WO2022133555A1

WO2022133555A1 - Composição farmacêutica sólida contendo vitamina d e sal de cálcio, método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio, uso da composição farmacêutica sólida e produto farmacêutico ou suplementar

Info

Publication number: WO2022133555A1
Application number: PCT/BR2020/050581
Authority: WO
Inventors: Rosana PEREIRA DA SILVA; Humberto GOMES FERRAZ
Original assignee: Lithocalcio Industria Comercio Importacao Exportacao E Representacao Ltda; Universidade de Sao Paulo USP
Current assignee: Lithocalcio Industria Comercio Importacao Exportacao E Representacao Ltda; Universidade de Sao Paulo USP
Priority date: 2020-12-23
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2022-06-30
Anticipated expiration: 2023-06-23

Abstract

A presente invenção tem por objetivo descrever sobre uma composição farmacêutica sólida contendo um revestimento externo de liberação imediata de vitamina D, e matriz com liberação prolongada de vitamina D e sal de cálcio, que permite um efeito técnico para melhorada absorção do cálcio, pois possibilita adequadas concentrações de vitamina D no sangue durante toda a liberação do cálcio, o que diminui a quantidade de cálcio excreto pelas fezes e possibilita melhorar a eficácia no tratamento de osteoporose e outras doenças relacionadas a deficiência na concentração cálcio no sangue. A composição da presente invenção pode ainda ser apresentada na forma de minicomprimidos, para promover uma facilitada administração pela via oral, como também permitir modular a quantidade de cálcio e vitamina D que o paciente/consumidor irá consumir. A presente invenção descreve sobre uma composição farmacêutica sólida, método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio, uso da composição farmacêutica e produto farmacêutico ou suplementar. A presente invenção se situa no campo de preparações médicas contendo ingredientes ativos orgânicos e inorgânicos.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA CONTENDO VITAMINA D E SAL DE CÁLCIO, MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR CONDIÇÕES RELACIONADAS A BAIXA INGESTÃO E/OU MAIOR NECESSIDADE DE CÁLCIO, USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA E PRODUTO FARMACÊUTICO OU SUPLEMENTAR

Campo da Invenção

A presente invenção descreve sobre uma composição sólida contendo um revestimento e uma matriz para administração via oral de sal de cálcio e vitamina D, método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio, uso da composição farmacêutica e produto farmacêutico ou suplementar. A presente invenção se situa no campo de preparações médicas contendo ingredientes ativos orgânicos e inorgânicos.

Antecedentes da Invenção

O sal de cálcio é um componente de grande interesse comercial para as indústrias farmacêuticas e de alimentos, uma vez que este é um nutriente essencial às funções do corpo humano. Deficiências na concentração de cálcio no sangue podem resultar em problemas graves relacionados à hipocalcemia.

Adicionalmente, o consumo pela via oral de composições farmacêuticas contendo sal de cálcio é uma prática comum para a reposição de cálcio de pacientes que sofrem com osteoporose, que é marcada pela perda acelerada da massa óssea.

Particularmente, o cálcio ficou largamente conhecido como um componente essencial à formação e manutenção dos ossos. E, dessa forma, as composições contendo o dito ingrediente são muito exploradas no mercado, com o intuito de auxiliar a ingestão diária de sal de cálcio e tratar condições relacionadas às baixas quantidades do mesmo no organismo.

Uma composição que ganhou muito destaque neste campo são os comprimidos contendo carbonato de cálcio que, devido a sua praticidade, são vastamente comercializados como suplementos alimentares. Porém, grande parte desses comprimidos apresentam problemas técnicos consideráveis que, de maneira não exaustiva, destacam-se: comprimidos muito grandes; desconforto gástrico gerado pela liberação do cálcio em um único comprimido; e não absorção total do sal de cálcio dos comprimidos.

Ressalta-se que a não absorção do total do cálcio é um problema técnico que deve ser evitado, uma vez que o consumidor/paciente quando compra um produto acabado contendo comprimidos de sal de cálcio, como componente ativo, espera que, na administração oral dos comprimidos, a quantidade de cálcio seja verdadeiramente absorvida pelo corpo, na quantidade tal qual diz o rótulo da embalagem do produto comprado. Inevitavelmente, este problema técnico ainda traz o prejuízo financeiro ao consumidor/paciente que opta em adquirir as composições mais caras visando uma maior quantidade de cálcio, das quais falham, pois grande parte do cálcio presente nessas composições é eliminada nas fezes, visto que o intestino é o principal eliminador de cálcio.

A absorção líquida do cálcio é definida como a diferença da absorção ingerida de cálcio e o cálcio excretado pela via fecal. E, estima-se que indivíduos normais tendem a ter uma absorção líquida de 20 a 25% da ingestão de cálcio, quando está na faixa de 300 a 2000 mg.

De todo modo, novas formas farmacêuticas contendo sal de cálcio foram desenvolvidas, com o intuito de sanar alguns desses problemas técnicos. Por exemplo, formulação sólida mastigável, cápsulas, pós e líquidos.

Com o passar do tempo, as composições farmacêuticas passaram a utilizar outros componentes visando à melhora no tratamento osteoporose e condições relacionadas deficiência da ingestão de cálcio. Entre esses componentes está a vitamina D que, entre suas funções, destaca-se a sua relação com o aumento da absorção intestinal de cálcio. Nessa finalidade destacada, a vitamina D é conhecida por poder ser utilizada em uma ampla faixa de concentração.

Dessa forma, visando melhorar a absorção do cálcio, as composições farmacêuticas passaram a conter uma fonte de cálcio e vitamina D. Contudo, essas composições farmacêuticas continuaram apresentando problemas técnicas relacionados a grandeza dos comprimidos, sensação de mal-estar gastrointestinal, devido à grande quantidade de cálcio liberado por um único comprimido, e pelo corpo não ser capaz de absorver o conteúdo de cálcio presente nessas composições de forma eficiente.

Na busca pelo estado da técnica em literaturas científica e patentária, foram encontrados diversos documentos que abrangem sobre o tema.

Por exemplo, a WO2012134590 descreve uma forma de dosagem oral sólida para administração compreendendo uma forma biologicamente utilizável de cálcio, consistindo numa mistura de carbonato de cálcio e citrato de cálcio numa proporção de 3:1, em que o carbonato de cálcio está presente em peso de 66,2% do peso total na forma de dosagem oral, e o citrato de cálcio presente numa porcentagem de peso de 21,9% do peso total da forma de dosagem oral. Em concretizações, a referida composição, detém um peso total de 1996,168mg, compreendendo: carbonato de cálcio (1322,3mg); citrato de cálcio 437,9 mg; hidróxido de magnésio (110,4 mg); hipromelose, (67,5 mg); croscarmelose sódio (40,6 mg); silicato de magnésio (6,5 mg); dióxido de titânio (4,3 mg); propileno glicol / dicaprilato / dicaprato (4,3 mg); estearato de magnésio (1,25 mg); inulina, oligofrutose enriquecida (1,1 mg); vitamina D3 (0,018 mg). A WO2012134590 utiliza diversos componentes considerados essenciais a sua composição, por exemplo, hidróxido de magnésio, croscarmelose de sódio, inulina, entre outros.

Vale ressaltar que a composição descrita na WO2012134590 já está preocupada com a problemática das composições apresentarem elevado tamanho dos comprimidos, o que pode causar um desconforto para o paciente durante a deglutição, e que as composições anteriormente descritas apresentam falhas, pois o corpo não consegue absorver todo o cálcio de uma vez. Como solução ao problema a WO2012134590 provê uma composição sólida com um perfil de liberação prolongada de carbonato de cálcio, no caso, por um período de 24h, que pode melhorar na absorção.

Por outro lado, a WO2012134590 não apresenta um perfil de liberação combinado, tampouco descreve sobre minicomprimidos.

Outro documento é o US2006223730 que descreve uma composição para o tratamento de osteoporose, artrite, esporão ósseo, fascite plantar ou outros distúrbios musculoesqueléticos, a qual compreende: pelo menos 5% de cálcio proveniente de uma alga marinha, preferivelmente Rhodolith; pelo menos 5% de magnésio; e opcionalmente podendo compreender uma vitamina, preferencialmente vitamina D. Todavia, documento americano, não descreve uma composição farmacêutica contendo um perfil de liberação melhorado da vitamina D e sal de cálcio, tampouco um de comprimido reduzido.

Dessa forma, percebe-se que as composições farmacêuticas compreendendo sal de cálcio e vitamina D descritas no estado da técnica não desenvolveram um perfil bimodal e específico para a melhorada absorção do cálcio junto com a vitamina D. Consequentemente, o estado da técnica ainda apresenta problemas técnicos relacionados à absorção do sal de cálcio pelo corpo.

Não foram encontrados documentos que abrangem o tema de minicromprimidos em composição envolvendo sal de cálcio e vitamina D. Portanto, o estado da técnica ainda apresenta problemas relacionados à grandeza dos comprimidos, o que é nocivo à porção da população que apresenta dificuldades para deglutição e que necessitam administrar oralmente grandes comprimidos de sal de cálcio.

Dessa forma, entende-se que em vista do estado da técnica encontrado, continua-se presente problemas relacionados às composições farmacêuticas contendo sal de cálcio e vitamina D, que devem ser solucionados a fim de melhorar a absorção do cálcio no corpo, ou seja, diminuindo a quantidade de cálcio não absorvida, que é excretado pela via fecal, além da necessidade de evitar o desconforto do usuário ao administrar oralmente a dita composição, principalmente quando se trata de pacientes do grupo de idosos e crianças.

Sumário da Invenção

A presente invenção tem por objetivo resolver os problemas técnicos constantes no estado da técnica, a partir da elaboração de uma composição farmacêutica sólida na forma de comprimido contendo um revestimento externo de liberação imediata de vitamina D, e matriz com liberação prolongada de vitamina D e sal de cálcio, que provê um novo efeito técnico para melhorada absorção do cálcio, pois possibilita a manutenção de adequadas concentrações de vitamina D no sangue durante toda a liberação do cálcio, melhorando a quantidade de cálcio absorvida pelo corpo, consequentemente, diminuindo a quantidade de cálcio excretado pelas fezes. Dessa forma, a presente invenção é aplicável para tratamento ou prevenção de condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio no corpo como, por exemplo, a osteaoporose.

Além disso, a presente invenção, preferencialmente, é apresentada na forma de minicomprimidos, por prover uma ainda mais adequada liberação de cálcio e vitamina D, que o paciente/consumidor irá consumir. Ademais, nessa forma farmacêutica, a presente invenção também resolve o problema técnico relacionado a grandeza dos comprimidos tradicionais de cálcio.

A junção do perfil de liberação distinto descrito na presente invenção em uma composição na forma de minicomprimidos desencadeia todas as vantagens técnicas da presente invenção. Uma vez, que somará a vantagem de uma liberação imediata de vitamina D e liberação prolongada do sal de cálcio e a vitamina D com a facilidade da administração da composição oral.

Dessa forma, em um primeiro aspecto, a invenção descreve sobre uma composição farmacêutica sólida contendo vitamina D e sal de cálcio, na forma de comprimido revestido consistindo de um revestimento externo com liberação imediata de vitamina D, e uma matriz com liberação prolongada de vitamina D e sal de cálcio, em que:
– a matriz compreende de 10 % a 90 % em peso de cálcio e de 5 % a 50 % em peso de um ingrediente para liberação prolongada, em relação ao peso total da matriz, e de 10 U.I a 50.000 U.I de vitamina D;
– o revestimento externo com liberação imediata compreende pelo de 10 U.I a 50.000 U.I de vitamina D e um polímero formador de película.

Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixaingestão e/ou maior necessidade de cálcio compreendendo a administração de pelo menos uma forma de dosagem oral da composição, conforme definido no primeiro aspecto.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma forma da composição farmacêutica, conforme definida no primeiro aspecto para preparar um medicamento ou suplemento para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio.

Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a um produto farmacêutico ou suplemento compreendendo a composição farmacêutica sólida, conforme definida no primeiro aspecto, em que o referido produto pode ser na forma de sachê, frascos, flaconetes e caixas.

Ainda, em outro aspecto, a invenção descreve sobre o uso da composição farmacêutica sólida, conforme definido no primeiro aspecto, por ser para preparação de um medicamento ou suplemento para tratamento ou prevenção de condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio, em que o dito medicamento ou suplemento armazena a composição sólida, na forma de minicomprimidos, em um recipiente farmacêuticamente adequado para armazenar uma quantidade suficiente de minicomprimidos para atingir uma quantidade terapêutica de vitamina D e sal de cálcio.

Ainda, o conceito inventivo comum a todos os contextos de proteção reivindicados é a composição farmacêutica na forma de minicomprimidos contendo uma liberação imediata de vitamina D e uma liberação prolongada de vitamina D e sal de cálcio.

Entre as vantagens da presente invenção, de maneira não exaustiva destaca-se: facilidade da administração por via oral, principalmente em usuários idosos e/ou crianças; melhor distribuição do suplemento no sistema gastrointestinal; diminuição do desconforto gástrico causado pela ingestão de comprimidos contendo grandes doses de sal de cálcio; rápida liberação de vitamina D, para que a vitamina esteja em níveis adequados para a absorção do cálcio durante toda a liberação do mesmo; composição com absorção de cálcio no corpo melhorada.

Estes e outros objetos da invenção serão imediatamente valorizados pelos versados na arte e pelas empresas com interesses no segmento, e serão descritos em detalhes suficientes para sua reprodução na descrição a seguir.

Breve Descrição da Figura

A Figura 1 apresenta um gráfico de perfil de dissolução de carbonato de cálcio proveniente de Lithothamnium calcareum realizado em equipamento de aparato III (Biodis), em meio com HCL 0,1 M. O ensaio foi realizado em triplicata e calculado a quantidade de ativo (cálcio) dissolvido em porcentagem (%).

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção descreve uma composição farmacêutica na forma de comprimidos compreendendo um revestimento externo contendo vitamina D para liberação imediata, e uma matriz contendo vitamina D e sal de cálcio com liberação prolongada.

Para fins da presente invenção o termo “comprimido” pode ser entendido como uma forma farmacêutica sólida composta por uma matriz, preparada através do processo de compressão, podendo apresentar um revestimento externo. O termo “comprimido”, quando descrito na presente invenção refere-se a uma forma de dosagem unitária.

Ainda, na presente invenção, o termo “minicomprimido” pode ser entendido como um subgrupo da definição do termo “comprimido”, tendo a particularidade de apresentar um diâmetro inferior a 7 mm. O termo “minicomprimido” quando descrito na presente invenção refere-se a uma forma de dosagem multiparticulada, definida por ser uma forma na qual a quantidade terapêutica do componente ativo é divido em subunidades funcionais de liberação, sendo essas subunidades os ditos minicomprimidos.

Matriz contendo cálcio e vitamina D

A matriz utilizada na presente invenção refere-se à região interna do comprimido, ou seja, a porção interior delimitada pelo revestimento. Na presente invenção, a matriz compreende cálcio e vitamina D e um ingrediente para liberação prolongada.

A matriz compreende cerca de 10% a cerca de 90% em peso de sal de cálcio em relação ao peso total da matriz, cerca de 5 % a cerca de 50% em peso de um ingrediente para liberação prolongada em relação ao peso total da matriz e cerca de 10 U.I a cerca de 50.000 U.I de vitamina D.

O sal de cálcio utilizado na presente invenção pode ser qualquer forma de sal biologicamente aceita para consumo. De modo ilustrativo, o sal de cálcio utilizado na presente invenção é na forma de sal de acetato, escorbato, óxido, fosfato, citrato, gluconato, carbonato, bicarbonato entre outros. A presente invenção ainda pode conter como fonte de cálcio, o cálcio provindo de fontes biológicas como, por exemplo, de algas marinhas, em que se destaca a alga Lithothamni u n calcareum .

Preferencialmente, o sal de cálcio utilizado na presente invenção é o carbonato de cálcio. E, em uma concretização da invenção o carbonato de cálcio utilizado é proveniente da alga Lithothamni u n calcareum , pois, além de conter diversos oligoelementos como manganês, magnésio, ferro, contém cálcio em sua forma mais solúvel.

O sal de cálcio utilizado corresponde cerca de 10% a cerca de 90% em peso em relação ao peso total da matriz. Preferencialmente, o sal de cálcio corresponde cerca de 20 % a cerca de 80 % em peso em relação ao peso total da matriz. Ainda mais preferencialmente, o sal de cálcio corresponde a cerca de 50% a cerca de 70% em peso em relação ao peso total da matriz.

A vitamina D utilizada na matriz é selecionada entre vitamina D2, D3 ou combinação das mesmas. Preferencialmente, a vitamina D utilizada é a vitamina D3.

A vitamina D, está presente na matriz em uma quantidade cerca de 10 U.I a cerca de 50.000 U.I. Preferencialmente, a vitamina D, está presente na matriz em quantidade cerca de 50 U.I a cerca de 30.000 U.I. Ainda mais preferencialmente a vitamina D, está presente na matriz em uma quantidade cerca de 100 U.I a cerca de 10.000 U.I.

O ingrediente para liberação prolongada utilizado na presente invenção pertence à classe dos polímeros controladores de liberação, tendo por finalidade estender a liberação do cálcio e vitamina D contida na matriz.

Preferencialmente, o ingrediente para liberação prolongada pode ser selecionado entre derivados de celulose, metacrilatos, polissacarídeos, ftalatos, substâncias lipofílicas e álcool polivinílico. Em uma concretização da invenção o ingrediente utilizado pode ser hidroxipropilmetilcelulose e alginato.

A matriz pode conter outros excipientes farmacêuticos, cujos objetivos são de modular aspectos físico-químicos da matriz como, por exemplo, os excipientes classificados como diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes e estabilizantes.

Por exemplo, a composição da presente invenção pode opcionalmente conter: diluentes/aglutinantes como a dextrose, frutose, glicose, eritritol, lactose, manitol, sorbitol, sacarose, xilitol, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, amido, amido modificado, polivinilpirrolidona, alginato de sódio, fosfato de cálcio, gelatina, polietileno glicol, entre outros; lubrificantes como o talco, ácidos esteáricos e seus sais metálicos, incluindo estearato de cálcio, estearato de magnésio, e estearato de zinco; ésteres de ácido esteárico, incluindo estearato de polioxietileno, entre outros; polissacarídeos como a goma xantana, goma gelana, inulina, goma guar, quitosano, ceratonia, e carragenina, entre outros; além de outros componentes como o dióxido de silício.

É válido destacar que para o contexto da presente invenção o termo “excipientes farmacêuticos” pode ser entendido como qualquer material inerte à composição descrita, que não serão responsáveis por desencadear um efeito terapêutico ou profilático, cujas finalidades restringem-se em auxiliar as propriedades físico-químicas do comprimido de sal de cálcio e vitamina D elaborado.

A preparação da matriz de liberação prolongada envolve a pesagem e mistura dos ingredientes, sendo que o processo pode ser feito por qualquer processo farmacêutico hábil para o fim de preparação de um comprimido ou minicomprimido, como, por exemplo, o processo de granulação úmida.

A matriz da presente invenção possibilita que o sal de cálcio e vitamina D sejam liberados de maneira prolongada, após a administração por via oral da referida composição farmacêutica.

Destaca-se que vitamina D liberada de maneira prolongada na matriz, possibilita que as concentrações da vitamina no sangue mantenham-se adequadas ao longo de toda liberação do cálcio, fator que aperfeiçoa a absorção do cálcio no corpo. Deve ser também ressaltado que quando a vitamina D da matriz começar a ser liberada, a vitamina D presente no revestimento externo do comprimido já terá sido previamente liberada, de modo que, a vitamina D liberada pela matriz será responsável por prover a manutenção das concentrações adequadas de vitamina D no corpo durante toda a liberação do cálcio.

Revestimento externo com vitamina D

O revestimento externo do comprimido é uma mistura entre um polímero formador de película e a vitamina D. A mistura pode ser realizada por um processo que permita a suspensão da vitamina D no polímero. Tal suspensão é aplicada à superfície da matriz de liberação prolongada, utilizando qualquer equipamento que permita depositar uma película homogênea do dito polímero contendo a vitamina D na superfície dos comprimidos, como, por exemplo, uma drageadeira ou equipamento de leito fluidizado.

A suspensão a ser revestida no comprimido é uma mistura que compreende um polímero formador de película e cerca de 10 U.I a cerca de 50.000 U.I de uma vitamina D.

O revestimento pode conter outros ingredientes que buscam por atribuir vantagens adicionais à composição como, por exemplo, a vitamina E, por ter a função de antioxidante. Entretanto, é essencial a invenção o revestimento compreender uma suspensão de um polímero e a vitamina D.

Além disso, outros excipientes farmacêuticos como aditivos de revestimento podem ser usados em conjunto ao polímero formador de película como, por exemplo, opacificantes, corantes e flavorizantes.

Em uma concretização, o revestimento contém cerca de 1 a cerca de 40% em peso do polímero formador de película, acompanhado de outros excipientes farmacêuticos aditivos de revestimento como, por exemplo, talco, dióxido de titânio, pigmento e a água, e cerca de 10 U.I a cerca de 50.000 U.I de vitamina D.

O polímero formador de película utilizado na presente invenção permite a imediata liberação da vitamina D, isso se deve ao fato do polímero ser facilmente solúvel nas condições do trato gastrointestinal. Particularmente, o polímero formador de película utilizado pertence à classe dos derivados de celulose, metacrilatos, polissacarídeos, ftalatos e álcool polivinílico. Preferencialmente, o polímero utilizado é um polímero selecionado entre derivados de celulose, metacrilatos e álcool polivinílico, goma guar, ou combinação dos mesmos. Em outra concretização o polímero é hidroxipropilmetilcelulose ou álcool polivinílico.

A vitamina D suspendida no polímero é selecionada entre vitamina D2 e D3, ou combinação das mesmas. Preferencialmente, é utilizada a vitamina D3.

A vitamina D, está presente no revestimento externo em cerca de 10 U.I a cerca de 50.000 U.I. Preferencialmente a vitamina D está presente no revestimento externo em cerca de 50 U.I a cerca de 30.000 U.I. Ainda mais preferencialmente a vitamina D está presente no revestimento externo em cerca de 100 U.I a cerca de 10.000 U.I.

A suspensão de vitamina D e polímero de liberação imediata tem como função prover um revestimento de liberação imediata de vitamina D na superfície da matriz da composição farmacêutica sólida, na forma de comprimido ou minicomprimido. Destaca-se que o dito revestimento apresenta um efeito técnico surpreendente quando combinado com a matriz, que é possibilitar a otimização da absorção e aproveitamento do cálcio no corpo, pois a liberação imediata da vitamina D permite que à medida que o cálcio for sendo liberado pela matriz, a vitamina D já esteja em concentrações adequadas para otimizar a absorção do cálcio desde o seu início, e que a vitamina D seja mantida em concentrações adequadas devido sua liberação de maneira prolongada pela matriz.

Composição farmacêutica sólida

Dessa forma, a presente invenção descreve sobre uma composição farmacêutica sólida que tem por função aumentar a absorção de cálcio no intestino, uma vez que apresenta uma formulação de cálcio e vitamina D de liberação sincronizada com a fisiologia da absorção de cálcio em humanos.

A composição da presente invenção apresenta-se na forma de comprimido, preferencialmente na forma de minicomprimidos, compreendendo uma matriz com liberação prolongada de vitamina D e sal de cálcio e um revestimento externo com liberação imediata de vitamina D. A composição, destaca-se por possuir dois distintos mecanismos de liberação da vitamina D: um primeiro de liberação imediata, provido pelo revestimento externo; e um segundo de liberação prolongada, provido pela matriz de liberação prolongada. Essa combinação de perfis possibilita por um pico imediato de liberação de vitamina D, com objetivo de se obter concentrações adequadas para absorção do cálcio, seguido pela liberação controlada da vitamina D, com objetivo de manter a dita concentração adequada para absorção do cálcio ao longo do tempo. Ademais, a matriz da composição permite a liberação prolongada do cálcio, de tal forma que a composição apresente o perfil de liberação do cálcio, que é destacado pela curva crescente de liberação do cálcio ao longo do tempo, conforme exemplificado na Figura 1.

Na composição, os perfis de liberação da vitamina D e o perfil de liberação do sal de cálcio, são sinergéticos frente à absorção do cálcio, pois possibilitam que o cálcio seja muito mais eficientemente absorvido durante toda a sua liberação, o que diminui a quantidade de cálcio não absorvida, que seria eliminado pelas fezes.

A composição é apresentada na forma de comprimidos. Preferencialmente, a composição é apresentada na forma de minicomprimidos, que apresentam um diâmetro de cerca de 0,5 mm a cerca de 7 mm.

Adicionalmente, o conjunto de dois ou mais minicomprimidos, pode ser denominado como “multiparticulado” e podem ser entendido como uma forma de dosagem na qual as quantidades terapêuticas dos componentes ativos, no caso, preferencialmente, sal de cálcio e vitamina D, são divididas em vários minicomprimidos.

A composição quando apresentada na forma de minicomprimidos, apresenta uma facilitada administração pela via oral, pois o tamanho reduzido dos minicomprimidos facilita, sobremaneira, a sua deglutição, apresentando-se como uma alternativa mais confortável para ingestão do cálcio em doses terapeuticamente aceitáveis.

Ainda, os minicomprimidos quando administrados apresentam melhorada distribuição no sistema gastrointestinal, pois, as subdivisões das doses de cálcio terapeuticamente aceitavam em pequenas subunidades, que são exatamente os minicomprimidos, promove um melhor espalhamento da dita dose pelo sistema gastrointestinal. Ademais, a sua liberação prolongada, promovida pela matriz, permite que a quantidade de cálcio não seja liberado abruptamente.

De modo similar ao mecanismo que promove melhor distribuição da presente composição farmacêutica no sistema gastrointestinal, a divisão das doses em subunidades e a lenta liberação promovida pela matriz, impedem uma liberação imediata da dose total, o que se apresenta mais confortável para o paciente, reduzindo a sensação de peso no estômago, característico da ingestão de grandes quantidades de cálcio.

Assim, todos os fatores implementados na presente invenção, permitem que a absorção de cálcio pelo organismo seja otimizada, melhorando seu aproveitamento.

A presente invenção, portanto, também se refere a um método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio, compreendendo a administração de pelo menos uma forma de dosagem oral da referida composição de cálcio e vitamina D.

O método para tratar ou prevenir pode envolver administrar mais de uma forma de dosagem, isto é, administração de mais de um dos minicomprimidos da presente invenção. No caso, a quantidade de minicomprimido a serem utilizados dependerá da quantidade de cálcio e vitamina D desejada que o paciente/consumidor consumo. Esse tipo de dosagem refere-se a uma forma de dosagem multiparticulada.

Todavia, o método pode envolver apenas a administração de uma única forma de dosagem, isto é, um comprimido ou minicomprimido, quando este já está em quantidade de cálcio e vitamina D satisfatória para atender ao efeito terapêutico desejável.

A composição da presente invenção pode ser utilizada para a preparação de um medicamento ou suplementos para tratamento ou prevenção de condições relacionadas a baixas concentrações de cálcio nos ossos e no sangue. Para este fim, o suplemento ou medicamento deve ser capaz de armazenar a composição sólida na forma preferencial de minicomprimidos em um recipiente como, por exemplo, sachês, frascos, flaconetes e caixas. Preferencialmente, os recipientes são sachês, devido as suas praticidades.

Adicionalmente, é essencial que o recipiente deva conter uma quantidade de suficiente de minicomprimidos para atingir a quantidade terapêutica de vitamina D e sal de cálcio.

Portanto, a presente invenção também pode ser usada como um método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão de cálcio e/ou maior necessidade de cálcio, como, por exemplo, a osteoporose.

Exemplos - Concretizações

Os exemplos aqui mostrados têm o intuito somente de exemplificar uma das inúmeras maneiras de se realizar a invenção, contudo sem limitar, o escopo da mesma.
Desenvolvimento da matriz contendo Lithothamnium calcareum ( 250 mg) e vitamina D3 (400 UI) com liberação prolongada

Método Granulação por via úmida

A granulação foi realizada aplicando os excipientes: 10% de celulose microcristalina (PH101) e 10 % de goma gelana LA, conforme a Tabela 1. Para preparação dos grânulos os excipientes foram tamisados em tamis de abertura 500 mm e, em seguida, misturados em um saco plástico e levado a um misturador planetário, adicionando água purificada na proporção de 0,625 mL/g (250 mL). A amostra foi homogeneizada, sendo em seguida passada em tamis 3,35 mm. Os grânulos obtidos foram secos em estufa a 50ºC por 10h. Após a secagem calibrou-se o granulado seco em tamis malha 790 µm. A umidade inicial e final foram determinadas em Analisador de Umidade por Infra-vermelho – IV2002 (Gehaka).
[Tabela 1] – Composição do granulado para o desenvolvimento das formulações de minicomprimidos de liberação prolongada.

Materiais	Quantidade (g)
Lithothamnium calcareum	320
Celulose microcristalina (PH101)	40
Goma gelana LA	40
Água purificada	250 mL

Desenvolvimento das composições de minicomprimidos

Foi empregado um delineamento experimental contendo dois fatores em dois níveis (2 ²) conforme Tabelas 2 e 3, de modo a avaliar quantitativamente os agentes formadores de matriz, o hidroxipropilmetilcelulose e o alginato nas formulações. Foram fixadas a dose de dióxido de silício coloidal (1%) e estearato de magnésio (1%).
[Tabela 2] – Variáveis e os respectivos níveis empregados no delineamento experimental 2 ² para a produção dos minicomprimidos de liberação prolongada.

Variável	Níveis
Variável	-1	+2
Hidroxipropilmetilcelulose	10	20
Alginato	5	10

[Tabela 3] – Matriz de ensaio com fatorial fracionado de 2 ², resultando em formulações, nas quais foram distribuídas aleatoriamente pelo software Statística 13.0 (Dell Inc., Tulsa, USA, 2015).

Formulação	Hidroxipropilmetilcelulose (%)	Alginato (%)
1	10	-
2	20	-
3	-	5
4	-	10

Para cada formulação foram pesados os excipientes, passados em tamis de abertura 500 µm e em seguida adicionado os grânulos de Lithothamnium calcareum calibrados em tamis de abertura 710 µm, homogeneizados em saco plástico e levados à máquina de comprimir excêntrica FABBE (Brasil) com punção múltiplo de 3 mm.

A Tabela 4 descreve a quantidade de granulado utilizado a partir do preparo descrito em relatório anterior para compor cada formulação, e também os componentes das formulações de minicomprimidos de liberação prolongada.
[Tabela 4] – Componentes das formulações (%) de minicomprimidos de liberação prolongada contendo 250 mg de Ca ⁺⁺e 400 UI de vitamina D ₃, sendo 200 UI no núcleo da formulação e 200 UI no revestimento

Composição	F1	F2	F3	F4
Granulado	77,96	77,96	77,96	77,96
Hidroxipropilmetilcelulose	10	20	-	-
Alginato	-	-	5	10
Estearato de magnésio	1	1	1	1
Dióxido de silício coloidal	1	1	1	1
Celulose microcristalina PH102	10	-	15	15
Vitamina D3	0,037	0,037	0,037	0,037

Caracterização da matriz contendo Lithothamnium calcareum ( 250 mg) e vitamina D3 (400 UI) com liberação prolongada

Peso médio, dureza, espessura e diâmetro

Os ensaios foram realizados conforme preconiza a Farmacopeia Brasileira, 5ª ed. (2010). O peso médio foi adquirido pesando 20 unidades de cada formulação, (pesagem individual) em balança analítica Shimadzu AUW 220D ^® (Shimadzu Corporation, Kyoto - Japan). Para a dureza foram separados 10 minicomprimidos, utilizando Durômetro 298-ATTS (Ethik Technology, São Paulo, Brasil), calculando-se a média do peso dos multiparticulados e o desvio padrão.

A espessura e diâmetro dos minicomprimidos foram determinadas pela média dos resultados apresentados por 10 minicomprimidos com o auxílio de um paquímetro, calculando-se a média e o desvio padrão.

Friabilidade

A friabilidade foi avaliada a partir da pesagem de 10 gramas de minicomprimidos isentos de pó, juntamente com 200 esferas de vidro de 4,3 mm de diâmetro, empregando-se friabilômetro FAB-2 (Logan Instruments, New Jersey - EUA). O tempo do ensaio foi de 8 minutos, totalizando 200 rotações. O resultado foi expresso em porcentagem de perda de massa.

Desintegração

O ensaio de desintegração foi realizado conforme preconiza a Farmacopeia Brasileira 5ª ed. (2010), utilizando o equipamento desintegrador 301 (Ethik Technology, São Paulo - Brasil). Para os ensaios foram utilizados seis minicomprimidos para cada formulação. O meio utilizado foi água (750 mL) à 37 °C.

Doseamento do teor de cálcio das formulações

O teor de cálcio das formulações foi obtido por intermédio do método descrito nas Farmacopeia Brasileira, 5ª ed. (2010) e Farmacopeia Americana (USP38) com algumas adaptações. O procedimento foi realizado em triplicata para cada formulação. Foram pesados e triturados cerca de 2 gramas de minicomprimidos de cada formulação, dessecadas em estufa à 90 °C por 2 horas. Pesou-se 400 mg de cada amostra dessecada.

Após o preparo dos reagentes, num béquer adicionou HCl 1M juntamente com a amostra aquecida a 85 °C por 30 minutos. Logo, completou-se o volume com água, e, após resfriar, filtrou-se em filtro quantitativo. Em seguida, uma alíquota de 20 mL do filtrado foi transferida para um erlenmeyer e incorporou-se 30 mL de hidróxido de sódio (NaOH) 1M e uma pequena quantidade de indicador azul de hidroxinaftol. A solução foi agitada por um agitador magnético (Heidolph - Germany) e a titulação foi realizada por intermédio de uma bureta digital (Bürette II, Germany) adicionando-se EDTA até o ponto de viragem para azul.
Resultados da Caracterização da matriz contendo Lithothamnium calcareum ( 250 mg) e vitamina D3 (400 UI) com liberação prolongada

Os resultados das 4 formulações de minicomprimidos de liberação prolongada estão indicados na Tabela 5.
[Tabela 5] – Caracterização das formulações de minicomprimidos com as respectivas médias e ± desvio padrão.

Formulações	Peso médio (mg)	Dureza (kgf)	Espessura (mm)	Diâmetro (mm)
1	24,37 ± 0,9	0,7 ± 0,5	0,2 ± 0,0	0,3 ± 0,0
2	25,28 ± 0,7	1,17 ± 0,2	0,2 ± 0,0	0,3 ± 0,0
3	24,98 ± 0,93	1,03 ± 0,4	0,2 ± 0,0	0,3 ± 0,0
4	24,88 ± 0,79	0,6 ± 0,3	0,2 ± 0,0	0,3 ± 0,0

Friabilidade

Os resultados de friabilidade dos minicomprimidos encontram-se na Tabela 6.
[Tabela 6] - Friabilidade das formulações.

Formulações	Peso (g) antes	Peso (g) depois	% perda
1	10	9,21522	7,84
2	10	9,91642	0,84
3	10	9,42311	5,76
4	10	9,60142	3,98

De acordo com os resultados, apenas a formulação 2 apresenta friabilidade aceitável, ou seja, < 1,5 %.

Desintegração

O tempo médio de desintegração das formulações de minicomprimidos de liberação prolongada está descrito na Tabela 7.
[Tabela 7] – Desintegração (s) dos minicomprimidos e ± desvio padrão.

Formulações	Média (minutos) ± DP
1	2'04'' ± 0,83'
2	34'60'' ± 4'93''
3	3'88'' ± 2'45''
4	6'86'' ± 3'03''

O tempo de desintegração das formulações 1, 3 e 4 não foram suficientes para considerá-los de liberação prolongada.

Doseamento do teor de cálcio das formulações

O doseamento do cálcio das formulações de minicomprimidos está expresso na Tabela 8.
[Tabela 8] – Doseamento de cálcio (Ca ⁺⁺) das formulações de minicomprimidos.

Formulações	Teor de Ca++ (mg) (42 minicomprimidos)	% Ca++	Teor de Ca++ (mg) por unidade
1	252,20	99,0	5,98
2	252,70	100,2	6,30
3	250,58	99,20	6,25
4	250,98	99,74	6,35

Assim, a formulação 2 apresenta os melhores resultados em todos os ensaios executados.

Desenvolvimento do revestimento externo

Inicialmente, deve-se pesar os ingredientes utilizados, como: talco, dióxido de titânio, goma guar, hipromelose, vitamina D3, álcool polivinil, maltodextrina, pigmento e água purificada. Após a passagem, deve ser feita a mistura, em um recipiente e um agitador em hélice.
Aplicação do revestimento na matriz de liberação prolongada

O revestimento dos minicomprimidos é realizado em equipamento de leito fluidizado HÜttlin ^®, modelo Mycrolab ^®(Steinen, Germany), aplicando-se uma suspensão anteriormente produzida e 200 UI de vitamina D _3.

Os versados na arte valorizarão os conhecimentos aqui apresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadas e em outras variantes, abrangidas no escopo das reivindicações anexas.

Claims

Composição farmacêutica sólida contendo vitamina D e sal de cálcio caracterizada por compreender uma matriz com liberação prolongada de vitamina D e sal de cálcio e um revestimento externo com liberação imediata de vitamina D, em que:
– a matriz compreende de 10 % a 90 % em peso de cálcio e de 5 % a 50 % em peso de um ingrediente para liberação prolongada, em relação ao peso total da matriz, e de 10 U.I a 50.000 U.I de vitamina D;
– o revestimento externo com liberação imediata compreende pelo de 10 U.I a 50.000 U.I de vitamina D e um polímero formador de película.
Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo comprimido ser um comprimido revestido ou minicomprimido revestido tendo um diâmetro de 0,5 a 7mm.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 2, caracterizada pelo revestimento externo ser uma suspensão de vitamina D e o polímero para a liberação imediata.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo revestimento externo compreender de 1 a 40% em peso do polímero formador de película acompanhado de excipientes farmacêuticos aditivos de revestimento e de 1 a 10 U.I a 50.000 U.I de vitamina D.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo revestimento compreender de 1 a 40% em peso do polímero formador de película, acompanhado de talco, dióxido de titânio, pigmentos e água, e de 10 U.I a 50.000 U.I de vitamina D.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizada pelo polímero formador de película ser selecionado do grupo dos derivados de celulose, metacrilatos, polissacarídeos, ftalatos e álcool polivinílico ou combinação dos mesmos.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo polímero formador de película ser selecionado entre derivados de celulose, metacrilatos e álcool polivinílico, goma guar, ou combinação dos mesmos.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizada pelo polímero formador de película ser hidroxipropilmetilcelulose ou álcool polivinílico.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo ingrediente para liberação prolongada ser selecionado entre derivados de celulose, metacrilatos, polissacarídeos, ftalatos, substâncias lipofílicas, álcool polivinílico ou combinação dos mesmos.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizada pelo ingrediente para liberação prolongada ser selecionado entre hidroxipropilmetilcelulose, alginato ou combinação dos mesmos.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada pela vitamina D ser vitamina D2 ou D3, ou combinação dos mesmos.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizada pela vitamina D ser a vitamina D3.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizada pelo sal de cálcio ser selecionado entre na forma de sal de acetato, escorbato, óxido, fosfato, citrato, gluconato, carbonato e bicarbonato.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizada pelo sal de cálcio ser carbonato de cálcio.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada pelo sal de cálcio ser carbonato de cálcio obtido de Lithothamnium calcareum .
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizada pelo cálcio estar presente na matriz em uma quantidade de 50 a 70% em peso em relação ao peso total da matriz e pela vitamina D3 estar presente na matriz em uma quantidade de 100 a 10.000 U.I.
Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pela vitamina D3 estar presente no revestimento externo em uma quantidade de 100 a 10.000 U.I.
Método para tratar ou prevenir condições relacionadas a baixa ingestão de cálcio e/ou maior necessidade de cálcio caracterizado por compreender a administração da composição conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17.
Uso da composição farmacêutica sólida, conforme definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado por ser para preparação de um medicamento ou suplemento para tratamento ou prevenção de condições relacionadas a baixa ingestão e/ou maior necessidade de cálcio.
Produto farmacêutico ou suplementar caracterizado por compreender a composição farmacêutica sólida, conforme definida nas reivindicações de 1 a 17, em que o referido produto pode ser na forma de sachê, frascos, flaconetes e caixas.