SK2942003A3

SK2942003A3 - Chromenone derivatives and their use for treating diseases in conjunction with 5-HTA1 receptors and/or dopamine D2 receptors

Info

Publication number: SK2942003A3
Application number: SK294-2003A
Authority: SK
Inventors: Rudolf Gottschlich; Karl-August Ackermann; Helmut Prucher; Christoph Seyfried; Gert Bartoszyk; Amsterdam Christoph Van
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2003-09-11
Also published as: PL359222A1; AU2001289735A1; NO20030811D0; CN1447807A; EP1311503A1; US20040014768A1; BR0113364A; NO20030811L; WO2002016354A1; CA2420206A1; KR20030022390A; DE10041574A1; CZ2003659A3; MXPA03001609A; JP2004506733A; ZA200302255B

Description

Oblast techniky

Vynález sa týka derivátov chromenónu všeobecného vzorca I

Y—

(D ···· kde znamená

Y skupinu

alebo

R⁴

X atóm kyslíka alebo skupinu NR⁴,

--—= jednoduchú alebo dvojnú väzbu,

R¹ atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal,

R², R³, R⁴ atóm vodíka alebo skupinu.A, atóm vodíka alebo Hal,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 2, 3, 4 alebo 5, a ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov.

Doterajší stav techniky

Podobné zlúčeniny ako podlá vynálezu sú opísané tiež v európskom patentovom spise číslo EP 0 584091.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny použitelné na výrobu liečiv.

Psychózy, ktoré zahŕňajú tiež choroby typu schizofrénie, sa prisudzovali hyperaktivite limbického dopamínového systému (Snyder a kol., Science 184, str.1243 až 1253, 1974). Antipsy chotické pôsobenie neuroleptik sa prisudzuje ich D₂-antagonistickým vlastnostiam (podlá nomenklatúry receptorov; Basic Neurochemistry, vydavatelia; G.J. Siegel, B.W. Agranoff, R.W. Albers, P.B. Molinoff, 5. vydanie, Raven Press, Ltd., N.Y. USA,b kapitoly 12 a 13; inak nasledujúce technické publikácie Creese a kol., Science 192, str. 481 až 483, 1976; Farde a kol., Psychopharmacology 99, str. 28 až 31, 1989; Feeman a kol., Náture 261, str. 717 až 719, 1976; Wiesel a kol., Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 14, str. 759 až 767,1990). Preto sa formulovala klasická dopamínová hypotéza schizofrénie, podlá ktorej sa neuroleptiká viažu na D₂receptor.

Na základe ich extrapyramidálnych vedľajších pôsobení, sa použitie klasických D₂ antagonistov silne obmedzilo, pre3 dovšetkým v prípade chronického podávania. Extrapyramidálne vedľajšie pôsobenie zahŕňa napríklad trasenie, akinézy, distóniu a akatisiu (Cavallaro & Sneraldi, CNS Drugs 4, str. 278 až 293, 1995). Existuje iba niekolko málo antipsychotik, ktoré majú podstatne menšie alebo žiadne extrapyramidálne vedlajšie účinky a ktoré sa označujú ako atypické neuroleptiká (Kervin Brit. J. Psychiatry 1964, str. 141 až 148, 1994). Prototyp aty pických neuroleptik clozapin má mimoriadne nízke extrapyramidálne vedlajšie účinky, je však spojený s inými závažnými komplikáciami, ako sú agranulocytóza, ktoré sú niekedy osudné (Alvir a kol., New Engl. J. Med. 329, str. 162 až 167, 1993).

Pretože 5-HT_1A agonisty zintenzívňujú antipsychotické vlastnosti bežných dopamín D₂ antagonistov v prípade zvierat (Wadenberg & Ahlenios, J. Neural. Transm. 74, str. 195 až 198, 1988) a predchádzajú katalepsii navodenej dopamín D₂ antagonistami (Costall a kol., Neuropharmacology 14, str. 859 až 868, 1975), môžu byt 5-HT_1A-agonistové vlastnosti výhodné. Účinnosť buspironu, liečiva majúceho 5-HT_1A-agonistické a dopamín D₂~antagonistické vlastnosti sa doložila v prípade schizofrenických pacientov (Goff a kol., J. Clin. Psychopharmacol. 11, str. 193 až 197, 1991). Okrem rôznych dopamínových autoreceptorových agonistov, ktoré majú tiež výraznú afinitu pre 5-HT_1A receptor napríklad U-86170F (Lahti a kol., Naunyu-Schmiedeberg's Árch. Pharmacol. 344, str. 509 až 513, 1991), PD1431188 (Melzer a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274, str. 912 až 920, 1995) a roxindol (Bartoszyk a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 276, str. 41 až 48, 1996) bolo vyvinutých len niekolko dopamínových D₂ antagonistov, ktoré majú tiež afinitu k 5-HT_1A receptoru, ako sú mazapertin (Reiz a kol., J. Med. Chem. 37, str. 1060 až 1062, 1994), S16924 (Millan a kol., Br. J.Pharmacol. 114, str. 156B, 1995) alebo ziprasidon (Seeger a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, str. 101 až 113, 1995). Tieto už známe zlúčeniny majú nevýhody s ohľadom na svoju afinitu a špecifickosť. Tak mazapertin má tiež afinitu pre a₁ receptor; S16924 ná prídavné 5-HT_2A/_c-antagonistické vlastnosti; a ziprasidon sa navyše viaže na ^5-HT_1D/_2A/_2C receptory.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú hore charakterizované zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich prijatelné soli a solváty.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a velmi dobre sa znášajú. Pôsobia najmä na centrálny nervový systém. Predovšetkým majú vysokú afinitu k recetorom typu 5-HT_1A a/alebo dopamín D₂ typu. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú osobitne výhodne súčasne agonistami 5-HT_1A recetoru a angonistami D₂receptoru. Nepozoruje sa prídavné viazanie na ^5-htid/2A/2C receptory.

Ich charakteristiky viazania sa môžu doložiť známym 5-HT_1A(serotonín) testom viazania a dopamínovým testom viazania (5-HT_1A (serotonín) test viazania (Matzen a kol., J. Med.

Chem. 43, str. 1149 až 1157, 2000, najmä str. 1156 s ohladom na Eur. J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155, 1987); dopamínový test viazania (Bôttcher a kol., J. Med. Chem. 35, str. 4020 až 4026, 1992, s ohladom na J. Neurochem. 46, str. 1058 až 1067, 1986).

Zlúčeniny podlá vynálezu sa môžu používat na ošetrovanie chorôb, ktoré súvisia so serotinínovým a dopamínovým neuroprenášačovým systémom a ktoré zahŕňajú vysokú afinitu serotinínových receptorov (5-HT_1A receptorov) a/alebo dopamínových D₂receptorov.

Najdôležitejšou indikáciou pri podávaní zlúčenín podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú psychózy akéhokoľvek typu, najmä tiež mentálne poruchy schizofrenického typu. Okrem toho sa zlúčeniny podlá vynálezu môžu používat na zníženie kogni5 tívnych funkčných porúch, to znamená na zlepšenie schopnosti učenia a pamäti. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tiež vhodné pri ošetrovaní symptómov Alzheimerovej choroby. Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež vhodné na profylaxiu a ošetrovanie mozgových infarktov (mozgová apoplexia), ako sú mozgová mŕtvica a mozgová ischémia. Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú tiež vhodné pri ošetrovaní porúch, ako sú patologické stavy úzkosti, nadmerná excitácia, hyperaktivita a porucha pozornosti detí a mládeže, hlboko zakorenené vývojové poruchy a poruchy sociálneho správania s mentálnym oneskorením, depresie, nutkavé správanie v užšom (OCD) a v širšom (OCSD) zmysle slova, určité sexuálne funkčné poruchy, poruchy spánku a poruchy prijímania potravy a tiež pri ošetrovaní psychiatrických symptómov v súvislosti so senilnou demenciou a demenciou Alzheimerovho typu, to je chorôb centrálneho nervového systému v najširšom zmysle slova.

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I sú podobne vhodné pri ošetrovaní extrapyramidáIných motorických chorôb, pri ošetrovaní vedlajších účinkov, ku ktorým dochádza pri ošetrovaní extrapyramidálnych motorických chorôb bežnými liečivami proti Parkinsonovej chorobe, pri ošetrovaní extrapyramidálnych symptómov (EPS) navodených neuroleptikami.

ExtrapyramidáInými motorickými chorobami sú napríklad idiopatická Parkinsonova choroba, Parkinsonov syndróm, dyskine tický choreatický alebo dystonický syndróm, trasenie, Gilles de la Torettov syndróm, balizmus, svalová kŕč, syndróm nepokojných nôh alebo Wilsonova choroba.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú osobitne vhodné pri ošetrovaní vedlajších účinkov, ku ktorým dochádza pri ošetrovaní idiopatickej Parkinsonovej choroby bežnými liekmi na Parkinsonovu chorobu. Môžu sa tiež používat ako prídavná terapia pri ošetrovaní Parkinsonovej choroby. Známymi liečivami na Parkinsonovu chorobu sú drogy ako L-dopa a L-dopa kombinovaná s benseražidom alebo so scarbidopa, s dopamínovými agonistami, ako sú bromcriptin, apomorfin, cabergolin, pramipexol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergocriptin alebo lisurid a všetky liečivá, ktoré pôsobia stimulačne na dopamínový receptor, inhibítory katechol-O-metyltransferázy (COMT), ako sú entacapone alebo tolcapone, inhibítory monoaminoxidázy (MAO), ako napríklad selegilin a antagonisty N-metyl-D-aspartátových (NMDA) receptorov, ako sú amantadin alebo budipin.

Zlúčeniny podlá vynálezu všeobecného vzorca I a ich prijatelné soli a solváty sa preto používajú ako účinná zložka liečiv, ako sú anxiolytika, antoidepresiva, neuroleptika a/alebo antihypertenziva.

Meradlom prijatelnosti účinnej zložky liečiva v organizmu je jeho biologická dostupnosť.

Pokial sa liečivá aktívna látka podáva intravenózne do organizmu vo forme injekčného roztoku, jej absolútna biologická dostupnosť, to je frakcia drogy, ktorá dosiahne do systemickej krvi, tzn. do všeobecnej cirkulácie, v nezmenenej forme je 100%. V prípade orálneho podania terapeuticky účinnej látky je účinná zložka všeobecne vo forme pevnej v prostriedku a musí sa preto najskôr rozpustiť, takže je schopná prekonať vstupné bariéry, napríklad gastrointestinálny trakt, ústnu sliznicovú membránu, nosnú membránu alebo pokožku, predovšetkým rohovitú vrstvu kože (stratu® corneum) alebo sa môže absorbovať telom. Farmakokinetické hodnoty, to je biologická dostupnosť sa môžu získať podobným spôsobom, ako opísal J. Shaffer a kol. (J. Pharm. Sciences 88, str. 313 až 318, 1999).

Ďalším meradlom absorbovatelnosti terapeuticky účinnej zložky je hodnota logD, pretože je táto hodnota meradlom lipofilicity molekuly.

Ί

Pokiaľ je zlúčenina všeobecného vzorca opticky aktívna zahŕňa všeobecný vzorec I všetky izolované optické antipódy a zodpovedajúce možné racemické zmesi v akomkoľvek mysliteľnom zložení.

Solvátmi zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I s chemicky inertnými rozpúšťadlovými molekulami, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako solváty sa príkladne uvádzajú monohydráty a dihydráty alebo adičné zlúčeniny s alkoholmi, ako sú metanol alebo etanol.

Vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I, ich solí a solvátov. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí a solvátov spočíva podľa vynálezu vi tom, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

Y—

(II) kde Y má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

(III) kde R·*·, R^, R^ a n majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená

--—— jednoduchú alebo dvojnú väzbu a

L atóm chlóru alebo brómu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo

b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV

kde R¹, R², R³ a n majú· pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená

- jednoduchú alebo dvojnú väzbu a Q atóm chlóru alebo brómu so zlúčeninou všeobecného vzorca V

Y - NH₂ (V) kde Y má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo

c) sa netíháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI

kde R¹, R² a R³ majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená (VII)

---= jednoduchú alebo dvojnú väzbu a so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

Y—N

(CH₂)„— L kde Y a n má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, a kde znamená

L atóm chlóru alebo brómu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa’zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol alebo solvát spracovaním kyselinou alebo zásadou.

Symbol A v hore uvedených vzorcoch znamená alkylovú skupinu lineárnu alebo rozvetvenú s 1 až 6 atómami uhlíka, s výhodou s 1, 2 alebo 3 atómami uhlíka. S výhodou znamená A skupinu metylovú, etylovú, n-propylovú, izopropylovú, n-butylovú, sek-butylovou alebo terc-butylovú, ďalej tiež skupinu pentylovú, 1-, 2- alebo 3-metylbutylovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylovú, 1-etylpropylovú, hexylovú, 1-, 2-, 3- alebo

4-metylpentylovú, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylovú, 1- alebo 2-étylbutylovú, 1-etyl-l-metylpropyíovú, l-etyl-2-metylpropylovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylovú. Predovšetkým znamená A skupinu metylovú, etylovú, n-propylovú alebo izopropylovú skupinu. Celkom prednostne znamená A skupinu metylovú.

Symbol OA znamená alkoxyskupinu, pričom A má hore uvedený význam.

Symbol Hal znamená atóm fluóru, chlóru alebo brómu.

Symbol =---- vo všeobecnom vzorci I, III, IV a VI znamená, že takto vyznačená väzba je budí jednoduchá alebo dvojná väzba. S výhodou toto vyznačenie znamená dvojnú väzbu.

Symbol Y znamená skupinu chinolin-8-ylovú alebo lH-indol-4-ylovú, pričom obidve tieto heterocyklické skupiny sú prípadne substituované skupinou R⁴, pričom R⁴ má ďalej uvedený význam. Substituent R⁴ je s výhodou v polohe 2 heterocyklu. Symbol Y osobitne s výhodou znamená skupinu 2-metylchinolin-8-ylovú, chinolin-8-ylovú alebo lH-indol-4-ylovú.

Symbol X znamená atóm kyslíka alebo skupinu NR², pričom R² má ďalej uvedený význam. Symbol X znamená s výhodou atóm kyslíka.

Symbol R¹ znamená atóm vodíka, skupinu A, OA a. Hal, pričom A a Hal majú hore uvedený význam. Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu OA.

Symbol R², R³ a R⁴ znamená vždy od soba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A, ktorá má hore uvedený význam. Symbol R² znamená s výhodou skupinu A. Symbol R³ znamená s výhodou skupinu A.

Symbol R⁵ znamená atóm vodíka alebo Hal, kde Hal má hore uvedený význam. Symbol R⁵ znamená s výhodou atóm vodíka.

Index n znamená s výhodou 2, 3, 4 alebo 5, osobitne výhodne 2 alebo 3.

Preto sú podstatou vynálezu najmä zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ie, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom znamená vo všeobecnom vzorci la X atóm kyslíka; lb dvojnú väzbu; Ic n 2 alebo 3;

Id X	atóm kyslíka,
—	dvojnú väzbu
n	2 alebo 3;
Ie X	atóm kyslíka,
	dvojnú väzbu
n	2.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.

Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihnedf používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.

Východiskové látky všeobecného vzorca IX, III, IV, v, VI a VII sú všeobecne známe. Pokial sú nové, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripravovať nukleofilnou substitúciou odstupujúcej skupiny L zlúčenín všeobecného vzorca III, kde znamená L atóm chlóru alebo brómu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, atómom dusíka piperazínu zlúčeniny všeobecného vzorca II za známych podmienok. Reaktívne esterifikované hydroxylové skupiny sú esterifikované napríklad kyselinami alkylsulfónovými alebo arylsulfónovými, čo znamená, že sú napríklad vhodné mezyláty alebo tozyláty zlúčenín všeobecného vzorca III.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa tiež môžu pripravovať reakciou dihalogenidu všeobecného vzorca IV s amínom všeobecného vzorca V.

I

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa ďalej tiež môžu pripravovať reakciou alkoholu všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca VII, kde znamená L atóm chlóru alebo brómu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu. Reaktívne esterifikované hydroxylové skupiny sú napríklad hydroxylové skupiny esterifikované kyselinami alkylsulfónovými alebo arylsulfónovými, čo znamená, že sú napríklad vhodné mezyláty alebo tozyláty zlúčenín všeobecného vzorca VII.

Reakčné podmienky nukleofilných substitúcií, hore uvedených, sú primerane pracovníkom v odbore známe a sú opísané v literatúre (Organicum [Practical Organic Chemistry], 17. vydanie, Deutscher Verlag fúr Wissenschaften, Berlín, 1988).

Zásada všeobecného vzorca I sa môže meniť na svoje zodpovedajúce adičné soli s kyselinami pri použití kyselín, napríklad reakciou ekvivalentných množstiev zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu sú vhodné kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Je možné používať anorganické kyseliny, ako sú napríklad kyselina sírová, siričitá, ditiónová, dusičná, kyseliny halogenovodíkové, ako je napríklad chlorovodíková alebo bromovodíková, kyseliny fosforečné, ako je napríklad ortofosforečná, ďalej sulfamínová kyselina a kyseliny organické predovšetkým alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekoľkosýtne karboxylové, kyseliny sulfónové alebo deriváty kyseliny sírovej ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, hexánová, oktánová, dekánová, hexadekánová, oktadekánová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etán13 sulfónová, benzénsulfónová, trimetoxybenzoová, adamantankarboxylová, para-toluénsulfónová, glykolová, embónová, chlórfenoxyoctová, asparágová, glutámová, prolín, glyoxylová, palmitová, para-chlórfenoxyizomaslová, cyklohexankarboxylová, glukóza-l-fosfát naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová. Soli s fyziologicky neprijatelnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu tiež meniť pri použití zásad (ako sú hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo draselný) na zodpovedajúce kovové soli, predovšetkým na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli.

Vynález sa dalej týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov ako účinných látok liečiv.

Vynález sa dalej tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí alebo solvátov ako D₂receptorových antagonistov a agonistov 5HT_1Ä.

Vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelných solí na použitie pri ošetrovaní chorôb.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol alebo solvát, ktoré sa pripravujú predovšetkým nechemickými spôsobmi. V takom prípade sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným a/alebo polokvapalným excipientom alebo pomocným činidlom a prípadne v kombinácii s ďalšou aspoň jednou účinnou látkou.

Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako vhodné excipienty prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapiky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.

Vynález sa ďalej týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo ich fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov na prípravu liečiv, ktorá sú vhodné na ošetrovanie chorôb ľudí a zvierat, najmä chorôb centrálneho nervového systému, ako sú stavy patologickej úzkosti, depresia a/alebo psychózy, na znižovanie vedlajších účinkov pri ošetrovaní vysokého krvného tlaku (pri použití napríklad α-metyldopa), pri ošetrovaní endokrinologických a/alebo gynekologických porúch, napríklad pri ošetrovaní akromegalie, hypogonadizmu, sekundárnej amenorhey, postmenštruačného syndrómu a nežiadúcej laktácie v puberte a na profylaxiu a ošetrovanie mozgových porúch (napríklad migrény) , najmä v geriatrii podobným spôsobom ako námelovými alkaloidmi a pri ošetrovaní a profylaxii mozgového infarktu (mozgová apoplexia), ako sú mozgová mŕtvica a mozgová ischémia, pri ošetrovaní extrapyramidálnych motorických chorôb, naprí15 klad pri ošetrovaní vedľajších javov, ku ktorým dochádza pri ošetrovaní extrapyramidálnych motorických chorôb spojených s ošetrovaním obvyklými liečivami na Parkinsonovu chorobu alebo pri ošetrovaní extrapyramidálnych symptómov (EPS) navodených neuroleptikami. Okrem toho farmaceutické prostriedky a liečivá, obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I, sú vhodné na zlepšenie kognitívnej funkčnej schopnosti a pri ošetrovaní symptómov Alzheimerovej choroby. Také liečivá sú osobitne vhodné na ošetrovanie mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetrovanie stavov psychotickej úzkosti. Výraz ošetrovanie v tejto súvislosti zahŕňa profylaxiu a terapiu chorôb ľudí a zvierat.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla podávajú podobne ako obchodne dostupné farmaceutické prostriedky (napríklad bromcriptin a dihydroergocornin) s výhodou v dávkach v rozmedzí 0,2 až 500 mg, najmä v rozmedzí 0,2 až 15 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je v rozmedzí 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávky (v rozmedzí 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) sú osobitne vhodné pre farmaceutické prostriedky na ošetrovanie migrémy. Pre iné indikácie je vhodná dávka v rozmedzí 10 až 50 mg na dávku. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti a od všeobecného zdravotného stavu pacienta,

Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz obvyklým spracovaním v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie fáz, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie produktu chromatografiou n preparatívnou chromatografiou a/alebo kryštáliz zlúčeniny sa prípadne sušia vymrazovaním.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Pridá sa 2,5 g 2-metyl-8-pierazin-l-ylchir ridu, 2,6 g uhličitanu draselného a 1 g jodidu v prostredí inertného plynu do roztoku 3 g 6-(3 -7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-onu v 150 ml diir a reakčná zmes sa udržuje zahrievaním na teplôt 48 hodín. Obvyklým spracovaním sa získa 7-metox -6-{3-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]p -2-on.

Príklad 2

Podobným spôsobom ako podlá príkladu 1 sa -chlórpropoxy)-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-or -1-yl-lH-indoldihydrochloridom získa 6—{3—[4—(3 piperazin-l-yl]propoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchr

Príklad 3

Pridá sa 0,66 g 4-pierazin-l-yl-lH-indolu genuhličitanu sodného do roztoku 1 g etyl-2-(7metyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)metánsulfonátu v nitrilu a reakčná zmes sa varí pod spätným σΐιΐε hodín. Reakčná zmes sa nechá vychladnúť na tep' vleje sa na lad a obvyklým spracovaním sa získ-indol-4-yl)piperazin-l-yl]etoxy}-7-metoxy-3,4-2-on s teplotou topenia 201 až 202°C.

Za účelom vyzrážania soli sa 6-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]etoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-on suspenduje v izopropanole a pridáva sa éterová kyselina chlorovodíková až do dosiahnutia kyslej reakcie reakčnej zmesi, čím sa získa dihydrochlorid 6-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]etoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-onu s teplotou topenia 231 až 237°C.

Príklad 4

Podobným spôsobom ako podía príkladu 3 sa reakciou etyl-2-(7-metoxy-3,4-dimetyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)metánsulfonátu s 8-piperazin-l-ylchinolínom získa

7-metoxy-3,4-dimetyl-6-[2-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)etoxy ] chromen-l-on s teplotou topenia 164 až 165’C a po vyzrážaní s éterovou kyselinou chlorovodíkovou dihydrochloriddihydrát 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-[2-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)etoxy]chromen-l-onu s teplotou topenia 225 až 228°C;

2-metyl-8-piperazin-l-ylchinolín poskytuje

7-metoxy-3,4-dimetyl-6-{2-[4-(2-metylchinolin-8-ylJpiperazin-l-yl]etoxy}chromen-2-on s teplotou topenia 168 až 170°C a po vyzrážaní s éterovou kyselinou chlorovodíkovou dihydrochloridmonohydrát 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-{2-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]etoxy}chromen-2-onu s teplotou topenia 198 až 200’C.

Príklad 5

Podobným spôsobom ako podía príkladu 3 sa reakciou propyl-3-(7-metoxy-3,4-dimetyl-2-oxo-2H-chromen-6-yloxy)metánsulfonátu s 8-piperazin-l-ylchinolínom získa

7-metoxy-3,4-dimetyl-6-[3-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)propoxyJchromen-2-on s teplotou topenia 225 až 228°C a po vyzrážaní s éterovou kyselinou chlorovodíkovou dihydrochloridpentahydrát 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-[3-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)propoxy]chromen-2-onu s teplotou topenia 233 až 242’C;

2-metyl-8-piperazin-l-ylchinolín poskytuje

7-metoxy-3,4-dimetyl-6-{3-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-1-yl]propoxy}chromen-2-on s teplotou topenia 163 až 164°C a po vyzrážaní s éterovou kyselinou chlorovodíkovou dihydrochloridtetrahydrát 7-metoxy-3 4-dimety1—6-{3-[4—( 2— -metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]propoxy}chromen-2-onu s teplotou topenia 178 až 201’C.

4-pipera z in-1-y1-1H-indol poskytuj e

6-{3-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]propoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-on s teplotou topenia 193 až 195’C a po vyzrážaní s éterovou kyselinou chlorovodíkovou dihydrochloriddihydrát 6-{3-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl] propoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-onu s teplotou topenia 221 až 224°C.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky

Príklad A

Inj ekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B

Čapíky

Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C .............. ... ... ...... ..... _ _

Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.

Príklad D

Masť

500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I sa zmieša s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E

Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá'tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F

Potiahnuté tablety

Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G

Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa známym spôsobom- -plnia- do -kapsúl- z- tvrdej želatíny- tak,- že každá kapúsala obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H

Ampuly

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I

Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 1Ó 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využiteľnosť

Derivát chromenónu viažuci sa na dopamín D₂ receptor a 5-HT_1A receptor použitelný na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému, predovšetkým mentálnych porúch typu schizofrénie a na ošetrovanie psychotických stavov úzkosti.

Claims

Derivát chromenónu všeobecného

Á R 0 K Y vzorca I kde znamená alebo atóm kyslíka alebo skupinu NR⁴, —-- jednoduchú alebo dvojnú väzbu,

R¹ atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal,

R², R³, R⁴ atóm vodíka alebo skupinu A,

R⁵ atóm vodíka alebo Hal,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 2, 3, 4 alebo 5, a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty.
2. Derivát chromenónu podlá nároku 1 všeobecného vzorca

I, kde X znamená atóm kyslíka a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát chromenónu podlá nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, kde znamená dvojnú väzbu a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
4. Derivát chromenónu podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde n znamená 3 a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
5. Derivát chromenónu podlá nároku 1 až 3 všeobecného vzorca I, kde n znamená 2 a ostatné symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
6. Derivát chromenónu podlá nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho

a) 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-{3-[4-(2-metylchinolin-8-yl)pipera z in-l-y1]propoxy}chromen-2-on,

b) 6-{3-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]propoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-on,

d) 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-[3-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-yl)propoxy]chromen-2-on,

d) 6-{2-[4-(lH-indol-4-yl)piperazin-l-yl]etoxy}-7-metoxy-3,4-dimetylchromen-2-on,

e) 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-[2-(4-chinolin-8-ylpiperazin-l-y1)etoxy]chromen-2-on,

f) 7-metoxy-3,4-dimetyl-6-{2-[4-(2-metylchinolin-8-yl)piperazin-l-yl]etoxy)chromen-2-on, a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty.
7. Spôsob prípravy derivátu chromenónu všeobecného vzorca I a jeho solí a solvátov podľa nároku 1, vyznačujúci s a t ý m, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II /“λ

Y-N N-H (XI) kde Y má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, sä necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde R¹, R², R³ a n majú pri všeobecnom vzorca I uvedený význam a kde znamená ·.·...

--== jednoduchú alebo dvojnú väzbu a

L atóm chlóru alebo brómu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, alebo

b) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV (IV) kde R¹, R², R³ a n majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam a kde znamená ===== jednoduchú alebo dvojnú väzbu a

Q atóm chlóru alebo brómu so zlúčeninou všeobecného vzorca V

Y - nh₂ (V) kde Y má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, alebo ; ^;

c) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca VI (VI) kde R¹, R² a R³ majú pri všeobecnom vzorca I uvedený význam a kde znamená '==' jednoduchú alebo dvojnú väzbu a so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

- ; Y (VII) kde Y a n má pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, a kde znamená

L atóm chlóru alebo brómu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, a/alebo sa zásaditá alebo kyslá zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol alebo solvát spracovaním kyselinou alebo zásadou.
8. Derivát chromenónu všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty podľa nároku 1 až 6 ako účinné látky liečiv.
9. Derivát chromenónu všeobecného vzorca I a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty podľa nároku 1 až 6 ako D₂receptorové antagonisty a 5-HT_1A agonisty.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát chromenónu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli alebo solváty podľa nároku 1 až 6.
11. Použitie derivátu chromenónu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov podľa nároku 1 až 6 na prípravu liečiva.
12. Použitie derivátu chromenónu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov podľa nároku 1 až 6 na prípravu liečiva na ošetrovanie chorôb spojených so serotonínovým a dopamínovým neuroprenášačovým systémom a zahŕňajúcich vysokú afinitu k serotonínovým receptorom, receptorom 5-HT_1A a/alebo k dopamín D₂ receptorom.
13. Použitie derivátu chromenónu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateľných solí alebo solvátov podľa nároku l až 6 na prípravu liečiva na ošetrovanie psychóz, symptómov Alzheimerovej choroby, patologických stavov úzkosti, predráždenosti, hyperaktivity, porúch pozornosti detí a mládeže, závažných porúch vývoja a porúch sociálneho správania s mentálnou retardáciou, depresie, nutkavého správania v užšom (OCD) a v širšom (OCSD) zmysle slova, poškodenia sexuálnej funkcie, porúch spánku, porúch prijímania potravy a psychotických symptómov tohto typu ako súčasťou vekovej demencie a demencie Alzheimerovho typu, na zníženie porúch kognitívnej schopnosti, alebo na profylaxiu a ošetrovanie mozgového infarktu (mozgová apoplexia), na ošetrovanie extrapyramidálnych motorických ochorení, na ošetrovanie vediajších účinkov, ktoré sa vyskytujú pri ošetrovaní extrapyramidálnych motorických ochorení spojených s ošetrovaním obvyklými liečivami na Parkinsonovu chorobu alebo na ošetrovanie extrapyramidálnych symptómov (EPS) navodených neuroleptikami.
14. Použitie derivátu chromenónu všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateiných solí alebo solvátov pódia nároku 1 až 6 na prípravu liečiva na ošetrovanie schizofrénie.