SK3992001A3 - Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof - Google Patents
Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- SK3992001A3 SK3992001A3 SK399-2001A SK3992001A SK3992001A3 SK 3992001 A3 SK3992001 A3 SK 3992001A3 SK 3992001 A SK3992001 A SK 3992001A SK 3992001 A3 SK3992001 A3 SK 3992001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- och
- hydrogen
- hydroxy
- salts
- methoxyethoxy
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N (7r,8r,9r)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridine-7,8-diol Chemical compound C1([C@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3[C@@H](O)[C@@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 FHHGNULEXOWEKU-DJIMGWMZSA-N 0.000 description 2
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N (7r,8r,9r)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-MISYRCLQSA-N 0.000 description 1
- PWILYDZRJORZDR-YSIASYRMSA-N (7r,8s,9s)-7-(2-methoxyethoxy)-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-8-ol Chemical compound C1([C@H]2[C@H](O)[C@@H](C3=C(C4=NC(C)=C(C)N4C=C3)N2)OCCOC)=CC=CC=C1 PWILYDZRJORZDR-YSIASYRMSA-N 0.000 description 1
- HZARBZKYLFMYGP-YOEHRIQHSA-N (8s,9s)-8-hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-9,10-dihydro-8h-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-one Chemical compound C1([C@@H]2NC=3C4=NC(=C(N4C=CC=3C(=O)[C@H]2O)C)C)=CC=CC=C1 HZARBZKYLFMYGP-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005940 bietamiverine Drugs 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229950010338 fencarbamide Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical class NC1=CC=CN2C=CN=C12 LKQXJYDAALZCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 1
- GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N imipenem hydrate Chemical compound O.C1C(SCCNC=N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 GSOSVVULSKVSLQ-JJVRHELESA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 VRRUMDUOYBYQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004957 nitroimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tetrahydropyridoéterových zlúčenín, ktoré sa používajú vo farmaceutickom priemysle ako aktívne zlúčeniny na výrobu liekov.
Doterajší stav techniky
US Patent 4 468 400 opisuje tricyklické imidazol[1,2-a]pyridíny, obsahujúce rôzne systémy kruhov, viazaných na imidazolovú materskú štruktúru, o ktorých sa uvádza, že sú vhodné na liečbu peptických vredových chorôb.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca I
R1
R2s
R2b
R3a
R3b
v ktorom
R1 je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, ···· ··· ··· • ·· · · ··· · 9
-2• 9 9 9 9 9 9 9 9 ···· ·· ·· ··· ·· ··· pričom R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
Vhodnými soľami zlúčenín vzorca I sú najmä všetky adičné soli s kyselinami. Zvlášť možno spomenúť farmakologicky tolerovateľné soli anorganických a organických kyselín, obvykle používaných vo farmácii. Týmito vhodnými soľami sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli kyselín s kyselinami, ako sú napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina Dglukónová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina butánová, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleínová, kyselina laurová, kyselina jablčná, kyselina fumarová, kyselina jantárová, kyselina oxalová, kyselina vínna, kyselina embónová, kyselina stearová, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, pričom tieto kyseliny sa používajú pri príprave solí - v závislosti od toho, či ide o mono- alebo viacsýtnu kyselinu a v závislosti od toho, ktorá soľ sa požaduje - v ekvimolárnom kvantitatívnom pomere alebo v pomere, ktorý sa od neho odlišuje.
Farmakologicky netolerovateľné soli, ktoré sa dajú na začiatku získať ako vedľajšie produkty, napríklad pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu v priemyselnom meradle, sa konvertujú na farmakologicky tolerovateľné soli spôsobmi, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe ako také.
Podľa znalostí odborníkov, zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ako aj ich soli môžu obsahovať, napríklad keď sa izolujú v kryštalickej forme, rôzne množstvá rozpúšťadiel. Do rámca tohto vynálezu sú preto zahrnuté všetky solváty a najmä všetky hydráty zlúčenín vzorca I, ako aj všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín vzorca I.
Zlúčeniny vzorca I majú tri chirálne centrá. Vynález sa týka všetkých ôsmich možných stereoizomérov v ľubovoľnom vzájomnom zmiešavacom pomere, vrátane čistých enantiomérov, ktoré sú výhodným predmetom tohto vynálezu.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • ·· · ··ι· · ·
v ktorom
R1 je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
Jedným uskutočnením (uskutočnenie a) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie b) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom
R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, • · • · · · • ··· · · • · · · • · · · · ·
-4• e ·· • · · · • ·· · ·· ···· a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie c) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom
R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie d) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom
R1 je hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie e) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ, v ktorom
R1 je hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Ďalším uskutočnením (uskutočnenie f) tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca Γ, v ktorom
R1 je hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, ·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • ·· · ···· · ·
-5····· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ··· jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Výhodnými zlúčeninami uskutočnení a až f sú tie, v ktorých R3b je vodík. Zvlášť výhodnými zlúčeninami uskutočnení a až f sú tie, v ktorých R2a a R3b je vodík.
Výhodnými zlúčeninami v rámci tohto vynálezu sú tie z uskutočnenia a, ktoré sa dajú charakterizovať všeobecným vzorcom ľ*
ktorom jeden zo substituentov Ra a Rb je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Zvlášť výhodnými zlúčeninami uskutočnenia a sú zlúčeniny všeobecného vzorca ľ*, v ktorom Ra je vodík a
Rb je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
Pomocou všeobecného vzorca ľ sa nasledujúce príkladné, výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu dajú fakticky uviesť pomocou významov substituentov pre R1, R2a, R2b, R3a a R3b v nasledujúcej tabuľke 1 (Tab. 1):
·· ·· ·· ···· ·· • · · · ··· ··· • ·· · · ··· · ·
-6···· ·· ·· ··· ·· ·
Tabuľka 1
| R1 | R2a | R2b | R3a | R3b |
| ch3 | H | och3 | OH | H |
| ch3 | H | OC2H5 | OH | H |
| ch3 | H | OCH(CH3)2 | OH | H |
| ch3 | H | OCH2CH2OCH3 | OH | H |
| ch3 | H | OCH2CH2CH2OCH3 | OH | H |
| ch3 | H | OH | och3 | H |
| ch3 | H | OH | oc2h5 | H |
| ch3 | H | OH | OCH(CH3)2 | H |
| ch3 | H | OH | och2ch2och3 | H |
| ch3 | H | OH | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| ch3 | H | och3 | och3 | H |
| ch3 | H | oc2h5 | OC2H5 | H |
| ch3 | H | OCH(CH3)2 | OCH(CH3)2 | H |
| ch3 | H | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | och2ch2och3 | H |
| ch3 | H | OCH2CH2CH2OCH3 | OCH2CH2CH2OCH3 | H |
| ch2oh | H | OCH3 | OH | H |
| CH2OH | H | OC2H5 | OH | H |
| CH2OH | H | OCH(CH3)2 | OH | H |
| CH2OH | H | οοη2οη2οοη3 | OH | H |
| CH2OH | H | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | OH | H |
| CH2OH | H | OH | och3 | H |
| CH2OH | H | OH | oc2h5 | H |
| CH2OH | H | OH | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | H | OH | och2ch2och3 | H |
| CH2OH | H | OH | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | H |
| CH2OH | H | och3 | och3 | H |
| CH2OH | H | OC2H5 | OC2H5 | H |
| CH2OH | H | OCH(CH3)2 | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | H | OCH2CH2OCH3 | och2ch2och3 | H |
| CH2OH | H | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | och2ch2ch2och3 | H |
-Ί -
| ·· ·· • · · • ·· | • · • · • · | ···· • ··· | ·· · • · ·· • · · |
| • · · ·· | ·· | ··· | ·· ·· |
| R1 | R2a | R2b | R3a | R3b |
| ch3 | och3 | H | OH | H |
| ch3 | OC2H5 | H | OH | H |
| ch3 | OCH(CH3)2 | H | OH | H |
| ch3 | OCH2CH2OCH3 | H | OH | H |
| ch3 | OCH2CH2CH2OCH3 | H | OH | H |
| ch3 | OH | H | och3 | H |
| ch3 | OH | H | OC2H5 | H |
| ch3 | OH | H | OCH(CH3)2 | H |
| ch3 | OH | H | och2ch2och3 | H |
| ch3 | OH | H | OCHzCHzCHzOCHa | H |
| ch3 | och3 | H | och3 | H |
| ch3 | OC2H5 | H | OC2H5 | H |
| ch3 | OCH(CH3)2 | H | OCH(CH3)2 | H |
| ch3 | οοη2οη2οοη3 | H | och2ch2och3 | H |
| ch3 | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | H | OCH2CH2CH2OCH:} | H |
| ch2oh | och3 | H | OH | H |
| CH2OH | OC2H5 | H | OH | H |
| CH2OH | OCH(CH3)2 | H | OH | H |
| CH2OH | och2ch2och3 | H | OH | H |
| CH2OH | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | H | OH | H |
| CH2OH | OH | H | och3 | H |
| CH2OH | OH | H | OC2H5 | H |
| CH2OH | OH | H | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | OH | H | och2ch2och3 | H |
| CH2OH | OH | H | och2ch2ch2och3 | H |
| CH2OH | och3 | H | och3 | H |
| CH2OH | oc2h5 | H | oc2h5 | H |
| CH2OH | OCH(CH3)2 | H | OCH(CH3)2 | H |
| CH2OH | och2ch2och3 | H | och2ch2och3 | H |
| CH2OH | ΟΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2ΟΟΗ3 | H | OCHzCHzCHzOCHs | H |
a soli týchto zlúčenín.
·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· · · • ·· · ···· · ·
-8···· ·· ·· ··· ··
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť, ako je opísané pomocou príkladov v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia, alebo s použitím analogických krokov spôsobu, začínajúc od vhodných východiskových zlúčenín (pozri napríklad EP-A-0 299 470 alebo Kaminski a ďalší, J. Med. Chem. 28, 876-892, 1985). Východiskové zlúčeniny sú známe, alebo sa dajú pripraviť podobne ako známe zlúčeniny. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa dajú pripraviť napríklad vychádzajúc z N-chránených 8-aminoimidazo[1,2-a]pyridínov podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Uvedená schéma reprezentuje príklad enantioselektívnej syntézy. Nchránený (Piv reprezentuje obvyklú chrániacu skupinu, výhodne pivaloylovú skupinu) 8-aminoimidazol[1,2-a]pyridín, deprotonizovaný v polohe 7, reaguje s enantiomérovo čistým dioxolánom. Toto spočiatku vedie ku kondenzačnému produktu, ktorý sa môže cyklizovať pri silne kyslých podmienkach s odstránením
| ·· ·· • · · · | • | ·· • | ···· • | ·· · • · ·· | ||
| • | ·· | • | • | ··· | • | • · |
| ···· | ·· | ·· | ··· | • · | ··· |
chrániacich skupín. Následná redukcia keto-skupiny s použitím tetrahydroborátu sodného vedie vo vyše 90% enantiomérovej čistote k naznačenému 7,8-ŕrans-diolu. Následná éterifikácia, ktorá sa uskutočňuje podľa známych postupov, napríklad ako je opísané v príkladoch, vedie ku konečným produktom vzorca ľ, v ktorom R2a a R3b je vodík. Zodpovedajúca 7,8-c/s-zlúčenina sa získa z materského lúhu, ktorý zostane po oddelení 7,8-ŕrans-zlúčeniny chromatografickým čistením.
Látky podľa vynálezu sa izolujú a čistia spôsobom, ktorý je ako taký známy, napríklad oddestilovaním rozpúšťadla vo vákuu a rekryštalizáciou zvyšku, získaného z vhodného rozpúšťadla, alebo sa tento spracuje jednou z bežných purifikačných metód, ako je stĺpcová chromatografia na vhodnom podkladovom materiáli.
Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je dichlórmetán alebo chloroform, alebo v alifatickom alkohole s nízkou molekulovou hmotnosťou (etanol, izopropanol), ktorý obsahuje požadovanú kyselinu, alebo ku ktorému sa požadovaná kyselina pridá následne. Soli sa získajú filtráciou, reprecipitáciou, precipitáciou s nerozpúšťadlom pre adičnú soľ alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa môžu premeniť alkalizáciou alebo acidifikáciou na voľné zlúčeniny, ktoré sa zasa dajú konvertovať na soli. Touto cestou sa farmakologicky netolerovateľné soli dajú premeniť na farmakologicky tolerovateľné soli.
Čisté enantioméry, najmä čisté enantioméry vzorca ľ, ktorých sa tento vynález výhodne týka, sa môžu získať spôsobom, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy, napríklad enantioselektívnou syntézou (pozri napríklad schému), chromatografickou separáciou na chirálnych oddeľovacích stĺpcoch, derivatizáciou s chirálnymi pomocnými činidlami, následným oddelením diastereomérov a odstránením chirálnej pomocnej skupiny, tvorbou solí s chirálnymi kyselinami, následným oddelením solí a uvoľnením požadovanej zlúčeniny zo soli, alebo (frakčnou) kryštalizáciou z vhodného rozpúšťadla. Získané ŕrans-produkty (s R2a a R3b = vodík) sa dajú premeniť (aspoň čiastočne) na zodpovedajúce c/s-produkty (s R2a a R3b = vodík) státím pri kyslých podmienkach (napríklad 2 ekvivalenty kyseliny, ako je kyselina sírová) v príslušnom alkohole R2a-OH. Podobne sa môžu získané c/s-produkty premeniť na zodpovedajúce frans-produkty. Cis- a transprodukty sa oddelia napríklad chromatografiou alebo kryštalizáciou.
• · ···· ··· · · · • ·· · · ··· · · ····· ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·
-10Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu tohto vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali. Podobne sa ďalšie zlúčeniny vzorca I, ktorých príprava nie je explicitne opísaná, dajú pripraviť obdobne alebo spôsobom, ktorý je odborníkom v tejto oblasti známy, s použitím bežných techník postupu. Skratka min platí pre minútu(y), h pre hodinu(y) a ee pre nadbytok enantioméru.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
Príklad 1A (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-/7][1,7]naftyridín
Spôsob a g (65 mmol) (7R,8/?,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9l10-tetrahydroimidazo[1,2-ft]-[1,7]naftyridínu sa rozpustí v metanole (350 ml). Pridá sa 13,5 g kyseliny sírovej a roztok sa mieša 48 h pri 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes naleje do 250 ml vody. pH sa nastaví nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na neutrálnu hodnotu. Precipitát sa pozberá a čistí na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter). 2,5 g titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebné kryštály s teplotou topenia 164 až 165 °C (2-propanol).
Spôsob b g (32,5 mmol) (7R,8R,9R)-2l3-dimetyl-7,8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9I10-tetrahydroimidazo[1,2-h]-[1,7jnaftyridínu sa rozpustí v 200 ml suchého dimetylformamidu. V malých množstvách sa pridá 1,9 g komerčne dostupného hydridu sodného v parafíne (80%) pri teplote miestnosti. Po 1 h sa pridá 9,1 g (65 mmol) metyljodidu, rozpusteného v 4 ml dimetylformamidu, a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Reakčná zmes sa naleje do studenej vody. Pridá sa 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho, žltý precipitát sa pozberá a odstráni. Filtrát sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa niekoľkokrát ·· ·· ·· ··*· ·· ···· · · · ··· • ·· · · ··· · ·
-11 ···· ·· ·· ··· ·· · premyjú vodou a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Tuhý zvyšok sa čistí na silikagéli (dietyléter). 2 g titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebné kryštály s teplotou topenia 164 až 165 °C (2-propanol).
Príklad 1B (7S,8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-ft][1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 161 až 162 °C sa získa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1, spôsob a, s použitím (7/?,8R,9f?)-2,3dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-ft][1,7]naftyridínu ako východiskovej látky.
Príklad 2A (7S,8Rl9/?)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7,8,9l10-tetrahydroimidazo[1,2-Λ][1,7]naftyridín g titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebný prášok s teplotou topenia 108 až 110 °C po čistení na silikagéli podľa príkladu 1A, spôsobu a, vychádzajúc zo (7S,8/?,9/?)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu.
Príklad 2B (7R,8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-metoxy-9-fenyl-7I8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-ft][1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 171 až 172 °C sa získa z materského lúhu z príkladu 1B po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter).
Príklad 3 (7Rl8/?,9/?)-2I3-Dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín ·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· e · ··· · ·
-12···· ·· ·· ··· ·· ···
500 mg titulnej zlúčeniny sa získa reakciou (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-/7][1,7]naftyridínu s etanolom a kyselinou sírovou podľa príkladu 1, spôsob a, po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter). Teplota topenia: 188 až 190 °C.
Príklad 4 (7S,8R,9R)-2,3-Dimetyl-7-etoxy-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-b][1,7]naftyridín
800 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 135 až 137 °C sa získa ako tuhá látka ďalším čistením materského lúhu z príkladu 3 na silikagéli.
Príklad 5A (7R,8R,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h]-[1,7]naftyridín
Spôsob a g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 130 až 131 °C sa získa reakciou 20 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-bj[1,7]-naftyridínu s 2-metoxyetanolom podľa príkladu 1, spôsobu a.
Spôsob b
Do roztoku 100 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridínu v 1 I 2-etoxyetanolu sa pomaly pridá 64 g koncentrovanej kyseliny sírovej pri teplote miestnosti v argónovej atmosfére. Rýchlosť pridávania je taká, že teplota zmesi nepresiahne 35 °C. Po ďalších 15 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa zelenkastý roztok naleje do zmesi 1 kg rozdrveného ľadu a 800 ml dichlórmetánu. pH miešanej zmesi sa upraví na 7,5 pridaním 10 M vodného roztoku hydroxidu sodného, organická vrstva sa oddelí, vodná vrstva sa trikrát extrahuje dichlórmetánom (po každý raz 200 ml), dichlórmetánové vrstvy sa spoločne premyjú 500 ml vody (šesťkrát) a potom sa sušia nad síranom sodným. Po úplnom odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa • · • · • ·
-13·· ·· • « · · · • ·· · ·· ···· • · • ··· ·«·· ·· ·· ··· na zostávajúci olejovitý zvyšok pôsobí 450 ml acetónu, aby sa získalo 75 g šedobielych kryštálov, pozostávajúcich z 1:1 zmesi titulnej zlúčeniny a jej (7S, QR, 9f?)-epiméru. Zmes sa oddelí preparatívnou HPLC s použitím metanolu ako elučného činidla. 28 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 128 až 129 °C sa získa po rekryštalizácii z etylacetátu.
Príklad 5B (7S,8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 130 až 131 °C sa získa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 5A, spôsob a, s použitím (7S,8S,9S)-2,3dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-Λ]-[1,7]naftyrid inu ako východiskovej látky.
Príklad 6A (7S,8ŕ?,9/?)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
7,8 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 131 až 132 °C sa získa z materského lúhu z príkladu 5A po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter).
Príklad 6B (7ŕ?,8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 131 až 132 °C sa získa z materského lúhu z príkladu 5B po čistení na silikagéli (elučné činidlo: dietyléter).
Príklad 7 (7S,8/?,9/?)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7-(2-propoxy)-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-/)][1,7]naftyridín • ·
-141 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 168 až 169 °C sa získa reakciou 3 g (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-Z?][1,7]naftyridínu s 2-propanolom podľa príkladu 1, spôsobu a.
Príklad 8 (7R,8/?,9/?)-2,3-Dimetyl-7,8-dimetoxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]naftyridín g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 155 až 156 °C sa získa reakciou 10 g (7f?,8R,9R)-2,3-dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo(1,2-h][1,7]naftyridínu s 1,9 g hydridu sodného (80%) a 9,1 g metyljodidu podľa príkladu 1, spôsobu b.
Východiskové zlúčeniny
Príklad A1
2,3-Dimetyl-7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropylidén-3-fenyl-1-propanón-1-yl]-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridín g (0,245 mol) 2,3-dimetyl-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu sa rozpustilo v 1,5 I bezvodého dietyléteru s vylúčením vlhkosti a pod argónovou atmosférou a ochladilo sa na -75 °C. Zahnutou ihlou sa 408 ml (0,612 mol) roztoku ŕerc-butyllítia (1,5 M vn-pentáne) pridá po kvapkách tak, aby teplota nepresiahla -65 °C (30 min). Vytvorí sa červená suspenzia. Po skončení pridávania sa suspenzia mieša pri -75 °C ďalších 30 min. Potom sa 1/3 roztoku 145 g metyl-(2/?, 3S)-2,3-O-izopropylidén-3-fenylpropionátu (ee: 99,05 %, Daicel Chiralcel HPLC) v 150 ml suchého THF pridá pomaly po kvapkách pri teplote nižšej ako -65 °C v priebehu 30 min. Potom sa rýchlo pridá zvyšné množstvo (5 min), pričom nastane vzrast teploty na -60 °C. Keď sa pridávanie skončí, odstráni sa chladiaci kúpeľ. Pri dosiahnutí vnútornej teploty -30 °C sa pridá 20 ml metanolu a pri vnútornej teplote 0 °C sa pridá 200 ml destilovanej vody. Vodná fáza sa oddelí v oddeľovacom lieviku, ·· ···· • · ···· ··· ··· • ·· · ·t·· · « ···· ·· ·· ··· ·· ·
-15organická fáza sa päťkrát premyje, vždy 100 ml destilovanej vody, potom sa organická fáza trikrát extrahuje 10% kyselinou sírovou (200 ml, 50 ml, 50 ml). Kyselinové fázy sa spoja, pôsobí sa na ne 200 ml dichlórmetánu a pH sa nastaví na 2,3 10 N roztokom hydroxidu sodného a ochladia sa ľadom a prudko sa miešajú. Organická vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje 30 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové fázy sa dvakrát premyjú malým množstvom destilovanej vody. Organická vrstva sa potom suší nad bezvodým síranom sodným a rozpúšťadlo sa úplne odtiahne vo vákuu. Získa sa hnedý olej, na ktorý sa pôsobí 50 ml dietyléteru.
Po zaočkovaní sa vytvoria kryštály, ktoré sa odfiltrujú po státí cez noc a premyjú sa dietyléterom. Po sušení vo vákuu sa získa 57,7 g (52,5 %, ee > 99 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 76 až 80 °C ako bledožltý prášok.
Príklad A2
2,3-Dimetyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-izopropylidén-3-fenyl-1-propanón-1-yl]-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridín
Titulná zlúčenina (ee: 98,3 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa získa podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade A1, spôsob a, s použitím metyl(2S,3R)-2,3-Oizopropylidén-3-fenylpropionátu (ee: 98 %, Daicel Chiralcel HPLC) ako acylačného činidla.
Príklad B1 (8/?,9R)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-/?][1,7]naftyridin-7-ón
10,8 g (24 mmol) 2,3-dimetyl-7-[(2R,3S)-2,3-O-izopropylidén-3-fenyl-1-propanón-1-yl]-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-a]pyridínu (ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa zavedie do 50 ml kyseliny sírovej so 70% silou s chladením ľadom v priebehu 4 min. V priebehu toho sa vytvorí suspenzia, ktorá sa po 30 min zmení na oranžový roztok. Keď sa pridávanie skončí, ľadový kúpeľ sa odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa po 50 h pridá do ľadovej vody a pridá sa ·· ·· • · · · · • i· · • ·
-16·· ···· • · • ··· • · · · · ···· · · ·· ··· dichlórmetán, potom sa pH zmesi upraví na 8 s použitím 6 N roztoku hydroxidu sodného a nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja a premyjú malým množstvom destilovanej vody. Organická vrstva sa potom suší nad bezvodým síranom sodným, prefiltruje a skoncentruje na vákuovom rotačnom odparovači. Skoncentrovaný zvyšok sa chromatografuje na silikagéli (eluačné činidlo: dichlórmetán/metanol 100/1). Hlavná frakcia sa skoncentruje a pôsobí sa na ňu etylacetátom a titulná zlúčenina v priebehu toho kryštalizuje ako žltá tuhá látka. Tento precipitát sa odfiltruje odsávaním a vysuší sa na konštantnú hmotnosť vo vákuovej sušiarni pri 50 °C. Získa sa 4,22 g (57 %, ee > 95 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 231 až 234 °C.
Príklad B2 (8S,9S)-2,3-Dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]naftyridin-7-ón
Titulná zlúčenina (ee: 94,0 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa získa podľa spôsobu, opísaného v príklade B1, vychádzajúc z 2,3-dimetyl-7-[(2S, 3R)-2,3-Oizopropylidén-3-fenyl-1 -propanón-1 -yl]-8-pivaloylaminoimidazo[1,2-aj-pyridinu.
Príklad C1 (7/?,8R,9/?)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridín g (19,52 mmol) (8R,9/?)-2,3-dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-Λ][1,7]-naftyridin-7-ónu (ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa suspenduje v 60 ml metanolu a ochladí na -5 °C až 0 °C v metanolovom ľadovom kúpeli. Pri tejto teplote sa pridá špachtľou tetrahydroborát sodný (0,81 g, 21,47 mmol) v priebehu 0,5 h (tvorba plynu). Keď sa pridávanie skončí, zmes sa mieša ďalších 10 min a potom sa skoncentruje vo vákuovom rotačnom odparovači pri teplote kúpeľa 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa vloží do destilovanej vody a trikrát extrahuje chloroformom. Organické fázy sa spoja a premyjú malým množstvom • · • ·· • · · · · · • · • ···
-17vody, potom sa sušia s použitím bezvodého síranu sodného a prefiltrujú sa. Filtrát sa skoncentruje na vákuovom rotačnom odparovači a spoluodparí s acetónom; počas toho vykryštalizuje titulná zlúčenina. Precipitát sa odfiltruje, premyje acetónom a suší sa na konštantnú hmotnosť pri 50 °C vo vákuovej sušiarni. 5,15 g (85,3 %, ee > 90 %, Daicel Chiralcel HPLC) titulnej zlúčeniny sa získa ako bezfarebný kryštalizát s teplotou topenia 206 až 209 °C.
Príklad C2 (75.85.95) -2,3-Dimetyl-7,8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-/?][1,7]n aftyrid í n
Titulná zlúčenina s teplotou topenia 207 až 208 °C (ee: 98,7 %, Daicel Chiralcel HPLC) sa získa podľa spôsobu, opísaného v príklade C1, s použitím (85.95) -2,3-dimetyl-8-hydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo-[1,2-h][1,7]-naftyridin-7-ónu ako východiskovej látky.
Príklad D (7S,8R,9/?)-2,3-Dimetyl-7,8-dihydroxy-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-h][1,7]-naftyridín g materského lúhu z príkladu C1 sa chromatografujú na silikagéli (elučné činidlo: etylacetát/metanol 19/1), aby vzniklo 0,35 g titulnej zlúčeniny ako olej, ktorý kryštalizuje pri pridaní etylacetátu. Teplota topenia: 199 až 200 °C (etylacetát).
Komerčné využitie
Zlúčeniny vzorca I a ich soli majú užitočné farmakologické vlastnosti, ktoré ich robia komerčne využiteľnými. Konkrétne vykazujú zjavnú inhibíciu sekréeie žalúdočnej kyseliny a vynikajúci žalúdočný a črevný ochranný účinok u teplokrvných živočíchov, konkrétne u ľudí. V tomto kontexte sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu vyznačujú vysokou selektivitou účinku, výhodnou dĺžkou trvania účinku, mimoriadne dobrou črevnou aktivitou, chýbaním významných vedľajších účinkov a veľkou terapeutickou šírkou.
·· ···· • · • ···
-18···· · “Žalúdočná a črevná ochrana” sa v tejto spojitosti chápe ako prevencia a liečba gastrointestinálnych ochorení, konkrétne gastrointestinálnych zápalových ochorení a lézií (ako sú napríklad žalúdočné vredy, duodenálne vredy, gastritída, hyperacidická alebo liekmi spôsobená funkčná gastropatia), ktoré môžu byť zapríčinené napríklad mikroorganizmami (napríklad Helicobacter pylori), bakteriálnymi toxínmi, liekmi (napríklad určité protizápalové liečivá a antireumatiká), chemickými látkami (napríklad etanol), žalúdočnou kyselinou alebo stresovými situáciami.
Vo svojich vynikajúcich vlastnostiach sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu prekvapujúco ukázali byť jasne lepšími než zlúčeniny v doterajšom stave techniky v rôznych modeloch, v ktorých sa určujú antiulcerózne a antisekrečné vlastnosti. V dôsledku týchto vlastností sú zlúčeniny vzorca I a ich farmakologicky tolerovateľné soli vynikajúco vhodné na použitie v ľudskej a veterinárnej medicíne, kde sa používajú konkrétne na liečbu a/alebo profýlaxiu chorôb žalúdka a/alebo čriev.
Vynález sa preto ďalej týka zlúčenín podľa tohto vynálezu na použitie pri liečbe a/alebo profylaxii vyššie uvedených chorôb.
Vynález takisto zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na výrobu liekov, ktoré sa používajú na liečbu a/alebo profylaxiu vyššie uvedených chorôb.
Vynález ďalej zahrnuje použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu na liečbu a/alebo profylaxiu vyššie uvedených chorôb.
Vynález sa ďalej týka liekov, ktoré obsahujú jednu alebo viac zlúčenín vzorca I a/alebo ich farmakologicky tolerovateľných solí.
Lieky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú ako také známe, ktoré dobre poznajú odborníci v tejto oblasti. Ako lieky sa farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= aktívne zlúčeniny) používajú buď ako také alebo výhodne v kombinácii s farmaceutickými pomocnými látkami alebo vehikulami vo forme tabletiek, poťahovaných tabletiek, kapsúl, čapíkov, náplastí (napríklad ako TTS), emulzií, suspenzií alebo roztokov, kde obsah aktívnej zlúčeniny je výhodne medzi 0,1 a 95 % a kde sa dá vhodným výberom pomocných látok a vehikúl dosiahnuť taká forma farmaceutického podania (napríklad forma postupného uvoľňovania alebo črevná ·· ·· • · · · · • ·· · • ·
-19·· ···· • · • ··· ···· ·· ·· ··· forma), ktorá je presne vhodná pre aktívnu zlúčeninu a/alebo požadovaný nábeh účinku.
Odborníkom v tejto oblasti sú na základe ich odborných znalostí dobre známe pomocné látky a vehikulá, ktoré sú vhodné pre požadované farmaceutické formulácie. Popri roztokoch, gélotvorných činidlách, čapíkových základoch, tabletkových pomocných látkach a iných nosičoch aktívnej zlúčeniny je možné použiť napríklad antioxidanty, dispergátory, emulzifikátory, protipenové látky, látky, upravujúce chuť, konzervačné látky, solubilizátory, farbivá alebo najmä látky, podporujúce priestupnosť, a komplexačné činidlá (napríklad cyklodextríny).
Aktívne zlúčeniny sa môžu podávať orálne, parenterálne alebo cez kožu.
Vo všeobecnosti sa v ľudskej medicíne ukázalo byť výhodným podávanie aktívnych zlúčenín v prípade orálneho podávania v dennej dávke od približne 0,01 do približne 20, výhodne 0,05 až 5, najmä 0,1 až 1,5 mg/kg telesnej hmotnosti, ak je to vhodné, vo forme niekoľkých, výhodne 1 až 4 individuálnych dávok, aby sa dosiahol požadovaný výsledok. V prípade parenterálnej liečby sa môžu použiť podobné alebo (najmä v prípade vnútrožilového podávania aktívnych zlúčenín) spravidla menšie dávky. Optimálnu dávku a spôsob podávania aktívnych zlúčenín, nevyhnutný v každom prípade, môže ľahko určiť ktorýkoľvek odborník v tejto oblasti na základe svojich odborných znalostí.
Ak sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu a/alebo ich soli použijú na liečbu vyššie uvedených ochorení, farmaceutické prípravky môžu tiež obsahovať jednu alebo viac farmakologicky aktívnych zložiek ďalších farmaceutických skupín. Príkladmi, ktoré možno uviesť, sú: trankvilizéry (napríklad zo skupiny benzodiazepínov, napríklad diazepam), spazmolytiká (napríklad bietamiverín alebo kamylofín), anticholinergiká (napríklad oxyfencyklimín alebo fenkarbamid), lokálne anestetiká (napríklad tetrakaín alebo prokaín) a, ak je to vhodné, tiež enzýmy, vitamíny alebo aminokyseliny.
Čo treba v tejto spojitosti zvlášť zdôrazniť, je kombinácia zlúčenín podľa tohto vynálezu s liečivami, ktoré inhibujú vylučovanie kyseliny, ako sú napríklad H2 blokátory (napríklad cimetidín, ranitidín), inhibítory H+/K+ - ATPázy (napríklad omeprazol, pantoprazol), alebo ďalej s takzvanými periférnymi anticholinergikami (napríklad pirenzepín, telenzepín) a s antagonistami gastrínu, zameranými na
-20·· • · • · « • ·· ·· ···· • · • ··· zvýšenie hlavného účinku v zmysle pridania alebo veľkého pridania a/alebo eliminácie alebo zníženia vedľajších účinkov, alebo ďalej kombinácia s látkami s antibakteriálnou aktivitou (napríklad cefalosporíny, tetracyklíny, penicilíny, makrolidy, nitroimidazoly alebo alternatívne soli bizmutu) na kontrolu Helicobacter pylori. Zložkami s antibakteriálnou aktivitou do kombinácie, ktoré možno uviesť, sú: mezlocilín, ampicilín, amoxycilín, cefalotín, cefoxitín, cefotaxim, imipeném, gentamycín, amikacin, erytromycín, ciprofloxacín, metronidazol, klaritromycín, azitromycín a ich kombinácie (napríklad klaritromycín + metronidazol).
Farmakológia
Vynikajúci účinok zlúčenín podľa tohto vynálezu na ochranu žalúdka a ich účinok inhibície vylučovania žalúdočnej kyseliny sa môžu demonštrovať na zvieracích pokusných modeloch. Zlúčeninám podľa tohto vynálezu, preskúmaným v modeli, ktorý je uvedený ďalej, sa priradili čísla, ktoré zodpovedajú číslam týchto zlúčenín v príkladoch.
Testovanie účinku inhibície vylučovania na prečistenom žalúdku potkana
Tabuľka A, uvedená nižšie, ukazuje účinky zlúčenín podľa tohto vynálezu na pentagastrínom stimulované vylučovanie kyseliny prečisteným potkaním žalúdkom in vivo po vnútrožilovom podaní.
Tabuľka A
| Číslo | Dávka (pmol/kg) i.v. | Inhibicia vylučovania kyseliny (%) |
| 1 | 3 | 100 |
| 2 | 3 | 100 |
| 3 | 3 | 100 |
| 4 | 3 | 100 |
-21 ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · · · • ·· t · ··· 9 9 • · ··· · · · · · ····· ··· ···· ·· ·· ··· ··
| 5 | 3 | 100 |
| 6 | 3 | 100 |
| 7 | 3 | 100 |
| 8 | 3 | 100 |
Metodológia
Brucho anestetizovaných potkanov (CD potkany, samičky, 200 až 250 g; 1,5 g/kg i.m. uretán) sa otvorilo po tracheotómii zhora vedeným brušným rezom v strednej rovine a PVC katéter sa fixoval transorálne v pažeráku a ďalší cez pylor tak, že konce hadice práve vyčnievali do žalúdkovej dutiny. Katéter, vedúci z pyloru, viedol smerom von do pravej brušnej steny cez bočný otvor.
Po starostlivom opláchnutí (okolo 50 až 100 ml) prechádzal cez žalúdok kontinuálne fýziologický roztok NaCl s teplotou 37 °C (0,5 ml/min, pH 6,8 až 6,9; Braun-Unita I). Pomocou pH (pH meter 632, sklenená elektróda EA 147; Φ = 5 mm, Metrohm) a titrácie čerstvo pripraveným 0,01 N roztokom NaOH na pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) sa určila vylúčená HCI vo výtoku v každom prípade, odobratom v intervaloch po 15 min.
Žalúdkové vylučovanie sa stimulovalo kontinuálnou infúziou 1 gg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrínu (ľavá stehenná žila) okolo 30 min po skončení operácie (napríklad po určení 2 predbežných frakcií). Látky, ktoré sa testovali, sa podali vnútrožilovo v množstvách kvapaliny 1 ml/kg 60 min po začatí kontinuálnej infúzie pentagastrínu.
Telesná teplota zvierat sa udržiavala konštantnou pri 37,8 až 38 °C infračerveným žiarením a vyhrievanými poduškami (automatické, bezstupňová kontrola snímačom rektálnej teploty).
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY ·· ·· • · · · • ·· ·· ···· • · · • · ··· ···· · ·· ··· ·· ·1. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca I v ktoromR1 je metyl alebo hydroxymetyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b ria druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
- 2. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca ľ podľa nároku 1 v ktoromR1 je metyl alebo hydroxymetyl, ·· ···· • · • ··· • · • · · • ·-23·· ·· • · · · · • ·· · ···· ·· ·· ··· jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, kde R2a alebo R2b na jednej strane a R3a alebo R3b na druhej strane nie sú súčasne hydroxy, a ich soli.
- 3. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca ľ podľa nároku 2, v ktorom R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, a ich soli.
- 4. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca ľ podľa nároku 2, v ktorom R1 je metyl, jeden zo substituentov R2a a R2b je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, jeden zo substituentov R3a a R3b je vodík a druhý je hydroxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.ť
- 5. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca ľ podľa nároku 2, 3 alebo 4, v ktorom R3b je vodík.
- 6. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca I* podľa nároku 2, 3 alebo 4, v ktorom R2b a R3b je vodík.
- 7. Tetrahydropyridoétery všeobecného I** podľa nároku 1 • · · · · · • · ··· · · ·· ··I · · I • ·· ·· ···· • · • ··· »··· ·· ·· ··· ·· ·CH, (I“) v ktorom jeden zo substituentov Ra a Rb je vodík a druhý je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy a ich soli.
- 8. Tetrahydropyridoétery všeobecného vzorca ľ* podľa nároku 7, v ktorom Ra je vodík aRb je metoxy, etoxy, izopropoxy, metoxyetoxy alebo metoxypropoxy, a ich soli.
- 9. Tetrahydropyridoéter podľa nároku 1, ktorým je (7R,8R,9R)-2,3-dimetyl-8hydroxy-7-(2-metoxyetoxy)-9-fenyl-7,8,9,10-tetrahydroimidazo[1,2-Λ]-[1,7]nafty rid í n, a jeho soli.
- 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tetrahydropyridoéter podľa nároku 1 a/alebo jeho farmakologicky tolerovateľnú soľ spolu s bežnými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo excipientami.
- 11. Použitie tetrahydropyridoéterov podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu lieku na prevenciu a liečenie gastrointestinálnych ochorení.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843504 | 1998-09-23 | ||
| EP98117988 | 1998-09-23 | ||
| PCT/EP1999/006899 WO2000017200A1 (en) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | Tetrahydropyridoethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK3992001A3 true SK3992001A3 (en) | 2001-12-03 |
| SK285165B6 SK285165B6 (sk) | 2006-07-07 |
Family
ID=26049024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK399-2001A SK285165B6 (sk) | 1998-09-23 | 1999-09-17 | Tetrahydropyridoétery, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6436953B1 (sk) |
| EP (1) | EP1115725B1 (sk) |
| JP (1) | JP4145492B2 (sk) |
| KR (1) | KR100668400B1 (sk) |
| CN (2) | CN1155598C (sk) |
| AT (1) | ATE231862T1 (sk) |
| AU (1) | AU763463B2 (sk) |
| BG (1) | BG65195B1 (sk) |
| BR (1) | BR9914044A (sk) |
| CA (1) | CA2344251A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ292335B6 (sk) |
| DE (1) | DE69905178T2 (sk) |
| DK (1) | DK1115725T3 (sk) |
| EA (1) | EA005377B1 (sk) |
| EE (1) | EE04677B1 (sk) |
| ES (1) | ES2191464T3 (sk) |
| GE (1) | GEP20032926B (sk) |
| HK (1) | HK1038360B (sk) |
| HR (1) | HRP20010224A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0102990A3 (sk) |
| ID (1) | ID28896A (sk) |
| IL (2) | IL142063A0 (sk) |
| NO (1) | NO317304B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ510610A (sk) |
| PL (1) | PL193616B1 (sk) |
| PT (1) | PT1115725E (sk) |
| RS (1) | RS50145B (sk) |
| SI (1) | SI1115725T1 (sk) |
| SK (1) | SK285165B6 (sk) |
| TR (1) | TR200100805T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000017200A1 (sk) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL193616B1 (pl) * | 1998-09-23 | 2007-02-28 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropirydoetery |
| ATE240956T1 (de) * | 1999-04-17 | 2003-06-15 | Altana Pharma Ag | Haloalkoxy-imidazonaphthyridine |
| CA2285516C (en) * | 1999-05-12 | 2010-12-07 | President And Fellows Of Harvard College | Dopamine transporter imaging agents |
| CN1221553C (zh) * | 2000-03-29 | 2005-10-05 | 奥坦纳医药公司 | 三环咪唑并吡啶类化合物及药物组合物 |
| HRP20020854A2 (en) * | 2000-03-29 | 2004-12-31 | Altana Pharma Ag | Prodrugs of imidazopyridine derivatives |
| NZ525281A (en) * | 2000-10-25 | 2004-11-26 | Altana Pharma Ag | Polysubstituted imidazopyridines as gastric secretion inhibitors |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| EP1370261A2 (en) * | 2001-03-08 | 2003-12-17 | AstraZeneca AB | New use |
| ES2271317T3 (es) | 2001-08-02 | 2007-04-16 | Altana Pharma Ag | Epoxidos triciclicos. |
| JP2005504048A (ja) * | 2001-08-03 | 2005-02-10 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 胃腸障害治療用のアルカリ置換されたイミダゾピリジン |
| US20040235882A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-11-25 | Jorg Senn-Bilfinger | Amino-substituted imidazopyridines for the treatment of gastrointestial diseases |
| MXPA04007895A (es) | 2002-02-15 | 2004-10-15 | Altana Pharma Ag | Compuestos n-acilo triciclicos. |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| HRP20041160A2 (en) * | 2002-05-07 | 2005-08-31 | Altana Pharma Ag | Novel combination for the treatment of airway disorders |
| EA008304B1 (ru) | 2002-11-19 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | 8-замещённые имидазопиридины |
| US7879833B2 (en) | 2002-12-12 | 2011-02-01 | Nycomed Gmbh | Combination medicament |
| CA2509882A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Altana Pharma Ag | Silyl ethers |
| AU2004212337A1 (en) * | 2003-02-17 | 2004-08-26 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridines containing combinations and their use in treating gastrointestinal inflammatory disorders |
| PL1606261T3 (pl) | 2003-03-10 | 2010-04-30 | Astrazeneca Ab | Nowy sposób przygotowania roflumilastu |
| TW200503783A (en) * | 2003-04-11 | 2005-02-01 | Altana Pharma Ag | Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists |
| SA04250092B1 (ar) * | 2003-05-14 | 2008-05-04 | التانا فاروا ايه جي | مركب وسيط جديد لتحضير مركبات إيميدازوبيريدين imidazopyridines فعالة علاجياً |
| EP1644043A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-04-12 | ALTANA Pharma AG | Pharmaceutical combinations of a proton pump inhibitor and a compound which modifies gastrointestinal motility |
| KR20060118421A (ko) * | 2003-08-29 | 2006-11-23 | 다이노젠 파마세우티컬스, 인코포레이티드 | 위장 운동 장애의 치료에 유용한 조성물 |
| DK1670482T4 (da) | 2003-09-16 | 2022-08-22 | Covis Pharma B V | Anvendelse af ciclesonid til behandlingen af respiratoriske sygdomme |
| CN1874772A (zh) | 2003-11-03 | 2006-12-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物 |
| EP1697358A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-09-06 | Altana Pharma AG | Intermediates for the preparation of tricyclic dihydropyrano -imidazo -pyridines derivatives |
| NZ549011A (en) * | 2004-02-17 | 2009-04-30 | Altana Pharma Ag | Tricyclic imidazopyridines and intermediates for the synthesis thereof |
| CA2579127C (en) | 2004-09-03 | 2011-08-02 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CA2579087C (en) | 2004-09-03 | 2012-05-01 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| CA2578880C (en) | 2004-09-03 | 2013-01-29 | Yuhan Corporation | Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives and processes for the preparation thereof |
| WO2006097456A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| EP2080513A1 (en) | 2008-01-16 | 2009-07-22 | Schraermeyer, Ulrich, Prof. Dr. rer. nat | Tetrahydropyridoethers for treatment of AMD |
| EP2452680B1 (en) | 2009-07-09 | 2019-12-18 | RaQualia Pharma Inc. | Acid pump antagonist for the treatment of diseases involved in abnormal gastrointestinal motility |
| WO2012027240A1 (en) * | 2010-08-23 | 2012-03-01 | Schering Corporation | Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin |
| KR101699145B1 (ko) * | 2012-06-15 | 2017-02-03 | (주)바이오팜솔루션즈 | 페닐알킬설파메이트 화합물 및 이를 포함하는 근육 이완제 조성물 |
| US20160235724A1 (en) | 2013-10-08 | 2016-08-18 | Katairo Gmbh | Tetrahydropyridoethers for the treatment of stargardt's disease |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4468400A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines |
| WO1989000570A1 (fr) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Nouveaux diazoles |
| SE9401197D0 (sv) * | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| JPH10505332A (ja) * | 1994-07-28 | 1998-05-26 | ビイク グルデン ロンベルク ヒェーミッシェ ファブリーク ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アシルイミダゾピリジン |
| EP0971922B1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| ATE265455T1 (de) * | 1997-03-24 | 2004-05-15 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropyridoverbindungen |
| PL193616B1 (pl) * | 1998-09-23 | 2007-02-28 | Altana Pharma Ag | Tetrahydropirydoetery |
-
1999
- 1999-09-17 PL PL99346617A patent/PL193616B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 KR KR1020017003553A patent/KR100668400B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 SI SI9930207T patent/SI1115725T1/xx unknown
- 1999-09-17 JP JP2000574109A patent/JP4145492B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 WO PCT/EP1999/006899 patent/WO2000017200A1/en not_active Ceased
- 1999-09-17 CZ CZ20011082A patent/CZ292335B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 EA EA200100315A patent/EA005377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 EE EEP200100172A patent/EE04677B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 TR TR2001/00805T patent/TR200100805T2/xx unknown
- 1999-09-17 CN CNB998112992A patent/CN1155598C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 AT AT99948776T patent/ATE231862T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 ES ES99948776T patent/ES2191464T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 CN CNB2004100384351A patent/CN100506821C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-17 IL IL14206399A patent/IL142063A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-17 HR HR20010224A patent/HRP20010224A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 GE GEAP19995786A patent/GEP20032926B/en unknown
- 1999-09-17 US US09/582,212 patent/US6436953B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 DK DK99948776T patent/DK1115725T3/da active
- 1999-09-17 PT PT99948776T patent/PT1115725E/pt unknown
- 1999-09-17 AU AU61920/99A patent/AU763463B2/en not_active Expired
- 1999-09-17 HU HU0102990A patent/HUP0102990A3/hu unknown
- 1999-09-17 EP EP99948776A patent/EP1115725B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 ID IDW20010682A patent/ID28896A/id unknown
- 1999-09-17 SK SK399-2001A patent/SK285165B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 NZ NZ510610A patent/NZ510610A/en unknown
- 1999-09-17 HK HK02100042.6A patent/HK1038360B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-17 DE DE69905178T patent/DE69905178T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-17 BR BR9914044-6A patent/BR9914044A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-17 CA CA002344251A patent/CA2344251A1/en not_active Abandoned
- 1999-09-17 RS YUP-214/01A patent/RS50145B/sr unknown
-
2001
- 2001-02-19 BG BG105270A patent/BG65195B1/bg unknown
- 2001-03-12 NO NO20011243A patent/NO317304B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-18 IL IL142063A patent/IL142063A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-25 US US10/103,733 patent/US6696460B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-23 US US10/783,512 patent/US7105676B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-07-27 US US11/493,707 patent/US7393860B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK3992001A3 (en) | Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof | |
| FI109537B (fi) | Menetelmä imidatso[1,2-a]pyridiinien ja niiden suolojen valmistamiseksi | |
| EP0971922B1 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HU220066B (hu) | Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JP4138022B2 (ja) | テトラヒドロピリド化合物 | |
| JP2003528879A (ja) | 三環式イミダゾピリジン | |
| SK197A3 (en) | Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use | |
| SK13862002A3 (sk) | Pyrano[2,3-c]imidazo[1,2-a]pyridínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| ZA200102107B (en) | Tetrahydropyridoethers. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20090917 |