SK369292A3 - Orally administerable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions - Google Patents
Orally administerable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions Download PDFInfo
- Publication number
- SK369292A3 SK369292A3 SK3692-92A SK369292A SK369292A3 SK 369292 A3 SK369292 A3 SK 369292A3 SK 369292 A SK369292 A SK 369292A SK 369292 A3 SK369292 A3 SK 369292A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- saponified polyvinyl
- polyvinyl alcohol
- acetyl content
- residual acetyl
- levodopa
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 44
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract description 21
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims abstract description 20
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 12
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 42
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023178 Musculoskeletal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- CXQVSTHVKKDTCQ-UHFFFAOYSA-N dioxosilane 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound O=[Si]=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O CXQVSTHVKKDTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000007786 electrostatic charging Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- -1 lactose silicon dioxide citric acid Chemical compound 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Perorálne aplikovateľná forma lieku na liečbu centrálnych stavov nedostatku dopamínu
Oblasť techniky
Vynález sa týka perorálne aplikovateínej formy lieku, ktorá obsahuje kombináciu liečiv levodopa a carbidopa v definovaných pomeroch. Vynález je použitelný vo farmaceutickom priemysle a slúži na výrobu liečiva pre liečenie morbus Parkinsoni (Parkinsonovej choroby).
Doterajší stav techniky
Ťažké poruchy pohybového systému - takzvaný Parkinsonov syndróm - vzrastajú so zvyšujúcou sa dĺžkou trvania života.
Cerebrálny nedostatok neurotransmiteru dopamínu, ηβνγίικο -fchl ktorý je -ne-z-bytný' pre extrapyramidálnu motoriku, v bazálnych gangliách mozgu chorých, najmä v corpus striatum (žíhanom telese) ako dôsledok degenerácie nigrostrialis neznámej etiológie,vedie k nerovnováhe medzi dopamínergovými a cholínergovými neurotransmitnými systémami sprostredkujúcimi priebeh pohybov.
Substitúciu chýbajúceho biogénneho amínu je možné realizovať prívodom jeho podstupňa levodopa, penetrujúceho hranicu krv-mozog, ktorý sa zachytáva dopamínergovými neurónmi a dekarboxyluje sa na dopamín (Birkmayer, Hornkiewiecz, Wien. Klin. Wochenschrift, 73, 1961, 787). Je známe, že sa periférna dopadekarboxylácia levodopa dostatočne potlačí súčasnou perorálnou aplikáciou vhodného inhibitoru dekarboxylázy, ako napríklad carbidopa (DE patent 30 12 602, US patent 3,769.424) alebo benserazidu (DE patent 32 35 093), z ktorého rezultuje výrazné zvýšenie hladiny levodopa v sére, ktoré umožní relevantnú redukciu terapeuticky -neobytnej dávky a s tým spojené zmenšenie gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych vediajších účinkov.
Je známa výroba kapsúl, tabliet potiahnutých filmom a tabliet plávajúcich žalúdočnej šťave (GB patent 1 243 474, US patent 4,424.235, BE patent 894 375). Ďalej je známe, že medzinárodné štandardy požadujú zatial iba velmi rýchle uvolňovanie in vitro (USP XXI). Okrem toho sú známe metódy výroby liečiv, z ktorých sa pomaly a súčasne uvolňujú liečivé látky levodopa a carbidopa. Tieto liečivá môžu byť napríklad vytvorené ako polyméme matrice (EP patent 0 253 490,
EP patent 0 320 051), pelety (DE patent 38 41 955, EP patent 0 260 236, EP patent 0 324 947) alebo tiež viacejvrstvové tvarové telieska (EP patent 0 302 693, EP patent 0 314 206).
Ďalej je známe, že premenenie liečivej látky alebo prípadne zmesi liečivých látok na tvar lieku je podstatným prostriedkom pre ovplyvnenie biopoužitelnosti. Je súčasne metódou k tomu, aby sa prostredníctvom pomocných látok, vhodných pre farmaceutickú technológiu, dosiahlo možnosti používať velmi malé dávky liečiv, aby sa prípadne bránilo inkompabilitám v zmesiach liečivých látok a aby sa zaručila chemická stabilita jednej alebo viacerých liečivých látok.
_P^alej je pre výrobu tabliet známe velké množstvo spôsobov, ktorých cielom je premeniť práškovité liečivé látky prípadne zmesi z práškovitých liečivých látok a farmaceuticko-technoligických pomocných látok za technických podmienok na tablety. Je známe, že prídavkom vhodných farmaceuticko-technologických pomocných látok k liečivým látkam alebo zmesiam týchto liečivých látok sa môžu ovplyvniť alebo zmeniť vlastnosti kompozícií ako napríklad stabilita, elektrostatické nabíjanie, tekutosť a správanie pri tabletovaní, ako tiež ich biopoužiteľnosť. Rovnako je opísané plnenie práškovítých zmesí obsahujúcich liečivé látky, granulátov, peliet a iných do tvrdých želatínových kapsúl.
Ďalej je známe, že sa prídavkom polyvinylalkoholu môže dosiahnuť významné spomaľovanie uvoľňovania liečivých látok (DD-WP A 61 K/309 487.4: U. Meyer, Diss. Berlín,
1977) a že je možné s polyvinylalkoholom vyrobiť všeobecne rýchlo sa rozpadajúce pevné tablety (W. Ritschel Tablette, 104, Aulendorf, 1966).
Sčasti značná rôznorodosť klinického obrazu Parkinsonovej choroby vyžaduje citlivé, individuálne prispôsobiteľné liečenie.
Na jednej strane musí mat terapeut k dispozícii formy lieku, vyrovnávajúce okamžitým úplným uvoľnením liečivých látok levodopa a carbidopa v priebehu dňa vznikajúce deficity transmiteru a tým môže dosiahnuť rýchle zlepšenie celkového stavu pacientov, na druhej strane dochádza pri nemalom počte pacientov i v dôsledku plynulého uvoľňovania účinnej látky pri dlhodobom liečení s nasledujúcimi hladinami levodopa v plazme k nežiadúcim a nepríjemným vedľajším účinkom, ktoré značne ovplyvňujú stav pacienta.
Vynález si kladie za základnú úlohu vyvinúť perorálne aplikovateľnú formu lieku, ako tiež spôsob jej výroby, ktorým by sa dali z levodopa a carbidopa vyrobiť tablety a kapsuly, z ktorých by sa účinné látky uvoľňovali v čase zaplavenia riadene a po dlhší požadovaný čas úplne a rovnomerne, ale nijak významne by sa ich uvoľňovanie nespozďovalo.
Podstata vynálezu
Podstata perorálne aplikovateinej formy lieku na liečenie centrálnych stavov nedostatku dopamínu na báze kombinácie liečiv levodopa a carbidopa, obsahujúcej vhodné množstvo obvyklých galenických pomocných látok, spočíva v tom, že táto forma lieku obsahuje zmes skladajúcu sa zo 100 až 250 dielov hmotn. levodopa, 10 až 25 dielov hmotn. čarbi dopa a 100 a 200 % hmotn., vztiahnuté na množstvo liečiv, a zmesi polymérov, skladajúcich z polyvinylalkoholov rôzneho stupňa zmydelnenia alebo b) dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu až do 3 % alebo c) čiastočne zmydelneného polyvinylalkoholu zo zvyškovým obsahom acetylu väčšom ako 3 %.
Vy? j í h.
V alternatívnom rozpracovaní sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelnených polyvinylalkoholov so zvyškovým obsahom acetylu do 3 % a čiastočne zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
Pódia ďalšieho rozpracovania sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu do 3 % a čiastočne zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
Dokonale zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu až do 3 %, má strednú molekulovú hmotnost 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a čiastočne zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu 10 až 18 % má strednú molekulovú hmotnost 80000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Dokonale zmydelnený polyvinylalkohol má obsah zvyškového acetylu až do 3 %, strednú molekulovú hmotnosť 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
V alternatívnom rozpracovaní má dokonale zmydelnený polyvinylalkohol obsah zvyškového acetylu 10 % až 18 %, strednú molekulovú hmotnosť 80000 a celkový povrch 0,5 ir/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
K uvedenej zmesi liečiva-polymérov sa pridajú obvyklé galenické pomocné látky v množstve, ktoré umožňuje vyrobiť známym spôsobom formu lieku, tak napríklad priamym tabletovaním, tabletovaním po granulácii s vhodným spojivom alebo naplnením do tvrdých želatínových kapsúl.
Ako polyvinylalkoholy sa používajú s výhodou komerčné produkty, ktorých k hodnoty (Fikentscher, Cellulosechemie 13 [1932], 58) pre úplné zmydelnenie polyvinylalkoholov sa pohybujú v rozmedzí 40 až 59 a pre čiastočné zmydelnenie polyvinylalkoholov sa pohybujú v rozmedzí 50 až 59. Osobitne vhodné sú dokonale zmydelnené polyvinylalkoholy s obsahom do 3 % vinylacetátu, so strednou molekulovou hmotnosťou 60000 až 80000, celkovým povrchom 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a čiastočne zmydelnené polyvinylalkoholy s 10 až 18 % obsahu vinylacetátu, strednou molekulovou hmotnosťou 80000, celkovým povrchom 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifickým objemom pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
S prekvapením sa zistilo, že zmes podlá vynálezu, obsahujúca pomocné látky a liečivo, a tým umožnené jednoduché farmaceuticko-technologické spracovanie, vedie k vyriešeniu zadanej úlohy.
Ďalej sa s prekvapením zistilo, že sa pomocou spôsobu podía vynálezu, pri ktorom sa používa kombinácia polyvinylalkoholov s rôznymi zvyškovými obsahmi acetátov, získajú formulácie liečiva levodopa a carbidopa, ktoré uvoíňujú liečivá rýchlo a úplne, ale ktorých uvoíňovanie liečiva vo fáze zaplavenia sa môže podía potreby meniť prípadne riadiť.
Postup podía vynálezu vedie k forme liečiva, ktorá uvoíňuje obidve liečivá rýchlo a po určitý čas v definovaných pomeroch a teda zaisťuje optimálnu biovyužiteínosť periférneho inhibítoru dopadekarboxylázy carbidopa a prekurzoru dopamínu levodopa.
Pre rôzne skupiny pacientov je tým umožnené pripraviť s minimálnym nákladom formy liečiva so súčasne optimálnym správaním uvoíňovania.
Pomocou opísanej formy liečiva je teda možné v súlade s klinickým obrazom vyhovieť požiadavke použitia o; ka foriem liečiva levodopa/carbidopa s nocpoadoným a úplným prípadne počiatočným -spozdeným uvoľňovaním.
Ohe iIcx»^ ο-νγ-iv
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1 až 12
Levodopa sa zmieša s carbidopa, dokonale zmydelneným polyvinylalkoholom s obsahom vinylacetátu 2,5 %, strednouvhmotnosťou 70000, celkovým povrchom 0,14 mz/g a k hodnotou 55, ďalej označeným ako PVA 1, čiastočne zmydelneným polyvinylalkoholom s obsahom vinylacetátu 13 %, strednou molekulovou hmotnosťou 80000, celkovým povrchom 0, 57 m2/g, špecifickým objemom pórov 0,3 cm3/g a strednou k hodnotou 55, ďalej označenom ako PVA 2 a magnéziumstearátom a zlisuje sa priamo na tablety lisovacím tlakom 10 až 50 kN.
Skúmaná receptúra tabliet: tabulka 1 Uvoľňovanie liečiva in vitro: tabulka 2
Príklad 13
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 25 g úplne zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom vinylacetátu 3 %, strednouOimotnosťou 60000, celkovým povrchom 0,104 m2/g a k hodnotou 45, 100 g prášku celulózy so spektrom zrna < 0,16 mm>/ =65 % a < 0,05 mm = 10 až 30 % a 5 g magnéziumstearátu sa zmieša a granuluje so 100 ml 2% roztoku želatíny v granulátore s fluidnou vrstvou pri 60’C a suší sa na zvyškový obsah vody 3 až 4 %. Granulát sa nasledujúcim presievaním upraví na maximálnu velkosť zrna 1,2 mm a zlisuje na tablety s požadovanou hmotnosťou 407 mg lisovacím tlakom 10 až 50 kN.
Uvolňovanie liečiva in vitro: tabulka 2
Príklad 14
250 g levodopa, 25 g carbidopa, 94 g prášku celulózy so spektrom zrna od < 0,16 mm>/ = 65 % a < 0,05 mm = 10 až 30 % a 3 g silíciumdioxidu a 51 g PVA 1 sa zmieša v granulátore s fluidnou vrstvou, postrieka 10 ml 20% vodného roztoku kyseliny citrónovej a granuluje sa so 150 ml 5% vodného roztoku PVA 1 a súčasne sa suší pri teplote 60’C až na zvyškový obsah vody 3 až 4 %.
Ο
Granulát sa upraví presiatím na maximálnu velkost zrna 1,2 mm, zmieša sa 30 g talku a 5 g magnéziumstearátu a zlisuje sa pri lisovacom tlaku 10 až 50 kN na tablety s požadovanou hmotnosťou 440 mg.
Uvolňovanie liečiv in vitro: tabulka 2
Príklad 15
100 g levodopa, 25 g carbidopa, 16 g PVA 1, 5 g PVA 2 a 3 g silíciumdioxidu sa zmieša v granulátore s fluidnou vrstvou, postrieka sa 10 ml 20% roztoku kyseliny citrónovej a granuluje sa s 10% vodným roztokom PVA 1 a súčasne sa suší pri teplote 60’C až na zvyškový obsah vody 3 až 4 %.
o
Granulát sa upraví prďsiatím na maximálnu velkost zrna 1,0 mm, zmieša sa s 90 g práškovej celulózy so spektrom zrna od < 0,16 mm>/ = 65 % a < 0,05 mm = 10 až 30 %, 10 g talku a 2 g magnéziumstearátu, miešanie sa vykonáva počas 15 minút a potom sa plní po 260 mg do tvrdej želatínovej kapsuly.
Uvolňovanie liečiva in vitro: tabulka 2
Tabulka 1
| Prí- klad | levo - dopa | čarbi - dopa | IVA 1 | P V A 2 | Mg stearát |
| Eg | mg | mg | |||
| 1 | 100 | 10 | 100 | 10 | 5 |
| 2 | 100 | 25 | 100 | 25 | 5 |
| 3 | 150 | 15 | 150 | 15 | 5 |
| 4 | 250 | 25 | 250 | 25 | 5 |
| 5 | 250 | 25 | 25 | 100 | 5 |
| 6 | 250 | 25 | 125 | 0 | 5 |
| 7 | 250 | 25 | 0 | 125 | 5 |
| 8 | 250 | 25 | ICO | 25 | 5 |
| 9 | 100 | 25 | 2,5 | 10 | 5 |
| 10 | 100 | 25 | 12,5 | 50 | 5 |
| 11 | ICO | 25' | 25 | 100 | 5 |
| 12 | ICO | 25 | 50 | 200 | 5 |
Tabulka 2
| Čas oin | levodopa 15 30 | 45 | 60 | carbidopa 15 30 | 45 | 60 | ||
| pri- | liečivo | |||||||
| klad | Č | |||||||
| 1 | 32,3 | 95,4 | 99,0 | 101,0 | 81,4 | 93,5 | 99,2 | 100,0 |
| 2 | 35,2 | 93,1 | 100,3 | - | 83,2 | 91,5 | 93,7 | - |
| 3 | 33,6 | 94,4 | 100,1 | - | 34,7 | 36,4 | 99,4 | — |
| 4 | 89,6 | 97,7 | 100,5 | - | 35,3 | 97,6 | 100,4 | — |
| 5 | 42,1 | 69,2 | 36,9 | 100,2 | 33,6 | 70j4 | 91,2 | 93,0 |
| 6 | 37,3 | 58,1 | 100,0 | - | 86,7 | 37,2 | 103,0 | — |
| 7 | 35,2 | 45,4 | 70,9 | 32,9 | 34,9 | 46,6 | 69,2 | 30,1 |
pokračovanie tabuíky 2
Ôas levodopa □in 15 30 carbidopa
60 15 30
60 pri- liečivo klad
| . 8 | 74,7 | 86,3 | 95,1 | 103,0 | 74,2 | 33,3 | 98,4 | - |
| 9 | 47,2 | 75,5 | 93,7 | 93,3 | 42,9 | 75,1 | 92,8 | 93,4 |
| 10 | 43,6 | 73,5 | 100,0 | - | 40,2 | 73,0 | 92,9 | 93,7 |
| 11 | 32,4 | 44,2 | 59,4 | 63,3 | 30,7 | 40,3 | 53,6 | 61,4 |
| 12 | 27,7 | 38,6 | 53,1 | 64,8 | 28,6 | 37,4 | 51,1 | 65,8 |
| 13 | 74,3 | 93,6 | 102,0 | - | 87,0 | 100,0 | - | - |
| 14 | 39,2 | 92,1 | 93,0 | 94,2 | 85,2 | 90,4 | 92,6 | 95,4 |
| 15 | 86,4 | 94,1 | 93,9 | 99,7 | 84,3 | 92,3 | 98,1 | 100,1 |
| V príkladoch 7 | , 11 a 12 | bolo skúšané uvoíňovanie | ||||||
| počas 60 | minút. | |||||||
| Pri- | levodopa | carbidopa | ||||||
| klad | 90 min | 120 min | 90 min | 120 min | ||||
| 7 | 103,0 | - | 100,0 | — | ||||
| • | 11 | 85,6 | 99,1 | 86,3 | 102,2 | |||
| 12 | 86,4 | 100,0 | 84,5 | 98,6 |
Príklad 16 (porovnávací príklad)
Pri otvorenej Cross-over-štúdii dostalo 12 pacientov s úplne rozvinutým obrazom Parkinsonovej choroby jedenkrát 1 tablety nasledujúceho zloženia:
levodopa carbidopa prášková celulóza 12 zemiakový škrob laktóza silíciumdioxid kyselina citrónová talk magnéziumstearát sorbitol
| 250,00 | mg |
| 25,00 | mg |
| 38,00 | mg |
| 31,00 | mg |
| 30,00 | mg |
| 2,00 | mg |
| 2,00 | mg |
| 12,00 | mg |
| 8,00 | mg |
| 2,00 | mg |
Hladiny levodopa v plazme boli HPLC chromatografie a stávajúce stredné i íef^kVi^C C*' v tabulke 3. J J určované pomocou hodnoty sú zhrnuté
Príklad 17
Pri náhodnej otvorenej Cross-over-štúdii dostalo 12 zdravých vyšetrovaných osôb jedenkrát I (dávky A) až 1 (dávka B) tablety nasledujúceho zloženia:
| levodopa | 250,00 mg |
| carbidopa | 25,00 mg |
| RewetenR12 | 96,00 mg |
| PVA 1 | 25,00 mg |
| nátriumkarboxymetylcelulóza | 4,00 mg |
| SuprasilR | 3,00 mg |
| kyselina citrónová | 2,00 mg |
| talk | 30,00 mg |
| magnéziumstearát | 5,00 mg |
Hladiny levodopa a carbidopa v plazme boli určované HPLC chromatografiou a -etáva^úee- stredné hodnoty sú zhrnuté
I i 2Λ -é v —· .· S e. c· v tabulke 3 a 4. J J
Príklad 18 . Pri otvorenej Cross-over-štúdii dostalo 12 zdravých vyšetrovaných osôb jedenkrát 1 tabletu nasledujúceho • zloženia:
levodopa carbidopa prášková celulóza 12 PVA 1 silíciumdioxid kyselina citrónová talk magné z iumstearát májová zelená S 20056
| 100,00 | mg |
| 25,00 | mg |
| 125,96 | mg |
| 23,00 | mg |
| 3,00 | mg |
| 2,00 | mg |
| 15,00 | mg |
| 5,00 | mg |
| 0,04 | mg |
Hladiny levodopa a carbidopa v plazme boli určované HPLC chromatografiou a -stávajúce stredné hodnoty sú zhrnuté v tabulke 3 a 4. J J
-13Tabulka 3
| čas | 0 |
| /min/ | |
| pri - | |
| klad 16 | 16 |
| 17 | |
| dávka A | 0 |
| príklad | |
| 17 dáv- | |
| ka B | 0 |
| príklad | |
| 18 | 3 |
| čas | |
| /min/ 180 | |
| príklad | |
| 16 804 | |
| 17 dáv- | |
| ka A 167 | |
| 17 dáv- |
ka B' 421 príklad
181 čas /min/ príklad 16 príklad 17 dávka A príklad 17 dávka B príklad 18
| Koncentrácia | levodopa v plazme (mg/ml) | |||||
| 15 | 30 | 45 | 60 | 90 | 120 | 150 |
| 154 | 254 | 375 | 540 | 554 | ||
| 569 | 659 | 521 | 582 | 428 | 318 | 207 |
| 148 | 335 | 583 | 743 | 789 | 757 | 549 |
| 61 | 268 | 322 | 376 | 446 | 313 | 227 |
| 210 | 240 | 270 | 300 | 330 | 360 | |
| 789 | 786 | 600 | 472 | 740 | 791 | |
| 94 | 70 | 32 | ||||
| 262 | 139 | 38 | ||||
| 118 | 76 | 52 |
420
480 720
7
-14Koncentrácia carbidopa v plazme (mg/ml)
| čas /min/ príklad 17 | 0 | 15 | 30 | 45 60 | 90 | 120 | 150 | 180 |
| dávka A | 0 | 1,8 | 4,9 | 12,0 18,3 | 22,2 | 20,5 | 18,2 | 15,7 |
| dávka B | 0 | 1,4 | 5,2 | 6,8 8,9 | 10,6 | 16,5 | 14,8 | 14,9 |
| príklad 18 | : 0 | 0,5 | 3,6 | 8,6 14,1 | 25,9 | 26,1 | 25,5 | 17,8 |
| čas | ||||||||
| /min/ | 210 | 240 | 270 | 300 330 | 360 | 420 | ||
| príklad 17 dávka A | 9,9 | 6,0 | 5,3 | |||||
| dávka.. B príklad | 11,6 | 9,3 | 7,9 | |||||
| 18 | 13,9 | 12,5 | 8,8 | |||||
| čas | ||||||||
| /min/ | 480 | 720 | ||||||
| príklad dávka A | 17 | 3,0 | ||||||
| dávka B | 5,9 | |||||||
| príklad | 18 | 4,4 | 2,0 |
3^9Λ -9i- f
Claims (6)
1. Perorálne aplikovatelná forma lieku na liečenie centrálnych stavov nedostatku dopamínu na báze kombinácie liečiv levodopa a carbidopa, obsahujúca vhodné množstvo • obvyklých galenických pomocných látok, vyznačuj úca sa t ý m , že forma lielyi obsahuje zmes skladajúcu sa zo » 100 až 250 dielov hmotn. levodopa, 10 až 25 dielov hmotn.
carbidopa a 100 a 200 % hmotn., vztiahnuté na množstvo liečiv, SA~·
a) zmesi polymérov, skladajúcich^z polyvinylalkoholov rôzneho stupňa zmydelnenia alebo
b) dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu až do 3 % alebo
c) čiastočne zmydelneného polyvinylalkoholu zo zvyškovým obsahom acetylu väčšom ako 3 %.
•
2. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku • 1,vyznačujúca sa tým, že sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu do 3 % a čiastočne zmydelnených polyvinylalkoholov s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
3. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 2,vyznačujúca sa tým, že sa zmes polymérov skladá z dokonale zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu do 3 % a čiastočne zmydelneného polyvinylalkoholu s obsahom zvyškového acetylu väčšom ako 3 %.
4. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 3,vyznačujúca sa tým, že dokonale zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu do 3 % má strednú molekulovú hmotnosť 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g a čiastočne zmydelnený polyvinylalkohol s obsahom zvyškového acetylu 10 až 18 % má strednú molekulovú hmotnosť 80000, celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
5. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 1,vyznačujúca sa tým, že dokonale zmydelnený polyvinylalkohol má obsah zvyškového acetylu do 3 %, strednú molekulovú hmotnosť 60000 až 80000 a celkový povrch 0,1 m2/g až 0,18 m2/g.
6. Perorálne aplikovatelná forma lieku podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že dokonale zmydelnený polyvinylalkoholzobsah zvyškového acetylu 10 % až 18 %, strednú molekulovú hmotnosť 80000 a celkový povrch 0,5 m2/g až 0,69 m2/g a špecifický objem pórov 0,2 cm3/g až 0,36 cm3/g.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4101873A DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1991-01-23 | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| PCT/DE1992/000043 WO1992012710A1 (de) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Peroral applizierbare arzneiform zur behandlung zentraler dopaminmangelzustände |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK369292A3 true SK369292A3 (en) | 1998-02-04 |
| SK278736B6 SK278736B6 (sk) | 1998-02-04 |
Family
ID=6423528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK3692-92A SK278736B6 (sk) | 1991-01-23 | 1992-01-23 | Perorálne aplikovateľná forma lieku na liečbu cent |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532274A (sk) |
| EP (1) | EP0568577B1 (sk) |
| JP (1) | JP3382940B2 (sk) |
| AT (1) | ATE147264T1 (sk) |
| AU (1) | AU658171B2 (sk) |
| BG (1) | BG61677B1 (sk) |
| CA (1) | CA2101164C (sk) |
| CZ (1) | CZ280847B6 (sk) |
| DE (2) | DE4101873C2 (sk) |
| DK (1) | DK0568577T3 (sk) |
| EE (1) | EE03016B1 (sk) |
| ES (1) | ES2098496T3 (sk) |
| FI (1) | FI101040B (sk) |
| GR (1) | GR3022993T3 (sk) |
| LT (1) | LT3659B (sk) |
| LV (1) | LV11103B (sk) |
| NO (1) | NO304638B1 (sk) |
| RO (1) | RO114737B1 (sk) |
| RU (1) | RU2114619C1 (sk) |
| SK (1) | SK278736B6 (sk) |
| UA (1) | UA27848C2 (sk) |
| WO (1) | WO1992012710A1 (sk) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756056B2 (en) * | 1997-04-08 | 2004-06-29 | Alan A. Rubin | Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| RU2173150C1 (ru) * | 2000-06-27 | 2001-09-10 | Васильев Виталий Николаевич | Фармацевтическая композиция для биокоррекции симпатико-адреналовой системы |
| US6531153B2 (en) | 2001-05-29 | 2003-03-11 | Drugtech Corporation | Composition with sustained release of levodopa and carbidopa |
| BR0212951A (pt) * | 2001-09-28 | 2004-10-26 | Mcneil Ppc Inc | Formas de dosagens compósitas |
| EP1560569A4 (en) * | 2002-10-11 | 2006-03-22 | Depomed Dev Ltd | GASTRORETENTIVE LEVODOPA DELIVERY FORM |
| US8815950B2 (en) * | 2003-08-29 | 2014-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| ES2360759T3 (es) * | 2003-08-29 | 2011-06-08 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Composiciones farmacéuticas y procedimiento de utilización de la levodopa y de la carbidopa. |
| JP5160786B2 (ja) * | 2003-08-29 | 2013-03-13 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 医薬組成物及びレボドパ及びカルビドパの使用方法 |
| EP1751087B1 (en) * | 2004-06-04 | 2012-06-27 | XenoPort, Inc. | Levodopa derivatives, and compositions and uses thereof |
| RU2440100C2 (ru) * | 2005-03-28 | 2012-01-20 | Орексо Аб | Новые фармацевтические композиции, полезные в лечении болезни паркинсона |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| AR055106A1 (es) * | 2005-08-05 | 2007-08-08 | Osmotica Pharmaceutical Argent | Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008079404A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| JP5783725B2 (ja) | 2007-12-28 | 2015-09-24 | インパックス ラボラトリーズ、 インコーポレイテッドＩｍｐａｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． | レボドパの放出制御製剤及びその使用 |
| EP2233131A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| KR20130009553A (ko) * | 2011-07-15 | 2013-01-23 | 한미약품 주식회사 | 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제 |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| JP7066351B2 (ja) * | 2017-08-18 | 2022-05-13 | 大原薬品工業株式会社 | 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 |
| JP6694564B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-13 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| CN112955136A (zh) * | 2018-11-13 | 2021-06-11 | 日本瓦姆&珀巴尔株式会社 | 粘结剂 |
| JP6695013B1 (ja) * | 2018-11-13 | 2020-05-20 | 日本酢ビ・ポバール株式会社 | 結合剤 |
| EP3881838A4 (en) * | 2018-11-13 | 2022-08-17 | Japan Vam & Poval Co., Ltd. | ADHESIVE |
| US20230148062A1 (en) * | 2020-04-10 | 2023-05-11 | Japan Vam & Poval Co., Ltd. | Binder |
| WO2022107856A1 (ja) * | 2020-11-19 | 2022-05-27 | 旭化成株式会社 | 多孔質膜 |
| WO2022140448A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE631201C (de) * | 1932-08-07 | 1936-06-16 | Chemische Forschungs Gmbh | Traegerstoff fuer Arzneimittel |
| DE748317C (de) * | 1941-08-17 | 1944-12-19 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung in Wasser zerfallender Faeden, Filme, Baender, Schlaeuche u. dgl. aus unvollstaendig verseiften Polyvinylalkoholen |
| US3584113A (en) | 1967-08-31 | 1971-06-08 | Eisai Co Ltd | Process for the production of medical preparations having sustained release of therapeutical effect |
| NL149372B (nl) * | 1968-10-01 | 1976-05-17 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de door toepassing daarvan verkregen gevormde voortbrengselen. |
| US3769424A (en) * | 1970-10-01 | 1973-10-30 | Merck & Co Inc | Composition and method of treating dopamine deficiency in brain tissue |
| IE49522B1 (en) | 1979-04-26 | 1985-10-16 | Merrell Toraude & Co | Alpha-halomethylaminoacids |
| DE3042916A1 (de) * | 1979-06-01 | 1982-07-01 | Joachim 7440 Nürtingen Dudzik | Tablette |
| CA1218604A (en) * | 1981-07-08 | 1987-03-03 | Alec D. Keith | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparations therefrom |
| US4424235A (en) * | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
| CH652025A5 (de) * | 1981-09-14 | 1985-10-31 | Hoffmann La Roche | Pharmazeutisches praeparat. |
| JPS5852219A (ja) * | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
| EP0147780A3 (en) * | 1984-01-03 | 1987-03-11 | Merck & Co. Inc. | Drug delivery device |
| US4927633A (en) * | 1984-03-19 | 1990-05-22 | Alza Corporation | Dispenser for delivering drug to livestock |
| US4685918A (en) * | 1985-02-01 | 1987-08-11 | Merck & Co., Inc. | Lipid osmotic pump |
| ZA889189B (en) * | 1986-06-16 | 1989-08-30 | Merck & Co Inc | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| US4832957A (en) * | 1987-12-11 | 1989-05-23 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
| SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
| US4940465A (en) * | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
| US4892778A (en) * | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
| US4915949A (en) * | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
| CA1331563C (en) * | 1987-08-03 | 1994-08-23 | Gaylen M. Zentner | Device for the controlled release of drugs with donnan-like modulation by charged insoluble resins |
| US4946686A (en) * | 1987-09-24 | 1990-08-07 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery system |
| AU608891B2 (en) * | 1987-09-24 | 1991-04-18 | Merck & Co., Inc. | Solubility modulated drug delivery device |
| DE3841955A1 (de) * | 1987-12-31 | 1989-07-13 | Asta Pharma Ag | Synergistische kombination von decarboxylasehemmern und l-dopa-pellets |
| EP0324947B2 (de) * | 1987-12-31 | 1997-08-20 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Synergistische Kombination von Decarboxylasehemmern und L-Dopa-Pellets |
-
1991
- 1991-01-23 DE DE4101873A patent/DE4101873C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-23 UA UA94051480A patent/UA27848C2/uk unknown
- 1992-01-23 ES ES92903405T patent/ES2098496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 EP EP92903405A patent/EP0568577B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 AU AU11868/92A patent/AU658171B2/en not_active Ceased
- 1992-01-23 US US08/090,163 patent/US5532274A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 WO PCT/DE1992/000043 patent/WO1992012710A1/de not_active Ceased
- 1992-01-23 DE DE59207852T patent/DE59207852D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 CZ CS923692A patent/CZ280847B6/cs unknown
- 1992-01-23 RO RO93-01024A patent/RO114737B1/ro unknown
- 1992-01-23 JP JP50323992A patent/JP3382940B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-23 SK SK3692-92A patent/SK278736B6/sk unknown
- 1992-01-23 DK DK92903405.6T patent/DK0568577T3/da active
- 1992-01-23 CA CA002101164A patent/CA2101164C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-23 RU RU93051537/14A patent/RU2114619C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-01-23 AT AT92903405T patent/ATE147264T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 LT LTIP555A patent/LT3659B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-14 LV LVP-93-567A patent/LV11103B/lv unknown
- 1993-06-22 BG BG97894A patent/BG61677B1/bg unknown
- 1993-07-09 NO NO932159A patent/NO304638B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 FI FI933304A patent/FI101040B/fi active
-
1994
- 1994-06-29 EE EE9400066A patent/EE03016B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-01 GR GR970400667T patent/GR3022993T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK369292A3 (en) | Orally administerable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
| CA2740146C (en) | Immediate release dosage forms of sodium oxybate | |
| EP1245232B1 (en) | Oral solid preparation | |
| CN101983054B (zh) | 含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂 | |
| KR101801424B1 (ko) | 날부핀-기재 제제 및 그것의 용도 | |
| CA3207049A1 (en) | Irak4 degraders and uses thereof | |
| EP2939662A1 (en) | Pharmaceutical composition with improved stability, containing temozolomide, and preparation method therefor | |
| JPH10194969A (ja) | 錠剤組成物 | |
| KR20180109992A (ko) | Jak 키나아제 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유하는 약학적 조성물 | |
| EP3437646A1 (en) | Oral preparation having exceptional elutability | |
| US5624960A (en) | Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions | |
| KR20120012823A (ko) | 신경보호 및 퇴행성 신경 질환 치료용 클라블라네이트 제제 | |
| CA2874779A1 (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| EP2214680A1 (en) | Pharmaceutical formulation of clavulanic acid | |
| EP3886817A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide | |
| CN102088972B (zh) | 含有咪唑-5-羧酸类衍生物的药用组合物,其制备方法及用途 | |
| KR101809886B1 (ko) | 소형화된 클래리트로마이신 경구투여 제제 | |
| WO2014096983A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of saxagliptin or salts thereof | |
| EP4456983A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising macitentan as active ingredient and other relevant excipients | |
| JP2022151841A (ja) | ビルダグリプチン製剤 | |
| RU2289422C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе ноопепта | |
| CN104174022B (zh) | 一种吡格列酮的苦味抑制剂和包含吡格列酮的口服制剂 | |
| JP2009525953A (ja) | ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤 | |
| KR101125453B1 (ko) | 엘-트립토판의 가용화 조성물 및 이를 이용한 제제 | |
| AU2012233203A1 (en) | Solid preparation |