SK2862000A3

SK2862000A3 - Substituted chroman derivatives

Info

Publication number: SK2862000A3
Application number: SK286-2000A
Authority: SK
Inventors: Stefan Berg; Martin Nylof; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2000-11-07
Also published as: AU9193298A; EP1025095B1; NO20001402D0; CN1278810A; JP2001516754A; DE69820102T2; BR9812238A; ZA987813B; US20060223828A1; TR200000736T2; CA2304037A1; AU734580B2; US6479497B1; HUP0100684A2; HUP0100684A3; PL339664A1; US20040157857A1; NO20001402L; WO1999014212A1; IS5402A

Description

Substituované chrómanové deriváty

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových piperidyl- alebo piperazinylsubstituovaných dihydro-2H-1-benzopyránových derivátov, ako (R)-enantiomérov, (S)-enantiomérov alebo racemátov vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľných solí alebo ich solvátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií obsahujúcich uvedené terapeuticky účinné zlúčeniny a použitia uvedených účinných zlúčenín v terapii.

Účelom vynálezu je poskytnúť zlúčeniny na terapeutické použitie, predovšetkým zlúčeniny, ktoré vykazujú selektívny účinok v podskupine 5hydroxytryptamínových receptorov, označovaných hô-TH^ receptor (prv nazývaný 5HTiop-receptor) u cicavcov, vrátane človeka.

Účelom vynálezu je ďalej poskytnúť zlúčeniny s terapeutickým účinkom po orálnom podávaní.

Doterajší stav techniky

Rozličné poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako je depresia, úzkosť a podobne, sa javia, že predstavujú poruchu neurotransmiterov noradrenalínu (NA) a 5-hydroxytryptamínu (5-HT), z ktorých posledne menovaný je známy ako serotonin. Predpokladá sa, že liečivá, ktoré sa najčastejšie používajú na liečenie depresie spôsobujú zlepšenie neurotransmisie jedného z dvoch alebo obidvoch týchto fyziologických agonistov. Javí sa,-že zvýšenie neurotransmisie 5-HT primárne ovplyvňuje depresívnu ‘nála’du a úzkosť, pričom zvýšenie neurotransmisie noradrenalínu ovplyvňuje symptómy vyskytujúee sa u deprimovaných pacientov. Vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú vplyv na neurotransmisiu 5-HT.

Predpokladá sa, že aktivita serotonínu, alebo 5-HT, sa podieľa na mnohých rozličných typoch psychiatrických ochorení. Napríklad, jestvuje domnienka, že zvýšenie aktivity 5-HT je spojené s úzkosťou, zatiaľ čo zníženie uvoľňovania 5-HT bolo spájané s depresiou. Okrem toho sa preukázala účasť serotonínu na takých

-2rozmanitých stavoch, ako sú poruchy stravovania, gastrointestinálne poruchy, poruchy kardiovaskulárnej regulácie a sexuálne poruchy.

5-HT receptory

Rozličné účinky 5-HT môžu súvisieť so skutočnosťou, že serotonergné neuróny stimulujú sekréciu niektorých hormónov, ako je napríklad kortizol, prolaktín, β-endorfín, vazopresín a ďalšie. Javí sa, že sekrécia týchto ďalších hormónov je regulovaná na špecifickej báze pomocou niektorých odlišných podtypov 5-HT (serotonínového) receptora. Pomocou metód molekulárnej biológie sa údaje týchto receptorov klasifikovali ako 5-HTi, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ a 5-HT₇, pričom receptor 5-HTj, sa ďalej delí na podtypy 5-HTia, 5-HTib, 5-HT_1d, 5-HTie a 5-HT_1F. Každý podtyp receptora sa podieľa na odlišnej funkcii serotonínu a má odlišné vlastnosti.

Regulácia transmisie 5-HT

Uvoľňovanie 5-HT je spätne regulované pomocou dvoch odlišných podtypov 5-HT receptorov. Inhibítory 5-HTia autoreceptorov sú umiestnené na telách buniek v raphé nuclei, ktoré na základe stimulácie vplyvom 5-HT znižujú šírenie impulzu v 5HT neurónoch a týmto znižujú uvoľňovanie 5-HT na nervových zakončeniach. Ďalší podtyp receptorov inhibície 5-HT je umiestnený na 5-HT nervových zakončeniach, receptory h5-HTis (u hlodavcov receptory γ5-ΗΤ-ιβ ), ktoré regulujú synaptickú koncentráciu 5-HT reguláciou množstva 5-HT, ktoré sa uvoľňuje. Antagonista týchto terminálnych autoreceptorov teda zvyšuje množstvo uvoľňovaného 5-HT vplyvom nervových impulzov, ktoré sa preukázalo ako v in vitro tak i v in vivo experimentoch.

Použitie antagonistu terminálneho autoreceptora h5-HTis bude v súlade s uvedeným zvyšovať synaptickú koncentráciu 5-HT a zlepšovať transmisiu 5-HT systému. Bude teda vytvárať antidepresívny účinok, čím sa stáva užitočným ako liečivo proti depresii.

Jestvujú tiež ďalšie lokalizácie podtypu receptora h5-HTiB- Veľká časť týchto postsynaptických receptorov sa javí, že je umiestnená na nervových zakončeniach iných neuronálnych systémov (tak zvaných heteroreceptoroch). Pretože receptor h5HT_1B sprostredkováva inhibičné odozvy, antagonista tohto podtypu receptora môže tiež zvyšovať uvoľňovanie iných neurotransmiterov ako 5-HT.

-3Zlúčeniny, ktoré vykazujú h5-HT-iB aktivitu sa môžu na základe dobre známych a uznávaných farmakologických testov rozdeliť na celkové agonisty, parciálne agonisty a antagonisty.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je poskytnutie zlúčenín, ktoré vykazujú selektívny účinok voči receptoru h5-HTi_B, výhodne antagonistické vlastnosti ako aj dobrú biologickú dostupnosť. Účinok ďalších receptorov zvolených napríklad z 5-HT-ia, 5-ΗΪ2Α, Di, D2A, D3, cti a a₂ sa skúmal.

Predložený vynález sa teda týka zlúčenín všeobecného vzorca I (1).

v ktorom

X znamená N alebo CH;

Y predstavuje NR²CH21 CH2-NR², NR²-CO, CO-NR², MR²-SO2 alebo NR²CONR², pričom R² znamená H alebo Ci-Ce-alkyl;

R¹ znamená H, Ci-C₆-álkyl alebo C3-C₆-cykloalkyl;

R³. predstavuje CrC₆-alkyl, CrC₆-cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl;

pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej N, O a S a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵;

pričom R⁴ znamená H, CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, halogén, CN, CF3, OH, Cj-Ce-alkoxy, NR⁶R⁷, OCF31 SO3CH3, SO3CF3, SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-CrCe-alkyl, fenoxy, Ci-C₆-alkylfenyl, prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO₂₁ pričom substituent (substituenty) je (sú) vybrané

-4zo skupiny zahrňujúcej Ci-C₆-alkyl, C₃-C6-cykloalkyl, fenyl-CrCe-alkyl, (CH₂)_m-OR⁹, kde m znamená 2 až 6 a R⁹ predstavuje H, CrCe-alkyl, C3-C6-cykloalkyl alebo fenyl-Ci-C6-alkyl, a COR⁸, prípadne substituovaný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, pričom substituent (substituenty) je (sú) vybrané zo skupiny zahrňujúcej Ci-C6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl a fenyl-C-i-C6-alkyl, alebo COR⁸;

kde R⁶ znamená H, CrC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

.R⁷ predstavuje H, CrC₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená Ci-Ce-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, CF3, NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO₂;

R⁵ predstavuje H, OH, CF3, OCF_3| halogén, C_rC₆-alkyl alebo C1-C6alkoxy;

a n znamená 0 až 4;

ako (R)-enantioméry, (S)-enantioméry alebo racemát vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, ktorý vykazuje vysoko selektívny účinok ku receptoru h5-HTis a rovnako vykazuje postačujúcu biologickú dostupnosť po orálnom podaní.

V predloženom kontexte Ci-C₆-alkyl môže byť lineárny alebo rozvetvený. C-iCe-alkylom môže byť metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl, n-pentyl, izopentyl, terc-pentyl, neopentyl, n-hexyl alebo izohexyl

V predloženom kontexte C_rC6-alkoxy môže byť lineárny alebo rozvetvený. C_rCe-alkoxylom môže byť metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, terc-butoxy, n-pentyloxy, izopentyloxy, terc-pentyloxy, neopeotyloxy, nhexyloxy alebo izohexyloxy.

V predloženom kontexte C₃-C₆-cykloalkylom môže byť cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl, výhodne cyklohexyl.

V predloženom kontexte halogénom.môže byt'fluór, chlór, bróm alebo jód.

V predloženom kontexte heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané z N, O a S je výhodne 5- alebo 6-členný heteroaromatický kruh a môže ním byt’ furyl, imidazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrolyl, tiazolyl alebo tienyl. Heteroaromatický kruh môže byť buď substituovaný alebo nesubstituovaný.

V predloženom kontexte heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO2 môže prípadne obsahovať karbonylovú funkciu a je ním výhodne 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklický kruh a môže ním byť imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, tetrahydropyranyl, tiomorfolinyl, výhodne piperidino,

1-piperazinyl, morfolino, tiomorfolino a 4-piperidon-1 -yl.

Výhodné uskutočnenie vynálezu sa týka zlúčenín vzorca I, v ktorom Y znamená NHCO or CONH t. j. amidy. Z týchto zlúčenín sú výhodné zlúčeniny, v ktorých R³ znamená nesubstituovaný fenyl, alebo mono- alebo disubstituovaný fenyl, a predovšetkým orto-, metá- alebo para-substituovaný fenyl, a predovšetkým výhodné tie zlúčeniny, v ktorých substituent R⁴ znamená fenyl, fenyl- Ci-Cg-alkyl, cyklohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, CF3, 4-piperidon-1 -yl, n-butoxy alebo COR⁸, kde R⁸ predstavuje fenyl, cyklohexyl, 4-piperidon-1-yl, 1-piperazinyl, morfolino, CF₃, piperidino alebo NR⁶R⁷.

Príkladmi kombinácií substituentov sú:

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R predstavuje (CH2)₂-fenyl, R znamená piperidino, R predstavuje H;

X znamená Y.predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C2H5 alebo C₃H₇, R² *1 A E znamená H, R predstavuje fenyl, R znamená hydroxyetyl-piperazinyl, R predstavuje H;

-6X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃₁ C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ predstavuje CH₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl,

R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃₁ C₂Hs alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃₁ C₂H₅ alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, Ο2Η3 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7| R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2Hs alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₁ R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená hy'droxyetyl-piperazinyl, R⁵predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃₁ C₂Hs alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₁ R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

-7X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH_3i C₂H₅ alebo C₃H₇₁ R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená benzyloxyetyl-piperazinyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃₁ C₂H₅ alebo C₃H_7| R² znamená H, R³ predstavuje (CH₂)-fenyl;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂Hs alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H71 R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H71 R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂Hs alebo C₃H₇₁ R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃₁ C₂Hs alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H71 R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH31 C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl;

X znamená N, Y prédstavuje CONR², R¹ znamená H, CH31 C2H5 alebo C3H71 R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)2-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CÔNR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená benzyloxyety-piperazinyl, R⁵predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C2H5 alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená COR⁸, R⁸ predstavuje morfolino

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃₁ C₂H₅ alebo C₃H₇, R² znamená H, R³ predstavuje CH₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl,

R⁵ predstavuje H;

-8X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C₂H₅ alebo C3H7, R² znamená H, R³ predstavuje (CH₂)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C₂Hs alebo C3H7, R² znamená H, R³ predstavuje (CH₂)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2Hs alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2Hs alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená COR⁸, R⁸ predstavuje NR⁶R⁷, R⁶R⁷CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C₂Hs alebo C₃H₇₁ R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2Hs alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená COR⁸, R⁸ predstavuje morfolino;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H71 R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH31 C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)₂-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo CsH?, R²znamená H, R³ predstavuje CH₂-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

-9X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH_3i C2H5 alebo C3H7, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená piperazinyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C2H5 alebo C₃H7, R² znamená H, R³ predstavuje fenyl;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C2H5 alebo C₃H7, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₁ R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl, R⁴ znamená fenyl, fenylmetyl alebo fenyletyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená CH, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H71 R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)2-fenyl, R⁴ znamená piperidino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje (CH2)2-fenyl, R⁴ znamená morfolino, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH₃, C2H5 alebo C₃H7, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená piperazinyl, R⁵ predstavuje H;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃₁ C2H5 alebo C₃H₇, R²znamená H, R³ predstavuje fenyl, R⁴ znamená COR⁸, R⁸ predstavuje cyklohexyl;

X znamená N, Y predstavuje CONR², R¹ znamená H, CH₃, C₂H₅ alebo C₃H₇₎ R²znamená H, R³ predstavuje fenyl;

X znamená N, Y predstavuje NR²CO, R¹ znamená H, CH3, C2H5 alebo C3H7, R²znamená H, R³ predstavuje CH2-fenyl.

Výhodnými zlúčeninami sú:

* · (S)-N’-[5-(4-metylpipeŕazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid, *· (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid, (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid, (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3_l4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetylbenzamid, (S)-N-[5-(4~metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dietylaminobenzamid,

-10(S)-N-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetoxybenzamid, (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1yl)benzamid, (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzamid, a (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzamid.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vo forme racemátu alebo (R)alebo (S)-enantioméru vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu. Výhodné sú zlúčeniny vo forme (S)-enantioméru.

Na vytvorenie netoxických farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zlúčenín podľa tohto vynálezu sa môžu použiť ako organické tak i anorganické kyseliny. Príkladnými kyselinami sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina šťavelová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina diacetylvínna, kyselina palmoová, kyselina etándisulfónová, kyselina sulfámová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina 3,4-dihydroxybenzoová, kyselina 3,5-dihydroxybenzoová, kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina maleínová a kyselina benzoová. Tieto soli sa jednoducho pripravia s použitím postupov známych z doterajšieho stavu techniky.

Výhodnými solvátmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sú hydráty.

Farmaceutické prípravky

Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca I ako enantioméru

-11alebo racemátu vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, prípadne spolu s riedidlami, excipientami alebo inertnými nosičmi.

Podľa predloženého vynálezu zlúčenina podľa vynálezu sa bude bežne podávať orálne, rektálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej netoxickej kyslej adičnej soli, napríklad hydrochloridu, hydrobromidu, laktátu, acetátu, fosforečnanu, síranu, sulfamátu, citrátu, vínanu, šťavelanu a podobne, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávkovou formou môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne bude účinná zlúčenina predstavovať medzi 0,1 a 99 % hmotn. prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotn. pre prípravky, ktoré sú určené pre injekcie a medzi 0,2 a 50 % hmotn. pre prípravky vhodné na orálne podávanie.

Na prípravu farmaceutických prípravkoch obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie, sa zvolená zlúčenina môže zmiešať s pevným excipientom, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spojivami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastencový prášok, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť polymérom, ktorý je známy pre odborníka v odbore, pričom polymér sa rozpustí v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ku týmto poťahom sa môžu pridať farbivá, aby sa ľahšie dalo rozlíšiť medzi tabletami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinných látok.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa účinné látky môžu zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky, s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad laktózy, sacharózy, sorbitolu, manitolu, škrobov (napríklad zemiakového škrobu, kukuričného škrobu alebo amylopektínu), derivátov celulózy

-12alebo želatíny. Tiež kvapaliny alebo polotuhé látky sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsúl.

Dávkovými jednotkami na rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripraviť vo forme čípkov obsahujúcich účinnú zložku v zmesi s neutrálnou mastnou bázou, alebo želatínové rektálne kapsule obsahujúce účinnú zložku v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,1 % do asi 20 % hmotnostných tu opísanej účinnej látky, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovadlá alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníka v odbore známe.

Roztoky na parenterálne podávanie pomocou injekcií sa môžu pripraviť vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky, výhodne v koncentrácii od približne 0,1 % do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a bežne sa môžu poskytovať v rozličných dávkových jednotkových ampulkách.

Vhodnými dennými dávkami zlúčeniny podľa vynálezu pri terapeutickom liečení ľudí je približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Zlúčenina podľa vynálezu sa môže použiť v kombinácii s inhibítorom reabsorpcie 5-HT, ako je fluoxetin, paroxetin, citalopram, clomipramin, sertralin, alaproclat alebo fluvoxamin, výhodne paroxetin alebo citalopram. Ďalšou možnou kombináciou je^oužitie zlúčeniny podľa vynálezu spolu s inhibítorom monoamínoxidázy, ako je moclobemid, tranylcypramin, brofaromid alebo fenelzin, výhodne moclobemid alebo fenelzin. Ešte ďalšou možnou kombináciou je zlúčenina podľa vynálezu spolu s antagonistom 5-HT_1Ä, ako je zlúčenina opísaná vo WO 96/33710, výhodne (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán.

'-13Medicínske a farmaceutické použitie

Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny vzorca I v terapii ako antagonistu h5-HTiB, alebo parciálneho agonistu alebo celkového agonistu, výhodne ako antagonistu, a použitia pri liečení porúch sprostredkovaných 5-hydroxytrytamínom. Príkladmi takýchto porúch sú poruchy centrálnej nervovej sústavy, ako poruchy nálady (depresia, závažnejšie depresívne záchvaty, dystýmia, sezónne emočné poruchy, depresívne fázy bipolárnej poruchy), úzkostné poruchy (obsesívne kompulzívne poruchy, panický strach s/bez agorafóbie, sociálna fóbia, špecifická fóbia, všeobecné úzkostné poruchy, posttraumatický stres), poruchy osobnosti (poruchy kontroly podnetov, trichotelománia), obezita, anorexia, bulímia, predmenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, nedostatok pozornosti, poruchy hyperaktivity, migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäte v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia), patologické agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinézia, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulácie, bolesť, hypertenzia. Ďalšími príkladmi hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení sú močová inkontinencia, vazospazmus a regulácia rastu nádorov (napríklad karcinóm pľúc).

Spôsoby prípravy

Predložený vynález sa týka tiež postupov na prípravu zlúčeniny vzorca I. V celom nasledujúcom popise takýchto postupov sa rozumie, že tam, kde je to potrebné, sa pridajú vhodné chrániace skupiny a následne sa odstránia z rozličných reaktantov a medziproduktov spôsobom, ktorý je ľahko pochopiteľný pre odborníka skúseného v oblasti organickej syntézy. Bežné postupy použitia takýchto chrániacich skupín ako aj príklady vhodných chrániacich, skupín sú opísané napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T. W. Greene, Wiley-lnterscience, New York, 1991.

Spôsoby prípravy medziproduktov

1. V prípade, kde Y znamená NR²CO a X predstavuje N (i) Benzylácia zlúčeniny vzorca II, opísaná v: Thorberg, S.O.; Halí, O.; Ĺkesson, C.; Svensson, K.; Nilsson, J. L. G., Acta Pharm. Suec., 1987, 24(4), 169-182) ako racemátu alebo v patentovej prihláške WO 93/07135 ako enantioméru,

za získania zlúčeniny vzorca III sa môže uskutočniť reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad s benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo s aktivovaným alkoholom, napríklad benzylmezylátom alebo benzyltozylátom. Reakcia sa môže uskutočniť s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, ako je napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃, alebo s trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad jodidu draselného alebo jodidu sodného, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca III

za získania zlúčeniny vzorca IV sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reakčným činidlom, ako je vodný HBr, HJ, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AICI₃, pyridín-HCI, alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je CH₃C₆H₄S· alebo C₂H₅S’, vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °C a +60 °C.

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca IV na zlúčeninu vzorca V

-15sa môže uskutočniť reakciou so zlúčeninou vzorca VI

H N

(VI).

kde Lg znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupina, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R^a a R^b predstavujú vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metyl. Spôsob sa môže uskutočňovať so soľou zlúčeniny vzorca IV získanej reakciou so zásadou, ako je K2CO3, Na₂CO3, KOH, NaOH, BuLi alebo NaH. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, toluén, benzén alebo petroléter, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 a +150 °C.

(iv) Prešmyk zlúčeniny vzorca V na zlúčeninu vzorca VII

(V) (VII) sa môže uskutočniť vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, tetrahydrofurán alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, s vhodnou zásadou, ako je napríklad K₂CO₃, KOH, terc-butoxid draselný alebo NaH, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť spolurozpúšťadla, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5_l6-tetrahydro-2(1H)pyrimidón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, vo vhodnej koncentrácii v rozpúšťadle môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(v) Hydrolýza zlúčeniny vzorca VII na zlúčeninu vzorca VIII sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyseliny, ako je H₂SO₄, HCI alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H₂O, etanol, metanol, alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H^O, etanol, metanol, alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C, (vi) Konverzia zlúčeniny vzorca Vili na zlúčeninu vzorca IX

-'16-

H (VIII) R (IX) sa môže uskutočniť pomocou (a) reakcie so zlúčeninou vzorca X

kde R¹ znamená Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C6-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom/bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, v prítomnosti kopulačného činidla, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +130 °C. Po reakcii nasleduje redukcia imidu š vhodným redukčným činidlom, napríklad s LÍAIH4, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu, alebo (b) reakcie so zlúčeninou vzorca XI

Lg

(XD

-17kde Lg znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R¹ znamená vodík, Ci-Ce-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, Ν,Ν-dimetylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu s vhodnou zásadou, ako je napríklad K₂CO₃₁ NaHCO3 alebo KOH, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °Ca+150 °C.

(vii) Konverzia zlúčeniny vzorca IX na zlúčeninu vzorca XII (Xll) kde R¹ znamená C_rC6-alkyl alebo Cs-Ce-cykloalkyl, sa môže uskutočňovať

a) hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, rádium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, pri teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

b) debenzyláciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

(viii) Konverzia zlúčeniny vzorca IX, kde R¹ znamená vodík, na zlúčeninu vzorca XIII,

JX) C^l) kde R^c znamená vhodnú chrániacu skupinu, sa môže uskutočniť

a) hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

Po uvedenej reakcii nasleduje chránenie piperazínového kruhu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo chloroforme, s vhodným chrániacim činidlom, napríklad s di-terc-butyldikarbonátom s vhodnou zásadou, napríklad trietylaminom alebo K2CO3, a pri teplote medzi -20 °C a +60 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca XIII.

2. V prípade, kde Y znamená NR²CO a X predstavuje CH (i) Halogenácia zlúčeniny vzorca XIV, buď ako racemátu (opísané v: Thorberg, S.O.; Halí, O.; Akesson, C.; Svensson, K.; Nilsson, J. L. G., Acta Pharm. Suec., 1987, 24(4), 169-182) alebp ako enantioméru,

(W) (XV), za získania zlúčeniny vzorca XV sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je Br2, Cl₂, I2, ICI alebo SO2CI2. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca XIV vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda, s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

(XVI) (ii) Benzylácia zlúčeniny vzorca XV, buď ako racemátu alebo ako enantioméru, za získania zlúčeniny vzorca XVI, sa môže uskutočniť re^piou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad s benzylhalogenidom, ako je· benzylbromid alebo benzylchlorid. Reakcia sa môže uskutočňovať s použjtím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca XV vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v Ν,Ν-dimetylformamide, acetóne alebo acetonitrile, s vhodnou zásadou, ako je trietylamín, NaOH, NaHCO₃ alebo K₂CO₃, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, napríklad halogenidu alkalického kovu, ako je jodid draselný alebo jodid sodný, môže zvyšovať rýchlosť reakcie.

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca XVI na zlúčeninu vzorca XVII, kde R¹ znamená C_rC₆-alkyl alebo C₃-C6-cykloalkyl, sa môže uskutočniť pomocou výmeny kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyllítia alebo kovu, ako je napríklad butyllítium, lítium alebo horčíkové hobliny, s následnou reakciou s vhodným piperidónom, ako je N-metyl-4piperidón, a následným vhodným spracovaním. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu.

R (XVIII) (iv) Zlúčenina vzorca XVII sa môže redukovať na zlúčeninu vzorca XVIII reakciou >4 s vhodným redukčným činidlom, ako je hydridoboritan sodný, a prótonačným činidlom, ako je CF3COOH, CF3SO3H alebo HCOOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter. Reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote medzi 0 °C a teplotou refluxu.

(XIX) (v) Demetylácia zlúčeniny vzorca XVIII za získania zlúčeniny vzorca XIX sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reakčným činidlom, ako je vodný HBr, HJ, HBr/kyselina octová, BBr₃, AICI3, pyridín-HCI, alebo so zásaditým nukleofilným činidlom, ako je C₂H₅S' alebo CH3C6H4S·, vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °C a +60 °C.

(vi) Konverzia zlúčeniny vzorca XIX na zlúčeninu vzorca XX sa môže uskutočniť so zlúčeninou, ako je anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo tetrachlorid uhličitý, v prítomnosti zásady, ako je 2,4,6kolidín, trietylamín alebo pyridín, pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po

(vii) Konverzia zlúčeniny vzorca XX na zlúčeninu vzorca XXI sa môže uskutočniť

a) hydrogenáciou s použitím katalyzátora, ako je paládium, platina, rádium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, pri teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

b) reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

3. V prípade, kde Y znamená CONR² a X predstavuje N (i) Nitrácia zlúčeniny vzorca XXII, buď ako racemátu (opísané v: Thorberg, S.O.; Halí, O.; Akesson, C.; Svensson, K.; Nilsson, J. L. G., Acta Pharm. Suec., 1987, 24(4), 169-182) alebo ako enantioméru za získania zlúčeniny vzorca XXIII,

H_C^ ° O

no₂ o (XXII) (XXIII), kde R^d znamená C_rC6-alkyl, sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného nitračného činidla, ako je kyselina dusičná alebo kyselina sírová, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v kyseline octovej, anhydride kyseliny octovej alebo vo vode, pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

- zz - (ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca XXIII za získania zlúčeniny vzorca XXIV

(XXIV) sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny s kyslým reakčným činidlom, ako je vodný HBr, HJ, HBr/CH₃COOH, BBr₃₁ AICI₃, pyridín-HCI, alebo so zásaditým nukleofílným reakčným činidlom, ako je CH₃C6H₄S' alebo C₂H₅S'. Vhodnými rozpúšťadlami môžu byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °C a +60 °C.

V priebehu demetylácie zlúčeniny vzorca XXIII môže nastať hydrolýza esteru a kyslá funkcia sa potom môže konvertovať naspäť na ester s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe (pozri T. W. Greene, Wiley-lnterscience, New ' York, 1991).

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXIV na zlúčeninu vzorca XXV

(XXV) sa môže uskutočniť reakciou s aktivovaným trifluórmetánsulfónovým reakčným činidlom, ako je napríklad anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform alebo chlorid uhličitý, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je trietylamín, pyridín alebo 2,4,6-kolidín, pri reakčnej teplote medzi -78 °C a laboratórnou teplotou.

(iv) Konverzia zlúčeniny vzorca XXV na zlúčeninu vzorca XXVI sa môže uskutočniť

(XXVI)

a) hydrogenáciou s použitím katalyzátora obsahujúceho paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol alebo metanol, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo

b) reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho, ako je mravčan trietylamónia, a Pd/C a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

(viii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXVI na zlúčeninu vzorca XXVII,

(XXVII) sa môže uskutočniť reakciou zlúčeniny vzorca XI

kde Lg znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R¹ znamená vodík, CrC₆-alkyl alebo Cs-Cg-cykloalkyl. Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etanol, butanol, Ν,Ν-climeíylformamid, acetonitril alebo zmes vody a acetonitrilu, s vhodnou zásadou, ako je napríklad K₂CO₃, NaHCO₃ alebo KOH, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C. Počas cyklizačnej reakcie zlúčeniny vzorca XXVI môže nastať

(XXVIII) (vi) Hydrolýza zlúčeniny vzorca XXVII sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyseliny, ako je H2SO4, HCI, HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H₂O, etanol, metanol, kyselina octová alebo ich zmesi, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásady, ako je NaOH alebo KOH vo vhodnom rozpúšťadle, ako je H₂O, etanol, metanol alebo ich zmesi a pri teplote medzí +20 °C a teplotou refluxu, pričom sa získa zlúčeniny vzorca XXVIII, kde R¹ znamená vodík CrCô-alkyl alebo C3-C₆-cykloalkyl.

(vii) Ak R¹ predstavuje vodík, chránenie zlúčeniny vzorca XXVIII vo forme zlúčeniny vzorca XXIX, kde R^c znamená chrániacu skupinu

(XXVIII)

sa môže uskutočniť reakciou s vhodným chrániacim činidlom, ako je di-tercbutyldikarbonát, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride alebo chloroforme, s vhodnou zásadou, ako je trietylamín alebo K₂CO₃, a pri teplote medzi 20 °C a +60 °C.

4.

(i) Konverzia zlúčeniny vzorca XXX na zlúčeninu vzorca XXXI

- Zô-

(xxx) (xxxi) sa môže uskutočniť pomocou

a) hydrolýzy nitrilu zlúčeniny vzorca XXX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný metanol alebo vodný etanol, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je NaOH alebo KOH, pri reakčnej teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, a následne

b) hydrolýzou vyššie vzniknutého amidu a ketálu pri kyslých podmienkach vo vhodnom rozpúšťadle, ako je vodný metanol, vodný etanol alebo voda, v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je HCI alebo HBr, pri reakčnej teplote medzi laboratórnou teplotou a teplotou refluxu, (ii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXXI na zlúčeninu vzorca XXXII

HO <A₀ (ΧΧΧΠ) sa môže uskutočniť reakciou s vhodným azidom, ako je azid sodný, vo vhodne kyseline alebo zmesi kyselín, ako je H2SO4 a kyselina octová, pri reakčnej teplote medzi 0 °C a +50 °C.

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca XXXIII na zlúčeninu vzorca XXXIV

!----\

N N—Bn

Y—/ (

sa môže uskutočniť reakciou s 1-benzylpiperazinom vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril, v prítomnosti vhodnej zásady, ako je KOH alebo K2CO3, pri reakčnej teplote medzi +50 °C a +150 °C.

V~N N—Bn

HO ^X=^/ (XXXV)

- 2tí- (iv) Hydrolýza zlúčeniny vzorca XXXIV na zlúčeninu vzorca XXXV sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyselín, ako je H₂SO₄₁ HCI alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vH₂O, etanole, metanole alebo ich zmesi, a reakčná teplota sa môže pohybovať medzi +20 °C a +100 °C, alebo pri zásaditých podmienkach s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vH₂O, etanole, metanole alebo ich zmesi, a reakčná teplota sa môže pohybovať medzi +20 °C a +100 °C.

(XXXVI) (XXXVII) (v) Halogenácia zlúčeniny vzorca XXXVI na zlúčeninu vzorca XXXVII, kde Hal označuje bróm, chlór alebo jód, sa môže uskutočňovať s použitím reakčného činidla, ako je JCI alebo Br₂, Cl₂ alebo SO₂CI₂₁ s vhodnou zásadou, ako je octan sodný, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +50 °C.

(vi) Konverzia zlúčeniny vzorca XXXVII na zlúčeninu vzorca XXXVIII / O

sa môže uskutočniť pomocou výmeny kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyllitia alebo kovu, ako je napríklad butyllítium, lítium alebo horčíkové hobliny, s následnou reakciou s oxidom uhličitým, pri reakčnej teplote medzi -78 °C a laboratórnou teplotou.

Spôsoby prípravy konečných produktov

Vynález sa ďalej týka spôsobu A(i), A(ii), A(iii), B(i), B(ii) alebo C na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I i

-27A(i) acyláciou zlúčeniny vzorca A, v prípade ak R¹ znamená CrC₆-alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, Y predstavuje NR²CO a R² znamená vodík a X a R³ majú významy

Λ J 4 s aktivovanou karboxylovou kyselinou R -COLg , kde Lg znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivačným reakčným činidlom.

Teda, acylácia podľa spôsobu A(i) sa môže uskutočňovať s vhodne aktivovanou karboxylovou kyselinou, R³-COLg¹, kde R³ je definované vyššie a Lg¹znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo s použitím karboxylovej kyseliny, R³-COOH, kde R³ je definované vyššie, s aktivačným reakčným činidlom, ako je napríklad Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, N,N'dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi + 20 °C a +150 °C.

A(ii) acyláciou zlúčeniny vzorca B, v prípade ak R¹ znamená vodík, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík, R^c predstavuje chrániacu skupinu a X a R³ majú významy definované vyššie vo vzorci I

s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COLg¹, kde Lg¹ znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivačným reakčným činidlom, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c:

Teda, acylácia podľa spôsobu A(ii) sa môže uskutočňovať s vhodne aktivovanou karboxylovou kyselinou, R³-COLg¹, kde R³ je definované vyššie a Lg¹znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad trialkylamínom, ako je trietylamín, alebo s použitím karboxylovej kyseliny, R³-COOH, kde R je definované vyššie, s reakčným aktivačným činidlom, ako je napríklad N,N'karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfinovej, s vhodnou zásadou, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi + 20 °C a +150 °C, s následným odstránením chrániacej skupiny R^cpomocou hydrolýzy vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, pri reakčnej teplote medzi +20°C a +60 °C.

A(iii) debenzyláciou zlúčeniny vzorca la, v prípade ak R¹ znamená Ci-Cg-alkyl alebo C3Cs-cykloalkyl, X a R² majú významy definované vo vzorci I uvedenom vyššie a R⁹, uvedený ďalej, znamená CrC6-alkyl, C3-C_s-cykloalkyl, (CH₂)_mOH, pričom m predstavuje 2 až 6, alebo COR⁸, s následnou

a) hydrogenáciou, b) alkyláciou, c) alkyláciou a odstránením chrániacej skupiny alebo d) acyláciou;

(I)

Teda, v prípade ak R⁹ predstavuje vodík, vyššie uvedená hydrogenácia a) zlúčeniny vzorca la sa môže uskutočniť s použitím katalyzátora, ako je paládium, platina, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo etanol, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

V prípade ak R⁹ znamená CrCe-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl, po debenzylácii nasleduje vyššie uvedená alkylácia b) s použitím vhodného alkylačného reakčného činidla, ako je R¹-Lg, kde Lg znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina a R¹ predstavuje CrCe-alkyl. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je N,N-dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán, s vhodnou zásadou, ako je K2CO₃, NaHCO₃, NaOH alebo trialkylamín, .ako je trietylamín. Reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo pomocou redukčnej alkylácie so zlúčeninou R¹-CHO, kde R¹ znamená vodík alebo Ci-C₅-alkyl, alebo s C₃-C₆-cyklickým ketónom, v prítomnosti redukčného činidla, ako je kyánhydridoboritan sodný, hydridoboritan sodný alebo katalytický s H₂ a vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, platinu, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán, dióxán, metanol alebo etanol. Donor protónu, ako je kyselina p-toluénsulfónová, sa môže použiť na katalyzovanie vzniku imínu/enamínu a nastavenie pH na mierne kyslú hodnotu s použitím vhodnej kyseliny, ako je kyselina octová, môže urýchľovať reakciu.

V prípade, ak R⁹ znamená (CH₂)_mOH a m predstavuje 2 až 6, po debenzylácii nasleduje vyššie uvedená alkylácia c) s použitím vhodného alkylačného činidla, ako je BnO(CH₂)_mLg, kde Ľg znamená vhodnú odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina a R¹ predstavuje CrCe-alkyl. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, acetón, acetonitril alebo tetrahydrofurán, s vhodnou zásadou, ako je K2CO3, NaHCOs, NaOH alebo trialkylamín, ako je trietylamín a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +120 °C. Po reakcii nasleduje odstránenie chrániacej skupiny, ako je benzylová skupina, s použitím katalyzátora, ako je paládium, platina, ródium alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je kyselina octová alebo etanol, pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C, alebo reakciou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol, v prítomnosti mravčanu amónneho a Pd/C pri reakčnej teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

V prípade, ak R⁹ znamená COR⁸, po debenzylácii nasleduje vyššie uvedená acylácia d) s použitím vhodne aktivovanej karboxylovej kyseliny R⁸COLg¹, kde R⁸ je definované vyššie a Lg¹ znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, napríklad chlór, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, chloroform alebo Ν,Ν-dimetylformamid, s vhodnou zásadou, napríklad s trialkylamínom, ako je trietylamín, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R⁶COOH, kde R⁶ je definované vyššie, s aktivačným reakčným činidlom, napríklad s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolom, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidom alebo chloridom kyseliny difenylfosfínovej, s vhodnou zásadou, ako je Nmc-tylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

B(i) reakciou aktivovanej karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca C, v prípade ak R¹znamená Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl, Y predstavuje CONR², X, R² a R³ sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I,

(C) (I)

-31 s anilínom alebo amínom NHR²R³.

Konverzia zlúčeniny vzorca C podľa spôsobu B(i) sa teda môže uskutočňovať aktiváciou kyslej funkcie zlúčeniny vo forme halogenidu kyseliny, ako je chlorid kyseliny alebo s použitím aktivačného činidla, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol alebo Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, toluéne, Ν,Ν-dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, s následným pridaním vhodného amidu alebo anilínu NHR²R³ a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 0 °C a +120 °C.

B(ii) reakciou aktivovanej karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca D, v prípade ak R¹znamená vodík, Y predstavuje NR²CO, R^c znamená chrániacu skupinu a X, R² a R³sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I,

s anilínom alebo amínom NHR²R³, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c

Konverzia zlúčeniny vzorca D podľa spôsobu B(ii) sa teda môže uskutočňovať aktiváciou kyslej funkcie zlúčeniny vo forme halogenidu kyseliny, ako je chlorid kyseliny alebo s použitím aktivačného činidla, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol alebo Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v metylénchloride, chloroforme, toluéne, Ν,Ν-dimetylformamide, dioxáne alebo tetrahydrofuráne, s následným pridaním vhodného amidu alebo anilínu NHR²R³ a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi 0 °C a +120 °C, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c spôsobom, ktorý je známy pre odborníka v odbore, ako je hydrolýza vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou kyselinou, napríklad s kyselinou trifluóroctovou, pri teplote medzi +20 °C a +60 °C.

-32C ' reakciou zlúčeniny vzorca A, v prípade ak R¹ znamená Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C₆cykloalkyl, Y predstavuje NR²CONR², R² znamená vodík a X a R³ sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I,

s vhodným azidom v prítomnosti karboxylovej kyseliny vzorca R³COOH.

Reakcia podľa spôsobu C sa teda môže uskutočňovať s vhodným azidom, ako je difenylfosforylazid, v prítomnosti karboxylovej kyseliny, R³COOH, kde R³ je definované vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

Medziprodukty

Vynález sa ďalej týka zlúčeniny všeobecného vzorca

kde

X znamená N alebo CH;

Z predstavuje NH₂ alebo COOH;

R¹ znamená H, Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C₅-cykloalkyl.

Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov uskutočnenia, ktoré ho však v žiadnom prípade neobmedzujú.

-33Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 (R) -3-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (R)-3-Amino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (2,6 g, 14 mmol), K2CO3 (7,0 g, 51 mmol), benzylbromid (6,0 g, 35 mmol) a katalytické množstvo jodidu draselného sa pod dusíkom zmiešalo v acetonitrile (100 ml). Reakčná zmes sa refluxovala počas 72 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter a 2 M roztok NH3. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa dvakrát extrahovala s dietyléterom. Éterové vrstvy sa spojili a vysušili (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal žltý olejový zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéle (elučné činidlo: metylénchlorid), pričom poskytol 3,2 g (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 359 (91, M⁺). HCI soľ sa vyzrážala z dietyléteru pri teplote 0 °C a potom sa vykryštalizovala zo zmesi etanol/dietyléter. Kryštály boli hygroskopické a začali sa topiť pri teplote 100 ^eC a napokon sa roztopili pri 118 a 120 °C; [oc]²¹d -20 °(c 0,3, metanol).

Príklad 2 (S) -3-N,N-Dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (R)-enantiomér: [cc]²¹d (merané pre voľnú zásadu) +116 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 3 (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Hydrochlorid (R)-3-N,N-dibenzylamino-5-metoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (1,6 g, 4,0 mmol) sa pod dusíkom rozpustil v metylénchloride (40 ml) a roztok sa ochladil na teplotu -70 °C. Po kvapkách sa v priebehu 5 minút pridal roztok bromidu boritého (1,8 g, 7,3 mmol) v metylénchloride (25 ml). Teplota sa potom nechala pomaly dosiahnuť 0 °C a reakčná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa za miešania opatrne vliala do nasýteného roztoku NaHCO₃. Vrstvy sa oddelili a vodná fáza sa trikrát extrahovala s metylénchloridom. Organické vrstvy sa spojili a

-34vysušili (MgS04). Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý olejový zvyšok, ktorý sa prečistil okamžitou chromatografiou na silikagéle (elučné činidlo:

metylénchlorid), pričom poskytol 0,14 g (výťažok 98 %) zlúčeniny uvedenej v názve:

[a]²¹o -94 °(c 0,1, metanol); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 345 (100, M⁺).

Príklad 4 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (R)-enantiomér: [oc]²¹d +109 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 5 (R) -2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-metylpropánamid (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán (35,4 g, 100 mmol) sa pod dusíkom rozpustil v bezvodom 1,4-dioxáne (350 ml). Po častiach sa pridala disperzia hydridu sodného (60 až 65 % v oleji, 5,33 g, 130 mmol). Zmes sa miešala počas 2 hodín pri laboratórnej teplote. K tmavému zelenkastému roztoku sa pridal 2-bróm-2-metylpropánamid (17,9 g, 110 mmol; opísaný vCoutts, I. G. C.; Southcott, M. R., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990 767 - 771) a zmes sa zahrievala pod refluxom za miešania počas 3 hodín. Po ochladení sa pridalo malé množstvo vody, roztok sa dekantoval a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (350 ml) a nasýtený roztok NaHCO₃ (50 ml). Organická vrstva sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý zvyšok, ktorý sa chromatografoval na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: hexán/etylacetát; 55 : 45), pričom sa získalo 27,6 g (výťažok 64 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 132 až 134 °C; [a]²² _D 92 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 430 (6, M⁺).

Príklad 6 (S) -2-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yloxy)-2-metylpropánamid

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (R)-enantiomér: [a]²¹o +99 °(c 1,0, chloroform).

-35Príklad 7 (RJ-S-Amino-S-N.N-dibenzylamino-S/l-dihydro^H-l-benzopyrán

1,3-Dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidón (31 ml) sa za miešania pod dusíkom pridal Do roztoku (R)-2-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1benzopyran-5-yloxy)-2-metylpropánamidu (31,0 g, 72,0 mmol) v bezvodom N.Ndimetylformamide (310 ml). Po častiach sa pridal hydrid sodný (60 až 65 % voleji, 5,76 g, 144 mmol). Reakčná zmes sa zahriala na teplotu 100 °C a miešala sa počas 16 hodín. Zmes sa potom nechala ochladiť a roztok sa rozdelil medzi etylacetát (500 ml) a 2 M roztok NH3 (300 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (150 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a zahustili vo vákuu, čím sa získal hnedastý olej. Získaný materiál sa rozpustil v etanole (400 ml). Pridal sa 6 M roztok HCl (500 ml) a reakčná zmes sa zahriala na reflux pri teplote 85 °C. Po miešaní cez noc sa zmes nechala ochladiť na 35 °C, etanolové rozpúšťadlo sa zahustilo vo vákuu a k zvyšnému vodnému roztoku sa pridal toluén. Zmes sa ochladila na ľade a za miešania sa pomaly pridal roztok koncentrovaného NH₃. Vytvoril sa takmer nerozpustný materiál. Alkalický dvojfázový systém sa preniesol do oddeľovacieho lievika a nerozpustný materiál sa spracoval s 2 M roztokom NH₃ a etylacetátom. Prípadne sa všetok materiál rozpustil a spojil sa s už získanou dvojfázovou zmesou. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s ďalším podielom etylacetátu. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získal hnedastý olej, ktorý sa prečistil na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: hexán/etylacetát; 80 : 20), pričom sa získalo 19,0 g (výťažok 72 %) požadovanej zlúčeniny vo forme bledožltého oleja. Produkt sa pomaly kryštalizoval státím, v chladničke: teplota topenia 99 až 101 °C; [a]²¹ _D -131 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 344 (38, M⁺).

Príklad 8 (S)-5-Amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (R)-enantiomér: [cc]²¹d +123 °(c 1,0, chloroform). Analytická vzorka sa rekryštalizovala zo zmesi dietyléter/petroléter: teplota topenia 101 až 103 °C.

-36Príklad 9 (R) -3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Do roztoku (R)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyránu (2,86 g, 830 mmol) v zmesi 15 % vody v acetonitrile (120 ml) sa za miešania pridal jodid sodný (69 mg, 0,42 mmol) a hydrochlorid N-metyl-bis-(2-chlóretyl)amínu (3,20 mg, 16,6 mmol). Číry roztok sa zahrial na reflux. Po 7 hodinách miešania sa pridal NaHCO3 (700 mg, 8,30 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas ďalších 11 hodín. Pridal sa ďalší podiel NaHCCh (700 mg, 8,30 mmol) a vrefluxe sa pokračovalo. Po 6 hodinách sa pridal posledný podiel NaHCO₃ (350 mg, 4,15 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas ďalších 6 hodín (celkom 30 hodín). Zmes sa ochladila na ľadovom kúpeli a za miešania sa pridal 2 M roztok NaOH (20 ml). Dvojfázový systém sa miešal počas 10 minút, po ktorých sa rozpúšťadlá odstránili pri zníženom tlaku, pričom nastalo vyzrážanie. Vodný zvyšok sa extrahoval s dietyléterom (150 ml), vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dietyléterom (2 x 50 ml). Spojené éterové vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/metanol; 95,5 : 4,5 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), pričom sa získalo 2,39 g (výťažok 67 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja; [oc]²¹ _D -45 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 427 (0,3, M⁺).

Príklad 10 (S) -1-(3-N,N-Dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4-metylpiperazin-2,6dión

K disperzii kyseliny N-metyliminodioctovej (6,90 g, 46,9 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (575 ml) sa pridal 1,ľ-karbonyldiimidazol (15,2 g, 93,9 mmol) a zmes sa pod dusíkom zahrievala na reflux 2 hodín. Za miešania sa v priebehu 0,5 hodiny pridal roztok (S)-5-amino-3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (15,0 g, 42,7 mmol) v tetrahydrofuráne (120 ml). Reakčná zmes sa zahrievala na reflux počas 28 hodín, potom sa nechala ochladiť a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil na krátkej kolóne silikagélu (elučné činidlo: metylénchlorid a etylacetát), pričom sa získalo 14,1 g (výťažok 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo

-37forme bledožltej pevnej látky: teplota topenia >60 °C; [a]²¹o +89 °(c 1,0, chloroform);

EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 455 (8, M⁺).

Príklad 11 (S)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Do roztoku (S)-1-(3-N,N-dibenzylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-5-yl)-4metylpiperazin-2,6-diónu (25,4 g, 55,8 mmol) v bezvodom dietylétere (800 ml) sa po častiach pridal hydrid hlinitolítny (9,30 g, 246 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pod dusíkom na reflux počas 6.5 hodín a miešala sa cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa ochladila (ľadový kúpeľ) a pridala sa voda (10 ml) a následne 15 % vodný roztok NaOH (10 ml) a ďalší podiel vody (30 ml). Zrazenina sa odfiltrovala a premyla sa niekoľkými podielmi teplého tetrahydrofuránu. Organické vrstvy sa spojili a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/metanol; 95, : 5 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), pričom sa získalo 13,6 g (výťažok 57 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltého oleja; [a]²⁵ _D +63 °(c 1,0, metanol); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 427 (5, M⁺).

Príklad 12 (R) -3-Amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

Do roztoku (R)-3-N,N-Dibenzylamino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-

1-benzopyránu (2,34 g, 5,47 mmol) v bezvodom metanole (100 ml) sa pod dusíkom pridalo paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (0,86 g) a mravčan amónny (2,76 g, 43,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C za miešania cez noc. Roztok sa prefiltroval cez Celíte® a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi 2 M roztok NH₃ (20 ml) a etylacetát (100 ml). Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bledožltého oleja; [α]²¹ ₀ +15 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 247 (6, M⁺).

Príklad 13 (S) -3-Amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrán

-38Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (R)-enantiomér: [a]²¹o -15 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 14 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid

Roztok kyseliny 4-morfolinobenzoovej (380 mg, 1,83 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A., Ž. Org. Chim. 1978, 14(10), 2060 - 2064) a 1,1'-karbonyldíimidazolu (310 mg, 1,92 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (12 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 30 minút Zmes sa nechala ochladiť a potom sa pridal roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyránu (430 mg, 1,74 mmol) v N,N-dimetylformamide (8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 dní. Pridal sa ďalší podiel 1,1'-karbonyldiimidazolu (57 mg, 0,35 mmol) a zmes sa miešala počas ďalších 3,5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom: 93 : 7 + 0,5 % NHa), pričom sa získalo 513 mg (výťažok 68 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 210 až 212 °C; [a]²²o -145 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 436 (65, M⁺).

Príklad 15 (R) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (S)-enantiomér: [α]²¹ ₀ +145 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 16 (S) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid

Suspenzia kyseliny 4-piperidinobenzoovej (276 mg, 1,35 mmol; opísaná v: Weringa, W. D.; Janssen, M. J., Recl. Tráv. Chim. Pays-Bas 1968, 87(12), 1372 1380) a l.ľ-karbonyldiimidazolu (229 mg, 1,41 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (11 ml) sa umiestnila na olejový kúpeľ pri teplote 75 °C. Po 45 minútach miešania sa zmes nechala ochladiť. Pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-

1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (317 mg, 1,28 mmol) v N,N-dimetylformamide (5 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 40 hodín. Pridal sa ďalší podiel 1,1'-karbonyldiimidazolu (83 mg, 0,51 mmol) a zmes sa miešala počas 3 dní. V tomto čase reakcia nebola úplná a pridalo sa posledné množstvo 1,1'karbonyldiimidazolu (42 mg, 0,25 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala počas 3 hodín pri teplote 50 °C, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % NH₃), pričom sa získalo 202 mg (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 178 až 180 °C; [a]²²o 159 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 434 (35, M⁺).

Príklad 17 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid

Roztok kyseliny 4-butoxybenzoovej (650 mg, 3,35 mmol) v tionylchloride (13 ml) sa zahrieval pri teplote 50 °C počas 15 minút a zmes sa potom nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšok sa odparil s dvoma podielmi toluénu. Získal sa chlorid kyseliny vo forme hnedastého oleja. Časť chloridu kyseliny (150 mg, 0,705 mmol) sa rozpustila v metylénchloride (5 ml) a pridal sa Do ľadovému roztoku (S)-3-amino-5-(4metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (159 mg, 0,643 mmol) a trietylamínu (134 μΙ, 0,960 mmol) v bezvodom metylénchloride (20 ml). Ľadový kúpeľ sa odstránil a teplota sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premyla s nasýteným roztokom NaHCO₃ (10 ml), vysušila sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), pričom sa získalo 200 mg (výťažok 74 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 192 až 193,6 ^eC; [a]²²o -114 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 423 (52, M⁺).

Príklad 18 (R)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid

-40Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (S)-enantiomér: [cc]²¹d +104 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 19 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetylbenzamid

Zmes kyseliny 4-trifluórmetylbenzoovej (195 mg, 1,02 mmol) v tionylchloride (5 ml) sa zahrievala pri teplote 50 °C počas 20 minút a potom sa refluxovala počas 10 minút. Zmes sa nechala ochladiť a potom sa nadbytok tionylchloridu odstránil vo vákuu a zvyšok sa odparil v dvoch podieloch toluénu. Chlorid kyseliny sa potom rozpustil v bezvodom metylénchloride (5 ml) a za miešania sa pridal Do ľadovému roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (230 mg, 0,930 mmol) a trietylamínu (194 μΙ, 1,39 mmol) v bezvodom metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu a premyla sa s nasýteným roztokom NaHOCh. Po vysušení (MgSO₄) a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃). Tento spôsob poskytol 214 mg (výťažok 55 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 212 až 214 °C; [a]²²o -73 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 419 (100, M⁺).

Príklad 20 (R) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetylbenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (S)-enantiomér: [cx]²¹d +74 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 21 (S) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2_I4-dirmetoxybenzamid

Roztok kyseliny 2,4-dimetoxybenzoovej (185 mg, 1,01 mmol) v tionylchloride (5 ml) sa zahrieval pri teplote 55 °C počas 15 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa odparil v dvoch podieloch toluénu. Chlorid kyseliny sa

-41 potom rozpustil v bezvodom metylénchloride (5 ml) a za miešania sa pridal Do ľadovému roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyránu (228 mg, 0,920 mmol) v bezvodom metylénchloride (20 ml). Vyzrážaný produkt sa rozpustil pridaním trietylamínu (193 μΙ, 1,38 mmol), pričom sa získal číry mierne žltý roztok. Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Zmes sa premyla s nasýteným roztokom NaHCO3, vysušila sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH3), čím sa získalo 268 mg (výťažok 71 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [a]²¹o -91 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 411 (4, M⁺). Zásada (238 mg, 0,578 mmol) sa pod dusíkom rozpustila v bezvodom dietylétere (10 ml) a ochladila sa na ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa za miešania pridal roztok HCI v dietylétere (3 M, 0,5 ml) zriedený s dietyléterom (5 ml). Hydrochloridová soľ sa odfiltrovala, premyla sa dietyléterom a vysušila vo vákuu, čím sa získalo 187 mg (výťažok 69 %) produktu vo forme bieleho prášku: teplota topenia, aglomeráty, > 44 °C.

Príklad 22 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dietylaminobenzamid

Roztok kyseliny 4-dietylaminobenzoovej (189 mg, 0,978 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (166 mg, 1,02 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 45 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (230 mg, 0,930 mmol) v N,N-dimetylformamide (8 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 7 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/-etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čim sa získalo 234 mg (výťažok 60 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky: teplota topenia 218 až 219,6 °C; [a]²¹D -178 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 422 (29, M⁺).

-42Príklad 23 (R) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3₎4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dietylaminobenzamid

Zlúčenina uvedená v názve sa syntetizovala podľa postupu opísaného pre jej zodpovedajúci (S)-enantiomér: [α]²¹ο +172 °(c 1,0, chloroform).

Príklad 24 (S) -N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-furan-2-karboxamid

Do ľadovo chladného roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro2H-1-benzopyránu (230 mg, 0,930 mmol) a trietylaminu (194 μΙ, 1,39 mmol) v bezvodom metylénchloride (10 ml) sa pod dusíkom pridal 2-furoylchlorid (101 μΙ, 1,02 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Zmes sa premyla s 2 M roztokom NH₃, vysušila sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšky sa prečistili na chromatotróne (urýchlená tenkovrstvová chromatografia: elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čím sa získalo 249 mg (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky: teplota topenia, aglomeráty, > 50 °C; [a]²¹D -83 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 341 (52, M⁺).

Príklad 25 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dimetylaminobenzamid

Roztok kyseliny 4-dimetylaminobenzoovej (190 mg, 1,15 mmol) a 1,1'karbonyl-diimidazolu (205 mg, 1,26 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 35 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (271 mg,

1,1 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čím sa získalo 292 mg (výťažok 67 %)

-43zlúčeniny uvedenej v názve vo forme pevnej bielej látky: teplota topenia 248 až 250 °C; [a]²¹o -175 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 394 (46, M⁺).

Príklad 26 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-pyrol-2-karboxamid

Zmes 1,ľ-karbonyldiimidazolu (36Q mg, 1,85 mmol) a kyseliny pyrol-2karboxylovej (225 mg, 2,03 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (8 ml) sa miešala pri teplote 75 °C počas 45 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (457 mg, 1,85 mmol) v N.N-dimetylformamide (10 ml). Reakčná zmes sa miešala pod dusíkom pri laboratórnej teplote počas 7 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa extrahoval s dietyléterom (50 ml) a vodou (20 ml). Vodná vrstva sa extrahovala s ďalším podielom dietyléteru (50 ml). Spojené éterové vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 90 : 10 + 0,5 % koncentrovaný Nl-fo), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme oleja. Odparením s dietyléterom sa získalo 300 mg (výťažok 48 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bieleho prášku; teplota topenia > 96 °C; [a]²¹ _D -82,8 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 340 (10, M⁺).

Príklad 27 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-5-metylpyridin-3karboxamid

Roztok kyseliny 5-metylnikotínovej (141 mg, 1,03 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (183 mg, 1,13 mmol) v bezvodom N.N-dimetylformamide (5 ml) sa miešala pri teplote 75 °C počas 55 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (232 mg, 0,94 mmol) v N.N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 28 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/-etanol 87 : 13 + 0,5 % NH3). Produkt bol znečistený veľkým množstvom imidazolu, ktorý sa dal odstrániť s použitím nasledujúceho postupu: Zmes sa rozpustila v dietylétere (100 ml), premyla sa vodou (2 x 20 ml) a spracovala sa so

-44soľankou (10 ml). Éterová vrstva sa vysušila (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 119 mg (výťažok 35 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky; teplota topenia, aglomeráty, > 68 °C; [cc]²¹d -82 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 366 (21, M⁺).

Príklad 28 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2,4-bis(trifluórmetyljbenzamid

-Roztok kyseliny 2,4-bis(trifluórmetyl)benzoovej (195 mg, 0,755 mmol) vtionylchloride (4 ml) sa zahrieval pri teplote 55 °C počas 45 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa odparil s dvoma podielmi toluénu. Chlorid kyseliny sa potom rozpustil v bezvodom metylénchloride (5 ml) a za miešania sa pridal Do roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (170 mg, 0,687 mmol) a trietylamínu (144 μί, 1,03 mmol) v bezvodom metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa nechala stáť pri laboratórnej teplote a premyla sa s 2 M roztokom NH₃ (10 ml) a následne so soľankou. Organická vrstva sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), pričom sa získalo 100 mg (výťažok 30 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bieleho prášku: teplota topenia 202 až 203 °C; [cc]²¹d -51 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 e V) m/z (relatívna intenzita) 487 (16, M⁺).

Príklad 29 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2-hydroxy-4metoxybenzamid

Roztok kyseliny 4-metoxy-2-acetoxybenzoovej (232 mg, 1,10 mmol; opísané v: Schonhofer, F., Ber. Deutsch Chem Ges 1951, 84, 13) v tionylchloride (5 ml) sa zahrieval pri teplote 55 °C počas 30 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil vo vákuu a zvyšok sa odparil s dvoma podielmi toluénu. Chlorid kyseliny sa potom rozpustil v bezvodom metylénchloride (5 ml) a za miešania sa pridal Do roztoku (S)3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (248 mg, 1,00 mmol) a trietylamínu (210 μΙ, 1,50 mmol) v bezvodom metylénchloride (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodín a zmes sa potom

-45premyla s nasýteným roztokom NaHCO3, vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v absolútnom etanole (20 ml) a pridal sa koncentrovaný NH3 (5 ml). Zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšky sa prečistili pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), pričom sa získalo 120 mg (výťažok 33 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia, aglomeráty, >80 °C; [a]²¹ _D -92 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 397 (27, M⁺).

Príklad 30 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetoxybenzamid

Zmes kyseliny 4-trifluórmetoxybenzoovej (254 mg, 1,23 mmol) v tionylchloride (5 ml) sa zahrievala pri teplote 60 °C počas 25 minút. Nadbytok tionylchloridu sa odstránil pri zníženom tlaku a zvyšky sa odparil s dvoma podielmi toluénu. Chlorid kyseliny sa potom rozpustil v bezvodom metylénchloride (5 ml) a za miešania sa pridal do roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (277 mg, 1,12 mmol) a trietylamínu (234 μΙ, 1,68 mmol) v metylénchloride (10 ml). Reakčná zmes sa miešala počas dvoch hodín pri laboratórnej teplote a premyla sa s nasýteným roztokom NaHCCb. Organická vrstva sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 92 : 8 + 0,5 % koncentrovaný Nhh), pričom sa získalo 248 mg (výťažok 51 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 192 až 193 °C; [a]²¹o -75 °(c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 435 (6, M⁺).

Príklad 31

Kyselina 4-(4-piperidon-1 -yljbenzoová

Roztok 2 M NaOH (10 ml) , 4-(8-aza-1,4-dioxaspiro[4_l5]dec-8-yl)benzonitrilu (820 mg, 3,36 mmol); opísané v: Taylor, E. C.; Skotnicki, J. S., Synthesis 1981, 8, 606 - 608) a etanolu (7,5 ml) sa zahrieval pod refluxom počas 3 hodín. Vonkajšie zahrievanie sa prerušilo a reakčná zmes sa miešala cez noc pri laboratórnej teplote.

-46. * ·

Etanolové rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšky sa okyslili na hodnotu pH 4 s 2 M roztokom HCI a následne sa extrahovali s etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a hodnota pH sa adjustovala na 6 s 2 M roztokom NaOH a potom nasledovala ďalšia extrakcia s etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa zahustili vo vákuu a pevný zvyšok sa rozpustil v 6 M roztoku HCI (10 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C počas 2,5 hodín a potom pri teplote 55 °C cez noc. Teplota sa zvýšila na 75 °C počas 2 hodín a potom sa reakčná zmes nechala ochladiť. Hodnota pH sa adjustovala na 4 a roztok sa extrahoval s etylacetátom (50 ml). Vrstvy sa oddelili a uskutočnila sa ďalšia extrakcia pri pH 5. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Surový produkt sa rekryštalizoval z etylacetátu, čím sa získalo 300 mg (výťažok 41 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltkastých kryštálov: teplota topenia, aglomeráty >215 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 219 (100, M⁺).

Príklad 32 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihyd ro-2 H-1 -benzopyran-3-yl]-4-(4-piperidon-1 yljbenzamid

Roztok l.ľ-karbonyldiimidazolu (116 mg, 0,716 mmol) a kyseliny 4-(4piperidon-1-yl)benzoovej (150 mg, 0,683 mmol) v bezvodom Ν,Ν-dimetylformamide (5 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 50 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-di hydro-2 H-1 -benzopyránu (161 mg, 0,651 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 8 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 90 : 10 + 0,5 % NH₃), čím sa získalo 54 mg (výťažok 19 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky; teplota topenia, aglomeráty, 222 až 225 °C (rozklad); [a]²²o -136 ° (c 0,30, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 449 (M + 1).

Príklad 33 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfilinobenzénsulfónamid

-47Do roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3,4-dihydro-2H-1 -benzopyránu (120 mg, 0,485 mmol) v bezvodom metylénchloride (10 ml) sa pridal trietylamín (81 μΙ, 0,582 mmol) a 4-(4-morfolinyl)benzénsulfonylchlorid (140 mg, 0,534 mmol); opísané v Galliani, G., európska patentová prihláška EP 335,758, 1989, Chem. Abstr. 1990,112, 98374d [125393-22-8]). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín, premyla sa s roztokom NH3, vysušila (MgSO₄) a zahustila vo vákuu. Surový produkt sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 90 : 10 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čím sa získalo 141 mg (výťažok 61 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky; teplota topenia, aglomeráty, > 100 °C; [oc]²²d +10 ⁰ (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 472 (56, M⁺).

Príklad 34

Kyselina 4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzoová

Roztok kyseliny 4-(piperidon-1-yl)benzoovej (281 mg, 1,28 mmol), koncentrovanej kyseliny octovej (2 ml) a koncentrovanej H₂SO₄ (1 ml) sa ochladil na teplotu 5 °C. Pridal sa azid sodný (92 mg, 1,41 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 7 °C počas 42 hodín. Pridal sa roztok 2 M NaOH až do hodnoty pH 5 a výsledná zrazenina sa odfiltrovala a premyla s niekoľkými podielmi ľadovo chladnej vody. Vysušenie vo vákuu poskytlo 272 mg (výťažok 91 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 285 až 286 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 234 (66, M⁺).

Príklad 35 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4diazepin-5-on-1 -yljbenzamid

Roztok 1,1'-karbonyldiimidazolu (151 mg, 0,934 mmol) a kyseliny 4(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzoovej (219 mg, 0,934 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (7 ml) sa miešal pri teplote 75 °C počas 55 minút. Zmes sa nechala ochladiť a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro2H-1-benzopyránu (210 mg, 0,85 mmol) v N,N-dimetylformamide (3,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 14 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom

-48(elučné činidlo: chloroform/etanol 90 : 10 + 0,5 % koncentrovaný NH3). Produkt sa kryštalizoval zo zmesi chloroformu, etanolu a etylacetátu, čím sa získalo 84 mg (výťažok 21 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov; teplota topenia, 244 až 247 °C (rozklad); [a]²¹ _D -148 ⁰ (c 0,50, chloroform); TSPMS (70 eV) m/z 464 (M+ 1).

Príklad 36 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-N'-(4-morfolino)fenylmočovina

Do roztoku kyseliny 4-morfiolinobenzoovej (126 mg, 0,606 mmol) a (S)-3amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (150 mg, 0,606 mmol) v acetonitrile (5 ml) sa pridal difenylfosforylazid (131 μΙ, 0,606 mmol) Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodín a potom sa cez noc nechala ochladiť na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a 2 M roztok NH₃. Organická vrstva sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 90 : 10 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čím sa získalo 100 mg (výťažok 36 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky; teplota topenia, aglomeráty, > 118 °C; [a]²¹ _D -71 ⁰ (c 0,5, chloroform); MSTSP 452 (M + 1).

Príklad 37

4-Bróm-3-metoxymorfolínbenzén

K suspenzii 4-(3-metoxyfenyl)morfolínu (1,54 g, 7,97 mmol; opísané v: Skowronska-Ptasinska, M.; Verboon, W.; Reinhoundt, D., J. Org. Chem. 1985, 50(15), 2690 - 2698) a octanu sodného (0,784 g, 9,56 mmol) v 1,4-dioxáne (100 ml) sa v priebehu 45 minút pridal 0,25 M roztok brómu v 1,4-dioxáne (35,0 ml, 8,77 mmol). Pridal sa ďalší podiel roztoku brómu (15,0 ml, 4,00 mmol) a octanu sodného (0,523 g, 6,38 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 50 °C cez noc. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi dietyléter (100 ml) a 2 M roztok NH₃. Vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala s dietyléterom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu.

-49Zvyšok sa prefiltroval cez kolónu silikagélu (elučné činidlo: chloroform/etanol 1:1 + 1,5 % koncentrovaný NH3) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid a 2 M roztok NH3. Po vysušení (MgSO₄) organickej vrstvy a odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získal oranžový olej, ktorý sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: metylénchlorid + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čím sa získalo 450 mg (výťažok 21 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky; teplota topenia 103,5 až 104,5 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 273/271 (56/56, M⁺).

Príklad 38

Kyselina 4-metoxy-4-morfolinobenzoová

Do roztoku kyseliny 4-bróm-3-metoxy-1-morfolinobenzoovej (104 mg, 0,382 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne sa za miešania pri teplote -78 °C pod dusíkom pomaly pridalo n-butyllítium (1,3 M roztok vhexánoch, 325 μΙ, 0,420 mmol). Chladiace médium sa vymenilo za ľadový kúpeľ a zmes sa miešala počas 5 minút. Po opätovnom ochladení na teplotu -78 °C sa počas 10 minút cez roztok nechal prebublávať oxid uhličitý z odparovaného suchého ľadu. Vytvorila sa zrazenina a reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu. Pridal sa dietyléter a vody. Zmes sa extrahovala, vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa okyslila na hodnotu pH 4. Tmavomodrý vodný roztok sa niekoľkokrát extrahoval s dietyléterom a etylacetátom pri pH 4 až pH 6. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, čím sa získalo 60 mg (výťažok 66 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 158 až 160 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 237 (100, M⁺).

Príklad 39 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-2-metoxy-4morfolinobenzamid

Roztok 1,ľ-karbonyldiimidazolu (222 mg, 1,37 mmol) a kyseliny 2-metoxy-4morfolinobenzoovej (176 mg, 0,740 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (5 ml) sa za miešania zahrievala pri teplote 75 °C počas 2 hodín a potom sa nechal ochladiť. Pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1benzopyránu (183 mg, 0,740 mmol) v bezvodom N,N-dimetylformamide (4 ml).

-50Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 5 dní. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (50 ml) a 2M roztok NH₃ (15 ml). Organická vrstvy sa vysušila (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa prečistil pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol 93 : 7 + 0,5 % koncentrovaný NH₃), čím sa získalo 113 mg (výťažok 30 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny: [a]²¹o -141 ° (c 0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 466 (20, M⁺).

Príklad 40

4-(4-Benzylpiperazin-1-yl)benzonitril

Do roztoku 4-fluórbenzonitrilu (3,0 g, 25 mmol) v N,N-dimetylformamide (15 ml) sa pridal 1-benzylpiperazín (4,3 ml, 25 mmol) a uhličitan draselný (3,4 g, 25 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 120 °C počas 13 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (100 ml) a vodu (15 ml). Vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom (30 ml) a spojené organické fázy sa dvakrát premyli so soľankou (10 ml) a vysušili sa (MgSO₄). Odparením rozpúšťadla sa získalo 7,6 g surového produktu. Prečistenie zvyšku na silikagélovej kolóne s použitím zmesi etylacetát/metylénchlorid (9:1) ako elučného činidla poskytlo 4,0 g (výťažok 59 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky: teplota topenia 104 až 105 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 277 (20, M⁺).

Príklad 41

Kyselina 4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzoová • 4-(4-Bnezylpiperazin-1-yl)benzonitril (4,0g, 15 mmol) sa rozpustil v ľadovej kyseline octovej 40 ml), pridala sa 6 M kyselina chlorovodíková (50 ml) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 100 °C počas 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa suspendoval vo vode (10 ml) a pH sa adjustovalo na hodnotu 3 pridaním 2 M hydroxidu sodného (35 ml). Suspenzia sa miešala pri teplote 50 ’C počas 2 hodín, ochladila sa a zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, čím sa získalo 4,1 g surového produktu. Pevná látka sa rozdelila medzi metylénchlorid (40 ml) a vodu (220 ml) s 1 M hydroxidom sodným (87 ml). Vodná fáza sa premyla s metylénchloridom (40 ml) a hodnota pH sa adjustovala na 5 s 2 M kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáza sa ochladila, zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo

-51 vákuu, čím sa získalo 1,6 g (výťažok 38 %) zlúčeniny uvedenej v názve: teplota topenia 226 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 296 (44, M⁺).

Príklad 42 (S)-N-[5-(4-Metylpíperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1 -yljbenzamid

Suspenzia kyseliny 4-(4-benzylpiperazin-1-yl)benzoovej (1,3 g, 4,2 mmol) a 1,ľ-karbonyldiimidazolu (740 mg, 4,2 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide (30 ml) sa zahrievala pri teplote 75 °C počas 1,5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na 50 °C a pridal sa roztok (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyránu (1,0 g, 4,0 mmol). Roztok sa miešal pri teplote 50 °C počas 20 hodín a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 3,5 g surového produktu. Prečistením pomocou chromatografie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/metanol koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla sa získalo 1,7 g (výťažok 80 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltej pevnej látky: teplota topenia, aglomeráty > 85 °C; TSPMS m/z (relatívna intenzita) 526 (100, M +1); [oc]²²d -130 “ (c 1,0, chloroform).

Príklad 43 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-1-yljbenzamid (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4benzyl-piperazin-1-yljbenzamid (1,7 g, 3,2 mmol) sa rozpustil v metanole (100 ml). Pridalo sa paládium (10 %) na aktivovanom uhlíku (510 mg) a mravčan amónny (1,6 g, 26 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri teplote 50 °C počas 19 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 1,3 g (výťažok 92 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bledožltej pevnej látky: teplota topenia > 102 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 435 (8, M⁺); [cc]²²d -102 ° (c 0,15, chloroform).

Príklad 44 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-acetylpiperazin-1 -yljbenzamid

-52(S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-1-yl)benzamid (460 mg, 1,0 mmol) sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (5 ml) a pridal sa acetylchlorid (82 μΙ, 1,2 mmol). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (80 ml) a 2 M NaOH (10 ml). Organická vrstva sa premyla so soľankou (5 ml) a vysušila (MgSO₄). Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 660 mg surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/etanol (nasýtený s amoniakom) 15 : 1 ako elučného činidla poskytlo 330 mg (výťažok 66 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 88 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 477 (3, M⁺); [a]²² _D -138 ° (c 1,05, chloroform).

Príklad 45 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(morfolinokarbonyl)benzamid

Kyselina 4-(morfolinokarbonyl)benzoová (100 mg, 0,43 mmol; opísané v: J. Med. Chem. 1994, 37 (26), 4538 - 4554) a 1,1'-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (3 ml) a zmes sa zahrievala pri teplote 75 °C počas 3,5 hodín. Pridal sa ďalší 1,ľ-karbonyldiimidazol (36 mg, 0,22 mmol) a roztok sa miešal počas 30 minút. Potom sa pridal (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran (100 mg, 0,40 mmol), rozpustený νΝ,Ν-dimetylformamide (2 ml) a reakčná zmes sa miešala počas 18 hodín pri teplote 50 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (30 ml) a vodu (5 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (5 ml) a soľankou (5 ml) a vysušila sa (MgSO₄). Rozpúšťadlo sä odparilo vo vákuu, čím sa získalo 180 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC dvakrát s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,5 a zmesou chloroform/etanol (nasýtený s NH₃) 12:1 ako elučných činidiel poskytlo 98 mg (výťažok 53 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 222 °C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 464 (68, M⁺); [oc]²²o -12 ⁰ (c 0,44, chloroform).

-53Príklad 46 (S)-N-[5-(4-Metylpíperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(N,N-dimetylaminokarbonyl)benzamid

Do kyseliny 4-(N,N-dimetylkarbonyl)benzoovej (110 mg, 0,56 mmol; opísané v: americký patent US 3,607,918, 1971)sa po kvapkách pridal tionylchlorid (500 μΙ, 6,9 mmol). reakčná zmes sa miešala pri teplote prostredia počas jednej minúty a potom sa zahustila vo vákuu. Nadbytok tionylchloridu sa odparil spolu s toluénom vo vákuu. Surový chlorid kyseliny sa rozpustil v metylénchloride (8 ml) a po kvapkách pri teplote 0 °C pridal Do roztoku (S)-3-amino-5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-

1-benzopyránu (130 mg, 0,53 mmol) a trietylamínu (110 μΙ, 0,80 mmol) v metylénchloride (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 ’C počas 30 minút a pri laboratórnej teplote počas ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 300 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/etanol (nasýtený s amoniakom) 10:1 ako elučného činidla poskytlo 120 mg (výťažok 54 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 219 ’C (rozklad); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 422 (47, M⁺); [a]²² _D -12 ’ (c 0,42, chloroform).

Príklad 47 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-benzyloxyetyl)piperazin-1 -yljbenzamid (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(piperazin-1-yljbenzamid (500 mg, 1,2 mmol) sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (5 ml) a pridal sa uhličitan draselný (170 mg, 1,3 mmol). Ku zmesi sa pridal roztok 2benzyloxyetylmezylátu (290 mg, 1,3 mmol) (opísané v: Beard, C.; Edwards, J.; Fried, J., US 3,929,824, 1972) v N,N-dimetylformamide (5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 40 ’C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, čím sa získalo 950 mg surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéle s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla poskytlo 154 mg (výťažok 24 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 569 (3, M⁺).

-54Príklad 48 (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2-hydroxyetyl jpiperazin-1 -yljbenzamid (S)-N-[5-(4-Metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-[4-(2benzyloxyetyl)piperazin-1-yl]benzamid (150 mg, 0,27 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (10 ml) a pridalo sa paládium (10 %) na uhlíku (12 mg). Hydrogenáciou pri laboratórnej teplote a atmosférickom tlaku počas 14 hodín a následnou filtráciou a odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 180 mg surového produktu. Zvyšok sa rozdelil medzi metylénchlorid (60 ml) a 2 M HN3 (5 ml) a premyl sa soľankou (5 ml). Vysušenie (MgSO4) roztoku a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 120 mg surového produktu. Prečistenie pomocou preparatívnej TLC na oxide kremičitom s použitím zmesi chloroform/metanol/koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,5 ako elučného činidla poskytlo 37 mg (výťažok 29 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky: teplota topenia 211 až 212 °C; EIMS (7Q eV) m/z (relatívna intenzita) 479 (8, M⁺); [a]²² _D -26 ° (c 0,26, chloroform).

Farmakológia

Stimulácia uvoľňovania [³H]-5-HT z okcipitálneho kortexu morčiat elektrickým poľom [³H]-5-HT sa uvoľňuje pomocou stimulácie elektrickým poľom z rezov okcipitálneho kortexu morčiat, ktoré sa predinkubovali s [³H]-5-HT. Toto uvoľňovanie je podobné uvoľňovaniu, spôsobenému nervovou stimuláciou, t.j. exocytotickému uvoľňovaniu zo serotonergných nervových zakončení, v závislosti od prítomnosti Ca²⁺v inkubačnom médiu. Uvoľňovanie 5-HT je regulované na úrovni nervových zakončení pomocou autoreceptorov, u morčiat (podobne ako u ľudí) prináležiacich k receptorovému podtypu h5-HT1B. Teda agonisty h5-HT1B receptorov znižujú množstvo [³H]-5-HT uvoľňované pomocou stimulácie elektrickým poľom, pričom uvoľňovanie sa zvyšuje vplyvom antagonistov receptora tohto typu. Testovanie zlúčenín týmto spôsobom je v súlade s bežnými skíningovými metódami na stanovenie možnosti a funkčného účinku nových agonistov a antagonistov receptora h5-HTiB.

-55Spôsoby a materiály

Zloženie pufra (mM) NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄ . H₂O (1,2), NaCl (117), KCI (6), MgSO₄ x 7 H₂O (1,2), CaCI₂ (1,3), EDTA Na₂ (0,03). Pufer sa zaplynil najmenej 30 minút pred použitím. Hodnota pH pufra je približne 7,2 pri laboratórnej teplote, avšak zvyšuje sa na približne 7,4 pri teplote 37 °C.

Príprava okcipitálnych kortikálnych rezov

Morčatá (200 až 250 g) sa dekapitovali a celý mozog sa odstránil. Okcipitálne kortexy sa vypreparovali a narezali sa na rezy 0,4 x 4 mm pomocou Mcllwainovho rezacieho zariadenia. Biela časť tkaniva sa pred narezaním opatrne odstránila pinzetou. Rezy sa ínkubovali v 5 ml pufre v prítomnosti 5 mM pargylínchloridu. Po inkubácii s 0,1 mM [³H]-5-HT počas ďalších 30 minút sa rezy preniesli do testovacej skúmavky a trikrát sa premyli s rovnakým objemom pufra. Rezy sa preniesli do superfúznych komôr pípetou z umelej hmoty a premývali sa počas 40 minút s pufrom v prítomnosti inhibítora absorpcie citalopramu (2,5 μΜ) s prietokom 0,5 ml/min.

Elektrická stimulácia uvoľňovania 5-HT

Superfúzny pufer sa zachytil do 2 ml/frakcia. Rezy sa stimulovali pomocou elektriny so sledom pulzov s frekvenciou 3 Hz, dobou trvania 2 ms a prúdom 30 mA počas 3 minút pri štvrtej a trinástej frakcii. Testované liečivá sa pridávali od ôsmej frakcie po koniec experimentu.

Výsledky

Prvá elektrická (alebo K⁺) stimulácia mala za následok uvoľnenie štandardného (S-ι) množstva [³H]-5-HT. Medzi prvou a druhou stimuláciou sa do média pridal h5-HT_1B antagonista, čo malo za následok zvýšené uvoľňovanie (S₂) po druhej stimulácii v závislosti od dávky. Pozri obrázok 1.

Pomer S₂/Si, ktorý je percentom uvoľneného [³H]-5-HT pri druhej stimulácii (S₂) delený hodnotou prvej stimulácie (Si) sa použil na zhodnotenie účinkov liečiva na uvoľňovanie transmitera.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca i (D.

v ktorom

X znamená N alebo CH;

Y predstavuje NR²CH2, CH2NR², NR²CO, CONR², NR²SO2 alebo NR²CONR², pričom R² znamená H alebo Ci-Ce-alkyl;

R¹ znamená H, Ci-C₆-alkyi alebo C₃-C₆-cykloalkyl;

R³ predstavuje Ci-C₆-alkyl, Ci-C₆-cykloalkyl alebo (CH₂)_n-aryl;

pričom arylom je fenyl alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej N, O a S a ktorý môže byť mono- alebo disubstituovaný s R⁴ a/alebo R⁵;

pričom R⁴ znamená H, CpCe-alkyl, C3-C6-cykloalkyl halogén, CN, CF31 OH, CrCe-alkoxy, NR⁶R⁷, OCF3, SO₃CH₃₁ SO₃CF₃₁ SO₂NR⁶R⁷, fenyl, fenyl-Ci-Ce-alkyl, fenoxy, CrCs-alkylfenyl, prípadne substituovaný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO2, pričom substituent (substituenty) je (sú) vybrané zo skupiny zahrňujúcej CrC6-alkyl, C3C6-cykloalkyl, fenyl-CrCe-alkyl, (CH2)mOR⁹, kde m znamená 2 až 6 a R⁹ predstavuje H, Ci-C6-alkyl, C₃-C₆-cykloalkyl alebo fenyl-Ci-C₆alkyl, a COR⁸, prípadne substituovaný heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, pričom substituent (substituenty) je (sú) vybrané zo skupiny zahrňujúcej C_rCe-alkyl, C₃-C6-cykloalkyl a fenyl-Ci-C6-alkyl, alebo COR⁸;

-57kde R⁶ znamená H, CrCe-alkyl alebo C3-Ce-cykloalkyl;

R⁷ predstavuje H, Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C₆-cykloalkyl; a

R⁸ znamená CrC6-alkyl, C3-C6-cykloalkyl, CF31 NR⁶R⁷, fenyl, heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S alebo heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O, S, SO a SO2;

R⁵ predstavuje H, OH, CF3, OCF3, halogén, CrC6-alkyl alebo CrC₆alkoxy;

a n znamená 0až4;

ako (R)-enantioméry, (S)-enantioméry alebo racemát vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y znamená NR²CO alebo CONR².
3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 2, kde X znamená N.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R¹ znamená H alebo Ci-C₆alkyl.
5. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ znamená (CH₂)_n-aryl.
6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde R³ znamená (CH₂)_n-aryl, ktorá je substituovaná s R⁴, ktorým je pripadne substituovaný heterocyklický alebo heteroaromatický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené z N, O a S, alebo COR⁸.
7. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 5 a 6, kde n znamená 0.
8. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R⁸ znamená NR⁶R⁷ alebo heterocyklický kruh obsahujúci dva heteroatómy vybrané z N a O.
9. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde X znamená N a Y predstavuje NR²CO.
10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde X znamená N a Y predstavuje NR²CO a R⁴znamená morfolino alebo COR⁸.
11. Zlúčenina, ktorou je (S)-N-[5-(4-metylpíperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-morfolinobenzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-piperidinobenzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-butoxybenzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetylbenzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3_l4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-N,N-dietylaminobenzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-trifluórmetoxybenzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4piperidon-1 -yl)benzamid;

(S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(hexahydro-1,4-diazepin-5-on-1-yl)benzamid alebo (S)-N-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-yl]-4-(4-benzylpiperazin-1 -yl)benzamid vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu.
12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, ako enantioméru alebo racemátu, vo forme voľnej zásady alebo farmaceutický prijateľnej soli alebo jej solvátu, prípadne spolu s riedidlami, excipientami alebo inertnými nosičmi.
13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, na použitie na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
14. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 alebo 13, na použitie pri liečení porúch nálady, úzkostných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity,

-59migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie, močovej inkontinencie alebo vazospazmu; alebo na reguláciu rastu nádorov.
15. Zlúčenina definovaná v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, na použitie v terapii.
16. Zlúčenina definovaná v nároku 15, na použitie pri liečení ochorení centrálnej nervovej sústavy.
17. Zlúčenina definovaná v nároku 16, na použitie pri liečení porúch nálady, úzkostných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti alebo hypertenzie.
18. Zlúčenina definovaná v nároku 15, na použitie pri liečení močovej inkontinencie alebo vazospazmu; alebo na reguláciu rastu nádorov.
19. Zlúčenina definovaná v nároku 15, na použitie na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
20. Zlúčenina definovaná v nároku 9, na použite ako antagonista h5-HTis.
21.. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva na liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy a/alebo močovej inkontinencie alebo vazospazmu alebo na reguláciu rastu nádorov.
22. Použitie podľa nároku 21, na výrobu liečiva na liečenie porúch nálady, úzkostných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, porúch hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti alebo hypertenzie.
23. Použitie zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, na výrobu liečiva na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
24. Použitie podľa nároku 23, pričom zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 sa použije ako antagonista h5-HT_1B.
25. Spôsob liečenia ochorení centrálnej nervovej sústavy a/alebo močovej inkontinencie alebo vazospazmu alebo regulácie rastu nádorov, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, vrátane človeka, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11.
26. Spôsob podľa nároku 25, na liečenie porúch nálady, úzkostných porúch, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti alebo hypertenzie.
27. Spôsob liečenia ochorenia sprostredkovaného 5.hydroxytryptamínom, vyznačujúci sa tým, že sa cicavcovi, vrátane človeka, ktorý potrebuje takéto liečenie, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny definovanej v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11.
28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 sa použije ako antagonista h5-HTiB-
29. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

A(i) acyláciu zlúčeniny vzorca A, v prípade ak R¹ znamená Ci-C₆-alkyl alebo C₃-C6cykloalkyl, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík a X a R³ majú významy definované vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie, s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COLg¹, kde Lg¹ znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivačným činidlom;

A(ii) acyláciu zlúčeniny vzorca B, v prípade ak R¹ znamená vodík, Y predstavuje NR²CO, R² znamená vodík, R^c predstavuje chrániacu skupinu a X a R³ majú významy definované vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie, s aktivovanou karboxylovou kyselinou R³-COLg¹, kde Lg¹ znamená odstupujúcu skupinu, alebo s použitím karboxylovej kyseliny R³-COOH s aktivačným činidlom, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c:;

A(iii) debenzyláciu zlúčeniny vzorca la, v prípade ak R¹ znamená Ci-C6-alkyl alebo C3Cs-cykloalkyl, X a R² majú významy definované vo všeobecnom vzorci I uvedenom vyššie a R⁹, uvedený ďalej, znamená Ci-C6-alkyl, C₃-C_s-cykloalkyl, Λ (CH₂)_mOH, pričom m predstavuje 2 až 6, alebo COR , s následnou

a) hydrogenáciou, b) alkyláciou, c) alkyláciou a odsiránením chrániacej skupiny alebo d) acyláciou;

B(i) reakciu aktivovanej karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca C, v prípade ak R¹znamená CrC₆-alkyl alebo C3-C₆-cykloalkyl, Y predstavuje CONR², X, R² a R³ sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I, s anilínom alebo amínom NHR²R³; alebo

B(ii) reakciu aktivovanej karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca D, v prípade ak R¹znamená vodík, Y predstavuje NR²CO, R^c znamená chrániacu skupinu a X, R² a R³ sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I.

s anilínom alebo amínom NHR²R³, s následným odstránením chrániacej skupiny R^c;

-63reakciu zlúčeniny vzorca A, v prípade ak R¹ znamená Ci-Ce-alkyl alebo C3-C6cykloalkyl, Y predstavuje NR²CONR², R² znamená vodík a X a R³ sú definované vyššie vo všeobecnom vzorci I, s vhodným azidom v prítomností karboxylovej kyseliny, R³COOH.
30. Zlúčenina vzorca

X znamená N alebo CH;

Z predstavuje NH2 alebo COOH;

R¹ znamená H, Ci-C₆-alkyl alebo C3-C6-cykloalkyl.