JP7066351B2 - 良好な徐放性を有する、レボドパ含有小型化錠剤 - Google Patents
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Description
本発明は、原薬としてレボドパ及び望ましくはカルビドパを含有する錠剤に関する。
レボドパ｛化学名：3-Hydroxy-L-tyrosine｝及びカルビドパ水和物｛化学名：（2S)-2-(3,4-Dihydroxybenzyl）-2-hydrazinopropanoic acid monohydrate｝は、パーキンソン病、パーキンソン症候群の治療薬に用いられる化合物（原薬）である（非特許文献１参照）。
レボドパ及びカルビドパを含有する製剤については、即放性製剤又は徐放性製剤であるものが先行文献において紹介される（特許文献１～４等）。徐放性製剤は１回の服用で長時間効果が持続するものであり、服用回数を減らし、患者の負担を軽減することが可能である。
そこで本発明者は先行技術に対して更に利便性を向上させた当該徐放製剤の開発を目指した。
医薬品インタビューフォーム「ネオドパストン（登録商標）配合錠Ｌ１００、ネオドパストン（登録商標）配合錠Ｌ２５０」、２０１６年５月改訂（第９版）
本発明の課題は、良好な徐放性を有し、利便性が向上した、レボドパ及び望ましくはカルビドパを含有する徐放製剤を提供することである。
本発明者は、レボドパ及びカルビドパを含有する徐放製剤に関する処方や製造方法に関して鋭意検討を重ねた。その結果、レボドパ及びカルビドパを含有する錠剤を小型化させたものは良好な徐放性を有していることを発見した。その知見に基づき、本発明者はさらに鋭意検討を重ねて下記の発明を完成させた。
本発明の好ましい構成は、下記（１）～（９）によって記述されているものである。
（１）レボドパ若しくは其のエステル又は其の塩である薬物を含有し、１錠あたりの重量が５．０～５０．０ｍｇである小型化された徐放錠。
（２）カルビドパ又はベンセラジドである薬物を更に含有する、前記（１）に記載の徐放錠。
（３）薬物を含む造粒物を含有する、前記（１）又は（２）に記載の徐放錠。
（４）水溶性高分子、水不溶性高分子及び腸溶性高分子から選ばれる高分子ポリマーを含有する、前記（１）～（３）のいずれかに記載の徐放錠。
（５）錠剤全重量に対して高分子ポリマーを０．５重量％以上含有する、前記（４）に記載の徐放錠。
（６）高分子ポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びポリビニルアルコールから選ばれる、前記（４）又は（５）に記載の徐放錠。
（７）薬物並びに高分子ポリマーを含む造粒物を含有する、前記（４）～（６）のいずれかに記載の徐放錠。
（８）前記（１）～（７）のいずれかに記載の徐放錠を腸溶性高分子で被覆した錠剤。
（９）前記（１）～（８）のいずれかに記載の徐放錠を薬物を含むコーティング層で被覆した錠剤。
（１）レボドパ若しくは其のエステル又は其の塩である薬物を含有し、１錠あたりの重量が５．０～５０．０ｍｇである小型化された徐放錠。
（２）カルビドパ又はベンセラジドである薬物を更に含有する、前記（１）に記載の徐放錠。
（３）薬物を含む造粒物を含有する、前記（１）又は（２）に記載の徐放錠。
（４）水溶性高分子、水不溶性高分子及び腸溶性高分子から選ばれる高分子ポリマーを含有する、前記（１）～（３）のいずれかに記載の徐放錠。
（５）錠剤全重量に対して高分子ポリマーを０．５重量％以上含有する、前記（４）に記載の徐放錠。
（６）高分子ポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びポリビニルアルコールから選ばれる、前記（４）又は（５）に記載の徐放錠。
（７）薬物並びに高分子ポリマーを含む造粒物を含有する、前記（４）～（６）のいずれかに記載の徐放錠。
（８）前記（１）～（７）のいずれかに記載の徐放錠を腸溶性高分子で被覆した錠剤。
（９）前記（１）～（８）のいずれかに記載の徐放錠を薬物を含むコーティング層で被覆した錠剤。
本発明によれば、良好な徐放性を有し、且つ小型化されて利便性が向上した、レボドパ及びカルビドパを含有する徐放錠が提供される。
以下で本発明の錠剤（徐放錠）の処方及び製造方法等を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
本発明の錠剤の剤形として、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）、フィルムコーティング錠等が挙げられるが、好ましくは素錠である。本発明の徐放錠である素錠は、フィルムコーティング層を施してフィルムコーティング錠としてもよい。本発明の錠剤の形状として、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等が挙げられる。本発明の錠剤の重量は、１錠あたりの重量が５．０～５０．０ｍｇ、好ましくは１０．０～４０．０ｍｇの範囲内にある。１回の経口投与時に必要な量の薬物は２以上の本発明の錠剤に分けて含有させることが可能である。また、本発明の錠剤の径（円形錠；直径、楕円錠：長径）又は厚みは５．０ｍｍ以下であって、体積は５４立方センチメールの範囲内であることが望ましい。
尚、本明細書における徐放錠は、徐放錠中の薬物が日局溶出試験第１液（ｐＨ１．２）において、１５分後に１０．０～５０．０％溶出し、６時間後に８５．０％以下のものである。当該溶出試験は、薄めたＭｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）｛徐放錠が腸溶性コーティング剤を含むものであれば、日局溶出試験第２液（ｐＨ６．８）｝を用いて、下記試験例１記載の測定条件又は日本薬局方一般試験法溶出試験法のパドル法の測定条件に基づいて行うことが可能である。
尚、本明細書における徐放錠は、徐放錠中の薬物が日局溶出試験第１液（ｐＨ１．２）において、１５分後に１０．０～５０．０％溶出し、６時間後に８５．０％以下のものである。当該溶出試験は、薄めたＭｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）｛徐放錠が腸溶性コーティング剤を含むものであれば、日局溶出試験第２液（ｐＨ６．８）｝を用いて、下記試験例１記載の測定条件又は日本薬局方一般試験法溶出試験法のパドル法の測定条件に基づいて行うことが可能である。
本発明の徐放錠は原薬としてレボドパを含有するものであり、望ましくは更にカルビドパ又はベンセラジドを含有するものであり、より望ましくは更にカルビドパを含有する。好ましくは上記以外の他の原薬を含まない。カルビドパは水和物であることが望ましい。レボドパ及びカルビドパのメディアン径（ｄ５０）は１．０～１００．０μｍであることが好ましい。レボドパ及びカルビドパは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、メディアン径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。レボドパ及びカルビドパは徐放錠の全重量に対して７０．０重量％以上、好ましくは８０．０～９９．０重量％、より好ましくは８５．０～９５．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
本発明の徐放錠は高分子ポリマー（分子量が１０，０００以上であるものが望ましい。当該分子量は重量平均分子量を指すものと解してもよい。）を含有する。当該高分子ポリマーは、水溶性高分子、水不溶性高分子又は腸溶性高分子のいずれかである。
水溶性高分子は、其の２％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは２．５～１４００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０～１４００００ｍＰａ・ｓの範囲内にあることが望ましい。具体的な水溶性高分子として、アルキルセルロース（例えばメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール系共重合体（ポリビニルアルコールがモノマーの一つである共重合体であって、例えばポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー）、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができ、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールから選ばれる。
水不溶性高分子は、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒（水）量が１００００ｍＬ以上であることが望ましい。具体的な水不溶性高分子として、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ）、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げる事ができ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロースから選ばれる。
腸溶性高分子は、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒（ｐＨ１．２～ｐＨ５．４）に対して実質的に溶解せず（即ち、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒量が１００００ｍＬ以上である）、腸内環境を想定した中性～アルカリ性のｐＨ値（ｐＨ５．５以上）をもつ水溶液溶媒に対して良好に溶解する（即ち、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒量が１００００ｍＬ未満である）ことが望ましい。具体的な腸溶性高分子として、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースフタル酸エステル（例えばヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えばヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えばカルボキシメチルエチルセルロース）等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる。
高分子ポリマーは結合剤として用いることも可能である。高分子ポリマーは、錠剤全重量に対して０．５重量％以上、好ましくは１．０重量％以上、より好ましくは２．０～２０．０重量％、さらにより好ましくは３．０～１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
水溶性高分子は、其の２％（ｗ／ｖ）水溶液の粘度が２．０ｍＰａ・ｓ以上、好ましくは２．５～１４００００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１５．０～１４００００ｍＰａ・ｓの範囲内にあることが望ましい。具体的な水溶性高分子として、アルキルセルロース（例えばメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えばヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒプロメロース）、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール系共重合体（ポリビニルアルコールがモノマーの一つである共重合体であって、例えばポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー）、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができ、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコールから選ばれる。
水不溶性高分子は、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒（水）量が１００００ｍＬ以上であることが望ましい。具体的な水不溶性高分子として、酢酸セルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ）、酢酸ビニル樹脂、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体等を挙げる事ができ、好ましくはアミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体、エチルセルロースから選ばれる。
腸溶性高分子は、胃内環境を想定した酸性のｐＨ値をもつ水溶液溶媒（ｐＨ１．２～ｐＨ５．４）に対して実質的に溶解せず（即ち、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒量が１００００ｍＬ以上である）、腸内環境を想定した中性～アルカリ性のｐＨ値（ｐＨ５．５以上）をもつ水溶液溶媒に対して良好に溶解する（即ち、其の１．０ｇを溶かすに要する２５℃の溶媒量が１００００ｍＬ未満である）ことが望ましい。具体的な腸溶性高分子として、メタクリル酸コポリマー（例えばメタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ等）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースフタル酸エステル（例えばヒプロメロースフタル酸エステル）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル（例えばヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（例えばカルボキシメチルエチルセルロース）等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロースから選ばれる。
高分子ポリマーは結合剤として用いることも可能である。高分子ポリマーは、錠剤全重量に対して０．５重量％以上、好ましくは１．０重量％以上、より好ましくは２．０～２０．０重量％、さらにより好ましくは３．０～１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
本発明の錠剤を製造するために使用可能な添加物としては、一般的に使用されている結合剤、滑沢剤、矯味剤、コーティング剤等を挙げることができる。ただし、賦形剤及び崩壊剤は、錠剤中において独立して徐放錠である部分（例えば既に徐放錠である素錠にフィルムコーティング層を施した錠剤における其の素錠の部分を指す。）以外に含有される場合を除き、本発明の錠剤中に含有される必要性はなく、また含有されないことが特に望ましい。
尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
具体的な賦形剤として、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられる。
具体的な崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カンテン末等を挙げる事ができる。
具体的な滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、錠剤全重量に対して好ましくは０．１～５．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。
具体的なコーティング剤としては、ヒプロメロース，エチルセルロース，ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク等の広範な種類を挙げる事ができる。コーティング剤は腸溶性コーティング剤も用いることが可能であり、具体的に使用可能な腸溶性コーティング剤としてはメタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース等を挙げる事ができ、好ましくはメタクリル酸コポリマーである。コーティング剤は、錠剤全重量に対して好ましくは１．０重量％以上、好ましくは１．０～１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有される。本明細書においてコーティング剤として扱われた添加物は結合剤としては扱われず、特に素錠部分以外の部分に含有されている添加物は結合剤よりもコーティング剤として優先的に扱われる。
具体的な可塑剤としては、ゴマ油、ヒマシ油、綿実油・ダイズ油混合物、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、中鎖脂肪酸トリグリセリド、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等を挙げる事ができ、好ましくはクエン酸トリエチルである。可塑剤は、錠剤全重量に対して好ましくは０．０１～１０．０重量％の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。
本発明の錠剤は、レボドパ及びカルビドパを含有する造粒物を含むことが望ましい。当該造粒物は錠剤全重量に対して８０．０重量％以上、好ましくは９５．０重量％以上の範囲で錠剤中に含有されていることが好ましい。
本発明の錠剤は、徐放錠の周囲をコーティング層で覆ったコーティング錠を含む。コーティング層にはレボドパ及びカルビドパを含有させれば、それらを速やかに放出させることが可能である。
本発明の錠剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。レボドパ、カルビドパ及び結合剤を混合させながら溶液（造粒液）を徐々に滴下することで造粒物を製造する（攪拌造粒法）。前記で得られた造粒物は乾燥及び整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤（素錠）とされる。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００～１４００ｋｇｆの範囲内であることが好ましい。
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
以下で実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ９．０ｇ及びクエン酸トリエチル１．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１３０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミルＵ－０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２２８．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２３．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミルＵ－０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２２８．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２３．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液４４．０ｇ（固形分１３．２ｇ）、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）９０ｇの順に徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２３．３９５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．３９５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １．３２０
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２３．３９５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．３９５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー １．３２０
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及び乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ５０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、クエン酸トリエチル５．０ｇ、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１４０ｇの順に徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２７．５７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２７．５７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ ５．０００
クエン酸トリエチル ０．５００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２７．５７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２７．５７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ ５．０００
クエン酸トリエチル ０．５００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びメタクリル酸コポリマーＳ５０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１４０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２７．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
メタクリル酸コポリマーＳ ５．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２７．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．３ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
メタクリル酸コポリマーＳ ５．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びメタクリル酸コポリマーＳ１５０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１９０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠３７．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠３７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
メタクリル酸コポリマーＳ １５．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下、実施例１と同様に操作し、１錠３７．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．７ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠３７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
メタクリル酸コポリマーＳ １５．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エチルセルロース水分散液２６．０ｇ（固形分７．８ｇ）、クエン酸トリエチル５．０ｇ、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１１０ｇの順に徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２３．３３５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．３３５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
エチルセルロース水分散液 ０．７８０
クエン酸トリエチル ０．５００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下、実施例１と同様に操作し、１錠２３．３３５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２３．３３５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
エチルセルロース水分散液 ０．７８０
クエン酸トリエチル ０．５００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びカルボキシビニルポリマー８０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、エタノール・精製水混液（質量比＝１：１）１２０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。
以下、実施例１と同様に操作し、１錠３０．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．８ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠３７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
カルボキシビニルポリマー ８．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下、実施例１と同様に操作し、１錠３０．０７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．８ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠３７．０７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
カルボキシビニルポリマー ８．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
以下の参考例はレボドパ及びカルビドパ水和物を含む製剤例を示すものであり、本発明の錠剤と併せて実用上用いられることが期待されるものである。
［参考例１］
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、精製水１６０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミルＵ－０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２４１．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２４．３７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２４．３７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３００
クロスカルメロースナトリウム ２．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム２０．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、精製水１６０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：コーミルＵ－０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２４１．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２４．３７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．１ｍｍ）を得た。
［成 分］ ［1錠２４．３７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３００
クロスカルメロースナトリウム ２．０００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
［参考例２］
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、精製水１６０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：Ｕ－０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２２１．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２２．３７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ）を得た。得られた素錠２００．０ｇを錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％水分散液１２４．３ｇ（固形分３７．３ｇ）、タルク１５．０ｇ、クエン酸トリエチル３．４ｇ及び酸化チタン４．３ｇを精製水２５３．０ｇに懸濁した液をスプレーし、1錠２２．９７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠２２．９７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
レボドパ１７５．０ｇ、カルビドパ水和物４３．７５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース３．０ｇを高速攪拌造粒機（パウレック社製：ＶＧ－０１型）に投入し、ブレード回転数３７０ｒｐｍ、クロススクリュウ回転数３５００ｒｐｍで３分間混合した後、精製水１６０ｇを徐々に滴下しながら造粒を行った。得られた造粒品を流動層造粒乾燥機（パウレック社製：ＭＰ－０１型）にて乾燥し、整粒機（パウレック社製：Ｕ－０５型）にて乾式解砕した。得られた整粒品２２１．７５ｇにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、ポリエチレン製の袋にて混合した。次いで、この混合物を、ロータリー式打錠機（菊水製作所製：ＶＥＬＡ５型）を用いて３００ｋｇｆの打圧で打錠して１錠２２．３７５ｍｇの素錠（円形錠、直径３．０ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ）を得た。得られた素錠２００．０ｇを錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％水分散液１２４．３ｇ（固形分３７．３ｇ）、タルク１５．０ｇ、クエン酸トリエチル３．４ｇ及び酸化チタン４．３ｇを精製水２５３．０ｇに懸濁した液をスプレーし、1錠２２．９７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠２２．９７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
ヒドロキシプロピルセルロース ０．３００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
［参考例３］
実施例１で得た素錠を錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％水分散液１２４．３ｇ（固形分３７．３ｇ）、タルク１５．０ｇ、クエン酸トリエチル３．４ｇ及び酸化チタン４．３ｇを精製水２５３．０ｇに懸濁した液をスプレーし、1錠２３．６７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠２３．６７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
実施例１で得た素錠を錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、メタクリル酸コポリマーＬＤ３０％水分散液１２４．３ｇ（固形分３７．３ｇ）、タルク１５．０ｇ、クエン酸トリエチル３．４ｇ及び酸化チタン４．３ｇを精製水２５３．０ｇに懸濁した液をスプレーし、1錠２３．６７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠２３．６７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ １７．５００
カルビドパ水和物 ４．３７５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
［参考例４］
参考例３で得たコーティング錠を錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、ヒプロメロース３１．２５ｇを精製水１２００．０ｇに溶解した液に、レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを懸濁した液をスプレーし、1錠３３．６７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠３３．６７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ ２４．５００
カルビドパ水和物 ６．１２５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
レボドパ ７．０００
カルビドパ水和物 １．７５０
ヒプロメロース １．２５０
参考例３で得たコーティング錠を錠剤コーティング機（パウレック製：ＤＲＣ－２００型）に投入し、ヒプロメロース３１．２５ｇを精製水１２００．０ｇに溶解した液に、レボドパ１７５．０ｇ及びカルビドパ水和物４３．７５ｇを懸濁した液をスプレーし、1錠３３．６７５ｍｇのコーティング錠を得た。
［成 分］ ［1錠３３．６７５ｍｇ当たりの質量（ｍｇ）］
レボドパ ２４．５００
カルビドパ水和物 ６．１２５
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ ０．９００
クエン酸トリエチル ０．１００
ステアリン酸マグネシウム ０．２００
メタクリル酸コポリマーＬＤ ０．３７３
タルク ０．１５０
クエン酸トリエチル ０．０３４
酸化チタン ０．０４３
レボドパ ７．０００
カルビドパ水和物 １．７５０
ヒプロメロース １．２５０
〔試験例１〕
実施例１～７で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０及び３００分後のレボドパの溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表１に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）（ナカライテスク製）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（レボドパ）：２８０ｎｍ
実施例１～７で得られた各々の錠剤について、第１６改正日本薬局方・一般試験法の溶出試験法により試験開始５、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１８０、２４０及び３００分後のレボドパの溶出率を求め、結果（ｎ＝３）を下記の表１に示した。
＜使用した装置＞
・溶出試験機／ＮＴＲ‐６１００型（富山産業製）
・紫外線吸光光度計／ＵＶ‐１６００型（島津製作所製）
＜測定条件＞
・試験液：薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（ｐＨ３．０）（ナカライテスク製）
・試験液量：９００ｍＬ
・パドル回転数：５０ｒｐｍ
・液温：３７℃
・測定波長（レボドパ）：２８０ｎｍ
[表１]
表１より、本発明の徐放錠はいずれも、薬物の緩やかな徐放性をもつことが確認される。
本発明によれば、良好な徐放性を有し、且つ小型化された、レボドパ及びカルビドパを含有する徐放錠を医療現場に提供することが可能となる。
Claims (5)
- 同一錠剤に、レボドパ若しくは其のエステル又は其の塩である薬物及びカルビドパ若しくは其の水和物又はベンセラジド若しくは其の塩である薬物を含有し、さらに水溶性高分子、水不溶性高分子及び腸溶性高分子から選ばれる高分子ポリマーを含有し、
１錠あたりの錠剤の重量が５．０～４０．０ｍｇであり、及び
徐放錠の径又は厚みは５．０ｍｍ以下の範囲内である、徐放錠。 - 前記高分子ポリマーが、錠剤全重量に対して０．５重量％以上含有される、請求項１に記載の徐放錠。
- 前記高分子ポリマーが、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、及びポリビニルアルコールから選ばれる、請求項１又は２に記載の徐放錠。
- 前記薬物及び前記高分子ポリマーが造粒物として徐放錠に含まれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の徐放錠。
- 請求項１～４のいずれか１項に記載の徐放錠が、腸溶性高分子で被覆された徐放錠。
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