa stanovilo difrakciou rentgenového žiarenia.
Formy E,F a G sú testované na príslušné rýchlosti rozpúšťania. Po miešaní v roztoku 0,2 % hmotnostného dodecylsulfátu vo vode pri 37 °C sa zistilo, že viac ako 80 % dostupnej zlúčeniny Y z každého rozomletého prostriedku obsahujúceho 10 mg zlúčeniny Y je po 30 minútach uvoľnených a rozpustených. Z formy E sa uvoľní 92 % dostupnej zlúčeniny Y. To je porovnateľné s približne 5 %-ným uvoľnením z ekvivalentného množstva kryštalickej zlúčeniny Y po 30 minútach.

Claims (8)

1. Farmaceutický prostriedok na orálnu aplikáciu vo forme pevnej disperzie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje rapamycín a nosné médium.
2. Prostriedok podľa nároku 1, vyznačuj úci sa t ý m, že nosné médium obsahuje vo vode rozpustný polymér alebo cyklodextrín.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo nároku 2,vyznačujúci sa tým, že rapamycín je zvolený zo 40-0-(2-hydroxy)etylrapamycínu, 32-deoxorapamycínu alebo 16-pent-2-ynyloxy-32 (S) -dihydrorapamycínu.
4. Prostriedok podľa nároku 3, vyznačuj úc i sa t ý m, že polymér je hydroxyprolylmetylcelulóza alebo polyvinylpyrolidon.
5. Prostriedok podľa nároku laz 4, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje až 30 % hmotnostných rapamycínu.
6. Prostriedok podľa nároku 2,3 alebo 4, vyznačujúci sa t ý m, že vo vode rozpustný polymér je hydroxyprolylmetylcelulóza v množstve až asi do 95 % hmotnostných.
7. Prostriedok podľa nároku 2 až 6, vyznačujúci sa tým, že hmotnostný pomer rapamycínu k polyméru je menší ako 1:4.
8. Prostriedok podľa nároku laž 7,vyznačujúci sa tým, že je bez povrchovo aktívneho činidla.
SK44-98A 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie SK283571B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds
PCT/EP1996/003066 WO1997003654A2 (en) 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4498A3 true SK4498A3 (en) 1998-05-06
SK283571B6 SK283571B6 (sk) 2003-09-11

Family

ID=26307397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK44-98A SK283571B6 (sk) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca rapamycín, spôsob jej prípravy a jej použitie
SK186-2002A SK283572B6 (sk) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca askomycín

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK186-2002A SK283572B6 (sk) 1995-07-14 1996-07-12 Farmaceutická kompozícia vo forme tuhej disperzie obsahujúca askomycín

Country Status (30)

Country Link
US (5) US6004973A (sk)
EP (2) EP1281400B1 (sk)
JP (4) JPH11509223A (sk)
KR (1) KR100352943B1 (sk)
CN (1) CN1080120C (sk)
AT (2) ATE310519T1 (sk)
AU (1) AU706174B2 (sk)
BE (1) BE1009856A5 (sk)
BR (1) BR9609537A (sk)
CA (2) CA2225960C (sk)
CL (1) CL2003002715A1 (sk)
CY (2) CY2603B2 (sk)
CZ (1) CZ291305B6 (sk)
DE (2) DE69631422T2 (sk)
DK (2) DK1281400T3 (sk)
ES (2) ES2215195T3 (sk)
FR (1) FR2736550B1 (sk)
HU (1) HU226774B1 (sk)
IL (2) IL122905A (sk)
IT (1) IT1284871B1 (sk)
NO (2) NO314924B1 (sk)
NZ (1) NZ313633A (sk)
PL (1) PL191933B1 (sk)
PT (1) PT839028E (sk)
RU (1) RU2159107C2 (sk)
SI (2) SI1281400T1 (sk)
SK (2) SK283571B6 (sk)
TR (1) TR199800045T1 (sk)
UY (1) UY25896A1 (sk)
WO (1) WO1997003654A2 (sk)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
HRP20000707B1 (en) * 1998-03-26 2005-06-30 Fujisawa Pharmaceutical Co. Sustained release preparations
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
EP1181034B1 (en) 1999-05-10 2010-07-21 Paolo Brenner Combinations of immunosuppressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
EP2269654A3 (en) 1999-08-24 2011-04-13 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
RU2264405C2 (ru) * 1999-12-06 2005-11-20 Новартис Аг 40-o-(2-гидрокси)этилрапамицин в кристаллической несольватированной форме, фармацевтическая композиция, содержащая такой макролид в качестве действующего вещества, и способ его получения
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) * 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
CN1543345A (zh) * 2001-05-09 2004-11-03 诺瓦提斯公司 使用匹美莫司进行选择性免疫调节的方法
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US6939376B2 (en) 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
ES2305434T3 (es) * 2002-02-01 2008-11-01 Pfizer Products Inc. Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas.
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
CN100522967C (zh) 2002-02-01 2009-08-05 阿里亚德基因治疗公司 含磷化合物及其应用
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
MXPA05005196A (es) * 2002-11-15 2005-07-22 Novartis Ag Sistema de suministro de farmacos.
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
EP1641437A4 (en) * 2003-07-09 2009-06-03 Chong Kun Dang Pharm Corp SOLID DISPERSION OF TACROLIMUS
BRPI0413277A (pt) 2003-08-04 2006-10-10 Pfizer Prod Inc composições farmacêuticas de adsorvatos de medicamentos amorfos e materiais que formam microfases lipofìlicas
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
JP2007504226A (ja) * 2003-09-03 2007-03-01 ワイス 非晶質状のラパマイシンの３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸との４２−エステル、およびそれを含むその医薬組成物
KR20060085246A (ko) 2003-09-18 2006-07-26 마커사이트, 인코포레이티드 경공막 전달
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
PL1701698T3 (pl) * 2004-01-08 2008-03-31 Wyeth Corp Prasowana bezpośrednio kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego CCI-779
CN100540550C (zh) * 2004-01-29 2009-09-16 卫材R&D管理有限公司 大环内酯类化合物的稳定化方法
SI2708225T1 (sl) 2004-04-23 2019-05-31 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulacija DPI, ki vsebuje sulfoalkil eter ciklodekstrin
EP1781672B1 (en) * 2004-08-27 2010-10-06 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
MX2007003731A (es) * 2004-09-29 2007-08-14 Johnson & Johnson Formas de dosis farmaceuticas de compuestos similares a rapamicina amorfos estables.
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
WO2006086744A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
BRPI0608573A2 (pt) * 2005-03-08 2017-07-25 Lifecycle Pharma As Composição farmacêutica, e, método para a preparação de uma composição farmacêutica.
US20090216317A1 (en) * 2005-03-23 2009-08-27 Cromack Keith R Delivery of Highly Lipophilic Agents Via Medical Devices
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
JP5709354B2 (ja) 2005-11-14 2015-04-30 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ｍＴＯＲ阻害剤投与によるがん患者の治療
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
JP5528708B2 (ja) 2006-02-09 2014-06-25 参天製薬株式会社 安定な製剤ならびにそれらを調製および使用する方法
JP5506378B2 (ja) 2006-03-23 2014-05-28 参天製薬株式会社 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
CA2672972C (en) 2006-12-29 2015-06-23 Abbott Laboratories Diagnostic test for the detection of a molecule or drug in whole blood
ES2393135T3 (es) 2006-12-29 2012-12-18 Abbott Laboratories Ensayo mejorado para fármacos inmunosupresores
JP5319549B2 (ja) 2006-12-29 2013-10-16 アボット・ラボラトリーズ 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
CN102036572A (zh) 2008-03-20 2011-04-27 维尔恩公司 包含生育酚的peg衍生物的乳剂
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CA2937492C (en) 2008-11-11 2019-08-13 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
WO2015103447A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
NZ599941A (en) * 2009-12-22 2014-06-27 Abbvie Inc Abt-263 capsule
WO2011119228A1 (en) 2010-03-23 2011-09-29 Virun, Inc. Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester
CA2795544A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
IT1400977B1 (it) * 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CN103167867B (zh) 2010-10-29 2016-12-21 Abbvie 公司 含有细胞凋亡诱导药剂的固体分散体
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
UA113157C2 (xx) 2010-11-23 2016-12-26 Спосіб лікування з використанням селективних інгібіторів bcl-2
WO2012092421A2 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Surmodics, Inc. Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
JP2014516075A (ja) 2011-06-06 2014-07-07 シェブロン フィリップス ケミカル カンパニー エルピー 癌治療のためのメタロセン化合物の使用
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
WO2013050419A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
US20150290176A1 (en) 2012-10-12 2015-10-15 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
DK2968281T3 (da) 2013-03-13 2020-11-02 Univ Texas Mtor-hæmmere til forebyggelse af vækst af tarmpolyp
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR102256576B1 (ko) 2013-10-08 2021-05-27 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
TWI679976B (zh) 2013-11-13 2019-12-21 瑞士商諾華公司 低及免疫增強劑量之ｍｔｏｒ抑制劑及其用途
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
EP4026909A1 (en) 2013-12-19 2022-07-13 Novartis AG Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
JP2017505789A (ja) 2014-02-11 2017-02-23 ラム・セラピューティクス，インコーポレーテッド リンパ脈管筋腫症の治療のためのラパマイシン
ES2939760T3 (es) 2014-03-15 2023-04-26 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico para antígenos
AU2015237200A1 (en) 2014-03-27 2016-10-06 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
WO2015154084A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
PT3888674T (pt) 2014-04-07 2024-07-09 Novartis Ag Tratamento de cancro usando o recetor de antigénios quiméricos anti-cd19
EP3131546B1 (en) 2014-04-16 2022-02-16 Rapamycin Holdings, Inc. Oral rapamycin preparation for use in treating feline chronic gingivo- stomatitis (fcgs)
MX2016015569A (es) 2014-06-02 2017-04-25 Children´S Medical Center Corp Metodos y composiciones para inmunomodulacion.
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
BR112017001242A2 (pt) 2014-07-21 2017-12-05 Novartis Ag tratamento de câncer usando um receptor antigênico quimérico a cd33
EP3174546B1 (en) 2014-07-31 2019-10-30 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
CA2958200A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
DK3183268T3 (da) 2014-08-19 2020-05-11 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af en cd123-kimær antigenreceptor
EP3194443B1 (en) 2014-09-17 2021-07-14 Novartis AG Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
RU2732908C2 (ru) 2014-10-07 2020-09-24 ЭйАй ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Ингаляционная лекарственная форма рапамицина для лечения легочной гипертензии
CN106973568B (zh) 2014-10-08 2021-07-23 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
WO2016164580A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
CN108473957B (zh) 2015-04-17 2024-07-16 诺华股份有限公司 改善嵌合抗原受体表达细胞的功效和扩增的方法
WO2016172583A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
MX2017014776A (es) 2015-05-20 2018-02-15 Novartis Ag Combinacion farmaceutica de everolimus con dactolisib.
EP3307246A1 (en) 2015-06-09 2018-04-18 Capsugel Belgium NV Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
EP3329916A4 (en) 2015-07-28 2019-03-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING RAPAMYCIN OR A DERIVATIVE THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
JP6793651B2 (ja) * 2015-08-28 2020-12-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190022073A1 (en) * 2015-09-03 2019-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
US20190290631A1 (en) 2016-05-27 2019-09-26 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
US11365252B2 (en) 2016-07-20 2022-06-21 University Of Utah Research Foundation CD229 CAR T cells and methods of use thereof
US20190231755A1 (en) * 2016-10-04 2019-08-01 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for producing solid dispersion comprising rapamycin derivative
TWI797091B (zh) 2016-10-07 2023-04-01 瑞士商諾華公司 利用嵌合抗原受體之癌症治療
JP2020500930A (ja) 2016-11-23 2020-01-16 ノバルティス アーゲー エベロリムス、ダクトリシブまたは両方で免疫応答を増強する方法
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
US20200055948A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
WO2018213352A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN113226389B (zh) 2018-11-14 2022-11-08 乐通公司 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
CA3144945A1 (en) * 2019-06-26 2020-12-30 Ricoh Company, Ltd. Pharmaceutical composition including particles containing a water-soluble base material and a poorly water-soluble compound
WO2021124264A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
WO2023288046A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024209038A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Premark Pharma Gmbh Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
DE3586053D1 (de) * 1984-08-02 1992-06-17 Labrie Pharmazeutische zusammensetzung fuer die kombinationstherapie von hormonabhaengigem krebs.
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
DE10299040I2 (de) * 1989-11-09 2006-08-24 Novartis Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
AU7908791A (en) 1990-05-08 1991-11-27 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
WO1992002229A1 (en) 1990-08-10 1992-02-20 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
DK0580860T4 (da) * 1991-04-16 2005-03-21 Nippon Shinyaku Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion
US5514686A (en) * 1991-04-26 1996-05-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of macrolide compounds for eye diseases
ATE135583T1 (de) 1991-06-18 1996-04-15 American Home Prod Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen
IL102414A (en) * 1991-07-25 1996-08-04 Univ Louisville Res Found Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
AU681579B2 (en) 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
AU670937B2 (en) 1992-04-28 1996-08-08 Wyeth Method of treating hyperproliferative vascular disease
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
AU2826495A (en) 1994-06-02 1996-01-04 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
WO1996024332A1 (en) 1995-02-06 1996-08-15 Nanosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
EP0840813B1 (en) * 1995-06-07 2002-10-09 Conoco Inc. Spinning carbon fibers from solvated pitches
NZ311647A (en) 1995-06-09 1999-11-29 Novartis Ag Rapamycin derivatives
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
NO317702B1 (no) 2004-12-06
AU6615296A (en) 1997-02-18
IL122905A (en) 2003-07-06
CY2603B2 (en) 2010-04-28
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
CA2225960C (en) 2004-05-11
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
US6004973A (en) 1999-12-21
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
NO314924B1 (no) 2003-06-16
NO20025089L (no) 1998-01-18
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
CN1080120C (zh) 2002-03-06
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
IL144684A (en) 2007-03-08
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
ITRM960501A0 (sk) 1996-07-12
CN1195289A (zh) 1998-10-07
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
HK1016081A1 (zh) 1999-10-29
NZ313633A (en) 1999-05-28
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
UY25896A1 (es) 2001-10-25
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
BR9609537A (pt) 1999-02-23
AU706174B2 (en) 1999-06-10
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
PT839028E (pt) 2004-05-31
US6599535B2 (en) 2003-07-29
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
IL122905A0 (en) 1998-08-16
US6197781B1 (en) 2001-03-06
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
HU226774B1 (en) 2009-09-28
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
NO980081D0 (no) 1998-01-08
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
CA2426956C (en) 2008-09-02
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
PL324502A1 (en) 1998-05-25
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
CY2571B1 (en) 2008-07-02
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
NO980081L (no) 1998-01-08
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
US6956043B2 (en) 2005-10-18
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
IL144684A0 (en) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4498A3 (en) Pharmaceutical compositions
EP2193788B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
HK1016081B (zh) 药物组合物
HK1141239B (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160712