[go: up one dir, main page]

SK283300B6 - Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom - Google Patents

Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK283300B6
SK283300B6 SK763-99A SK76399A SK283300B6 SK 283300 B6 SK283300 B6 SK 283300B6 SK 76399 A SK76399 A SK 76399A SK 283300 B6 SK283300 B6 SK 283300B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
mmol
mixture
Prior art date
Application number
SK763-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76399A3 (en
Inventor
Benjamin Pelcman
Edward Roberts
Original Assignee
Astra Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Pharma Inc. filed Critical Astra Pharma Inc.
Publication of SK76399A3 publication Critical patent/SK76399A3/sk
Publication of SK283300B6 publication Critical patent/SK283300B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0446—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Piperidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom m znamená číslo 0 alebo 1 a n znamená číslo 1 alebo 2 a ich farmaceuticky prijateľné soli; diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom; ich použitie v terapii, predovšetkým pri zvládnutí bolesti; spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka piperidínových zlúčenín, spôsobu ich prípravy, ich použitia, diagnostického činidla a farmaceutických kompozícií s ich obsahom. Zlúčeniny sú využiteľné v terapii a predovšetkým pri liečbe bolesti.
Doterajší stav techniky
Receptor δ bol identifikovaný, že hrá úlohu pri viacerých telesných funkciách, ako je cirkulačný systém a systém bolesti. Ligandy pre receptor δ môžu teda nájsť potencionálne použitie ako analgetiká a/alebo ako antihypertenzné činidlá. Bolo tiež ukázané, že ligandy pre δ receptory majú imunomodulačnú aktivitu.
Teraz sa konštatovala identifikácia najmenej troch rozličných populácií opioidných receptorov (μ, δ a κ) a všetky tri sú zjavné tak v centrálnom, ako i v periférnom nervovom systéme mnohých druhov, vrátane človeka. Analgéza sa pozorovala na viacerých živočíšnych modeloch, keď sa aktivoval jeden alebo viaceré z týchto receptorov.
Až na niekoľko výnimiek, v súčasnosti dostupné selektívne opioidné δ ligandy majú peptidickú povahu a nie sú vhodné na podávanie systémovými cestami. Určitý čas sú dostupné tiež niektoré nepeptidické δ antagonisty (ako prehľad pozri Takemori a Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol. Tox, 32, 239 - 269). Tieto zlúčeniny, napríklad naltrindol, majú skôr slabšiu (t. j. < 10-násobok) selektivitu pre δ receptory v porovnaní s μ receptorovou väzbou a nevykazujú žiadnu analgetickú aktivitu, čo je skutočnosťou, ktorá zdôrazňuje potrebu vývoja vysoko selektívnych nepeptických δ ligandov.
Základným cieľom tohto vynálezu bolo teda nájsť nové analgetiká so zlepšenými analgetickými účinkami, ale tiež so zlepšeným profilom vedľajších účinkov v porovnaní s μ agonistami a s potencionálnou orálnou účinnosťou.
Analgetiká, ktoré sa našli a jestvujú podľa doterajšieho stavu techniky, majú veľa nevýhod v tom, že majú slabú farmakokinetiku a nie sú analgetickými, ak sa podávajú systémovými cestami. Bolo zdokumentované, že výhodné zlúčeniny opísané v doterajšom stave techniky, vykazujú signifikantné konvulzívne účinky, ak sa podávajú systémovo.
Uvedený problém bol vyriešený vývojom nových zlúčenín, ktoré obsahujú piperidínový kruh, ktorým môže byť 5-členný, 6-členný alebo 7-členný kruh obsahujúci dusík, ako bude opísané ďalej.
Podstata vynálezu
Piperidinové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú definované všeobecným vzorcom (I)
(I), v ktorom m znamená 0 alebo 1;
n predstavuje 1 alebo 2;
R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka; rozvetvený alebo lineárny CrC6-alkyl; C.-C8-cykloalkyl; C4-C8-(alkyl-cykloalkyl), pričom alkylom je CtC2-alkyl a cykloalkylom je C3-C6-cykloalkyl; benzyl; -(CH2)n-CH=CH2; -(CH2)n-G; pričom G znamená hydroaromatickú alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov a heteroatómy sú zvolené z atómu kyslíka, síry a dusíka; a (CH2)n--a pričom n znamená 0 alebo 1;
C6-C10-aryl; alebo heteroaryl obsahujúci od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; kde aryl a heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, (CH2)pCF3, halogén, CONR5R4, COOR5, COR5, (CH2)PNR5R4, (CH2) CH3(CH2)PSOR5R4, (CH2)PSO2R5 a (CH2)PSO2NR5, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 uvedené skôr a p znamená 0, 1 alebo 2;
(Ci-C2-alkyl)-(C6-C|0-aryl); alebo (C|-C2-alkyl)heteroaryl, pričom heteroarylové zvyšky majú od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka a kde aryl alebo heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, CONR5R4, COOR5, COR5, (CH2)qNR5R4, (CH2)qCH3(CH2)qSOR5R4, (CH2)qSO2R5, (CH2)qSO,NR5 a (CH2)qOR4, pričom R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 uvedené skôr a q znamená 0,1 alebo 2;
A predstavuje
kde R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 a R18 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 skôr a pričom fenylový kruh pre každý A substituent môže byť prípadne a nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z*, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, (CH7)rCF>, halogén, CONR2R3, CO2R2, COR2, (CH2)rNR2R3, (CH2)rCH3(CH2)rSOR2, (CH2)rSO2R2 a (CH2)rSO2NR2R3, kde R2 a R3 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 uvedené skôr a pričom r znamená 0, 1 alebo 2; X predstavuje atóm kyslíka, síry alebo NR19, kde R19 je definované ako pre R1;
B znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický, heteroaromatický, hydroaromatický alebo heterohydroaromatický zvyšok obsahujúci 5 až 10 atómov vybraných z uhlíka, síry, dusíka a kyslíka, prípadne a nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, (CH2)tCF3, halogén, (CH2)tCONR5R4, (CH2)tNR5R4, (CH2)tCOR5, (CHj)tCOOR5, OR5, (CH2)tSOR5, (CH2)tSO2R5 a (CH2)tSO2NR5R4, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 uvedené skôr a t znamená 0, 1, 2 alebo 3;
Do rámca rozsahu vynálezu patria tiež farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I), ako aj ich izoméry, hydráty, izoformy a prekurzory.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých
R1 je vybrané to skupiny benzyl; -(CH2)n-CH=CH2; -(CH2)n-G; pričom G znamená hydroaromatickú alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov a heteroatómy sú zvolené z atómu kyslíka, síry a dusíka; a *4-(CH2>n—;
a pričom n znamená 0 alebo 1;
A je vybrané zo skupiny
kde R6, R7, R8, R9, R16, R17 a R18 sú navzájom nezávislé a definované ako pre R1 skôr a Z1, Z2 a X sú navzájom nezávislé a definované skôr,
B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, pyryl, furanyl, chinolinyl izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl a indazolinyl, z ktorých každý je prípadne a nezávisle substituovaný jedným až dvoma substituentmi zvolenými nezávisle od seba zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, CH3, CF3, halogén, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCO2R5 a -OR5, kde t znamená 0, alebo 1 a R4 a R5 sú definované skôr.
Predovšetkým výhodnými zlúčeninami sú zlúčeniny vzorca (i), v ktorom R1 znamená (Ci-C2-alkyl)fenyl a atóm vodíka;
A znamená
kde R6, R7 R8, R9, každý znamená etylénovú skupinu; a Z1 a Z2 sú definované skôr;
B predstavuje fenyl alebo naftalén; a m a n každý znamená 1, alebo m znamená 1 a n predstavuje
0.
Substituenty A a B môžu byť prípadne substituované v ktorejkoľvek polohe kruhu.
Výrazom „halogén“ sa rozumie chlór, fluór, bróm a jód.
Výrazom „aryl“ sa rozumie aromatický kruh, ktorý obsahuje od 6 do 10 atómov uhlíka, ako je fenyl a naftyl.
Výrazom „heteroaryl“ sa rozumie aromatický kruh, v ktorom jeden alebo viac atómov z 5 až 10 atómov v kruhu znamenajú atóm iného prvku ako je uhlík, ako dusík, síra a kyslík.
Výrazom „hydroaromatický“ sa rozumie čiastočne alebo úplne nasýtená aromatická kruhová štruktúra, ktorá obsahuje od 5 do 10 atómov uhlíka v kruhu.
Výrazom „heterohydroaromatický“ sa rozumie čiastočne alebo úplne nasýtená aromatická kruhová štruktúra, v ktorej jeden alebo viac z 5 až 10 atómov v kruhu znamenajú atóm iného prvku, ako je uhlík, ako dusík, síra a kyslík.
Výrazom „izomér“ sa rozumejú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa odlišujú polohou svojich funkčných skupín a/alebo orientáciou. Výrazom „orientácia“ sa rozumejú stereoizoméry, diastereoizoméry, regioizoméry a enantioméry.
Výrazom „izoformy“ sa rozumejú zlúčeniny vzorca (I), ktoré sa odlišujú svojou kryštalickou mriežkou, ako je kryštalická zlúčenina a amorfné zlúčeniny.
Výrazom „prekurzor“ sa rozumejú farmakologicky prijateľné deriváty, napríklad estery a amidy, tak, že výsledným biotransformačným produktom derivátu je účinné liečivo. V práci, ktorú zverejnili Goodman a Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGrawHill, Int. Ed, 1992, „Biotransformation of Drugs“, str. 13 - 15, sa opisujú prekurzory, ktoré sú týmto zahrnuté.
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú využiteľné v terapii, napríklad pri liečbe rozličných stavov bolestí, ako je chronická bolesť, akútna bolesť, bolesť pri rakovine, bolesť spôsobená reumatoidnou artritídou, migréna, bolesť vnútorných orgánov a podobne. Tento zoznam sa však nemôže považovať za vyčerpávajúci.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné ako imunomodulátory, predovšetkým pri autoimunitných ochoreniach, ako je artritída, pri kožných štepoch, transplantáciách orgánov a podobných nevyhnutných chirurgických zákrokoch, pri kolagénových ochoreniach, pri rozličných alergiách, na použitie ako protinádorové činidlá a protivírusové činidlá.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné pri chorobných stavoch, pri ktorých degenerácia alebo dysfunkcia opioidných receptorov je prítomná alebo zahrnutá v takejto paradigme. Toto môže zahrňovať použitie izotopovo značených foriem zlúčenín podľa vynálezu v diagnostických metodikách a zobrazovacie aplikácie, ako je pozitrónová emisná tomografia (PET).
Zlúčeniny podľa vynálezu sú použiteľné pri liečení diarey, depresie, močovej inkontinencie, rozličných duševných ochorení, suchého kašľa, pľúcneho edému, rozličných gastrointestinálnych ochorení, spinálnych poranení a narkománie, vrátane liečby závislosti od alkoholu, nikotínu, návykových liekov a ďalšieho zneužívania liekov, a pri ochoreniach sympatického nervového systému, napríklad hypertenzie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú využiteľné ako analgetické činidlá na použitie počas celkovej anestézie a monitoro3 vanej anestetickej starostlivosti. Kombinácie činidiel s rozličnými vlastnosťami sa často používajú na dosiahnutie rovnováhy požadovaných účinkov na udržanie anestetického stavu (napríklad amnézia, analgéza, relaxácia svalov a upokojenie). Do tejto kombinácie sú zahrnuté inhalované anestetiká, hypnotiká, anxiolytiká, neuromuskuláme blokátory a opioidy.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v izotopovo značenej forme sú využiteľné ako diagnostické činidlá.
Do rozsahu vynálezu patrí tiež použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín vzorca (I) uvedeného skôr, na prípravu medikamentu na liečenie ktoréhokoľvek zo skôr diskutovaných stavov.
Vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia subjektu trpiaceho ktorýmkoľvek zo skôr diskutovaných stavov, pričom sa pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie, podáva účinné množstvo zlúčeniny uvedeného vzorca (1).
Spôsoby prípravy
Zlúčeniny vzorca (I), ktoré sú opísané, sa môžu získať aryláciou amínu vzorca (II) W-N'H
R1 R (H), kde R1, m a n sú definované v uvedenom vzorci (I) a W znamená A alebo B, ako je definované pri vzorci (I), s arylačným činidlom vzorca (III)
W—Z (III), kde W znamená A alebo B, ako je definované pri vzorci (I), a Z predstavuje vhodný substituent, napríklad reaktívnu zložku vhodnú na použitie v definovanom spôsobe, ktorá je známa pre odborníkov v odbore, ako je výhodne halogén, triílát (CF3SO3‘), mezylát (ČH3SO3‘), tozylát (CHjíCôFUjSOj), tributylcín, triacetoxyolovo, diarylbizmut, borát (B(OH)2), meďnatan alebo ďalšie skupiny známe zo stavu techniky. Arylácia môže byť katalyzovaná kovmi, ako je výhodne Cu, Ni, Pd alebo ich vhodné soli, komplexy, oxidy alebo hydroxidy. 4-Aminopiperidín vzorca (II) sa môže konvertovať úplne alebo čiastočne na svoj zodpovedajúci anión spracovaním so zásadami, výhodne s trietylamínom, 4-dimetylaminopyridínom, K2CO3, NaOH, NaH, diizopropylamidom lítnym, terc.butoxidom sodným alebo podobne, pred alebo po procese arylácie. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti komplexotvorných činidiel, výhodne trifenylfosfínu, trifenylarzinu, dibenzylidénacetónu, 2,2'-bis(difenylfosfino)-l,ľ-binaftyl-l,ľ-bis(difenylfosfmo)ferocénu, kyslíka alebo ďalších takýchto zlúčenín známych zo stavu techniky. Reakcia sa môže prípadne uskutočniť v prítomnosti jedného alebo viacerých rozpúšťadiel, ako je toluén, dichlórmetán, tetrahydrofurán, dimetylformamid, dioxán, acetonitril alebo dimetylsulfoxid, alebo v zmesi rozpúšťadiel.
R1 a substituenty na A a B zlúčeniny (I) už definovanej, sa môžu modifikovať po alebo počas prípravy I z II a III spôsobmi známymi zo stavu techniky, napríklad redukciou, oxidáciou a alkyláciou.
Amín vzorca (II) sa môže pripraviť redukčnou amináciou ketónu vzorca (IV)
O (IV), v ktorom R1, R2, R3, m a n sú definované v uvedenom vzorci (I), so substituovaným arylamínom vzorca (V)
W-NH, (V), kde W je už definované vo vzorci (II).
Redukčná aminácia sa môže uskutočňovať v jednostupňovom alebo v dvojstupňovom spôsobe s použitím Bronstedtovej alebo Lewisovej kyseliny a redukčného činidla. Vhodnými kyselinami sú kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina 4-tolucnsulfónová, izopropoxid titaničitý, chlorid hlinitý, fluorid boritý, dietyleterát a podobne. Vhodnými redukčnými činidlami sú vodík v prítomnosti katalyzátora, výhodne Pd, Pd-C, Pd(OH)2, PtO2, Rh-C alebo Raneyov nikel, tetrahydroboritan sodný, kyanotetrahydroboritan sodný, tetrahydrohlinitan litny, diborán, diizobutyltetrahydrohlinitan a podobne. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti jedného alebo viacerých rozpúšťadiel, ktorými môžu byť organické alebo anorganické rozpúšťadlá, ako je toluén, dichlórmetán, étery, alkoholy, kyselina octová, voda alebo zmes rozpúšťadiel.
R1 a substituenty na W v zlúčenine (II), definovanej skôr, sa môžu modifikovať po alebo počas prípravy I z II a III, spôsobmi známymi zo stavu techniky, napríklad redukciou, oxidáciou a alkylácou, po alebo počas prípravy II z IV a V.
Zlúčeniny vzorca (III), (IV) a (V) sú komerčne dostupné, môžu sa pripraviť spôsobmi opísanými v literatúre alebo sa môžu pripraviť spôsobmi známymi zo stavu techniky.
Vynález bude ďalej podrobnejšie opísaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré sa v žiadnom prípade nemôžu chápať ako obmedzenie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (i) Príprava 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 1)
Ti(Oi-Pr)4 (14,8 ml, 50 mmol) sa pridal k zmesi 4-amino-(N,N-dietyl)benzamidu (4,81 g, 25 mmol) a l-benzyl-4-piperidónu (6,95 ml, 37,5 mmol) pri laboratórnej teplote. Na zmes sa pôsobilo ultrazvukom pri teplote 40 °C počas 2 hodín a potom sa miešala pri teplote 60 °C počas 15 hodín.
Zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa EtOH (100 ml) a granuly NaBH4 (3,5 g, 91 mmol). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a 20 hodín pri laboratórnej teplote sa pridal 1 M NH4OH (50 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, zriedila sa s CH2CI2 (100 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12 (100 ml) a spojené organické fázy sa premyli s NaHCO3 (vodný, nasýtený, 100 ml) a vysušili nad K2CO3. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, PhMe ku Me2CO) a kryštalizáciou (PhMe) sa získala zlúčenina 1 uvedená v názve (7,48 g, 82 %) vo forme hnedastej pevnej látky.
IR(KBr): 3343,2939, 1608, 1528, 1459, 1422, 1339, 1285, 1174, 1091,981,827, 735 cm'1.
Ή NMR (CDClj): 7,32 (d, 4H), 7,26 (t, IH), 7,23 (d, 2H), 6,54 (d, 2H), 3,72 (široký s, IH), 3,53 (s, 2H), 3,42 (široký d, 4H), 3,32 (široký s, IH), 2,84 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,02 (d, 2H), 1,48 (q,2H), 1,17 (t, 6H).
I3C NMR (CDClj): 171,7, 148,1, 138,3, 129,1, 128,5,
128,2, 127,0, 125,3, 112,2, 63,1, 52,2, 49,8, 41,5 (široký),
32,4, 13,6 (široký).
Rekryštalizáciou z PhMe sa pripravili analytické vzorky.
Analýza pre C23H31N3O:
Vypočítané: C 75,58; H 8,55; N 11,50. Nájdené: C 75,58; H 8,63; N 11,31.
(ii) Príprava 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 2)
Zmes 4-[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 1) (0,58g, 1,59 mmol), Ph3Bi (0,84 g, 1,90 mmol) a Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmol) v PhMe (25 ml) sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 15 hodín. Potom sa pridal PhjBi (0,84 g, 1,90 mmol) a Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmol) a zmes sa miešala pod refluxom počas 6 hodín. Pridal sa Ph3Bi (0,84 g, 1,90 mmol) a Cu(OAc)2 (0,43 g, 2,38 mmol), zmes sa miešala za refluxu počas 16 hodín, potom sa nechala ochladiť a zriedila sa s 1 M NH4OH (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalších 30 minút, zriedila sa s EtOAc (25 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, tmavomodrá vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (25 ml) a spojené organické fázy sa premyli s H2O (50 ml) a soľankou (25 ml) a vysušili nad K2CO3. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, PhMe ku Me2CO), čím sa získala zlúčenina 2 uvedená v názve (0,33 g, 47 %) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (CDC13): 7,53 (t, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,58 (d, 2H), 3,85 (t, IH), 3,49 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,95 (d, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,92 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,17 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 171,5, 149,0, 143,6, 138,2, 129,5,
129,1,128,7,128,2,121,1, 127,0,126,7,125,4,116,0, 63,1,
55,5, 53,3, 40 (široký), 30,7, 13 (široký).
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním roztoku voľnej zásady v zmesi éter/EtOH k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HCI.
IR (KBr): 3423, 2975, 2934, 2529, 1606, 1458, 1285, 1094, 750, 705 cm'1.
Analýza pre C29Hj5N3O x HCI x H2O:
Vypočítané: C 70,21; H 7,72; N 8,47.
Nájdené: C 70,02; H 7,61; N 8,35.
Príklad 2
Príprava 4-[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-4-metylanilinoj-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 3)
Zmes 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 1) (0,37g, 1,00 mmol), tri-4-tolylbizmutu (1,59 g, 3,30 mmol) a Cu(OAc)2 (0,54 g, 3,00 mmol) v PhMe (20 ml) sa zahrievala pri refluxe počas 16 hodín. Zmes sa potom nechala ochladiť a zriedila sa s H2O (2 ml). Zmes sa miešala počas jednej hodiny, zriedila sa s EtOAc (25 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (25 ml) a spojené organické fázy sa premyli s H2O (50 ml) a soľankou (25 ml) a vysušili nad MgSO4. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, CH2C12 ku 8 % MeOH/CH2Cl2), čím sa získala zlúčenina 3 uvedená v názve (0,09 g, 20 %) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (CDClj): 7,30 - 7,16 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 6,52 (d, 2H), 3,83 (t, IH), 3,48 (s, 2H), 3,42 (d, 4H), 2,93 (d, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,07 (t, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,50 (q, 2H), 1,16 (t, 6H).
,3C NMR (CDClj): 171,6, 149,7, 140,4, 138,2, 136,1,
130,2, 129,0, 128,1, 128,0, 126,9, 125,3, 113,8, 63,0, 55,4,
53,3, 41 (široký), 30,5,21,0, 13 (široký).
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním éterového roztoku voľnej zásady k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HCI.
IR(KBr): 2936,2528, 1605, 1510, 1457, 1428, 1284, 1094, 952, 701 cm1.
Analýza pre Cj0Hj7N3O x HCI x 0,5 H2O: Vypočítané: C 71,91; H 7,84; N 8,39.
Nájdené: C 71,75; H 7,83; N 8,32.
Príklad 3
Príprava 4-[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-1 -naftylaminoj-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 4)
Zmes 4-[N-(l -benzylpiperidin-4-yl)amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 1) (0,37 g, 1,00 mmol), tri-l-naftylbizmutu (0,53 g, 1,20 mmol) a Cu(OAc)2 (0,27 g, 1,50 mmol) v PhMe (20 ml) sa zahrievala pri refluxe počas 17 hodín. Pri laboratórnej teplote sa pridal tri-l-naftylbizmut (0,53 g, 1,20 mmol) a Cu(OAc)2 (0,27 g, 1,50 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas 22 hodín, nechala sa ochladiť a zriedila sa s 1 M NH40H (5 ml). Zmes sa ďalej miešala počas 30 minút, zriedila sa s EtOAe (25 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, tmavomodrá vodná vrstva sa extrahovala s EtOAe (25 ml) a spojené organické fázy sa premyli s H2O (50 ml) a soľankou (25 ml) a vysušili nad K2CO3. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, PhME ku Me2CO), čím sa získala zlúčenina 4 uvedená v názve (0,41 g, 83 %) vo forme hnedastej pevnej látky.
IR(KBr): 2939,2796, 1619, 1511, 1456, 1420, 1346, 1282, 1180, 1099,783 cm’1.
'H NMR (CDClj): 7,87 (t, 2H), 7,79 (d, IH), 7,51 (t, IH), 7,46 (t, í H), 7,37 (t, IH), 7,31 (d, IH), 7,28 - 7,19 (m, 5H), 7,17 (d, 2H), 6,41 (d, 2H), 4,08 (t, IH), 3,46 (s, 2H), 3,40 (d, 4H), 2,89 (d, 2H), 2.11 (t, 2H), 2,08 (široký s, 2H), 1,50 (široký s, 2H), 1,14 (t, 6H).
I3C NMR (CDClj): 171,7, 149,8, 138,9, 138,1, 135,0,
133.4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,2, 128,1, 127,0, 126,4,
126,2, 126,1, 124,5, 112,2, 63,0, 56,5, 53,3, 40 (široký),
30.4, 13,5 (široký).
Analytická vzorka sa získala rekryštalizáciou z EtOH. Analýza pre C33H37N3O:
Vypočítané: C 80,61; H 7,59; N 8,55. Nájdené: C 80,48; H 7,41; N 8,52.
Príklad 4
Príprava 4-[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-2-naftylamino]-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 5)
Zmes 4-[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 1) (0,67g, 1,83 mmol), tri-2-naftylbizmutu (0,97 g, 2,20 mmol) a Cu(OAc)2 (0,50 g,
2,75 mmol) v PhMe (35 ml) sa zahrievala pri refluxe počas 15 hodín. Pridal sa tri-2-naftylbizmut (0,97 g, 2,20 mmol) a Cu(OAc)2 (0,50 g, 1,75 mmol) a zmes sa miešala pod refluxom počas 22 hodín. Ďalej sa pridal tri-2-naftylbizmut (0,97 g, 2,20 mmol) a Cu(OAc)2 (0,50 g, 1,75 mmol). Po refluxovaní počas 70 hodín sa zmes nechala ochladiť a zriedila sa s 1 M NH4OH (10 ml). Zmes sa ďalej miešala počas 30 minút, zriedila sa s EtOAe (35 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, tmavomodrá vodná vrstva sa extrahovala s EtOAe (35 ml) a spojené organické fázy sa premyli s H2O (75 ml) a soľankou (35 ml) a vysušili nad MgSO4. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, PhME ku Me2CO), čím sa získala zlúčenina 5 uvedená v názve (0,63 g, 70 %) vo forme hnedého oleja, ktorý státím stuhol.
IR (KBr): 2935,1614,1510,1424,1284 cm'1.
'H NMR (CDClj): 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,74 (d, IH), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,27 - 7,21 (m, 7H), 7,10 (dd, IH), 6,66 (d, 2H), 3,94 (t, IH), 3,48 (s, 2H), 3,43 (široký s, 4H), 2,94 (d, 2H), 2,14 (t, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,17 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 171,4, 148,8, 141,3, 138,1, 134,2,
131.2, 129,2, 129,0, 128,1, 128,0, 127,4, 127,2, 126,9,
126.2, 125,4, 125,3, 116,8, 63,0, 55,8, 53,3, 41 (široký),
30,7, 13,6 (široký).
Analytická vzorka sa získala z MeOH.
Analýza pre C33Hj7N3O: Vypočítané: C 80,61; H 7,59; N 8,55.
Nájdené: C 80,35; H 7,59; N 8,46.
Príklad 5
Príprava N,N-dietyl-4-(N-piperidin-4-ylanilino)benzamidu (zlúčenina 6)
Roztok 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 2) (1,21 g, 2,74 mmol) v MeOH (25 ml) sa hydrogenovala pri 60 psi počas 4 dní v prítomnosti katalytického množstva Pd(OH)2 na uhlíku. Zmes sa prefiltrovala cez Celit®, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, CH2C12 ku CH2C12/MeOH (9 : 1) ku ClLCIj/MeOH/NlLOH (vodný, kone.) (80 : 18 : 2)), čím sa získala zlúčenina 6 uvedená v názve (0,62 g, 64 %) vo forme bezfarebného oleja.
'H NMR (CDC13): 7,37 (t, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 3H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,28 (t, IH), 3,42 (široký d, 4H), 3,17 (d, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,00 (d, 2H), 1,71 (široký s, IH), 1,41 (q, 2H), 1,18 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 171,4, 148,2, 143,1, 129,8, 128,0, 127,9, 127,7, 125,7, 116,9, 53,5, 44,4, 41 (široký), 28,7, 13,5 (široký).
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním éterového roztoku voľnej zásady k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HC1.
IR(KBr): 2426,3359, 2936,2722, 1603, 1473, 1281, 1091, 708, 503 cm’1.
Analýza pre C22H29N3O x HC1 x H2O: Vypočítané: C 65,09; H 7,95; N 10,35.
Nájdené: C 65,37; H 7,94; N 10,38.
Príklad 6
Príprava N,N-dietyl-4-[N-piperidin-4-yl]-1 -naftylaminobenzamidu (zlúčenina 7)
Roztok 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-l-naftylamino]-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 4) (0,22 g, 0,45 mmol) v EtOH (20 ml) sa hydrogenovala pri 60 psi počas 64 hodín v prítomnosti katalytického množstva Pd(OH)2 na uhlíku. Zmes sa prefíltrovala cez vrstvu Cclitu®, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient. CH2C12 ku CH2Cl2/MeOH (9 : 1) ku CH2Cl2/MeOH/NH4OH (vodný, kone.) (80 : 18 : 2)), čím sa získala zlúčenina 7 uvedená v názve (0,12 g, 67 %) vo forme bezfarebného oleja, ktorý státím stuhol.
IR(KBr): 2942, 1609,1512,1448,1280 cm’1.
‘H NMR (CDClj): 7,86 (t, 2H), 7,80 (d, IH), 7,50 (t, IH), 7,45 (t, IH), 7,36 (t, IH), 7,30 (d, IH), 7,18 (d, 2H), 6,42 (d, 2H), 4,20 (t, IH), 3,40 (široký d, 4H), 3,06 (d, 211), 2,79 - 2,63 (m, 3H), 2,03 (široký s, 2H), 1,39 (široký s, 2H), 1,14 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 171,6, 149,4, 138,7, 134,8, 133,3,
128,7, 128,2, 128,1, 127,9, 126,3, 126,1, 126,0, 124,4,
124,2, 112,1,56,1, 46,0, 41 (široký), 31,3, 13,4 (široký). Analýza pre C26H31N3O x 1,25 H2O: Vypočítané: C 73,64; H 7,96; N 9,91.
Nájdené: C 73,77; H 7,54; N 9,96.
Príklad 7
Príprava N,N-dietyl-4-[N-piperidin-4-yl]-2-naftylaminobenzamidu (zlúčenina 8)
(l-Chlóretyl)chlórformiátu (58 μΐ, 0,53 mmol) sa pridalo k roztoku 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-2-naftylamino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 5) (105 mg, 0,21 mmol) v dichlóretáne (2,5 ml) pri laboratórnej teplote. Zmes sa zahrievala na reflux počas 17 hodín a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu a zahustila sa. Pridal sa metanol (2,5 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 2,5 hodiny, nechala sa ochladiť a zahustila sa. Zvyšok sa rozdelil medzi CH2C12 (10 ml) a 1 M NH4OH (10 ml). Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla s H2O (10 ml) a soľankou (10 ml) a vysušila sa nad K2CO3. Zmes sa prefíltrovala, zahustila sa a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, CH2C12 ku CH2Cl2/MeOH/NH4OH (vodný, kone.) (85 : 13,5 : 1,5)) a HPLC (LiChroPrep RP-18, eluovanie so zvyšujúcimi sa množstvami 0,1 % TFA/MeCN v 0,1 % TFA/H2O), čím sa získala zlúčenina 8 uvedená v názve (30 mg) vo forme trifluóracetátu.
IR (čistý): 3420,1680, 1600 cm1.
Ή NMR (CDClj, TFA soľ) d: 1,10 (3H, m), 1,78 (2H, m), 2,10 (2H, m, CH(CH)CH(N)CH(CH)), 3,00 (2H, m, CH(CH)NHCH(CH)), 3,35 (6H, m), 4,15 (IH, m), 6,65 (2H, d), 7,00 (IH, m), 7,20 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,75 (3H, m, Ar).
Príklad 8
Príprava 4-[N-(l-[2-fenyletyl]-piperidin-4-yl)-anilinoJ-Ν,Ν-dietylbenzamidu (zlúčenina 9)
2-Brómetyl)benzén (0,18 ml, 1,30 mmol) sa za miešania pridal k ľadovo chladnému roztoku N,N-dietyl-4-(N-piperidin-4-yl-anilino)benzamidu (zlúčenina 6) (0,21 g, 0,59 mmol), Et3N (0,10 ml, 0,75 mmol) a katalytickému množstvu 4-dimetylamino-pyridinu v CH2C12 (5 ml). Teplota reakčná zmesi sa nechala v priebehu 16 hodín vystúpiť na laboratórnu teplotu, zriedila sa s CH2C12 (10 ml) a premyla s H2O (15 ml), soľankou (15 ml) a vysušila sa nad K2CO3. Zmes sa prefíltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, PhMe/Me2CO (1 : 2)), čím sa získala zlúčenina 9 uvedená v názve (0,11 g, 40 %) vo forme bezfarebného oleja, ktorý státím stuhol. IR (KBr): 2928, 1612, 1504, 1437, 1280, 1980, 754 cm1. 'H NMR (CDClj): 7,36 (t, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 8H), 7,01 (d, 2H), 6,61 (d, 2H), 3,88 (t, IH), 3,42 (široký d, 4H), 3,08 (d, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 1,97 (d, 2H), 1,55 (q, 2H), 1,18 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 171,5, 149,0, 143,5, 140,3, 129,6, 128,6, 128,6, 128,4,128,1, 126,8,126,1, 125,4,116,1, 60,6,
55,5, 53,5, 41 (široký), 33,9, 30,7, 13,6 (široký).
Analýza pre C30H37N3O x 0,2 C3H6O: Vypočítané: C 78,66; H 8,24; N 8,99. Nájdené: C 78,55; H 7,75; N 8,91.
Príklad 9 (i) Príprava 3-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 10)
Ti(Oi-Pr)4 (0,70 ml, 2,37 mmol) sa pridal k zmesi 3-amino-(N,N-dietyl)benzamidu (150 mg, 0,78 mmol) a 1-benzyl-4-piperidónu (0,18 ml, 0,97 mmol) pri laboratórnej teplote. Zmes sa podrobila ultrazvuku pri teplote 40 °C počas 6 hodín a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa EtOH (5 ml) aNaBH4 (75 mg, 1,98 mmol). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote O’C a počas 2 dní pri laboratórnej teplote sa pridal 2M NH4OH (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, zriedila sa s CH2CI2 (10 ml) a prefiltrovala cez Celit®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala s CH2CI2 (3x10 ml). Spojené organické fázy sa premyli s 10 % HCI (2x15 ml). Hodnota pH v spojených vodných extraktoch sa adjustovala na 10 s 2 N NaOH a extrahovali sa s CH2C12 (3 x x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali, zahustili a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (9 : 1 : 0,1 EtOAc : heptán : Et3N), čím sa získala zlúčenina 10 uvedená v názve (173 mg, 61 %) vo forme svetložltého hustého oleja.
IR (čistý): 3333, 1612 cm·'.
*H NMR (CDC13): 7,40 - 7,10 (7H, m), 6,55 (2H, m), 3,50 (4H, m), 3,22 (4H, m), 2,80 (2H, m), 2,12 (2H, m), 2,00 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,20 (3H, m), 1,05 (3H, m).
13C NMR (CDClj): 171,6, 147,1, 138,3, 138,2, 129,1, 129,0, 128,1, 126,9, 114,6, 113,8, 110,6, 63,0, 52,2, 49,8, 43,1,38,9,32,4,14,1,12,8.
Analýza pre C23H31N3O x HCI x 2,1 H2O: Vypočítané: C 63,07; H 8,28; N 9,59. Nájdené: C 63,19; H 7,94; N 9,25.
(ii) Príprava 3-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 11)
sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa nad Na2SO4 a zahustila. Chromatografíou zvyšku (9 : 1 EtOAc : heptán) sa získala zlúčenina 11 uvedená v názve (255 mg, 59 %) vo forme svetložltého hustého oleja. IR (čistý): 3056, 3010, 2937, 2810, 1629 cm’1.
'H NMR (CDClj): 7,40 - 6,60 (14H, m), 3,80 (IH, m), 3,43 (4H, bs), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,48 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
13C NMR (CDClj): 171,3, 147,3, 144,4, 138,1, 129,3, 129,0, 128,0, 126,9, 126,4, 123,9,119,7, 117,5, 116,5, 62,9,
55,3, 53,2,43,0, 39,0, 30,6, 14,0, 12,7.
Analýza pre C^HjsNjO x 1,25 HCI x 0,5 H2O: Vypočítané: C 70,15; H 7,41; N 8,47; Cl 8,94.
Nájdené: C 69,69; H 7,34; N 8,25; Cl 9,96.
Príklad 10
Príprava N,N-dietyl-3-(N-piperidin-4-yl-anilino)benzamidu (zlúčenina 12)
Roztok 3 -[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 11) (102 mg, 0,23 mmol) v EtOH (15 ml) sa počas 2 hodín hydrogenovala pri 40 psi v prítomnosti katalytického množstva Pd(OH)2 na uhlíku. Zmes sa prefiltrovala cez Celit® a zahustila. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (9:1: 0,5 EtO-Ac/heptán/-Et3N), čím sa získala zlúčenina 12 uvedená v názve (50 mg, 81 %) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
IR (HCl-soľ, čistý): 3421, 1597, 1494 cm '.
'H NMR (CDClj): 7,80 - 6,50 (9H, m), 4,00 (IH, m), 3,21 (2H, bs), 3,30 (2H, m), 3,20 (2H, bs), 2,90 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,17 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
13C NMR (CDClj): 171,0, 143,7, 140,7, 138,0, 129,5,
129,2, 128,2, 124,5, 119,7, 117,9, 116,5, 53,2, 43,1, 41,1, 39,0, 28,7,14,0, 8,9.
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním éterového roztoku voľnej zásady k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HCI.
Analýza pre C28H33NjO x HCI x 1,3 H2O: Vypočítané: C 62,30; H 8,08; N 9,91.
Nájdené: C 62,40; H 7,67; N 9,80.
Príklad 11 (i) Príprava 4-[N-(l-benzylpiperidin-3-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 13)
Zmes 3-[N-( 1 -benzylpiperidin-4-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 10) (360 mg, 0,98 mmol), Ph3Bi (1,10 g, 2,50 mmol) a Cu(OAc)2 (0,45 g, 2,48 mmol) v toluéne (10 ml) sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 12 hodín. Pridal sa ďalší podiel Cu(OAc)2 (0,45 g) a zmes sa zahrievala pri teplote 110 °C počas ďalších 12 hodín a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (10 ml) a zmes sa prefiltrovala cez Celit®. Vrstvy vo filtráte
SK 283300 Β6
Analýza pre C79H35N3O x 1,25 HC1 x 0,5 H2O:
Vypočítané: C 70,15; H 7,41; N 8,47; Cl 8,94.
Nájdené: C 70,30; H 7,30; N 8,43; Cl 8,34.
Príklad 12
Ti(Oi-Pr)4 (2,2 ml, 7,45 mmol) sa pridal k zmesi 4-amino-(N,N-dietyl)benzamidu (0,36 g, 1,87 mmol) a 1-benzyl-3-piperidónu (0,70 g, 3,69 mmol) pri laboratórnej teplote. Zmes sa podrobila ultrazvuku pri teplote 40 “C počas 1 hodiny a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa EtOH (15 ml) a NaBH4 (0,21 g, 5,55 mmol). Po miešaní počas 16 hodín pri laboratórnej teplote sa pridal 2 M NH4OH (15 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, zriedila sa s CH2C12 (10 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12 (3x15 ml). Spojené organické fázy sa premyli s 10 % HC1 (2 x 20 ml). Hodnota pH v spojených vodných extraktoch sa adjustovala na 10 s 2 N NaOH a extrahovali sa s CH2C12 (3 x 10 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografíe (9:1: : 0,1 EtO-Ac : heptán : Et3N), čím sa získala zlúčenina 13 uvedená v názve (0,32 g, 47 %) vo forme svetložltého hustého oleja.
IR (čistý): 3320, 1736, 1608 cm’1.
'H NMR (CDC13): 7,20 (7H, m), 6,50 (2H, m), 4,22 (1H, bs), 3,60 - 3,30 (7H, m), 2,60 (1H, m), 2,35 (3H, m), 1,65 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,10 (6H, m).
13C NMR (CDClj): 171,7, 147,9, 138,1, 128,7, 128,4,
128,1, 126,9, 124,9, 112,1, 63,0, 58,6, 53,5, 48,3, 41,4,
28,6, 22,3, 13,4.
Analýza pre C23H31N3O x HC1 x 2,1 H2O: Vypočítané: C 62,81; H 8,30; N 9,55.
Nájdené: C 62,75; H 7,94; N 9,63.
(ii) Príprava 4-[N-(l-benzilpiperidin-3-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 14)
Zmes 4-[N-(l -benzylpiperidin-3-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 13) (0,29 mg, 0,79 mmol), Ph3Bi (0,87 g, 1,98 mmol) a Cu(OAc)2 (0,36 g, 1,98 mmol) v toluéne (5 ml) sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 12 hodín a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (5 ml) a zmes sa prefiltrovala cez Celit®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa nad Na2SO4 a zahustila. Chromatografiou zvyšku (9 : 1 EtOAc : heptán) sa získala zlúčenina 14 uvedená v názve (0,24 g, 67 %) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
IR (čistý): 3056, 3012, 2938, 2800, 1613, 1492 cm1.
'H NMR (CDC13): 7,40 - 7,10 (10H, m), 6,95 (2H, d), 6,55 (2H, d), 4,05 (1H, m), 3,45 (2H, s), 3,38 (4H, bs), 3,19 (1H), 2,75 (1H, m), 1,90 (1H, m), 1,80 - 1,60 (4H, m), 1,12 (6H, m).
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním éterového roztoku voľnej zásady k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HC1.
I3C NMR (CDClj): 171,4, 148,8, 143,4, 138,2, 129,3,
128.7, 128,6, 128,4, 128,0, 127,8, 126,8, 125,3, 123,9,
115.7, 62,9, 57,2, 54,4, 53,2, 42 (b), 29,8, 35,9, 13,4 (b).
Príprava N,N-dietyl-4-(N-piperidin-3-yl-anilino)benzamidu (zlúčenina 15)
Roztok 4-[N-(l-benzylpiperidin-3-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 14) (0,28 g, 0,63 mmol) v EtOII (10 ml) sa počas 6 hodín hydrogenovala pri 30 psi v prítomnosti katalytického množstva Pd(OH)2 na uhlíku. Zmes sa prefiltrovala cez Celit®, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografíe (gradient, 9:1:0 E-tOAe/-heptán/-Et3N), pričom sa získala zlúčenina 15 uvedená v názve (80 mg, 36 %), vo forme svetložltého viskózneho oleja.
IR (čistý): 3300 - 3500, 1609, 1464 cm'1.
'H NMR (CDClj): 7,35 (2H, m), 7,18 (3H, m), 6,95 (2H, m), 6,56 (2H, m), 4,30 (1H, bs), 4,0 (1H, m), 3,38 (4H, bs), 2,95 (1H, m), 2,35 (2H, m), 1,95 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,15 (2H, m), 1,10 (6H, m).
13C NMR (CDClj): 171,3, 148,5, 142,8, 129,3, 128,5,
127,7, 126,4, 125,5, 115,1, 54,1,49,3,45,4, 44-38 (b), 29,9, 25,6,13,3 (b).
Analýza pre C22H29N3O x HC1 x 0,4 H2O: Vypočítané: C 66,87; H 7,86; N 10,63. Nájdené: C 66,85; H 7,68; N 10,44.
Príklad 13 (i) Príprava 3-[N-(l-benzylpiperidin-3-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 16)
Ti(Oi-Pr)4 (6,2 ml, 21,0 mmol) sa pridal k zmesi 3-amino-(N,N-dietyl)benzamidu (1,0 g, 5,2 mmol) a l-benzyl-3-piperidónu (2,0 g, 10,6 mmol) pri laboratórnej teplote. Zmes sa podrobila ultrazvuku pri teplote 40 °C počas 2 hodín a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa EtOH (30 ml) a NaBH4 (0,60 g, 15,9 mmol). Po miešaní počas 16 hodín pri laboratórnej teplote sa pridali 2 M NH4OH (25 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, zdedila sa s CH2C12 (25 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické fázy sa premyli s 10 % HC1 (2 x 25 ml). Hodnota pH v spo9 jených vodných extraktoch sa adjustovala na 10 s 2 N NaOH a extrahovali sa s CH2C12 (3 x 25 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (9:1: : 0,1 EtO-Ac/heptán/Et3N), čím sa získala zlúčenina 16 uvedená v názve (1,10 g, 58 %) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
IR (čistý): 3327, 1606, 1440 cm'1.
’H NMR (CDClj): 7,40 - 7,00 (7H, m), 6,60 - 6,40 (2H, m), 4,20 (IH, bs), 3,50 (4H, m), 3,20 (2H, bs), 2,60 (IH, m), 2,40 - 2,20 (3H, m), 1,70 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,20 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
,3C NMR (CDClj): 171,4, 146,9, 138,1, 137,9, 128,9,
128,6, 127,9, 126,7, 114,1, 113,5, 110,4, 62,8, 58,5, 53,3,
48,3, 42,9, 38,7, 28,6, 22,2, 13,9, 12,6.
(ii) Príprava 3-[N-(l-benzylpiperidin-3-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 17)
Zmes 3-[N-(l-benzylpiperidin-3-yl)-amino]-N,N-dictylbenzamidu (zlúčenina 16) (0,25 g, 0,68 mmol), Ph3Bi (0,75 g, 1,70 mmol) a Cu(OAc)2 (0,31 g, 1,70 mmol) v toluéne (5 ml) sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 14 hodín a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (5 ml) a zmes sa preflltrovala cez Celit®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou, soľankou, vysušila sa nad Na2SO4 a zahustila. Chromatografiou zvyšku (9 : 1 EtOAc/heptán) sa získala zlúčenina 17 uvedená v názve (0,16 g, 52 %) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
IR (čistý): 3010, 2930, 1630, 1610 cm7.
'H NMR (CDClj): 7,40 - 6,60 (14H, m), 4,05 (IH, m), 3,45 (4H, bs), 3,18 (2H, m), 2,75 (1 H, m), 1,90 (IH, m), 1,80 - 1,60 (4H, m), 1,18 (3H, bs), 1,00 (3H, bs).
I3C NMR (CDClj): 171,3, 147,1, 144,5, 138,3, 138,1,
129,3, 129,1, 128,8, 128,1, 126,9, 125,9, 123,7, 119,8,
117,8, 116,9, 63,0, 57,5, 54,4, 53,2, 43,1, 39,0, 29,9, 25,0,
14,1, 12,8.
Analýza pre C29H35N3O x 1,4 HC1 x 0,5 H2O: Vypočítané: * C 69,3 8; H 7,46; N 8,37; Cl 9,91. Nájdené: C 69,11; H 7,14; N 8,08; Cl 10,12.
Príklad 14
Príprava N,N-dietyl-3-(N-piperidin-3-yl-anilino)-benzamidu (zlúčenina 18)
Roztok 3-[N-(l-benzylpiperidin-3-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 17) (50 mg, 0,11 mmol) v EtOII (5 ml) sa hydrogenoval počas 6 hodín pri 30 psi v prítomnosti katalytického množstva Pd(OH)2 na uhlíku. Zmes sa preflltrovala cez Celit®, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, 9 : 1 : 0 až 9 : 1 : 0,5 EtOAc/heptán/Et3N), čím sa získala zlúčenina 18 uvedená v názve (15 mg, 36 %) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
‘H NMR (CDC13): 7,40 - 6,60 (9H, m), 4,40 (IH, m), 3,60 (2H, m), 3,40 (2H, bs), 3,15 (3H, m), 2,50 (2H, m), 1,80 (2H), 1,20 (2H, m), 1,18 (3H, bs), 0,95 (3H, bs).
I3C NMR (CDClj): 171,2, 146,9, 144,0, 138,0, 129,4,
126,4, 124,3, 119,7, 117,8, 116,5, 54,1, 45,1, 43,1, 39,0, 30,0,14,0, 12,7.
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním éterového roztoku voľnej zásady k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HC1.
IR (čistý): 3412, 2598, 1493 cm’1. Analýza pre C22H29N3O x HC1 x H2O: Vypočítané: C 65,09; H 7,95; N 10,35.
Nájdené: C 65,03; H 7,80; N 10,02.
Príklad 15 (i) Príprava 4-[N-(l-benzylpyrolidin-3-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 19)
Ti(Oi-Pr)4 (3,1 ml, 10,4 mmol) sa pridal k zmesi 4-amino-(N,N-dietyl)benzamidu (0,50 g, 2,51 mmol) a 1-benzyl-3-pyrolidónu (0,85 ml, 5,30 mmol) pri laboratórnej teplote. Zmes sa podrobila ultrazvuku pri teplote 40 °C počas 3 hodín a miešala sa pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa EtOH (30 ml) a NaBH4 (0,30 g, 8,0 mmol). Po miešaní počas 16 hodín pri laboratórnej teplote sa pridal 2 M NH4OH (20 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, zdedila sa s CH2C12 (20 ml) a preflltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12 (3 x 20 ml). Spojené organické fázy sa premyli s 10 % HC1 (2 x 20 ml). Hodnota pH v spojených vodných extraktoch sa adjustovala na 10 s 2 N NaOH a extrahovali sa s CH2C12 (3 x 20 ml). Spojené organické extrakty sa vysušili nad Na2SO4, prefiltrovali a zahustili. Zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, 9 : 1 : 0,5 až 9 : 0 : 1 EtOAc/heptán/Et3N), čím sa získala zlúčenina 19 uvedená v názve (0,40 g, 44 %), vo forme svetložltého viskózneho oleja.
IR (čistý'): 3322, 1609,1527, 1455 cm’1.
'H NMR (CDClj): 7,40 - 7,10 (7H, m), 6,60 - 6,40 (2H, m), 4,20 (IH, m), 3,95 (IH, m), 3,55 (2H, s), 3,35 (4H, bs), 2,70 (2H, m), 2,50 - 2,35 (2H, m), 2,25 (IH, m), 1,60 (1 H, m), 1,15 (6H, bt).
,3C NMR (CDClj): 171,4, 148,2, 138,4, 128,5, 128,2,
128,1, 126,7, 126,1, 113,8, 112,1,60,5,59,9, 52,5,51,9,41 (b), 32,2, 13,3.
(ii) Príprava 4-[N-(l-benzylpyrolidin-3-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 20)
(IH, m, ArNCHCH(CH)CH2), 2,58 (2H, m, ArNCH,CH2CH,N), 2,95 (IH, m, NHCH(CH)CH2), 3,23 (IH, m, NHČH(CH)CH2), 3,40 (4H, bs, 2 x CH.CHA 4,70 (IH, m, ArNCH), 6,68 (2H, m, Ar), 7,02 (2H, m, Ar), 7,22 (3H, m, Ar), 7,38 (2H, m, Ar).
13C NMR (voľný amín, 100 MHz, CDC13) δ: 13,4, 29,7, 41,9, 54,6, 57,9, 59,3, 117,5, 125,5, 127,9, 128,0, 129,7, 144,8,149,2,171,2.
Analýza pre C21H29N3OC12 x 1,5 H2O:
Vypočítané: C 57,66; H 7,37; N*9,61. Nájdené: C 57,86; H 7,38; N 9,03.
Príklad 17
Zmes 4-[N-(l-benzylpyrolidin-3-yl)-amino]-N,N-dietylbenzamidu (zlúčenina 19) (0.40 g, 1,14 mmol), Ph3Bi (1,25 g, 2,84 mmol) a Cu(OAc)2 (0,52 g, 2,86 mmol) v toluéne (10 ml) sa zahrievala pri teplote 110 °C počas 16 hodín a potom sa nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Pridala sa voda (5 ml) a zmes sa prefiltrovala cez Celit®. Filtrát sa premyl vodou, soľankou, vysušil sa nad Na2SO4 a zahustil. Chromatografiou zvyšku (95 : 5 EtOAc/MeOH) sa získala zlúčenina 20 uvedená v názve (0,19 g, 40 %) vo forme svetložltého viskózneho oleja.
‘H NMR (CDC13): 7,40 - 7,18 (10H, m), 7,05 (2H, m), 6,70 (2H, m), 4,57 (IH, m), 3,60 (IH, bd), 3,40 (5H, m), 2,80 (IH, m), 2,60 (IH, m), 2,58 (2H, m), 2,20 (IH, m), 1,90 (IH, m), 1,18 (6H, bs).
’3C NMR (CDClj): 171,4, 149,3, 145,2, 138,9, 129,4,
128,4, 128,1, 128,0,127,7, 127,2, 126,7, 125,0, 117,1, 60,3, 58,3,57,8,53,0,41 (b), 29,5, 13,4.
Analytická vzorka sa získala vo forme hydrochloridu pridaním éterového roztoku voľnej zásady k ľadovo ochladenej zriedenej éterickej HC1.
IR (čistý): 3430, 1610, 1457 cm1.
Analýza pre C28H33N3O x HC1 x 1,3 H2O: Vypočítané: C 68,99; H 7,24; N 8,62.
Nájdené: C 68,99; H 7,57; N 8,62.
Príklad 16
Príprava N,N-dietyl-4-(N-pyrolidin-3-yl-anilino)benzamidu (zlúčenina 21)
Zmes zlúčeniny 20 (90 mg, 0,2105 mmol), NH4O2CH (27 mg, 0,4282 mmol) a katalytické množstvo Pd(OH)2 v MeOH (5 ml) sa intenzívne miešala cez noc. Katalyzátor sa odstránil cez celit a filtrát sa zahustil vo vákuu, čím sa získala surová vzorka, ktorá sa prečistila pomocou MPLC (100 : 0 až 9 : 1 CII2C12: MeOH (10 % TEA) na silikagéli), čím sa získala zlúčenina 21 uvedená v názve (30 mg, 42 %) vo forme svetložltého hustého oleja.
IR (HCl-soľ, film): 3428 (NH), 1607 (CONEt2) cm’1.
’H NMR (voľný amín, 400 MHz, CDC13) δ: 1,06 (6H, m, 2 x CHiCHj). 1,90 (IH, m, ArNCHCH(CH)CH2), 2,30 (i) Príprava 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-amino]-N,N-dietylbenzénsulfónamidu (zlúčenina 22)
Ti(Oi-Pr)4 (2,10 ml, 7,10 mmol) sa pridal k zmesi 4-amino-(N,N-dietyl)benzénsulfónamidu (0,81 g, 3,55 mmol) a l-benzyl-3-piperidónu (0,99 ml, 5,32 mmol) pri laboratórnej teplote. Zmes sa podrobila ultrazvuku pri teplote 40 °C počas 40 minút a miešala sa pri teplote 60 °C počas 18 hodín. Tmavá zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a pridal sa EtOH (150 ml) a granuly NaBH4 (0,5 g, 13,2 mmol). Po miešaní počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a 20 hodín pri laboratórnej teplote sa pridal 1 M NH4OH (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minúk zriedila sa s CH2C12 (25 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s CH2C12 (15 ml) a spojené organické fázy sa premyli s NaHCO3 (vodný, nasýtený, 25 ml) a vysušili nad K2CO3. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografle (gradient, PhMe ku Me2CO), čím sa získala zlúčenina 22 uvedená v názve (0,91 g, 46 %) vo forme svetlohnedej pevnej látky. IR (KBr): 2942, 1560, 1520, 1321, 1146, 920 cm’1.
’H NMR (CDClj): 7,55 (d, 2H), 7,34 - 7,23 (m, 5H), 6,54 (d, 2H), 4,08 (d, IH), 3,53 (s, 2H), 3,29 (široký s, IH), 3,17 (q, 4H), 2,85 (d, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,01 (d, 2H), 1,51 (q, 2H), 1,11 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 150,2, 138,2, 129,1, 129,0, 128,2, 127,0,126,8,63,0, 52,1,49,6,41,9,32,2,14,1.
(ii) Príprava 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)-anilino]-N,N-dietylbenzénsulfónamidu (zlúčenina 23)
Zmes 4-[N-(l -benzylpiperidin-4-yl)-amino]-N,N-dietylbenzénsulfbnamidu (zlúčenina 22) (0,44 g, 1,10 mmol), Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmol) a Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmol) v PhMe (20 ml) sa zahrievala za refluxu počas 24 hodín. Potom sa pridal Ph3Bi (0,58g, 1,31 mmol) a Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmol). Zmes sa miešala pri refluxe počas 24 hodín a pridal sa Ph3Bi (0,58 g, 1,31 mmol) a Cu(OAc)2 (0,30 g, 1,64 mmol). Po refluxovani počas 24 hodín sa zmes nechala ochladiť a zdedila sa s IM NH4OH (5 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 30 minút, zriedila sa s EtOAc (25 ml) a prefiltrovala cez vrstvu Celitu®. Vrstvy vo filtráte sa oddelili, tmavomodrá vodná vrstva sa extrahovala s EtOAc (25 ml) a spojené organické fázy sa premyli vodou (25 ml) a soľankou (25 ml) a vysušili nad K2CO3. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou chromatografie (gradient, PhMc ku Me2CO), čim sa získala zlúčenina 23 uvedená v názve (50 mg, 10 %) vo forme hnedého oleja.
‘H NMR (CDClj): 7,51 (d, 2H), 7,43 (t, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 5H), 7,07 (d, 2H), 6,48 (d, 2H), 3,86 (t, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,18 (q, 4H), 2,94 (d, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,50 (q,2H), 1,11 (t, 6H).
13C NMR (CDClj): 151,8, 141,5, 138,1, 131,1, 129,9,
129,1, 128,6, 128,1, 127,5, 127,0, 125,9, 112,7, 63,0,55,8, 53,1,42,0,30,6, 14,2.
Prečistenie pomocou HPLC (LiChroPrep RP-18, eluovaním so zvyšujúcimi sa množstvami 0,1 % TFA/MeCN v 0,1 % TFA/H2O) poskytlo analytickú vzorku vo forme bielej pevnej látky.
IR (čistý): 3433, 1677, 1586, 1496, 1324, 1196, 1148, 719 cm1.
Analýza pre C28HjSN3O2S x 1,25 CF3COOH: Vypočítané: C 59,07; H 5,89; N 6,78. Nájdené: C 59,00; H 6,01; N 7,01.
Príklad 18
Príprava N,N-dietyl-4-(N-piperidin-4-yl-anilino)-benzénsulfónamidu (zlúčenina 24)
(l-Chlóretyl)formiát (10 μΐ, 0,1 mmol) sa pri laboratórnej teplote pridal k roztoku 4-[N-(l-benzylpiperidin-4-yl)anilino]-N,N-dietylbenzénsulfónamidu (zlúčenina 23) (19 mg, 40 μηιοΙ) v toluéne (1 ml). Zmes sa zahrievala za refluxu počas 16 hodín, potom sa nechala vychladnúť na laboratórnu teplotu a zahustila sa. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa zahrievala za refluxu počas 4 hodín, nechala sa ochladiť a zahustila sa. Zvyšok sa rozdelil medzi CH2C12 (5 ml) a 1 M NH4OH (5 ml). Vrstvy sa oddelili a organická fáza sa premyla s H2O (5 ml) a soľankou (5 ml) a vysušila sa nad K2CO3. Zmes sa prefiltrovala, zahustila a zvyšok sa prečistil pomocou HPLC (LiChroPrep RP-18, eluovanie so zvyšujúcimi sa množstvami 0,1 % TFA/MeCN v 0,1 % TFA/H2O), pričom sa získala zlúčenina 24 uvedená v názve (13 mg, 84 %) vo forme trifluóracetátu.
IR (čistý): 3420, 1658, 1199, 1146, 714 cm1.
’H NMR (CDClj) δ: 7,66 - 7,63 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,28 (d, 2H), 6,76 (d, 2H), 4,50 (t, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 6H), 2,34 (d, 2H), 1,73 (q, 2H), 1,19 (t, 6H).
13C NMR (CDjOD) δ: 153,4, 142,4, 132,8, 131,7, 130,1,
129,7, 128,8, 114,4, 53,6,45,2,43,6, 29,2, 14,9. Analýza pre C2sH35N3O2S x 2 CF3COOH x 1,5 H2O: Vypočítané: *C 46,73; H 5,33; N 6,54. Nájdené: C 46,54; H 5,01; N 6,71.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu známy v súčasnom období je použitie zlúčenín z príkladu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 17 a 18.
Farmaceutické kompozície
Nové zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne, intramuskuláme, subkutánne, topicky, intranazálne, intraperintoeálne, intratorakálne, intravenózne, epidurálne, intratekálne, intracerebroventrikuláme a injekčné do kĺbov.
Výhodným spôsobom podávania je orálne, intravenózne alebo intramuskuláme podávanie.
Dávkovanie bude závisieť od spôsobu podávania, závažnosti ochorenia, veku a hmotnosti pacienta, ako aj ďalších faktorov, ktoré bežne zohľadňuje vyšetrujúci lekár pri určovaní individuálneho režimu a jednotlivých dávok najvhodnejších pre príslušného pacienta.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa tohto vynálezu, inertné farmaceutický prijateľné nosiče môžu byť buď pevné alebo kvapalné. Pevné formy prípravkov zahrnujú prášky, tablety, dispergovateľné granuly, kapsuly, tobolky a čapíky.
Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu pôsobiť tiež ako riedidlá, aromatické látky, rozpúšťadlá, mastivá, suspendačné činidlá, spájadlá alebo činidlá pôsobiace ako dezintegrátory tabliet; môžu byť tiež opuzdrujúcim materiálom.
V práškoch je nosičom jemne rozdelená pevná látka, ktorá je v zmesi s jemne rozdelenou účinnou zložkou. V tabletách je účinná zložka vo vhodných pomeroch zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné spájacie vlastnosti a lisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti.
Na prípravu čapíkových kompozícií sa najskôr tavia vosky s nízkou teplotou topenia, ako je zmes glyceridov mastných kyselín a kakaového masla, a do nich sa disperguje účinná zložka, napríklad miešaním. Tavená homogénna zmes sa potom vleje do foriem bežnej veľkosti a nechá sa vychladnúť a vytuhnúť.
Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, laktóza, cukor, pektín, dextrín, škrob, tragant, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcclulóza, vosk s nízkou teplotou topenia, kakaové maslo a podobne.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú octan, benzénsulfonát, benzoát, hydrogenuhličitan, dvojvínan, bromid, octan vápenatý, kamzylát, uhličitan, chlorid, citrát, dihydrochlorid, edetát, edizylát, estolát, ezylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarzanilát, hexylrezorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydronaftoát, jodid, izetoinát, laktát, laktobionát, malát, maleinát, mandelát, mezylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, galaktarát, napsylát, nitrát, pamoát (embonát), pantotenát, fosforečnan/difosforečnan, polygalakturonát, salicylát, stearát, subacetát, sukcinát, sulfát, tanát, vínan, teoklát, trietiodid, benatín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, etyléndiamín, mcglumín, prokaín, hliník, vápnik, lítium, horčík, draslík, sodík a zinok.
Výhodnými farmaceutický prijateľnými soľami sú hydrochloridy, trifluóracetáty a dvojvínany.
Termín „kompozícia“ znamená, že zahrnuje formuláciu účinnej zložky s obalovým materiálom ako nosičom, poskytujúcim kapsulu, v ktorej je účinná zložka (s obsahom alebo bez obsahu nosiča) opuzdrená nosičom, ktorý je takto s ňou spojený. Podobne sú zahrnuté tobolky.
Tablety, prášky, tobolky a kapsuly sa môžu použiť vo forme pevných dávkových foriem vhodných na orálne podávanie.
Kvapalná forma kompozícii zahrnuje roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklady kvapalných prípravkov vhodných na parenterálne podávanie sa môžu uviesť roztoky účinnej zlúčeniny v sterilnej vode alebo v zmesi voda-propylénglykol. Kvapalné kompozície sa môžu formulovať tiež v roztoku, vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky na orálne podávanie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a podľa potreby pridaním vhodných farbív, aromatických činidiel, stabilizátorov a zahusťovacích prostriedkov. Vodné suspenzie na orálne použitie sa môžu pripraviť dispergovaním jemne rozdelenej účinnej zložky vo vode spolu s viskóznym materiálom, ako je prírodný syntetický kaučuk, živice, metylcelulóza, nátriumkarboymetylcelulóza a ďalšie suspendačné činidlá známe v oblasti prípravy farmaceutických formulácií.
Výhodne sa farmaceutické kompozície podávajú v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme sa kompozícia rozdelí do jednotkových dávok obsahujúcich primerané množstvá účinnej zložky. Jednotková dávková forma môže byť baleným prípravkom, balením obsahujúcim jednotlivé množstvá prípravkov, napríklad balené tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo v ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť tiež samotná kapsula, tobolka alebo tableta, alebo ňou môže byť primeraný počet ktorejkoľvek z týchto balených foriem.
Biologické zhodnotenie
A. Model in vitro
Bunková kultúra
Ľudské 293S bunky exprimujúce klonované ľudské μ, δ a k receptory a rezistentné na neomycin sa nechali rásť v suspenzii pri teplote 37 °C a 5 % CO2 v trepacích fľašiach obsahujúcich DMEM 10 % FBS bez vápnika, 5 % BCS, 0,1 % Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticínu.
Príprava membrán
Bunky sa granulovali a resuspend ovalí v lýznom pufri (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, s PMSF pridaným tesne pred použitím k 0,1 mM z 0,1 M zásobného roztoku v etanole), inkubovali sa na ľade počas 15 minút, potom sa homogenizovali s polytrónom počas 30 sekúnd. Suspenzia sa odstreďovala pri 1000 g (max) počas 10 minút pri teplote 4 °C. Supematant sa zachytil na ľade a granuly sa resuspendovali a znova odstreďovali. Supernatanty z oboch odstreďovaní sa spojili a odstreďovali sa pri 46 000 g (max) počas 30 minút. Granuly sa resuspendovali v ľadovom Tris pufri (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a znova sa odstredili. Konečné granuli sa resuspendovali v membránovom pufri (50 mM Tris, 0,32 M sukróza, pH 7,0). Alikvotné časti (1 ml) sa vymrazili v propylénových rúrkach v zmesi suchý ľad/etanol a skladovali sa pri teplote -70 °C až do použitia. Koncentrácie proteínu sa stanovili modifikovanou Lowryho skúškou s SDS.
Väzbové skúšky
Membrány sa rozmrazili pri teplote 37 °C, ochladili sa na ľade, nechali sa trikrát prejsť cez 25-kalibrovú ihlu a zriedili sa na spojovací roztok (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, ktorý sa skladoval pri teplote 4 °C po prefiltrovaní cez 0,22 m filter a ku ktorému sa práve pridalo 5 pg/ml aprotínu, 10 μΜ bestatínu, 10 μΜ diprotínu A, bez DTT). Alikvotné podiely 100 μΐ (na pg proteínu, pozri tabuľka 1) sa pridali k ľadom ochladeným 12 x 75 mm polypropylénovým rúrkam obsahujúcim 100 μΐ vhodného rádioligandu (pozri tabuľka 1) a 100 μΐ testovaných peptidov v rozličných koncentráciách. Celková (TB) a nešpecifická (NS) väzba sa stanovili bez prítomnosti a v prítomnosti 10 μΜ naloxónu. Rúrky sa za vírenia inkubovali pri teplote 25 °C počas 60 až 75 minút, po tomto čase sa obsah rýchle prefiltroval vo vákuu a premyl s približne 12 ml/rúrku ľadového premývacieho pufra (50 mM Tris, pH 7,0, 3,0 mM MgCl2) cez GF/B filtre (Whatman) vopred nasiaknuté počas najmenej 2 hodín v 0,1 % polyetylénimíne. Rádioaktivita (dpm) zachytená na filtroch sa merala beta čítačom po nasiaknutí filtrov počas najmenej 12 hodín v miniliekovkách obsahujúcich 6 až 7 ml scintilačnej kvapaliny. Ak sa skúška pripravila na 96-miestnych jamkových platničkách, filtrácia sa uskutočnila cez 96-miestne PEl-nasiaknuté monofiltre, ktoré sa premyli s 3 x 1 ml premývacieho pufra a vysušili v sušiarni pri teplote 55 °C počas 2 hodín. Filtračné platničky sa detegovali v čítači TopCount (Packard) po pridaní 50 μΐ scintilačnej kvapaliny/jamku.
Analytické údaje
Špecifická väzba (SB) sa vypočítala ako TB - NS a SB v prítomnosti rozličných testovaných peptidov sa vyjadrila ako percentuálna hodnota z kontroly SB. Hodnoty IC5() a Hillov koeficient (nH) pre ligandy vo vytesňovaní špecificky viazaného rádioligandu sa vypočítali z logit diagramov alebo z krivky zostavených programov, ako Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot alebo ReceptorFit. Hodnoty K, sa vypočítali z Cheng-Prussoffovej rovnice. Stredné odchýlky ±S.E.M. hodnôt IC50, K, a nH sa uviedli pre ligandy testované v najmenej troch krivkách vytesňovania.
Experimenty nasýtenia receptora
Hodnoty rádioligandu K5 sa stanovili uskutočnením väzbových skúšok na bunkových membránach s vhodnými rádioligandmi pri koncentráciách v rozsahu od 0,2- do 5-násobku stanovenej K5 (až do 10-násobku, ak množstvá požadovaného rádioligandu boli uskutočniteľné). Špecifické väzby rádioligandov sa vyjadrili ako pmol/mg membránového proteínu. Hodnoty Ks a B^ z jednotlivých experimentov sa získali z nelineárnych zostáv špecificky viazaných (B) rádioligandov v porovnaní k nM voľným (F) rádioligandom z jednotlivých meraní, podľa jednostranného modelu.
B. Biologický model (model in vivo)
Freundovo komplexné adjuvans (FCA) a ischiatickou nervovou manžetou vyvolaná mechano-alodýnia u potkanov
Zvieratá
Použili sa samce potkanov Spraque-Dawley (Charles River, St.-Constant, Kanada) s hmotnosťou 175 až 200 g v čase chirurgického zákroku. Chovali sa v skupinách po troch v priestoroch termostaticky udržiavaných pri teplote 20 °C s cyklom 12:12 hodín svetlo/tma a s voľným prístu pom k potrave a vode. Po dodaní sa zvieratá nechali aklimatizovať počas najmenej 2 dní pred chirurgickým zákrokom. Pokusy boli schválené príslušným Výborom pre etickú medicínu (Medical Ethical Committee) pre pokusy na zvieratách.
Experimentálny postup
Freundovo komplexné adjuvans
Potkany sa najskôr anestetikovali v komore Halothane, potom sa injekčné subkutánne podalo 10 μΐ FCA do dorzálnej oblasti na ľavej nohe, medzi druhým a tretím vonkajším prstom. Zvieratá sa potom nechali zotaviť z anestézie v ich vlastných klietkach, pričom sa pozorovali.
Ischiatická nervová manžeta
Zvieratá sa pripravili podľa spôsobu, ktorý opísali Monsoni a Kruger (1996). Potkany sa anestetikovali zmesou ketamin/xylazín intraperitoneálne (2 ml/kg) a uložili sa na pravý bok a urobil sa rez nad a pozdĺž osi laterálnej strany ľavého femuru. Svalstvo horných štvorhlavých svalov sa oddelilo, aby sa obnažil ischiatický nerv, okolo ktorého sa umiestnila plastická manžeta (PE-60 rúrka, 2 mm dlhá).
Rana sa potom uzatvorila v dvoch vrstvách s 3-0 vikrylovými a hodvábnymi stehmi.
Stanovenie mechano-alodýnie s použitím von Freyovej skúšky
Testovanie sa uskutočnilo medzi 08:00 a 16:00 hodín s použitím postupu, ktorý opísali Chaplan a kol. (1994). Potkany sa umiestnili do klietok, ktoré mali vrchnú časť z plexiskla a podlahu z drôteného pletiva, čo umožňovalo prístup k labke a nechali sa aklimatizovať počas 10 až 15 minút. Testovanou oblasťou bola stredneplantáma ľavá zadná labka, pričom sa vylúčili menej citlivé vankúšiky labky. Labka sa privádzala do kontaktu so sériou 8 von Freyových vlasov s logaritmický sa zvyšujúcou tuhosťou (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 s 15,14 gramov; Stoelting, III, USA). Von Feyov vlas sa aplikoval zo spodnej strany sieťovanej podlahy kolmo na plantámy povrch s dostatočnou silou tak, aby spôsobil mierne ohnutie voči labke a udržiaval sa počas 6 až 8 sekúnd. Pozitívna reakcia sa zaznamenala, ak sa labka prudko odtiahla. Trhnutie okamžite po odtiahnutí vlasu sa taktiež pokladalo za pozitívnu reakciu. Chôdza sa považovala za nejednoznačnú reakciu a v takýchto prípadoch sa stimuly opakovali.
Testovací protokol
Zvieratá sa testovali na postoperačný deň 1 pri FCA-ošetrenej skupine a na postoperačný deň 7 pri skupine s ischiatickou nervovou manžetou. 50 %-prah odtiahnutia sa stanovil použitím up-down metódy podľa Dixona (1980). Testovanie sa začalo s vlasom 2,04 g v strede sérií. Stimuly sa vždy uskutočňovali konzekutívnym spôsobom, či už vzostupne alebo zostupne. Pri neprítomnosti reakcie odtiahnutia labky pri prvom vybranom vlase sa uskutočnil silnejší stimul; v prípade odtiahnutia labky sa zvolil nasledujúci slabší stimul. Na optimálny výpočet prahu sa pri tejto metóde vyžadovalo 6 reakcii v bezprostrednej blízkosti 50 % prahu a výpočet týchto 6 reakcií sa začal, keď sa prejavila prvá zmena v reakcii, t. j. prah sa po prvý raz preťal. V prípadoch, keď sa prahy nachádzali mimo oblasti stimulov, sa stanovili hodnoty 15,14 (normálna citlivosť) alebo 0,41 (maximálna alodýnia). Výsledný model pozitívnych alebo negatívnych reakcii sa tabeloval s konvenčným pou žitím, X = žiadne odtiahnutie, O = odtiahnutie a 50 %-ný prah odtiahnutia sa interpoloval s použitím vzorca
50% g prah = 10<x,+k6) /10 000 kde Xf = hodnota posledného použitého von Freyovho vlasu (log jednotiek), k = tabelovaná hodnota (podľa Chaplana a kol. (1994)) pre model pozitívnej/negatívnej reakcie, a δ znamená stredný rozdiel medzi simulmi (log jednotiek). Tu δ = 0,224.
Von Freyove prahy sa konvertovali na percentuálne hodnoty maximálneho pozitívneho účinku (% MPE), podľa Chaplana a kol. (1994). Na vypočítanie % MPE sa použila nasledujúca rovnica:
% MPE = prah pri ošetrení liečivom (q) - prah alodvrie ŕct> x 100 prah kontroly (g) - prah alodýnie (g)
Podávanie testovanej látky
Potkanom sa injekčné podala (subkutánne, intraperitoneálne alebo orálne) testovaná látka pred von Freyovým testovaním, čas medzi podaním testovanej zlúčeniny a von Freyovým testom varíroval v závislosti od povahy testovanej zlúčeniny.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom m znamená 0 alebo 1; n predstavuje 1 alebo 2;
    R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka; rozvetvený alebo lineárny C)-C6-alkyl; C3-C8-cykloalkyl; C4-C8-(alkylcykloalkyl), pričom alkylom je Ci-C2-alkyl a cykloalkylom je C3-C6-cykloalkyl; benzyl; -(CH2)n-CH=CH2; -(CH2)„-G; pričom G znamená hydroaromatickú alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov a heteroatómy sú zvolené z atómu kyslíka, síry a dusíka; a
    -4-(oyn-^0 ·.
    a pričom n znamená 0 alebo 1;
    C6-C10-aryl; alebo heteroaryl obsahujúci od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka; kde aryl a heteroaryl môžu byť pripadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka -CH3.(CH2)„CF3, halogén, -C0NR5R4,' -COOR5,-COR5,-(CH2)pNR5R4, -(CH2)p-CH3(CH2)pSOR5R4, -(CH2)pSO2R5 a -(CH2)pSO2NR5, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 uvedené skôr a p znamená 0, 1 alebo 2;
    (CrC2-alkyl)-(C6-Cio-aryl); alebo (CrC2-alkyl)heteroaryl, pričom heteroarylové zvyšky majú od 5 do 10 atómov vybraných z atómu uhlíka, síry, dusíka a kyslíka a kde aryl alebo heteroaryl môžu byť prípadne a nezávisle substituované jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -CONR5R4, -COOR5, -COR5, -(CH2)qNR5R4, -(CH2) CH3(CH2)qSOR5R4, -(CH2)qSO2R5, -(CH2)qSO2NR? a -(CH2)qOR4, pričom R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 uvedené skôr a q znamená 0, 1 alebo 2;
    A predstavuje kde R6, R7, Rs, R5, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 a R18 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 skôr, pričom fenylový kruh pre každý A substituent môže byť prípadne a nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi Z1 a Z2, ktoré sú navzájom nezávislé a vybrané zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka,-CH3, -(CH2)rCF3, halogén,-CONR2R3, -CO2R2, -COR2, -(CH2)rNR2R3, -(CH2)rCH3(CH2)rSOR2, -(CH2)rSO2R2 a -(CH2)rSO2NR2R3, kde R2 a R3 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 uvedené skôr, pričom r znamená 0, 1 alebo 2; X predstavuje atóm kyslíka, síry alebo NR19, kde R19 je definované ako R1;
    B znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aromatický, heteroaromatický, hydroaromatický alebo heterohydroaromatický zvyšok obsahujúci 5 až 10 atómov vybraných z uhlíka, síry, dusíka a kyslíka, prípadne a nezávisle substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, -CH3, -(CH2),CFj, halogén, -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)tCOOR5, -OR5, -(CH2)tSOR5, -(CH2)tSO2R5 a -(CH2)tSO2NR5R4, kde R4 a R5 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 uvedené skôr a t znamená 0, 1, 2 alebo 3;
    ako aj farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) a ich izoméry, hydráty, izoformy a prekurzory.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej benzyl; -(CH2)n-CH=CH2; -(CH2)n-G; pričom G znamená hydroaromatickú alebo heteroaromatickú skupinu obsahujúcu 5 alebo 6 atómov a pričom heteroatómy sú zvolené z atómu kyslíka, síry a dusíka; a
    4-(°¾—^3 : pričom n znamená 0 alebo 1;
    A je vybrané zo skupiny
    R17 Z1 a z'
    kde R6, R7, R8, R9, R16, R17 a R18 sú navzájom nezávislé a definované ako R1 skôr a Z1, Z2 a X sú navzájom nezávislé a definované, ako je uvedené skôr;
    B je vybraný zo skupiny zahrnujúcej fenyl, naftyl, indolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, benzotiofenyl, pyryl, furanyl, chinolinyl izochinolinyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, tetrahydrochinyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrofuranyl, pyrolidinyl a indazolinyl, z ktorých každý je prípadne a nezávisle substituovaný jedným až dvoma substituentmi zvolenými nezávisle od seba zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka,-CH3, -CF3, halogén,
    -(CH2)tCONR5R4, -(CH2)tNR5R4, -(CH2)tCOR5, -(CH2)lCO2R5 a -OR5, kde t znamená 0, alebo 1 a R4 a R5 sú definované skôr ako R1 uvedené skôr.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde
    R1 predstavuje (C|-C2-alkyl)fenyl a vodík;
    A znamená kde R6, R7, R8, R9 každý znamená etylénovú skupinu; a
    Z1 a Z2 sú definované skôr;
    B znamená fenyl alebo naftalén;
    m a n každý znamená 1, alebo m znamená 1 a n je 0.
  4. 4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahrnujúcej o
    H
  5. 5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vo forme svojej hydrochloridovej, dvojvínanovej alebo trifluóracetátovej soli.
  6. 6. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
  7. 7. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 na použitie ako analgetikum.
  8. 8. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
  9. 9. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie spinálnych poranení.
  10. 10. Zlúčenina podľa nárokov 1 až 5 na použitie na liečenie ochorení sympatického nervového systému.
  11. 11. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie bolesti.
  12. 12. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie gastrointestinálnych ochorení.
  13. 13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na výrobu liečiva na liečenie spinálnych poranení.
  14. 14. Izotopovo značená zlúčenina podľa nárokov 1 až 5.
  15. 15. Zlúčeniny podľa nároku 14, na použitie ako diagnostické činidlo.
  16. 16. Izotopovo značená zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
  17. 17. Diagnostické činidlo, vyznačujúce sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 16.
  18. 18. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje ako účinnú zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, spolu s farmakologicky a farmaceutický prijateľným nosičom.
  19. 19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že v ktorom R1, m a n sú definované vo vzorci (I) v nároku 1, sa podrobí redukčnej aminácii so substituovaným arylamínom vzorca (V)
    W—NH2 (V), kde W je definované ako A alebo B vo vzorci (I) v nároku 1, prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, čím poskytne zlúčeninu vzorca (II) kde R1, m a n sú definované vo vzorci (I) a W znamená A alebo B, ako je definované vo vzorci (I);
    ii) substituenty R1 a W v zlúčenine všeobecného vzorca (II) sa prípadne modifikujú po alebo počas prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II) zo zlúčenín všeobecných vzorcov (IV) a (V);
    iii) zlúčenina všeobecného vzorca (II) získaná v kroku i) sa podrobí arylačnej reakcii, reakciou s arylačným činidlom všeobecného vzorca (III)
    W—Z (III), kde W znamená A a B definované vo vzorci (I) a Z znamená vhodný substituent, prípadne v prítomnosti katalyzátora, za získania zlúčeniny vzorca (I) podľa nároku 1; a iv) substituent R1 a substituenty na A a B sa prípadne ďalej modifikujú.
  20. 20. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) wvH
    A<
    R (II), v ktorom R1; m a n sú definované vo vzorci (I) v nároku 1, a W je definované ako A alebo B vo vzorci (I) v nároku 1.
  21. 21. Zlúčenina všeobecného vzorca (II) podľa nároku
    20, vybraná zo skupiny zahrnujúcej
SK763-99A 1996-12-20 1997-12-09 Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom SK283300B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604786A SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 New compounds
PCT/SE1997/002051 WO1998028270A1 (en) 1996-12-20 1997-12-09 Novel compounds with analgesic effect

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76399A3 SK76399A3 (en) 2000-01-18
SK283300B6 true SK283300B6 (sk) 2003-05-02

Family

ID=20405139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK763-99A SK283300B6 (sk) 1996-12-20 1997-12-09 Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6153626A (sk)
EP (2) EP1428821A1 (sk)
JP (1) JP2001507021A (sk)
KR (1) KR20000069600A (sk)
CN (2) CN1539824A (sk)
AR (1) AR010378A1 (sk)
AT (1) ATE266638T1 (sk)
AU (1) AU738002B2 (sk)
BR (1) BR9713785A (sk)
CA (1) CA2274117A1 (sk)
CZ (1) CZ220099A3 (sk)
DE (1) DE69729115T2 (sk)
DK (1) DK0946510T3 (sk)
EE (1) EE03966B1 (sk)
ES (1) ES2219783T3 (sk)
HU (1) HUP0000613A3 (sk)
ID (1) ID21662A (sk)
IL (1) IL130536A0 (sk)
IS (1) IS5078A (sk)
MY (1) MY132705A (sk)
NO (1) NO313632B1 (sk)
NZ (1) NZ336028A (sk)
PL (1) PL188945B1 (sk)
PT (1) PT946510E (sk)
RU (1) RU2193030C2 (sk)
SE (1) SE9604786D0 (sk)
SK (1) SK283300B6 (sk)
TR (1) TR199901411T2 (sk)
UA (1) UA54481C2 (sk)
WO (1) WO1998028270A1 (sk)
ZA (1) ZA9711049B (sk)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
US6974825B1 (en) 1996-12-20 2005-12-13 Astrazeneca Canada Inc. Compounds with analgesic effect
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
AU2009799A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
AU2003220725B2 (en) * 1997-12-24 2006-06-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
US6900228B1 (en) 1998-03-10 2005-05-31 Research Triangle Institute Opiate compounds, methods of making and methods of use
AU756983B2 (en) * 1998-03-10 2003-01-30 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904675D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
AU2063601A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(8-azabicyclo(3.2.1)octan-3-yl))aminobenzoic acid derivatives
AU3231901A (en) 2000-02-18 2001-08-27 Meiji Seika Kaisha Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
CN1426411A (zh) 2000-03-03 2003-06-25 奥索-麦克尼尔药品公司 3－(二芳基亚甲基)－8－氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
US6790854B2 (en) 2000-03-24 2004-09-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
US6887876B2 (en) 2000-12-14 2005-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
CA2436263A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Astrazeneca Ab New process for the preparation diaryl-4-amino-piperidinyl compounds
SE0101773D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101769D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101770D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101771D0 (sv) * 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7229994B2 (en) 2001-05-18 2007-06-12 Astrazeneca Ab 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
ATE347549T1 (de) 2001-10-15 2006-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Neue substituierte 4-phenyl-4-(1h-imidazo-2-yl)- piperidin-derivate und ihre anwendung als selective delta-opioid-agonisten
ES2347544T3 (es) * 2002-03-13 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de histona-desacetilasas.
EP1507756B1 (en) 2002-05-24 2015-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US7741519B2 (en) 2007-04-23 2010-06-22 Chemocentryx, Inc. Bis-aryl sulfonamides
US7420055B2 (en) 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
EP1562940B1 (en) 2002-11-18 2007-05-30 ChemoCentryx Inc Aryl sulfonamides
ATE407117T1 (de) * 2003-01-16 2008-09-15 Acadia Pharm Inc Selektive serotonin 2a/2c inverse rezeptoragonisten als therapeutika für neurodegenerative erkrankungen
AU2004253898A1 (en) 2003-06-27 2005-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta opioid modulators
WO2005075472A1 (en) 2004-02-03 2005-08-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-(diheteroarylnethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-(aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
MX2007001240A (es) 2004-08-02 2007-03-23 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil-piperazina, preparaciones y usos de las mismas.
EA200700403A1 (ru) * 2004-08-05 2007-08-31 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
MX2007007627A (es) * 2004-12-22 2008-01-28 Johnson & Johnson Moduladores delta-opioides triciclicos.
BRPI0519198A2 (pt) * 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclicos
KR20070092293A (ko) * 2004-12-22 2007-09-12 얀센 파마슈티카 엔.브이. 트리사이클릭 δ-오피오이드 모듈레이터
US7432257B2 (en) * 2005-01-06 2008-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperdinyl-phenoxazine and phenothiazine derivatives as δ-opioid modulators
TWI449692B (zh) 2005-05-13 2014-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（三）
EP1896467B1 (en) * 2005-06-16 2010-12-01 Janssen Pharmaceutica NV Tricyclic opioid modulators
JP5219465B2 (ja) * 2006-11-10 2013-06-26 大塚製薬株式会社 医薬

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4091096A (en) * 1976-03-19 1978-05-23 Eli Lilly And Company Dinitroanilines for the control of phytopathogens
EG12406A (en) * 1976-08-12 1979-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Process for preparing of novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
SE441448B (sv) * 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar
DE3200304A1 (de) * 1981-01-16 1982-08-26 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3563964D1 (en) * 1984-10-16 1988-09-01 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutical application
KR940003491B1 (ko) 1989-08-10 1994-04-23 리히터 게데온 베기에스제티 기아르 알.티 4,4-이중 치환된 피페리딘 유도체와 그 제조방법 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
YU150489A (sh) 1989-08-10 1992-12-21 W.L. Gore & Co. Gmbh. Uređaj za ispitivanje odevnih predmeta na nepromočivost
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5854245A (en) * 1996-06-28 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) * 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
AU2009799A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-(aryl(piperidin-4-yl)) aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor
AU756983B2 (en) 1998-03-10 2003-01-30 Research Triangle Institute Novel opiate compounds, methods of making and methods of use
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1154635C (zh) 2004-06-23
EP0946510A1 (en) 1999-10-06
TR199901411T2 (xx) 1999-09-21
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20
US6153626A (en) 2000-11-28
HK1023996A1 (en) 2000-09-29
MY132705A (en) 2007-10-31
AU5351398A (en) 1998-07-17
PL334370A1 (en) 2000-02-28
ZA9711049B (en) 1998-06-22
HUP0000613A3 (en) 2002-10-28
IS5078A (is) 1999-06-11
SK76399A3 (en) 2000-01-18
DK0946510T3 (da) 2004-08-09
DE69729115D1 (de) 2004-06-17
EP1428821A8 (en) 2005-01-26
BR9713785A (pt) 2000-02-08
US20030055045A1 (en) 2003-03-20
JP2001507021A (ja) 2001-05-29
ID21662A (id) 1999-07-08
PT946510E (pt) 2004-08-31
CZ220099A3 (cs) 1999-11-17
NO993023L (no) 1999-08-12
EE03966B1 (et) 2003-02-17
WO1998028270A1 (en) 1998-07-02
RU2193030C2 (ru) 2002-11-20
IL130536A0 (en) 2000-06-01
UA54481C2 (uk) 2003-03-17
NO313632B1 (no) 2002-11-04
DE69729115T2 (de) 2005-04-28
PL188945B1 (pl) 2005-05-31
CN1241178A (zh) 2000-01-12
EE9900261A (et) 2000-02-15
US6710179B2 (en) 2004-03-23
HK1022910A1 (en) 2000-08-25
EP0946510B1 (en) 2004-05-12
CA2274117A1 (en) 1998-07-02
EP1428821A1 (en) 2004-06-16
NZ336028A (en) 2001-03-30
HUP0000613A2 (hu) 2000-09-28
NO993023D0 (no) 1999-06-18
AU738002B2 (en) 2001-09-06
ES2219783T3 (es) 2004-12-01
CN1539824A (zh) 2004-10-27
US6399635B1 (en) 2002-06-04
ATE266638T1 (de) 2004-05-15
KR20000069600A (ko) 2000-11-25
AR010378A1 (es) 2000-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283300B6 (sk) Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom
SK283211B6 (sk) Piperidínové zlúčeniny s analgetickým účinkom, spôsob ich prípravy, medziprodukty na ich prípravu, ich použitie, diagnostické činidlo a farmaceutické kompozície s ich obsahom
SK13982003A3 (sk) 4-(Fenylpiperazinylmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK14232002A3 (sk) Hydroxyfenylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
SK13952003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidín-4-ylidénmetyl)benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
KR20040000468A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
SK14242002A3 (sk) Chinolinylpiperidin-4-ylidénmetylbenzamidové deriváty na liečbu bolesti
KR20030094424A (ko) 4-(페닐-피페리딘-4-일리덴-메틸)-벤즈아미드 유도체 및통증, 불안증 또는 위장관 장애의 치료를 위한 그의 용도
SK13932003A3 (sk) 4-(Fenylpiperidin-4-ylidénmetyl)-benzamidové deriváty a ich použitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
SK13972003A3 (en) 4-(Phenyl(piperidin-4-yl) amino) benzamide derivatives and use thereof for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK13922003A3 (sk) 4-(Fenyl-(piperidín-4-yl)-amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
US6974825B1 (en) Compounds with analgesic effect
SK13992003A3 (sk) 4-(Fenyl(piperidin-4-yl)amino)benzamidové deriváty a ich požitie na liečbu bolesti, anxiety alebo gastrointestinálnych porúch
MXPA99005669A (en) Novel compounds with analgesic effect
HK1065038A (en) Piperidin-4-yl amines with analgesic effect
HK1022910B (en) Novel compounds with analgesic effect