SK287722B6

SK287722B6 - Pharmaceutical formulation consisting of a plant dry extract with a calcium coating

Info

Publication number: SK287722B6
Application number: SK1640-2003A
Authority: SK
Inventors: Michael A Popp
Original assignee: Bionorica Ag
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2011-07-06
Also published as: DK1392337T4; LV13127B; ATE311195T1; ES2250674T3; HUP0400125A3; BG66394B1; JP2004534058A; DE10127897A1; RO122659B1; ES2250674T5; CN100376267C; US7629005B2; AU2002317720B2; KR20040011517A; JP4945058B2; EP1392337B2; GEP20053591B; HUP0400125A2; EA006760B1; DK1392337T3

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutickej formulácie podľa nároku 1, jej použitia podľa nároku 11 a spôsobu jej výroby podľa nároku 13.

Doterajší stav techniky

17/3-Estradiol, ktorý sa prirodzene tvorí vo vaječníkoch (označovaný tiež ako E₂), má v ľudskom a zvieracom organizme všeobecne účinok podporujúci proliferáciu. Okrem vplyvu na ženský cyklus má okrem iného homeostatický účinok na metabolizmus kosti a tiež zabraňuje tvorbe aterotických doštičiek v cievnom endoteli.

Počas menopauzy dochádza v súvislosti so skončením činnosti vaječníkov ku znižovaniu hladiny estradiolu. V neprítomnosti dostatočne vysokých hladín estradiolu v krvi prevláda v kostnej dreni aktivita osteoklastov a teda rozpadanie kostnej hmoty, takzvaná osteoporóza, ktorá je sprevádzaná zvýšeným rizikom kostrovej zlomeniny.

V súčasnosti bolo zistené, že tento syndróm, ktorý prináša nedostatok sexuálneho hormónu, nie je obmedzený na ženy, ale že nedostatkom sexuálneho hormónu spôsobená osteoporóza sa vyskytuje od určitého pokročilého veku aj u mužov, hlavne v spojení s neduhmi prostaty.

Klasická profylaxia a terapia u žien spočíva v nahradzovaní chýbajúceho prirodzeného estrogénu podávaním prírodných a syntetických estrogénov. U mužov a žien sa hlavne z profylaktických dôvodov podávajú dávky vápnika, približne 1 gram kalcia na deň.

Podávanie estrogénov, ako napr. 17/3-estradiolu alebo jeho chemických derivátov, je však sprevádzané známymi závažnými vedľajšími účinkami uterotropného efektu, zvýšeným rizikom trombo-embólie, priberania na váhe atď.

Vzhľadom na to bolo v doterajšej praxi podniknutých mnoho pokusov nájsť medikamenty schopné vyvolávať účinok typu estrogénu buď úplne bez, alebo akýmkoľvek spôsobom so silne zníženými nežiaducimi vedľajšími účinkami. Na tomto mieste boli používané často rastlinné extrakty, ktoré prejavovali žiadaný profylaktický účinok pre osteoporózu, nie však nežiaduce uterotropné efekty.

Tak napríklad WO 99/47149 (=EP 1064009A1) od prítomných prihlasovateľov uvádza, že extrakty z Iridaceae, hlavne z Cimicijuga racemosa a Belamcanda chinensis a v nich obsiahnutý izoflavonoid tectorigenin, nemajú účinok estrogénneho typu na maternicu, ale po hypotalamo-hypofyzámej osi, v kardiovaskulárnom systéme a v kosti, takže tieto rastlinné extrakty môžu byť odporúčané pre profylaxiu a terapiu osteoporózy.

Kalciové prípravky na profylaxiu osteoporózy sú okrem toho známe už z doterajšej praxe. Okrem injekčných roztokov je až dosiaľ do úvahy prichádzajúcou farmaceutickou formuláciou prednostne šumivá tableta na orálnu aplikáciu. Podobné šumivé tablety majú napríklad nasledujúce zloženie:

Tablety s 500 mg Ca²⁺; 1250 mg uhličitanu vápenatého, 2050 mg citrónovej kyseliny, ďalšie zložky: laktóza. 1H₂O, makrogol 6000, Povidon, cyklamát sodný, sodná soľ sacharínu.2H₂O, Dimeticon 350, vysoko disperzná kremelina, makrogol-stearát 400, kyselina sorbová, ochucovadlá.

Tablety s 1000 mg Ca²⁺; 4954 mg laktoglukonátu vápenatého, 900 mg uhličitanu vápenatého, ďalšie zložky: citrónová kyselina, cyklamát sodný, sodná soľ sacharínu, manitol, makrogol 4000, hydrogenuhličitan sodný, ochucovadlá.

Aby sa pacientom ušetrilo mnohonásobné dávkovanie a tiež kvôli nákladom by boli žiaduce kombinácie kalciových preparátov s vysokým obsahom Ca²⁺ s vysušeným rastlinným extraktom, ktorý má antiosteoporózny účinok.

Ale jednoduché primiešanie do hmoty šumivých kalciových tabliet marí na jednej strane vysoká citlivosť vysušeného extraktu na kyseliny vo vodnom prostredí a na druhej strane zlá rozpustnosť mnohých vysušených extraktov v kyslom prostredí. Okrem toho šumivé hmoty citlivé na vlhkosť sú ohrozované vysoko hygroskopickými vysušenými extraktmi.

Enkapsulácia do obvyklých želatínových kapsúl musí byť tiež vylúčená, pretože kapsuly nie sú obvykle nepriedušné proti vodným parám, a tak by sa vysušený rastlinný extrakt rozkladal a/alebo zhlukoval, takže by farmaceutická kvalita vzhľadom na nedefinovanú biovyužiteľnosť, uvoľňovanie a/alebo účinnosť prestala byť zaistená. Okrem toho nie je zaručená stabilita takých želatínových kapsúl, lebo v literatúre sa uvádza, že keď napr. sú rastlinné extrakty enkapsulované do želatíny, dochádza k zosieťovaniu so želatínou a absorpciou vody dochádza v suchom extrakte k výrazným zmenám ingrediencií.

Teda najvhodnejšou by bola napríklad formulácia cukrom potiahnutých tabliet alebo dražé, pozostávajúcich zo zmesi kalcia a vysušeného rastlinného extraktu. Ako bolo uvedené, výrazné množstvo kalcia, 500 mg Ca²⁺ a viac, spolu s veľkým množstvom pomocných látok na výrobu dražé, by malo za následok dražé veľkých rozmerov a hmotností, čo by už pre pacientov nebolo vítané.

Známymi tuhými formuláciami sú kombinácie preparátov vápnika s vitamínom D₃ vo forme žuvacích tabliet, napr. ako Ossofortin® forte, žuvacie tablety spoločnosti Strathmann AG + Co., Sellhopsweg 1, D-22459 Hamburg.

Také žuvacie tablety na podporné liečenie osteoporózy majú nasledujúce zloženie:

1500,3 mg uhličitanu vápenatého (zodpovedá 600 mg Ca²⁺), suchý koncentrát Colecalciferolu (100 000 i. u./g) 400 i. u., ďalšie zložky: xylitol, kukuričný škrob, sodná soľ sacharínu, ochucovadlo, stearát horečnatý.

Z uvedených dôvodov neexistovala v doterajšej praxi až dosiaľ kombinácia kalciových preparátov s rastlinnými extraktmi, ktorá by sa hodila na opisovanú profylaxiu a/alebo terapiu osteoporózy.

Podstata vynálezu

Vzhľadom na to je predmetom predloženého vynálezu poskytnúť farmaceutickú formuláciu spájajúcu aj výhody náhrady vápnika a, ak je potrebné, náhrady vitamínu D₃, aj výhody vysušených rastlinných extraktov na profylaxiu a/alebo liečenie osteoporózy.

Tento cieľ sa dosahuje pomocou význačných rysov, ktoré charakterizujú nárok 1. Pokiaľ sa týka použitia, je cieľ dosahovaný prostredníctvom znakov nároku 14 a pokiaľ sa týka metód, pomocou charakteristických znakov nároku 16.

Vynález sa týka hlavne farmaceutickej formulácie vápenatej soli a vysušeného rastlinného extraktu, pričom farmaceutická formulácia zahrnuje vnútornú náplň zo zlisovanej hmoty najmenej jedného vysušeného rastlinného extraktu obaleného najmenej jedným poťahom z najmenej jednej vápenatej soli.

Pomocou farmaceutickej formulácie podľa vynálezu je po prvý raz možné poskytovať kombinácie vysušených rastlinných extraktov účinných proti osteoporóze, ako napr. Cimicifuga racemosa, Belamcanda chinensis, Vi t ex agnus castus alebo Urtica dioica radix a ich zmesi, spolu s vápnikom, ktoré majú zmysel z hľadiska množstva. Tuje obzvlášť výhodné, že iný, než podľa predchádzajúcej praxe obvyklý povlak, pozostáva z pomocných prísad, ale v podstate obsahuje výhradne aktívne činidlo, t. j. vápnik.

Na výrobu vysušených rastlinných extraktov sa úplne odkazuje na PCT prihlášku WO 99/47149 prítomných prihlasovateľov. Ale okrem tam zmieňovaných rozpúšťadiel je ďalej možné príslušné rastliny extrahovať zmesami organických rozpúšťadiel s vodou, výlučne vodou alebo tiež pomocou nadkritického CO₂ (napr. v prípade Serenoa repens).

Predkladanou farmaceutickou formuláciou sa dosahuje, že obvykle vysoko hygroskopické rastlinné extrakty, formulované spravidla pridaním vodu viažucich pomocných prostriedkov, napr, k dražé alebo k poťahovaným tabletám, môžu byť k dispozícii s nízkou hmotnosťou a malým objemom, uložené v obale inertného aktívneho základu vo forme vápenatej soli, ktorý má proti vlhkosti protektívny účinok.

Výsledkom je, že sa získava mimoriadne priaznivý pomer vysušeného rastlinného extraktu proti vápniku a pomocným prostriedkom, takže, s výnimkou malých množstiev mazív, je čiastočne aj možné pomocné prostriedky úplne vynechať.

Je teda možné po prvý raz poskytnúť kombinovaný preparát vysušeného rastlinného extraktu, vápenatej soli, a keď je potrebné, tiež vitamínu D₃, ktorý má obsah vápnika, pomocou ktorého možno bez podávania ďalších kalciových preparátov, dosiahnuť približne 1000 mg Ca²⁺ iónov dennej dávky potrebnej pre profylaxiu a/alebo terapiu.

Preferované uskutočnenie predloženého vynálezu je charakterizované tým, že vo vápnik obsahujúcom obale a/alebo vo vnútornej zlisovanej mase suchého rastlinného extraktu sú obsiahnuté navyše cholekalciferoly, hlavne Colecalciferol (vitamín D₃).

Okrem toho môže farmaceutická formulácia obsahovať navyše najmenej jednu fluoridovú soľ, hlavne fluorid sodný, pričom sa prednosť dáva tomu, aby fluoridová soľ bola prítomná vo vnútornej zlisovanej hmote.

Farmaceutická formulácia je charakterizovaná predovšetkým tým, že vysušený rastlinný extrakt je zvolený zo skupiny extraktov z: Vitex agnus castus (Vitex jahňací); Belamcanda chinensis (belamkanda čínska); Cimicifuga racemosa (ploštičník strapcovitý); Trifolium pratense L. (ďatelina lúčna); Oenothera biennis hom. (pupalka dvojročná); Glycine sója (sója fazuľová); Serenoa repens; Urtica dioica (žihľava dvojdomá), hlavne z jej koreňa; Cucurbita pepo (tekvica obyčajná), hlavne z jej semena; Pygeum africanum; rovnako ako ich vhodných zmesí.

Preferované uskutočnenie farmaceutickej formulácie podľa vynálezu spočíva v tom, že vápenatá soľ je zvolená zo skupiny, ktorú tvoria: uhličitany vápenaté; hydrogenuhličitany vápenaté; halogenidy vápenaté, hlavne chloridy vápenaté a jodidy vápenaté; fosforečnany vápenaté; hydrogenfosforečnany vápenaté, hlavne kalcium monohydrogenfosfát, dikalcium hydrogenfosfáty, kalcium-laktáty, kalcium-laktonáty, kalciumsukcináty, kalcium-tartráty, kalcium-glukonáty a iné, rovnako ako ich vhodné zmesi.

Preferovanou farmaceutickou formuláciou podľa predloženého vynálezu je poťahovaná tableta, kde povlakom je lisovaná hmota z najmenej jednej vápenatej soli a vnútornou náplňou je zlisovaná masa najmenej jedného z uvedených vysušených rastlinných extraktov, pričom v náplni môže byť navyše obsiahnutý D₃ vitamín.

Farmaceutickou formuláciou môže však byť aj tableta bodová (terčová tableta), v ktorej náplň, i keď je stále úplne obalená povlakom, nemusí predsa len byť uložená vnútri ďalšieho obalu.

Popri tom navyše je pri predkladanej farmaceutickej formulácii možné, aby poťah tvorilo súčasne viac vrstiev vápnika, pričom sa preferuje, aby v každej vrstve bola rozdielna vápenatá soľ.

Preferovaná farmaceutická formulácia má napr. obsah vápnika cca 50 až 1000 mg v poťahovanej tablete a obsah vysušeného rastlinného extraktu cca 0,5 až 100 mg. Týmto spôsobom je možné pomocou jednej až troch aplikácií dávky za deň, čo je pre pacienta prijateľné, dodať celú odporučenú dennú Ca²⁺ dávku, približne 1000 mg Ca²⁺, so súčasným podaním požadovaného fytoextraktu majúceho účinok proti osteoporóze a vitamínu D₃.

Okrem toho môže preferovaná farmaceutická formulácia vykazovať ako vonkajšiu obálku polymémy film, čím môže byť zlepšovaná schopnosť prehítania a schopnosť kĺzania sa pažerákom. Okrem toho môže byť polymémy film prevenciou proti oteru prachom a proti prenikaniu vlhkosti do povlaku. Ako všeobecný predpis však taká polyméma obálka nie je nevyhnutná.

Farmaceutická formulácia podľa predloženého vynálezu vyžaduje málo pomocných prísad alebo dokonca nevyžaduje žiadne prísady. Ale, kde je to nutné, môžu byť použité pomocné prostriedky obvyklé v galenikách, ako napríklad prostriedky dezintegračné, hlavne na základe škrobov a/alebo ich derivátov; spojivá, zvlášť mikrokryštalická celulóza, arabská guma; mazivá, hlavne kyselina stearová a/alebo stearát horečnatý; rovnako ako antiadhezívne činidlá, hlavne polyetylénglykol a pod.

Farmaceutické formulácie podľa vynálezu sa hodia prednostne ako medikamenty na liečenie osteoporózy rôznej genézy a zvlášť preferovaným spôsobom potom na profylaxiu a/alebo terapiu osteoporóz spôsobovaných nedostatkom sexuálneho hormónu u žien a mužov v pokročilom veku.

Výroba farmaceutických formulácií podľa vynálezu prebieha podľa nasledujúceho princípu:

Najskôr sa z vysušeného rastlinného extraktu pripraví zlisovaná hmota vnútornej náplne, pričom sa vysušený extrakt zvolí zo skupiny, ktorá pozostáva z: Vitex agnus castus (Vitex jahňací); Belamcanda chinensis (belamkanda čínska); Cimicifuga racemosa (ploštičník strapcovitý); Trifolium pratense L. (ďatelina lúčna); Oenothera biennis hom. (pupalka dvojročná); Glycine sója (sója fazuľová); Serenoa repens; Urtica dioica (žihľava dvojdomá), hlavne z jej koreňa; Cucurbita pepo (tekvica obyčajná), hlavne z jej semena; Pygeum africanum; rovnako ako ich vhodných zmesí.

Táto náplň sa prenesie na prvú časť množstva poťahovacej zmesi najmenej jednej kalciovej soli, nasledujúce naplnenie sa vykonáva s druhou časťou poťahovacej zmesi; a celková formulácia náplne a dve časti množstva vápenatú soľ obsahujúcej poťahovacej zmesi sa zlisujú, aby vznikla farmaceutická formulácia. Vápenatá soľ je zvolená zo skupiny, ktorú tvoria:

uhličitany vápenaté; hydrogenuhličitany vápenaté; halogenidy vápenaté, hlavne chloridy vápenaté a jodidy vápenaté; fosforečnany vápenaté; hydrogenfosforečnany vápenaté, hlavne kalcium monohydrogenfosfát, dikalcium hydrogenfosfáty, kalcium-laktáty, kalcium-laktonáty, kalcium-sukcináty, kalcium-tartráty, kalciumglukonáty a iné, rovnako ako ich vhodné zmesi.

Prednostne je náplň v podstate sústredená v prvej časti množstva poťahovacej zmesi, čím sa získava takzvaná poťahovaná tableta. Je však tiež možné vyrábať takzvané bodové tablety (terčové tablety), nemajúce vnútornú náplň sústredenú, ale potiahnutú a čiastočne presvitajúcu.

Na lisovanie tabliet sa používajú komerčne dostupné lisy, ako sú od spoločností FETTE, KORSCH a KILIAN. Zvlášť vhodný je napríklad synchrónne pracujúci, dvojstranný rotačný lis od spoločnosti MANESTY. Vo dvojstrannom rotačnom lise sú vnútorné náplne produkované v jednej veži rotačného lisu a mechanizmom sprostredkujúcim prenos a sústreďovanie, sú prenášané do veže druhého rotačného lisu, kde lisovaním dochádza k vytváraniu povlaku.

Ale farmaceutické formulácie podľa predkladaného vynálezu môžu byť uskutočnené tiež s dvoma rotačnými lismi, keď sa v jednom z nich lisujú vnútorné náplne, zatiaľ čo nalisovanie povlaku sa vykonáva v druhom.

Výhoda výroby poťahovaných tabliet podľa vynálezu ako farmaceutickej formulácie pomocou dvojstranného rotačného lisu však spočíva na tej skutočnosti, že vnútorné náplne môžu byť predlisované v prvej veži lisu tak, aby boli pomerne mäkké. Konečné zlisovanie v druhej veži dvojstranného rotačného lisu má teda za následok, že dochádza k veľmi dobrej adhézii medzi vnútornou náplňou z vysušeného rastlinného extraktu a vápnikovým poťahom.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Poťahovaná tableta vyrobená týmto spôsobom má napríklad nasledujúce zloženie:

Obal: CaCO₃ 1250 mg (zodpovedá 500 mg Ca²⁺) vitamín D₃ 200 I. U.

Vnútorná náplň: Cimicifuga racemosa 20 mg (preparát vysušeného extraktu)

Pomocné prísady:	stearát horečnatý	8 mg
	stearová kyselina	4 mg
	mikrokryštalická celulóza	40 mg
	arabská guma	50 mg

Typická poťahovaná tableta spája výhody orálnej náhrady vápnika a vitamínu D₃ s požadovanou dávkou vysušeného extraktu Cimicifuga racemosa. Orálnou aplikáciou nie viac než dvoch tabliet denne sa dosahuje dávka odporúčaná na profylaxiu a/alebo terapiu osteoporózy pri dávke vápnika a vitamínu D₃ cca 1000 mg Ca²⁺ denne alebo 400 I. U. vitamínu D₃, práve tak ako súčasná aplikácia 40 mg vysušeného extraktu Cimicifuga racemosa.

Je však tiež možné a výhodné vyrábať náplň vysušeného extraktu z iných ďalších z uvedených fytoextraktov alebo tiež zo zmesí rôznych extraktov v závislosti od druhu príznakov. Tak napr. poťahovaná tableta podľa vynálezu upravená pre neduhy prostaty môže obsahovať v náplni extrakt Serenoa repens.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutická formulácia vápenatej soli a vysušeného rastlinného extraktu, vyznačujúca sa tým, že je to potiahnutá tableta, pričom obalom je zlisovaná hmota najmenej jednej vápenatej soli a vnútornou náplňou je zlisovaná hmota aspoň jedného vysušeného rastlinného extraktu a potiahnutá tableta má obsah vápnika od 50 do 1000 mg a obsah vysušeného rastlinného extraktu od 0,5 do 100 mg.
2. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že vysušený rastlinný extrakt je zvolený zo skupiny extraktov z:

Vitex agnus castus (Vitex jahňací); Belamcanda chinensis (belamkanda čínska); Cimicifuga racemosa (ploštičník strapcovitý); Trifolium pratense L. (ďatelina lúčna); Oenothera biennis hom. (pupalka dvojročná); Glycine sója (sója fazuľová); Serenoa repens; Urtica dioica (žihľava dvojdomá), hlavne z jej koreňa; Cucurbita pepo (tekvica obyčajná), hlavne z jej semena; Pygeum africanum; rovnako ako ich vhodných zmesí.
3. Farmaceutická formulácia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že vápenatá soľ je zvolená zo skupiny, ktorú tvoria:

uhličitany vápenaté; hydrogenuhličitany vápenaté; halogenidy vápenaté, hlavne chloridy vápenaté a jodidy vápenaté; fosforečnany vápenaté; hydrogenfosforečnany vápenaté, hlavne kalcium monohydrogenfosforečnan, dikalcium hydrogenfosforečnany, kalcium-laktáty, kalcium-laktonáty, kalcium-sukcináty, kalciumtartráty, kalcium-glukonáty, rovnako ako aj ich vhodné zmesi.
4. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z nárokov laž 3, vyznačujúca sa tým, že poťah tvorí rad vápnikových vrstiev, pričom sa preferuje, aby každá vrstva obsahovala inú vápenatú soľ.
5. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúca sa tým, že má ako vonkajší obal navyše polymémy film.
6. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúca sa tým, že má obsah vápnika 1250 mg uhličitanu vápenatého (zodpovedajúci približne 500 mg Ca²⁺) a 200 I. U. vitamínu D₃ v povlaku poťahovanej tablety, a tiež 20 mg preparátu vysušeného extraktu Cimicifuga racemosa vo vnútornej náplni poťahovanej tablety.
7. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z nárokov laž 6, vyznačujúca sa tým, že v povlaku obsahujúcom vápnik a/alebo vo vnútornej zlisovanej hmote vysušeného rastlinného extraktu ďalej obsahuje cholekalciferoly, hlavne Colecalciferol (vitamín D₃).
8. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z nárokov laž 7, vyznačujúca sa tým, že obsahuje ďalej najmenej jednu fluoridovú soľ, obzvlášť fluorid sodný.
9. Farmaceutická formulácia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že fluoridová soľ je prítomná vo vnútornej zlisovanej hmote.
10. Farmaceutická formulácia podľa niektorého z nárokov laž 9, vyznačujúca sa tým, že ako pomocné prísady obsahuje dezintegračné prostriedky, hlavne na báze škrobov a/alebo ich derivátov; spojivá, zvlášť mikrokryštalickú celulózu, arabskú gumu; mazivá, hlavne kyselinu steárovú a/alebo stearát horečnatý; rovnako ako antiadhezívne činidlá, hlavne polyetylénglykol.
11. Použitie vápenatej soli a vysušeného rastlinného extraktu na prípravu farmaceutickej formulácie podľa niektorého z nárokov 1 až 10 na liečenie osteoporóz s rôznou genézou.
12. Použitie podľa nároku 11, kde sa farmaceutická formulácia používa ako liečivo na liečenie osteoporóz spôsobených nedostatkom sexuálneho hormónu ako prevencia.
13. Spôsob výroby farmaceutickej formulácie podľa niektorého z nárokov lažlO, vyznačujúci sa tým, že zlisovaná hmota vnútornej náplne sa vytvorí z vysušeného rastlinného extraktu, ktorý je zvolený zo skupiny extraktov z: Vitex agnus castus (Vitex jahňací); Belamcanda chinensis (belamkanda čínska); Cimicifuga racemosa (ploštičník strapcovitý); Trifolium pratense L. (ďatelina lúčna); Oenothera biennis hom. (pupalka dvojročná); Glycine sója (sója fazuľová); Serenoa repens; Urtica dioica (žihľava dvojdomá), hlavne z jej koreňa; Cucurbita pepo (tekvica obyčajná), hlavne z jej semena; Pygeum africanum; rovnako ako ich vhodných zmesí;

náplň sa nanesie na prvé čiastočné množstvo poťahovacej zmesi najmenej jednej kalciovej soli a nasleduje plnenie druhým čiastočným množstvom poťahovacej zmesi; a celá zlisovaná formulácia náplne a obe čiastočné množstvá poťahovacej zmesi obsahujúcej vápenatú soľ sa zlisujú na farmaceutickú formuláciu; pričom vápenatá soľ je zvolená zo skupiny, ktorú tvoria: uhličitany vápenaté; hydrogenuhličitany vápenaté; halogenidy vápenaté, hlavne chloridy vápenaté a jodidy vápenaté; fosforečnany vápenaté; hydrogenfosforečnany vápenaté, hlavne kalcium monohydrogenfosforečnan, dikalcium hydrogenfosforečnany, kalcium-laktáty, kalcium-laktonáty, kalcium-sukcináty, kalcium-tartráty, kalcium-glukonáty, rovnako ako ich vhodné zmesi.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že vnútorná náplň je sústredená na prvom čiastočnom množstve poťahovacej zmesi.
15. Spôsob podľa nároku 13 alebo 14, vyznačujúci sa tým, že použité pomocné prísady sú dezintegračné prostriedky, hlavne na báze škrobov a/alebo ich derivátov; spojivá, zvlášť mikrokryštalická celulóza, arabská guma; mazivá, hlavne kyselina steárová a/alebo stearát horečnatý; a tiež antiadhezívne činidlá, hlavne polyetylénglykol.