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KR20020038805A - 비사이클릭 이미다조-3-일-아민 유도체 - Google Patents

비사이클릭 이미다조-3-일-아민 유도체 Download PDF

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KR20020038805A
KR20020038805A KR1020027004516A KR20027004516A KR20020038805A KR 20020038805 A KR20020038805 A KR 20020038805A KR 1020027004516 A KR1020027004516 A KR 1020027004516A KR 20027004516 A KR20027004516 A KR 20027004516A KR 20020038805 A KR20020038805 A KR 20020038805A
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따르는 비사이클릭 이미다조-3-일-아민의 제조방법, 및 활성 성분으로서 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민을 하나 이상 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I

Description

비사이클릭 이미다조-3-일-아민 유도체{Bicyclic imidazo-3-yl-amine derivatives}
본 발명은 치환된 비사이클릭 이미다조-3-일-아민 및 이들 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
이미다조-3-일-아민 계열로부터의 개별적인 화합물에 대해 흥미로운 약제학적 특성이 공지되어 있다. 따라서, 특정한 이미다조[1,2-a]피리딘이 혈압을 낮추는 활성 화합물로서[참고: GB-B-1,135,893], 구충제 및 항진균제로서[참고: J. Med. Ghem. 1972, 15, 982-985], 그리고 염증 치료용 경화 방지 활성 화합물로서[참고: EP-A-0 068 378] 공지되어 있다. EP-A-0 266 890 및 문헌[참고: J. Med. Chem. 1987, 30, 2031-2046]에는 또한 염증, 특히 위염을 치료하기 위한 개별적인 이미다조피리딘의 작용이 기재되어 있다. 이미다조-3-일-아민 계열로부터의 개별적인 대표 화합물에 대해 기술된 추가의 약제학적 작용은 항박테리아성[참고: Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1170], 항바이러스성[참고: J. Med., Chem. 1998, 41, 5108-5112] 및 벤조디아제핀 수용체 길항제로서의 작용[참고: J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 1205-1217]이 있다.
이러한 흥미로운 작용의 견지에서, 치환된 이미다조-3-일 아민 계열로부터의 각종 대표 화합물들이 이전부터 합성되어 왔다. 특히, 순열적 합성 방법에 의해수득할 수 있는 치환된 이미다조-3-일-아민의 개수를 증가시키기 위한 시도가 이루어져 왔다. 따라서, 블랙번(C. Blackburn) 등은 문헌에서 이미다조-3-일-아민을 제조하기 위한 3성분 고체상 합성법[참고: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5469-5472]과 이미다조-3-일-아민을 병렬 합성하기 위한 3성분 축합법[참고: Tetrahedron Lett. 1998, 39, 3635-3638]을 기술한다. 문헌[참고: K. Groebke et al. in Synlett 1998, 661-663]에 공개된 합성법은 상기 3성분 축합법과 유사하다. 개별적인 이미다조-5-아민이 또한 제조되는 이미다조-3-일-아민을 순열적으로 합성하기 위한 다성분 반응이 또한 문헌에 기재되어 있다[참고: H. Bienayme and K. Bouzid in Angew. Chem. 1998, 110(16), 2349-2352]
그러나, 아미노 질소 상과 이미다졸 환의 2-위치에서의 치환체에 대해서는 선행 기술에 따라 가능한 변형 범위가 한정된다.
그러므로, 본 발명은 추가의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민과 이들 화합물을 포함하는 약제를 제공하고자 하는 목적을 근간으로 한다.
그러므로, 본 발명은 염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
X 및 Y는 CH 또는 N이되, 단 X 및 Y가 동시에 N은 아니며,
R1은 3급-부틸, (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 임의로 치환된 페닐, C4-8-사이클로알킬, CH2CH2R(R=4-모르폴리노), 1,1,3,3-테트라메틸부틸 또는 CH2Ra[여기서, Ra는 수소, OH, C1-8-알킬(측쇄 또는 직쇄), 임의로 치환된 페닐, CO(OR')(여기서, R'는 직쇄 C1-4-알킬 또는 측쇄 C1-5-알킬이다), PO(OR')2(여기서, R'는 직쇄 C1-4-알킬 또는 측쇄 C1-5-알킬이다) 또는 Si(RxRyRz)(여기서, Rx, Ry및 Rz는 각각의 경우 서로 독립적으로 C1-4-알킬(측쇄 또는 직쇄), C4-8-사이클로알킬 또는 페닐이다)이다]이고,
R2는 수소, CORb(여기서, Rb는 C1-4-알킬(측쇄 또는 측쇄) 또는 C3-8-사이클로알킬이다), CH2CH2CO(ORc)(여기서, Rc는 C1-4-알킬(측쇄 또는 직쇄), 아다만틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는, 각각의 경우, 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티아졸릴 또는 푸로일이다), CH2페닐, CH2CH2Rd(여기서, Rd는 임의로 치환된 페닐이다) 또는 CONHRe(여기서, Re는 C1-8-알킬(측쇄 또는 직쇄), C3-8-사이클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다)이고,
R3은, 임의로 3-, 5- 또는 6-위치에서 일치환되거나 임의로 4-위치와 추가로 2- 및/또는 3- 및/또는 5- 및/또는 6-위치에서 다치환된 메틸, 에틸, 3급-부틸, C3-8-사이클로알킬, 페닐; 페녹시, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 안트라센, 임의로 치환된 페난트렌 또는 임의로 치환된 퀴놀린이되,
단, R1이 3급-부틸, n-프로필, n-부틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 사이클로헥실, CH2CH2R(여기서, R은 4-모르폴리노이다), 일치환된 페닐, 2,6-디메틸페닐 또는 벤질이고 이와 동시에 R2가 수소 또는 -CO(메틸)인 경우, R3은 n-프로필, 사이클로헥실, 치환되지 않은 페닐 또는 3-위치에서 카복실산 아미드 그룹으로 일치환된 페닐이 아니고,
R1이 벤질이고 이와 동시에 R3이 메틸이거나 R1이 CH2C(O) 3급-부틸이고 이와 동시에 R3이 치환되지 않은 페닐인 경우 R2는 수소가 아니다.
본원에서 본 발명에 따라 바람직한 화합물은,
R2가 수소이고,
R1이 (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 사이클로헥실, CH2CO(OCH3), 2,6-디메틸페닐, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 3급-부틸 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3이 2-피리딜, 3-피리딜, 2-푸라닐, 2-피롤릴, 메틸, 3급-부틸, 3-하이드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-페녹시페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-(트리플루오로메틸)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 비사이클릭 이미다조-3-일 아민이다:
(6-이소시아노-헥실)-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
(2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
(2,6-디메틸-페닐)-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
(2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
(2-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
3-(3-3급-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀;
부틸-[2-(2,3-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]아민;
[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르;
3급-부틸-(2-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
(2,6-디메틸-페닐)-[2-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-아민;
부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아민,
[2-(1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
사이클로헥실-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
사이클로헥실-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
N-사이클로헥실-N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아세트아미드;
3급-부틸-[2-(5-메틸설파닐-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민;
[2-(3-브로모-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실-아민,
아세트산 2-메톡시-4-[3-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-페닐 에스테르;
[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민;
(2-안트라센-9-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3급-부틸-아민;
3급-부틸-(2-나프탈렌-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
N-사이클로헥실-N-[2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트아미드; 및
(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민.
본 발명에 따르는 비사이클릭 이미다조-3-일-아민이 광학 활성 탄소 원자를 함유하는 경우, 본 발명은 또한 이들 화합물의 에난티오머 및 이들의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 브롬화 수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산, 특히 염산의 염 형태의 화학식 I의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민(여기서, R1내지 R3, X 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다)을 하나 이상 포함한다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 화합물은 선행 기술에서 언급된 바와 같은 강력한 활성 화합물일 뿐만 아니라 진단 활성도 나타내는 것으로 밝혀졌다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따르는 약제는 다음 그룹들로부터 선택되는 하나 이상의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민 및 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
(6-이소시아노-헥실)-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
(2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
(2,6-디메틸-페닐)-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
(2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
(2-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
3-(3-3급-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀;
부틸-[2-(2,3-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]아민;
[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르;
3급-부틸-(2-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
(2,6-디메틸-페닐)-[2-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-아민;
부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아민,
[2-(1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
사이클로헥실-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
3급-부틸-(2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
사이클로헥실-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
N-사이클로헥실-N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아세트아미드;
3급-부틸-[2-(5-메틸설파닐-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민;
[2-(3-브로모-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실-아민,
아세트산 2-메톡시-4-[3-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-페닐 에스테르;
[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민;
(2-안트라센-9-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3급-부틸-아민;
3급-부틸-(2-나프탈렌-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
N-사이클로헥실-N-[2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트아미드; 및
(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민.
본원에서는, 진통제를 제조하기 위해 본 발명에 따르는 비사이클릭 이미다조-3-일-아민을 하나 이상의 보조 물질과 함께 사용하는 것이 특히 바람직하다.
적합한 약제를 제조하기 위해, 본 발명에 따르는 하나 이상의 활성 화합물 이외에 하나 이상의 보조 물질, 바람직하게는 담체 물질, 충전재, 용매, 희석제, 염료 및/또는 결합제가 사용된다. 사용되는 보조 물질 및 이들의 양의 선정은 약제가 투여되는 경로에 따라, 즉 경구 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 피내 투여,근육내 투여, 경비 투여, 구강내 투여 또는 국부 투여 여부에 따라 결정된다. 정제, 피복정, 캡슐제, 과립제, 드롭스, 쥬스제 및 시럽제 유형의 제형물이 경구 투여에 적합하고, 용제, 현탁제, 용이하게 재구성 가능한 무수 제형물 및 분무제가 비경구 투여, 국부 투여 및 흡입 투여에 적합하다. 피부 침투를 촉진하는 제제가 임의로 첨가된, 침착물 형태, 용해된 형태 또는 팻치(patch) 형태의 본 발명에 따르는 활성 화합물은 경피 투여용 제형물로 적합하다. 경구 또는 피하내 투여에 사용될 수 있는 제형물은 본 발명에 따르는 활성 화합물을 서방식을 방출할 수 있다.
환자에게 투여되는 활성 화합물의 양은 환자의 체중, 투여 경로, 처방 및 질환의 상태에 따라 가변적이다.
본 발명에 따르는 화합물은 화학식 II의 아미딘, 특히 시판 중인 2-아미노피리딘, 2-아미노피라진 및 2-아미노피리미딘 유도체[제조원: Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma 또는 TCI-Jp]가 가장 다양한 케톤과 반응하거나, 바람직하게는 3성분 반응에 따라 20% 퍼클로르산의 존재하에 화학식 III의 알데히드 및 화학식 IV의 이소니트릴과 반응하는 과정에 의해 합성된다.
위의 화학식 II 내지 IV에서,
R1내지 R3, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
문제 없이 반응을 진행시키기 위해서는, 본원에서는 출발 화합물을 화학식 II의 아미딘, 화학식 III의 알데히드 및 화학식 IV의 이소니트릴의 순서대로 연속적으로 첨가하는 것이 필수적이다. 당해 반응은 바람직하게는 0 내지 40℃, 특히 10 내지 20℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 속에서 수행하는 것이 바람직하다.
R2가 수소가 아닌 본 발명에 따르는 화합물을 제조하기 위해, 위에서 기술한 반응에서 형성된 화학식 Ia의 화합물을 먼저 THF 중에 용해시킨 다음, 목적하는 최종 생성물에 따라, 다음 반응식 1에 따라 10 내지 40℃의 온도에서 2 내지 24시간에 걸쳐서 메틸렌 클로라이드 중의 모르폴린 수지(예: 아르고넛(Argonaut)이 제조한 폴리스티렌-모르폴린)의 존재하에 화학식 R2Hal의 화합물(여기서, Hal은 브롬, 요오드 또는, 특히, 염소이다), 예를 들면, 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 산 클로라이드, 또는 임의로 치환된 이소시아네이트 ReNCO와 반응시킨다.
이어서, 과량의 시약을 중합체 결합된 트리스(2-아미노에틸)아민(제조원: 노바바이오켐(Novabiochem)) 또는 3-(3-머캅토페닐)프로판아미도메틸폴리스티렌과의 층에 대해 여과하여 반응 혼합물로부터 제거하고, 여과물을 바람직하게는 진공 원심분리에서 농축시킨다. 전체 공정은 자동화 합성 장치에서도 용이하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 자체 공지된 방법으로 약리학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 석신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산 및/또는 아스파르트산,특히 염산과의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염 형성 공정은 용매 속에서, 바람직하게는 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세트산 알킬 에스테르, 아세톤 또는 2-부타논, 또는 이들 용매의 혼합물 속에서 수행되는 것이 바람직하다. 또는, 수용액 중의 트리메틸실란 또한 하이드로클로라이드를 제조하기에 적합하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이나, 이를 제한하지는 않는다.
개괄적인 지시 1 (자동 합성법)
화합물의 합성은 다음과 같은 개괄적인 합성방법에 따라 지마르크(Zymark)에서 제조한 자동 장치에서 수행된다:
트레드를 갖는 환저 유리관(직경 16mm, 길이 125mm)에 수동식 교반기를 장착하며, 두껑이 있는 위치를 격막을 갖는 나사형 두껑으로 밀봉시킨다. 당해 유리관을 블록 온도가 15℃로 제어되는 반응기에서 로봇 1에 배치시킨다. 로봇 2는 다음 시약으로 연속적으로 피펫팅된다:
1) 0.1M 아미딘 용액 1ml + 메틸렌 클로라이드 중의 20% HClO4;
2) 메틸렌 클로라이드 중의 0.3M 알데히드 용액 0.5ml; 및
3) 메틸렌 클로라이드 중의 0.2M 이소니트릴 용액 0.575ml.
당해 반응 혼합물은 교반 블록 중의 하나에서 660분 동안 15℃에서 교반된다. 이후, 반응 용액을 여과 위치에서 여과시킨다. 본원에서는 유리관을 매회 1ml 메틸렌 클로라이드 및 200μl 물로 2회 세정한다.
유리관이 걸려 있는 랙크(rack)는 후처리 장치에 수동식으로 배치시킨다. 이어서, 10% NaCl 용액과 1.5ml 메틸렌 클로라이드를 와류 생성기 상의 반응 혼합물에 첨가한다. 이들 성분을 10분 동안 회전식 반응기 속에서 균질 혼합시키고, 회전 이동을 서서히 감소시킴으로써 명확한 상 경계를 형성시킨다. 당해 상 경계를 광학적으로 검측하고, 유기 상을 피펫으로 제거한다. 후속 단계에서, 1.5ml 메틸렌 클로라이드를 다시 반응 혼합물에 첨가한다. 당해 용액을 진탕시키고 원심분리하고 유기 상을 피펫으로 제거한다. 합한 유기 상을 MgSO42.4g으로 건조시킨다(과립 형성). 용매를 진공 원심분리기에서 제거한다.
개괄적인 지시 2 (수동 합성법)
(당량은 사용되는 이소니트릴을 기준으로 하여 몰 당량을 나타낸다):
우선, 헤테로사이클릭 아민 1.15당량을 적합한 반응 용기 속에서 메틸렌 클로라이드(사용되는 이소니트릴 1mmol당 2ml)에 현탁시키거나 용해시킨다. 알데히드 1.5당량, 이소니트릴 1당량 및 최종적으로 수성 퍼클로르산 용액(20몰%; 사용된 이소니트릴 1mmol당 0.098ml)을 여기에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다.
후처리를 위해, 포화 염화나트륨 용액(사용되는 이소니트릴 1mmol당 약 5ml)및 메틸렌 클로라이드(사용되는 이소니트릴 1mmol당 약 4ml)를 가하고, 상을 분리시키며, 유기 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다(각각, 사용되는 이소니트릴 1mmol당 2ml). 합한 유기 상을 완충 용액(pH 10; 사용되는 이소니트릴 1mmol당 2ml) 및 포화 염화나트륨 용액(사용되는 이소니트릴 1mmol당 약 2ml)으로 연속적으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여과액을 진공하에 회전식 증발기에서 농축시키고, 잔사를 오일 펌프 진공하에 용매 잔사로부터 제거한다.
사용되는 화학 물질 및 용매는 시판 중이다. 각각의 물질은 ESI-MS 및/또는 NMR에 의해 분석한다.
개괄적인 지시 3 (아세틸 클로라이드와의 반응)
개괄적인 지시 1에 따라 수득한 생성물을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 아세틸 클로라이드 4몰당량을 가하고, 혼합물을 18℃에서 4시간 동안 교반한다. 과량의 아세틸 클로라이드 및 용매를 진공하에 40 내지 60℃에서 제거한다. 각각의 물질은 ESI-MS로 분석한다.
실시예 1
(6-이소시아노-헥실)-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(1)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,6-디이소시아노헥산 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 피리딘-2-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 1을 제조한다.
계산치 질량 321.43; 실측치 질량 M-H = 320.4 (ESI-MS).
실시예 2
(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민(2)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,6-디이소시아노헥산 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 푸르푸랄 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 2를 제조한다.
계산치 질량 310.40; 실측치 질량 M-H = 309.4 (ESI-MS).
실시예 3
(2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민(3)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,6-디이소시아노헥산 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 사이클로헥산카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 3을 제조한다.
계산치 질량 327.48; 실측치 질량 M-H = 326.5 (ESI-MS).
실시예 4
(2,6-디메틸-페닐)-2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(4)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 2,6-디메틸페닐이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 푸르푸랄 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 4를 제조한다.
계산치 질량 303.37; 실측치 질량 M-H = 304.4 (ESI-MS).
실시예 5
(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르(5)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 메틸 이소시아노아세테이트 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 푸르푸랄 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 5를 제조한다.
계산치 질량 272.27; 실측치 질량 273.4 (ESI-MS).
실시예 6
(2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르(6)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 메틸 이소이사노아세테이트 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 사이클로헥실카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 6을 제조한다.
계산치 질량 288.35; 실측치 질량 M-H = 289.4 (ESI-MS).
실시예 7
(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르(7)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 메틸 이소시아노아세테이트 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 아세트알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 7을 제조한다.
계산치 질량 220.23; 실측치 질량 221.3 (ESI-MS).
실시예 8
(2-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민(8)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아나이드(0.2M, MC) 0.575ml, 피리딘-4-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 8을 제조한다.
계산치 질량 323.44; 실측치 질량 324.4 (ESI-MS).
실시예 9
(2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민(9)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 아세트알데히드 용액 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 9를 제조한다.
계산치 질량 260.39; 실측치 질량 M-H = 261.4 (ESI-MS).
실시예 10
(3-(3-3급-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀(10)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 3급-부틸이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 3-하이드록시벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 10을 제조한다.
계산치 질량 281.36; 실측치 질량 282.3 (ESI-MS).
실시예 11
부틸-[2-(2,3-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-아민(11)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, n-부틸이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 2,3-디클로로벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 11을 제조한다.
계산치 질량 335.24; 실측치 질량 335.4 (ESI-MS).
실시예 12
[(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르(12)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘, 디에틸 이소시아노메틸 포스페이트, 벤즈알데히드 및 퍼클로르산(w = 20%)으로부터 화합물 12를 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광분석에 의해 확인한다.
실시예 13
3급-부틸(2-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(13)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘, 3급-부틸이소니트릴, 피브알데히드 및 퍼클로르산으로부터 화합물 13을 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 14
부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민(14)
개괄적인 지시들에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, n-부틸이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 2-메틸벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 14를 제조한다.
계산치 질량 280.38; 실측치 질량 281.3 (ESI-MS).
실시예 15
(2,6-디메틸-페닐)-[2-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-아민(15)
개괄적인 지시 1에 따라 아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 2,6-디메틸페닐 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 2-메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 15를 제조한다.
계산치 질량 344.42; 실측치 질량 M-H = 345.4 (ESI-MS).
실시예 16
부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민(16)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, n-부틸이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 2-메틸벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 16을 제조한다.
계산치 질량 280.38; 실측치 질량 281.3 (ESI-MS).
실시예 17
3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민(17)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 3급-부틸이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 피리미딘-3-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 17을 제조한다.
계산치 질량 267.34; 실측치 질량 268.3 (ESI-MS).
실시예 18
3급-부틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(18)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 3급-부틸이소니트릴 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 아세트알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 18을 제조한다.
계산치 질량 203.29; 실측치 질량 204.3 (ESI-MS).
실시예 19
[(2-(1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민(19)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아네이트 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 피롤-2-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물 19를 제조한다.
계산치 질량 311.43; 실측치 질량 M-H = 312.4 (ESI-MS).
실시예 20
사이클로헥실-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(20)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘 용액, 사이클로헥실이소니트릴, 푸르푸랄 및 퍼클로르산으로부터 화합물 20을 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 21
3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(21)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘, 3급-부틸이소니트릴, 니코틴알데히드 및 퍼클로르산으로부터 화합물 21을 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 22
3급-부틸-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(22)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘, 3급-부틸이소니트릴, 2-피리딜카브알데히드 및 퍼클로르산으로부터 화합물 22를 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 23
3급-부틸-(2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(23)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘, 3급-부틸이소니트릴, 티오펜-2-카브알데히드 및 퍼클로르산으로부터 화합물 23을 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 24
사이클로헥실-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(24)
개괄적인 지시 2에 따라 2-아미노피리딘, 사이클로헥실이소니트릴, 아세트알데히드 및 퍼클로르산으로부터 화합물 24를 제조한다. 수득된 화합물의 구조를 NMR 분광 분석에 의해 확인한다.
실시예 25
N-사이클로헥실-N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아세트아미드(25)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 사이클로헥실 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 5-메틸푸르푸랄 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 수득한 생성물을, 개괄적인 지시 3에 따라 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 화합물(25)을 제조한다.
계산치 질량 337.4; 실측치 질량 338.5; M-아세틸 296.5 (ESI-MS).
실시예 26
3급-부틸-[2-(5-메틸설파닐-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민(26)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 3급-부틸이소니트릴 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 5-메틸설파닐-티오펜-2-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(26)을 제조한다.
계산치 질량 318.5; 실측치 질량 319.2 (ESI-MS).
실시예 27
[2-(3-브로모-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실-아민(27)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 사이클로헥실 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 3-브로모티오펜-2-카브알데히드용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(27)을 제조한다.
계산치 질량 376.3; 실측치 질량 376.4/378.3 (ESI-MS).
실시예 28
아세트산 2-메톡시-4-[3-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-페닐 에스테르(28)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 아세트산 4-포밀-2-메톡시-페닐 에스테르 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(28)을 제조한다.
계산치 질량 410.5; 실측치 질량 411.3 (ESI-MS).
실시예 29
[2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민(29)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(29)을 제조한다.
계산치 질량 374.9; 실측치 질량 375.3 (ESI-MS).
실시예 30
(2-안트라센-9-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3급-부틸아민(30)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피라진 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 3급-부틸 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 안트라센-9-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(30)을 제조한다.
계산치 질량 366.5; 실측치 질량 367.3 (ESI-MS).
실시예 31
3급-부틸-(2-나프탈렌-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(31)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 3급-부틸 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 나프탈렌-1-카브알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(31)을 제조한다.
계산치 질량 315.4; 실측치 질량 316.3 (ESI-MS).
실시예 32
N-사이클로헥실-N-[2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아세트아미드(32)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리미딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 사이클로헥실 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 4,5-디메틸푸르푸랄 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 수득한 생성물을, 개괄적인 지시 3에 따라 아세틸 클로라이드와 반응시킴으로써 화합물(32)을 제조한다.
계산치 질량 352.4; 실측치 질량 353.4 (ESI-MS).
실시예 33
(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민(33)
개괄적인 지시 1에 따라 2-아미노피리딘 용액(0.1M, MC) 1.0ml, 1,1,3,3-테트라메틸부틸 이소시아나이드 용액(0.2M, MC) 0.575ml, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 용액(0.3M, MC) 0.500ml 및 퍼클로르산(w = 20%) 10μl로부터 화합물(33)을 제조한다.
계산치 질량 411.5; 실측치 질량 412.3 (ESI-MS).
마우스의 고통으로 인한 몸부림 시험에서의 진통 시험
진통 활성은 페닐퀴논으로 인해 유도되는 마우스의 몸부림에 대해 조사된다[참고: Modified according to I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240(1959)]. 당해 시험을 위해, 체중이 25 내지 30g인 수컷 NMRI 마우스를 사용한다. 마우스 10마리 그룹에 시험 물질을, 마우스 한 마리당 0.02% 페닐퀴논 수용액(페닐벤조퀴논, 제조원: 다이젠호펜 소재의 시그마(Sigma); 5% 에탄올을 첨가하여 당해 용액을 제조하고 45℃에서 수조에 저장) 0.3ml가 투여되는 물질 투여량으로 시험 물질을 정맥내 또는 피하내 투여하고 10분 후에 복강내 투여한다. 마우스를 관찰용 우리에 개별적으로 넣는다. 고통으로 유도된 신장 운동(소위 몸부림 반응 - 신체를 일직선으로 펴고 뒤 다리로부터 신장되는 움직임)의 횟수를 누르는 버튼식 계수기에 의해 계수한다. 생리학적 염수만이 투여된 마우스를 대조용으로 사용한다. 시험 물질은 체중 1kg당 10mg의 정맥내 투여량 또는 21.5mg의 피하내 투여량으로 시험된다. 물질에 의한 몸부림 반응의 억제율(억제 %)은 다음 등식에 따라 산정된다.
본 발명에 따르는 화합물은 진통 작용을 나타낸다. 결과를 다음 표 1에 요약하였다.
고통으로 인한 마우스의 몸부림 시험에서의 진통 시험
실시예 21.5mg/kg로 피하내 투여된 경우고통으로 인한 몸부림 반응의 억제% 10mg/kg으로 정맥내 투여된 경우고통으로 인한 몸부림 반응의 억제%
12 90
13 2.15mg/kg에서 86
20 43
21 80
22 53
23 62
24 56

Claims (7)

  1. 염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X 및 Y는 CH 또는 N이되, 단 X 및 Y가 동시에 N은 아니며,
    R1은 3급-부틸, (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 임의로 치환된 페닐, C4-8-사이클로알킬, CH2CH2R(R=4-모르폴리노), 1,1,3,3-테트라메틸부틸 또는 CH2Ra[여기서, Ra는 수소, OH, C1-8-알킬(측쇄 또는 직쇄), 임의로 치환된 페닐, CO(OR')(여기서, R'는 직쇄 C1-4-알킬 또는 측쇄 C1-5-알킬이다), PO(OR')2(여기서, R'는 직쇄 C1-4-알킬 또는 측쇄 C1-5-알킬이다) 또는 Si(RxRyRz)(여기서, Rx, Ry및 Rz는 각각의 경우 서로 독립적으로 C1-4-알킬(측쇄 또는 직쇄), C4-8-사이클로알킬 또는 페닐이다)이다]이고,
    R2는 수소, CORb(여기서, Rb는 C1-4-알킬(측쇄 또는 측쇄) 또는 C3-8-사이클로알킬이다), CH2CH2CO(ORc)(여기서, Rc는 C1-4-알킬(측쇄 또는 직쇄), 아다만틸, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 1-나프틸 또는 2-나프틸 또는, 각각의 경우, 임의로 치환된 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 티아졸릴 또는 푸로일이다), CH2페닐, CH2CH2Rd(여기서, Rd는 임의로 치환된 페닐이다) 또는 CONHRe(여기서, Re는 C1-8-알킬(측쇄 또는 직쇄), C3-8-사이클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다)이고,
    R3은, 임의로 3-, 5- 또는 6-위치에서 일치환되거나 임의로 4-위치와 추가로 2- 및/또는 3- 및/또는 5- 및/또는 6-위치에서 다치환된 메틸, 에틸, 3급-부틸, C3-8-사이클로알킬, 페닐; 페녹시, 임의로 치환된 나프틸, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 안트라센, 임의로 치환된 페난트렌 또는 임의로 치환된 퀴놀린이되,
    단, R1이 3급-부틸, n-프로필, n-부틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 사이클로헥실, CH2CH2R(여기서, R은 4-모르폴리노이다), 일치환된 페닐, 2,6-디메틸페닐 또는 벤질이고 이와 동시에 R2가 수소 또는 -CO(메틸)인 경우, R3은 n-프로필, 사이클로헥실, 치환되지 않은 페닐 또는 3-위치에서 카복실산 아미드 그룹으로 일치환된 페닐이 아니고,
    R1이 벤질이고 이와 동시에 R3이 메틸이거나 R1이 CH2C(O) 3급-부틸이고 이와 동시에 R3이 치환되지 않은 페닐인 경우 R2는 수소가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2가 수소이고,
    R1이 (CH2)nCN(여기서, n은 4, 5 또는 6이다), 사이클로헥실, CH2CO(OCH3), 2,6-디메틸페닐, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 3급-부틸 및 n-부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3이 2-피리딜, 3-피리딜, 2-푸라닐, 2-피롤릴, 메틸, 3급-부틸, 3-하이드록시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모-2-플루오로페닐, 5-브로모-2-플루오로페닐, 3-브로모-4-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-페녹시페닐, 3-(4-클로로페녹시)페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-브로모페닐, 2-플루오로페닐 또는 2-(트리플루오로메틸)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 비사이클릭 이미다조-3-일-아민.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (6-이소시아노-헥실)-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    (2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
    (2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
    (2,6-디메틸-페닐)-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    (2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
    (2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
    3-(3-3급-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀;
    부틸-[2-(2,3-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]아민;
    [(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르;
    3급-부틸-(2-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
    (2,6-디메틸-페닐)-[2-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-아민;
    부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아민,
    [2-(1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
    사이클로헥실-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    사이클로헥실-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    N-사이클로헥실-N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아세트아미드;
    3급-부틸-[2-(5-메틸설파닐-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민;
    [2-(3-브로모-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실-아민,
    아세트산 2-메톡시-4-[3-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-페닐 에스테르;
    [2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민;
    (2-안트라센-9-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3급-부틸-아민;
    3급-부틸-(2-나프탈렌-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    N-사이클로헥실-N-[2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트아미드; 또는
    (1,1,3,3-테트라메틸부틸)-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민임을 특징으로 하는, 비사이클릭 이미다조-3-일 아민.
  4. 제1항에 따르는 염기 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 1의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민(여기서, R1내지 R3, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다) 하나 이상을 활성 화합물로서 포함하는 약제.
  5. 제4항에 있어서,
    (6-이소시아노-헥실)-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    (2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
    (2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(6-이소시아노-헥실)-아민;
    (2,6-디메틸-페닐)-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    (2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2-사이클로헥실-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일아미노)-아세트산 메틸 에스테르;
    (2-피리딘-4-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
    (2-메틸-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
    3-(3-3급-부틸아미노-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-페놀;
    부틸-[2-(2,3-디클로로-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]아민;
    [(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일아미노)-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르;
    3급-부틸-(2-3급-부틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
    (2,6-디메틸-페닐)-[2-(2-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피라진-3-일]-아민;
    부틸-(2-o-톨릴-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일-아민,
    [2-(1H-피롤-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아민;
    사이클로헥실-(2-푸란-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-피리딘-3-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-피리딘-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    3급-부틸-(2-티오펜-2-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    사이클로헥실-(2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    N-사이클로헥실-N-[2-(5-메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아세트아미드;
    3급-부틸-[2-(5-메틸설파닐-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아민;
    [2-(3-브로모-티오펜-2-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-사이클로헥실-아민,
    아세트산 2-메톡시-4-[3-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸아미노)-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-페닐 에스테르;
    [2-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-아민;
    (2-안트라센-9-일-이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-3급-부틸-아민;
    3급-부틸-(2-나프탈렌-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-아민;
    N-사이클로헥실-N-[2-(4,5-디메틸-푸란-2-일)-이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일]-아세트아미드; 및
    (1,1,3,3-테트라메틸부틸)-[2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]-아민과 이들 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 비사이클릭 이미다조-3-일 아민을 활성 화합물로서 포함함을 특징으로 하는 약제.
  6. 하나 이상의 보조 물질과 더불어, 진통제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 비사이클릭 이미다조-3-일-아민의 용도.
  7. 용매로서의 메틸렌 클로라이드 속에서 퍼클로르산의 존재하에 출발 화합물을 아미딘, 알데히드 및 이소니트릴의 순서로 연속적으로 첨가한 다음, 형성된 생성물을 임의로 화학식 R2Hal의 화합물 또는 화학식 ReNCO의 이소시아네이트와 반응시킴을 특징으로 하여, 아미딘, 알데히드 및 이소니트릴로부터의 3성분 반응에 의해 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 비사이클릭 이미다조-3-일-아민을 제조하는 방법.
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