[go: up one dir, main page]

SK287574B6 - Pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, medicament comprising the same and use of the medicament - Google Patents

Pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, medicament comprising the same and use of the medicament Download PDF

Info

Publication number
SK287574B6
SK287574B6 SK1061-2003A SK10612003A SK287574B6 SK 287574 B6 SK287574 B6 SK 287574B6 SK 10612003 A SK10612003 A SK 10612003A SK 287574 B6 SK287574 B6 SK 287574B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dimethylamino
medicament
active compound
salt
pharmaceutical salt
Prior art date
Application number
SK1061-2003A
Other languages
Slovak (sk)
Other versions
SK10612003A3 (en
Inventor
Johannes Bartholom�Us
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grnenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grnenthal Gmbh filed Critical Grnenthal Gmbh
Publication of SK10612003A3 publication Critical patent/SK10612003A3/en
Publication of SK287574B6 publication Critical patent/SK287574B6/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A61K9/0058—Chewing gums
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/68—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain with singly-bound oxygen atoms, six-membered aromatic rings and amino groups bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C07D489/04—Salts; Organic complexes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

A pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, wherein the active compound is a salt-forming compound from the group consisting of (1RS,2RS)-3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)phenol, (-)-(1R,2R)-3-(3-dimethylamino-1-etyl-2-methylpropyl)phenol, i.e. tapentadol, (+)-(1S,2S)-3-(3-dimethylamino-1-etyl-2- methylpropyl)phenol, (2RS,3RS)-1-dimethylamino-3-(3- methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol, (-)-(1S,2S)-(3-dimethylamino- 1-etyl-1-fluoro-2-methylpropyl)phenol, (+)-(1R,2R)-3-(3- dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl)phenol, (+)-(2R,3R)-1- dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol and (-)-(2S,3S)-1-dimethylamino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3- ol. Also disclosed are medicaments comprising the aforementioned salts and use of said salts in the manufacture of medicaments for the treatment of pain and urinary incontinence.

Description

Vynález sa týka farmaceutických solí účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, liečiv obsahujúcich tieto soli a použitia týchto solí na výrobu liečiv.The invention relates to pharmaceutical salts of the active compound and at least one sugar substitute, to medicaments containing these salts and to the use of these salts for the manufacture of medicaments.

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Pri orálnom podaní vedie veľký počet farmaceutických účinných zlúčenín majúcich výborné aktivity k silne horkým chuťovým pocitom často spôsobujúcim nevoľnosť pacientov. Niektorí pacienti preto nedostatočne dodržiavajú dávkovacie inštrukcie a pre túto negatívnu chuťovú skúsenosť aj odmietajú zodpovedajúce liečivá, ktoré uvoľňujú takúto účinnú zlúčeninu tak spočiatku, ako aj počas užívania.When administered orally, a large number of pharmaceutically active compounds having excellent activities lead to strongly bitter taste sensations often causing patient discomfort. Therefore, some patients do not follow the dosing instructions poorly and, because of this negative taste experience, also refuse the corresponding drugs which release such an active compound both initially and during use.

Formulácia farmaceutický účinných zlúčenín majúcich veľmi dobrú rozpustnosť vo vode na získanie liečiv, spôsobuje často problémy vo farmaceutickej praxi. Tak sa často stáva problematickou príprava farmaceutických prostriedkov majúcich riadené uvoľňovanie kvôli veľmi dobrej rozpustnosti solí účinnej zlúčeniny vo vode. Oneskorené uvoľňovanie týchto účinných zlúčenín je možné skutočne dosiahnuť, napríklad potiahnutím farmaceutických prostriedkov filmovými povlakmi oneskorujúcimi uvoľňovanie. Tento spôsob oneskoreného uvoľňovania je ale spojený s pomerne vysokými nákladmi, pretože filmové povlaky, oneskorujúce uvoľňovanie z vodných povlakových systémov, sú často iba nedokonalou bariérou proti difúzii účinnej zlúčeniny majúcej veľmi dobrú rozpustnosť vo vode. Príprava týchto prostriedkov s oneskoreným uvoľňovaním účinnej zlúčeniny vyžaduje preto pomerne zložitý proces poťahovania s filmami v niekoľkých vrstvách. Ak sú takéto povlaky oneskorujúce uvoľňovanie aplikované z organických rozpúšťadiel, problémy spojené s ochrannou životného prostredia a so zvyškami rozpúšťadiel prípravu príslušných prostriedkov ešte viacej predražujú.Formulation of pharmaceutically active compounds having very good water solubility to obtain drugs often causes problems in pharmaceutical practice. Thus, the preparation of controlled release pharmaceutical compositions often becomes problematic due to the very good water solubility of the active compound salts. Indeed, the delayed release of these active compounds can be achieved, for example, by coating the pharmaceutical compositions with delayed release film coatings. However, this delayed release method is associated with relatively high costs, since film coatings that delay release from aqueous coating systems are often only an imperfect barrier to the diffusion of the active compound having very good water solubility. The preparation of these delayed release formulations therefore requires a relatively complex coating process with films in several layers. When such release-delay coatings are applied from organic solvents, the problems associated with environmental protection and solvent residues make the preparation of the respective compositions even more expensive.

Je preto úlohou vynálezu poskytnúť farmaceutické kombinácie účinných zlúčenín, ktoré nemajú horkú chuť. Výhodne by mali byť zodpovedajúce účinné zlúčeniny jednoduchšie formulovateľné a ich uvoľňovanie by malo byť účinnejšie oneskorované.It is therefore an object of the present invention to provide pharmaceutical combinations of active compounds which are not bitter in taste. Preferably, the corresponding active compounds should be more easily formulated and their release delayed more effectively.

Tento cieľ sa podľa vynálezu dosahuje farmaceutickými soľami, teda fyziologicky prijateľnými soľami pozostávajúcimi z farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, pričom účinnou látkou je solitvomá zlúčenina zo súboru zahrnujúceho (1RS, 2RS)-3-(3-dimetylamino-l -hydroxy-1, 2-dimetylpropyl)fenol, (-)-(1 R, 2R)-3 -(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 S, 2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenol, (2RS, 3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfeny)-2-metylpentan-3-ol, (-)-(1 S, 2S)-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -fluór-2-metylpropyl)fenol, (+)-(lR, 2R)-3-(3-dimetylamino-1-hydroxy-1, 2-dimetylpropyl)fenol, (+)-(2R, 3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3-ol a (-)-(2S, 3 S)-1 -dimetylamino-3 -(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3 -ol.This object is achieved according to the invention by pharmaceutical salts, i.e. physiologically acceptable salts consisting of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, the active ingredient being a salt-forming compound selected from the group consisting of (1RS, 2RS) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy- 1,2-dimethylpropyl) phenol, (-) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (+) - (1S, 2S) -3- ( 3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - (1S, 2S) - (3-dimethylamino-1-ethyl-1-fluoro-2-methylpropyl) phenol, (+) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol, ( + - - (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol and (-) - (2S, 3S) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-Methylpentan-3-ol.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Farmaceutická soľ farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru spočíva podľa vynálezu v tom, že účinnou zlúčeninou je solitvomá zlúčenina zo súboru zahŕňajúceho (1RS, 2RS)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1, 2-dimetylpropyl)fenol, (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 S, 2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenol, (2RS, 3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfeny)-2-metylpentan-3-ol, (-)-(1 S, 2S)-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -fluór-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 R, 2R)-3-(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1, 2-dimetylpropyl)fenol, (+)-(2R, 3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3-ol aThe pharmaceutical salt of a pharmaceutical active compound and at least one sugar substitute according to the invention is characterized in that the active compound is a salt-forming compound selected from the group consisting of (1RS, 2RS) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol, (-) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2) -methylpropyl) phenol, (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - (1S, 2S) - (3-dimethylamino-1-ethyl) -1-Fluoro-2-methylpropyl) phenol, (+) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol, (+) - (2R, 3R) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol a

(-)-(2S, 3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3-ol.(-) - (2S, 3S) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu je rozpustnosť farmaceutických solí vo vode podľa vynálezu < 250 mg/ml vody, výhodne < 200 mg/ml, obzvlášť výhodne < 150 mg/ml, najvýhodnejšie < 100 mg/ml. Je teda zrejmé, že obzvlášť so zreteľom na skutočnosť, že rozpustnosť vo vode farmaceutických solí podľa vynálezu v porovnaní s najlepšie vo vode rozpustnými soľami zodpovedajúcej účinnej zlúčeniny podľa Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List] 12. vydanie ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor/Taunus), je prakticky znížená aspoň o 50 %, výhodne aspoň o 65 %, obzvlášť výhodne aspoň o 75 % a najvýhodnejšie o 85 %, v porovnaní so zodpovedajúcim hydrochloridom. Na zodpovedajúcu literatúru je tu uvedený odkaz a je teda považovaný za súčasť vynálezu.In a preferred embodiment of the invention, the water solubility of the pharmaceutical salts of the invention is < 250 mg / ml water, preferably < 200 mg / ml, particularly preferably < 150 mg / ml, most preferably < 100 mg / ml. It is therefore clear that, in particular, in view of the fact that the water solubility of the pharmaceutical salts of the invention compared to the best water-soluble salts of the corresponding active compound of the Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List] 12th Edition ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor (Taunus), is virtually reduced by at least 50%, preferably by at least 65%, particularly preferably by at least 75%, and most preferably by 85%, as compared to the corresponding hydrochloride. Reference is made to the corresponding literature and is thus considered to be part of the invention.

Podľa vynálezu sú vhodnými náhradami cukru všetky náhrady cukru, ktoré môžu tvoriť soľ s príslušnou farmaceutický účinnou zlúčeninou za vytvorenia aspoň jednej negatívne nabitej formy. Podľa vynálezu sú zahrnuté také farmaceutické soli, v ktorých má farmaceutický účinná zlúčenina dve alebo niekoľko rôznych náhrad cukru ako zložiek soli. Výhodne obsahujú farmaceutické soli podľa vynálezu sacharín, cyklamát alebo acesulfam, obzvlášť výhodne sacharín ako solitvomú náhradu cukru.According to the invention, suitable sugar substitutes are all sugar substitutes which can form a salt with the respective pharmaceutically active compound to form at least one negatively charged form. Included in the invention are those pharmaceutical salts in which the pharmaceutically active compound has two or more different sugar substitutes as salt components. Preferably, the pharmaceutical salts according to the invention contain saccharin, cyclamate or acesulfame, particularly preferably saccharin as a salt substitute for sugar.

Podľa vynálezu sú výhodnými účinnými zlúčeninami všetky farmaceutický účinné zlúčeniny, ktoré môžu vytvárať soľ v aniónovej forme s príslušnou náhradou cukru za vytvorenia aspoň jedinej kladne nabitej formy.According to the invention, preferred active compounds are all pharmaceutically active compounds which can form a salt in anionic form with an appropriate sugar substitute to form at least one positively charged form.

Farmaceutické soli podľa vynálezu sa môžu pripravovať známymi spôsobmi pracovníkom v odbore. Výhodne sa na prípravu farmaceutických solí podľa vynálezu použije výhodne aspoň jedna soľ príslušnej účinnej látky a aspoň jedna soľ príslušnej náhrady cukru, v každom prípade sa oddelene rozpustí v množstve rozpúšťadla alebo rozpúšťadlovej zmesi v takom malom množstve, ako je len možné, prípadne za zahrievania.The pharmaceutical salts of the invention may be prepared by known methods to those skilled in the art. Preferably, at least one salt of the respective active ingredient and at least one salt of the respective sugar substitute are preferably used in the preparation of the pharmaceutical salts according to the invention, in each case dissolved separately in the amount of solvent or solvent mixture in as little as possible, optionally.

Obidva roztoky sa potom spoja prípadne za miešania a prípadne za chladenia. Pokiaľ sa farmaceutická soľ podľa vynálezu účinnej zlúčeniny a náhrady cukru vyzráža aspoň čiastočne z prípadne chladeného roztoku, oddelí sa zrazenina známymi spôsobmi, výhodne filtráciou za odsávania. Oddelená farmaceutická soľ sa prípadne čistí známymi spôsobmi pracovníkom v odbore napríklad prekryštalizáciou, premytím alebo miešaním vo vhodnom rozpúšťadle.The two solutions are then combined, optionally with stirring and optionally with cooling. When the pharmaceutical salt according to the invention of the active compound and the sugar substitute precipitates at least partially from an optionally cooled solution, the precipitate is separated by known methods, preferably by suction filtration. The separated pharmaceutical salt is optionally purified by known methods to those skilled in the art, for example, by recrystallization, washing or stirring in a suitable solvent.

Pokiaľ stále ešte nie je farmaceutická soľ dokonale vyzrážaná, skoncentruje sa zvyšný roztok výhodne dokonale na rotačnej odparke a farmaceutická soľ podľa vynálezu sa extrahuje zo zvyšku známym spôsobom pracovníkom v odbore a čistí sa, ako je uvedené.If the pharmaceutical salt is still not completely precipitated, the remaining solution is preferably concentrated on a rotary evaporator and the pharmaceutical salt of the invention is extracted from the residue in a manner known to the person skilled in the art and purified as indicated.

Rozpúšťadlo alebo rozpúšťadlovú zmes na spôsob prípravy a vhodnej reakčnej podmienky, ako sú napríklad teplota alebo reakčný čas, vždy môžu určiť pracovníci v odbore na základe jednoduchých predbežných skúšok. Pokiaľ majú tak soľ účinnej zlúčeniny, ako aj soľ náhrady cukru primeranú rozpustnosť vo vode, je rozpúšťadlom výhodne voda. Soľou príslušnej použitej zlúčeniny je výhodne hydrochlorid, hydrobromid, fosfát, hydrogenfosfát, hydrogensulfát, sulfát, nitrát alebo metylsulfát. Soľou príslušnej použitej náhrady cukru je výhodne soľ sodná, draselná, vápenatá alebo amóniová.The solvent or solvent mixture for the preparation process and suitable reaction conditions, such as temperature or reaction time, can always be determined by those skilled in the art by simple preliminary tests. If both the salt of the active compound and the sugar substitute salt have adequate water solubility, the solvent is preferably water. The salt of the particular compound used is preferably the hydrochloride, hydrobromide, phosphate, hydrogen phosphate, hydrogen sulfate, sulfate, nitrate or methyl sulfate. The salt of the respective sugar substitute used is preferably a sodium, potassium, calcium or ammonium salt.

Napokon je tiež možné nechávať vzájomne reagovať príslušnú účinnú zlúčeninu samu osebe [sic] s voľnou kyselinou náhrady cukru vo vhodnom reakčnom prostredí a izolovať a prípadne čistiť farmaceutickú soľ takto získanú známym spôsobom pracovníkom v odbore.Finally, it is also possible to react the respective active compound per se [sic] with the free sugar substitute acid in a suitable reaction medium and to isolate and optionally purify the pharmaceutical salt thus obtained in a manner known to those skilled in the art.

Vynález sa tiež týka liečiv obsahujúcich aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa vynálezu a prípadne fyziologicky prijateľné excipienty. Zodpovedajúcich liečiv sa môže používať na ošetrovanie indikácií známych pre príslušné účinné zlúčeniny.The invention also relates to medicaments comprising at least one pharmaceutical salt of the invention and optionally physiologically acceptable excipients. The corresponding drugs can be used to treat the indications known for the respective active compounds.

Výhodne sa liečivá podľa vynálezu, obsahujúce aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa vynálezu, používajú na ošetrovanie bolesti. Výhodne liečivo podľa vynálezu obsahuje zodpovedajúce sacharidy ako farmaceutické soli týchto účinných zlúčenín.Preferably, the medicaments of the invention containing at least one pharmaceutical salt of the invention are used for the treatment of pain. Preferably, the medicament of the invention contains the corresponding saccharides as pharmaceutical salts of these active compounds.

Na ošetrovanie močovej inkontinencie sa výhodne používajú liečivá podľa vynálezu obsahujúce aspoň jednu farmaceutickú soľ. Výhodne liečivo podľa vynálezu obsahuje zodpovedajúce sacharináty ako farmaceutické soli týchto účinných zlúčenín.For the treatment of urinary incontinence, medicaments according to the invention comprising at least one pharmaceutical salt are preferably used. Preferably, the medicament of the invention contains the corresponding saccharinates as pharmaceutical salts of these active compounds.

Liečivá podľa vynálezu môžu byť v pevnej, v polopevnej alebo kvapalnej forme. Výhodne sú liečivá podľa vynálezu vhodné na orálne podanie.The medicaments according to the invention may be in solid, semi-solid or liquid form. Preferably, the medicaments of the invention are suitable for oral administration.

Výhodne majú liečivá podľa vynálezu formu gélu, žuvacej gumy, šťavy, spreja, tabliet, žuvacích tabliet, potiahnutých tabliet, prášku, prípadne plneného do kapsúl, ľahko rekonštituovateľných suchých prostriedkov, výhodne gélu, vodných alebo olejových štiav, sublinguálnych sprejov, tabliet alebo žuvacích tabliet.Preferably, the medicaments according to the invention are in the form of a gel, chewing gum, juice, spray, tablets, chewable tablets, coated tablets, powder, optionally filled in capsules, easily reconstitutable dry compositions, preferably gel, water or oil juices, sublingual sprays, tablets or chewable tablets. .

Podobne výhodne sa liečivá podľa vynálezu môžu formulovať v mnohočasticovej forme, výhodne vo forme mikrotabliet, mikrokapsúl, granúl, kryštálov alebo peliet účinnej zlúčeniny, predovšetkým výhodne vo forme mikrotabliet, granúl alebo peliet, prípadne plnených do kapsúl alebo zlisovaných do tablety.Likewise, the medicaments of the invention may be formulated in multiparticulate form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, granules, crystals or pellets of the active compound, particularly preferably in the form of microtablets, granules or pellets, optionally filled into capsules or compressed into a tablet.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme granúl alebo peliet, môžu mať granuly alebo pelety veľkosť v rozmedzí 0,1 až 3 mm, obzvlášť výhodne v rozmedzí 0,5 až 2 mm.When the medicament according to the invention is in the form of granules or pellets, the granules or pellets may have a size in the range of 0.1 to 3 mm, particularly preferably in the range of 0.5 to 2 mm.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme mikrotabliet, môžu mať priemer v rozmedzí 0,5 až 5 mm, obzvlášť výhodne v rozmedzí 1 až 3 mm a predovšetkým v rozmedzí 1 až 2 mm.If the medicament according to the invention is in the form of microtablets, they may have a diameter in the range of 0.5 to 5 mm, particularly preferably in the range of 1 to 3 mm and in particular in the range of 1 to 2 mm.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme kryštálov, mikročastíc, mikropeliet alebo mikrokapsúl, môžu mať priemer v rozmedzí 10 pm až 1 mm, obzvlášť výhodne v rozmedzí 15 pm až 0,5 mm a predovšetkým v rozmedzí 30 pm až 200 pm.When the medicament according to the invention is in the form of crystals, microparticles, micropellets or microcapsules, they may have a diameter in the range of 10 µm to 1 mm, particularly preferably in the range of 15 µm to 0.5 mm and especially in the range of 30 µm to 200 µm.

V závislosti od vyhotovenia liečiva podľa vynálezu môže prídavné ako ďalšie zložky obsahovať bežné fyziologicky prijateľné excipienty, známe odborníkom v odbore.Depending on the embodiment of the medicament of the invention, the additional ingredients may contain conventional physiologically acceptable excipients known to those skilled in the art.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme tabliet alebo mikrotabliet, môže obsahovať fyziologicky prijateľné excipienty, výhodne mikrokryštalickú celulózu, étery celulózy, laktózu, škrob, deriváty škrobu, cukrové alkoholy, hydrogenfosforečnan vápenatý a bežné spojivá, regulátory tečenia, mazadlá a/alebo dezintegranty, známe pracovníkom v odbore.When the medicament of the invention is in the form of tablets or micro-tablets, it may contain physiologically acceptable excipients, preferably microcrystalline cellulose, cellulose ethers, lactose, starch, starch derivatives, sugar alcohols, calcium hydrogen phosphate and conventional binders, flow regulators, lubricants and / or disintegrants known. workers in the field.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme gélu alebo žuvacej gumy, môže výhodne obsahovať metylparabén, propylparabén, xylitol a/alebo xantánovú gumu ako fyziologicky prijateľné excipienty.When the medicament of the invention is in the form of a gel or chewing gum, it may advantageously contain methylparaben, propylparaben, xylitol and / or xanthan gum as physiologically acceptable excipients.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme peliet, granúl alebo mikropeliet, obsahuje výhodne mikrokryštalickú celulózu, étery celulózy, laktózu, škrob, deriváty škrobu, cukrové alkoholy, hydrogenfosforečnan vápenatý, mastné alkoholy, estery glycerolu alebo estery mastných kyselín ako fyziologicky prijateľné excipienty.When the medicament according to the invention is in the form of pellets, granules or micropellets, it preferably contains microcrystalline cellulose, cellulose ethers, lactose, starch, starch derivatives, sugar alcohols, calcium hydrogen phosphate, fatty alcohols, glycerol esters or fatty acid esters as physiologically acceptable excipients.

Ak je liečivo podľa vynálezu vo forme mikrokapsúl alebo mikročastíc, môže obsahovať v závislosti od povahy spôsobu použitého na ich prípravu, známe fyziologicky prijateľné excipienty známe pracovníkom v odbore.When the medicament of the invention is in the form of microcapsules or microparticles, it may contain, depending on the nature of the method used for their preparation, known physiologically acceptable excipients known to those skilled in the art.

Liečivá sa môžu pripravovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.The medicaments may be prepared by methods known to those skilled in the art.

Ak sú liečivá vo forme tabliet, výhodne farmaceutická soľ podľa vynálezu a prípadne farmaceutický prijateľné excipienty sa výhodne spolu miesia za získania homogénnej zmesi, zmes sa spracuje na získanie granúl granuláciou za vlhka, za sucha alebo za tavenia a granuly sa zlisujú za získania tabliet alebo sa farmaceutická soľ s ďalšími excipientmi priamo tabletizuje. Tablety sa tiež môžu vyrábať lisovaním, prípadne potiahnutím peliet, kryštálov účinnej látky, mikročastíc alebo mikrokapsúl.If the medicaments are in the form of tablets, preferably the pharmaceutical salt of the invention and optionally the pharmaceutically acceptable excipients are preferably mixed together to obtain a homogeneous mixture, the mixture is processed to obtain granules by wet, dry or melt granulation and the granules are compressed to obtain tablets or the pharmaceutical salt directly tabletizes with other excipients. Tablets can also be made by compression or coating of pellets, active ingredient crystals, microparticles or microcapsules.

Liečivá podľa vynálezu vo forme peliet sa môžu výhodne vyrábať miešaním farmaceutickej soli a farmaceutický prijateľných excipientov, vytlačovaním a sferonizáciou za peletizácie alebo priamou peletizáciou vo vysokorýchlostnom mixéri alebo v rotore fluidizovanej vrstvy. Pelety sa zvlášť výhodne pripravujú vytlačovaním vlhkej hmoty a následnou sferonizáciou.The medicaments according to the invention in the form of pellets can be advantageously produced by mixing the pharmaceutical salt and pharmaceutically acceptable excipients, extrusion and spheronization under pelletization or direct pelletization in a high speed mixer or in a fluidized-bed rotor. The pellets are particularly preferably prepared by extruding a wet mass followed by spheronization.

Mikrokapsuly sa vyrábajú známymi spôsobmi napríklad rozprašovacím sušením, solidifkáciou spreja alebo koacerváciou.Microcapsules are prepared by known methods, for example by spray drying, spray solidification or coacervation.

Liečivá podľa vynálezu v polopevnej forme, ako sú napríklad gély alebo žuvacia guma, sú výhodne vhodné na podávanie farmaceutickej soli podľa vynálezu prostredníctvom ústnej sliznice; liečivá podľa vynálezu v pevnej alebo v kvapalnej forme, napríklad vo forme olejových alebo vodných štiav, tabliet alebo multičastíc, sú predovšetkým vhodné na podávanie farmaceutických solí podľa vynálezu prostredníctvom zažívacieho traktu. Ak absorpcia účinnej zlúčeniny z liečiva podľa vynálezu v pevnej forme je iba zameraná na zažívací trakt, musia byť liečivá vybavené enterickým povlakom. Tento enterický povlak umožňuje priechod gastrickým traktom v nerozpustenej forme a uvoľnenie farmaceutickej soli iba v črevnom trakte. Výhodne sa enterický povlak rozpúšťa pri hodnote pH v rozmedzí 5 až 7,5.The medicaments of the invention in semi-solid form, such as gels or chewing gum, are preferably suitable for administering the pharmaceutical salt of the invention via the oral mucosa; The medicaments of the invention in solid or liquid form, for example in the form of oily or aqueous juices, tablets or multiparticulates, are particularly suitable for administering the pharmaceutical salts of the invention via the gastrointestinal tract. If the absorption of the active compound from the medicament of the invention in solid form is merely directed to the gastrointestinal tract, the medicaments must be provided with an enteric coating. This enteric coating permits passage through the gastric tract in undissolved form and release of the pharmaceutical salt only in the intestinal tract. Preferably, the enteric coating dissolves at a pH in the range of 5 to 7.5.

Liečivá podľa vynálezu môžu obsahovať farmaceutické soli podľa vynálezu tiež čiastočne alebo úplne vo forme s oneskoreným uvoľňovaním.The medicaments according to the invention may also contain the pharmaceutical salts according to the invention partly or completely in a delayed release form.

Oneskorené uvoľňovanie účinnej zlúčeniny sa výhodne dosahuje nanesením povlaku umožňujúceho oneskorené uvoľňovanie, zapustením účinnej zlúčeniny do matrice umožňujúcej oneskorené uvoľňovanie, viazanie na ionexovú živicu alebo kombináciou týchto spôsobov umožňujúcich oneskorené uvoľňovanie.The delayed release of the active compound is preferably achieved by applying a delayed release coating, embedding the active compound in a delayed release matrix, binding to an ion exchange resin, or a combination of these delayed release methods.

Výhodne sú povlaky umožňujúce oneskorené uvoľňovanie na báze vo vode nerozpustného, prípadne modifikovaného prírodného alebo syntetického polyméru alebo prírodného, polosyntetického alebo syntetického vosku alebo tuku, alebo mastného alkoholu alebo na báze zmesí aspoň dvoch týchto uvedených zložiek.Preferably, the delayed release coatings are based on a water-insoluble, optionally modified natural or synthetic polymer or a natural, semi-synthetic or synthetic wax or fat, or a fatty alcohol, or based on mixtures of at least two of said components.

Vo vode nerozpustné polyméry, používané na prípravu povlakov umožňujúcich oneskorené uvoľňovanie, sú výhodne poly(met)akryláty, zvlášť polyalkyl(met)akryláty s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom podiele, polydialkylaminoalkyl(met)akryláty s 1 až 4 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele a/alebo ich kopolyméry, predovšetkým kopolyméry etylakrylát/metylmetakrylát s molárnym pomerom monomérov 2:1, etylakrylát/metylmetakrylát/trimetylamóniumetylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1:2: : 0,1, etylakrylát/metylmetakrylát/ trimetylamónium-metylmetakrylátchlorid s molárnym pomerom monomérov 1 : 2 : 0,2 alebo zmes aspoň dvoch skôr uvedených polymérov.The water-insoluble polymers used to prepare the delayed release coatings are preferably poly (meth) acrylates, especially poly (meth) acrylates having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, polydialkylaminoalkyl (meth) acrylates having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moieties and / or copolymers thereof, especially copolymers of ethyl acrylate / methyl methacrylate with a molar ratio of monomers of 2: 1, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methyl methacrylate chloride with a molar ratio of monomers of 1: 2: 0.1, ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethyl methacrylate 1: 2: 0.2 or a mixture of at least two of the above polymers.

Tieto povlakové materiály sú obchodne dostupné ako hmotnostné 30 % vodné latexové disperzie pod obchodným názvom Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® a Eudragit RL30D® a výhodne sa samy osebe používajú ako povlakové materiály.These coating materials are commercially available as 30% by weight aqueous latex dispersions under the trade names Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® and Eudragit RL30D® and are preferably used as coating materials per se.

Obdobne výhodne vo vode nerozpustnými polymérmi, používanými na prípravu povlakov na oneskorené uvoľňovanie pre liečivá podľa vynálezu, môžu byť polyvinylacetáty prípadne v kombinácii s ďalšími excipentmi. Sú obchodne dostupné ako vodné disperzie obsahujúce hmotnostné 27 % polyvinylacetátu, 2,5 % povidónu a 0,3 % nátriumlaurylsulfátu (Kollicoat SR 30 D®).Similarly, preferably the water-insoluble polymers used to prepare the delayed release coatings for the medicaments of the invention may be polyvinyl acetates optionally in combination with other excipients. They are commercially available as aqueous dispersions containing by weight 27% polyvinyl acetate, 2.5% povidone and 0.3% sodium lauryl sulfate (Kollicoat SR 30 D®).

Podľa ďalšieho uskutočnenia povlaky na oneskorené uvoľňovanie liečiv podľa vynálezu sú na báze vo vode nerozpustných derivátov celulózy, výhodne alkylcelulóz, ako je napríklad etylcelulóza alebo na báze esterov celulózy, ako sú napríklad acetátcelulózy. Povlaky z etylcelulózy alebo z acetátu celulózy sa výhodne nanášajú z vodných pseudolatexových disperzií. Vodné pseudolatexové disperzie sú obchodne dostupné ako hmotnostné 30 % disperzie (Aquacoat®) alebo hmotnostné 25 % disperzie (Surelease®) a môžu sa výhodne používať ako poťahový materiál.According to another embodiment, the delayed release coatings of the medicaments according to the invention are based on water-insoluble cellulose derivatives, preferably alkylcelluloses, such as ethylcellulose, or based on cellulose esters, such as cellulose acetate. The coatings of ethylcellulose or cellulose acetate are preferably applied from aqueous pseudolatex dispersions. Aqueous pseudolatex dispersions are commercially available as 30% by weight dispersion (Aquacoat®) or 25% by weight dispersion (Surelease®) and can be advantageously used as a coating material.

Ako výhodné prírodné, polosyntetické alebo syntetické vosky, tuky alebo mastné alkoholy pre povlaky na oneskorené uvoľňovanie liečiv podľa vynálezu sa uvádzajú vosk kamaubský, včelí, glycerolmonostearát, glycerolmonobehenát, (Compritol ATO888®), glycerolditripalmitostearát (Precirol ATO5®), mikrokryštalic4 ký vosk, cetylalkohol, cetylstearylalkohol alebo zmes aspoň dvoch týchto produktov.Preferred natural, semisynthetic or synthetic waxes, fats or fatty alcohols for the delayed release coatings of the present invention include kamauba wax, bee, glycerol monostearate, glycerol monobehenate, (Compritol ATO888®), glycerol ditripalmitostearate (Precirol® cosyl acetate) cosyl acetate ATO4 cetyl alcohol ATO , cetyl stearyl alcohol or a mixture of at least two of these products.

Ak je povlak na oneskorené uvoľňovanie na báze vo vode nerozpustného, prípadne modifikovaného prírodného a/alebo syntetického polyméru, poťahová disperzia alebo roztok môžu obsahovať prídavné k zodpovedajúcemu polyméru známe fyziologicky prijateľné zmäkčovadlo známe pracovníkom v odbore na zníženie minimálnej nutnej teploty filmu.If the delayed release coating is based on a water-insoluble, optionally modified natural and / or synthetic polymer, the coating dispersion or solution may contain, in addition to the corresponding polymer, a known physiologically acceptable plasticizer known to those skilled in the art to reduce the minimum necessary film temperature.

Ako vhodné zmäkčovadlá sa uvádzajú napríklad lipofilné diestery alifatických alebo aromatických dikarboxylových kyselín so 6 až 40 atómami uhlíka a alifatické alkoholy s 1 až 8 atómami uhlíka, ako sú napríklad dibutylftalát, dietylftalát, dibutylsebakát alebo dietylsebakát, hydrofilné alebo lipofilné estery kyseliny citrónovej, ako napríklad trietylcitrát, tributylcitrát, acetyltributylcitrát alebo acetyltrietylcitrát, polyalkylénglykoly, napríklad polyetylénglykoly alebo polypropylénglykoly, estery glycerolu, napríklad triacetin, acetylované monoglyceridy a diglyceridy C23H44O5 až C25H47O7 (Myvacet®), glyceridy so stredným reťazcom (Miglyol®), olejová kyselina alebo zmesi aspoň dvoch týchto zmäkčovadiel.Suitable plasticizers include, for example, lipophilic diesters of C 6 -C 40 aliphatic or aromatic dicarboxylic acids and C 1 -C 8 aliphatic alcohols, such as dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dibutyl sebacate or diethyl sebacate, hydrophilic or triethyl esters of citric acid, e.g. , tributylcitrate, acetyltributylcitrate or acetyltriethylcitrate, polyalkylene glycols, for example polyethylene glycols or polypropylene glycols, glycerol esters, for example triacetin, acetylated monoglycerides and diglycerides of C23H44O5 to C25H47O7 (mixtures of these two), glycols of the two (Myvacet®)).

Výhodne vodné disperzie Eudragitu RS® a prípadne Eudragitu RL® obsahujú trietylcitrát ako zmäkčovadlo.Preferably, the aqueous dispersions of Eudragit RS® and optionally Eudragit RL® contain triethyl citrate as a plasticizer.

Výhodne povlak na oneskorené uvoľňovanie obsahuje zmäkčovadlo alebo zmäkčovadlá v hmotnostnom množstve v rozmedzí 5 až 50 %, zvlášť výhodne 10 až 40 a predovšetkým 10 až 30 %, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru.Preferably, the delayed release coating comprises a plasticizer or plasticizers in an amount by weight in the range of 5 to 50%, particularly preferably 10 to 40, and in particular 10 to 30%, based on the weight of the polymer used.

V jednotlivých prípadoch, napríklad v prípade acetátu celulózy, sa tiež môže použiť väčšie množstvo zmäkčovadlá, výhodne hmotnostné až 110 %, vztiahnuté na hmotnosť acetátu celulózy.In individual cases, for example in the case of cellulose acetate, a larger amount of plasticizer, preferably up to 110% by weight, based on the weight of cellulose acetate, can also be used.

Okrem toho povlaky na oneskorené uvoľňovanie môžu obsahovať ďalšie, pracovníkom v odbore známe excipienty, ako sú napríklad mazadlá, výhodne mastenec alebo glycerolmonostearát, farbiace pigmenty, výhodne oxidy železa alebo oxid titaničitý alebo povrchovo aktívne činidlá, napríklad Tween 80®.In addition, the delayed release coatings may contain other excipients known to those skilled in the art, such as lubricants, preferably talc or glycerol monostearate, coloring pigments, preferably iron oxides or titanium dioxide, or surfactants such as Tween 80®.

Profil uvoľňovania oneskorene účinnej zlúčeniny sa môže nastaviť pracovníkom v odbore známymi spôsobmi, napríklad hrúbkou povlaku alebo použitím ďalších excipientov ako zložiek povlaku. Takými vhodnými excipientmi sú napríklad hydrofilné činidlá alebo od hodnoty pH závislé pórotvomé činidlá, ako sú napríklad karboxymetylcelulóza acetátftalát celulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, laktóza, polyetylénglykol alebo manitol alebo vo vode rozpustné celulózy, výhodne hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydroxypropylcelulóza.The release profile of the delayed active compound can be adjusted by methods known to those skilled in the art, for example by coating thickness, or by using other excipients as coating components. Such suitable excipients are, for example, hydrophilic agents or pH-dependent pore-forming agents such as carboxymethylcellulose cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, lactose, polyethylene glycol or mannitol, or water-soluble celluloses, preferably hydroxypropylmethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose.

Povlaky na oneskorené uvoľňovanie môžu tiež obsahovať nerozpustné alebo lipofilné excipienty, ako sú napríklad alkylizovaný kremík, ako je napríklad obchodný produkt Aerosil R972® alebo stearát horečnatý, na ďalšiu intenzifikáciu oneskoreného uvoľňovania.The delayed release coatings may also contain insoluble or lipophilic excipients, such as an alkylated silicon such as Aerosil R972® commercial product or magnesium stearate, to further intensify the delayed release.

Príslušné prostriedky liečiv podľa vynálezu môžu prípadne tiež obsahovať prídavné k povlaku na oneskorené uvoľňovanie aspoň ešte jeden ďalší povlak. Tým môže byť napríklad povlak na zlepšenie chuti alebo enterický povlak.Optionally, the respective medicament compositions of the invention may also contain at least one additional coating in addition to the delayed release coating. This may be, for example, a taste improving coating or an enteric coating.

Enterický povlak je výhodne na báze kopolymérov metakrylová kyselina/metylmetakrylát s molámym pomerom monomérov 1 : 1 (Eudragit L®), kopolymérov metakrylová kyselina/metylmetakrylát s molámym pomerom monomérov 1 : 2 (Eudragit S®), kopolymérov metakrylová kyselina/etylakrylát s molámym pomerom monomérov 1 : 1 (Eudragit L3OD-55®), kopolymérov metakrylová kyselina/metylakrylát/metylmetakrylát s molámym pomerom monomérov 7:3:1 (Eudragit FS®), na báze šelaku acetátsukcinátu hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalátu celulózy alebo zmesi aspoň dvoch týchto produktov, ktoré sa prípadne môžu tiež používať v kombinácii s uvedenými vo vode nerozpustnými poly(met)akrylátmi, výhodne v kombinácii s obchodným produktom Eudragit NE30D® a/alebo Eudragit RL®, a/alebo Eudragit RS®.The enteric coating is preferably based on methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers with a 1: 1 monomer ratio (Eudragit L®), methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers with a 1: 2 monomer ratio (Eudragit S®), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers 1: 1 monomers (Eudragit L3OD-55®), methacrylic acid / methyl acrylate / methyl methacrylate copolymers with a monomer ratio of 7: 3: 1 (Eudragit FS®), based on shellac of hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate or mixtures of at least two of these products may optionally also be used in combination with said water-insoluble poly (meth) acrylates, preferably in combination with the commercial product Eudragit NE30D® and / or Eudragit RL®, and / or Eudragit RS®.

Povlaky sa môžu nanášať známym spôsobom vhodným pre príslušný povlak a známym pracovníkom v odbore, ako sú napríklad nastriekanie roztoku, disperzie alebo suspenzie, nanášanie taveniny alebo nanášanie prášku. Roztoky, disperzie alebo suspenzie sa môžu používať vo forme vodných a/alebo organických roztokov alebo disperzií. Výhodne sa používajú vodné disperzie. Ako organické rozpúšťadlá, ktoré sa môžu používať na tento účel, sa napríklad uvádzajú alkoholy ako napríklad etanol alebo izopropanol, ketóny ako napríklad acetón, estery ako napríklad etylacetát, chlórované uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán, pričom sú zvlášť výhodné alkoholy alebo ketóny. Tiež sa môžu používať zmesi aspoň dvoch týchto rozpúšťadiel.The coatings may be applied in a known manner suitable for the respective coating and known to those skilled in the art, such as by spraying a solution, dispersion or suspension, melt coating or powder coating. The solutions, dispersions or suspensions may be used in the form of aqueous and / or organic solutions or dispersions. Aqueous dispersions are preferably used. Organic solvents which may be used for this purpose are, for example, alcohols such as ethanol or isopropanol, ketones such as acetone, esters such as ethyl acetate, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, alcohols or ketones being particularly preferred. Mixtures of at least two of these solvents may also be used.

Ak je liečivom multičasticová forma a účinná zlúčenina sa má uvoľňovať aspoň čiastočne oneskorene, nanáša sa povlak na oneskorené uvoľňovanie výhodne tak, že multičasticové formy, obsahujúce soľ účinnej zlúčeniny, sa potiahnu po svojej príprave zodpovedajúcimi polymérmi prípadne inou ďalšou účinnou zlúčeninou a/alebo rovnakou soľou účinnej zlúčeniny a prípadne ďalšími fyziologicky prijateľnými excipientmi z vodného a/alebo z organického prostredia, výhodne z vodného prostredia spôsobom vo fluidizovanej vrstve a povlak sa výhodne súčasne suší vo fluidizovanej vrstve pri známych teplotách a prípadne za rýchleho ochladenia.If the drug is a multiparticulate form and the active compound is to be released at least partially delayed, a delayed release coating is applied preferably by coating the multiparticulates containing the active compound salt with the corresponding polymers or other additional active compound and / or the same salt after preparation. of the active compound and optionally other physiologically acceptable excipients from an aqueous and / or organic medium, preferably from an aqueous medium in a fluidized-bed process, and the coating is preferably simultaneously co-dried in a fluidized-bed at known temperatures and optionally with rapid cooling.

Výhodne sa sušenie povlaku uskutočňuje v prípade poly(met)-akrylátových povlakov privádzaným vzduchom s teplotou v rozmedzí 30 až 50 °C, zvlášť v rozmedzí 35 až 45 °C.Preferably, the drying of the coating is carried out in the case of poly (meth) acrylate coatings by supply air at a temperature in the range of 30 to 50 ° C, in particular in the range of 35 to 45 ° C.

Povlaky na celulózovej báze, napríklad na báze etylcelulózy alebo acetátu celulózy, sa výhodne sušia pri teplote v rozmedzí 50 až 80 °C, zvlášť v rozmedzí 55 až 65 °C.Cellulose-based coatings, for example based on ethylcellulose or cellulose acetate, are preferably dried at a temperature in the range of 50-80 ° C, especially in the range of 55-65 ° C.

Voskové povlaky sa môžu nanášať taveninou povlakovej hmoty vo fluidizovanej vrstve pri ochladení na teplotu pod príslušnú teplotu topenia po skončení poťahovania na dokonalé stuhnutie. Voskové povlaky sa tiež môžu nanášať nastriekaním roztokov v organických rozpúšťadlách.The wax coatings may be applied by the melt of the coating composition in the fluidized bed while cooling to a temperature below the appropriate melting point after the coating has been completed for complete solidification. The wax coatings can also be applied by spraying solutions in organic solvents.

Na modifikáciu profilu uvoľňovania účinnej zlúčeniny môže liečivo podľa vynálezu obsahovať farmaceutickú soľ, ktorá sa uvoľňuje oneskorene po zapustení do matrice na oneskorené uvoľňovanie výhodne za rovnomerného dispergovania.In order to modify the release profile of the active compound, the medicament of the invention may comprise a pharmaceutical salt which is released delayed upon embedding into the delayed release matrix, preferably with uniform dispersion.

Matricové materiály, ktoré sa môžu použiť, sú fyziologicky prijateľné hydrofílné materiály, ktoré sú pracovníkom v odbore známe. Výhodne sa ako hydrofílné matricové materiály používajú polyméry obzvlášť výhodne polyméme étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylové živice. Obzvlášť výhodnými matricovými materiálmi sú etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, poly(met)akrylová kyselina a/alebo jej deriváty, napríklad jej soli, amidy alebo estery.The matrix materials that can be used are physiologically acceptable hydrophilic materials known to those skilled in the art. Preference is given to using polymers particularly preferably as polymeric cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins as hydrophilic matrix materials. Particularly preferred matrix materials are ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, poly (meth) acrylic acid and / or derivatives thereof, for example salts, amides or esters thereof.

Podobne výhodné sú matricové materiály pripravené z hydrofóbnych materiálov, ako sú hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo vhodné estery alebo étery alebo zmesi aspoň dvoch uvedených materiálov. Obzvlášť výhodnými hydrofóbnymi používanými materiálmi sú monoglyceridy alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 atómami uhlíka a/alebo vosky alebo zmesi aspoň dvoch týchto materiálov.Likewise preferred are matrix materials prepared from hydrophobic materials such as hydrophobic polymers, waxes, fats, long chain fatty acids, fatty alcohols or suitable esters or ethers or mixtures of at least two of said materials. Particularly preferred hydrophobic materials used are C12-30 fatty acid monoglycerides or diglycerides and / or C12-30 fatty alcohols and / or waxes or mixtures of at least two of these materials.

Tiež sa môžu používať uvedené hydrofílné a hydrofóbne materiály ako matricové materiály na oneskorené uvoľňovanie.Also, said hydrophilic and hydrophobic materials can be used as delayed release matrix materials.

Matrice na oneskorené uvoľňovanie sa môžu pripravovať spôsobmi známymi pracovníkom v odbore.Delayed release matrices can be prepared by methods known to those skilled in the art.

Vynález sa tiež týka použitia aspoň jednej farmaceutickej soli podľa vynálezu a prípadne fyziologicky prijateľných excipientov na výrobu liečiv. Zodpovedajúce liečivá sa môžu používať na ošetrovanie indikácií známych na použitie príslušných účinných zlúčenín.The invention also relates to the use of at least one pharmaceutical salt of the invention and optionally physiologically acceptable excipients for the manufacture of medicaments. The corresponding drugs can be used to treat indications known for use of the respective active compounds.

Výhodné je použitie aspoň jednej farmaceutickej soli solitvomého opioidu, opioidného analógu, efedrínu, chlorquinu, lidokainu, etaverinu, preglumetacínu alebo triflupromazinu alebo solitvomej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II), (III) alebo (IV), charakterizovanej na výrobu liečiva na ošetrovanie bolesti, pričom sú soľami týchto účinných zlúčenín výhodne ich sacharináty.The use of at least one pharmaceutical salt of a salt-forming opioid, an opioid analogue, ephedrine, chlorquine, lidocaine, etaverine, preglumetacin or triflupromazine or a salt-forming compound of formula (I), (II), (III) or (IV) is characterized. pain treatment, the salts of these active compounds preferably being saccharinates.

Celkové množstvo príslušnej farmaceutickej soli, ktoré sa podáva pacientom, sa mení napríklad podľa hmotnosti pacienta, podľa indikácie a závažnosti ošetrovanej bolesti alebo poruchy. Pracovníkom v odbore je známe podľa príslušnej účinnej látky, aká veľkosť dávky sa má zvoliť na dosiahnutie žiaduceho cieľa.The total amount of the respective pharmaceutical salt to be administered to patients varies, for example, according to the weight of the patient, the indication and the severity of the pain or disorder being treated. It is known to the person skilled in the art according to the active substance which dose is to be chosen to achieve the desired objective.

Farmaceutické soli podľa vynálezu farmaceutický účinnej zlúčeniny a náhrada cukru sú odlišné od dosiaľ bežne používaných solí týchto účinných zlúčenín s nízkou rozpustnosťou vo vode. Výhodne majú tieto sacharináty príslušných účinných látok rozpustnosť vo vode bežne < 250 mg/ml vody, v porovnaní s rozpustnosťou bežných solí zodpovedajúcej účinnej zlúčeniny nižšie aspoň o 50 %.The pharmaceutical salts according to the invention of the pharmaceutical active compound and the sugar substitute are different from the hitherto commonly used salts of these active compounds with low water solubility. Preferably, these saccharinates of the respective active compounds have a water solubility of typically < 250 mg / ml water, compared to a solubility of the common salts of the corresponding active compound of at least 50%.

Formulácia týchto farmaceutických solí na liečivá, napríklad prípravou granúl vytlačovaním, je tak zjednodušená. V dôsledku zmienenej rozpustnosti farmaceutickej soli podľa vynálezu ďalej umožňujú účinnejšie oneskorené uvoľňovanie účinnej zlúčeniny pri použití známych spôsobov v porovnaní so zvyčajne používanými soľami. Liečivá s oneskoreným uvoľňovaním, ktoré obsahujú farmaceutické soli podľa vynálezu sa preto môžu vyrábať jednoduchšie a menej nákladné. To platí aj pre iné modifikácie liečiv podľa vynálezu, ako sú napríklad enterické povlaky.The formulation of these pharmaceutical salts into medicaments, for example by preparation of granules by extrusion, is thus simplified. Furthermore, due to the solubility of the pharmaceutical salt according to the invention, they allow a more effective delayed release of the active compound using known methods compared to the commonly used salts. The delayed release medicaments containing the pharmaceutical salts of the invention can therefore be manufactured more easily and less costly. This also applies to other modifications of the medicaments according to the invention, such as enteric coatings.

Pri liečivách podľa vynálezu, ktoré sa používajú na podávanie príslušnej farmaceutickej soli prostredníctvom ústnej sliznice alebo gastrického traktu, sa navyše dosahuje širšie riadenie uvoľňovania príslušnej účinnej zlúčeniny bez použitia matrice na oneskorené uvoľňovanie a/alebo povlaku na oneskorené uvoľňovanie, ale prípadne s enterickým povlakom.In addition, the medicaments of the invention which are used to administer the respective pharmaceutical salt via the oral mucosa or the gastric tract provide broader release control of the respective active compound without the use of a delayed release matrix and / or a delayed release coating, but optionally with an enteric coating.

Liečivá podľa vynálezu vo forme, ktoré sa majú podávať orálne, a ktoré uvoľňujú príslušnú účinnú zlúčeninu ihneď alebo bezprostredne po podaní, sú výhodné tiež tým, že horká alebo na vracanie nútiaca chuť je kompenzovaná súčasne uvoľňovaním náhrady cukru. Podľa inštrukcií sa pacientom výrazne zlepšuje prijateľnosť liečiva, ktoré obsahuje príslušnú účinnú zlúčeninu v podobe soli. Liečivá podľa vynálezu sú okrem toho vhodné pre diabetikov.The medicaments according to the invention in the form to be administered orally and which release the respective active compound immediately or immediately after administration are also advantageous in that the bitter or nausea-like taste is compensated simultaneously by the release of the sugar substitute. According to the instructions, the acceptability of a medicament containing a corresponding active compound in the form of a salt is greatly improved to patients. In addition, the medicaments of the invention are suitable for diabetics.

Pre veľký počet uvedených účinných zlúčenín je rozpustnosť vo vode bežných solí účinných látok známa napríklad z publikácie Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List], 12, vydanie ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor/Taunus, na ktorú sa tu výrazne [sic] poukazuje.Because of the large number of active compounds mentioned, the water solubility of conventional active compound salts is known, for example, from Pharmazeutische Stoffliste [Pharmaceutical Substance List], 12, edition of ABDATA Pharma-Daten-Service, 65735 Eschbor / Taunus, which is hereby [sic] .

Ak rozpustnosť vo vode soli účinnej zlúčeniny nie je známa, môže sa stanoviť neskôr uvedeným spôsobom, ktorým sa stanovuje rozpustnosť vo vode farmaceutických soli podľa vynálezu:If the water solubility of the salt of the active compound is unknown, it can be determined by the following method to determine the water solubility of the pharmaceutical salts of the invention:

Do čírej bezfarebnej nádoby, vyrobenej z priehľadného materiálu, napríklad zo skla alebo z plastu, sa vnesie 1 ml vody bez iónov alebo frakcie (množstvo A v ml) pri teplote 20 °C. Za miešania magnetickou miešacou tyčinkou sa testuje po častiach pridávaná bežná soľ účinnej zlúčeniny alebo farmaceutická soľ podľa vynálezu.In a clear colorless container made of a transparent material such as glass or plastic, 1 ml of ion-free water or fraction (quantity A in ml) is introduced at 20 ° C. The conventional salt of the active compound or the pharmaceutical salt of the invention is tested in portions under stirring with a magnetic stir bar.

Ak sa množstvo pridanej soli B (v mg) dokonale rozpustí, pridá sa pomaly ďalšie množstvo rovnakej soli. Každé ďalšie pridané množstvo sa zaznamená a správanie roztoku sa pozoruje. Ako náhle sa zistí prvý zákal v dôsledku nerozpustenej soli pri pozorovaní proti čiernemu pozadiu, pokračuje sa v miešaní počas 10 minút.If the amount of salt B added (in mg) is completely dissolved, an additional amount of the same salt is added slowly. Any additional amount added is recorded and the behavior of the solution is observed. As soon as the first turbidity due to undissolved salt is observed when observed against a black background, stirring is continued for 10 minutes.

Ak aj potom ostanú nerozpustené podiely, suma C (v mg) použitého množstva zlúčeniny sa stanoví. Ak sa po miešaní znovu vytvorí číry roztok, pridá sa ďalšie malé množstvo príslušnej soli a zmes sa znovu mieša počas 10 minút, až do času, keď prvý zákal ostane trvalý v dôsledku nerozpustenej soli. Nadbytok množstva nerozpustenej zlúčeniny sa potom uvedie do roztoku za miešania pridaním malého množstva vody. Po získaní číreho roztoku sa stanoví suma D (v ml) množstva použitej vody. Rozpustnosť príslušnej soli v 1 ml vody sa vypočíta podľa nasledujúceho vzorca:If undissolved fractions remain, the sum C (in mg) of the compound used is determined. If a clear solution is formed after stirring, another small amount of the appropriate salt is added and the mixture is again stirred for 10 minutes until the first turbidity remains permanent due to the undissolved salt. The excess amount of undissolved compound is then brought into solution with stirring by the addition of a small amount of water. After obtaining a clear solution, determine the amount D (in ml) of the amount of water used. The solubility of the salt in 1 ml of water is calculated according to the following formula:

(C/A) + (C/D) rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody = ---------------- .(C / A) + (C / D) solubility of the salt of the active compound in mg / ml water = ----------------.

Ak množstvo B pridané (v mg) príslušnej soli sa nerozpustí bezprostredne a vznikne zákal, po pridaní soli sa zmes mieša počas ďalších 10 minút. Ak soľ ďalej ostáva nerozpustená, prevedie sa nerozpustený podiel do roztoku pridaním malého množstva vody za miešania. Po získaní číreho roztoku sa stanoví suma E (v ml) množstva použitej vody. Rozpustnosť soli v 1 ml vody sa vyráta podľa nasledujúceho vzorca:If the amount of B added (in mg) of the respective salt does not dissolve immediately and turbidity occurs, the mixture is stirred for a further 10 minutes after addition of the salt. If the salt remains undissolved, the undissolved portion is brought into solution by adding a small amount of water with stirring. After obtaining a clear solution, determine the amount E (in ml) of the amount of water used. The solubility of salt in 1 ml of water is calculated according to the following formula:

B rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody =------ .B solubility of the active compound salt in mg / ml water = ------.

EE

Vynález objasňujú, ale neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.The invention is illustrated, but not limited, by the following examples.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Príklad 1Example 1

Príprava a nasledujúca separácia opticky čistej zlúčeniny (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyljfenol sa uskutočňuje podľa nemeckého patentového spisu číslo DE-A-4426245. Zodpovedajúca časť spisu [sic] je tu zaradená ako odkaz a je teda považovaná za súčasť vynálezu.The preparation and subsequent separation of the optically pure compound (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) -phenol is carried out according to DE-A-4426245. ] is incorporated herein by reference and is thus considered to be part of the invention.

Na prípravu (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)-fenolsacharinátu sa úplne rozpustí takFor the preparation of (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) -phenolsaccharinate completely dissolve thus

2,58 g (10 mmol) (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenol-hydrochloridu, ako aj 2,42 g (10 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve v pokiaľ možno malom množstve vody. Oba roztoky sa navzájom zmiešajú za miešania a potom sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný (+)-(! S,2S)-3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenolsacharinát sa oddelí od materského roztoku ako supematantu, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.2.58 g (10 mmol) of (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol hydrochloride as well as 2.42 g (10 mmol) of sodium saccharide dihydrate at heating in as little water as possible. The two solutions were mixed together with stirring and then left in a cool place overnight. The precipitated (+) - (1S, 2S) -3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol saccharinate is separated from the mother liquor as a supernatant, purified with ethanol and isolated as usual.

Príklad 2Example 2

Na prípravu difenhydramínsacharinátu sa úplne rozpustí tak 5,0 g (17,1 mmol) difenhydraminhydrochloridu, ako aj 4,13 g (17,1 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve, v čo najmenšom množstve vody. Oba roztoky sa potom zmiešajú za miešania a potom sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný difenhydramínsacharinát sa oddelí od materského roztoku ako supematantu, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.For the preparation of diphenhydramine saccharinate, both 5.0 g (17.1 mmol) of diphenhydramine hydrochloride and 4.13 g (17.1 mmol) of sodium saccharide dihydrate are completely dissolved by heating in as little water as possible. The two solutions were then mixed with stirring and then left in a cool place overnight. The precipitated diphenhydramine saccharinate is separated from the mother liquor as a supernatant, purified with ethanol and isolated as usual.

Príklad 3Example 3

Na prípravu verapamilsacharinátu sa úplne rozpustí tak 415 mg (0,845 mmol) verapamilhydrochloridu, ako aj 204 mg (0,845 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve v čo najmenšom množstve vody. Oba roztoky sa potom zmiešajú za miešania a následne sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný verapamilsacharinát sa oddelí od supematantu materského roztoku, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.For the preparation of verapamil saccharinate, both 415 mg (0.845 mmol) of verapamil hydrochloride and 204 mg (0.845 mmol) of sodium saccharide dihydrate are completely dissolved by heating in as little water as possible. The two solutions are then mixed with stirring and then left in a cool place overnight. The precipitated verapamilsaccharate is separated from the supernatant of the mother liquor, purified with ethanol and isolated in the usual manner.

Porovnávací príklad 4Comparative Example 4

Na prípravu morfmsacharinátu sa úplne rozpustí tak 285 mg (0,76 mmol) morfinhydrochloridtrihydrátu, ako aj 183 mg (0,76 mmol) nátriumsacharíndihydrátu pri ohreve, v čo najmenšom množstve vody. Oba roztoky sa potom zmiešajú za miešania, a následne sa cez noc nechajú na chladnom mieste. Vyzrážaný morfínsacharinát sa oddelí od materského roztoku ako supematantu, vyčistí sa etanolom a izoluje sa zvyčajným spôsobom.For the preparation of morphmsaccharinate, both 285 mg (0.76 mmol) of morphine hydrochloride trihydrate and 183 mg (0.76 mmol) of sodium saccharide dihydrate are completely dissolved by heating in as little water as possible. The two solutions are then mixed with stirring and then left in a cool place overnight. The precipitated morphine saccharinate is separated from the mother liquor as a supernatant, purified with ethanol and isolated in the usual manner.

Porovnávací príklad 5Comparative Example 5

Na prípravu orálneho gélu sa vopred rozpustí v 198,0 g vyčistenej vody 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylitolu pri teplote 80 °C a zmes sa ochladí na teplotu 40 °C. Potom sa za miešania pridá vopred 0,94 g difenhydramínsacharinátu získaného podľa príkladu 2 a následne 2 g xantánovej gumy, v miešaní sa pokračuje hodinu a odparená voda sa dopĺňa. Po vychladnutí na teplotu 20 až 25 °C sa zmes za miešania ochutí 0,625 g Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).For the preparation of an oral gel, 0.33 g of methylparaben, 0.05 g of propylparaben and 75.0 g of xylitol are previously dissolved in 198.0 g of purified water at 80 ° C and the mixture is cooled to 40 ° C. 0.94 g of the diphenhydramine saccharinate obtained according to Example 2, followed by 2 g of xanthan gum, are then added with stirring, stirring is continued for an hour and the evaporated water is replenished. After cooling to 20-25 ° C, the mixture is flavored with stirring, 0.625 g of Tutti-Frutti 9/008897 (Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Holzminden).

Porovnávací príklad 6Comparative Example 6

Zahreje sa 5 g žuvačkovej hmoty (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) na teplota 30 až 40 °C vo Fantovej miske. Do viskóznej žuvačkovej hmoty sa špachtlou zapracuje 187,9 mg difenhydramínsacharináta získaného podľa príkladu 2. Homogénna hmota sa následne rozdelí na porcie po 1 g do foriem vybavených teflonom.Heat 5 g of chewing gum mass (Popeye Amural Confections, Yorkville, Illinois, USA) to a temperature of 30-40 ° C in a Fantan bowl. 187.9 mg of diphenhydramine saccharinate obtained according to Example 2 are incorporated into the viscous chewing gum mass with a spatula and the homogeneous mass is then divided into portions of 1 g in teflon-equipped molds.

Chuťový test ukázal, že žuvačka, ktorá obsahovala difenhydramínsacharinát, mala spočiatku výbornú chuť a bola stále prijateľná po dlhšom čase žuvania.The taste test showed that the chewing gum that contained diphenhydramine saccharinate initially had excellent taste and was still acceptable after a long chew period.

Príklad 7Example 7

Pri príprave šťavy na vodnom základe sa rozpustí 0,33 g metylparabénu, 0,05 g propylparabénu a 75,0 g xylita v 199,22 g vyčistenej vody pri teplote 80 °C. Zmes sa ochladí na teplota 40 °C a za miešania sa pridáTo prepare a water-based juice, 0.33 g methylparaben, 0.05 g propylparaben and 75.0 g xylity are dissolved in 199.22 g purified water at 80 ° C. The mixture was cooled to 40 ° C and added with stirring

78,5 mg (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenolsacharináta získaného podľa príkladu 1. Pridá sa 0,25 g xantánovej gumy, v miešaní sa pokračuje ďalšiu 1 hodinu a odparená voda sa dopĺňa. Po ochladení [lacuna] na teplota 20 až 25 °C sa zmes ochutí za miešania 0,075 g pomarančovo-mandarínkovou príchuťou 10888-56 (Givaudon Roure Flavours Ltd. CH 8600 Diibendorf).78.5 mg of (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenolsaccharinate obtained according to Example 1. 0.25 g of xanthan gum is added, stirring is continued for another 1 hour and the evaporated water is topped up. After cooling [lacuna] to 20-25 ° C, the mixture is flavored with stirring to 0.075 g of orange-mandarin flavor 10888-56 (Givaudon Roure Flavors Ltd. CH 8600 Diibendorf).

Príklad 8Example 8

V tomto príklade sa zisťuje rozpustnosť vo vode niektorých farmaceutických solí a bežných solí zodpovedajúcej účinnej zlúčeniny uvedeným spôsobom. Takto získané hodnoty rozpustnosti sú uvedené v tabuľkeIn this example, the water solubility of some pharmaceutical salts and common salts of the corresponding active compound is determined as described above. The solubility values thus obtained are shown in the table

1.First

Tabuľka 1 - Porovnanie rozpustnosti vo vode niektorých farmaceutických solí podľa vynálezu a zodpovedajúcich bežných solí týchto účinných zlúčenín. Bežná soľ použitá v každom prípade je uvedená v zátvorke.Table 1 - Comparison of the water solubility of some of the pharmaceutical salts of the invention and the corresponding conventional salts of these active compounds. The common salt used in each case is indicated in brackets.

Účinná zlúčenina Active compound Rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody Solubility of the active compound salt in mg / ml water Rozpustnosť sacharináta účinnej zlúčeniny v mg/ml vody Solubility of the saccharinate of the active compound in mg / ml water (-)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-etyl- -2-metylpropyl)fenol (-) - (R, 2R) -3- (3-dimethylamino-l-ethyl- -2-methyl-propyl) -phenol 261 (hydrochlorid) 261 (Hydrochloride) 31 31 (lRS,3RS,6RS)-6-dimetylaminometyl-1 -(3 -metoxyfenylj-cyklohexán-1,3-diol [sic] (1RS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol [sic] 500 (hydrochlorid) 500 (Hydrochloride) 71 71 (+)-(1S ,2 S)-3-(3 -dimetylamino-1 -e ty 1-2-metylpropyl)fenol (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol 650 (hydrochlorid 650 (hydrochloride 55 55 (-)-(lS,2S)-3-(3 -dimetylamino-1 -etyl-1 -fluór-2-metylpropyl)fenol (-) - (1S, 2S) -3- (3-Dimethylamino-1-ethyl-1-fluoro-2-methylpropyl) phenol 568 (hydrochlorid) 568 (Hydrochloride) 130 130 (-)-(2S,3S)-l-dimetylamino-3-(3-me- toxyfenyl-2-metylpentan-3 -ol (-) - (2S, 3S) -l-dimethylamino-3- (3-me- Toxyphenyl-2-methylpentan-3-ol 2000 (hydrochlorid) 2000 (Hydrochloride) 90 90 (+)-(lR,2R,4S)-2-dimetylaminometyl-4-(4-fluórbenzyloxy)-1 -(3-metoxyfenyljcyklohexanol (+) - (1R, 2R, 4S) -2-Dimethylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyloxy) -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol 33 (hydrochlorid) 33 (Hydrochloride) 10 10 Morím seas 52 (hydrochlorid trihydrát) 52 (hydrochloride trihydrate) 25 25 amezinium amezinium 25 (metilsulfát) 25 (Metilsulfate) 8 8 Fenylefrin phenylephrine 1250 (hydrochlorid) 1250 (Hydrochloride) 380 380 verapamil verapamil 200 (hydrochlorid) 200 (Hydrochloride) 7 7 difenhydramin diphenhydramine 1000 (hydrochlorid) 1000 (Hydrochloride) 7 7

Účinná zlúčenina Active compound Rozpustnosť soli účinnej zlúčeniny v mg/ml vody Solubility of the active compound salt in mg / ml water Rozpustnosť sacharinátu účinnej zlúčeniny v mg/ml vody Solubility of saccharinate of the active compound in mg / ml water benzalkonium benzalkonium 500 (hydrochlorid) 500 (Hydrochloride) <2 <2 Kodeín codeine 250 (fosfáthemihydrát) 250 (Fosfáthemihydrát) 200 200 hydromorfon hydromorphone 330 (hydrochlorid) 330 (Hydrochloride) 130 130 buprenorfin buprenorphine 14 (hydrochlorid) 14 (Hydrochloride) 2 2

Ako z tabuľky hodnôt rozpustnosti vyplýva, je rozpustnosť sacharidov príslušnej účinnej zlúčeniny znížená oproti rozpustnosti zodpovedajúcich solí bežných účinných zlúčenín.As shown in the table of solubility values, the solubility of the saccharides of the respective active compound is reduced compared to the solubility of the corresponding salts of conventional active compounds.

Priemyselná využiteľnosťIndustrial usability

Farmaceutická soľ farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru na výrobu farmaceutických prostriedkov so zlepšenou chuťou, jednoduchšie formulovateľných a s účinne oneskoreným uvoľňovaním.A pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute for the manufacture of pharmaceutical compositions with improved taste, more easily formulated and with effectively delayed release.

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS

Claims (16)

1. Farmaceutická soľ farmaceutický účinnej zlúčeniny a aspoň jednej náhrady cukru, vyznačujúca sa tým, že účinnou zlúčeninou je solitvomá zlúčenina zo skupiny pozostávajúcej z (1RS ,2RS)-3 -(3-dimetylamino-1 -hydroxy-1,2-dimetylpropyl)fenol, (-)-(lR, 2R)-3-(3-dimetylamino-1 -etyl-2-metylpropyl)fenol, (+)-(1 S,2S)-3-(3-dimetylamino-l-etyl-2-metylpropyl)fenol, (2RS, 3RS)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3-ol, (-)-(1 S,2S)-(3-dimetylamino-1 -etyl-1 -fluór-2-metylpropyl)fenol, (+)-(lR,2R)-3-(3-dimetylamino-l-hydroxy-l,2-dimetylpropyl)fenol, (+)-(2R, 3R)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3-ol a (-)-(2S, 3S)-l-dimetylamino-3-(3-metoxyfenyl)-2-metylpentan-3-ol.Pharmaceutical salt of a pharmaceutical active compound and at least one sugar substitute, characterized in that the active compound is a salt-forming compound selected from the group consisting of (1RS, 2RS) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol, (-) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl) phenol, (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl) 2-methylpropyl) phenol, (2RS, 3RS) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol, (-) - (1S, 2S) - (3-dimethylamino-1) -ethyl-1-fluoro-2-methylpropyl) phenol, (+) - (1R, 2R) -3- (3-dimethylamino-1-hydroxy-1,2-dimethylpropyl) phenol, (+) - (2R, 3R) 1-Dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol and (-) - (2S, 3S) -1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3- ol. 2. Farmaceutická soľ podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že rozpustnosť farmaceutickej soli vo vode je <250 mg/ml vody, výhodne <200 mg/ml, obzvlášť výhodne <150 mg/ml, najvýhodnejšie <100 mg/ml.Pharmaceutical salt according to claim 1, characterized in that the solubility of the pharmaceutical salt in water is 250 250 mg / ml water, preferably 200 200 mg / ml, particularly preferably 150 150 mg / ml, most preferably 100 100 mg / ml. 3. Farmaceutická soľ podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že solitvomou náhradou cukru je sacharín, cyklamát alebo acesulfám, obzvlášť výhodne sacharín.Pharmaceutical salt according to claim 1, characterized in that the salt substitute for sugar is saccharin, cyclamate or acesulfame, particularly preferably saccharin. 4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa nároku 1 až 3 a prípadne fyziologicky prijateľné excipienty.Medicament, characterized in that it comprises at least one pharmaceutical salt according to claims 1 to 3 and optionally physiologically acceptable excipients. 5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa nároku 1 až 3 na ošetrovanie bolesti.Medicament, characterized in that it comprises at least one pharmaceutical salt according to claims 1 to 3 for the treatment of pain. 6. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu farmaceutickú soľ podľa nároku 1 až 3 na ošetrovanie močovej inkontinencie.A medicament comprising at least one pharmaceutical salt according to claims 1 to 3 for the treatment of urinary incontinence. 7. Liečivo podľa nároku 4 až 6, vyznačujúce sa tým, že je vo forme [sic] gélu, žuvacej gumy, šťavy, spreja, tabliet, žuvacích tabliet, potiahnutých tabliet, prášku, prípadne plneného do kapsúl, ľahko rekonštitutovateľných suchých prostriedkov, výhodne vo forme gélu, vodných alebo olejových štiav, sublinguálnych sprejov, tabliet alebo žuvacích tabliet.Medicament according to claims 4 to 6, characterized in that it is in the form of [sic] gel, chewing gum, juice, spray, tablets, chewable tablets, coated tablets, powder, optionally filled in capsules, easily reconstitutable dry compositions, preferably in the form of gel, water or oil juices, sublingual sprays, tablets or chewable tablets. 8. Liečivo podľa nároku 4 až 6, vyznačujúce sa tým, že je v mnohočasticovej forme, výhodne vo forme mikrotabliet, mikrokapsúl, granúl, kryštálov alebo peliet účinnej zlúčeniny, predovšetkým výhodne vo forme mikrotabliet, granúl alebo peliet prípadne plnených do kapsúl alebo zlisovaných na tabletu.Medicament according to claims 4 to 6, characterized in that it is in multiparticulate form, preferably in the form of microtablets, microcapsules, granules, crystals or pellets of the active compound, particularly preferably in the form of microtablets, granules or pellets optionally filled into capsules or compressed into tablet. 9. Liečivo podľa nároku 4 až 8, vyznačujúce sa tým, že obsahuje soľ aspoň čiastočne vo forme s oneskoreným uvoľňovaním.Medicament according to claims 4 to 8, characterized in that it contains the salt at least partially in a delayed release form. 10. Liečivo podľa nároku 9, vyznačujúce sa tým, že z oneskoreného uvoľňovania dosahuje nanesením povlaku umožňujúceho oneskorené uvoľňovanie, zapustením účinnej zlúčeniny do matrice umož9 ňujúcej oneskorené uvoľňovanie, viazanie na iónexovú živicu alebo kombináciou aspoň dvoch týchto spôsobov.Medicament according to claim 9, characterized in that the delayed release is achieved by applying a delayed release coating, embedding the active compound in a delayed release matrix, binding to an ion exchange resin or a combination of at least two of these methods. 11. Liečivo podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že povlaky umožňujúce oneskorené uvoľňovanie sú na báze vo vode nerozpustného, prípadne modifikovaného prírodného alebo syntetického polyméru prípadne v kombinácii so známym fyziologicky prijateľným zmäkčovadlom, alebo na báze prírodného polosyntetického alebo syntetického vosku, alebo tuku alebo mastného alkoholu alebo na báze zmesi aspoň dvoch týchto zložiekMedicament according to claim 10, characterized in that the delayed-release coatings are based on a water-insoluble, optionally modified natural or synthetic polymer, optionally in combination with a known physiologically acceptable emollient, or on the basis of natural semi-synthetic or synthetic wax or fat or fatty alcohol or based on a mixture of at least two of these components 12. Liečivo podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že matrica je na báze hydrofilného matricového materiálu, ktorým sú výhodne hydrofilné matricové materiály, výhodne étery celulózy, estery celulózy a/alebo akrylové živice predovšetkým etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, poly(met)akrylová kyselina a/alebo jej deriváty, napríklad jej soli, amidy alebo estery.Medicament according to claim 10, characterized in that the matrix is based on a hydrophilic matrix material, which are preferably hydrophilic matrix materials, preferably cellulose ethers, cellulose esters and / or acrylic resins, in particular ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, poly (methylcellulose). acrylic acid and / or derivatives thereof, for example salts, amides or esters thereof. 13. Liečivo podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že matrica je na báze hydrofóbneho matricového materiálu, ktorým sú výhodne hydrofóbne polyméry, vosky, tuky, mastné kyseliny s dlhým reťazcom, mastné alkoholy alebo vhodné estery alebo étery alebo zmesi aspoň dvoch uvedených materiálov zvlášť výhodne monoglyceridy alebo diglyceridy mastných kyselín s 12 až 30 atómmi uhlíka a/alebo mastné alkoholy s 12 až 30 atómmi uhlíka a/alebo vosky alebo zmesi aspoň dvoch týchto materiálov.Medicament according to claim 10, characterized in that the matrix is based on a hydrophobic matrix material, which are preferably hydrophobic polymers, waxes, fats, long-chain fatty acids, fatty alcohols or suitable esters or ethers or mixtures of at least two of said materials in particular preferably 12 to 30 carbon monoglycerides or diglycerides and / or 12 to 30 carbon fatty acids and / or waxes or mixtures of at least two of these materials. 14. Liečivo podľa nároku 4 až 13, vyznačujúce sa tým, že má ochranný povlak výhodne enterický ochranný povlak.Medicament according to claims 4 to 13, characterized in that the protective coating preferably has an enteric protective coating. 15. Použitie aspoň jednej farmaceutickej soli podľa nároku 1 až 3 na výrobu liečiv na ošetrovanie bolesti.Use of at least one pharmaceutical salt according to claims 1 to 3 for the manufacture of medicaments for the treatment of pain. 16. Použitie aspoň jednej farmaceutickej soli podľa nároku 1 až 3 na výrobu liečiv na ošetrovanie močovej inkontinencie.Use of at least one pharmaceutical salt according to claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence.
SK1061-2003A 2001-02-28 2002-02-28 Pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, medicament comprising the same and use of the medicament SK287574B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10109763A DE10109763A1 (en) 2001-02-28 2001-02-28 Pharmaceutical salts
PCT/EP2002/002169 WO2002067916A2 (en) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmaceutical salts

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK10612003A3 SK10612003A3 (en) 2004-01-08
SK287574B6 true SK287574B6 (en) 2011-03-04

Family

ID=7675871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1061-2003A SK287574B6 (en) 2001-02-28 2002-02-28 Pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, medicament comprising the same and use of the medicament

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1390023B1 (en)
JP (2) JP4737583B2 (en)
KR (1) KR20030078943A (en)
CN (2) CN100352431C (en)
AR (1) AR033423A1 (en)
AT (1) ATE395053T1 (en)
BR (1) BR0207726A (en)
CA (2) CA2439269C (en)
CZ (1) CZ306998B6 (en)
DE (2) DE10109763A1 (en)
ES (1) ES2307739T3 (en)
HU (1) HU229048B1 (en)
IL (2) IL157477A0 (en)
MX (1) MXPA03007712A (en)
NO (1) NO333986B1 (en)
NZ (2) NZ528302A (en)
PE (1) PE20020973A1 (en)
PL (1) PL218187B1 (en)
PT (1) PT1390023E (en)
RU (1) RU2309942C2 (en)
SI (1) SI1390023T1 (en)
SK (1) SK287574B6 (en)
WO (2) WO2002067651A2 (en)
ZA (2) ZA200410015B (en)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20030527A1 (en) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie DELAYED-RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING 3- (3-DIMETHYLAMINO-1-ETHYL-2-METHYL-PROPYL) PHENOL OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT OF THE SAME AND ORAL TABLETS CONTAINING IT
PT1443917E (en) * 2001-11-07 2006-06-30 Synthon Bv TAMSULOSIN TABLETS
DE10163421A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-31 Gruenenthal Gmbh Use of (+) - (1S, 2S) -3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) phenol as an anti-emetic
DE10224556A1 (en) * 2002-05-31 2004-01-08 Grünenthal GmbH Medicament containing 1-dimethylamino-3- (3-methoxy-phenyl) 2-methyl-pentan-3-ol in various formulations
DE10225315A1 (en) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Active substance salts and esters of 1-dimethylamino-3- (3-methoxyphenyl) -2-methylpentan-3-ol and 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methylpropyl) - phenol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
CA2499882C (en) * 2002-09-28 2010-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form with two cores
ES2640404T3 (en) 2002-11-22 2017-11-02 Grünenthal GmbH Combination of selected analgesics with COX II inhibitors
DE10305984A1 (en) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salts of organic acids with clopidogrel and their use in the manufacture of pharmaceutical formulations
DE10329386A1 (en) * 2003-06-30 2005-01-20 Novartis Ag Aqueous solution containing opipramol salt, useful for treating depression, also includes a sugar alcohol or synthetic sweetener to improve taste and chemical stability, particularly color
DE10333835A1 (en) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh Sustained-release drug containing 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol
DE10336400A1 (en) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Anti-abuse dosage form
DE102005005446A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Break-resistant dosage forms with sustained release
DE10361596A1 (en) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Process for producing an anti-abuse dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10356362A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-23 Grünenthal GmbH Use of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds for the treatment of anxiety disorders
FR2865648B1 (en) * 2004-02-03 2006-06-30 Philippe Perovitch METHOD FOR DIFFUSION OF INSOLUBLE MOLECULES IN AQUEOUS MEDIUM AND COMPOSITION IMPLEMENTING SAID METHOD
DE102004032049A1 (en) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Anti-abuse, oral dosage form
JP4895819B2 (en) * 2004-10-29 2012-03-14 大鵬薬品工業株式会社 Propiverine-containing oral powder granular preparation and its production method
DE102005005449A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Process for producing an anti-abuse dosage form
BRPI0502736A (en) * 2005-07-05 2007-02-27 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda oral formulations of masked residual flavor ondansetron
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8535714B2 (en) 2006-01-06 2013-09-17 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8252329B2 (en) 2007-01-05 2012-08-28 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery
US8865743B2 (en) * 2006-01-06 2014-10-21 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain
US8202535B2 (en) 2006-01-06 2012-06-19 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Small-volume oral transmucosal dosage forms
RU2465263C2 (en) * 2006-04-28 2012-10-27 Грюненталь Гмбх Pharmaceutical combination containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol and non-steroid anti-inflammatory preparation
DE102007022790A1 (en) 2007-05-11 2008-11-20 Grünenthal GmbH Axomadol for the treatment of pain in osteoarthritis
JP2009007311A (en) * 2007-06-29 2009-01-15 Lintec Corp Diphenhydramine-acesulfame adduct, process for producing the same and oral preparation containing the adduct
NZ586792A (en) 2008-01-25 2012-09-28 Gruenenthal Chemie Tamper resistant controlled release pharmaceutical tablets form having convex and concave surfaces
US8945592B2 (en) 2008-11-21 2015-02-03 Acelrx Pharmaceuticals, Inc. Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same
WO2010143126A2 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Firmenich Sa Extruded particles
ES2534908T3 (en) 2009-07-22 2015-04-30 Grünenthal GmbH Hot melt extruded controlled release dosage form
PL2456424T3 (en) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
MX341072B (en) * 2010-07-23 2016-08-05 Grünenthal Gmbh * Salts or co-crystals of 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propy l)-phenol.
PL2611425T3 (en) 2010-09-02 2014-09-30 Gruenenthal Gmbh Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
PE20131102A1 (en) 2010-09-02 2013-10-12 Gruenenthal Chemie HANDLING RESISTANT DOSAGE FORM INCLUDING INORGANIC SALT
WO2012051246A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Ratiopharm Gmbh Tapentadol hydrobromide and crystalline forms thereof
EP3597182A1 (en) * 2011-03-04 2020-01-22 Grünenthal GmbH Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration
AU2012224954C1 (en) * 2011-03-04 2017-04-06 Grünenthal GmbH Semisolid aqueous pharmaceutical composition containing tapentadol
CN103501775A (en) * 2011-03-04 2014-01-08 格吕伦塔尔有限公司 Parenteral administration of tapentadol
NO2736497T3 (en) 2011-07-29 2018-01-20
CA2839123A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
WO2013127831A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
DK2838512T3 (en) 2012-04-18 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh MANIPULATED AND DOSAGE DUMPED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (en) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング A tamper-resistant dosage form with a bimodal release profile
EP2808319A1 (en) 2013-05-31 2014-12-03 Arevipharma GmbH 3-[3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl]phenol resin complex
BR112016000194A8 (en) 2013-07-12 2019-12-31 Gruenenthal Gmbh tamper-resistant dosage form containing ethylene vinyl acetate polymer
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP2942054A1 (en) * 2014-05-09 2015-11-11 G.L. Pharma GmbH Slow-release pharmaceutical formulation
CN106572980A (en) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
EA201692388A1 (en) 2014-05-26 2017-05-31 Грюненталь Гмбх DOSAGE FORM AS PARTICLE MULTIPLE, PROTECTED AGAINST CALLED DOSE RESET BY ETHANOL
RU2588840C1 (en) * 2015-03-26 2016-07-10 Общество с ограниченной ответственностью ООО "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" Tablet quetiapine with prolonged release and synthesis method thereof
CN107847471A (en) 2015-03-27 2018-03-27 格吕伦塔尔有限公司 The stabilization formulations of tapentadol hydrochloride parenteral
MX2017013637A (en) 2015-04-24 2018-03-08 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction.
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US9833408B1 (en) * 2016-07-28 2017-12-05 Allen Greenspoon Orally administrable formulation
PE20190908A1 (en) 2016-09-23 2019-06-26 Gruenenthal Chemie STABLE FORMULATION FOR PARENTERAL ADMINISTRATION OF TAPENTADOL
EP3585370A1 (en) 2017-02-23 2020-01-01 Grünenthal GmbH Tapentadol as local anesthetic
DE202020104285U1 (en) 2020-07-24 2020-12-18 Grünenthal GmbH Ethyl cellulose-coated particles containing a salt of tapentadol and phosphoric acid

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362730A (en) * 1980-08-25 1982-12-07 Heinrich Mack Nachf. Chem-Pharm. Fabrik Vincamine saccharinate and a pharmaceutical composition containing it dissolved therein
DE3113132A1 (en) * 1981-04-01 1982-10-21 Heinrich Mack Nachf., 7918 Illertissen VINCAMINE CYCLAMATE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THIS
DE3639901A1 (en) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag SACCHARINE SALTS FROM SUBSTITUTED AMINES
DE3639903A1 (en) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag SACCHARINE SALTS OF AMINOMETHYLHETEROCYCLEN
DE3639902A1 (en) * 1986-11-22 1988-06-01 Bayer Ag SACCHARINE SALTS FROM SUBSTITUTED HYDROXYPROPYLAMINES
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
DE4426245A1 (en) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds with pharmacological activity
DE19525137C2 (en) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds as intermediates for the preparation of pharmaceutical agents
DE19601744C2 (en) * 1996-01-19 1998-04-16 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of the enantiomers of O-demethyltramadol
SI0932617T1 (en) * 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
JP2003525855A (en) * 1998-08-27 2003-09-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー New drug salt form
IL148411A0 (en) * 1999-08-31 2002-09-12 Gruenenthal Chemie Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
DE19947747A1 (en) * 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Treatment of urinary incontinence using (+)-tramadol, O-demethyl-tramadol or O-demethyl-N-mono-desmethyl-tramadol, having strong effect on bladder function without side-effects or analgesic action
DE10013259A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-20 Nutrinova Gmbh New stable complexes of acesulfame with trace elements e.g. zinc or copper, useful as taste-masked form of trace elements for use in foods, feedstuffs, pharmaceuticals or cosmetics
DE10013712A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Nutrinova Gmbh Nicotine salts with improved taste, process for their preparation and their use
DE10059412A1 (en) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Use of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds for the treatment of urinary incontinence
DE10130298A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-23 Nutrinova Gmbh Antimicrobial acesulfame complexes, process for their preparation and their use

Also Published As

Publication number Publication date
CN101125137A (en) 2008-02-20
RU2309942C2 (en) 2007-11-10
JP2004527491A (en) 2004-09-09
HK1064035A1 (en) 2005-01-21
HUP0303325A2 (en) 2004-01-28
CA2725635A1 (en) 2002-09-06
PE20020973A1 (en) 2002-10-26
SI1390023T1 (en) 2008-10-31
WO2002067916A3 (en) 2003-12-18
NZ528302A (en) 2007-02-23
EP1390023B1 (en) 2008-05-14
CZ20032315A3 (en) 2003-11-12
PL364223A1 (en) 2004-12-13
HUP0303325A3 (en) 2008-03-28
CA2439269A1 (en) 2002-09-06
SK10612003A3 (en) 2004-01-08
ZA200306529B (en) 2005-03-30
ES2307739T3 (en) 2008-12-01
NO20033815D0 (en) 2003-08-27
AR033423A1 (en) 2003-12-17
WO2002067916A2 (en) 2002-09-06
MXPA03007712A (en) 2004-03-16
NO20033815L (en) 2003-09-09
NZ551440A (en) 2007-08-31
BR0207726A (en) 2004-07-27
HU229048B1 (en) 2013-07-29
PL218187B1 (en) 2014-10-31
CN100352431C (en) 2007-12-05
RU2003127396A (en) 2005-03-20
IL157477A (en) 2009-12-24
IL157477A0 (en) 2004-03-28
CA2439269C (en) 2011-11-01
NO333986B1 (en) 2013-11-04
PT1390023E (en) 2008-07-30
DE10109763A1 (en) 2002-09-05
CN1561203A (en) 2005-01-05
JP4737583B2 (en) 2011-08-03
ATE395053T1 (en) 2008-05-15
ZA200410015B (en) 2005-09-28
CZ306998B6 (en) 2017-11-08
EP1390023A2 (en) 2004-02-25
KR20030078943A (en) 2003-10-08
JP2011079843A (en) 2011-04-21
WO2002067651A2 (en) 2002-09-06
DE50212273D1 (en) 2008-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287574B6 (en) Pharmaceutical salt of a pharmaceutically active compound and at least one sugar substitute, medicament comprising the same and use of the medicament
US6576260B2 (en) Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
US7611730B2 (en) Tramadol-based medicament
KR20190064215A (en) Pharmaceutical Composition Comprising Tofacitinib
JP2022529189A (en) Sustained release formulation
US7741334B2 (en) Low dose therapy for treating viral infections
DE10023699A1 (en) Retarded release tramadol dosage form, useful e.g. for treating pain, coughs or urinary incontinence, comprising tramadol saccharinate in retarding coating, e.g. of poly(meth)acrylate
WO2002066025A2 (en) Combination of active ingredients consisting of the racemate of tramadol and of (+)-o-desmethyltramadol
HK1064035B (en) Pharmaceutical salts of 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compounds
RU2292877C2 (en) Medicinal retard-formulation containing tramadol saccharinate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20210228