SK286977B6

SK286977B6 - Morfolínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie

Info

Publication number: SK286977B6
Application number: SK1346-2001A
Authority: SK
Inventors: Jean Philippe Ducoux; Xavier Emonds-Alt; Patrick Gueule; Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi - Aventis
Priority date: 1999-03-25
Filing date: 2000-03-21
Publication date: 2009-08-06
Also published as: SK13462001A3; NZ513674A; EP1165528B1; EE200100499A; UA73931C2; FR2791346B3; RS50085B; BG64623B1; PL351317A1; NO321576B1; FR2791346A1; BR0009281B1; HRP20010704A2; DE60013418T2; BG105923A; US6506750B1; HK1042092B; TW534906B; YU68201A; ID29871A

Abstract

Opisujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo hydráty, ktoré sa vyznačujú silnou afinitou a vysokým stupňom selektivity na ľudské NK1 receptory substancie P. Opisuje sa aj spôsob výroby týchto zlúčenín, ich medziprodukty všeobecných vzorcov (IV), (VI) a (VIII) používané pri ich výrobe, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty a ich použitie na výrobu liečiv na liečenie všetkých patologických stavov, ktoré sú spojené so substanciou P a/alebo ľudskými NK1 receptormi.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových morfolínových derivátov, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny ako aktívnu zložku.

Predložený vynález sa týka najmä nových morfolínových derivátov na terapeutické použitie pri patologických fenoménoch, v ktorých je zapojený tachykinínový systém, ako sú, ale bez obmedzenia, bolesti (L. Urban a ďalší, TINS, 17, 432-438 (1994); L. Seguin a ďalší, Pain, 61, 325-343 (1995); S. H. Buck, The Tachykinin Receptore, Humana Press, Totowa, New Jersey 1994), alergie a zápaly (S. H. Buck, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey 1994), gastrointestinálne poruchy (P. Holzer a U. Holzer-Petche, Pharmacol. Ther., 73, 173-217 a 219-263 (1997)), respiračné poruchy (J. Mizrahi a ďalší, Pharmacology, 25, 39-50 (1982); C. Advenier a ďalší, Eur. Respir. J., 10, 1892-1906 (1997); C. Advenier a X. Edmonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 9, 329-333 (1996)), poruchy močových ciest (S. H. Buck, The Tachykinin Receptore, Humana Press, Totowa, New Jersey 1994, C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 45, 1-98 (1995)), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (C. A. Maggi a ďalší, J. Autonómie Pharmacol., 13, 23-93 (1993); M. Otsuka a K. Yoshioba, Physiol. Rev., 73, 229-308 (1993)).

Doterajší stav techniky

V posledných rokoch sa uskutočňuje veľa výskumných štúdií o tachykinínoch a ich receptoroch. Tachykiníny sa distribuujú tak do centrálneho nervového systému, ako aj do periférneho nervového systému. Receptory tachykinínu sú známe a klasifikujú sa do troch typov: NK_b NK₂ a NK₃. Substancia P (SP) je endogénnym ligandom NK_t receptorov, neurokinín A (NK_A) je ligandom NK₂ receptorov a neurokinín B (NK_B) je ligandom NK₃ receptorov.

NK_b NK₂ a NK₃ receptory sa demonštrovali pri rôznych druhoch.

Prehľadný článok C. A. Maggiho a ďalších, J. Autonómie Pharmacol., 13, 23-93 (1993) a prehľadný článok D. Regoliho a ďalších, Pharmacol. Rev., 46, 551-599 (1994) diskutujú pri tachykinínových receptoroch a ich antagonistoch a súčasne farmakologické štúdie a aplikácie v humánnej medicíne.

Mnohé patenty a patentové prihlášky opisujú zlúčeniny, ktoré sú aktívne na tachykinínové receptory. Medzinárodná prihláška WO 96/23787 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (A)

A

Am-CC^)^

C—CH,—N—T b v ktorom najmä

- A môže reprezentovať dvojväzbový zvyšok -O-CH₂-CH₂-,

- Am, m, Ar¹ a T majú odlišné významy.

Patentová prihláška EP-A-0 776 893 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca B

(B), v ktorom najmä

- D-E môže reprezentovať dvojväzbový zvyšok -O-CH₂-CH₂-,

- L, G, E, A, B, R^a a R^b majú odlišné významy.

Prihláška JP 11 043435A sa týka nasýtených heterocyklických zlúčenín, ktoré sú antagonisty tak receptorov substancie P, ako aj receptorov neurokinínu A.

Podstata vynálezu

Teraz sa našli nové zlúčeniny, ktoré majú veľmi silnú afinitu a veľkú selektivitu pre ľudské NKi receptory substancie P a ktoré sú antagonisty týchto receptorov.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú ďalej dobrú biologickú využiteľnosť pri orálnej aplikácii.

Tieto zlúčeniny sa môžu použiť na prípravu liečiv, ktoré sú použiteľné pri liečení akýchkoľvek patologických stavov, v ktorých sú zapojené receptory substancie P a NK_b najmä na liečenie patologických

SK 286977 Β6 stavov respiračných, žalúdočných, črevných, urologických, imunitných, kardiovaskulárnych a centrálne nervových systémov, ako aj pri liečení bolestí, migrén, zápalov, žalúdočných nevoľností a zvracania a kožných ochorení.

Podľa jedného z aspektov sú predmetom vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

v ktorom

- Ar je fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

-Xje skupina alebo skupina

- R¹ je atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylová skupina,

- R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷,

- R³ je skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷,

-R⁴ a R³ sú rovnaké zvyšky vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu,

- alebo alternatívne R⁴ a R⁵ spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

- R⁶ a R⁷ sú od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

- alebo alternatívne R⁶ a R⁷ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický zvyšok vybraný zo skupiny zahŕňajúcej 1-azetidinylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidylovú skupinu,

4-morfolinylovú skupinu, 4-tiomorfolinylovú skupinu alebo perhydro-l-azepinylovú skupinu, ako aj ich možné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu zahŕňajú tak opticky čisté izoméry, ako aj ich zmesi v akomkoľvek pomere.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu vytvárať soli. Tieto soli zahŕňajú tak soli s anorganickými kyselinami, ako aj s organickými kyselinami, ktoré sú vhodné na separáciu alebo kryštalizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (I), s opticky aktívnou kyselinou, napríklad kyselinou mandľovou alebo kyselinou gáforsulfónovou, a tými kyselinami, ktoré tvoria farmaceutický použiteľné soli, ako sú hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, hydrogénsulfáty, dihydrogénfosfáty, metánsulfonáty, metylsulfáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, sukcináty, 2-naftalénsulfonáty, glukonáty, citráty, izetionáty, benzénsulfonáty alebo p-toluénsulfonáty.

Pod výrazom atóm halogénu sa rozumie atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm jódu.

V opise vynálezu sú alkylové skupiny nerozvetvené alebo rozvetvené.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar je

3,4-dichlórfenylová skupina.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty R* sú atómy chlóru, metylové skupiny, etylové skupiny, izopropylové skupiny alebo trifluórmetylové skupiny.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina r2__( , \

v ktorej R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka. Výhodnými zlúčeninami sú najmä tie, v ktorých R² je cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina. Podľa predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je skupina

SK 286977 Β6 v ktorej R² je skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷.

V tomto prípade výhodnými zlúčeninami sú tie, v ktorých oba substituenty R⁴ a R⁵ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu. Výhodnými zlúčeninami sú najmä tie, v ktorých R⁶ a R⁷ sú rovnaké substituenty, a to buď atómy vodíka, alebo metylové skupiny.

Podľa predloženého vynálezu sú výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca, kde X je skupina

v ktorej R³ je skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷

V tomto prípade výhodnými zlúčeninami sú tie, v ktorých oba substituenty R⁴ a R⁵ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu. Výhodnými zlúčeninami sú najmä tie, v ktorých R⁶ a R⁷ sú rovnaké substituenty, a to buď atómy vodíka, alebo metylové skupiny.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)

(ľ), v ktorom

-R¹’ je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina alebo trifluórmetylová skupina,

- R²’ je cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, ako aj ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I”)

Cl v ktorom

- R⁴’ a R⁵’ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu,

- R⁶’ a R⁷’ sú rovnaké skupiny a reprezentujú atómy vodíka alebo metylové skupiny, ako aj ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ”)

SK 286977 Β6

Cl v ktorom

-R⁴’ a R⁵’ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklopropylovú skupinu alebo cyklohexylovú skupinu,

Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (ľ), (I”) alebo (ľ”) v opticky čistej forme.

Výhodné sú najmä nasledovné zlúčeniny:

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, (+)-izomér,

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bís(trifluónnetyl)fenyl]acetyl}morfolín, (+)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)piperidm-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín, (+)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-(2-{4-[l-(N,A-dimetyl)karbamoyl-l-metyletyl]piperazin-l-yl}-etyl)-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]-morfolín, (-)-izomér,

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoylcyklopropyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-ďichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dnnetylfenyl)acetyl]morfolín, (-)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-acetyl} morfolín, (+)-izomér,

2- {2 - [4-( 1 -karbamoyl-1 -metyletyljpiperidin-1 -y 1] ety 1} -2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-díchlórfenyl)acetyl] morfolín, (+)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl] -acetyl} morfolín, (+)-izomér,

2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-diizopropylfenyl)acetyl]-morfolín, (-)-izomér, ako aj ich soli, ich solváty a/alebo ich hydráty.

Podľa ďalšieho znaku sa predložený vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich ' solí, ich solvátov a/alebo hydrátov, ktorý sa vyznačuje tým, že sa .a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

SK 286977 Β6

(Π), v ktorom Ar má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, nechá reagovať s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III)

v ktorom R¹ má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

(IV),

2a) v prípade, že E je ochranná skupina, odstráni sa pôsobením kyseliny alebo bázy, pričom vznikne alkohol

(IV, E = H),

3a)alkohol získaný v stupni la) alebo 2a) všeobecného vzorca (IV), kde E je atóm vodíka, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

Y—SO2—Cl ^(V)’ v ktorom Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, pričom 10 vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

4a) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) \jH (VII),

v ktorom X má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I),

5.a) a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou. Ak E je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu, je táto skupina vybraná z bežne známych skupín, ktoré sa používajú na chránenie hydroxylových skupín, ako je napríklad 2-tetrahydropyranylová skupina, benzoylová skupina alebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti.

SK 286977 Β6

V stupni l.a) sa ako funkčný derivát kyseliny všeobecného vzorca (III) používa buď samotná kyselina, alebo jeden z funkčných derivátov, ktoré reagujú s aminmi, ako je napríklad anhydrid, zmiešaný anhydrid, chlorid kyseliny alebo aktivovaný ester, ako je p-nitrofenylester.

Ak sa použije samotná kyselina všeobecného vzorca (III), uskutočňuje sa reakcia v prítomnosti kopulačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid alebo benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, A/N-diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo Af/V-dimetylformamid, pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti.

Ak sa použije chlorid kyseliny, uskutočňuje sa reakcia v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo benzén, v prítomnosti bázy, ako je trietylamín alebo N-metylmorfolín, pri teplote medzi -60 °C a teplotou miestnosti.

V takto získanej zlúčenine všeobecného vzorca (IV) sa prípadne odstráni ochranná skupina v stupni 2a) postupmi, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Napríklad ak E je 2-tetrahydropyranylová skupina, odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje kyslou hydrolýzou s použitím kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle, ako je éter, metanol alebo ich zmesi, alebo použitím pyridínium />-toluénsulfonátu v rozpúšťadle, ako je metanol, alebo alternatívne použitím iónomeničovej živice Amberlyst v rozpúšťadle, ako je metanol. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu rozpúšťadla. Ak E je benzoylovú skupina alebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje hydrolýzou v alkalickom prostredí, napríklad použitím hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, v inertnom rozpúšťadle, ako je voda, metanol, etanol, dioxán alebo ako sú zmesi týchto rozpúšťadiel, pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla.

V stupni 3a) sa reakcia alkoholu všeobecného vzorca (IV) (E = H) so sulfonylchloridom všeobecného vzorca (V) uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je trietylamín, pyridin, V V-diizopropyletylamín alebo N-metylmorfolín, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, benzén alebo toluén, pri teplote medzi -20 °C a teplotou varu rozpúšťadla.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať v stupni 4.a) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je Ν,λ-dimetylformamid, acetonitril, dichlórmetán, toluén alebo izopropanol, a v prítomnosti alebo bez prítomnosti bázy. V prípade, že sa používa báza, táto je vybraná zo skupiny zahŕňajúcej organické bázy, ako je trietylamín, A/V-diizopropyletylamín alebo Λ'-metylmorfolín, alebo uhličitany, alebo hydrogenuhličitany alkalického kovu, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan sodný. Pri reakcii bez použitia bázy sa reakcia uskutočňuje použitím nadbytku zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a v prítomnosti jodidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote miestnosti až teplote 100 °C.

Podľa jedného z variantov postupu:

1. b) sa uskutočňuje rovnako ako v stupni l.a) a prípadne ako v stupni 2.a),

2. b) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (E = H) sa oxiduje a pripraví sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)

3. b) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII), ako sa už definovala, v prítomnosti kyseliny, a uskutočni sa redukcia imíniovej soli vzniknutej ako medziprodukt použitím redukčného činidla,

4. b) a prípadne sa takto vzniknutá zlúčenina prevedie na jej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.

Podľa tohto variantu postupu sa v stupni 2.b) alkohol všeobecného vzorca (IV) (E = H) oxiduje, pričom vznikne aldehyd všeobecného vzorca (VIII). Oxidačná reakcia sa uskutočňuje použitím napríklad oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu v rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, a pri teplote medzi -78 °C a teplotou miestnosti.

V nasledovnom stupni 3.b) sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá reagovať s aldehydom všeobecného vzorca (VIII) v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je metanol alebo dichlórmetán. Ako medziprodukt vzniknutý imin sa chemicky redukuje, napríklad kyanoborohydridom sodným alebo triacetoxyborohydridom sodným, alebo sa redukuje katalytický použitím vodíka a katalyzátora, ako je paládium na uhlí alebo Raneyov nikel.

SK 286977 Β6

Podľa iného variantu postupu:

l.c) sa atóm dusíka v zlúčenine všeobecného vzorca (II) chráni Λ-ochrannou skupinou a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXV)

E—O—CH₂—CH₂

(XXXV), v ktorom Ar má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina a Pr je Λ-ochranná skupina,

2.c) ak E je O-ochranná skupina, táto sa prípadne odstráni pôsobením kyseliny alebo bázy a získa sa alkohol všeobecného vzorca (XXXV)

HO—CH₂—CH₂

N—P r (XXXV, E = H),

3c)alkohol pripravený v stupni lc) alebo v stupni 2c) všeobecného vzorca (XXXV) (E = H) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

Y—S 02—Cl v ktorom Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVI) (V),

Y—S 02—o—ch₂—ch₂

(XXXVI),

4c) zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVI) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

(VH), v ktorom X má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I), a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVII)

(XXXVII),

5c)N-ochranná skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (XXXVII) sa odstráni a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVIII)

(XXXVIII),

6c) zlúčenina všeobecného vzorca (XXXVIII) sa nechá reagovať s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III)

R¹

HO—CO— CH₂ (III),

SK 286977 Β6 v ktorom R¹ má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I),

7.c) a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.

Ak Pr znamená N-ochrannú skupinu, potom je táto skupina vybraná z bežných N-ochranných skupín známych odborníkovi, ako je napríklad íerc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, tritylová skupina alebo benzylová skupina.

Nakoniec sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.

Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa izolujú vo forme voľných báz alebo vo forme solí pripravených bežnými technikami.

Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získajú vo forme voľných báz, potom sa príprava solí uskutočňuje pôsobením vybranej kyseliny v organickom rozpúšťadle. Voľná báza sa rozpustí napríklad v éteri, ako je dietyléter, alebo v alkohole, ako je 2-propanol, alebo v acetóne, alebo v dichlórmetáne, alebo v etylacetáte, a roztok sa zmieša s roztokom vybranej kyseliny v jednom z uvedených rozpúšťadiel. Získa sa zodpovedajúca soľ, ktorá sa izoluje bežne známymi technikami.

Tak sa napríklad pripraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogénsulfát, dihydrogénfosfát, metánsulfonát, metylsulfát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalénsulfonát, benzénsulfonát, p-toluénsulfonát, glukonát, citrát alebo izetionát.

Na konci reakcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu izolovať vo forme jednej z ich solí, napríklad hydrochloridu alebo oxalátu, a v tom prípade, ak je to nutné, sa voľná báza môže pripraviť neutralizáciou tejto soli s anorganickou alebo organickou bázou, ako je hydroxid sodný alebo trietylamín, alebo uhličitanom alebo hydrogénuhličitanom alkalického kovu, ako je uhličitan alebo hydrogenuhličitan sodný alebo draselný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, sa pripravujú podľa nasledovnej schémy 1 a schémy 2, kde Pr¹ a Pr² sú O-ochranné skupiny, ako sa definovali pre E, najmä Pr¹ je O-ochranná skupina, ktorá je hydrolyzovateľná v kyslom prostredí a Pr² je O-ochranná skupina, ktorá je hydrolyzovateľná v bázickom prostredí.

Schéma 1

V

Ár a 1 h

HO—CH—CN

Ár bl f

(XXXIX) (XXXX)

Pr *—-O—CH—CN

Ár (IX)

Pr 2—O—( CH₂)

O—Pr ¹é—CN Ár (X)

v •Hal

OH O

Pr ²—O—( CH,),—i—ch₂—nh—í (XIV)

(XV: E = Pr²) .0

IKCh CH-) .—( , Jh

Ár™² (XV:E = H) kl v

SK 286977 Β6

Schéma 2 (XV: E = H, Pr¹ alebo Pr²)

E-O-fCHjJj-L Jh

Ár“’ a2

E—0—( CH₂ )

0<

((II): E = H, Pr¹ alebo Pr²)

V stupni al schémy 1 sa syntéza kyanohydrínu XXXX z aldehydu XXXIX uskutočňuje odborníkom bežne známymi metódami, ako sa napríklad opisuje v Organic Synťheses, Collect. Vol. 1, Wiley, New York 1932, str. 336, alebo adaptáciou tejto metódy použitím metabisulfitu sodného a kyanidu draselného vo vodnom roztoku.

V stupni bl sa hydroxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca (XXXX) chráni metódami, ktoré sú bežne známe odborníkom v odbore.

Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) získaná týmto spôsobom sa nechá reagovať v stupni cl so silnou bázou, ako diizopropylamid lítny, /erc-butoxid draselný alebo hydrid sodný, a vzniknutý karbanión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca Hal-(CH₂)₂-O-Pr², v ktorom Hal je atóm halogénu, výhodne atóm brómu alebo atóm chlóru, a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (X). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán, dietyléter alebo 1,2-dimetoxyetán) alebo amid (napríklad VN-dimetylformamid), alebo aromatický uhľovodík (napríklad toluén alebo xylén) pri teplote medzi -70 °C a +60 °C.

Nitrilový derivát všeobecného vzorca (X) sa redukuje v stupni dl na primárny amín všeobecného vzorca (XI). Táto redukcia sa uskutočňuje vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je Raneyov nikel, v etanole v zmesi s vodným amoniakom, alebo použitím redukčného činidla, ako je lítiumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid alebo borán v tetrahydrofuráne, v rozpúšťadle, ako je toluén, hexán, petroléter, xylén alebo tetrahydrofurán. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote medzi 0 °C a 70 °C.

V stupni el sa zlúčenina všeobecného vzorca (XI) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Hal-CO-CH₂-Hal, v ktorom Hal je atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo atóm brómu, v prítomnosti bázy, ako je terciámy amín (napríklad trietylamín, N-metylmorfolín alebo pyridín) a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XII). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako sú chlórované rozpúšťadlá (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform), étery (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán) alebo amidy (napríklad Α',Ν-dimetylformamid), pri teplote medzi -70 °C a teplotou miestnosti.

O-ochranná skupina Pr¹ sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) odstráni v stupni fl kyslou hydrolýzou už opísanými metódami.

Alternatívne sa O-ochranná skupina Pr¹ odstráni zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) v stupni gl kyslou hydrolýzou, a potom sa takto vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) nechá reagovať v stupni hl so zlúčeninou všeobecného vzorca Hal-CO-CH₂-Hal postupmi opísanými v stupni el.

Takto vzniknutá zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) sa cyklizuje v prítomnosti bázy a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV). Ak sa má pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca (XV), v ktorom E je ochranná skupina Pr², použije sa báza, ako je uhličitan alkalického kovu (napríklad uhličitan draselný) alebo hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), alebo /erc-butoxid draselný, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je aromatický uhľovodík (napríklad xylén alebo toluén) alebo amid (napríklad A/N-dimetylformamid), alebo éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote medzi -30 °C a teplotou varu použitého rozpúšťadla (stupeň i 1). Ak sa má pripraviť zlúčenina všeobecného vzorca (XV), v ktorom E je atóm vodíka, použije sa báza, ako je hydroxid alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný) v koncentrovanom vodnom roztoku v rozpúšťadle, ako je alkanol (napríklad 2-propanol) alebo amid (napríklad N, A-dimetylformamid), alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla (stupeň j 1).

Prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV), v ktorom E je O-ochranná skupina Pr¹ pripraví v stupni

SK 286977 Β6 kl postupmi známymi odborníkom v odbore.

V stupni a2 schémy 2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XV), v ktorom E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, pripravená podľa schémy 1, redukuje. Redukcia sa uskutočňuje použitím redukčného činidla, ako je lítiumalumíniumhydrid, diizobutylalumíniumhydrid, borohydrid sodný, borán v tetrahydroíúráne, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je tetrahydroíurán, dietyléter, 1,2-dimetoxyetán alebo toluén, pri teplote medzi teplotou miestnosti a teplotou varu použitého rozpúšťadla. Získa sa tak očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (II). Najmä ak v zlúčenine všeobecného vzorca (XV) E je benzoylová skupina, v priebehu redukčnej reakcie sa získa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde E = H, a zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde E = benzoylová skupina. Zlúčeniny sa oddelia bežnými metódami, napríklad chromatografiou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sú komerčne dostupné alebo sa pripravia známymi metódami.

Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa pripravia podľa nasledovnej schémy 3.

Schéma 3

(XIX): R = CH₃, CH₂CH₃

Stupne a3 a b3 v schéme 3 sa uskutočňujú bežne známymi metódami opísanými v J. Am. Chem. Soc., 63, 3280-3282 (1941).

V stupni c3 sa ester všeobecného vzorca (XIX) pripraví z kyseliny všeobecného vzorca (XVIII) metódami bežne známymi odborníkovi v odbore.

Takto získaný ester všeobecného vzorca (XIX) sa redukuje v stupni d3 na alkohol všeobecného vzorca (XX) metódami bežne známymi odborníkom v odbore.

Stupne e3 a β sa uskutočňujú metódami opísanými v J. Med. Chem., 16, 684-687 (1973).

Takto získané deriváty fenylacetonitrilu všeobecného vzorca (XXII) sa hydrolyzujú na zlúčeniny všeobecného vzorca (III) metódami, ktoré sú opísané v J. Org. Chem., 33, 4288 (1968) alebo v EP-A0 714 891.

Brómderiváty všeobecného vzorca (XVI) sú známymi zlúčeninami alebo sa pripravia známymi metódami, ako sú tie, ktoré sa opisujú v J. Org. Chem, 36 (1), 193-196 (1971) alebo v J. Am. Chem. Soc., 63, 3280-3282 (1941).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X je skupina

SK 286977 Β6 kde R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka, sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť známymi metódami, ako sú tie, ktoré sa opisujú v J. Org. Chem. 22, 713 (1957) alebo J. Med. Chem., 35,2688-2696 (1992).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X je skupina

kde R² je skupina -CR⁴R⁵CONR^ŔR⁷, sa pripravia podľa nasledovnej schémy 4.

(XXV)

HNR⁶R⁷

X. (XXVI)

e4 (VII): R⁶ = R⁷ = H

CONR⁶R⁷

R⁵ g4 ▼

(VII)

V stupni a4 schémy 4 sa zlúčenina 1 nechá reagovať s ketónom všeobecného vzorca (XXIII) v prítomnosti 2-hydroxyizobutyronitrilu metódou opísanou v Eur. J. Med. Chem., 25, 609-615 (1990).

Takto získaný nitrilový derivát všeobecného vzorca (XXIV) sa v stupni b4 hydrolyzuje metódami bežne známymi odborníkom v odbore a získa sa kyselina všeobecného vzorca (XXV).

Kyselina všeobecného vzorca (XXV) sa nechá reagovať v stupni c4 s aminom všeobecného vzorca (XXVI) bežne známymi metódami používanými pri kopulácii peptidov a získa sa derivát všeobecného vzorca (XXVIII).

Alternatívne sa v stupni d4 nitrilový derivát všeobecného vzorca (XXIV) hydrolyzuje bežne známymi metódami na derivát karboxamidu všeobecného vzorca (XXVII), z ktorého sa pripadne odstráni ochranná skupina v stupni e4 bežne známymi metódami a získa sa zlúčenina vzorca (VII), v ktorom R⁶ = R⁷ = H.

SK 286977 Β6

V stupni f4 sa zlúčenina všeobecného vzorca (XXVII) nechá reagovať bežne známymi alkylačnými metódami v prítomnosti silnej bázy buď s alkylhalogenidom s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo postupne s dvoma alkylhalogenidmi s 1 až 3 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo s dihalogenidom všeobecného vzorca Hal-R^s-R⁷-Hal. Takto sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (XXVIII), v ktorom je R⁶ alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka a R⁷ je atóm vodíka, alebo R⁶ a R⁷ sú od seba nezávislé alkyly s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo R⁶ a R⁷ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh.

V takto získanej zlúčenine všeobecného vzorca (XXVIII) sa v kroku g4 odstráni ochranná skupina bežne známymi metódami a získa sa očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X je skupina

CH—CR⁴R⁵CONR⁶R⁷/ sa pripraví postupom podľa nasledovnej schémy 5.

Schéma 5

(VII): R⁶ = R⁷ = H

V stupni a5 schémy 5 sa zlúčenina 2 nechá reagovať bežnými alkylačnými metódami v prítomnosti silnej bázy, ako je hydrid sodný alebo amid sodný, s lineárnym alkylhalogenidom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo s dihalogenidom všeobecného vzorca Hal-(CH₂)_m-Hal, kde m je 2 až 5 a Hal je atóm halogénu, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je .V./V’-dimetylformarnid alebo dichlórmetán, pri teplote medzi 0 °C a teplotou miestnosti. Získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (XXIX), v ktorom R⁴ a R⁵ sú lineárne alkyly s 1 až 4 atómami uhlíka alebo spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka.

Takto získaný nitrilový derivát všeobecného vzorca (XXIX) sa hydrolyzuje v stupni b5 metódami známymi odborníkom v odbore a získa sa derivát karboxamidu všeobecného vzorca (XXX). Prípadne sa v stupni c5 hydrogenuje bežne známymi metódami pyridínový kruh v prítomnosti katalyzátora, ako je oxid platičitý. Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom R⁶ a R⁷ sú atómy vodíka.

V stupni d5 sa alkylačnou reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXX) uskutočnenou už opísanými metódami a následnou redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXI) uskutočnenou bežnou katalytickou hydrogenáciou získa zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde R⁶ a/alebo R⁷ nie je atóm vodíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), v ktorom X je skupina

CH—CR⁴R⁵CONR⁶R⁷ /

sa môžu pripraviť aj postupom podľa nasledovnej schémy 6

Schéma 6 (VII)

V stupni a6 schémy 6 sa reakciou zlúčeniny 3 s vhodným organolítnym alebo organohorečnatým derivátom, ako je napríklad metyllítium, etylmagnéziumchlorid, propylmagnéziumchlorid alebo pentán-l,5-di(magnéziumchlorid) metódami opísanými v EP-A-0 625 509, získa alkohol všeobecného vzorca (XXXII).

Takto pripravený alkohol všeobecného vzorca (XXXII) sa oxiduje v stupni b6 na kyselinu všeobecného vzorca (XXXIII) postupom podľa metódy opísanej v Helv. Chim. Acta 55 (7), 2439 (1972).

Kyselina všeobecného vzorca (XXXIII) sa nechá reagovať v stupni c6 s amínom všeobecného vzorca (XXVI) postupmi používanými bežne pri kopulácii peptidov a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca 15 (XXXIV).

V stupni d6 sa zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XXXIV) odstráni ochranná skupina bežne známymi metódami a získa sa očakávaná zlúčenina všeobecného vzorca (VII).

Zlúčenina 3 sa pripraví reakciou etylizonipekotátu s benzylbromidom v prítomnosti bázy postupmi bežnými pri alkylačných reakciách.

V priebehu ktoréhokoľvek stupňa použitého na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo zlúčenín použitých ako medziprodukty všeobecných vzorcov (II), (III) alebo (IV) môže byť nutné alebo vhodné chrániť reaktívne alebo citlivé funkčné skupiny, ako sú aminoskupiny, hydroxylové skupiny alebo

SK 286977 Β6 karboxylové skupiny, prítomné v ktorejkoľvek molekule. Chránenie sa môže uskutočňovať použitím bežne známych ochranných skupín, ako sú tie, ktoré sa opisujú Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W, Mc Omie Ed., Plénum Press 1973, v Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wutts Ed., John Wiley & Sons 1991 alebo v Protecting Groups, P. J. Kocienski Ed., Georg Thieme Verlag 1994. Odstránenie ochranných skupín sa uskutočňuje v neskoršom štádiu použitím metód bežne známych odborníkom v odbore a ktoré neovplyvnia zvyšok molekuly.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) v enantioméme čistej forme alebo v racemickej forme sú zlúčeniny nové a tvoria súčasť vynálezu.

Výhodnými sú zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom E je atóm vodíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa pripravujú v stupni la) postupu podľa vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) v enantioméme čistej forme alebo v racemickej forme sú zlúčeniny nové a tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa pripravujú v stupni 3a) postupu podľa vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) v enantioméme čistej forme alebo v racemickej forme sú zlúčeniny nové a tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa pripravujú v stupni 2b) podľa variantu postupu podľa vynálezu. Rozdelením racemických zmesí zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť enantioméry.

Na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) je však výhodné uskutočniť rozdelenie racemických zmesí zlúčenín všeobecného vzorca (II), kde E = H, alebo alternatívne uskutočniť rozdelenie medziproduktov použiteľných na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (II). Výhodné je uskutočňovať najmä rozdelenie racemickej zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠΙ)

Pr ²—O—( CH₂)

(XIII).

Ak sa rozdelenie racemátov uskutočňuje na medziproduktoch všeobecného vzorca (XIII) alebo (II) (E = H), potom sa uskutočňuje bežne známymi metódami tvorbou solí s opticky aktívnymi kyselinami, ako je napríklad kyselina (+)- alebo (-)-vínna alebo kyselina (+)- alebo (-)-lO-gáforsulfónová. Diastereoméry sa potom separujú bežne známymi metódami, ako je kryštalizácia alebo chromatografia, a po uvoľnení bázy sa získajú opticky čisté enantioméry.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) zahŕňajú aj tie zlúčeniny, v ktorých jeden alebo viacero atómov vodíka alebo atómov uhlíka, sú nahradené ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklad tríciom alebo atómom uhlíka ¹⁴C. Tieto značené zlúčeniny sú užitočné ako receptoravé ligandy pri výskumných štúdiách metabolizmu alebo farmakokinetiky a pri biochemických testoch.

Afinita zlúčenín na tachykinínové receptory sa vyhodnocovala niekoľkými biochemickými testami, pričom sa použili rádioligandy:

(1) Väzba [¹²⁵I] BH-SP (substancia P značená jódom 125 použitím Bolton-Hunterovho činidla) na NKj receptory ľudských lymfoblastových buniek (D. G. Payan a ďalší, J. Immunol., 133, 3260-3265 (1984)).

(2) Väzba [^l25I] His-NK_A na ľudské NK₂ klonované receptory exprimované CHO bunkami (Y. Takeda a ďalší, J. Neurochem., 59,740-745 (1992)).

(3) Väzba [¹²⁵I] His [MePhe⁷] NKB na NK₃ receptory mozgovej kôry potkanov, mozgovej kôry morčiat a mozgovej kôry tarbíkov, ako aj na ľudské NK₃ klonované receptory exprimované CHO bunkami (Buell a ďalší, FEBS Lett., 299, 90-95 (1992)).

Testy sa uskutočňujú postupom opísaným v prácach X. Edmonds-Alt a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993) a Life Sci., 56, PL 27-32 (1995).

Zlúčeniny podľa vynálezu silne inhibujú väzbu substancie P na NK₍ receptory ľudských IM9 lymfoblastových buniek. Inhibičná konštanta K, pre ľudské lymfoblastové bunkové receptory je rádovo 10’^HM.

Inhibičná konštanta K, pre ľudské NK₂ klonované receptory je rádovo 10‘⁸ M a inhibičná konštanta K, pre ľudské NK₃ klonované receptory je väčšia než 10‘⁷ M.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú silné a selektívne antagonisty substancie P pre ľudské NK_treceptory.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa teda vyhodnocovali aj in vivo na zvieracích modeloch.

Pri corpus striatum morčiat sa po lokálnej aplikácii agonistu, ktorý je špecifický pre NK| receptory, napríklad [Sar⁹, Met(O₂)^H] substancia P, zvyšuje uvoľňovanie acetylcholínu. Uvoľňovanie je inhibované orálnou alebo intraperitoneálnou aplikáciou zlúčenín podľa tohto vynálezu. Test sa upravil podľa metódy opísanej J. Steinbergom a ďalšími, J. Neurochem., 65, 2543-2548 (1995).

Tieto výsledky dokazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú orálne aktívne a že prechádzajú bariéru krv-mozog a tak sú schopné blokovať pôsobenie špecifických NKq receptorov v centrálnom nervovom

SK 286977 Β6 systéme.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa vyhodnocujú v teste bronchokonštrikcie pri morčatách podľa metódy opísanej X. Edmonds-Altom a ďalšími, Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1993). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) aplikované intravenózne silno antagonizujú pri týchto experimentálnych podmienkach bronchokonštrikcie vyvolané intravenóznou aplikáciou septidu morčatám.

Farmakologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa vyhodnocovala aj v modelovej hypotenzii pri psoch postupom opísaným X. Edmonds-Altom a ďalšími, Eur. J. Pharmacol., 250, 403-413 (1995). Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) aplikované intravenózne silno inhibujú pri týchto experimentálnych podmienkach hypotenziu indukovanú intravenóznou aplikáciou [Sar⁹, Met(O2)”] substancie P pri anestetizovaných psoch.

Výsledky ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) blokujú špecificky NK] receptory v periférnom nervovom systéme.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú najmä aktívnymi princípmi farmaceutických prostriedkov, ktorých toxicita je kompatibilná s ich použitím ako liečiv.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu použiť v denných dávkach od 0,01 do 100 mg na kilogram telesnej hmotnosti ošetrovaných cicavcov, výhodne v denných dávkach od 0,1 do 50 mg/kg. Pre ľudí sa výhodne môžu použiť denné dávky od 0,1 do 4000 mg, najmä od 0,5 do 1000 mg, v závislosti od veku ošetrovaného jedinca a od typu ošetrenia: profylaktické alebo kuratívne.

Na použitie ako liečivo sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) aplikujú ako jednotkové dávkové formy. Tieto jednotkové dávkové formy sa výhodne pripravujú ako farmaceutické prostriedky, v ktorých sa aktívna látka zmieša s farmaceutickými prísadami.

Podľa ďalšieho znaku sa tak predložený vynález týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich ako aktívnu zložku zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jednu z jej farmaceutický vhodných solí, jej solvátov a/alebo jej hydrátov.

Vo farmaceutických prostriedkoch podľa tohto vynálezu na orálne, sublingválne, inhalačné, subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, transdermálne, lokálne alebo rektálne aplikácie sa aktívne látky môžu aplikovať v jednotkovej dávkovej forme na aplikácie zmiešané s vhodnými farmaceutickými nosičmi pre zvieratá a ľudí. Vhodnými jednotkovými dávkovými formami na orálne aplikácie sú tablety, gélové kapsuly, prášky, granuly a orálne roztoky alebo suspenzie, sublingválne a bukálne aplikačné formy, aerosóly, formy na topické aplikácie, implantáty, podkožné, intramuskuláme, intravenózne, intranasálne alebo intraokuláme aplikačné formy a rektálne aplikačné formy.

Ak sa pripravuje tuhý prostriedok vo forme tabliet alebo gélových kapsúl, pridá sa k mikromletej alebo k nemikromletej aktívnej látke zmes farmaceutických prísad, ktoré sa môžu skladať z riedidiel, ako sú napríklad laktóza, mikrokryštalická celulóza, škrob, fosforečnan vápenatý, zo spájadiel, ako sú napríklad polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, z rozmeľnovacích činidiel, ako sú napríklad zosietený polyvinylpyrolidón, zosietená karboxymetylcelulóza, z činidiel regulujúcich tok, ako je silikagél alebo mastenec, a z lubrikačných činidiel, ako sú napríklad stearát horečnatý, kyselina stearová, glyceryl tribehenát alebo stearylíúmarát.

K formuláciám sa môžu pridávať aj zmáčadlá alebo povrchovo aktívne látky, ako sú sodná soľ laurylsulfátu, polysorbát 80 alebo poloxamér 188.

Tablety sa môžu pripravovať rôznymi technikami: priamym tabletovaním, suchou granuláciou, vlhkou granuláciou, tavením za tepla.

Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo potiahnuté cukrom (napríklad sacharózou) alebo rôznymi polymérmi, alebo inými vhodnými materiálmi.

Tablety môžu mať okamžité, oddialené alebo trvalé uvoľňovanie účinnej látky tak, že sa pripraví polyméma matrica alebo sa použijú špecifické poťahové polyméry.

Gélové kapsuly môžu byť mäkké alebo tvrdé, potiahnuté filmom alebo iným spôsobom tak, aby mali okamžité, oddialené alebo trvalé uvoľňovanie aktívnej zložky (napríklad ako enterické formy).

Môžu obsahovať nielen tuhé formulácie, ako sa už uviedli pre tablety, ale aj kvapalné alebo polotuhé formulácie.

Prostriedky vo forme sirupu alebo nálevu môžu obsahovať aktívnu látku spolu so sladidlami, výhodne nekalorickými sladidlami, metylparabénom a propylparabénom ako antiseptickými činidlami, ako aj aromatickými látkami a vhodnými farbivami.

Vo vode dispergovateľné prášky alebo granuly môžu obsahovať aktívnu látku ako zmes s dispergačnými prostriedkami, zmáčadlami alebo suspendačnými prostriedkami, ako je polyvinylpyrolidón, ako aj so sladidlami a aromatickými dochucovadlami.

Na rektálnu aplikáciu sa používajú čapíky, ktoré sa pripravujú so spojivami, ktoré sa topia pri teplote konečníka, napríklad s kakaovým maslom alebo polyetylénglykolmi.

Vodné suspenzie, izotonické soľné roztoky alebo sterilné injekovateľné roztoky obsahujúce farmakologicky vhodné dispergačné činidlá a/alebo solubilizačné činidlá, napríklad propylénglykol, sa používajú na parenterálne, intranazálne alebo intraokuláme aplikácie.

Na prípravu vodného roztoku, ktorý sa má injikovať intravenózne, sa môže použiť ko-rozpúšťadlo ako napríklad alkohol, ako je etanol, alebo glykol, ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol, a hydrofilné povrchovo aktívne činidlo, ako je polysorbát 80 alebo poloxamér 188. Na prípravu injikovateľných olejových roztokov na intramuskulámu aplikáciu sa aktívna látka môže rozpustiť v triglyceride alebo esteri glycerolu.

Na lokálne aplikácie sa môžu použiť krémy, masti, očné kvapky a spreje.

Náplasti v multilaminámej alebo rezervoárovej forme obsahujúce aktívnu látku v alkoholovom roztoku a spreje sa môžu použiť na transdermálnu aplikáciu.

Na aplikáciu inhaláciou sa používa aerosól obsahujúci napríklad sorbitan trioleát alebo kyselinu olejovú, ako aj trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafluÓTetán, náhrady freónu alebo iné biologicky vhodné hnacie látky, a systém obsahuje v práškovej forme účinnú látku samotnú alebo v zmesi s prísadou.

Aktívna látka môže byť aj vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad α-, β- alebo γ-cyklodextrínom, alebo 2-hydroxypropyl-β-cyklodextrínom.

Ako formy s dlhodobým uvoľňovaním, ktoré sú vhodné na liečenie chronických prípadov, sa môžu použiť implantáty. Tieto sa môžu pripraviť vo forme olejových suspenzií alebo vo forme suspenzie mikročastíc v izotonickom médiu.

V každej jednotkovej dávke je aktívna látka všeobecného vzorca (I) prítomná v množstvách vhodných na predpokladané denné dávky. Vo všeobecnosti sa každá jednotková dávková forma upraví podľa predpokladanej dávky a typu aplikácie, napríklad tablety, gélové kapsuly a pod., vrecká, ampuly sirupy a pod., alebo kvapky, môžu v jednotkovej dávke obsahovať od 0,1 do 1000 mg aktívnej látky, výhodne od 0,5 do 250 mg, ktoré sa v prípade potreby môžu aplikovať 1 až 4 krát denne.

Aj keď tieto dávky sú príkladmi priemerných situácií, môžu existovať špeciálne prípady, v ktorých sú vhodné vyššie alebo nižšie dávky, a tieto dávky sú takisto súčasťou tohto vynálezu. Podľa bežnej praxe, dávku, ktorá je vhodná pre každého z pacientov, stanovuje lekár podľa spôsobu aplikácie, veku a hmotnosti, a reakcie individuálnych pacientov.

Podľa ďalšieho aspektu sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jednej z ich farmaceutický vhodných solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov, na prípravu liečiv, ktoré sa majú použiť na liečenie patologických stavov, ktoré sú spojené so substanciou P a/alebo ľudskými NK.J receptormi.

Podľa ďalšieho znaku sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo jednej z ich farmaceutický vhodných solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov, na prípravu liečiv, ktoré sa majú použiť na liečenie patologických stavov respiračného, gastrointestinálneho, urinámeho, imunitného alebo kardiovaskulárneho systému a centrálneho nervového systému, ako aj na liečenie bolesti, migrény, zápalov, žalúdočnej nevoľnosti, zvracania a ochorenia kože.

Napríklad, a bez akéhokoľvek obmedzenia, sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu použiť:

- ako analgetiká, najmä na liečenie traumatických bolestí, ako sú pooperačné bolesti, neuralgie brachyálneho nervového zväzku, chronických bolestí, ako je artritická bolesť spôsobená osteoartritídou, reumatická artritída alebo psoriatická artritída, neuropatických bolestí, ako je postherpetická neuralgia, neuralgia trojklanného nervu, segmentálna alebo interkostálna neuralgia, fibromyalgia, kauzalgia, periférna neuropatia, diabetická neuropatia, neuropatia spôsobená chemoterapiou, neuropatia vo vzťahu k AIDS, okcipitálna neuralgia alebo glozofaringálna neuropatia, na liečenia klamných bolestí amputovaných pacientov, rôznych foriem bolestí hlavy, ako je chronická alebo akútna migréna, temporomandibuláma bolesť, bolesť čelnej dutiny, tvárový neuralgizmus alebo odontalgia, bolestí vyvolaných rakovinovým ochorením, bolestí vnútorností, gastrointestinálnych bolesti, bolestí spôsobených priškripnutím nervov, bolestí spôsobených intenzívnou športovou aktivitou, dysmenorey, menštruačných bolestí, bolestí spôsobených meningitídou alebo arachnoitídou, muskuloskeletámych bolestí, bolestí v spodnej časti chrbta spôsobených spinálnou stenózou, vyskočením platničky alebo ischiasom, na liečenie bolestí spôsobených ochorením angínou, bolestí spôsobených ankylózou stavcov, bolestí spojených s dnou, bolestí spojených s popáleninami, zjazvením alebo svrbením a bolestí talamu,

- ako protizápalové prostriedky, najmä na liečenie astmy, chrípky, chronickej bronchitídy (najmä obštruktívnej chronickej bronchitídy a COPD (chronické obštruktívne pulmonáme ochorenie)), kašľa, alergii, bronchospazmu a reumatických artritíd, zápalových ochorení gastrointestinálneho traktu, napríklad Crohnovej choroby, vredovej kolitídy, pankreatitídy, gastritídy, intestinálnych zápalov, porúch spôsobených nesteroidnými protizápalovými prostriedkami, zápalových a sekrečných efektov spôsobených bakteriálnou infekciou, napríklad spôsobené Clostridium difficile, zápalového ochorenia kože, napríklad herpes a ekzémy, na liečenie ochorení močového mechúra, ako je cystitída a inkontinencia, očných zápalov, ako je konjunktivitída a vitreoretinopatia, dentálnych zápalov, ako je zápal ďasien a zápal závesného aparátu,

- na liečenie alergických ochorení, najmä kože, ako je žihľavka, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída a respiračných ochorení, ako je nádcha,

-na liečenie ochorení centrálneho nervového systému, najmä psychóz, ako je schizofrénia, mánia a demencia, porúch rozpoznávania, ako je Alzheimerova choroba, úzkostí, demencie spojenej s AIDS, diabetickej neuropatie, depresií, Parkinsonovej choroby, závislosti od drog, zneužitia substancií, porúch vedomia, porúch spánku, porúch denného rytmu, porúch nálady a epilepsie, na liečenie Downovho syndrómu, Huntingtonovej chorey, somatických porúch vyvolaných stresom, neurodegeneratívnych ochorení, ako je Pickova choroba a Creutzfeldt-Jacobova choroba, a na liečenie porúch spojených s panikou, fóbiou alebo stresom,

- na liečenie modifikácií permeability bariéry krv-mozog v priebehu zápalových a autoimúnnych procesov centrálneho nervového systému, napríklad v priebehu infekcií vzťahujúcich sa na AIDS,

- ako svalový relaxant a antispazmodický prostriedok,

- na liečenie akútnych alebo oneskorených a predpokladaných žalúdočných nevoľností a zvracania, napríklad žalúdočných nevoľností a zvracania vyvolaných drogami, ako sú látky používané pri chemoterapii v prípade nádorových ochorení, pri radiačnej terapii v priebehu ožarovania hrudníka alebo chrbta pri liečení nádorov alebo karcinoidózy, pri požití jedov, pri toxikácii spôsobenej metabolickými alebo infekčnými poruchami, ako je gastritída, alebo vzniknutej v priebehu bakteriálnej alebo vírusovej infekcie, v priebehu tehotenstva, v priebehu vestibulámych porúch, ako sú nevoľnosť pri cestovaní, závrate alebo Meniérova choroba, pri pooperačných stavoch a na liečenie nevoľností a zvracania vyvolaných dialýzou alebo prostaglandínmi, gastrointestinálnou obštrukciou, pri zníženej gastrointestinálnej motilite, pri viscelámej bolesti spôsobenej infarktom myokardu alebo perionitíde, pri migréne, pri nevoľnosti vyvolanej nadmorskou výškou, po požití opiátových analgetík, ako je morfín, pri gastroezofageálnom reíluxe, pri požití kyselín alebo pri nadbytočnej konzumácii potravy alebo nápojov, pri prekyslenom žalúdku alebo pálení záhy, pri opakovanom zvracaní a pálení záhy, napríklad epizodické alebo nočné pálenie záhy alebo pálenie záhy vyvolané jedlom alebo dyspepsiou,

- na liečenie ochorení gastrointestinálneho traktu, ako sú dráždivý črevný syndróm, žalúdočné a dvanástnikové vredy, vredy na pažeráku, hnačky, hypersekrécia, lymfomatóza, gastritída, reflux medzi žalúdkom a pažerákom, inkontinencia výkalov a Hirchsprungova choroba,

- na liečenie kožných ochorení, ako je psoriáza, svrbenie a popáleniny, najmä popáleniny od slnka,

- na liečenie ochorení kardiovaskulárneho systému, ako sú hypertenzia, vaskuláme aspekty migrény, opuchy, trombóza, angína pektoris, vaskulámy spazmus, ochorenie obehového systému spôsobené vazodilatáciou, Raynaudova choroba, fibróza, ochorenie kolagénu a ateroskleróza,

- na liečenie pľúcnej rakoviny, rakoviny prsníka, nádorov na mozgu, adenokarcinómov urogenitálnej oblasti a ako pomocné liečenie na prevenciu metastáz,

- demyelinizačné ochorenie, ako je skleróza multiplex alebo amyotropická laterálna skleróza,

- na liečenie ochorení imunitného systému, ako je potlačenie alebo stimulácia funkcií imunitných buniek, napríklad reumatická artritída, psoriáza, Crohnova choroba, diabetes, lupus a odmietavé reakcie po transplantáciách,

- na liečenie porúch močenia, najmä pollakiúrie,

- na liečenie histiocytickej retikulózy, napríklad v lymfatickom tkanive,

- ako anorexigénny prostriedok,

- na liečenie emíyzémy, Reiterovej choroby a hemoroidov,

- na liečenie očných porúch, ako je glaukóm, očná hypertenzia, myóza a nadbytočné slzenie,

-na liečenie alebo prevenciu epileptických záchvatov, lebečnej traumy, traumy chrbtice, mozgových ischemických poškodení spôsobených cievnym atakom alebo uzáverom,

- na liečenie porúch frekvencie srdca a srdcového rytmu, najmä tých stavov, ktoré sú vyvolané bolesťou alebo stresom,

- na liečenie citlivosti kože a na prevenciu alebo boj s dráždivosťou kože alebo sliznicových membrán, na liečenie lupín, erytémy alebo pruitus,

- na liečenie neurologických porúch kože, ako sú lišaje, svrbivky, svrbivé kožné vyrážky a vážne svrbenia neurogénneho pôvodu,

-na liečenie vredov a všetkých ochorení spôsobených Heliobacter pyroli alebo na ureázu pozitívnymi gram-negatívnymi baktériami,

- na liečenie ochorení spôsobených angiogenézou alebo v ktorých je angiogenéza symptómom,

- na liečenie bolestí očí alebo očných viečok a/alebo dysentézie očí alebo očných viečok,

- ako antiperspirant.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu môžu obsahovať aj iné aktívne látky používané na liečenie už indikovaných chorôb alebo porúch, napríklad bronchodilatátory, látky tlmiace kašeľ, antihistamíny, protizápalové činidlá, látky proti zvracaniu a chemoterapeutické látky.

Nasledovné prípravy a príklady vynález bližšie objasňujú bez toho, aby ho akýmkoľvek spôsobom obmedzovali.

V nasledovných prípravách a príkladoch sa používajú nasledovné skratky:

DMF: dimetylformamid

DMSO: dimetylsulfoxid

DCM:	dichlórmetán
THF:	tetrahydrofurán
BOP:	benzotriazol-1 -yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfát
1.1.: t. v.:	teplota topenia teplota varu

silikagél H: silikagél 60H dodávaný firmou Merck (Darmstadt)

Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej rezonancie ('H-NMR) sa zaznamenávajú pri 200 MHz v DMSO-de, pričom sa použije pík DMSO-d₆ ako vnútorný štandard. Chemické posuny δ sa uvádzajú v dieloch na milión (ppm). Pozorované signály sa vyjadrujú nasledovne: s: singlet, se: široký singlet, t: triplet, qd: kvartet, m: nerozlíšený komplex, mt: multiplet.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava 1.1 a 1.2

2-[2-(Benzoyloxy)etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)]morfolm, (-)-izomér (príprava 1.1) a 2-(3,4-dichlórfenyl)-2-

-(2-hydroxyetyl)morfolín, (-)-izomér (príprava 1.2)

Príprava 1.1:

(Π): E =

Príprava 1.2:

(H):E = H;Ar =

A) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-hydroxyacetonitril

Zmes 70 g 3,4-dichlórbenzaldehydu a 90 g Na₂S₂O₅ v 300 ml vody sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa roztok 52 g kyanidu draselného v 100 ml vody a zmes sa mieša, až kým teplota nevystúpi na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 76 g očakávaného produktu, ktorý sa sám osebe použije ďalej.

B) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)acetonitril

Roztok 76 g zlúčeniny získanej v predošlom stupni a 0,25 g monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v 300 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, za miešania sa k nemu prikvapká roztok 39 g

3,4-dihydro-2//-pyránu a zmes sa za miešania nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii z pentánu pri teplote 0 °C sa získa 33 g očakávaného produktu, 1.1. = 61 °C.

C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlórfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylnitril ml 2 M roztoku lítium diizopropylamidu v tetrahydrofuráne sa ochladí na teplotu -60 °C, za miešania sa k nemu prikvapká 32 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša ešte počas 1 hodiny pri teplote -60 °C. Potom sa pri teplote -60 °C prikvapká roztok 25,4 g

2-brómetylbenzoátu v 50 ml tetrahydrofuránu a v miešaní sa pokračuje, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, roztokom pufra pH = 4, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesou toluénu a etylacetátu (100/5, obj./obj.). Získa sa 34 g očakávaného produktu, ktorý sa použije vo svojej podstate.

D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlórfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamín

Zmes 34 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni, 10 g Raneyovho niklu v 400 ml etanolu a 40 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku sa hydrogenuje pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Odparok sa naleje do vody, extrahuje sa éterom a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo

SK 286977 Β6 sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/3, obj./obj.). Získa sa 16 g očakávaného produktu, ktorý sa použije vo svojej podstate.

E) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutylamínhydrochlorid

Nasýtený roztok plynného chlorovodíka v éteri, pH = 1, sa pri teplote miestnosti pridá k roztoku 12 g zlúčeniny pripravenej v predchádzajúcom stupni v 50 ml metanolu a zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa preleje dichlórmetánom a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje éterom. Po rekryštalizácii z 2-propanolu sa získa 3,4 g očakávaného produktu, 1.1. = 200 - 204 °C.

F) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutylamín, (-)-izomér

Roztok 56,2 g kyseliny (15)-(+)- 10-gáforsulfónovej v 660 ml 2-propanolu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a potom sa naraz pridá roztok 78 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa vo forme voľnej bázy v 660 ml 2-propanolu a zmes sa nechá miešať cez noc, pričom sa teplota nechá poklesnúť na teplotu miestnosti. Vzniknuté kryštály sa oddelia dekantáciou, premyjú sa 2-propanolom a potom éterom a vysušia sa vo vákuu. Získa sa 115 g soli s kyselinou gáforsulfónovou. Takto získaná soľ sa rekryštalizuje z 3000 ml 2-propanolu a po miešaní cez noc pri teplote miestnosti, dekantácii, premytí a vysušení sa získa 100 g soli s kyselinou gáforsulfónovou v kryštalickej forme. Takto získaná soľ sa znovu rekryštalizuje z 3000 ml etanolu a po dekantácii, premytí a vysušení sa získa 32 g kryštalickej soli s kyselinou gáforsulfónovou.

a_D ²⁰ = -17,3° (c =1, MeOH).

g takto získanej soli sa zmieša s 10% roztokom uhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou až do neutrálneho pH, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po vysušení vo vákuu pri teplote 60 °C sa získa 17,72 g očakávaného produktu, 1.1. = 101 °C. a_D ²⁰ =-49,1° (c = 1, MeOH).

G) N-(2-Chlóracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlórfenyl)-2-hydroxybutylamín, (-)-izomér

Roztok 11,76 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 3,33 g trietylamínu v 150 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa roztok 3,75 g chlóracetylchloridu a zmes sa mieša počas 5 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, pufrom pH = 2, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi éteru a izopentánu sa získa 14 g očakávaného produktu, 1.1. = 72 - 74 °C. a_D ²⁰ =-28° (c = 1, MeOH).

H) 6- [(2-(Benzoyloxy)etyl] -6-( 3,4-dichlórfenyl)morfolin-3 -ón, (-)-izomér

Roztok 13,5 g zlúčeniny získanej v predošlom stupni v 400 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu -30 °C, naraz sa pridá 7,02 g ŕerc-butoxidu draselného a zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote -30 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu za chladu, odparok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje roztokom pufra pH = 2, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi éteru a izopentánu sa získa 11,87 g očakávaného produktu, 1.1. 134 - 137 °C. a_D ²⁰ = .4,9° (_C = 1, MeOH).

I) 2-[2-(Benzoyloxy)etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)]morfolín, (-)-izomér (príprava 1.1) a 2-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-hydroxyetyl)morfolín, (-)-izomér (príprava 1.2)

Roztok 19,5 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa v 100 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká do 250 ml 1 M roztoku boránu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa potom počas 3 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa prikvapká 120 ml vriaceho metanolu a v zohrievaní na teplotu varu sa pokračuje počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, pridá sa 50 ml roztoku chlorovodíka v éteri a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do 10 % roztoku uhličitanu sodného, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou gradientom dichlórmetánu a metanolu od (100/3, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Obe zlúčeniny sa oddelia a získa sa

- menej polárna: zlúčenina podľa prípravy 1.1,

10,4 g vo forme oleja,

Ob²⁰ = -17° (c = 0,5, MeOH).

- polárnej šia: zlúčenina podľa prípravy 1.2,

5,3 g vo forme oleja,

Ob²⁰ = -20° (c = 0,5, MeOH).

Príprava 2.1

Kyselina 3,5-dichlórfenyloctová (III): R¹ = Cl

A) 3,5-Dichlórbenzylchlorid

Roztok 12,5 g tionylchloridu v 20 ml chloroformu sa prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku 14,5 g

3,5-dichlórbenzylalkoholu v 150 ml chloroformu a miešaná reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 40 až 50 °C počas 8 hodín a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí vo vákuu a získa sa 16 g očakávaného produktu, ktorý sa sám osebe použije ďalej.

B) 3,5-Dichlórfenylacetonitril

Roztok 6,5 g kyanidu draselného v 50 ml vody sa pridá k 16 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml metanolu a zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli H elúciou zmesou heptánu a toluénu (50/50, obj./obj.) a potom toluénom. Získa sa 7 g očakávaného produktu, ktorý sa sám osebe použije ďalej.

C) Kyselina 3,5-dichlórfenyloctová

Roztok 8,4 g hydroxidu draselného v 10 ml vody sa pridá k roztoku 7 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml etanolu a reakčná zmes sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, vodná fáza sa premyje éterom, pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa vodná fáza okyslí na pH = 1 a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Vzniknutý kryštalický produkt sa dekantuje, premyje vodou a vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C. Získa sa 7 g očakávaného produktu, 1.1. = 112 -114 °C.

Príprava 2.2

Kyselina 3,5-dietylfenyloctová (III): R¹ = CH2CH3

A) 3,5-Dietylbrómbenzén

Zmes 20 g 4-bróm-2,6-dietylanilínu, 160 ml kyseliny octovej, 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, 30 ml vody a 100 ml etanolu sa ochladí na teplotu -5 °C, za miešania sa prikvapká roztok 6,6 g dusitanu sodného v 25 ml vody a reakčná zmes sa potom nechá miešať počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 170 ml 50 % kyseliny fosforitej ochladenej na teplotu 0 °C a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote 0 °C a potom počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli elúciou cyklohexánom. Získa sa 18 g očakávaného produktu.

B) 3,5-Dietylbenzonitril

Zmes 24,7 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 12 g kyanidu meďného v 70 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 50 ml vody a mieša sa tak dlho, kým nevznikne gumovitý produkt. Zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, pridá sa 150 ml etyléndiamínu a zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli elúciou zmesou cyklohexánu a etylacetátu (95/5, obj./obj.). Získa sa 12 g očakávaného produktu.

C) Kyselina 3,5-dietylbenzoová

Roztok 22 g hydroxidu draselného v 15 ml vody sa pridá k roztoku 12 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 60 ml etanolu a reakčná zmes sa zohrieva počas 24 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje vodou, vodná fáza sa premyje éterom a okyslí sa pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH = 2. Vzniknutá zrazenina sa dekantuje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 13 g očakávaného produktu.

D) Metylester kyseliny 3,5-dietylbenzoovej

Zmes 13 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 90 ml metanolu a 10 kvapiek kyseliny sírovej sa zohrieva počas 48 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, neutralizuje sa pridaním 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa vodou. Organická fáza sa premyje 10 % roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 12 g očakávaného produktu.

SK 286977 Β6

E) 3,5-Dietylbenzylalkohol

Suspenzia 2,5 g lítiumalumímumhydridu v 50 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na teplotu 0 °C, prikvapká sa roztok 12 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml tetrahydrofuránu a zmes sa potom mieša ešte počas 30 minút. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním 2,5 ml vody, 2,5 ml 4 N hydroxidu sodného a

7,5 ml vody. Minerálne soli sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 10,9 g očakávaného produktu, ktorý sa sám osebe použije ďalej.

F) 3,5-Dietylbenzylmetánsulfonát

Roztok 8,4 g metánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu sa pri teplote miestnosti prikvapká k roztoku

10,9 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 7,4 g trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša ešte počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, extrahuje sa éterom a organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 16 g očakávaného produktu, ktorý sa použije sám osebe ďalej.

G) 3,5-Dietylfenylacetonitril

Roztok 5,15 g kyanidu draselného v 20 ml vody sa pridá k roztoku 16 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 100 ml dimetylformamidu a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou dichlórmetánom. Získajú sa 3 g očakávaného produktu.

H) Kyselina 3,5-dietylfenyloctová

Roztok 7,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody sa pridá k roztoku 3 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml etanolu a reakčná zmes sa potom zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1 a zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti cez noc. Vzniknutý kryštalický produkt sa dekantuje, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu. Získa sa 2,5 g očakávaného produktu.

’H-NMR: δ (ppm) 1,1 (t, 6H), 2,4 (qd, 4H), 3,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 12,2 (se, 1H).

Príprava 2.3

Kyselina 3,5-diizopropylfenyloctová ^l3 ch₃

A) 4-Bróm-2,6-diizopropylanilin

Roztok 17,7 g 2,6-diizopropylanilínu v 50 ml metanolu a 10 ml kyseliny octovej sa ochladí v kúpeli s ľadom, za miešania sa prikvapká roztok 16 g brómu v 50 ml kyseliny octovej, pričom sa teplota udržiava pod 15 °C a reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje éterom, organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 25 g očakávaného produktu.

B) 3,5-Diizopropylbrómbenzén

Zmes 25 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 180 ml kyseliny octovej, 120 ml vody a 35 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa ochladí na teplotu 0 °C, za miešania sa k nemu prikvapká roztok

7,6 g dusitanu sodného v 30 ml vody, pričom sa teplota udržiava pod 5 °C a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -5 °C. Reakčná zmes sa naleje do 75 ml 50 % kyseliny fosforitej ochladenej na teplotu 0 “C a zmes sa mieša cez noc, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli elúciou cyklohexánom. Získa sa 16,2 g očakávaného produktu.

C) 3,5-Diizopropylbenzonitril

Zmes 16,2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 6,95 g kyanidu meďného v 50 ml dimetylformamidu sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje do 150 ml vody a v miešaní sa pokračuje počas 30 minút pri teplote miestnosti.

Zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, za miešania sa pridá 150 ml etyléndiamínu a reakčná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografiije na silikagéli elúciou zmesou cyklohexánu a etylacetátu (100/5, obj./obj.). Získa sa 5,5 g očakávaného produktu.

D) Kyselina 3,5-diizopropylbenzoová

Roztok 6,7 g hydroxidu draselného v 10 ml vody sa pridá k roztoku 5,5 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa v 50 ml etanolu a zmes sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, vodná fáza sa premyje éterom a okyslí sa pridaním koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1. Vzniknutá zrazenina sa dekantuje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získa sa 5,4 g očakávaného produktu.

E) Etylester kyseliny 3,5-diizopropylbenzoovej

Zmes 5,4 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 100 ml etanolu s 10 kvapkami kyseliny sírovej sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, neutralizuje sa pridaním 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 6 g očakávaného produktu.

F) 3,5-Diizopropylbenzylalkohol

Roztok 6 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká k suspenzii 1 g lítiumalumíniumhydridu v 25 ml tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Reakčná zmes sa hydrolyzuje pridaním 1 ml vody, 1 ml 4 N hydroxidu sodného a potom 3 ml vody. Minerálne soli sa odfiltrujú a filtrát sa zahustí vo vákuu. Odparok sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli elúciou zmesou cyklohexánu a etylacetátu (100/5, obj./obj.). Získa sa 4,4 g očakávaného produktu.

G) 3,5 -Diizopropylbenzylmetánsulfonát

Roztok 2,88 g metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu sa za miešania prikvapká pri teplote miestnosti k roztoku 4,4 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 2,5 g trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa premyje vodou, organická fáza sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 6,2 g očakávaného produktu.

H) 3,5-Diizopropylfenylacetonitril

Roztok 1,8 g kyanidu sodného v 10 ml vody sa pridá k roztoku 6,2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 40 ml etanolu a zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografiije na silikagéli elúciou zmesou cyklohexánu a etylacetátu (100/5, obj./obj.). Získa sa 2,2 g očakávaného produktu.

I) Kyselina 3,5-diizopropylfenyloctová

Roztok 3,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody sa pridá k roztoku 2,2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 40 ml etanolu a zmes sa zohrieva počas 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, vodná fáza sa premyje éterom, okyslí sa pridaním kyseliny chlorovodíkovej na pH = 1, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získajú sa 2 g očakávaného produktu.

Príprava 3.1

2-(Piperidin-4-yl)izobutyramid hydrochlorid (VII), HC1: X = \h—C( CH₃) ₂—CONH₂

A) 2-Metyl-2-(pyridin-4-yl)propiónitril

Zmes 3 g pyridin-4-ylacetonitril hydrochloridu v 50 ml dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0 °C, za miešania sa v malých dávkach pridáva 2,6 g 60 % hydridu sodného v oleji a zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, za miešania sa prikvapká 6 g metyljodídu a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje do zmesi vody a ľadu, extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síra

SK 286977 Β6 nom horečnatým, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli H elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (98/2, obj./obj.). Získa sa 2,39 g očakávaného produktu vo forme oleja, ktorý vykryštalizuje.

B) 2-(Pyridin-4-yl)izobutyramid hydrochlorid

Zmes 2,39 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa a 10 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zohrieva počas 15 minút na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa 50 g ľadu, zmes sa zalkalizuje pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH = 14, minerálne soli sa odfiltrujú, filtrát sa extrahuje etylacetátom a potom dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu (t. t. = 134 °C, báza). Takto získaný produkt sa rozpustí v acetóne, zmes sa okyslí na pH = 1 pridaním roztoku chlorovodíka v éteri a zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 2,9 g očakávaného produktu.

C) 2-(Piperidin-4-yl)izobutyramid hydrochlorid

Zmes 2,9 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni, 1 g oxidu platičitého a 50 ml metanolu sa hydrogenuje počas 3 dní pri teplote 60 °C a tlaku 6 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa premyje metanolom a zahustí sa vo vákuu. Odparok sa vyberie do acetonitrilu, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa acetonitrilom a potom éterom. Získa sa 2,5 g očakávaného produktu, 1.1. > 260 °C.

Príprava 3.2

2-(Piperazin- l-yl)izobutyramid dihydrochlorid (VII), 2HC1: X = \^C( CH₃) ₂—CONH₂

A) 2-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-2-metylpropiónitril

Zmieša sa 4,5 ml acetónu, 20 g bezvodého síranu horečnatého, 10 g XN-dimetylacetamidu, 10 g

1-benzylpiperazínu a 9,5 ml 2-hydroxyizobutyronitrilu a za intenzívneho miešania sa zohrieva počas 48 hodín na teplotu 45 °C. Reakčná zmes sa naleje na ľad a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 13 g očakávaného produktu.

B) 2-(4-Benzylpiperazin-l-yl)izobutyramid dihydrochlorid

Zmes 13 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 130 ml 90 % roztoku kyseliny sírovej sa rýchlo zohreje na teplotu 110 °C a v zohrievaní sa pokračuje počas 30 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje na ľad, zalkalizuje sa na pH = 10 pridaním koncentrovaného roztoku amoniaku a vzniknutý kryštalický produkt sa odfiltruje. Produkt sa rozpustí v dichlórmetáne, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Produkt sa zmieša s roztokom chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 9,5 g očakávaného produktu.

C) 2-(Piperazin-l-yl)izobutyramid dihydrochlorid

Zmes 1,3 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 0,18 g 10 % paládia na uhlí v 30 ml 95 % etanolu sa hydrogenuje cez noc pri teplote miestnosti a pri atmosférickom tlaku. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Získa sa 0,6 g očakávaného produktu.

Príprava 3.3

-(Piperazin-1 -yl)cyklohexánkarboxamid dihydrochlorid (VII), 2HC1: X =

A) 1 -(4-Benzylpiperazin-1 -yl)cyklohexánkarbonitril

Zmieša sa 5,7 g cyklohexanónu, 20 g bezvodého síranu horečnatého, 10 g A/N-dimetylacetamidu, 10 g

1-benzylpiperazínu a 9,5 ml 2-hydroxyizobutyronitrilu a zmes sa zohrieva za intenzívneho miešania počas 48 hodín na teplotu 45 °C. Reakčná zmes sa potom naleje na ľad a mieša sa počas 30 minút. Zmes sa extrahuje éterom, organická fáza sa niekoľkokrát premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 15 g očakávaného produktu.

B) l-(4-Benzylpiperazin-l-yl)cyklohexánkarboxamid dihydrochlorid

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v stupni B prípravy 3.2 z 15 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa a 50 ml 90 % roztoku kyseliny sírovej. Získa sa 5,5 g očakávaného produktu.

C) l-(Piperazin-l-yl)cyklohexánkarboxamid dihydrochlorid

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v stupni C prípravy 3.2 z 2,3 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa a 0,3 g 10 % paládia na uhlí v 30 ml 95 % etanolu. Získa sa 1,6 g očakávaného produktu.

Príprava 3.4 jV,rV-Dimetyl-2-(piperazin-1 -yljizobutyramid diformiát

A) A',yV-Dimetyl-2-(4-benzylpiperazin-l-yl)izobutyramid

1,44 g 60 % hydridu sodného v oleji sa po častiach pridá k zmesi 2,6 g zlúčeniny pripravenej v stupni B prípravy 3.2 (voľná báza) v bezvodom tetrahydrofuráne. Za miešania sa potom k zmesi prikvapká 1,3 ml metyljodidu a reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody, extrahuje sa éterom, organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Získa sa

1,8 g očakávaného produktu.

B) Ä/jV-Dimetyl-2-(piperazin-l-yl)izobutyramid diformiát

K roztoku 1,8 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 30 ml metanolu sa pridajú 2 g formiátu amónneho a 0,5 g paládia na uhlí a zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v etylacetáte, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etylacetátom a vysuší sa. Získa sa 1,2 g očakávaného produktu.

Príprava 3.5

-(Piperidin-4-yl)cyklohexánkarboxamid hydrochlorid (VII), HC1:X =

A) l-(Pyridin-4-yl)cyklohexánkarbonitril

Zmes 3 g pyridin-4-ylacetonitril hydrochloridu v 50 ml.dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0 °C, za miešania sa v malých dávkach pridá 2,6 g 60 % hydridu sodného v oleji a reakčná zmes sa potom mieša počas 1 hodiny a 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa ochladí v kúpeli s ľadom, k miešanej zmesi sa prikvapká 2,7 g 1,5-dibrómpentánu a v miešaní sa pokračuje počas 48 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa éterom, organická fáza sa trikrát premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (98/2, obj./obj.). Získa sa 2,5 g očakávaného produktu, 1.1. = 79 °C.

B) l-(Pyridm-4-yl)cyklohexánkarboxamid hydrochlorid

Zmes 2,5 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 15 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa zohrieva počas 15 minút na teplotu 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa na ľad, zalkalizuje sa na pH = 14 pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Získaný produkt sa rozpustí v acetóne, okyslí sa roztokom chlorovodíka v éteri na pH = 1, mieša sa počas 30 minút pri teplote miestnosti a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získajú sa 3 g očakávanej zlúčeniny, 1.1. = 224 °C (rozkl.).

C) l-(Piperidin-4-yl)cyklohexánkarboxamid hydrochlorid

Zmes 2,9 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa, 0,5 g oxidu platičitého a 50 ml metanolu sa hydrogenuje počas 3 dní pri teplote 60 °C a tlaku 8 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit, filtrát sa premyje metanolom a zahustí sa vo vákuu. Odparok sa rozmelí v acetonitrile, nechá sa miešať počas 1 hodiny pri tep26

SK 286977 Β6

lote miestnosti a zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 2,7 g očakávaného produktu, 1.1.

= 235 °C.

Príprava 3.6

-(Piperidin-4-yl)cyklopropánkarboxamid hydrochlorid (VII), HCI: X =

A) l-(Pyridin-4-yl)cyklopropánkarbonitril

3,5 g pyridin-4-ylacetonitrilu a potom 2,6 ml 1,2-dibrómetánu sa pridá k zmesi 2,5 g amidu sodného v 80 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do vody, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlá sa odparia vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1, obj./obj.) až (95/5, obj./obj.). Získa sa 2,5 g očakávaného produktu.

B) l-(Pyridin-4-yl)cyklopropánkarboxamid hydrochlorid

Zmes 2,5 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 20 ml 96 % kyseliny sírovej sa rýchlo zohreje na teplotu 100 °C a reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote počas 1 hodiny. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naleje na ľad, neutralizuje sa na pH = 7 pridaním 20 % roztoku hydroxidu amónneho, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa. Zrazenina sa rozpustí v dichlórmetáne, zmes sa okyslí na pH = 1 pridaním roztoku chlorovodíka v éteri a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 1,8 g očakávaného produktu.

C) l-(Piperidin-4-yl)cyklopropánkarboxamid hydrochlorid

Zmes 1,8 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa, 0,6 g oxidu platičitého v 50 ml metanolu sa hydrogenuje počas 15 hodín pri teplote 80 °C a tlaku 10 MPa. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit, filtrát sa zahustí vo vákuu na objem asi 5 ml a pridáva sa acetonitril, až kým sa nezačnú vylučovať kryštály. Po odfiltrovaní a vysušení sa získa 1,7 g očakávaného produktu.

Príprava 3.7

N,/V-Dimetyl-2-(piperidin-4-yl)izobutyramid hydrochlorid (VII), HCI: X = \h—C( CH₃) 2—CON( CH₃) ₂

A) Etylester kyseliny l-benzylpiperidín-4-karboxylovej g benzylbromidu sa prikvapká k miešanej zmesi 25 g etyl izonipekotátu a 25 g uhličitanu draselného v 125 ml dimetylformamidu, pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava medzi 25 a 30 °C, a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestností. Reakčná zmes sa naleje do 11 ľadovej vody, dvakrát sa extrahuje éterom, organické fázy sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Vzniknutý olej sa predestiluje pri zníženom tlaku a získa sa 29,2 g očakávaného produktu, t. v. = 120 -122 °C pri 2,7 Pa.

B) 2-( 1 -Benzylpiperidin-4-yl)propan-2-ol

Roztok 24,73 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 100 ml benzénu sa prikvapká k 200 ml 1,5 M roztoku metyllítia vo forme komplexu s bromidom lítnym v éteri, pričom sa teplota udržiava medzi 25 a 30 °C, a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 48 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a potom sa naleje do 400 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho vopred vychladeného v ľadovom kúpeli. Zmes sa trikrát extrahuje éterom, spojené organické podiely sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v 100 ml acetónu, zmes sa ochladí na teplotu 10 °C a pridaním roztoku chlorovodíka v éteri sa okyslí na pH = 1. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa zmesou acetónu a éteru (50/50, obj./obj.). Získa sa 24,5 g očakávaného produktu vo forme hydrochloridu, 1.1. = 204 °C. Na uvoľnenie voľnej bázy sa hydrochlorid zmieša s koncentrovaným roztokom hydroxidu sodného, extrahuje sa éterom, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 21 g očakávaného produktu, 1.1. = 66 °C.

C) Kyselina 2-(l-benzylpiperid-4-yl)metylpropiónová

Zmes 5,98 g 95 % kyseliny sírovej a 4,42 g 30 % dymivej kyseliny sírovej v oxide sírovom sa ochladí na teplotu 3 °C a za miešania sa prikvapká roztok 2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 1,55 g 100 % kyseliny mravčej, pričom sa teplota udržiava pod 10 °C. Reakčná zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri

SK 286977 Β6 teplote 3 až 5 °C a potom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa naleje na ľad, pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a pridaním koncentrovaného roztoku hydroxidu amónneho sa upraví pH na hodnotu 6,5, zmes sa extrahuje trikrát dichlórmetánom, spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa rozmelí v acetóne, zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 1,22 g očakávaného produktu, 1.1. = 195 °C.

D) .V,V-Dimetyl-2-(l-benzylpiperidin-4-yl)izobutyramid hydrochlorid

Zmes 1,2 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa, 0,8 ml trietylamínu, 2,8 ml 2 M roztoku dimetylamínu v tetrahydrofuráne a 2,5 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu v 20 ml dichlórmetánu sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa rozpusti v éteri, organická fáza sa premyje vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou dichlórmetánom a potom gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu od (99/1, obj./obj.) do (95/5, obj./obj.). Takto získaný produkt sa rozpustí v acetóne a zmes sa okyslí na pH = 1 pridaním roztoku chlorovodíka v éteri. Vyzrážaný produkt sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 0,8 g očakávaného produktu, 1.1. = 229 °C.

E) N, V-Dimetyl-2-(piperidin-4-yl)izobutyramid hydrochlorid

Zmes 0,8 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 0,2 g 10 % paládia na uhli v 20 ml metanolu sa hydrogenuje cez noc pri atmosférickom tlaku a teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v acetonitrile, pridá sa éter a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 0,51 g očakávaného produktu, 1.1. = 258 °C.

Príprava 3.8

2-Metyl-1 -(morfolin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)propan-1 -ón hydrochlorid (VII), HCI: X =

A) 2-( 1 -Benzylpiperidm-4-yl)-2-metyl-1 -(morfolin-4-yl)propan-2-ón hydrochlorid

Zmes 1 g zlúčeniny pripravenej v stupni C prípravy 3.7 a 1,2 ml tionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlóretánu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a takto získaný chlorid sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa k miešanému roztoku 0,7 g morfolínu a 1,6 ml trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu vopred ochladenému na teplotu 0 °C a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a vodou, vysuší sa nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Takto získaný produkt sa rozpustí v acetóne, pridaním roztoku chlorovodíka v éteri sa okyslí na pH = 1 a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuši sa. Získa sa 0,7 g očakávaného produktu.

B) 2-Metyl-l-(morfolin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)propan-l-ón hydrochlorid

Zmes 0,7 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni, 0,7 g formiátu amónneho a 0,2 g paládia na uhlí v 10 ml metanolu sa mieša počas 4 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit a filtrát sa zahustí vo vákuu. Odparok sa rozpustí v acetonitrile, pridá sa éter a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 0,46 g očakávaného produktu, 1.1 = 225 °C.

Príklad 1

2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolm dihydrochlorid, (-)-izomér (I), 2HC1: X =

A) 2-[2-(Benzoyloxy)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Zmes 2,2 g zlúčeniny pripravenej podľa prípravy 1.1, 1,48 g trietylamínu a 0,96 g kyseliny

SK 286977 Β6

3,5-dimetylfenyloctovej v 40 ml dichlórmetánu sa ochladí v kúpeli s ľadom, za miešania sa pridá 2,85 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín, pričom sa teplota nechá vystúpiť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom uhličitanu sodného, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (100/0,5, obj./obj.). Získa sa 2,4 g očakávaného produktu vo forme oleja.

B) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(2-hydroxyetyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Zmes 2,4 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 1,7 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného v 30 ml metanolu sa mieša počas 30 minút pri teplote miestností. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 1,92 g očakávaného produktu vo forme oleja.

C) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Roztok 1,92 g zlúčeniny získanej v predošlom stupni a 0,94 g trietylamínu v 30 ml dichlórmetánu sa ochladí v kúpeli s ľadom, za miešania sa prikvapká 0,57 g metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa mieša ešte počas 5 minút. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa vyberie do vody, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa 2,22 g očakávaného produktu vo forme oleja.

D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolín dihydrochlorid monohydrát, (-)-izomér

Zmes 1,1 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni, 0,56 g 1-cyklohexylpiperazínu a 0,61 g uhličitanu draselného v 2 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 80 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa k reakčnej zmesi pridá ľadová voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (100/3, obj./obj.). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne a pridaním roztoku chlorovodíka v éteri sa upraví na pH = 1 a zmes sa zahustí vo vákuu. Získa sa 0,51 g očakávaného produktu, ktorý stuhne v zmesi dichlórmetánu a pentánu.

ofa²⁰ =-28,7° (c = 1, MeOH).

’H-NMR: δ (ppm) 0,7-2,45 (m, 18H), 2,5-4,65 (m, 19H), 6,4-7,8 (m, 6H), 11,8 (s, 2H).

Príklad 2

2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]morfolm dihydrochlorid hemihydrát, (+)-izomér (I),2HC1:X =

A) 2-[2-(Benzoyloxy)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v stupni A príkladu 1 z 1,92 g zlúčeniny opísanej v príprave 1.1, 1,27 g trietylamínu, 1,04 g kyseliny 3,5-dichlóroctovej, 35 ml dichlórmetánu a 2,46 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu. Získa sa 2,2 g očakávaného produktu vo forme oleja.

B) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]-2-hydroxyetyl)morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v stupni B príkladu 1 z 2,2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni, 1,5 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 ml metanolu. Získa sa 1,8 g očakávaného produktu vo forme oleja.

C) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]-2-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]morfolín, jeden izomér

Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z 1,8 g zlúčeniny získanej v predošlom stupni, 0,59 g trietylamínu, 30 ml dichlórmetánu a 0,49 g metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Získajú sa 2 g očakávaného produktu vo forme oleja.

D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]morfolín dihydrochlorid hemihydrát, (+)-izomér

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v stupni D príkladu 1 z 1 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa, 0,45 g 1-cyklohexylpiperazínu, 0,51 g uhličitanu draselného a 2 ml dimetylformamidu. Získa sa 0,54 g očakávaného produktu.

Ob²⁰ = +l,2°(c= 1, MeOH).

‘H-NMR: δ (ppm) 0,8-2,5 (m, 12H), 2,55-4,4 (m, 19H), 7,04-8,0 (m, 6H), 11,6 (s, 2H).

Príklad 3

2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín dihydrochlorid hemihydrát, (+)-izomér (I), 2HC1:X =

A) 2-[2-(Benzoyloxy)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni A príkladu 1 z 2,23 g zlúčeniny pripravenej v príprave 1.1, 1,48 g trietylamínu, 1,59 g kyseliny 3,5-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej, 40 ml dichlórmetánu a

2,85 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu. Získa sa 2,4 g očakávaného produktu vo forme oleja.

B) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}-2-(2-hydn>xyetyl)morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v stupni B príkladu 1 z 2,4 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa a 1,4 ml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 ml metanolu. Získajú sa 2 g očakávaného produktu vo forme oleja.

C) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-acetyl}-2-[2-(metánsulfonyloxy)etyl]morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z 2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni, 0,57 g trietylamínu, 30 ml dichlórmetánu a 0,47 g metánsulfonylchloridu v 10 ml dichlórmetánu. Získa sa 2,29 g očakávaného produktu vo forme oleja.

D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(triíluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín dihydrochlorid hemihydrát, (+)-izomér

Zmes 1 g zlúčeniny získanej v predošlom stupni, 0,29 g 1-cyklohexylpiperazínu a 0,71 g uhličitanu draselného v 3 ml dimetylformamidu sa zohrieva počas 2 hodín na teplotu 80 až 100 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes naleje do vody, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu od (100/2, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne, okyslí sa na pH = 1 pridaním roztoku chlorovodíka v éteri a zmes sa zahustí vo vákuu. Získa sa 0,6 g očakávaného produktu, ktorý stuhne v zmesi dichlórmetánu a pentánu. ob²⁰ = +23,4° (c = 0,5, MeOH).

’H-NMR: δ (ppm) 0,8-2,6 (m, 12H), 2,6-4,3 (m, 19H), 7,1-8,0 (m, 6H), 11,8 (m, 2H).

Príklad 4

2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)ace tyl]morfolín hydrochlorid seskvihydrát, (-)-izomér (I), HCl: X =

H₂NCO-C( ch₃) ₂—

;R'=CH₃; Ar =

A) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyl]morfolm, jeden izomér

Roztok 0,63 ml oxalylchloridu v 20 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére ochladí na teplotu -60 °C a za miešania sa k nemu prikvapká 1,3 ml dimetylsulfoxidu v 20 ml dichlórmetánu a potom 2,55 g zlúčeniny pripravenej v stupni B príkladu 1 a 1,84 ml dimetylsulfoxidu v 20 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša ešte počas 30 minút pri teplote -60 °C, teplota sa nechá vystúpiť na -50 °C, pridá sa 5,2 ml trietylamínu a zmes sa za miešania nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa premyje 2 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou, a organická fáza sa vysuší síranom horečnatým. Odparením vo vákuu sa získa 2,38 g očakávaného produktu.

B) 2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dimetylfenyl)acetyljmorfolín hydrochlorid seskvihydrát, (-)-izomér

0,26 g zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príprave 3.1 (voľná báza) sa v atmosfére dusíka a pri teplote miestnosti pridá za miešania k roztoku 0,64 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 30 ml dichlórmetánu a potom sa pridá 0,74 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizuje na pH = 8 pridaním nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa trikrát premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli H elúciou gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Získaný produkt sa rozpustí v dichlórmetáne, pridaním roztoku chlorovodíka v éteri sa upraví na pH = 1 a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 0,631 g očakávaného produktu.

Ob²⁰ = -23,8° (c = 0,5, MeOH).

’H-NMR: δ (ppm) 0,8-1,2 (se, 6H), 1,2-2,0 (m, 6H), 2,0-4,8 (m, 21H), 6,6-8,8 (m, 8H), 10,2 (se, 1H).

Príklad 5

2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín hydrochlorid hemihydrát, (-)-izomér (I), HC1:X =

H₂NCO—C( CH₃) ₂— ;R' = CH₂CH₃; Ar =

A) 2-[2-(Benzoyloxy)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Roztok 2,27 g zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príprave 1.1 v 25 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a k miešanému roztoku sa pridá 1,15 g zlúčeniny pripravenej podľa prípravy 2.2, 0,72 g trietylamínu a potom 3,17 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfónium hexafluórfosfátu, a reakčná zmes sa potom mieša ešte počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, roztokom pufra pH = 2, vodou, 10 % roztokom uhličitanu sodného, vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli H elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu (100/1, obj./obj.). Získa sa 3,1 g očakávaného produktu.

B) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(2-hydroxyetyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Zmes 3,1 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa a 1,5 ml 30% vodného roztoku hydroxidu sodného v 130 ml metanolu sa mieša počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a odparok sa extrahuje zmesou etylacetátu a éteru (50/50, obj./obj.), organická fáza sa trikrát premyje vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografúje na silikagéli H elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (100/2, obj./obj.). Získajú sa 2 g očakávaného produktu.

C) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni A príkladu 4 z 0,67 g oxalylchloridu v 20 ml dichlórmetánu, 1,0 g dimetylsulfoxidu v 10 ml dichlórmetánu, 2,0 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 1,44 g dimetylsulfoxidu v 20 ml dichlórmetánu a 2,9 g trietylamínu. Získa sa 1,95 g očakávaného produktu.

D) 2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dietylfenyl)acetyljmorfolín hydrochlorid hemihydrát, (-)-izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 z 0,58 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa v 50 ml dichlórmetánu, 0,23 g zlúčeniny pripravenej podľa prípravy 3.1 (voľná báza), 0,58 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej. Získa sa 0,4 g očakávaného produktu.

SK 286977 Β6

Ob²° = -23,4° (c = 0,5, MeOH).

'H-NMR: δ (ppm) 0,6-1,8 (m, 18H), 1,8-4,8 (m, 19H), 6,4-8,0 (m, 8H), 10,2 (se, 1H).

Príklad 6

2-{2-[4-(l-Karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín hydrochlorid, (+)-izomér (I), HC1:X =

; R¹ = CF₃; Ar =

A) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(formylmetyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolíii, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni A príkladu 4 z 0,62 ml oxalylchloridu v 15 ml dichlórmetánu, 1,26 ml dimetylsulfoxidu v 15 ml dichlórmetánu, 3,15 g zlúčeniny pripravenej v stupni B príkladu 3 a 1,81 ml dimetylsulfoxidu v 15 ml dichlórmetánu a 5,12 ml trietylamínu. Získa sa 3,13 g očakávaného produktu.

B) 2- {2-[4-( 1 -Karbamoylcyklohexyl)piperidin-1 -yl] ety 1} -2-(3,4-dichlórfenyl)-4- [2-[3,5 -bis(trifluórmetyl)fen yl]-acetyl] morfolin hydrochlorid, (+)-izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 z 0,5 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa v 20 ml dichlórmetánu, 0,198 g zlúčeniny pripravenej v príprave 3.5 (voľná báza), 0,46 g triacetoxyborohydridu sodného a 7 kvapiek kyseliny octovej. Získa sa 0,467 g očakávaného produktu. (¾²⁰ = +28,8° (c = 0,5, MeOH).

'H-NMR: δ (ppm) 0,6-1,9 (m, 12H), 1,9-4,5 (m, 18H), 6,8-8,2 (m, 8H), 9,8-10,4 (2s, 2H).

Podľa postupov opísaných v predošlých príkladoch sa pripravia zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke I.

Tabuľka I

Príklady	X	R'	soľ, hydrát NMR Ob²⁰ (c = 0,5, MeOH)
7 (a)	^H3%/CH₃h₂nco<	ch₃	2HC1, 1,5H₂O NMR -27°
8 (b)	Q H₂NCCr^N^	CHj	2HC1, 1H₂O NMR -24,6°
9 (c)	^H3<X_c/CH₃h₂ncc<	ch₂ch₃	2HC1, 0,75H₂O NMR -24,2°

10 (d)	h₃c^ ch₃^NCO^N^ h₃c^	ch₂ch₃	2HC1, 0,5H₂O NMR -23,6°
11 (e)	CH	ch₂ch₃	2HC1, 0,5H₂O NMR -25,2° (c = 0,25)
12 (f)	H₂NCO<^Clť	ch₃	HCI, 2H₂O NMR -24,4°
13 (g)	H₃<k_c/CH₃ H₂NCO<	cf₃	2HC1,2H₂O NMR +27,6°

(a) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 zo zlúčeniny pripravenej v stupni A príkladu 4 a zo zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príprave 3.2 vo forme voľnej bázy.

(b) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 zo zlúčeniny pripravenej v stupni A príkladu 4 a zo zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príprave 3.3 vo forme voľnej bázy.

(c) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni D príkladu 5 zo zlúčeniny pripravenej v stupni C príkladu 5 a zo zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príprave 3.2 vo forme voľnej bázy.

(d) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni D príkladu 5 zo zlúčeniny pripravenej v stupni C príkladu 5 a zo zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príprave 3.4 vo forme voľnej bázy.

(e) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni D príkladu 5 zo zlúčeniny pripravenej v stupni C príkladu 5 a z 1-cyklohexylpiperazínu.

(f) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 zo zlúčeniny pripravenej v stupni A príkladu 4 a zo zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príprave 3.6 vo forme voľnej bázy.

(g) Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 zo zlúčeniny pripravenej v stupni A príkladu 6 a zo zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príprave 3.2 vo forme voľnej bázy.

Príklad 7 ’H-NMR: δ (ppm) 1,6 (se, 6H), 2,0-2,4 (m, 8H), 2,5-5,0 (m, 18H), 6,6-8,0 (m, 10H).

Príklad 8 ’H-NMR: δ (ppm) 0,8-2,4 (m, 18H), 2,6-4,8 (m, 18H), 6,4-8,2 (m, 8H).

Príklad 9 ’H-NMR: δ (ppm) 0,8-1,2 (2t, 6H), 1,4 (se, 6H), 2,0-5,0 (m, 24H), 6,4-8,0 (m, 6H).

Príklad 10 ’H-NMR: δ (ppm) 0,6-1,8 (m, 12H), 2,0-4,8 (m, 32H), 6,4-8,0 (m, 6H), 10,6-11,0 (se, 2H).

Príklad 11 'H-NMR: δ (ppm) 0,9-2,7 (m, 22H), 2,7-4,8 (m, 19H), 6,4-7,8 (m, 6H), 11,75 (s, 1H).

Príklad 12 ’H-NMR: δ (ppm) 0,4-1,0 (2mt, 4H), 1,3-2,5 (m, 13H), 2,55-4,5 (m, 14H), 6,4-7,8 (m, 8H), 10,1 (s, 1H).

Príklad 13 ‘H-NMR: δ (ppm) 1,4 (se, 6H), 2,15-4,4 (m, 20H), 7,2-8,2 (m, 8H).

Príklad 14 2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]morfolín hydrochlorid hemihydrát, (+)-izomér (I), HC1: X =

H₂NCO— C( CH₃) ₂—

; R¹ = Cl; Ar =

A) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(formylmetyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni A príkladu 4 z 0,715 g oxalylchloridu v 15 ml dichlórmetánu, 1,08 g dimetylsulfoxidu v 15 ml dichlórmetánu, 2,16 g zlúčeniny pripravenej v stupni B príkladu 2 a 1,55 g dimetylsulfoxidu v 15 ml dichlórmetánu a 2,89 g trietylaminu. Získa sa 2,13 g očakávaného produktu.

B) 2-{2-[4-( 1 -Karbamoyl-1 -metyletyl)piperidin-l -yljetyl} -2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-dichlórfenyl)acetyljmorfolín hydrochlorid hemihydrát, (+)-izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 z 0,47 g zlúčeniny pripravenej podľa predošlého stupňa v 20 ml dichlórmetánu, 0,21 g zlúčeniny pripravenej podľa prípravy 3.1 (voľná báza), 0,5 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej. Získa sa 0,428 g očakávaného produktu. ^0 = +4,8° (c = 0,5, MeOH).

’H-NMR: δ (ppm) 0,9 (s, 6H), 1,3-2,5 (m, 7H), 2,5-4,2 (m, 14H), 6,6-7,8 (m, 8H), 10,1 (2s, 1H).

Príklad 15 2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyljacetyljmorfolín hydrochlorid monohydrát, (+)-izomér h₂nco—c( ch₃) ₂—čh ;^R1=-^cf3í =

(I), HC1: X =

Zmes 0,3 g zlúčeniny pripravenej v príprave 3.1 a 0,6 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Nerozpustný podiel sa odfiltruje a filtrát sa zahustí vo vákuu. Takto získaný produkt z prípravy 3.1 vo forme voľnej bázy sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridá sa k 0,77 g zlúčeniny pripravenej podľa stupňa A príkladu 6, pridá sa 0,62 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej a zmes sa v atmosfére dusíka mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridaním 10 % roztoku uhličitanu sodného sa reakčná zmes zalkalizuje na pH = 8, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa trikrát premyje vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5, obj./obj.). Takto získaný produkt sa rozpustí v etylacetáte, pridaním roztoku chlorovodíka v éteri sa upraví pH na hodnotu 1, vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa. Získa sa 0,5 g očakávaného produktu.

op²⁰ = +29° (c = 0,5, MeOH).

’H-NMR: δ (ppm) 1,0 (s, 6H), 1,4-2,5 (m, 6H), 2,5-4,4 (m, 15H), 6,8-7,2 (2s, 2H), 7,3-8,1 (m, 6H), 9,7-10,15 (2s, 1H).

Príklad 16

2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-ylJetyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-diizopropylfenyl)acetyljmorfolín dihydrochlorid monohydrát, (-)-izomér (I), 2HC1: X=

H₂NCO—C( CH₃)

A) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(2-hydroxyetyl)-4-[2-(3,5-diizopropylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Zmes 1,78 g zlúčeniny pripravenej podľa postupu uvedeného v príprave 1.2, 0,8 g trietylaminu a 1,4 g kyseliny 3,5-diizopropylfenyloctovej v 40 ml dichlórmetánu sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 2,85 g benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)-fosfónium hexafluórfosfátu a reakčná zmes sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu, odparok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje vodou, roztokom pufra pH = 2, vodou, 1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou, vysuší sa síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Odparok sa chromatografuje na silikagéli H elúciou gradientom zmesi dichlórmetánu a metanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/3, obj./obj.). Získa sa 1,2 g očakávaného produktu.

B) 2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(fonnylmetyl)-4-[2-(3,5-diizopropylfenyl)acetyl]morfolín, jeden izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni A príkladu 4 z 0,4 g oxalylchloridu v 20 ml dichlórmetánu, 0,6 g dimetylsulfoxidu v 10 ml dichlórmetánu, 1,2 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni a 0,8 g dimetylsulfoxidu v 20 ml dichlórmetánu a 1,64 g trietylamínu. Získa sa 1,1 g očakávaného produktu.

C) 2-{2-[4-(l-Karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-[2-(3,5-diizopropylfenyl)acetylj-morfolin dihydrochlorid monohydrát, (-)-izomér

Táto zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni B príkladu 4 z 0,45 g zlúčeniny pripravenej v predošlom stupni v 50 ml dichlórmetánu, 0,2 g zlúčeniny pripravenej postupom podľa prípravy 3.2 vo forme voľnej bázy, 0,4 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej. Získa sa 0,3 g očakávaného produktu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY v ktorom

- Ar je fenylová skupina monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom halogénu alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

- X je skupina alebo skupina

- R¹ je atóm chlóru, atóm brómu, alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka alebo trifluórmetylová skupina,

- R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka alebo skupina -CR⁴R^sCONR^áR⁷,

- R³ je skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷,

-R⁴ a R⁵ sú rovnaké zvyšky vybrané zo skupiny zahŕňajúcej metylovú skupinu, etylovú skupinu, π-propylovú skupinu alebo n-butylovú skupinu,

- alebo alternatívne R⁴ a R⁵ spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,

- R⁶ a R⁷ sú od seba nezávisle atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka,

- alebo alternatívne R⁶ a R⁷ spolu s atómom dusíka, na ktorý sú pripojené, tvoria heterocyklický zvyšok vybraný zo skupiny zahŕňajúcej 1-azetidinylovú skupinu, 1-pyrolidinylovú skupinu, 1-piperidinylovú skupinu,

4-morfolinylovú skupinu, 4-tiomorfolinylovú skupinu alebo perhydro-l-azepinylovú skupinu, ako aj ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.
2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom Ar je 3,4-dichlórfenyl.
3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom R¹ je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.
4. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom X je skupina , v ktorej R² je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka.
5. Zlúčeniny podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I), v ktorom R² je cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina.

SK 286977 Β6
6. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom X je skupina , v ktorej R² je skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷.
7. Zlúčeniny podľa nároku 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ a R⁵ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu.
8. Zlúčeniny podľa nároku 6 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁶ a R⁷ sú rovnaké skupiny a reprezentujú atómy vodíka alebo metylové skupiny.
9. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom X je skupina , v ktorej R³ je skupina -CR⁴R⁵CONR⁶R⁷.
10. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁴ a R⁵ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu.
11. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom R⁶ a R⁷ sú rovnaké skupiny a reprezentujú atómy vodíka alebo metylové skupiny.
12. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ)

Cl v ktorom

- R¹’ je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina alebo trifluórmetylová skupi- na,

- R²’ je cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina, ako aj ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.
13. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I”)

Cl v ktorom

- R¹’ je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina alebo trifluórmetylová skupina,

- R⁴’ a R⁵’ sú metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu,

- R⁶’ a R⁷’ sú rovnaké skupiny a reprezentujú atómy vodíka alebo metylové skupiny, ako aj ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.
14. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (ľ”)

SK 286977 Β6

Cl v ktorom

- R¹’ je atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina alebo trifluórmetylová skupi na,

- R⁴’ a R⁵’ sú obe metylové skupiny alebo alternatívne spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú pripojené, tvoria cyklohexylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu,

- R⁶’ a R⁷’ sú rovnaké skupiny a reprezentujú atómy vodíka alebo metylové skupiny, ako aj ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.
15. Zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 všeobecných vzorcov (I), (ľ), (I”) alebo (ľ”) vo forme opticky čistého izoméru.
16. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-[2-(4-cyklohexylpiperazm-l-yl)etyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín, (+)-izomér a jeho soli, jeho solváty a/alebo jeho hydráty.
17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-{2-[4-(l-karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín, (+)-izomér a jeho soli, jeho solváty a/alebo jeho hydráty.
18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperazin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}-morfolín, (+)-izomér a jeho soli, jeho solváty a/alebo jeho hydráty.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 2-{2-[4-(l-karbamoyl-l-metyletyl)piperidin-l-yl]etyl}-2-(3,4-dichlórfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]acetyl}morfolín, (+)-izomér a jeho soli, jeho solváty a/alebo jeho hydráty.
20. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a ich solí, a ich solvátov, a/alebo ich hydrátov, vyznačujúci sa tým, že sa

l.a) zlúčenina všeobecného vzorca (Π) (Π), v ktorom Ar má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1 a E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina, nechá reagovať s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III) v ktorom R¹ má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IV)

SK 286977 Β6 (IV),

2.a) prípadne, ak E je ochranná skupina, odstráni sa táto pôsobením kyseliny alebo bázy, pričom vznikne alkohol všeobecného vzorca (IV) (IV, E = H),

3.a) alkohol získaný v stupni l.a) alebo 2.a) všeobecného vzorca (IV), kde E je atóm vodíka, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

Y—SO₂—Cl W’

5 v ktorom Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, pričom vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

Y—S 02—o— ch₂—ch₂ (VI),

4a) zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) (VII), v ktorom X má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1,

5.a) a prípadne sa takto získaná zlúčenina prevedie na jednu z jej solí s anorganickou alebo organickou kyselinou.
21. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) a ich solí, a ich solvátov, a/alebo ich hydrátov, vyznačujúci sa tým, že sa

1 .b) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

Ar (II), v ktorom Ar má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1 a E je atóm vodíka alebo

15 O-ochranná skupina, nechá reagovať s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca (III) v ktorom R¹ má význam uvedený pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, pričom vznikne zlúčeni38 na všeobecného vzorca (IV) (IV), prípadne, ak E je ochranná skupina, odstráni sa táto pôsobením kyseliny alebo bázy, pričom vznikne alkohol všeobecného vzorca (IV) (IV,E = H),

2b)takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (E = H) sa oxiduje a pripraví sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)

3b) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) / \h (^v«)>

kde X má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca (I) v nároku 1, v prítomnosti kyseliny, a uskutoční sa redukcia imíniovej soli vzniknutej ako medziprodukt použitím redukčného činidla,

4.b) a prípadne sa takto vzniknutá zlúčenina prevedie na jej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou.
22. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19 alebo jednu z jej farmaceutický použiteľných solí, jej solvátov a/alebo hydrátov.
23. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 0,1 až 1000 mg aktívnej látky v jednotkovej dávkovej forme, v ktorej je aktívna látka zmiešaná aspoň s jednou farmaceutický použiteľnou prísadou.
24. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jednej z ich farmaceutický použiteľných solí, ich solvátov a/alebo hydrátov, na prípravu liečiv určených na liečenie akýchkoľvek patologických stavov, ktoré sú spojené so substanciou P a/alebo ľudskými NKi receptormi.
25. Použitie podľa nároku 24 na prípravu liečiv určených na liečenie patologických stavov respiračného, gastrointestinálneho, močového, imúnneho alebo kardiovaskulárneho systému, centrálneho nervového systému, ako aj bolestí, migrény, zápalov, žalúdočnej nevoľnosti, zvracania a kožných ochorení.
26. Použitie podľa nároku 25 na liečenie obštrukčných chronických bronchitíd, astmy, močovej inkontinencie, iritabilného črevného syndrómu, Crohnovej choroby, vredovitej kolitídy, depresie, úzkosti a epilepsie.
27. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19.