[go: up one dir, main page]

SK4362002A3 - Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives, method of producing thereof and medicaments containing said substances - Google Patents

Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives, method of producing thereof and medicaments containing said substances Download PDF

Info

Publication number
SK4362002A3
SK4362002A3 SK436-2002A SK4362002A SK4362002A3 SK 4362002 A3 SK4362002 A3 SK 4362002A3 SK 4362002 A SK4362002 A SK 4362002A SK 4362002 A3 SK4362002 A3 SK 4362002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
imidazo
amine
pyridin
butyl
tert
Prior art date
Application number
SK436-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286788B6 (sk
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19948434A external-priority patent/DE19948434A1/de
Priority claimed from DE1999148438 external-priority patent/DE19948438B4/de
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK4362002A3 publication Critical patent/SK4362002A3/sk
Publication of SK286788B6 publication Critical patent/SK286788B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných bicyklických derivátov imidazo-3-ylamínu, spôsobu ich výroby, ich použitia a liečiv obsahujúcich tieto látky.
Doterajší stav techniky
Pre jednotlivé zlúčeniny z triedy imidazo-3-yl-amíny sú známe zaujímavé farmakologické vlastnosti. Tak sú popísané určité imidazo[1,2-a] pyridíny ako účinné látky znižujúce krvný tlak (GB-B-1 135 893), ako antelminiká a antimykotiká (J. Med. Chem. 1972, 15, 982-985) a ako antisekretorické účinné látky pre ošetrenie zápalových ochorení (EP-A-0 068 378). Účinok jednotlivých imidazopyridínov proti zápalovým ochoreniam obzvlášť žalúdka opisujú tiež EP-A-0 266 890 a J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046. Ďalšie, pre jednotlivých zástupcov z triedy imidazo-3-yl-amínov opisované farmakologické účinky sú antibakteriálne vlastnosti (Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170), antivirálne vlastnosti (J. Med. Chem. 1998, 41, 5108-5112) ako i účinok ako antagonistov benzodiazepínových receptorov (J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205-1217).
Vzhľadom na tieto zaujímavé účinky boli v minulosti syntetizovaní rôzni zástupcovia z triedy substituovaných imidazo-3-yl-amínov. Obzvlášť bolo skúšané zväčšenie počtu dostupných substituovaných imidazo-3-yl-amínov kombinatorickými syntéznymi spôsobmi. Tak opisuje C. Blackbum a kol. j Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472 trojzložkovú syntézu v pevnej fáze na výrobu imidazo-3-yl-amínov a v Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638 trojzložkovú kondenzáciu k paralelnej syntéze imidazo-3-yl-amínov. Podobná ako naposledy menovaná reakcia je syntéza, publikovaná K. Goebkom a kol. v Synlett 1998, 661-663. Viaczložkovou reakciou pre kombinatorickú syntézu imidazo-3-yl-amínov, pomocou ktorej sa vyrobia tiež izolované imidazo-531910ZH amíny, opisuje tiež H. Bienayme a K. Bouzid v Angew. Chem. 1998, 110 (16), 2349-2352.
Rozsah variácií substituentov na amínovom dusíku a v polohe 2 imidazolového kruhu, možný podľa stavu techniky, je však obmedzený.
Podstata vynálezu
Úlohou predloženého vynálezu teda je príprava ďalších bicyklických imidazo-3-yl-amínov, ako i liečiv obsahujúcich tieto látky.
Predmetom predloženého vynálezu teda sú bicyklické imidazo-3-ylamíny všeobecného vzorca I
R2 v ktorom
X a Y znamená skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom X a Y neznamená súčasne dusíkový atóm
R1 znamená terc.-butylovú skupinu, skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 alebo 6, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2R, pričom R =4-morfolínoskupina, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo skupinu CH2Ra , pričom Ra znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu CO(OR'), (kde R'= nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami), skupinu PO(OR')2, kde R'= nerozvetvená
31910/H alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu Si(RxRyR2), pričom
Rx, Ry a R2 znamená nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, skupinu CORb, pričom Rb znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2CO(ORc), pričom Rc znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, adamantylovú skupinu, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, prípadne substituovanú 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, tiazolylovú alebo furoylovú skupinu; CH2-fenylovú skupinu, skupinu CH2CHRd, pričom Rd znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu CONHR®, pričom Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu,
R3 znamená metylovú, etylovú alebo terc.-butylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne jednoducho v polohe 3-, 5- alebo 6-substituovanú alebo prípadne niekoľkokrát v polohe 4 substituovanú a dodatočne v polohe 2- a/alebo 3- a/alebo a/alebo 6substituovanú fenylovú skupinu, fenoxyskupinu, prípadne substituovanú naftylovú skupinu, prípadne substituovanú pyrolovú skupinu, prípadne substituovanú pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú furánovú skupinu, prípadne substituovanú tiofénovú skupinu, prípadne substituovanú antracénovú skupinu prípadne substituovanú fenantrénovú skupinu alebo prípadne substituovanú chinolínovú skupinu,
31910/H s tým, že R3 neznamená n-propylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, nesubstituovanú fenýlovú skupinu alebo fenýlovú skupinu monosubstituovanú v polohe 3 skupinou amidu karboxylovej kyseliny, keď R1 znamená terc hutylovú skupinu, n-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, 1,1,3,3tetrametylbutylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, skupinu CH2CH2R, pričom R = 4-morfolínoskupina, monosubstituovanú fenýlovú skupinu, 2,6dimetylfenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a súčasne R2 znamená vodíkový atóm alebo -CO-metylovú skupinu a že R2 neznamená vodíkový atóm, keď súčasne R1 znamená benzylovú skupinu a R3 znamená metylovú skupinu alebo súčasne R1 znamená skupinu CH2C(O)-terc.-butyl a R3 znamená nesubstituovanú fenýlovú skupinu, vo forme báz alebo farmaceutický prijateľných solí.
Podľa predloženého vynálezu sú pri tom výhodné také zlúčeniny, v ktorých
R2 znamená vodíkový atóm,
R1 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 alebo 6, cyklohexylovú skupinu, skupinu CH2CO(O-metyl), 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu, terc.-butylovú alebo nbutylovú skupinu a
R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 2-furanylovú skupinu, 2-pyroylovú skupinu, metylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, 3-hydroxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 2metoxyfenylovú skupinu, 2,3-dimetoxyfenylovú skupinu, 3-brómfenylovú skupinu, 4-bróm-2-fluórfenylovú skupinu, 5-bróm-2-fluórfenylovú skupinu, 3-bróm-4-fluórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 3,4dichlórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 3-metylfenylovú skupinu, 3-fenoxyfenylovú skupinu, 3-(4-chlórfenoxy)fenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4dimetylfenylovú skupinu, 2,5-dimetylfenylovú skupinu, 2-brómfenylovú
31910/H skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu alebo 2-(trifluórmetyl)-fenylovú skupinu.
Obzvlášť výhodné sú podľa predloženého vynálezu bicyklické imidazo3-yl-amíny, zvolené zo skupiny zahrňujúcej (6-izokyano-hexyl)-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(2-furán-2-yl-imidazol[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, metylester kyseliny (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, (2-pyrid í η-4-y l-im idazo[1,2-a]pyrazín-3-y I)-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín,
3-(3-terc-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlórľenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl]-amín, dietylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-ylamino)-metyl]-fosfónovej, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazín-3-yl]-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, (2-(1H-pyrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, cyklohexyl-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
31910/H terc-butyl-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-tiofén-2-yl-imidazo[1,2-alpyridín-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
N-cyklohexyl-N-[2-(5-metyl-furán-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-metylsulfanyl-tiofén-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-amín, [2-(3-bróm-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-cyklohexyl-amín, fenylester kyseliny 2-metoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetrametylbutylamino)-imidazo[1,2a]pyrimidín-2-yl]-octovej, [2-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)amín, (2-antracén-9-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-terc-butyl-amín, terc-butyl-(2-naftalin-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimetyl-furán-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]acetamid alebo (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yljamín.
Pokiaľ obsahujú bicyklické imidazo-3-yl-amíny podľa predloženého vynálezu opticky aktívne uhlíkové atómy, sú tiež enantioméry týchto zlúčenín a ich zmesi predmetom predloženého vynálezu.
Predmetom predloženého vynálezu sú okrem toho liečivá, obsahujúce ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín všeobecného vzorca I, v ktorom majú R1 až R3, X a Y vyššie uvedený význam, vo forme bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli, výhodne s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravenčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou a/alebo kyselinou asparágovou, alebo obzvlášť s kyselinou chlorovodíkovou.
31910/H
Prekvapivo bolo pri tom zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú nielen potenciálne účinné látky pre indikácie, uvádzané podľa stavu techniky, ale vykazujú tiež analgetický účinok.
Obzvlášť výhodne obsahujú liečivá podľa predloženého vynálezu ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín, zvolený zo skupiny zahrňujúcej (6-izokyano-hexyl)-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, metylester kyseliny (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, (2-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín,
3-(3-terc-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl]-amín, dietylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-ylamino)-metyl]-fosfónovej, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazín-3-yl]-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
31910/H [2-(1H-pyrol-2-yl)-imidazo[1l2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, cyklohexyl-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-2-yl-imidazol[1,2-a]pyridín-3-yl)-amínl terc-butyl-(2-tiofén-2-yl-imidazol[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
N-cykohexyl-N-[2-(5-metyl-furán-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-acetamidl terc-butyl-[2-(5-metylsulfanyl-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-ajpyrimidín-3-yl]-amín, [2-(3-bróm-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-cyklohexyl-amín, fenylester kyseliny 2-metoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetrametylbutylamino)-imidazo[1,2a]pyrimidín-2-yl]-octovej, l2-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)amín, (2-antracén-9-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-terc-butyl-amín, terc-butyl-(2-naftalín-1 -yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimetyl-furán-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidín-3-yl]acetamid alebo (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]amín, alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Obzvlášť výhodné je pri tom použitie bicyklických derivátov imidazo-5-ylamínu podľa predloženého vynálezu spoločne s jednou alebo viac pomocnými látkami na výrobu liečiv pre ošetrenie bolestí.
31910/H
Na výrobu zodpovedajúcich liečiv sa okrem aspoň jednej účinnej látky podľa predloženého vynálezu používajú nosné materiály, plnidlá, rozpúšťadlá, zrieďovacie činidlá, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvo závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, buccálne alebo miestne. Pre orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl í, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, pre parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Účinné látky podlá predloženého vynálezu v depote, v rozpustenej forme alebo v náplasti, prípadne za prídavku prostriedkov, podporujúcich penetráciu kože, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať účinné látky podľa predloženého vynálezu pretrahovane.
Množstvo účinnej látky, aplikované na pacientoch, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, druhu aplikácie, indikácie a stupňa vážnosti ochorenia.
Syntéza zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa amidíny všeobecného vzorca II, obzvlášť deriváty 2-aminopyrídínu, 2aminopyrazínu a 2-aminopyrimidínu, ktoré sú komerčne ponúkané firmami, ako je napríklad Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma alebo TCI-Jp, nechajú reagovať s najrôznejšími ketónmi alebo výhodne aldehydmi všeobecného vzorca III a izonitrily všeobecného vzorca IV za prítomnosti 20 % kyseliny chloristej v trojzložkovej reakcii. R1 až R3, X a Y majú významy, uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I.
x
O
R3—K R1-NEC
H
IV
31910/H
Pre bezproblémový priebeh reakcie je pri tom podstatné, aby sa východiskové látky pridávali postupne v poradí amidín všeobecného vzorca II, aldehyd všeobecného vzorca lll a izonitril všeobecného vzorca IV. Výhodne sa reakcia uskutočňuje v dichlórmetáne pri teplote výhodne v rozmedzí 0 °C až °C, obzvlášť 10 °C až 20 °C.
Na výrobu zlúčenín podľa predloženého vynálezu, v ktorých R2 neznamená vodíkový atóm, sa vo vyššie popísanej reakcii vznikajúce zlúčeniny la, ktoré boli výhodne najprv rozpustené v tetrahydrofuráne, vždy podľa požadovaného konečného produktu nechajú reagovať so zlúčeninou R2Hal, pričom Hal znamená atóm brómu, jódu alebo obzvlášť chlóru, napríklad s prípadne substituovaným alkylchloridom, arylchloridom alebo chloridom kyseliny, alebo s prípadne substituovaným izokyanátom ReNCO za prítomnosti morfolínovej živice (napríklad polystyrén-morfolínu firmy Argonaut) v dichlórmetáne v priebehu 2 až 24 hodín pri teplote v rozmedzí 10 °C až 40 °C podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
.x
R3
1)
R2Hal alebo ReNCO polymérne viazaný morfolín; DCM, T= 10 až 40 °C, 2 až 24 h polymérne viazaný tris(2-aminoetyl)-amín
2)
31910/H
Prebytočné reagencie sa potom z reakčnej zmesi odstránia filtráciou cez vrstvu s polymérne viazaným tris(2-aminometyl)amínom (výrobca Novabiochem) alebo 3-(3-merkaptofenyl)-propánaminometylpolystyrénom a filtrát sa výhodne skoncentruje vo vákuovej odstredivke. Celý postup sa dá okrem iného tiež uskutočňovať v automatizovanom syntéznom zariadení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa dajú previesť s fyziologicky prijateľnými kyselinami, výhodne kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou a/alebo kyselinou asparágovou a obzvlášť kyselinou chlorovodíkovou, známym spôsobom na svoje soli. Výhodne sa tvorba soli uskutočňuje v rozpúšťadle, obzvlášť dietyléteri, diizopropyléteri, alkylesteri kyseliny octovej, acetónu alebo 2-butanónu alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel. Na tvorbu hydrochloridov je vhodný alternatívne tiež trimetylsilán vo vodnom roztoku.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynález bližšie objasňujú, bez toho, že by bol na ne obmedzený.
Všeobecný predpis 1 (automatická syntéza)
Syntéza sa uskutočňuje na automatickom zariadení firmy Zymark podľa nasledujúceho všeobecného syntézneho predpisu:
Skúmavka zo skla s oblým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so závitom sa manuálne vybaví miešadlom a na Caper-Station sa uzatvorí skrutkovacím vekom s prepážkou. Skúmavka sa robotom 1_ umiestni do reaktorového bloku, zahrievaného na teplotu 15 °C. Robot 2_pipetuje postupne nasledujúce reagencie :
1. ) 1 ml 0,1 M roztoku amidínu + 20 % HCIO4 v dichlórmetáne
2. ) 0,5 ml 0,3 M roztoku aldehydu v dichlórmetáne
3. ) 0,575 ml 0,2 M roztoku izonitrilu v dichlórmetáne.
Reakčná zmes sa pri teplote 15°C mieša v jednom z miešacích blokov po dobu 660 minút. Potom sa reakčný roztok prefiltruje na filtračnej stanici. Skúmavky sa pri tom dvakrát prepláchnu vždy 1 ml dichlórmetánu a 200 μΙ vody.
Stojan so skúmavkami sa potom manuálne umiestni na zariadenie pre spracovanie. Tu sa reakčná zmes na vortexteri zmieša s 3 ml 10 % roztoku chloridu sodného a 1,5 ml dichlórmetánu. V spínacom reaktore sa dôkladne mieša pod dobu 10 minút a pomalým znižovaním otáčavého pohybu sa vytvorí zreteľné fázové rozhranie. Toto fázové rozhranie sa opticky detekuje a organická fáza sa odpipetuje. V nasledujúcom kroku sa reakčná zmes znovu zmieša s 1,5 ml dichlórmetánu, roztok sa pretrepe, odstredí a organická fáza sa odpipetuje. Organické fázy sa spoja a vysušia sa pomocou 2,4 g granulovaného síranu horečnatého. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuovej odstredivke.
31910/H
Všeobecný predpis 2 (manuálna syntéza) (Ekvivalenty znamenajú mólové ekvivalenty, vzťahujúc na použitý izonitril).
Vo vhodnej reakčnej nádobe sa suspenduje, prípadne rozpustí 1,15 ekvivalentu heterocyklického amínu v dichlórmetáne (2 ml na mol použitého izonitrilu). K tomu sa postupne pridá 1,5 ekvivalentu aldehydu, jeden ekvivalent izonitrilu a nakoniec vodný roztok kyseliny chloristej (20 m%; 0,098 ml na mmol použitého izonitrilu) a vsádzka sa mieša po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti.
Pre spracovanie sa pridá nasýtený roztok chloridu sodného (asi 5 ml na jeden mol použitého izonitrilu) a dichlórmetán (asi 4 ml na jeden mol použitého izonitrilu). Spojené organické fázy sa postupne premyjú roztokom pufru (pH 10; asi 2 ml na jeden mol použitého izonitrilu) a nasýteným roztokom chloridu sodného (asi 2 ml na jeden mol použitého izonitrilu), vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú, na rotačnej odparke sa vo vákuu zahustia a za vákua olejovej vývevy sa zbavia zbytkov rozpúšťadla.
Použité chemikálie a rozpúšťadlá sú komerčne dostupné. Každá substancia sa analyzuje pomocou ESI-MS a/alebo NMR.
Všeobecný predpis 3 (reakcia s acetylchloridom)
Produkt, získaný podľa všeobecného predpisu 1, sa rozpustí v dichlórmetáne, zmieša sa s 4 mólovými ekvivalentami acetylchloridu a mieša sa po dobu 4 hodín pri teplote 18 °C. Prebytočný acetylchlorid a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu pri teplote 40 až 60 °C. Každá substancia sa analyzuje pomocou ESI-MS.
31910/H
Príklad 1 (6-izokyano-hexyl)-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (1)
Zlúčenina 1 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridínu (0,1 M, dichlórmetán (DCM)), 0,575 ml roztoku 1,6diizokyanhexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridín-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 321,43;
zistená hmotnosť M-H : 320,4 (ESI-MS).
Príklad 2 (2-furán-2-yl-Ímidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín (2)
Zlúčenina 2 sa pripraví podlá všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyánhexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %). Vypočítaná hmotnosť: 310,40;
zistená hmotnosť M-H : 309,4 (ESI-MS).
Príklad 3 (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín (3)
Zlúčenina 3 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,6-diizokyánhexánu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexánkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 327,48;
zistená hmotnosť M-H : 326,5 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 4 (2,6-dimetyl-fenyl)-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (4)
Zlúčenina 4 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 2,6-dimetylfenylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 303,37;
zistená hmotnosť M-H : 304,4 (ESI-MS).
Príklad 5
Metylester kyseliny (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej (5)
Zlúčenina 5 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku furalu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 272,27;
zistená hmotnosť M-H : 273,4 (ESI-MS).
Príklad 6
Metylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylamino)octovej (6)
Zlúčenina 6 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku cyklohexylkarbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť : 288,35;
zistená hmotnosť M-H : 289,4 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 7
Metylester kyseliny (2-metyl-imidazo[1,2-ajpyrazín-3-yl-amino)octovej (7)
Zlúčenina 7 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku metylesteru kyseliny izokyanooctovej (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 220,23;
zistená hmotnosť M-H : 221,3 (ESI-MS).
Príklad 8 (2-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín (8)
Zlúčenina 8 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridín-4karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 323,44;
zistená hmotnosť M-H : 324,4 (ESI-MS).
Príklad 9 (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín (9)
Zlúčenina 9 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 260,39;
zistená hmotnosť M-H : 261,4 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 10
3-(3-terc-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-fenol (10)
Zlúčenina 10 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terc.-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 281,36;
zistená hmotnosť M-H : 282,3 (ESI-MS).
Príklad 11
Butyl-[2-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl]-amín (11)
Zlúčenina 11 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2,3-dichlórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 335,24;
zistená hmotnosť M-H ; 335,4 (ESI-MS).
Príklad 12
Dietylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-ylamino)-metyl]-fosfónovej (12)
Zlúčenina 12 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 2 z 2aminopyridínu, dietylizokyanometylfosfátu, benzaldehydu a kyseliny chloristej (w=20 %).
Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
31910/H
Príklad 13
Terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (13)
Zlúčenina 13 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 2 z 2aminopyridínu, terc.-butylizonitrilu, pivalaldehydu a kyseliny chloristej (w=20 %)·
Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
Príklad 14 butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín (14)
Zlúčenina 14 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-metylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 280,38;
zistená hmotnosť: 281,3 (ESI-MS).
Príklad 15 (2,6-dimetyl-fenyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazín-3-yl]-amín (15)
Zlúčenina 15 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 2,6-dimetylfenylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-metoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 344,42;
zistená hmotnosť: 345,4 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 16
Butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín (16)
Zlúčenina 16 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku n-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-metylbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 280,33;
zistená hmotnosť: 281,3 (ESI-MS).
Príklad 17 terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín (17)
Zlúčenina 17 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terc.-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyridín-3-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 267,34;
zistená hmotnosť: 268,3 (ESI-MS).
Príklad 18
Terc-butyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridίη-3-yI)-amín (18)
Zlúčenina 18 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terc.-butylizonitrilu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku acetaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 203,29;
zistená hmotnosť: 204,3 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 19 [2-(1H-pyrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín (19)
Zlúčenina 19 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3-tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku pyrol-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chlorístej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 311,43;
zistená hmotnosť: 312,4 (ESI-MS).
Príklad 20
Cyklohexyl-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (20)
Zlúčenina 20 sa pripraví podľa všeobecného vzorca 2 z 2aminopyridínu, cyklohexylizonitrilu, furalu a kyseliny chlorístej.
Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
Príklad 21
Terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (21)
Zlúčenina 2 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 2 z 2aminopyridínu, terc.-butylizonitrilu, nikotinaldehydu a kyseliny chlorístej.
Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
31910/H
Príklad 22
Terc-butyl-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (22)
Zlúčenina 22 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 2 z 2aminopyridínu, terc.-butylizonitrilu, 2-pyridylkarbaldehydu a kyseliny chloristej. Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
Príklad 23
Terc-butyl-(2-tiofén-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (23)
Zlúčenina 23 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 2 z 2aminopyridínu, terc.-butylizonitrilu, tiofén-2-karbaldehydu a kyseliny chloristej. Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
Príklad 24
Cyklohexyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (24)
Zlúčenina 24 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 2 z 2aminopyridínu, cyklohexylizonitrilu, acetaldehydu a kyseliny chloristej.
Štruktúra bola určená pomocou NMR-spektroskopie.
Príklad 25
N-cyklohexyl-N-[2-(5-metyl-furán-2-yl)-imidazol[1,2-a]-pyridín-3-yl]-acetamid (25)
Zlúčenina 25 sa pripraví reakciou zlúčeniny, pripravenej podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 5-metylfuralu
31910/H (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %), s acetylchloridom podľa všeobecného predpisu 3
Vypočítaná hmotnosť: 337,4;
zistená hmotnosť: 338,5 (ESI-MS).
Príklad 26
Terc-butyl-[2-(5-metylsulfanyl-tiofén-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-amín (26)
Zlúčenina 26 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terc.-butylizonitrilizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 5-metylsulfanyl-tiofén-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 318,5;
zistená hmotnosť: 319,2 (ESI-MS).
Príklad 27 [2-(3-bróm-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-cyklohexyl-amín (27)
Zlúčenina 27 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3-brómtiofén-2-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 376,4;
zistená hmotnosť: 376,4/378,4 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 28
Fenylester kyseliny 2-metoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetrametylbutylamino)-imidazo[1,2a]pyrimidín-2-yl]-octovej (28)
Zlúčenina 28 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku
2-aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3tetrametyibutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 4-formyl-2-metoxyfenylesteru kyseliny octovej (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %). Vypočítaná hmotnosť: 410,5;
zistená hmotnosť: 411,3 (ESI-MS).
Príklad 29 [2-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)T amín (29)
Zlúčenina 29 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku
2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 2-chlór-4fluórbenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %). Vypočítaná hmotnosť: 374,9;
zistená hmotnosť: 375,33 (ESI-MS).
Príklad 30 (2-antracén-9-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-terc-butyl-amín (30)
Zlúčenina 30 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrazínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terc.-butylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku antracén-9-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 366,5;
zistená hmotnosť: 367,3 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 31
Terc-butyl-(2-naftalín-1-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín (31)
Zlúčenina 31 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku terc.-butylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku naftalén-1-karbaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %).
Vypočítaná hmotnosť: 315,4;
zistená hmotnosť: 316,3 (ESI-MS).
Príklad 32
N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimetyl-furán-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidín-3-yl]acetamid (32)
Zlúčenina 32 sa pripraví reakciou zlúčeniny, pripravenej podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyrimidínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku cyklohexylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 4,5dimetylfuralu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %), s acetylchloridom podľa všeobecného predpisu 3.
Vypočítaná hmotnosť: 337,4;
zistená hmotnosť: 338,5 (ESI-MS).
31910/H
Príklad 33 (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yljamín (33)
Zlúčenina 33 sa pripraví podľa všeobecného predpisu 1 z 1,0 ml roztoku 2-aminopyridínu (0,1 M, DCM), 0,575 ml roztoku 1,1,3,3tetrametylbutylizokyanidu (0,2 M, DCM), 0,500 ml roztoku 3,4,5trimetoxybenzaldehydu (0,3 M, DCM) a 10 μΙ kyseliny chloristej (w=20 %). Vypočítaná hmotnosť: 411,5;
zistená hmotnosť: 412,3 (ESI-MS).
Skúška analgézie vo wríthing-teste na myšiach
Skúška na analgetickú účinnosť sa uskutočňuje na myšiach pri fenylchinolínom indukovanom zvíjaní (modifikované podľa I. C. Hendershota a kol., popísaným v J. Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 až 240 (1959)). Na to sa použijú samčí NMRI-myší s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g (Iffa, Credo, Belgicko). Skupiny vždy po 10 zvieratách dostanú pre dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní zodpovedajúcej zlúčeniny pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržovania vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. Pomocou tlačítkového počítadla sa zisťuje počet bolesťou indukovaných naťahovacích pohybov (takzvaná writhingreakcia je kŕčový pohyb tela s vylúčením vedľajších extrémov) 5 až 20 minút po dávke fenylchinónu. Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú iba fyziologicky roztok chloridu sodného. Substancia sa testuje v štandardných dávkach 10 mg/kg intravenózne alebo 21,5 mg/kg subkutánne. Percentuálna inhibícia (% inhibície) wrihting-reakcie substanciou sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca .
31910/H writhing-reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibície = 100- writhing-reakcia kontrolovaných zvierat
Skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú analgetický účinok. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Skúška analgézie vo writhing-teste na myšiach
Príklad % inhibície writhing-reakcie pri 21,5 mg/kg subkutánne % inhibície writhing-reakcie pri 10 mg/kg intravenózne
12 90
13 86 pri 2,15 mg/kg
20 43
21 80
22 53
23 62
24 56
31910/H

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1 Bicyklické imidazo-3-yl-amíny všeobecného vzorca I
    N;
    R3M =,1 /
    -N
    R2 v ktorom
    X a Y znamená skupinu CH alebo dusíkový atóm, pričom X a Y neznamená súčasne dusíkový atóm
    R1 znamená terc.-butylovú skupinu, skupinu (CH2)nCN, kde n=4, 5 alebo 6, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2R, pričom R=4~morfolínoskupina, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu alebo skupinu CH2Ra , pričom Ra znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, priamu alebo rozvetvenú, prípadne substituovanú fenylovú skupinu, skupinu CO(OR'), kde R'= nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami, skupinu PO(OR')2, kde R'= nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo rozvetvená alkylová
    31910/H skupina s 1 až 5 uhlíkovými atómami alebo skupinu Si(RxRyRz), pričom
    Rx, Ry a Rz znamená nezávisle na sebe alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu so 4 až 8 uhlíkovými atómami alebo fenýlovú skupinu,
    R2 znamená vodíkový atóm, skupinu CORb, pričom Rb znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, skupinu CH2CH2CO(ORc), pričom Rc znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, adamantylovú skupinu, prípadne substituovanú fenýlovú skupinu, prípadne substituovanú 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú 2-pyridylovú, 3-pyridylovú, 4-pyridylovú, tiazolylovú alebo furoylovú skupinu; CH2-fenylovú skupinu, skupinu CH2CHRd, pričom Rd znamená prípadne substituovanú fenýlovú skupinu alebo skupinu CONHR®, pričom Re znamená alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovanú fenýlovú skupinu,
    R3 znamená metylovú, etylovú alebo terc.-butylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne jednoducho v polohe 35- alebo 6-substituovanú alebo prípadne niekoľkokrát v polohe 4 substituovanú a dodatočne v polohe 2- a/alebo 3- a/alebo 5- a/alebo 6substituovanú fenýlovú skupinu, fenoxyskupinu, prípadne substituovanú naftylovú skupinu, prípadne substituovanú pyrolovú skupinu, prípadne substituovanú pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú furánovú skupinu, prípadne substituovanú tiofénovú skupinu, prípadne substituovanú antracénovú skupinu prípadne substituovanú fenantrénovú skupinu alebo prípadne substituovanú chinolínovú skupinu,
    31910/H s tým, že R3 neznamená n-propylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu monosubstituovanú v polohe 3 skupinou amidu karboxylovej kyseliny, keď R1 znamená tercbutylovú skupinu, n-propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, 1,1,3,3tetrametylbutylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, skupinu CH2CH2R, pričom R = 4-morfolínoskupina, monosubstituovanú fenylovú skupinu, 2,6dimetylfenylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a súčasne R2 znamená vodíkový atóm alebo -CO-metylovú skupinu a že R2 neznamená vodíkový atóm, keď súčasne R1 znamená benzylovú skupinu a R3 znamená metylovú skupinu alebo súčasne R1 znamená skupinu CH2C(O)-terc.-butyl a R3 znamená nesubstituovanú fenylovú skupinu, vo forme báz alebo farmaceutický prijateľných solí.
  2. 2. Bicyklické imidazo-3-yl-amíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom
    R2 znamená vodíkový atóm,
    R1 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej skupinu (CH2)nCN, kde n = 4, 5 alebo 6, cyklohexylovú skupinu, skupinu CH2CO(O-metyl), 2,6-dimetylfenylovú skupinu, 1,1,3,3-tetrametylbutylovú skupinu, terc.-butylovú alebo nbutylovú skupinu a
    R3 je zvolený zo skupiny zahrňujúcej 2-pyridylovú skupinu, 3-pyridylovú skupinu, 2-furanylovú skupinu, 2-pyroylovú skupinu, metylovú skupinu, terc.-butylovú skupinu, 3-hydroxyfenylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, 2,3-dichlórfenylovú skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 2metoxyfenylovú skupinu, 2,3-dimetoxyfenylovú skupiu, 3-brómfenylovú
    31910/H skupinu, 4-bróm-2-fluórfenylovú skupinu, 5-bróm-2-fluórfenylovú skupinu, 3-bróm-4-fluórfenylovú skupinu, 3-chlórfenylovú skupinu, 3,4dichlórfenylovú skupinu, 3-fluórfenylovú skupinu, 3-metylfenylovú skupinu, 3-fenoxyfenylovú skupinu, 3-(4-chlórfenoxy)fenylovú skupinu, 2-chlór-4-fluórfenylovú skupinu, 2-chlór-6-fluórfenylovú skupinu, 2,4dimetylfenylovú skupinu, 2,5-dimetylfenylovú skupinu, 2-brómfenylovú skupinu, 2-fluórfenylovú skupinu alebo 2-(trifluórmetyl)-fenylovú skupinu.
  3. 3. Bicyklické imidazo-3-yl-amíny podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca
    I, ktorými sú (6-izokyano-hexyl)-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-(2-furán-2-yl-imidazol[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, metylester kyseliny (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, (2-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-y I)-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín,
    3-(3-terc-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-fenol,
    31910/H butyl-[2-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl]-amínI dietylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-ylamino)-metyl]-fosfónovej, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazín-3-yl]-amínt butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amínI terc-butyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, [2-(1 H-pyrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, cyklohexyl-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-tiofén-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
    N-cyklohexyl-N-[2-(5-metyl-furán-2-yl)-imidazo[1l2-a]-pyridín-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-metylsulfanyl-tiofén-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-amín, i2-(3-bróm-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-cyklohexyl-amín,
    31910/H fenylester kyseliny 2-metoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetrametylbutylamino)-imidazo[1,2a]pyrimidín-2-yl]-octovej, [2-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)amín, (2-antracén-9-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-terc-butyl-amínl terc-butyl-(2-naftalín-1 -yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
    N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimetyl-furán-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]acetamid alebo (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazo[1,2-a]pyrid ίη-3-y I]amín.
  4. 4. Liečivá, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom majú R1 až R3, X a Y význam uvedený v nároku 1, vo forme bázy alebo farmaceutický prijateľnej soli.
  5. 5. Liečivá podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že obsahujú ako účinnú látku aspoň jeden bicyklický imidazo-3-yl-amín, zvolený zo skupiny zahrňujúcej (6-izokyano-hexyl)-(2-pyridín-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín, (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(6-izokyanohexyl)-amín,
    31910/H (2,6-dimetyl-fenyl)-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, metylester kyseliny (2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-cyklohexyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-ylamino)octovej, metylester kyseliny (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-ylamino)octovej, (2-pyridín-4-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, (2-metyl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)-amín,
    3-(3-terc-butylamino-imidazo[1,2-a]pyridín-2-yl)-fenol, butyl-[2-(2,3-dichlór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl]-amín, dietylester kyseliny [(2-fenyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-ylamino)-metyl]-fosfónovej, terc-butyl-(2-terc-butyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, (2,6-dimetyl-fenyl)-[2-(2-metoxy-fenyl)-imidazo[1,2-a]-pyrazín-3-yl]-amín, butyl-(2-o-tolyl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl)-amín, terc-butyl -(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, [2-(1H-pyrol-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-(1,1,3,3-tetrametyl-butyl)-amín, cyklohexyl-(2-furán-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-pyridín-3-yl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín,
    31910/H terc-butyl-(2-pyridín-2-yl-imidazol[1,2-a]pyridín-3-yl)-amín, terc-butyl-(2-tiofén-2-yl-imidazol[112-a]pyridín-3-yl)-amín, cyklohexyl-(2-metyl-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl)-amínt
    N-cykohexyl-N-[2-(5-metyl-furán-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-acetamid, terc-butyl-[2-(5-metylsulfanyl-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyrimidín-3-yl]-amín, [2-(3-bróm-tiofén-2-yl)-imidazo[1,2-a]pyridín-3-yl]-cyklohexyl-amín, fenylester kyseliny 2-metoxy-4-[3-(1,1,3,3-tetrametylbutylamino)-imidazo[1,2a]pyrimidín-2-yl]-octovej, [2-(2-chlór-4-fluór-fenyl)-imidazo[1,2-a]pyrim idín-3-y l]-( 1,1,3,3-tetrametylbutyl)amín, (2-antracén-9-yl-imidazo[1,2-a]pyrazín-3-yl)-terc-butyl-amín, terc-butyl-(2-naftalín-1 -yl-imidazo[1,2-a]pyrid ίη-3-y I )-am ín,
    N-cyklohexyl-N-[2-(4,5-dimetyl-furán-2-yl)-imidazo-[1,2-a]pyrimidín-3-yl]acetamid alebo (1,1,3,3-tetrametylbutyl)-[2-(3,4,5-trimetoxyfenyl)-imidazo[1 ,2-a]pyridín-3-yljamín alebo farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
    31910/H
  6. 6. Použitie aspoň jedného bicyklického ímidazo-3-yl-amínu podľa nároku 1, 2 alebo 3 spoločne s jednou alebo viac pomocnými látkami na výrobu liečiva na ošetrenie bolestí.
  7. 7. Spôsob výroby bicyklických imidazo-3-yl-amínov podľa nároku 1, 2 alebo 3 trojzložkovou reakciou z amidínu, aldehydu a izonitrilu, vyznačujúci sa tým, že sa syntéza zlúčenín uskutočňuje v dichlórmetáne ako rozpúšťadle a za prítomnosti kyseliny chloristej, pričom východiskové zlúčeniny sa pridávajú po sebe v poradí amidín, aldehyd a izonitril a vznikajúce produkty sa prípadne potom nechajú reagovať so zlúčeninou vzorca R2Hal alebo izokyanátom vzorca ReNCO, pričom R2, Hal a R® majú vyššie uvedený význam.
SK436-2002A 1999-10-08 2000-09-18 Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-amínu, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky SK286788B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19948434A DE19948434A1 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Substanzbibliothek enthaltend bicyclische Imidazo-5-amine und/oder bicyclische Imidazo-3-amine
DE1999148438 DE19948438B4 (de) 1999-10-08 1999-10-08 Bicyclische Imidazo-3-aminderivate
PCT/EP2000/009096 WO2001027111A2 (de) 1999-10-08 2000-09-18 Bicyclische imidazo-3-yl-aminderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4362002A3 true SK4362002A3 (en) 2002-08-06
SK286788B6 SK286788B6 (sk) 2009-05-07

Family

ID=26055218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK436-2002A SK286788B6 (sk) 1999-10-08 2000-09-18 Bicyklické deriváty imidazo-3-yl-amínu, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivá obsahujúce tieto látky

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6638933B2 (sk)
EP (1) EP1218382B1 (sk)
JP (1) JP2003511451A (sk)
KR (1) KR100756592B1 (sk)
CN (1) CN1257169C (sk)
AR (1) AR025962A1 (sk)
AT (1) ATE258554T1 (sk)
AU (1) AU779197B2 (sk)
BR (1) BR0014818A (sk)
CA (1) CA2382919C (sk)
CO (1) CO5251378A1 (sk)
CZ (1) CZ20021210A3 (sk)
DE (1) DE50005155D1 (sk)
DK (1) DK1218382T3 (sk)
ES (1) ES2213611T3 (sk)
HK (1) HK1047747B (sk)
HU (1) HUP0203052A3 (sk)
NO (1) NO322754B1 (sk)
NZ (2) NZ518390A (sk)
PE (1) PE20010634A1 (sk)
PL (1) PL355206A1 (sk)
PT (1) PT1218382E (sk)
RU (1) RU2264402C2 (sk)
SK (1) SK286788B6 (sk)
UY (1) UY26372A1 (sk)
WO (1) WO2001027111A2 (sk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
DE10043845A1 (de) * 2000-09-06 2002-03-14 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Messung der Aktivität der NO-Synthase
EP1854798A3 (en) 2000-09-19 2007-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002048146A2 (de) * 2000-12-13 2002-06-20 Basf Aktiengesellschaft Verwendung von substituierten imidazoazinen, neue imidazoazine, verfahren zu deren herstellung, sowie sie enthaltende mittel
US20040087548A1 (en) 2001-02-27 2004-05-06 Salvati Mark E. Fused cyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
PL206962B1 (pl) 2001-12-19 2010-10-29 Bristol Myers Squibb Co Związek heterocykliczny o budowie skondensowanej
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
CA2570073A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-22 Oncalis Ag Protein kinase inhibitors
WO2006131003A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Oncalis Ag Angiogenesis inhibitors
US7923041B2 (en) * 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
AU2006226669B2 (en) * 2005-03-23 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mGluR2 antagonists
MX2007014510A (es) * 2005-05-20 2008-02-05 Array Biopharma Inc Compuestos inhibidores de raf y metodos de uso de los mismos.
US7709468B2 (en) 2005-09-02 2010-05-04 Abbott Laboratories Imidazo based heterocycles
BRPI0620760A2 (pt) * 2005-12-27 2011-11-22 Hoffmann La Roche derivados de aril-isoxazol-4-il-imidazo[1,5]piridina
WO2007082806A1 (en) * 2006-01-17 2007-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine useful for the treatment of alzheimer’s disease via gaba receptors
EP1845098A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
MX2008015057A (es) * 2006-05-31 2008-12-10 Galapagos Nv Compuestos de triazolopirazina utiles para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.
US8227603B2 (en) * 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
WO2008016648A2 (en) * 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
US8299248B2 (en) * 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
ES2558517T3 (es) * 2006-08-02 2016-02-04 Cytokinetics, Inc. Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos que comprenden imidazopirimidinas
EP1974729A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
US7851484B2 (en) * 2007-03-30 2010-12-14 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB0708188D0 (en) * 2007-04-27 2007-06-06 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
PT2266990E (pt) * 2008-04-15 2012-12-27 Eisai R&D Man Co Ltd Composto de 3-fenilpirazolo[5,1-b]tiazole
CA2730280A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Southern Research Institute 5-quinolinone and imidazopyridine compounds and use thereof
CN102216298B (zh) * 2008-09-16 2014-04-16 Csir公司 作为hiv-1逆转录酶抑制剂的咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶
CN102272294B (zh) 2008-12-05 2015-09-02 伊维拉根公司 用于诱导病毒生长的组合物、方法和用途
AR078521A1 (es) * 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
WO2013010015A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Cytokinetics, Inc. Combination als therapy
RU2015118985A (ru) * 2012-11-14 2017-01-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные имидазопиридина
NZ711202A (en) * 2013-03-14 2019-04-26 Galapagos Nv Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
WO2017160922A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
WO2018200988A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of trim33 and methods of use
AU2018346331B2 (en) 2017-10-04 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibition of transcription factor SALL4 and uses thereof

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0266890A1 (en) * 1986-10-07 1988-05-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them
RU2043716C1 (ru) * 1989-06-23 1995-09-20 Такеда Кемикал Индастриз Лтд. Амидное производное и фунгицидный состав на его основе
NZ238863A (en) * 1990-07-19 1993-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted thiazolyl and pyridinyl derivatives
TW274551B (sk) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4327027A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Imidazoazine
EP0822194A4 (en) * 1995-04-21 1998-04-29 Shinnippon Pharmaceutical Inc ANNELLLIED IMIDAZO [1,2-a] PYRIDINE
WO2002002557A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 Neurogen Corporation 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine derivatives: a new class of gaba brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
NZ518439A (en) 2003-10-31
DK1218382T3 (da) 2004-03-22
CO5251378A1 (es) 2003-02-28
JP2003511451A (ja) 2003-03-25
US6638933B2 (en) 2003-10-28
CN1391573A (zh) 2003-01-15
HUP0203052A3 (en) 2004-06-28
CN1257169C (zh) 2006-05-24
NO322754B1 (no) 2006-12-04
PE20010634A1 (es) 2001-07-07
PL355206A1 (en) 2004-04-05
CZ20021210A3 (cs) 2002-08-14
CA2382919A1 (en) 2001-04-19
AU779197B2 (en) 2005-01-13
AU7777100A (en) 2001-04-23
EP1218382B1 (de) 2004-01-28
UY26372A1 (es) 2000-12-29
RU2264402C2 (ru) 2005-11-20
ATE258554T1 (de) 2004-02-15
AR025962A1 (es) 2002-12-26
HK1047747A1 (zh) 2003-03-07
PT1218382E (pt) 2004-06-30
WO2001027111A3 (de) 2001-06-14
EP1218382A2 (de) 2002-07-03
ES2213611T3 (es) 2004-09-01
KR20020038805A (ko) 2002-05-23
KR100756592B1 (ko) 2007-09-10
HK1047747B (zh) 2004-12-03
HUP0203052A2 (hu) 2003-01-28
US20030018032A1 (en) 2003-01-23
DE50005155D1 (de) 2004-03-04
NZ518390A (en) 2003-10-31
NO20021565L (no) 2002-05-27
SK286788B6 (sk) 2009-05-07
WO2001027111A2 (de) 2001-04-19
CA2382919C (en) 2008-12-09
BR0014818A (pt) 2002-06-18
NO20021565D0 (no) 2002-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK4362002A3 (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives, method of producing thereof and medicaments containing said substances
US6849642B2 (en) Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives substituted on the 6-membered ring
SK4642002A3 (en) Bicyclic imidazo-5-yl-amine derivatives method for producing thereof, use thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
RU2002110102A (ru) Бициклические производные имидазо-3-иламина
US7087607B2 (en) Salts of bicyclic, N-acylated imidazo-3-amines and imidazo-5-amines
DE19948438B4 (de) Bicyclische Imidazo-3-aminderivate
DE19948437A1 (de) Am Sechsring substituierte, bicyclische Imidazo-3-aminderivate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090323