SK10222001A3 - Morfolinobenzamidové soli - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových farmaceutický prijateľných solí N-[5metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-4-morfolinobenzamidu vo forme (R)-enantioméru, (S)-enantioméru alebo racemátu alebo vo forme solvátov uvedených solí, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú uvedené soli alebo solváty a použitia uvedených účinných solí alebo solvátov v terapii.

Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeniny na terapeutické použitie, predovšetkým zlúčeniny, ktoré vykazujú selektívny účinok v podskupine 5hydroxytryptamínových receptorov, označených 5-HTib -receptor (prv nazývaného ako 5-HTiDp-receptor) u cicavcov, vrátane človeka, pričom tieto zlúčeniny sa ľahko upravujú na farmaceutické prípravky.

Predmetom predloženého vynálezu je tiež poskytnúť zlúčeniny, ktoré vykazujú terapeutický účinok po orálnom podávaní.

Doterajší stav techniky

Rozličné triedy piperazinylom substituovaných benzanilidových derivátov ako antagonistov 5-HTid sú opísané, okrem iného, v nasledujúcich patentových dokumentoch EP 533 266, EP 533 267, EP 533 268, GB 2 273 930 a WO 95/11243.

Medzinárodný patentový dokument WO 94/13659 opisuje mimoriadne širokú triedu kondenzovaných benzozlúčenín, ktoré obsahujú para-substituovaný piperidylový alebo piperazinylový zvyšok na aromatickom kruhu, pričom sa uvádza, že uvedená trieda zlúčenín sa viaže k 5-HTia receptoru.

Medzinárodný patentový dokument WO 94/21619 opisuje plne aromatický naftalénový kruhový systém, ktorý môže byť substituovaný s piperidylovou alebo piperazinylovou skupinou, pričom sa taktiež uvádza, že uvedené zlúčeniny sú účinnými agonistami a antagonistami sérotonínu (5HTi).

-2Európsky patentový dokument EP 402 923 opisuje 2-aminoalkyiové alebo alkylénaromatické substituované deriváty 1,2,3,4-tetrahydronaftalénu, ktoré majú ďalšiu substitúciu dusíka v polohe 5 na tetralínovom kruhu, pričom uvedené zlúčeniny pôsobia ako agonisty dopamínu.

Javí sa, že na rozličných ochoreniach centrálneho nervového systému, ako je depresia, úzkosť a podobne, sa podieľajú poruchy neurotransmiterov noradrenalínu (NA) a/alebo 5-hydroxytryptamín(5-HT), pričom posledný uvedený je tiež známy ako sérotonín. Predpokladá sa, že lieky, ktoré sa najčastejšie používajú na liečenie depresie pôsobia tak, že zlepšujú neurotransmisiu buď jedného alebo obidvoch z týchto fyziologických agonistov. Javí sa, že zvýšenie 5-HT neurotransmisie primárne ovplyvňuje depresívnu náladu a úzkosť, zatiaľ čo zvýšenie noradrenalínovej neurotransmisie ovplyvňuje retardáciu symptómov vyskytujúcich sa u depresívnych pacientov.

Predpokladá sa, že aktivita sérotonínu, alebo 5-HT, sa podieľa na mnohých rozličných typoch psychiatrických ochorení. Napríklad sa predpokladá, že zvýšenie aktivity 5-HT je spojené s úzkosťou, zatiaľ čo zníženie uvoľňovania 5-HT bolo spojené s depresiou. Sérotonín sa podieľa na takých rozmanitých stavoch, ako sú poruchy stravovania, gastrointestinálne ochorenia, kardiovaskulárna regulácia a sexuálne správanie.

Nižšie uvedená zlúčenina vzorca i má vo forme zásady extrémne nízku rozpustnosť vo vode a pomalú rýchlosť uvoľňovania, pričom táto rýchlosť závisí od hodnoty pH, t.j. rýchlosť je odlišná v žalúdku a v črevách. Z hľadiska farmaceutického prípravku je veľmi obťažné rozpustiť zásadu dostatočne rýchlo a udržiavať rovnakú ju rozpustenú v žalúdočnej šťave až pokým sa neabsorbuje postačujúce množstvo látky.

5-HT receptory

Rozličné účinky 5-HT môžu byť spojené so skutočnosťou, že sérotonergné neuróny stimulujú sekréciu niektorých hormónov, napríklad kortizolu, prolaktínu, βendorfínu, vazopresínu a iných. Sekrécia každého z týchto ďalších hormónov sa javí, že je regulovaná na špecifickej báze niekoľkými rozličnými podtypmi 5-HT (sérotonínového) receptora. Pomocou metodík molekulárnej biológie boli doteraz

-3tieto receptory klasifikované ako 5-HTi, 5-HT₂, 5-HT3, 5-HT₄, 5-HT_5l 5-HT₆ a 5-HT₇, pričom 5-HT1 receptor bol ďalej rozdelený na 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HTi_D, 5-HT_1E a 5HTif podtypy. Každý podtyp receptora sa podieľa na odlišnej funkcii sérotonínu a má odlišné vlastnosti.

Regulácia transmisie 5-HT

Uvoľňovanie 5-HT na nervových zakončeniach je spätne regulované pomocou dvoch odlišných podtypov 5-HT receptorov. Inhibičné 5-HTia autoreceptory sú umiestnené na telách buniek v raphé nuclei, ktoré po stimulácii pomocou 5-HT znižujú propagáciu impulzu v 5-HT neurónoch a týmto znižujú uvoľňovanie 5-HT na nervových zakončeniach. Ďalší podtyp inhibičných 5 -HT receptorov je umiestnený na 5-HT nervových zakončeniach, pričom receptory h5HTi_Bi (u hlodavcov receptory r5-HTiB), ktoré regulujú synaptickú koncentráciu 5HT regulovaním množstva 5-HT, ktoré sa uvoľňuje. Antagonista týchto terminálnych autoreceptorov teda zvyšuje množstvo 5-HT uvoľneného pomocou nervových impulzov, ktoré sa dokázali ako in vitro tak aj v in vivo experimentoch.

Použitie antagonistu terminálneho autoreceptora h5-HTi_B bude, v súlade s uvedeným, zvyšovať synaptickú koncentráciu 5-HT a zlepšovať transmisiu v 5-HT systéme. Takto by sa teda vytváral antidepresívny účinok, ktorý by bol využiteľný ako liek proti depresii.

Jestvujú tiež ďalšie lokalizácie receptora podtypu h5-HT_1B. Veľká časť týchto postsynaptických receptorov sa javí, že je umiestnená na nervových zakončeniach ďalších neuronálnych systémov (takzvané heteroreceptory). Pretože h5-HTi_B receptory sprostredkovávajú inhibičnú odozvu, antagonista tohto podtypu receptora by mohol taktiež zvyšovať uvoľňovanie iných neurotransmiterov, než ako je 5-HT.

Zlúčeniny, ktoré vykazujú h5-HTi_B aktivitu sa môžu, podľa dobre známych a uznávaných farmakologických testov, rozdeliť na komplexné agonisty, parciálne agonisty a antagonisty.

Podstata vynálezu

-4Predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré vykazujú selektívny účinok na h5-HTiB receptor, predovšetkým antagonistické vlastnosti, a ktoré majú taktiež dobrú biologickú dostupnosť a ktoré sa môžu ľahko upravovať na farmaceutické prípravky. Pomocou zlúčeniny podľa predloženého vynálezu prekvapujúco rozriešili vyššie uvedený problém, pretože táto zlúčenina sa rozpúšťa dostatočne rýchlo a udržiava sa rozpustená v žalúdočnej šťave, až pokým sa neabsorbuje dostatočné množstvo látky.

Predložený vynález sa ďalej týka farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny vzorca I alebo solvátov uvedených solí, v ktorých je zlúčenina vzorca I prítomná ako (R)- enantiomér, (S)-enantiomér alebo ako racemát,

CH

pod podmienkou, že (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogén (2S,3S)-vínan, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogén (2R,3R)-vínan, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, benzénesulfonát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogén 1,2-etándisulfonáte, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3.4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogén maleát;

-5(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen sulfát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1_I2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, D-glukonát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen sukcinát, (R)-N-[S-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, metansulfonát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen (S)-maleát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, dihydrogen citrát a (R)-N-[-metyl-8-(4-metylpiperazín-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, hydrochlorid, sú vylúčené, pričom soli vykazujú vysoký selektívny účinok na h5-HTiB receptor, ľahko sa upravujú na farmaceutické prípravky a taktiež vykazujú postačujúcu biologickú dostupnosť po orálnom podávaní.

Výhodnými enantiomérmi sú (R)-enantioméry.

Výhodnými zlúčeninami sú (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, L-laktát, (R)-N-[5-metyl-8-{4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, dihydrobromid, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, monohydrobromid, a

-6(R)-N-[5-metyl-8-{4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, dihydrochlorid.

Na prípravu netoxických, farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť ako organické tak aj anorganické kyseliny . Príkladmi kyselín sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina šťavelová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina diacetylvínna, kyselina palmitová, kyselina etándisulfónová, kyselina sulfamová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina 3,4dihydroxybenzoová, kyselina 3,5-dihydroxybenzoová, kyselina 3-hydroxy-2naftoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina ptoluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina maleínová a kyselina benzoová. Zlúčenina vzorca I môže tvoriť herni-, mono-, seskvi-, di- alebo troj-soli alebo akúkoľvek inú kombináciu solí v rámci vyššie uvedených kyselín, ak je to vhodné. Tieto soli sa jednoducho pripravujú s použitím spôsobov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.

Výhodnými solvátmi podľa tohto vynálezu sú hydráty. Ďalšie solváty sa môžu pripraviť z rozpúšťadiel, ako je etylacetát, etanol alebo acetón. Solváty solí sa jednoducho pripravujú s použitím spôsobov, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky.

Farmaceutické prípravky

Predložený vynález sa ďalej týka jednoducho pripraviteľných farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú zložku obsahujú terapeuticky účinné množstvo farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny vzorca I alebo solvátu uvedenej soli, ako enantioméru alebo racemátu, alebo kombinácie takýchto solí a/alebo solvátov, prípadne spolu s riedidlami, excipientmi alebo inertnými nosičmi.

-7Podľa predloženého vynálezu sa zlúčeniny podľa vynálezu budú bežne podávať orálne, rektálne alebo pomocou injekcie, vo forme farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zložku buď ako farmaceutický prijateľnú netoxickú kyslú adičnú soľ, ako sú napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, laktáty, acetáty, fosfáty, sulfáty, sulfamáty, citráty, vínany, šťavelany a podobne, alebo ako solvát takejto soli, vo farmaceutický prijateľnej dávkovej forme. Dávkovou formou môže byť tuhý, polotuhý alebo kvapalný prípravok. Zvyčajne bude účinná látka predstavovať medzi 0,1 a 99 % hmotnostných prípravku, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % hmotnostných pre prípravky, ktoré sú určené pre injekcie, a medzi 0,2 a 50 % hmotnostných pre prípravky, ktoré sú vhodné na orálne podávanie.

Na prípravu farmaceutických prípravkov obsahujúcich zlúčeninu podľa predloženého vynálezu vo forme dávkových jednotiek na orálne podávanie, sa zvolená zlúčenina môže zmiešať s pevným excipientom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amyiopektín, derivátmi celulózy, spojivami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu poťahovať s koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu poťahovať s polymérom, ktorý je pre odborníkov v odbore známy, rozpustenom v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. Ku týmto poťahom sa môžu pridať farbivá, na uľahčenie rozlišovania medzi tabletami obsahujúcimi rozličné účinné látky alebo rozličné množstvá účinnej zlúčeniny.

Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky s použitím buď vyššie uvedených excipientov pre tablety, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amyiopektín), deriváty celulózy alebo želatína. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu tiež plniť kvapalné alebo polotuhé látky liečiva.

-8Dávkovými jednotkami na rektálne podávanie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripraviť vo forme čípkov obsahujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnou mastnou bázou alebo želatínových rektálnych kapsúl obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo parafínovým olejom. Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad vo forme roztokom obsahujúcich od približne 0,1 % so asi 20 % hmotnostných tu opísanej účinnej látky, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbivá, aromatické zložky, sacharín a karboxymetylcelulózu, ako zahusťovacie činidlo, alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.

Roztoky na parenterálne aplikácie pomocou injekcie sa môžu pripraviť vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky, výhodne v koncentrácii od približne 0,1 % do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo pufrovacie činidlá a môžu sa bežne poskytovať v ampulách s rozličnými dávkovými jednotkami.

Vhodné denné dávky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pri terapeutickom ošetrovaní človeka predstavujú približne 0,01 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri perorálnom podávaní a 0,001 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti pri parenterálnom podávaní.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s 5-HT inhibítorom reabsorpcie, ako je fluoxetín, paroxetín, citalopram, clomipramín, sertraiín, alaproclat alebo fluvoxamin, výhodne paroxetín alebo citalopram. Ďalšou možnou kombináciou je použitie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu spolu s inhibítorom monoamínoxidázy, ako je moclobemid, tranylcypramin, brofaromid alebo phenelzin, výhodne moclobemid alebo phenelzin. Ešte ďalšou možnou kombináciou je zlúčenina podľa predloženého vynálezu spolu s antagonistom 5HT-ia, ako sú zlúčeniny opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 96/33710, výhodne (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluór-3,4-dihydro2H-1-benzopyrán.

Medicínske a farmaceutické použitie

-9Predložený vynález sa ešte ďalej týka použitia zlúčenín podľa vynálezu pri liečení ako antagonistov h5-HTiB, parciálnych agonistov alebo komplexných agonistov, výhodne ako antagonistov, a ich použitia pri liečení ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom. Príkladmi takýchto ochorení sú ochorenia centrálnej nervovej sústavy, ako sú poruchy nálady (depresia, závažné depresívne ochorenie, závažné depresívne záchvaty, dystýmia, sezónne emočné poruchy, depresívne fázy bipolárnej poruchy), úzkosť (obsedantno-kompulzívne poruchy, panické poruchy s/bez agorafóbie; sociálna fóbia, špecifická fóbia, generalizovaná úzkosť, posttraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy regulácie podnetov, trichotelománia), obezita, anorexia, bulímia, predmenštruačný syndróm, sexuálne poruchy, alkoholizmus, závislosť na tabaku, autizmus, nedostatok pozornosti, poruchy hyperaktivity, migréna, poruchy pamäte (zhoršenie pamäte v súvislosti s vekom, presenilná a senilná demencia), patologická agresia, schizofrénia, endokrinné poruchy (napríklad hyperprolaktinémia), mŕtvica, dyskinézia, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulácie, bolesť, hypertenzia. Ďalšími príkladmi hydroxytryptamínom sprostredkovaných ochorení sú močová inkontinencia, vazospazmus a regulácia rastu nádorov (napríklad karcinóm pľúc).

Spôsoby prípravy

Predložený vynález sa taktiež týka spôsobov prípravy zlúčenín podľa vynálezu.

Spôsoby prípravy medziproduktov (i) Benzylácia zlúčeniny vzorca II, buď ako racemátu alebo ako enantioméru,

(H),

-10za získania zlúčeniny vzorca III sa môže uskutočňovať reakciou s vhodným benzylačným činidlom, napríklad benzylhalogenidom, ako je benzylbromid alebo benzylchlorid, alebo aktivovaným alkoholom, ako je napríklad benzylezylát alebo benzyltozylát. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca II vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad N,Ndimetylformamid, acetón alebo acetonitril, s vhodnou zásadou, napríklad NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ alebo trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C. Prítomnosť vhodného katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný alebo jodid sodný, môže zvýšiť rýchlosť reakcie.

(ii) Demetylácia zlúčeniny vzorca III

za získania zlúčeniny vzorca IV sa môže uskutočňovať reakciou zlúčeniny s kyslým reakčným činidlom, ako je vodná HBr, Hl, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AICI3, pyridín-HCI alebo so zásaditým nukleofilným reakčným činidlom, ako je CH3C6H4S' alebo C2H5S', vo vhodnom rozpúšťadle. Vhodnými rozpúšťadlami môže byť metylénchlorid alebo chloroform a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi -78 °C a +60 °C.

(iii) Konverzia zlúčeniny vzorca IV na zlúčeninu vzorca V

(IV) (V)

-11 f t» sa môže uskutočňovať reakciou so zlúčeninou vzorca VI

(VI) kde X znamená odstupujúcu skupinu, napríklad halogén, ako je chlór, bróm alebo jód, alebo alkán- alebo arénsulfonyloxylovú skupinu, ako je p-toluénsulfonyloxylová skupina, a R^a a R^b znamenajú vodík alebo nižšiu alkylovú skupinu, napríklad metyl. Spôsob sa môže uskutočňovať so soľou zlúčeniny vzorca IV, pripravenou reakciou so zásadou, ako je K2CO3, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi alebo NaH. Reakcia sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je dioxán, Ν,Ν-dimetylformamid, tetrahydrofurán, toluén, benzén alebo petroléter, a reakčná teplota sa môže pohybovať medzi +20 °C a +150 °C.

(iv) Prešmyk zlúčeniny vzorca V na zlúčeninu vzorca VII

sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v aprotickom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid, dioxán, 1,1,3,3-tetrametylmočovina, tetrahydrofurán alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, s vhodnou zásadou, ako je napríklad K₂CO3, KOH. Terc-butoxid draselný alebo NaH, pri teplote v rozsahu od +20 °C do +150 °C.

-12Rýchlosť reakcie môže zvýšiť prítomnosť ko-rozpúšťadla, ako je 1.3-dimetyl3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidón alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, ktoré môže byť prítomné vo vhodnej koncentrácii v rozpúšťadle.

(v) Hydrolýza zlúčeniny vzorca VII na zlúčeninu vzorca VIII sa môže uskutočniť pri kyslých podmienkach s použitím kyselín, ako je H₂SO_4i HCI alebo HBr, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H₂O, etanol, metanol alebo ich zmesi, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C alebo pri zásaditých podmienkach, s použitím zásad, ako je NaOH alebo KOH, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad H₂O, etanol, metanol alebo ich zmesi a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +100 °C.

(vi) Konverzia zlúčeniny vzorca VIII na zlúčeninu vzorca IX

(VIII) (IX) sa môže uskutočňovať reakciou so zlúčeninou vzorca X.

(X)

Spôsob sa môže uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad aprotickom/bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo Ν,Ν-dimetylformamid, v prítomnosti kopulačného reakčného činidla, ako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +130 °C. Po reakcii

-13nasleduje redukcia imidu s vhodným redukčným činidlom, napríklad s L1AIH4, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán, pri teplote medzi +20 °C a teplotou refluxu.

(vii) Halogenácia zlúčeniny vzorca IX

(IX) (XI) za získania zlúčeniny vzorca XI sa môže uskutočniť pomocou aromatickej elektrofilnej substitúcie s použitím vhodného halogenačného činidla, ako je B₂, Cl₂, I2, ICI alebo SO2CI2. Reakcia sa môže uskutočňovať s použitím soli alebo zásady zlúčeniny vzorca IX vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová, HCI/etanol alebo voda, s alebo bez vhodnej zásady, napríklad octanu alkalického kovu, ako je octan sodný, a pri reakčnej teplote medzi -20 °C a laboratórnou teplotou.

(XI) (XII)

-14(viii) Konverzia zlúčeniny vzorca XI na zlúčeninu vzorca XII sa môže uskutočňovať výmenou kov-halogén, vo vhodnom bezvodom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter, s použitím vhodného alkyl-litia alebo kovu, ako je napríklad butyllítium, lítiové alebo horčíkové hobliny, s následnou reakciou s metyljodidom a reakcia sa môže uskutočňovať pri reakčnej teplote v rozsahu od -78 °C po laboratórnu teplotu, s následným odštiepením benzylových skupín hydrogenáciou nad vhodným katalyzátorom obsahujúcim paládium, ródium, platinu alebo nikel, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad kyselina octová alebo etanol, a pri reakčnej teplote medzi +20 °C a +120 °C.

Spôsob prípravy konečného produktu

Predložený vynález sa ešte ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny podľa vynálezu acyláciou zlúčeniny vzorca XII,

ι i

CH₃ CH₃ (XII) (I) s aktivovanou kyselinou 4-morfolinobenzoovou a reakciou zásady s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku soli s alebo bez solvátu.

Acylácia sa teda môže uskutočňovať reakciou zlúčeniny vzorca XII s chloridom kyseliny 4-morfolinobenzoovej alebo s bromidom kyseliny 4morfolinobenzoovej, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid alebo chloroform, s vhodnou zásadou, napríklad s trialkylamínom, ako je trietylamín, pri teplote medzi -20 °C a teplotou refluxu alebo aktiváciou funkcie karboxylovej kyseliny v kyseline 4-morfolinobenzoovej s aktivačným reakčným činidlom, ako je

-15r -t

Ν,Ν’-karbonyldiimidazol, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid alebo chlorid kyseliny difenylfosfornej, s alebo bez vhodnej zásady, ako je N-metylmorfolín, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je Ν,Ν-dimetylformamid alebo tetrahydrofurán, a reakcia sa môže uskutočňovať pri teplote medzi +20 °C a +150 °C.

Okrem toho sa farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca I môže pripraviť reakciou zásady s vhodnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol, etanol alebo 2-propanol, alebo inom vhodnom rozpúšťadle, ako je voda, etylacetát, hexán, tetrahydrofurán, acetón, acetonitril, chloroform alebo ich zmesi. Spôsob sa môže uskutočňovať pri rozličných teplotách medzi -30 °C a teplotou refluxu. Soľ pripravená vo vyššie uvedenom spôsobe sa môže vytvoriť ako solvát.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady opisujú, avšak neobmedzujú vynález.

Príklad 1 (R)-2-N,N Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén

K roztoku hydrochloridu (R)-8-metoxy-2-amino-1,2.3,4-tetrahydronaftalénu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrile (600 ml) sa pridal uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množstvo) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakčná zmes sa miešala pod refluxom počas 35 hodín. Po odfiltrovaní zrazeniny a odparení acetonitrilu vo vákuu sa zvyšok rozdelil medzi dietyléter a vodu. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO4) a odparila vo vákuu, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi hexán/etylacetát (3:1) ako elučného činidla. Výťažok: 36 g (91 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme pevnej bielej látky: Teplota topenia 105 až 107 °C; [<x]²¹d +124 ° (c 1,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 357 (100, M⁺).

Príklad 2 (R)-7-N,N Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol

-16(R)-2-N,N Dibenzylamino-8-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (43 g, 0,12 mol) sa rozpustil v dietylétere (800 ml) a po kvapkách sa pridal nadbytok éterického roztoku HCI. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, pričom sa získala pevná biela látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) sa rozpustil vbezvodom metylénchloride (1 I) a ochladil sa na teplotu -60 °C. K roztoku sa po kvapkách pridal bromid boritý (16 ml, 0,15 mol), rozpustený v bezvodom metylénchloride (100 ml). Reakčná teplota sa nechala vystúpiť na -5 °C a takto sa udržiavala cez noc. Ku ľadom ochladenému roztoku sa po kvapkách pridal 2 M vodný roztok hydroxidu amónneho a zmes sa dvakrát extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO₄), prefiltrovali a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pričom sa získal surový zvyšok. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: metylénchlorid) poskytla 34 g (výťažok 93 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme viskózneho číreho oleja: [a]²¹o +1184° (c 1,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 343 (53, M⁺).

Príklad 3 (R)-2-(7-N,N Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyloxy)-2-metylpropánamid (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (10 g, 29 mmol) sa miešal v bezvodom dioxáne (150 ml) s hydridom sodným (80 % v oleji, 0,96 g, 32 mmol) počas jednej hodiny. Pridal sa 2-bróm-2-metylpropánamid (4,8 g, 39 mmol: opísaný v: Coutts, I. G. C.; Southcott, M. R. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 767-770) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C počas 2,5 hodín. Po ochladení sa vyzrážaný bromid sodný odfiltroval, filtrát sa odparil vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a metylénchlorid. Organická fáza sa oddelila, vysušila (Na2SO4), prefiltrovala a odparila, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím metylénchloridu ako elučného činidla. Výťažok: 9,6 g (76 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 125 °C až 126 °C; [a]²¹D +98 ⁰ (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (13, M⁺).

Príklad 4 (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-2-hydroxy-2metylpropánamid

-17K roztoku (R)-2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyloxy)-2metyl-propánamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodom 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrímidóne (10 ml) a suchom N,N-dimetylformamide (100 ml) sa pridal hydrid sodný (80% v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 130 °C počas 8 hodín. Roztok sa vlial do zmesi ľadu a vody a extrahoval sa trikrát s etylacetátom. Spojené organické fázy sa vysušili (NaaSO^, prefiltrovali a odparili vo vákuu. Chromatografia na oxide kremičitom (elučné činidlo: chloroform/etanol nasýtený s NH₃; 100 : 0,5) poskytla 7,6 g (výťažok 84 %) bielych kryštálov: teplota topenia 134 °C až 135 °C; [a]²¹D +130° (c 1,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 428 (1, M⁺).

Príklad 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-N-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-2-hydroxy-2-metylpropiónamid (7,4 g, 17 mmol) sa rozpustil v zmesi etanolu (200 ml) a 20% vodného roztoku HCl (300 ml) a zahrieval sa pod refluxom počas 8 hodín. Etanol sa odparil vo vákuu a zostávajúci roztok sa premyl dvakrát s dietyléterom a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Po zalkalizovaní so 45 %-ným vodným roztokom hydroxidu sodného sa zmes extrahovala s metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušili (Na₂SO4), prefiltrovali a odparili vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím chloroformu ako elučného činidla poskytlo 3,8 g (výťažok 76 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme svetlohnedého oleja: [a]²¹D +124° (c 0,9, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 342 (92, M*).

Príklad 6 (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-N-metylpiperazin-2,6dión

1,1'-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) sa pridal k miešanej suspenzii kyseliny metyliminodioctovej (2,7 g, 18 mmol) v bezvodom tetrahydrofuráne (250 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hodín. Potom sa pridal (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (5,7 g, 17 mmol) a v miešaní pod refluxom sa pokračovalo počas 17 hodín. Pridalo sa ďalšie

-18množstvo 1,1'-karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a v zahrievaní pod refluxom sa pokračovalo počas ďalších 17 hodín. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a surový produkt sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol nasýtenej s NH3 (100 : 0,5) ako elučného činidla. Výťažok: 6,6 g (87 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oleja: [cc]²¹d +90⁰ (c 0,52, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 453 (8, M⁺).

Príklad 7 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6_I7,8-tetrahydro-1-naftyl)-4-metylpiperazin2,6-dión (1,4 g, 3,1 mmol) sa pridal k suspenzii hydridu hlinito-lítneho (0,57 g, 15 mmol) v bezvodom dietylétere (70 ml). Reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 7 hodín. Zmes sa rýchle ochladila pridaním vody (0,60 ml), 15 % vodného hydroxidu sodného (0,60 ml) a znova vody (1,8 ml). Zmes sa prefiltrovala, vysušila (Na₂SO₄) a odparila vo vákuu. Prečistenie na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol, nasýtenej s NH₃ (100:2) ako elučného činidla poskytla 1,0 g (výťažok 79 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme viskózneho oleja: [a]²¹o +53 ⁰ (c 0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 425 (2, M⁺).

Príklad 8 (R)-5-Bróm-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronafhalén

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-naftalénu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyseline octovej (100 ml) sa v jednom podiele pridal bróm (370 ml, 7,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala počas 5 minút. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a zostávajúce pevná látka sa rozdelila medzi vodu a metylénchlorid a ochladila sa na ľadovom kúpeli. Vodná fáza sa zalkalizovala s 3 M vodným roztokom hydroxidu sodného a fázy sa oddelili. Organická fáza sa vysušila (Na₂SO₄), prefiltrovala a odparila vo vákuu, pričom sa získal surový produkt, ktorý sa prečistil na silikagélovej kolóne s použitím zmesi chloroform/etanol, nasýtenej s NH₃ (100 : 2),

-19ako elučného činidla. Výťažok: 2 g (61 %) viskózneho hnedého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 503 a 505 (0,6, M⁺).

Príklad 9 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-bróm-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-naftalén (16 g, 0,31 mol) sa rozpustil v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (300 ml) a ochladil sa na teplotu -78 °C pod argónom. K roztoku sa po kvapkách pridalo n-butyllítium (19 ml, 1,6 M v hexáne, 0,31 mol) v priebehu 45 minút pri maximálnej teplote -76 °C. Tmavozelený roztok sa miešal počas ďalších 20 minút. Potom sa v priebehu 25 minút pri maximálnej teplote -74 °C po kvapkách pridal roztok metyljodidu (1,9 ml, 0,31 mol) v čerstvo predestilovanom tetrahydrofuráne (10 ml), pričom sa zelené sfarbenie stratilo. Reakčná zmes sa miešal pri teplote -78 °C počas 50 minút a pri teplote 0 °C počas 50 minút. Zmes sa rýchle zriedila s izopropylalkoholom 3 ml) a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (300 ml) a H₂O (30 ml) a fázy sa oddelili a organické vrstvy sa premyli so soľankou (30 ml). Po vysušení (Na₂SO₄) a odparení rozpúšťadla vo vákuu sa získalo 15 g surového produktu. Prečistenie pomocou stĺpcovej chromatografie na oxide kremičitom s použitím zmesi etylacetát/trietylamín (100:1) ako elučného činidla poskytlo 11 g (výťažok 82 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme hnedého oleja: EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 439 (5, M⁺); [a]²²D +86 ° (c 0,05, CHCI₃).

Príklad 10 (R)-2-Amino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-naftalén (28 g, 64 mmol) sa rozpustil v kyseline octovej (280 ml) a nadávkoval sa do Buchiovho skleneného autoklávu (1 I). Pridalo sa 10% paládia na aktívnom uhlí (2,8 g, obsahujúceho 50 % H₂O). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 70 °C a pri tlaku vodíka 5 bar počas 3,5 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu. Zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát (400 ml) a

-20vodu (100 ml) a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Hodnota pH sa adjustovala na 12, pridaním vodného NaOH (45 %) a fázy sa oddelili. Vodná fáza sa znova extrahovala s etylacetátom (2 x 100 ml) a spojená organická vrstva sa premyla so soľankou (50 ml) a vysušila sa (Na₂SO₄). Odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo 18 g (výťažok 99 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme hnedého oleja. EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 259 (34, M⁺; [a]²¹o -1,1 ⁰ (c 0,09, CHCI₃).

Príklad 11 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (23,3 g, 113 mmol; opísaná v: Degutis, J.; Rasteikiene, L.; Degutiene, A. Ž. Org. Chim. 1978, 14 (10), 2060 - 2064) a 1,ľkarbonyldiimidazol (19,2 g, 118 mmol) rozpustený v bezvodom N.Ndimetylformamide (250 ml), sa miešali pri teplote 75 °C počas 2 hodín a ochladil sa na laboratórnu teplotu. K roztoku sa pridal (R)-2-amino-5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalén (27,8 g, 107 mmol) rozpustený v bezvodom N,N-dimetylformamide (250 ml). Reakčná zmes sa miešala počas 58 hodín, pričom sa vytvorila biela suspenzia. Zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, pričom sa získalo13,3g surového produktu. Matečný lúh sa zahustil do sucha vo vákuu, čím sa získalo 65 g surového materiálu, ktorý sa rozdelil medzi CH₂CI₂ (500 ml.) a H₂O (70 ml). Organická vrstva sa premyla s H₂O (70 ml) a soľankou (2 x 70 ml) a vysušila sa (Na₂SO₄). Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu, pričom sa získalo 40 g. Dva podiely sa spojili a rekryštalizovali sa, trikrát, z bezvodého metanolu, pričom poskytli 33,6 g (výťažok 70 %) zlúčeniny uvedenej v názve, vo forme bielych ihličiek: teplota topenia 236 až 237 °C; EIMS (70 eV) m/z (relatívna intenzita) 448 (3, M⁺);; [a]²²o -60 ° (c 0,15, CHCb).

Soli (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolino-benzamidu

Všetky teploty topenia sa stanovili s použitím diferenčnej skanovacej kalorimetrie (Differential Scanning Calorimetry (DSC)). Teplota rýchlosti snímania

-21 predstavovala 10 °C za minútu, pričom sa vychádzalo z laboratórnej teploty. Vzorky sa skúmali v hliníkových panviciach s voľnými viečkami pod dusíkom.

Príklad 12 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, L-laktát

K horúcemu roztoku (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl)-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v metanole (40 ml) sa pridala kyselina L-mliečna (240 mg, 2,7 mmol) a roztok sa nechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo sa odparilo vo vákuu a biely zvyšok sa rozpustil v 2-propanole (20 ml) za zahrievania. Po pridaní dietyléteru (10 ml) sa roztok nechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Vytvorená zrazenina sa odfiltrovala a vysušila vo vákuu, pričom sa získalo 360 mg (výťažok 30 %) požadovaného produktu, vo forme bielych kryštálov: teplota topenia 130 až 140 °C. Analýza: vypočítané pre C27H36N4O2 x C₃H₆O₃: C, 66,9; H, 7,9; N, 10,4. Nájdené: C, 66,6; H, 7,9; N, 10,3.

Príklad 13 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1_l2,3_l4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, L-askorbát

K horúcemu roztoku (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v metanole (30 ml) sa pridal roztok kyseliny L-askorbovej (475 mg, 2,7 mmol) v metanole (20 ml) a roztok sa nechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Približne 25 ml roztoku sa odparilo vo vákuu a zostávajúci roztok (25 ml) sa nechal stáť pri laboratórnej teplote počas 2,5 hodín. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu, pričom sa získalo 1,3 g (výťažok 92 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme šedých kryštálov. Teplota topenia 235 až 245 °C. Analýza: vypočítané pre C27H₃6N₄O₂ x C₆H₈O6:x H₂O: C, 61,7; H, 7,2; N, 8,7. Nájdené: C, 61,9; H, 7,0: N, 8,9.

Príklad 14 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, salicylát

-22K vriacemu roztoku (R)-N [5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2 naftyl]-4-morflinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v etanole (50 ml) sa pridalo k roztoku kyseliny salicylovej (400 mg, 2,9 mmol) v etanole (10 ml). Rozpúšťadlo sa zahustilo vo vákuu a zostávajúci roztok (20 ml) sa nechal ochladiť na laboratórnu teplotu. Roztok sa vložil do mrazničky cez víkend. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu, čím sa získalo 1,2 g (výťažok 86%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov:. Teplota topenia 235 až 240 °C. Analýza: vypočítané pre C27H36N4O2 x 0₇Η₆0₃: C, 69,6: H, 7,2; N, 9,6. Nájdené: C, 69,5; H, 7,2; N, 9,5.

Príklad 15 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, glykolát

K horúcemu roztoku (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (1,0 g, 2,2 mmol) v etanole (50 ml) sa pridal horúci roztok kyseliny glykolovej (200 mg, 2,6 mmol) v etanole (10 ml). Rozpúšťadlo sa zahustilo vo vákuu a zostávajúci roztok (20 ml) sa povaril s etylacetátom, pokým sa roztok nezakalil. Po varení počas niekoľkých minút sa roztok ochladil a vložil do mrazničky cez noc. Kryštály sa odfiltrovali a vysušili vo vákuu, čím sa získalo 1,0 g (výťažok 83 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielych kryštálov: Analýza: vypočítané pre C27H₃₆N₄O2 x C₇H₆O₃ x 2H₂O: C, 62,1; H, 7,9; N, 10,0. Nájdené: C, 62,7; H, 7,7; N, 9,6.

Príklad 16 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-arnid, dihydrobromid (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolino-benzamid (2,0 g, 4,5 mmol) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (55 ml) a pridával sa éterický roztok HBr, až pokým roztok nebol kyslý. Biela pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa s dietyléterom a vysušila sa, pričom sa získala surová pevná látka. Surová pevná látka sa rekryštalizovala zo zmesi absolútny etanol/etylacetát, pričom sa získalo 0,78 g (výťažok 29 %) bielych priehľadných

-23kryštálov: teplota topenia 250 až 265 “C. Analýza: vypočítané pre: ΟηΗ^ΒγζΝ^: C, 53,1: H, 6,3: Br, 26,2; N, 9,2. Nájdené: C, 53,0; H, 6,4; Br, 26,3; N, 9,0.

Príklad 17 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, dihydrochlorid (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolino-benzamidu (2,0 g, 4,5 mmol) sa rozpustilo v bezvodom tetrahydrofuráne (55 ml) pridával sa éterický roztok HCl, až pokým roztok nebol kyslý. Biela pevná látka sa odfiltrovala, premyla sa s dietyléterom a vysušila sa, pričom sa získala surová hygroskopická pevná látka. Surová pevná látka sa dvakrát rekryštalizovala, zo zmesi etanol/etylacetát, čím sa získalo 0,11 g (výťažok 16 %) malých tvrdých bielych kryštálov. Analýza: vypočítané pre: C27H38CI2N4O2: C, 62,2: H, 7,3: Cl, 13,6; N, 10,7. Nájdené: C, 62,1; H, 7,4; Cl, 13,4; N, 10,8.

Príklad 18 (R)-N-[5-Metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrabydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, monohydrobromid

Imidazol (16,3 g, 239 mmol) sa rozpustil v izopropanole (170 ml) a po kvapkách sa pridala kyselina bromovodíková (34 % hmot./hmot. v kyseline octovej, 49,5 ml., 218 mmol). Tento roztok sa pridal k suspenzii (R)-N [5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (89,2 g, 198 mmol) v izopropanole (710 ml) pri teplote 40 °C. Po pridaní sa celá zmes zahrievala pod refluxom počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu 0 °C sa kryštály zachytili filtráciou a vysušili sa pri teplote 60 °C pod vákuom, pričom sa získalo 98,5 g (výťažok 93,6 %) surového monohydrobromidu.

Surový vyššie uvedený monohydrobromid (96,6 g, 182 mmol) sa rekryštalizoval z 95 %-ného etanolu (5 % vody obj./obj., 598 ml) a etylacetátu (2280 ml) pri teplote 60 až 70°C a suspenzia sa pred filtráciou pomaly ochladila na teplotu

-10 °C. Kryštály sa zachytili filtráciou a vysušili sa pri teplote 60 °C vo vákuu,

-24pričom sa získalo 87,7 g (výťažok 91 %) bledo ružových kryštálov: teplota topenia 265 °C (rozklad.).

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,92 -7,08. (m, 1 H), 7,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,61 - 4,07 (m, 5 H), 2,42 - 3,61 (m, 16 H), 2,84 (s, 3 H), 2,00 2,20 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,63 - 1,88 (m, 1 H).

Farmakológia

Uvoľňovanie stimulácie elektrickým poľom [³H]-5-HT z okcipitálneho kortexu morčiat [3H])-5-HT sa uvoľňuje stimuláciou elektrickým poľom z tenkých rezov okcipitálneho kortexu morčiat, ktoré sa pred-inkubovali s [3H]-5-HT. Toto uvoľňovanie je podobné ako uvoľňovanie spôsobené nervovou stimuláciou, t.j. exocytotické uvoľňovanie zo sérotonergných nervových zakončení, v závislosti od prítomnosti Ca²⁺ v inkubačnom médiu. Uvoľňovanie 5-HT je regulované na hladine nervových zakončení prostredníctvom autoreceptorov, ktoré u morčiat (podobne ako u človeka) patria kpodtypu h5-HTie receptorom. Teda, agonisty h5-HTie receptorov znižujú množstvo [3H]-5-HT uvoľneného vplyvom stimulácie poľa, zatiaľ čo uvoľňovanie sa zvyšuje vplyvom antagonistov receptora toto typu. Testovanie zlúčenín touto metódou je primerane vyhovujúca skríningová metóda na stanovenie účinnosti a funkčného efektu nových agonistov a antagonistov h5-HTie receptorov.

Metódy a materiály

Zloženie pufra (mM) NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄. H₂O (1,2), NaCI (117), KCI (6), MgSO₄ x 7H₂O{1,2), CaCI₂ (1,3), EDTANa₂ (0,03). Pufer sa zaplyňuje najmenej 30 minút pred použitím. Hodnota pH pufra je približne 7,2 pri laboratórnej teplote, avšak zvyšuje sa na približne 7,4 pri teplote 37 °C.

Príprava okcipitálnych kortikálnych rezov

Morčatá (200 - 250 g) sa dekapitovali a celý mozog sa odstránil. Okcipitálny kortex sa rozdelil a nakrájal na rezy s veľkosťou 0,4 x 4 mm s použitím rezacieho

-25zariadenia Mcllwain. Pred narezaním je potrebné opatrne odstrániť bielu časť tkaniva pomocou pinzety. Rezy sa inkubovali v 5 ml pufre v prítomnosti 5 mM pargylínchloridu. Po inkubácii s 0,1 mM [³H]-5-HT počas ďalších 30 minút sa rezy preniesli do testovacej skúmavky a trikrát sa premyli s rovnakým objemom pufra. Rezy sa preniesli do superfúznych komôr pomocou pipety z umelej hmoty a premývali sa počas 40 minút s pufrom v prítomnosti inhibítora reabsorpcie citalopram 2,5 μΜ s prietokom 0,5 ml/min.

Elektrická stimulácia uvoľňovania 5-HT

Superfúzny pufer sa zberal v 2 ml frakciách. Rezy sa stimulovali pomocou elektrinou so sledom pulzov s frekvenciou 3 Hz. Trvaním 2 ms a prúdom 30 mA počas 3 minút pri 4-tej a 13-tej frakcii. Testované liečivá sa pridávali od ôsmej frakcie po koniec experimentu.

Výsledky

Prvá elektrická (alebo K⁺) stimulácia mala za následok štandardné množstvo uvoľneného [³H]-5-HT (Si). Pred prvou a druhou stimuláciou sa ku médiu pridal antagonista h5-HTi_B, čo malo za následok od dávky závislé zvýšenie uvoľňovanie (S₂) po druhej stimulácii. Pozri obrázok 1.

Pomer S₂/Si, ktorý predstavuje percento uvoľneného h5-HTi_B v druhej stimulácii (S₂) delené percentom uvoľneného h5-HT_1B v prvej stimulácii (Si) sa použilo na zhodnotenie účinkov lieku na transmiter uvoľňovania.

Stanovenie rozpustnosti (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu a jeho príslušných solí

Metóda

Nadbytok (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamidu alebo jeho príslušných solí sa pridal do prečistenej vody. Roztok sa pretrepával cez noc na vodnom kúpeli, udržiaval sa pri teplote 25 ’C pomocou termostatu (Julabo SW a U3, 60 pohybov/minútu). Nasýtený roztok sa centrifúgoval a filtroval cez filter 0,45 Dm Gelman GHP Acrodisc® 13, zriedil a analyzoval pomocou HPLC.

-26Výsledky

Rozpustnosť vo vode pri teplote 25 °C pre zásadu (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

0,034 mg/ ml

Rozpustnosť vo vode pri teplote 25 °C pre rozličné soli (R)-N-[5-metyl-8-(4metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

Soľ (príklad)	Rozpustnosť (mg/ml)
L-laktát	18,8
L-askorbát	4,2
Salicylát	0,29
Glykolát	>23,6
Dihydrobromid	4,6

Z vyššie uvedeného porovnania medzi zásadou a jej príslušnými soľami je zrejmé, že soli zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu sú vo väčšej miere a rozpustnejšie vo vode v porovnaní so zásadou a teda sú vhodnejšie na prípravu farmaceutických prípravkov.

Claims (31)

1. PATENTOVÉ NÁROKY ¹

   1. Farmaceutický prijateľná soľ zlúčeniny vzorca I alebo solvát uvedenej soli, v ktorom je zlúčenina vzorca I prítomná ako (R)- enantiomér, (S)-enantiomér alebo ako racemát (I).

   pod podmienkou, že (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, hydrogen (2S,3S)-vínan, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]^4-morfolinobenzamid, hydrogen (2R,3R)-vínan, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, benzénesulfonát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen 1,2-etándisulfonáte, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3.4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen maleát;

   (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen sulfát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, D-glukonát,

   -28(R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrogen sukcinát, (R)-N-[S-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3₁4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, metansulfonát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, hydrogen (S)-maleát, (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, dihydrogen citrát a (R)-N-[-metyl-8-(4-metylpiperazín-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4morfolinobenz-amid, hydrochlorid, sú vylúčené,
2. 2. Farmaceutický prijateľná soľ podľa nároku 1, v ktorej zlúčeninou vzorca I je (R)enantiomér alebo solvát uvedenej soli.
3. 3. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, L-laktát, alebo jeho solvát.
4. 4. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, L-askorbát, alebo jeho solvát.
5. 5. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, salicylát, alebo jeho solvát.
6. 6. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, glykolát, alebo jeho solvát.
7. 7. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-
8. 8-(4-metylpiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, dihydrobromid, alebo jeho solvát.

   -298. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-8-(4-metyl^iperazin-1 yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, monohydrobromid, alebo jeho solvát.
9. 9. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, ktorou je (R)-N-[5-metyl-8-(4-metyipiperazin-1yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, dihydrochlorid, alebo jeho solvát.
10. 10. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje terapeuticky účinné množstvo soli alebo solvátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, alebo kombináciu takýchto solí a/alebo solvátov, prípadne spolu s riedidlami, excipientmi alebo inertnými nosičmi.
11. 11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, na použitie pri liečení ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom
12. 12. Farmaceutický prípravok podľa niektorého z nárokov 10 alebo 11, na použitie pri liečení porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie, močovej inkontinencie, vazospazmu a regulácie rastu nádorov.
13. 13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 12, na použitie pri liečení závažného depresívneho ochorenia.
14. 14. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, definovaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 9, na použitie v terapii.
15. 15. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, definovaný v nároku 14, na použitie pri liečení ochorení centrálneho nervového systému.
16. 16. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, definovaný v nároku 15, na použitie pri liečení porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch

    -30pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie.
17. 17. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, definovaný v nároku 16, na použitie pri liečení závažného depresívneho ochorenia.
18. 18. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, definovaný v nároku 14, na použitie pri liečení močovej inkontinencie, vazospazmu a regulácie rastu nádorov.
19. 19. Soľ alebo solvát podľa nároku 1, definovaný v nároku 14, na použitie pri liečení ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
20. 20. Soľ alebo solvát definovaný v nároku 19, na použitie ako antagonista h5-HTiB.
21. 21. Použitie soli alebo solvátu definovaných v nároku 1 až 9, na výrobu lieku na liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy a/alebo močovej inkontinencie, vazospazmu a regulácie rastu nádorov.
22. 22. Použitie soli alebo solvátu podľa nároku 21, na výrobu lieku na liečenie porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnych porúch, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity, migrény, porúch pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie.
23. 23. Použitie soli alebo solvátu podľa nároku 22, na výrobu lieku na liečenie závažného depresívneho ochorenia.
24. 24. Použitie soli alebo solvátu definovaných v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 9, na výrobu lieku na liečenie ochorení sprostredkovaných 5-hydroxytryptamínom.
25. 25. Použitie podľa nároku 24, pričom soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, sa používa ako antagonista Ιί5-ΗΤ-ιβ
26. 26. Spôsob liečenia ochorení centrálnej nervovej sústavy a/alebo močovej inkontinencie, vazospazmu a regulácie rastu nádorov, vyznačujúci sa tým, že sa podáva cicavcovi, vrátane človeka, ktorý potrebuje takéto liečenie,

    -31 terapeuticky účinného množstva soli alebo solvátu, definovaných v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 9.
27. 27. Spôsob podľa nároku 26, na liečenie porúch nálady, úzkosti, porúch osobnosti, obezity, anorexie, bulímie, predmenštruačného syndrómu, sexuálnej poruchy, alkoholizmu, závislosti na tabaku, autizmu, nedostatku pozornosti, poruchy hyperaktivity, migrény, poruchy pamäte, patologickej agresie, schizofrénie, endokrinných porúch, mŕtvice, dyskinézie, Parkinsonovej choroby, porúch termoregulácie, bolesti, hypertenzie.
28. 28. Spôsob podľa nároku 27, na liečenie závažného depresívneho ochorenia.
29. 29. Spôsob podľa nároku 26, na liečenie ochorení sprostredkovaných 5hydroxytryptamínom.
30. 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že soľ alebo solvát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, sa používa ako antagonista h5-HTiB.
31. 31. Spôsob prípravy soli zlúčeniny vzorca I alebo solvátu uvedenej soli podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca XII sa podrobí acylácii

    CH₃ CH₃ (XH) (D s aktivovanou 4-morfolinobenzoovou kyselinou a reakcii zásady s organickou alebo anorganickou kyselinou za vzniku soli s alebo bez solvátu.