[go: up one dir, main page]

SK286136B6 - Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom - Google Patents

Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK286136B6
SK286136B6 SK475-2000A SK4752000A SK286136B6 SK 286136 B6 SK286136 B6 SK 286136B6 SK 4752000 A SK4752000 A SK 4752000A SK 286136 B6 SK286136 B6 SK 286136B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkylene
phenyl
pharmaceutically acceptable
carbon atoms
group
Prior art date
Application number
SK475-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK4752000A3 (en
Inventor
Kimberly O'keefe Cameron
Bruce Allen Lefker
Robert Louis Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of SK4752000A3 publication Critical patent/SK4752000A3/sk
Publication of SK286136B6 publication Critical patent/SK286136B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Agonisty prostaglandínu všeobecného vzorca (I), ich použitie samotných alebo v kombináciách na výrobu liečiv na liečenie chorôb, predovšetkým chorôb kostí, ako je osteoporóza; farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka agonistov prostaglandínu, farmaceutických kompozícií na ich báze a použitia týchto agonistov na prevenciu straty kostnej hmoty alebo na obnovenie alebo zvýšenie a na podporu hojenia kostí vrátane použitia na liečenie stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou a/alebo kostnými defektmi u stavovcov, predovšetkým cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Osteoporóza je systemická kostrová choroba, pre ktorú je charakteristiká nízka kostná hmota a zhoršovanie kostného tkaniva, čoho dôsledkom dochádza k zvýšeniu krehkosti kostí a náchylnosti na zlomeniny. V USA tento stav postihuje viac ako 25 miliónov ľudí a každý rok je príčinou viac ako 1, 3 milióna zlomenín, z ktorých je 500 000 zlomenín chrbtice, 250 000 zlomenín bedrá a 240 000 zlomenín zápästí. Najvážnejšie sú zlomeniny bedrá, keďže 5 až 20 % pacientov s týmito zlomeninami umiera do jedného roka a viac ako 50 % preživších zostáva invalidných.
Najväčšiemu riziku osteoporózy sú vystavení starší ľudia a predpokladá sa, že sa tento problém bude významne zväčšovať so starnutím populácie. Odhaduje sa, že vo svetovom rozsahu dôjde počas nasledujúcich 60 rokov k strojnásobeniu počtu zlomenín a podľa jednej štúdie má dôjsť roku 2050 vo svete celkovo k 4,5 miliónu zlomenín bedrá.
Ženy sú ohrozené osteoporózou viac ako muži. U žien dochádza k významnému urýchleniu straty kostnej hmoty počas 5 rokov po menopauze. Z iných faktorov zvyšujúcich stratu kostnej hmoty vedúcej k osteoporóze je možné uviesť fajčenie, abúzus alkoholu, sedavý životný štýl a nízky príjem vápnika.
Na liečenie osteoporózy v súčasnosti existujú dva hlavné typy farmakoterapie. Pri prvom z nich sa s cieľom znížiť resorpciu kostného tkaniva používajú antiresorpčné zlúčeniny.
Príkladom antiresorpčného činidla je estrogén, o ktorom je známe, že znižuje zlomeniny. Okrem toho Black et al. v EP. 0605193 A1 uvádzajú, že estrogén, predovšetkým ak je podávaný orálne, znižuje hladinu LDL v plazme a zvyšuje hladinu prospešných lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL). V prípade kostry postihnutej rozvinutou osteoporózou však estrogén pri opätovnej výstavbe kostí na úroveň zodpovedajúcu mladému človeku zlyháva. Okrem toho sa dlhodobá liečba estrogénu dáva do súvislosti s rôznymi poruchami, ako je zvýšené ohrozenie rakovinou maternice, rakovinou endometria a možno rakovinou prsníka, čo vedie veľa žien k tomu, aby sa takému liečeniu vyhýbali. Významné nežiaduce účinky spojené s liečením estragónom podčiarkujú nutnosť vyvinúť alternatívne terapie osteoporózy, ktoré by mali žiaduci priaznivý vplyv na hladinu LDL v séru, ale ktoré by nemali nežiaduce vedľajšie účinky.
Druhým typom farmakoterapie pri liečení osteoporózy je použitie anabolických činidiel s cieľom podporiť tvorbu kostí a zvýšiť kostnú hmotu. O tejto triede činidiel sa predpokladá, že obnovuje kostné tkanivo kostry postihnutej rozvinutou osteoporózou.
V US patente č. 4 112 236 sú opísané určité interfenylén-8-aza-9-dioxotia-ll,12-sekoprostaglandíny na liečenie pacientov s poškodením obličiek.
Určité agonisty prostaglandínu sú opísané v GB 1 478 281, GB 1 479 156 a US patentoch č. 4 175 203, 4 055 596, 4 175 203, 3 987 091 a 3 991 106, ako látky užitočné napríklad ako renálne vazodilatanciá.
V US patente č. 4 033 996 sú opísané určité 8-aza-9-oxo(a dioxo)tia-ll, 12-sekoprostaglandíny, ktoré sú užitočné ako renálne vazodilatanciá, na prevenciu tvorby tromboy, na indukciu uvoľňovania rastového hormónu a ako regulátory imunitnej odpovede.
Vo francúzskom patente č. 897 566 sú opísané určité aminokyselinové deriváty na liečenie neurologických, duševných alebo kardiovaskulárnych chorôb.
V J. Org. Chem. 26, 1961, 1437 je opísaná N-acetyl-N-benzyl-p-aminofenylmerkaptooctová kyselina.
V US patente č. 4 761 430 sú opísané určité arylbenzén-sulfónamidové zlúčeniny ako činidla znižujúce lipidy.
V US patente 4 443 477 sú opísané určité sulfónamidofenyl-karboxylové kyseliny ako činidlá znižujúce lipidy.
V US patente č. 3 528 961 sú opísané určité deriváty epsilon-kaprolaktámu ako farbivá.
V US patente č. 3 780 095 sú opísané určité acylované anilinokarboxylové kyseliny ako choleretiká.
V US patente č. 4 243 678 sú opísané určité acylhydro-karbylaminoalkánové kyseliny ako látky užitočné pri liečení žalúdočných vredov, inhibítory sekrécie mazových žliaz a látky na boj so zápalmi kože.
V US patente č. 4 386 031 sú opísané určité N-benzoyl-omega-anilinoalkánkarboxylové kyseliny ako antialergické činidlá, inhibítory agregácie trombov, protizápalové činidlá a činidlá znižujúce lipidy.
Uvádza sa, že okrem osteoporózy v samotnej Amerike má ročne 20 až 25 miliónov žien a zvyšujúci sa počet mužov detegovateľné zlomeniny stavcov, ktoré súvisia so zníženou kostnou hmotou a dochádza k ďalším 250 000 zlomeninám bedrá. Zlomeniny bedrá sú spojené s 12 % úmrtnosťou v prvých dvoch rokoch a % podielom pacientov, ktorí po zlomenine potrebujú domácu ošetrovateľskú službu. Aj keď je to významné už dnes, predpokladá sa ďalšie zvýšenie ekonomických a zdravotných dopadov rekonvalescencie vyvolané pomalým alebo nedokonalým hojením týchto zlomenín, pretože celá populácia starne.
Ukázalo sa, že estrogény (Bolander et al., 38th Annual Meting Orthopedic Research Society, 1992) zlepšujú kvalitu hojenia apendikulámych zlomenín. Zdá sa teda, že estrogénová substitučná terapia by teda mohla byť spôsobom liečenia zlomenín. Kompliancia pacientov s estrogénovou terapiou je však relatívne nízka, vzhľadom na jej vedľajšie účinky, ako je opätovné začatie menštruácie, mastodýnia, zvýšené riziko rakoviny maternice, pocit zvýšeného rizika rakoviny prsníka a sprievodné používanie progestínov. Okrem toho je pravdepodobné, že muži budú mať námietky proti liečbe estrogénmi. Je teda zrejmé, že existuje potreba terapie, ktorá by bola prospešná pre pacientov, ktorí utrpeli zneschopňujúce zlomeniny kostí, alebo ktorí majú nízku kostnú hmotu, a ktorá by zvýšila komplianciu pacientov.
Napriek tomu, že existujú rôzne spôsoby liečenia osteoporózy, na tomto poli pretrváva potreba vyvinúť alternatívne spôsoby liečenia osteoporózy. Okrem toho existuje potreba vyvinúť spôsoby liečenia zlomenín kostí. Takisto by bolo žiaduce vyvinúť terapiu, ktorá by podporovala opätovnú výstavbu kostí v oblastiach kostry, ktoré sú postihnuté defektmi, ako sú defekty vyvolané napríklad kostnými nádormi. Potrebnou sa ďalej javí terapia, ktorá by podporovala opätovnú výstavbu kosti v oblastiach kostry, kde boli indikované kostné štepy.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(D, kde
A predstavuje skupinu SO2 alebo CO;
G predstavuje skupinu Ar, Ar'-V-Ar2, Ar-alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, Ar-CONH alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, RlR2-amino, oxyalkylén s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu substituovanú Ar alebo aminoskupinu substituovanú skupinou Ar-alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a R11, kde R12 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, R1 a R2 môžu byť oddelene dokopy a nezávisle predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo R1 a R2, braná dokopy s atómom dusíka uvedenej aminoskupiny, tvoria päť- alebo šesťčlennú azacykloalkylskupinu, pričom táto azacykloalkylskupina prípadne obsahuje atóm kyslíka a je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinami, alkylskupinamí s 1 až 4 atómami uhlíka, atómami fluóru alebo chlóru;
B predstavuje dusík alebo skupinu CH:
Q predstavuje skupinu
-alkylén-W-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, pričom uvedené alkylénové skupiny sú prípadne substituované až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ktorej alkylénová časť je pripadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ktorej alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého’ z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylén-X alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, ktorej každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, ktorej každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, ktorej každá alkylénová časť je prípadne substitu ovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-W-X-W alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W vzájomne nezávislé a každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-akylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, v ktorej je každá z alkylénových častí a etenylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej,0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, v ktorej je každá z alkylénových častí a etenylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej,0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, v ktorej je každá' z alkylénových častí a etenylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-akylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, v ktorej je každá z alkylénových častí a etinylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej je každá z alkylénových častí a etinylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, 1, 2, 4-oxadiazolylskupinu,5-oxo-l, 2, 4 oxadiazolylskupinu,5-oxo-l, 2, 4 tiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoyl-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
K predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléntio-alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alkylénoxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 9 atómami uhlíka je prípadne mononenasýtená a keď zvyšok K nepredstavuje väzbu, je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle chlórom, fluórom, hydroxyskupinou alebo metylskupinou:
M predstavuje skupinu -Ar3, -Ar4-V'-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5 alebo -Ar4-O-Ar5,
Ar predstavuje čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka; bicyklický kruh zložený z dvoch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka: alebo tricyklický kruh zložený z troch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedený čiastočne alebo úplne nasýtený kruh, bicyklický kruh alebo tricyklický kruh prípadne obsahuje jednu alebo dve oxoskupmy, ako substituenty na uhlíku, alebo jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na síre: alebo Ar predstavuje úplne nasýtený päť- až sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z kyslíka, síry a dusíka;
Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka; bicyklický kruh zložený z dvoch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; alebo tricyklický kruh zložený z troch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedený čiastočne alebo úplne nenasýtený kruh, bicyklický kruh alebo tricyklický kruh prípadne obsahuje jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na uhlíku, alebo jednu alebo dve' oxoskupiny, ako substituenty na síre;
pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar2 sú prípadne substituované na uhlíku alebo dusíku jedného kruhu, ak je zvyšok monocyklický, alebo jedného alebo obidvoch kruhov, ak je zvyšok bicyklický, alebo jedného, dvoch alebo troch kruhov, ak je zvyšok tricyklický, až troma substituentmi, vztiahnuté na zvyšok, nezávisle zvolenými z R3, R4 a R5, kde R3, R4 a R5 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl-skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uh líka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonylaminoskupinu alebo skupinu mono-N-, di-Ν,Ν-, di-N,N'- alebo tri-N,N,N'-(C| až C4)alkylsubstituovanú aminokarbonyl-aminoskupinu, sulfónamidoskupinu, alkylsulíónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylovych častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylovych častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinyl-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylamino-sulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylovych častí;
Ar3, Ar4 a Ar5 predstavuje každý nezávisle čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka; bicyklický kruh zložený z dvoch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; alebo tricyklický kruh zložený z troch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedený čiastočne alebo úplne nasýtený kruh, bicyklický kruh alebo tricyklický kruh prípadne obsahuje jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na uhlíku, alebo jednu alebo dve oxoskupiny ako substituenty na síre;
pričom uvedené zvyšky Ar3, Ar4 a Ar5 sú prípadne substituované na uhlíku alebo dusíku jedného kruhu, ak je zvyšok monocyklický, alebo jedného alebo obidvoch kruhov, ak je zvyšok bicyklický, alebo jedného, dvoch alebo troch kruhov, ak je zvyšok tricyklický, až troma substituentmi, vztiahnuté na zvyšok, nezávisle zvolenými z R31, R41 a R51, kde R31, R41 a R51 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až atómami uhlíka, cykloalkylskupinú s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl- skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonyl-aminoskupinu alebo skupinu mono-N-, di-Ν,Ν-, di-Ν,Ν- alebo tri-N,N,N'-(Ci až Cýjalkyl-substituovanú aminokarbonyl-aminoskupinu, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylamino-sulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sufonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, H-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až troma atómami fluóru;
X predstavuje päť- až šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluórmetyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
pričom ak R1, R2, R3, R4, R5, R11, R31, R41 a R51 obsahujú alkylový, alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok, sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou a
V a V1 predstavuje každý nezávisle väzbu, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléntioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylénoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne mono- alebo disubstituovanú nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
pričom,
a) ak K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar3, a Ar3 predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-l-yl-, cyklohept-1-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedená cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou; a
b) ak K predstavuje väzbu, G predstavuje fenylskupinu, fenylmetylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú fenylmetylskupinu, Q predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami uhlíka a M predstavuje Ar3 alebo Ar4-Ars, potom A predstavuje sulfonylskupinu;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Prednostnú skupinu zlúčenín, ktorá je označená ako skupina A, tvoria zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík;
Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
Ar fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl, izotiazolyl, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrolyl-, 3H-pyrolyl-, pyrolyl-, 2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl, pyrolidínyl-, 1,3-dioxolanyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl-,
1,2,3-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-ditianyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, tiepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, benzo(b)tienyl-, benzoxazolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl- alebo 1,4-benzodioxanylskupinu;
Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 a Ar5 predstavuje každý nezávisle cyklo-pentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H pyrolyl-, 3H-pyrolyl-, pyrolyl-, 2-pyrolinvl-, 3-pyrolinyl-, pyrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-,
2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4Hpyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-ditianyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2, 4-triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, tiepinyl-, 1,2,4-diazepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, cykloheptenyl-, cyklooktenyl, cyklooktadienyl, indolizinyl-, indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl-, ΙΗ-izoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)pyridyl-, pyrano(3,4-b)pyrolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzo(c)tienyl-, ΙΗ-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, antranilyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-, izoindenyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,4-benzodioxanyl, pyrido(3,4-b)pyridyl-, pyrido(3,2-b)pyridyl-, pyrido(4,3-b)pyridyl-, 2H-l,3-benzoxazinyl-, 2H-l,4-benzoxazinyl-, lH-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,l-benzoxazinyl-, 2H-l,2-benzoxazinyl- a 4H-l,4-benzoxazinylskupinu;
X predstavuje tetrahydrofuryl-, fenyl-, tiazolyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, furyl- alebo pyrimidinylskupinu, pričom skupina X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluór-metylskupinou alebo metylskupínou; pričom každá zo skupín Ar, Ar1 a Ar2 je pripadne substituovaná na uhlíku alebo dusíku až troma substituentmi nezávisle zvolenými z R3, R4 a R5; každá zo skupín, Ar, Ar1 s Ar2 je prípadne nezávisle substituovaná na uhlíku alebo síre jednou alebo dvoma oxoskupinami; každá zo skupín Ar3, Ar4 a Ar5 je prípadne substituovaná na uhlíku alebo dusíku' až troma substituentmi nezávisle zvolenými z R31, R41 a R51 a každá zo skupín Ar·5, Ar4 a Ar5 je prípadne nezávisle substituovaná na uhlíku alebo síre jednou alebo dvoma oxoskupinami; a ich farmaceutický vhodné soli, zo skupiny A sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu B. Do skupiny B patria zlúčeniny, kde A predstavuje skupinu CO;
G predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti.
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
SK 286136 Β6
-alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalšiu skupinu zlúčenín zo skupiny A, ktorým sa dáva prednosť, tvoria zlúčeniny skupiny C. Do skupiny C patria zlúčeniny, kde
A predstavuje skupinu CO;
G predstavuje Ar;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a
X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalšiu skupinu zlúčenín zo skupiny A, ktorým sa dáva prednosť, tvoria zlúčeniny skupiny D. Do skupiny patria zlúčeniny, kde
A predstavuje skupinu CO;
G predstavuje R'R2 amino alebo aminoskupinu substituovanú Ar alebo aminoskupinu substituovanú Ar- alkylénovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyléne a R11, kde R11 predstavuje atóm vodíka;
Q predstavuje skupinu -alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti,
-alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
-alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v drahej alkylénovej časti; a
X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou; a
R1 a R2 môžu byť brané oddelene, a nezávisle predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo R1 a R2, brané dokopy, tvoria päť- alebo šesťčlennú azacykloalkylskupinu, pričom táto azacykloalkylskupina prípadne obsahuje atóm kyslíka a ich farmaceutický vhodné soli.
Ďalšiu skupinu zlúčenín zo skupiny A, ktorým sa dáva prednosť, tvoria zlúčeniny skupiny E. Do skupiny E patria zlúčeniny, kde
A predstavuje skupinu SO2;
G predstavuje R‘R2 amino alebo aminoskupinu substituovanú Ar a R11;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a
X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou; a
R1 a R2 môžu byť brané oddelene, a nezávisle predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo R1 a R2, brané dokopy, tvoria päť- alebo šesťčlennú azacykloalkylskupinu, pričom táto azacykloalkylskupina prípadne obsahuje atóm kyslíka;
a ich farmaceutický vhodné soli,
Ďalšiu skupinu zlúčenín zo skupiny A, ktorým sa dáva prednosť, tvoria zlúčeniny skupiny F. Do skupiny F patria zlúčeniny, kde
A predstavuje skupinu SO2;
G predstavuje Ar, Ar-alkylén s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo Ar'-V-Ar2;
Q predstavuje skupinu
-alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
-X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylén X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a
X predstavuje fenyl-, pyrimidinyl, pyridyl, tienyl-, tetrahydrofuryl, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny F sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu FA. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde
G predstavuje Ar alebo Ar-alkylén s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
Ar predstavuje fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, ízoxazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, izotiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl- alebo 1,3,4-tiadiazolyl-skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na uhlíku alebo na dusíku zvyškom R1, R2 alebo R3;
Ar4 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrolidinyl, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, pyranyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-,
1.2.4- triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl- alebo tiepinylskupinu, z ktorých každá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku alebo na dusíku zvyškom R31, R41 alebo R51;
Ar’ predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrolidinyl, 1,2,3-triazolyl-,
1.2.4- triazolyl-, pyranyl-, 1,4-dioxanyl, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl, azepinyl-, oxepinyl- alebo tiepinylskupinu, z ktorých každá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku alebo na dusíku zvyškom R31, R41 alebo R51;
Q predstavuje skupinu
-alkylén- s 5 až 7 atómami uhlíka,
-alkylén-X-alkylén s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkylén-O-X-alkylén- s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
-alkyléntienyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
-alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo
-alkyléntiazolyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
X predstavuje fenyl-, pyridyl, pyrimidinyl- alebo tienylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluór-metylskupinou alebo metylskupinou: a pričom skupiny -alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti a -alkyléntienyl s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti majú 2,5-substitučnú konfiguráciu, ktorú je možné napríklad znázorniť nasledujúcimi vzorcami (C2-C4)alkylen
(C2-C4)alkylán·
a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny FA sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu FB. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde K predstavuje metylénskupinu, M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, Ar4-O-Ar5 alebo Ar4-S-Ar5, a Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovany na uhlíku alebo dusíku skupinou R3, R4 alebo R5; a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny FB sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu FC. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde M predstavuje skupinu Ar4-Ar5; Ar predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo imidazolylskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu, furylskupinu alebo pyridylskupinu; a Ar5 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, pyrazolyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar, Ar4 a Ar5 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku alebo dusíku nezávisle chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny FC sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu FD. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny FC sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu FE. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu CH2-X-CH2 a X predstavuje meta-fenylskupinu mono- alebo disúbstituovanú chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetyl-skupinou alebo metylskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny FE sa dáva prednosť zlúčeninám, zvoleným zo súboru zloženého z (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-4-(pyrimidin-5-yl-benzyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny; (3-(((5-fenylfuran-2-ylmetyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny; (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)-metyl)fenyljoctovej kyseliny; (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny a (3-(((4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny a ich farmaceutický vhodných solí.
Zo skupiny FE sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje furylový kruh a Ar5 predstavuje fenylskupinu, pričom uvedený fenylový zvyšok je pripojený v polohe 5 uvedeného furylového kruhu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
Zo skupiny FE sa dáva mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar3, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje pyrimid-2-ylskupinu, pričom táto pyrimid-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
Zo skupiny FE sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje tiazol-2-ylskupinu, pričom táto tiazol-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
Zo skupiny FE sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje pyrimid-5-ylskupinu, pričom táto pyrimid-5-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
Zo skupiny FE sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje pyrazin-2-ylskupinu, pričom táto pyrazin-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH3-X-CH3-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
Zo skupiny FC sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu G. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkyléntienyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -alkyléntiazolyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny G sa mimoriadna prednosť dáva 5-(3-((pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseline.
Zo skupiny G sa dáva mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde Q predstavuje n-propylénskupinu; X predstavuje tienylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar predstavuje 3-pyridylskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu; a Ar5 predstavuje 2-tiazolyl-skupinu, pričom táto 2-tiazolylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny FC sa dáva mimoriadna prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu H. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-; Ar4 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu, pričom táto fcnylskupina a pyridylskupina sú prípadne substituované chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, triíluórmetoxyskupinou, trifluórmetyl-skupinou a metylskupinou; a X predstavuje meta-fenylénskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny H sa dáva prednosť (3-(((4-cyklohexylbenzyl)-(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxyjoctovej kyseline; (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)-octovej kyseline; (3-(((pyridín-3-sulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octovej kyseline; (3-(((pyridm-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyselina a (3-(((pyridín-3-sulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)-octovej kyseline.
Zo skupiny H sa dáva mimoriadna prednosť zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje cyklohexylskupinu, pričom uvedená cyklohexylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu; a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny H sa ďalej dáva mimoriadna prednosť zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupihu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje tiazol-2-ylskupinu, pričom uvedená tiazol-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny H sa ďalej dáva mimoriadna prednosť zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje 2-pyridylskupinu, pričom uvedená 2-pyridylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny H sa ďalej dáva mimoriadna predností zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje 3-pyridylskupinu, pričom uvedená 3-pyridylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny H sa ďalej dáva mimoriadna prednosť zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje 4-pyridylskupinu, pričom uvedená 4-pyridylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny FA sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu I. Do skupiny I patria zlúčeniny, kde K predstavuje metylénskupinu; C predstavuje Ar; Ar predstavuje fenyl-, pyridazinyl-, pyrazolyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný R3, R4 alebo R5;
a M predstavuje skupinu Ar3, kde Ar3 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, naftyl-, tetralinyl-, 2H-l-benzopyranyl- alebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný R31, chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo triíluórmetoxyskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny I sa mimoriadna prednosť dáva (3-(((2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)(pyridm-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseline a (3-((benzofuran-2-yImetyl-(pyridm-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseline.
Zo skupiny I sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje 6-(l,4benzodioxanyl)skupinu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny I sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje 2-benzofurylskupinu; a Q predstavuje skupinu -CH3-X-CH3-, kde X predstavuje meta-fenylénskupin, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny I sa ďalej mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu J. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde Ar predstavuje fenyl-, pyridyl- alebo imidazolylskupinu, pričom táto fenyl-, pyridyl- a imidazolylskupina je prípadne substituovaná nezávisle chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluór-metoxyskupinou; Ar3 predstavuje fenylskupinu substituovaná R31, kde R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupmu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej 2 alkylových častí alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná hydroxyskupmou alebo fluórom a Ar3 je prípadne ďalej mono- alebo disubstituovaný chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, triíluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou a ich farmaceutický vhodná soli.
Zo skupiny J sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu K. Do skupiny K patria zlúčeniny, kde Q predstavuje alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny J sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu L. Do skupiny L patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje fenylskupinu prípadne mono-, di- alebo trisubstituovanú chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny L sa mimoriadna prednosť dáva (3-(((4-butyl-benzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyľjfenyljoctovej kyseline; (3-((benzénsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseline; (3-(((4-butylbenzyl)(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-amino)metyl)fenyl)octovej kyseline a (3-(((4-dimetylaminobenzyl)-(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseline.
Zo skupiny L sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 n-butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje metá-fénylénskupinu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny L sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje fenylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 n-butylskupinou: a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu; a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny L sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje 4-(l-metylimidazolyljskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu: M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 n-butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu; a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny L sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyridyl-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 dimetylaminoskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny J sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, kde Q predstavuje alkyléntienyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -alkyléntiazolyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny J sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu M. Do skupiny M patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-O-alkylén- s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí a X predstavuje metafenylénskupinu, ktorá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny M sa mimoriadna prednosť dáva (3-(((4-dimetyl-aminobenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyljfenoxyjoctovej kyseline a (3 -(((4-terc .butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyseline.
Zo skupiny M sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 dimetylaminoskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny M sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 terc, butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny FA sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu N. Do tejto skupiny patria zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo n-propenylénskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný zvyškom R3, R4 alebo R5; a M predstavuje skupinu Ar3 prípadne mono-, di- alebo trisubstituovanú chlórom, fluórom, metylskupiou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny N sa dáva mimoriadna prednosť trans-(3-(((3-(3,5-dichlórfenyl)alyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)-octovej kyseline.
Zo skupiny N sa mimoriadna prednosť dáva zlúčeninám, kde K predstavuje trans-n-propenylén, skupina M je viazaná v polohe 1 tejto n-propylénskupiny a uvedený atóm dusíka je viazaný v polohe 3 tejto n-propylénskupiny; Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; M predstavuje fenylskupinu, ktorá je disubstituovaná chlórom v polohách 3 a 5; Z predstavuje karboxyskupinu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny N sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu O. Do skupiny O patria zlúčeniny, kde Ar3 predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny O sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu P. Do skupiny P patria zlúčeniny, kde Q predstavuje alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny 0 sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Q. Do skupiny Q patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje metafenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny O sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvorí skupinu R. Do skupiny R patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, kde X predstavuje furylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, A ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny O sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu S. Do skupiny S patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-O-alkylén- s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénovych časti, kde X predstavuje metafenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny FA sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu T. Do skupiny T patria zlúčeniny, kde G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje tioetylénskupinu alebo oxyetylénskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar je prípadne substituovaný až troma zvyškami R3, R4 alebo R5; a M predstavuje skupinu Ar3, ktorá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná chlórom, fluórom, metylskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluór-metoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny T sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu U. Do skupiny U patria zlúčeniny, kde Ar3 predstavuje fenylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny U sa dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu V. Do skupiny V patria zlúčeniny, kde Y predstavuje alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny U sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu W. Do skupiny W patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny U sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu X. Do skupiny X patria zlúčeniny, kde Q predstavuje.
Skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, kde X predstavuje furylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny U sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Y. Do skupiny Y patria zlúčeniny, kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-0 alkylén- s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny Y sa mimoriadna prednosť dáva (3-(((2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyseline.
Zo skupiny Y sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde K predstavuje etylenyioxyskupinu; skupina M je pripojená k atómu kyslíka tejto etylenyloxyskupiny a uvedený atóm dusíka je viazaný v polohe 2 tejto etylenyloxyskupiny; Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; M predstavuje fenylskupinu, ktorá je 3,5-disubstituovaná chlórom; Z predstavuje karboxyskupinu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-, kde X predstavuje druhy fenylový kruh a uvedené skupiny CII2 a OCH2 na tomto fenylovom kruhu sú vo vzájomnej polohe metá, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa ďalej dáva prednosť zlúčeninám, ktoré tvoria skupinu Z. Do skupiny Z patria zlúčeniny, kde B predstavuje skupinu CH, a ich farmaceutický vhodné soli.
Zo skupiny Z sa dáva prednosť zlúčeninám, kde A predstavuje skupinu CO; G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje mctylenyl-, propylenyl-, propenylenyl- alebo oxyetylenylskupinu; M predstavuje skupinu Ar3 alebo Ar4-Ar5; Ar3 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu; Ar4 predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl- alebo furylskupinu; Ar5 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, pyrazolyl- alebo tiazolylskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar, Ar3, Ar4 a Ar5 sxi prípadne substituované nezávisle až troma chlórmi, fluórmi, metylskupinami, diíluórmetoxyskupinami, trifluórmetoxyskupmami alebo trifluórmetylskupinami, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Zo skupiny Z sa mimoriadna prednosť ďalej dáva zlúčeninám, kde A predstavuje skupinu CO; G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje metylenyl-, propylenyl-, propenylenyl- alebo oxyetylenylskupinu; M predstavuje skupinu Ar3 alebo Ar4-Ar5; Ar3 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu; Ar4 predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl- alebo furylskupinu; Ar5 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, pyrazolyl- alebo tiazolylskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tie12
SK 286136 Β6 nyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar, Ar3, Ar4 a Ar5 sú prípadne substituované nezávisle až troma chlórmi, fluórmi, metylskupinami, difluórmetoxyskupinami, trifluórmetoxyskupinami alebo trifluórmetylskupinami, a ich farmaceutický vhodným soliam.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie stavovca postihnutého stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou.
Predmetom vynálezu je tiež použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na zvyšovanie a udržiavanie kostnej hmoty u stavovcov. Pritom sa napríklad lieči kosú hojaca sa po rekonštrukcii tváre alebo po rekonštrukcii hornej alebo dolnej čeľuste, indukuje sa vertebrálna synostóza, podporuje sa predlžovanie dlhých kostí, podporuje sa rýchlosť hojenia kostného štepu alebo zarastania protézy zvyčajne u Človeka.
Ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie stavovca napríklad cicavca, postihnutého stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou, ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, postihnutému stavom, ktorý sa prejavuje nízku kostnou hmotou, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny. Týmto spôsobom sa prednostne liečia ženy po menopauze a muži nad 60 rokov. Tento spôsob je možné tiež použiť na liečenie pacientov bez ohľadu na vek, ktorí majú významne zníženú kostnú hmotu, to znamená smerodajná odchýlka 1,5 pod normálnou hladinou v mladosti.
Ešte daľšou aplikáciou vynálezu je teda, liečenia osteoporózy, zlomenín kostí, osteotómie alebo straty kosti spojenej s periodontitis alebo indukcie zarastania protézy u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi trpiacemu osteoporózou, zlomeninou kosti, osteotómiou, stratou kosti spojenou s periodontitis alebo zarastaním protézy podá zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy, zlomeniny kosti, osteotómie, straty kosti spojenej s periodontitis alebo zarastania protézy.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie osteoporózy u stavovcov, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi trpiacemu osteoporózou podá zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda ošetrovania osteotómie u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi s osteotómiu, podá zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej proliečivo alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny alebo proliečiva v množstve obnovujúcom výstavbu kosti, pričom toto množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny obnovujúce výstavbu kosti je dostatočné na obnovenie kosti v oblasti kostných defektov, ktoré sú následkom osteotómie. V jednej realizácii sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny podáva lokálne na miesto osteotómie.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie straty alveolárnej alebo mandibulámej kosti u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), pri ktorom sa stavovcovi trpiacemu stratou alveolárnej alebo mandibulámej kosti podá zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie straty alveolárnej alebo mandibulámej kosti.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie straty kosti spojenej s periodontitis u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi trpiacemu stratou kosti spojenou s periodontitis podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie straty kosti spojenej s periodontitis.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie juvenilného idiopatického úbytku kostnej hmoty, ktorého podstata spočíva v tom, že sa dieťaťu trpiacemu juvenilným idiopatickým úbytkom kostnej hmoty podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie juvenilného idiopatického úbytku kostnej hmoty.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie sekundárnej osteoporózy, ako je osteoporóza indukovaná glukokortikoidmi, osteporóza indukovaná hypertyreodizmom, osteoporóza indukovaná imobilizáciou, osteoporóza indukovaná heparínom alebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity u stavovca, ako napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi trpiacemu sekundárnou osteoporózou podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie sekundárnej osteoporózy.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi trpiacemu osteoporózou indukovanou glukokortikoidom podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie osteoporózy indukovanej hypertyreodizmom u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, trpiacemu osteoporózou indukovanou hypertyreodizmom, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej hypertyreodizmom.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie osteoporózy indukovanej imobilizáciou u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, trpiacemu osteoporózou indukovanou imobilizáciou, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej imobilizáciou.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie osteoporózy indukovanej heparfhom u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, trpiacemu osteoporózou indukovanou heparínom, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej heparínom.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie osteoporozy indukovanej potlačením imunity u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, trpiacemu osteoporózou indukovanou potlačením imunity, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej potlačením imunity.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie zlomenín kostí u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, ktorý utrpel zlomeninu kosti, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej proliečivo alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny alebo proliečiva v množstve účinnom na liečenie zlomenín kostí. V jednej realizácii tohto spôsobu liečenia zlomenín kosti sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny podáva lokálne na miesto zlomeniny kosti. V inej realizácii tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny podávajú systemicky.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda urýchľovanie hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čeľuste u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, ktorý podstúpil rekonštrukciu tváre alebo rekonštrukciu hornej alebo dolnej čeľuste, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na urýchlenie hojenia kostí. V jednej realizácii tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny podáva lokálne na miesto rekonštrukcie kosti.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda indukcie zarastania protézy u stavovcov, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcov, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na zarastanie protézy.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda indukcia vertebrálnej synostózy u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, ktorý podstúpil operáciu s cieľom synostózy chrbtice, podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda podporovanie rastu dlhých kosti u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, trpiacemu nedostatočnou veľkosťou dlhej kosti, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve podporujúcom rast dlhej kosti.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda posilňovanie kostného štepu u stavovca, napríklad cicavca (vrátane človeka), ktorého podstata spočíva v tom, že sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, ktorý dostal kostný štep, podáva zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny v množstve posilňujúcom kostný štep.
Okrem toho je zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny možné použiť ako alternatívu kostného štepu. V jednej realizácii tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny podáva lokálne na miesto kostného štepu. Podľa inej realizácie tohto spôsobu sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny podáva injekčné priamo ku kosti alebo sa priamo aplikuje na povrch kosti.
Prednostná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny leží v rozmedzí 0,001 až 100 mg/kg. Mimoriadne prednostná denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny leží v rozmedzí od 0,01 do 10 mg/kg.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia na zvyšovanie kostnej hmoty, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na zvyšovanie kostnej hmoty a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou, u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie stavu, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na lokálne alebo systemické liečenie osteoporózy, zlomenín kostí, osteotómie, straty kosti spojenej s periodontitis, náhradu kostného štepu alebo indukciu zarastania protézy u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie sekundárnej osteoporózy, ako je osteoporóza indukovaná gkukpkortikoidmi, osteoporóza indukovaná hypertyreodizmom, osteoporóza indukovaná imobilizáciou, osteoporóza indukovaná heparínom alebo osteoporóza indukovaná potláčaním imunity u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie sekundárnej osteoporózy, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie osteoporózy u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na urýchľovanie hojenia zlomenín kostí u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie zlomenín kostí, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na ošetrenie osteotómie u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve obnovujúcom výstavbu kosti, pričom toto množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny obnovujúce výstavbu kosti je dostatočné na obnovenie kosti v oblasti kostných defektov, ktoré sú následkom osteotómie, a farmaceutický vhodný nosič. V jednej realizácii sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutická soľ tejto zlúčeniny podáva lokálne na miesto osteotómie.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na uľahčovanie hojenia kostí po osteotómii u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstvo účinnom na hojenie kosti.
V jednej realizácii sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutická soľ tejto zlúčeniny podáva lokálne na miesto osteotómie.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie straty alveolárnej alebo mandibulámej kosti u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečenie straty alveolárnej alebo mandibulámej kosti, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie juvenilného idiopatické úbytku kostnej hmoty u detí, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie juvenilného úbytku kostnej hmoty, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na zlepšovanie hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čeľuste u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na zlepšovanie hojenia kostí po rekonštrukcií tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čeľuste, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie straty kosti spojenej s periodontitis u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie straty kosti spojenej s periodontitis, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na ošetrenie zarastania protézy u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na podporu zarastania protézy, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na indukciu vertebrálnej synostozy u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na urýchlenie hojenia kostí pri predlžovaní dlhých kostí u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na zvyšovanie kostnej hmoty, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej glukokortikoidmi, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie osteoporózy indukovanej hypertyreodizmom u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej hypertyreodizmom, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie osteoporózy indukovanej imobilizáciou u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej imobilizáciou, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie osteoporózy indukovanej heparínom u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej heparínom, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia na liečenie osteoporózy indukovanej potlačením imunity u stavovcov, napríklad cicavcov (vrátane človeka), ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny v množstve účinnom na liečenie osteoporózy indukovanej potlačením imunity, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je kombinácia, ktorá obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny a ďalšiu zlúčeninu uvedenú ďalej.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny a antiresorpčné činidlo, alebo farmaceutický vhodnú soľ tohto činidla a takáto kompozícia na liečenie (napríklad prevenciu) stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou, ako je osteoporóza, u stavovcov, napríklad cicavcov (napríklad ľudí, predovšetkým žien), alebo použitie takejto kompozície na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
Kombinácia podľa vynálezu obsahuje terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo jej farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny a terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je antiresorpčné činidlo alebo farmaceutický vhodná soľ tohto činidla ako agonista/antagonista estrogénu alebo bisfosfonát.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie stavovcov, napríklad cicavcov, ktoré vykazujú nízku kostnú hmotu, pri ktorom sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, ktorý vykazuje nízku kostnú hmotu podáva a) množstvo prvej zlúčeniny, pričom touto prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny a b) množstvo druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je antiresorpčné činidlo alebo farmaceutický vhodná soľ tohto činidla ako agonista/antagonista estrogénu alebo bisfosfonát.
Takéto kompozícia a spôsoby je možné používať tiež na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
V prednostnej realizácii tohto spôsobuje stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, osteoporóza.
Podľa inej prednostnej realizácie sa pri tomto spôsobe prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú v podstate súčasne.
Podľa inej prednostnej realizácie sa pri tomto spôsobe prvá zlúčenina podáva počas asi 1 týždňa až asi 5 rokov.
V mimoriadne prednostnej realizácii sa prvá zlúčenina podáva počas asi 1 týždňa až asi 3 rokov.
Po podávaní prvej zlúčeniny prípadne nasleduje podávanie druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je agonista/antagonista estrogénu, počas asi 3 mesiacov až asi 3 rokov, pričom prvá zlúčenina sa počas druhého obdobia (asi 3 mesiacov až asi 3 rokov) nepodáva.
Alternatívne je podávanie prvej zlúčeniny nasledované podávaním druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je agonista/antagonista estrogénu, počas obdobia dlhšieho ako asi 3 roky, pričom prvá zlúčenina sa počas tohto viac ako trojročného obdobia nepodáva.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu kit, ktorý obsahuje:
a) množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) množstvo antiresorpčného činidla, alebo farmaceutický vhodnej soli tohto činidla ako agonistu/antagonistu estrogénu, alebo bisfosfonátu, a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny a iné kostné anabolické činidlo (druhým kostným anabolickým činidlom však môže byť odlišná zlúčenina všeobecného vzorca (I)), alebo farmaceutický vhodnú soľ tohto činidla a použitie takejto kompozície pri liečení stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou, ako je osteoporóza, u stavovcov, napríklad cicavcov (napríklad ľudí, predovšetkým žien), alebo použitie takejto kompozície pri inom zvyšovaní kostnej hmoty. Takáto kombinácia obsahuje terapeuticky účinné množstvo prvej zlúčeniny, ktorou je zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny a terapeuticky účinné množstvo druhej zlúčeniny, ktorou je iné kostné anabolické činidlo alebo farmaceutický vhodná soľ tohto činidla.
Ešte ďalšou aplikáciou vynálezu je teda liečenie stavovcov, napríklad cicavcov, ktoré vykazujú nízku kostnú hmotu, pri ktorom sa stavovcovi, napríklad cicavcovi, ktorý vykazuje nízku kostnú hmotu podáva
a) množstvo prvej zlúčeniny, pričom touto prvou zlúčeninou je zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny a
b) množstvo druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je iné kostné anabolické činidlo alebo farmaceutický vhodná soľ tohto činidla.
Takéto kompozícia a spôsoby je možné používať tiež na iné zvyšovanie kostnej hmoty.
V prednostnej realizácii tohto spôsobuje stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou, osteoporóza.
V prednostnej realizácii sa pri tomto spôsobe prvá zlúčenina a druhá zlúčenina podávajú v podstate súčasne.
Podľa ďalšieho aspektu je predmetom vynálezu kit, ktorý obsahuje:
a) množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
b) množstvo druhej zlúčeniny, pričom touto druhou zlúčeninou je iné kostné anabolické činidlo alebo farmaceutický vhodná soľ tohto činidla v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
c) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
Pri ktoromkoľvek z uvedených spôsobov alebo v krtoch alebo kompozíciách sa dáva prednosť alebo zvláštna prednosť určitým kostným anabolickým činidlám, agonistom/antagonistom estrogénu a bisfosfonátom.
Ako prednostné kostné anabolické činidla je možné uviesť IGF-1, prostaglandíny, agonistov/antagonistov prostaglandínu, fluorid sodný, paratyreoidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyreoidného hormónu, peptidy príbuzné paratyreoidnému hormónu, aktívne fragmenty a analógy peptidov príbuzných paratyreoidnému hormónu, rastové hormóny alebo sekretagógy rastového hormónu a ich farmaceutický vhodné soli.
Ako prednostných agonistov/antagonistov estrogénu je možné uviesť droloxifén; raloxifén; tamoxifén: 4-hydroxytamoxifén; toremifén; centchróman; levormeloxifén; idoxifén: 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol; (4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl)-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón;
3-(4-(l,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylovú kyselinu;
2- (4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol: cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol;
cis-1 -[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
1- (4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolín.
Ako mimoriadne prednostných agonistov/antagonistov estrogénu je možné uviesť droloxifén;
3- (4-( 1,2-difenylbut-1 -enyl)fenyl)akrylovú kyselinu;
2- (4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetraizo-chinolín.
Ako prednostné bisfosfonáty je možné uviesť tiludrónovú kyselinu, alendrónovú kyselinu, zolendrónovú kyselinu, ibandrónovú kyselinu, risendrónovú kyselinu, etidrónovú kyselinu, klodrónovú kyselinu, pamidrónovú kyselinu, a ich farmaceutický vhodné soli.
Je zrejmé, že zo zlúčenín, ktoré sa v kombináciách podľa vynálezu používajú ako druhé zlúčeniny, môžu vznikať farmaceutický vhodné soli a proliečivá. Všetky tieto vzniknuté proliečivá a farmaceutický vhodné soli patria do rozsahu tohto vynálezu. Ako príklady mimoriadne prednostných soľných foriem je možné uviesť citrát droloxifénu, hydrochlorid raloxifénu, citrát tamoxifénu a citrát toremifénu.
Pod pojmom „stav, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou“ sa rozumie stav, pri ktorom je úroveň kostnej hmoty pod normálnou hladinou špecifickou pre vek, ako je definovaná v štandardoch Svetovej organizácie „Assesment of Fracture Risk and íts Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843“. Pod takýmto stavom sa rozumie napríklad primárna a sekundárna osteoporóza. Ako príklady sekundárnej osteoporózy je možné uviesť osteoporózu indukovanú glukokortikoidmi, osteoporózu indukovanú hypertyreodizmom, osteoporózu indukovanú imobilizáciou, osteoporózu indukovanú heparínom a osteoporózu indukovanú potlačením imunity. Patria sem tiež periodontálna choroba, strata alveolárnej kosti, osteotómia a juvenilný idiopatický úbytok kostnej hmoty. Pod stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou sa tiež rozumejú dlhodobé komplikácie osteoporózy, ako je zakrivenie chrbtice, strata výšky a voperovanie protézy.
Pojem „stav, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou“ sa vzťahuje tiež na stavovce, napríklad cicavce, u ktorých je pravdepodobnosť vývoja niektorej z vyššie uvedených chorôb, ako je osteoporóza, vyššia ako priemerná (napríklad ženy po prechode, muži nad 60 rokov).
Ako príklady ďalších stavov je možné uviesť urýchľovanie zlomenín, urýchľovanie prijatia kostných štepov, urýchľovanie hojenia kostí po rekonštrukcii tváre alebo rekonštrukcii hornej alebo dolnej čeľuste, indukciu zarastania protézy, vertebrálnu synostózu a predlžovanie dlhých kostí.
Zlúčeniny a kompozície podľa vynálezu sa tiež môžu používať spolu s ortopedickým aparátom, ako sú košíčky na fúziu chrbtice (spínal fusion cages), kovový aparát na fúziu chrbtice, zariadenie na vnútornú a vonkajšiu fixáciu kosti, skrutky a klince.
Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že sa pod pojmom „kostná hmota“ v skutočnosti rozumie hmotnosť kosti na jednotku plochy, ktorá je niekedy (aj keď nie úplne presne) označovaná ako minerálna hustota kosti.
Pojem „liečenie“ alebo „liečba“, ako sa používa v tomto texte, takisto zahrnuje preventívnu (napríklad profylaktickú) a paliatívnu liečbu.
Prívlastok „farmaceutický vhodný“ sa používa na označenie nosičov, riedidiel, excipientov a/alebo solí, ktoré musia byť kompatibilné s ďalšími zložkami formulácie a nepoškodzujú recipienta.
Ako príklady päť- až šesťčlenných aromatických kruhov, ktoré’ prípadne obsahujú 1 alebo 2 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z kyslíka, dusíka a síry (to znamená kruhov v definícii X), je možné uviesť fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl- a pyrazinylskupinu.
Ako príklady čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- až osemčlenných kruhov, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z kyslíka, síry a dusíka (to znamená kruhov v definícii Ar, Ar1 a Ar2), je možné uviesť cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl- a fenylskupinu. Ako ďalšie príklady päťčlenných kruhov je možné uviesť furyl-, tienyl-, 2H-pyrolyl-, 3H-pyrolyl, pyrolyl-, 2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl-, pyrolidinyl-, 1,3-dioxolanyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, 2H-imidazolyl-, 2-imidazolinyl-, imidazolidinyl-, pyrazolyl-, 2-pyrazolinyl-, pyrazolidinyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, 1,2-ditiolyl-, 1,3-ditiolyl-, 3H-l,2-oxatiolyl-, 1,2,3-oxadiazolyl-, 1,2,4-oxadiazolyl-, 1,2,5-oxadiazolyl-, 1,3,4-oxadiazolyl-, 1,2,3-triazolyl-, 1,2,4-triazolyl-, 1,3,4-tiadiazolyl-, 1,2,3,4-oxatriazolyl-, 1,2,3,5-oxatriazolyl-, 3H-l,2,3-dioxazolyl-, 1,2,4-dioxazolyl-, 1,3,2-dioxazolyl, l,3,4-dioxazolyl-,5H-1,2,5-oxatiazolyl- a 1,3-oxatiolylskupinu.
Ako ďalšie príklady šesťčlenných kruhov je možné uviesť 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,2-dioxinyl-, 1,3-dioxinyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-ditianyl-, tiomorfolinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1,2,4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl-, 1,3,5-tritianyl-, 4H-1,2-oxazinyl-, 2H-l,3-oxazinyl-, 6H-l,3-oxazinyl-, 6H-l,2-oxazinyl-, 1,4-oxazinyl-, 2H-l,2-oxazinyl-, 4H-1,4-oxazinyl-, 1,2,5-oxatiazinyl-, 1,4-oxazinyl-, o-izoxazinyl-, ρ-izoxazinyl-, 1,2,5-oxatiazinyl-, 1,2,6-oxatiazinyl-, 1,4,2-oxadiazinyl- a 1,3,5,2-oxadiazinylskupinu.
Ako ďalšie príklady sedemčlenných kruhov je možné uviesť azepinyl-, oxepinyl-, tiepinyl- a 1,2,4-diazepinylskupinu.
Ako ďalšie príklady osemčlenných kruhov je možné uviesť cyklooktyl, cyklooktenyl a cyklooktadienylskupinu.
Ako príklady bicyklických kruhov, ktoré sú zložené z dvoch anelovaných nezávisle čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- a/alebo šesťčlenných kruhov a ktoré brané nezávisle nezávisle prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z dusíka, síry a kyslíka, je možné uviesť indolizinyl-, indolyl-, izoindolyl-, 3H-indolyl-, ΙΗ-izoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)- pyridinyl-, pyrano(3,4-b)pyrolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzo(c)tienyl-, ΙΗ-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, antranilyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, 1,8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-, izoindenyl-, nafityl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,4-benzodioxanyl-, pyrido(3,4-b)pyridinyl-, pyrido(3,2-b)pyridinyl-, pyrido(3,4-b)-pyridinyl-, 2H-l,3-benzoxazinyl-, 2H-l,4-benzoxazinyl-, lH-2,3-benzoxazinyl-, 4H-3,l-benzoxazinyl-, 2H-1,2 benzoxazinyl- a 4H-l,4-benzoxazinylskupinu.
Ako príklady tricyklických kruhov zložených z troch anelovaných, nezávisle čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- a/alebo šesťčlenných kruhov, ktoré brané nezávisle, prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka, je možné uviesť indacenyl, bifenylenyl, acenaftylenyl, fluorenyl, fenalenyl, fenantrenyl, antracenyl, naftotienyl, tiantrenyl, xantenyl, fenoxatiinyl, karbazolyl, karbolinyl, fenantridinyl, akridinyl, perimidinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxazinyl. Do rozsahu vynálezu patria úplne nasýtené a všetky čiastočne nenasýtené formy týchto kruhov. V týchto heterocyklických kruhoch môže byť dusík umiestnený ako heteroatóm v ktorejkoľvek polohe vrátane polohy koncového atómu dusíka. V týchto heterocyklických kruhoch môže byť síra takisto substituovaná ako heteroatóm v ktorejkoľvek polohe, ktorá nie je polohou koncového atómu mostíka.
Pod pojmom „alkylén“ sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným, z ktorého obidvoch terminálnych atómov uhlíka je odstránený vodíkový atóm. Ako príklady takýchto skupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť metylén-, etylén-, propylén-, butylén-, pentylén-, hexylén- a heptylénskupinu.
Pod pojmom „alkenylén“ sa rozumie raz nenasýtený uhľovodíkový zvyšok, ktorý obsahuje jednu dvojitú väzbu, ktorého reťazec je priamy alebo rozvetvený a v ktorom je z obidvoch terminálnych atómov uhlíka odstránený atóm vodíka. Ako príklady takýchto skupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť etenylén- (alebo vinylén), propenylén-, butenylén-, pentanylén-, hexenylén- a heptenylénskupinu.
Pod pojmom „alkinylén“ sa rozumie vo forme dvojitej väzby dvakrát nenasýtený uhľovodíkový zvyšok s reťazcom priamym alebo rozvetveným, v ktorom je z obidvoch terminálnych atómov uhlíka odstránený atóm vodíka. Ako príklady takýchto skupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť etinylénpropinylén-, butinylén-, pentinylén-, hexinylén- a heptinylén-skupinu.
Pod pojmom halogén sa rozumie chlór, bróm, jód alebo fluór.
Pod pojmom „alkyl“ sa rozumie nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Ako príklady takýchto alkylskupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, sek. butyl-, terc, butyl-, pentyl-, izopentyl-, neopentyl-, terc, pentyl-, 1-metylbutyl-, 2-metylbutyl-, 3-metylbutyl-, hexyl-, izohexyl-, heptyl- a oktylskupinu.
Pod pojmom „alkoxy“ sa rozumie nasýtená alkylskupina s reťazcom priamym alebo rozvetveným, ktorá je viazaná cez atóm kyslíka. Ako príklady takýchto alkoxyskupín (ktoré berú do úvahy stanovenú dĺžku reťazca) je možné uviesť metoxy-, etoxy-, propoxy-, izopropoxy-, butoxy-, izobutoxy-, terc, butoxy-, pentoxy-, izopentoxy-, neopentoxy-, terc, pentoxy-, hexoxy-, izohexoxy-, heptoxy- a oktoxyskupinu.
V uvedených mono-N- alebo di-N,N-alkylových skupinách s 1 až x atómami uhlíka v každej z alkylových častí (kde x predstavuje celé číslo), je počet atómov uhlíka každej z alkylových častí braný nezávisle. Tak napríklad do rozsahu pojmu di-N,N-alkylamino- s 1 až x atómami uhlíka v každej z alkylových častí patrí metyletylaminoskupina.
Ak nie je uvedené niečo iné, sú zvyšky M definované skôr, prípadne substituované (napríklad prosté uvedenie substituentu, ako napríklad R1, v podskupine alebo závislom nároku neznamená, že M je vždy substituovaný zvyškom R1, ak nie je doslovne uvedené, že „M je substituovaný R1 ). Ale v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde K predstavuje väzbu a M predstavuje fenylskupinu, je táto fenylskupina substituovaná 1 až 3 substituentmi. Okrem toho, v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), kde Ar alebo Ar1 predstavuje úplne nasýtený päť- až osemčlenný kruh, je tento kruh nesubstituovaný.
Ak karbocyklický alebo heterocyklický zvyšok môže byť viazaný alebo inak pripojený k uvedenému substrátu prostredníctvom rôznych atómov kruhu a konkrétne miesto takéhoto pripojenia nie je uvedené, potom prichádzajú do úvahy všetky možné miesta pripojenia, či už prostredníctvom atómu uhlíka, alebo napríklad trojväzbového atómu dusíka. Tak sa napríklad pod pojmom „pyridyl“ rozumie 2-, 3- alebo 4-pyridylskupina, pod pojmom „tienyl“ 2- alebo 3-tienylskupina atď.
Pod pojmom „farmaceutický vhodné soli“ sa rozumejú soli obsahujúce netoxické anióny. Ako neobmedzujúce príklady takýchto solí je možné uviesť chlorid, bromid, jodid, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, acetát, maleát, fúmarát, oxalát, laktát, tartrát, citrát, glukonát, metánsulfonát a 4-toluénsulfonát. Do rozsahu pojmu „farmaceutický vhodné soli“ takisto patria soli s netoxickými katiónmi. Ako neobmedzujúce príklady takýchto solí je možné uviesť soli, ktoré obsahujú katióny sodíka, draslíka, vápnika, horčíka, amónia alebo protónovaného benzatínu (Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu), cholínu, etanolamínu, dietanol-amínu, etyléndiamínu, meglumínu (N-metylglukamínu), benetamínu (N-benzylfenyletylamínu), piperazínu alebo trometamínu (2-amino-2-hydroxymetyl-l,3-propándiolu).
Pod pojmom „rozpúšťadlo inertné proti reakcii“ alebo „inertné rozpúšťadlo“ sa v tomto texte rozumie rozpúšťadlo, ktoré neinteraguje s východiskovými látkami, reakčnými činidlami, medziproduktmi alebo produktmi spôsobom, ktorý by mal nepriaznivé účinky na výťažok požadovaného produktu.
Odborníkovi v odbore chémie bude jasné, že určité zlúčeniny podľa tohto vynálezu budú obsahovať jeden alebo viac atómov, ktoré môžu byť v zvláštnych stereochemických alebo geometrických konfiguráciách za vzniku stereoizomérov, ako sú enantioméry a diastereoizoméry, a konfiguračných izomérov, ako sú cis- a trans-olefíny a cis- a trans-substitučné konfigurácie na nasýtených alicyklických kruhoch. Všetky takéto izoméry a ich zmesi sú predmetom tohto vynálezu.
Do rozsahu vynálezu tiež patria hydráty a solváty zlúčenín podľa vynálezu.
Skratkou DTT sa označuje ditiotrietol, skratkou DMSO sa označuje dimetylsulfoxid a skratkou EDTA etyléndiamíntetraoctová kyselina.
Spôsoby a zlúčeniny podľa vynálezu vedú k tvorbe kosti, ktorej výsledkom je znížený počet zlomenín. Tento vynález predstavuje významný príspevok v tomto odbore tým, že poskytuje zlúčeniny, kompozície a spôsoby, ktoré zvyšujú a zachovávajú kostnú hmotu, čo sa prejavuje prevenciou retardácií a/alebo regresií osteoporozy a príbuzných kostných porúch.
Ďalšie znaky a výhody budú zrejmé z opisu a nárokov tohto vynálezu.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia glaukómu u cicavca, ktorý ním trpí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takémuto cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický vhodnej soli zlúčeniny alebo proliečiva.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob liečenia očnej hypertenzie u cicavca, ktorý ňou trpí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa takémuto cicavcovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický vhodnej soli zlúčeniny alebo proliečiva.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je obvykle možné pripravovať spôsobmi, ktoré zahrnujú spôsoby známe v odbore chémie, konkrétne v svetle ďalej uvedeného opisu. Určité spôsoby výroby zlúčenín podľa vynálezu tvoria ďalšie znaky tohto vynálezu a sú ilustrované v nasledujúcich reakčných schémach. Iné spôsoby sú opísané v príkladoch realizácie vynálezu.
Niektoré substituenty (napríklad karboxylové) je najvýhodnejšie možné pripravovať konverziou inej íunkčnej skupiny (tak je možné napríklad karboxyskupinu pripraviť prevedením hydroxyskupiny alebo skupiny karboxaldehydu) po uskutočnení syntetickej sekvencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je možné pripravovať použitím postupov znázornených v schémach 1 až 5. Tieto postupy zahrnujú (a) postupnú alkyláciu sulfónamidu alebo amidu použitím dvoch vhodných alkylačných činidiel, obvykle alkylhalogenidov alebo alkylsulfonátov; (b) alkyláciu sulfónamidu alebo amidu alkylhalogenidom alebo alkylsulfonátom; alebo (c) reduktívnu amináciu aldehydu, po ktorej nasleduje reakcia s acylačným činidlom, ako napríklad acylchloridom, chlórformiátom, izokyanátom alebo chlórkarbonylamidom; alebo sulfonylačným činidlom, ako napríklad sulfonylchloridom. Pri uskutočňovaní postupnej alkylácie bude jedno z alkylačných činidiel obsahovať časť Q-Z, v ktorej je zvyšok Z vhodne chránený, ak je to nevyhnutné, a druhé alkylačné činidlo bude obsahovať časť K-M, v ktorom sú všetky funkčné skupiny, ktoré vyžadujú ochranu, vhodne chránené. Poradie alkylácie, to znamená, či sa alkylačné činidlo obsahujúce časť Q-Z pridá ako prvé alebo ako druhé, závisí od reaktivity elektrofilného bočného reťazca. Pri realizácii reduktívnej amínácie môže byť časť Q-Z pripojená k amínovému činidlu alebo k aldehydovému činidlu, v závislosti od jednoduchosti prípravy činidiel a reaktivity týchto činidiel pri reakcii reduktívnej amínácie. Po reduktívnej aminácii nasleduje acylácia alebo sulfonylácia vhodným acylačným činidlom alebo sulfonylchloridom a ak je to žiaduce, produkt sa hydrolyzuje. Východiskové látky, ako napríklad amíny, aldehydy a alkylačné činidlá, sa pripravujú spôsobmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. V tomto texte sú opísané určité spôsoby ich prípravy, ktorým sa dáva prednosť.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, sa pripravujú spôsobmi znázornenými ďalej v schémach 1 a 2. Reakčné sekvencie obvykle zahrnujú postupnú alkyláciu vhodného sulfónamidu vzorca (1) alebo amidu vzorca (1), dvoma vhodnými alkylhalogenidmi alebo alkylsulfonátmi. Postupy podľa schémy 1 a 2 sa odlišujú len v poradí prídavku dvoch alkylačných činidiel. Poradie alkylácie sa obvykle volí v závislosti od reaktivity bočného elektrofilného reťazca. Obvykle sa prednostne ako prvý zavádza menej reaktívny elektrofilný bočný reťazec. To obmedzujú dialkyláciu, ku ktorej dochádza v prvom alkylačnom stupni, a teda vedie k vyššiemu výťažku monoalkylovanej zlúčeniny, ktorá sa má podrobiť ďalšej alkylácii. Pri postupoch podľa schémy 1 a 2 jedno z alkylačných činidiel obsahuje karboxylovú kyselinu alebo izoester kyseliny, v prípade, ak je to nutné, maskový vhodnou chrániacou skupinou. V schémach 1 a 2 je prekurzorom karboxylovej kyseliny vzorca (3) ester karboxylovej kyseliny, kde R predstavuje vhodnú chrániacu skupinu karboxylovej kyseliny. Touto chrániacou skupinou je nižšia alkylskupina s priamym reťazcom, prednostne metylskupina alebo etylskupina, alebo terc, butylskupina alebo fenylskupina. Pri použití postupov známych odborníkom v tomto odbore je pri príslušnej modifikácii postupov znázornených v týchto schémach možné použiť iné izoestery kyseliny (pozri napríklad schéma 6 znázorňujúca prípravu tetrazolov). Ako obvyklé alkylačné činidlá je možné uviesť primáme, sekundárne, benzylové alebo alylové halogenidy a sulfonáty. Prednosť sa dáva alkylbromidom alebo alkyljodidmom.
Sulfónamidy alebo amidy vzorca (1) sa prevádzajú na svoje anióny použitím silnej bázy ako napríklad hydridu sodného, diizopropylamidu lítneho, bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, bis(trimetylsilyl)amidu draselného, terc, butoxidu draselného atd’., v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad Ν,Ν-dimetyl-formamide, tetrahydrofuráne alebo zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu a benzénu, pri teplote od asi -78 do asi 100 °C. Výsledný anión sa alkyluje vhodným alkylhalogenidom alebo alkylsulfonátom vzorca (2) alebo (3) (kde X' predstavuje halogenidový alebo sulfonátový zvyšok alkylačného činidla) pri teplote od asi 0 do asi 100 °C, čím sa získajú príslušné monoalkylované zlúčeniny vzorca (4) alebo (5). V niektorých prípadoch sa získajú rôzne množstvá vedľajšieho produktu z dialkylácie amidu alebo sulfónamidu, ktorý je možné odstrániť použitím chromatografických postupov, prednostne bleskovou chromatografiou (W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978). Po dokončení prvej alkylácie, je zlúčeniny vzorca (4) alebo (5) možné previesť na anión použitím vhodnej bázy, ako napríklad hydridu sodného, bis(trimetylsilyl)amidu lítneho, diizopropylamidu lítneho, bis(trimetylsilyl)amidu draselného, terc, butoxidu draselného alebo uhličitanu draselného, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad Ν,Ν-dimetylformamide, tetrahydroíuráne, zmesi Ν,Ν-dimetylformamidu a benzénu alebo acetónu, pri teplote od asi -78 do asi 100 °C. Alkyláciou aniónu použitím vhodného druhého alkylhalogenidu alebo alkylsulfonátu (zlúčeniny vzorca (3) alebo (2)) sa získa príslušná dialkylovaná zlúčenina vzorca (6). V prípade, že R predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, sa ester vzorca (6) hydrolyzuje na príslušnú karboxylovú kyselinu všeobecného vzorca (I) použitím zriedeného vhodného bázického roztoku. Táto hydrolýza sa prednostne uskutočňuje použitím hydroxidu sodného alebo draselného vo vodnom metanole alebo etanole, hydroxidu lítneho vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle alebo vodnom tetrahydrofuráne, pri teplote asi 0 až asi 80 °C, alebo použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe a sú napríklad opísané v „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991.
Schéma 1
l.Báza
G--A---NH2 ------------j 2. X'—KM ·>
I. Báza
2. X'—o—co3r
G—A--N—Q—COjR
K--M
1. NaOH G---A---N·---QCO
- I
2. HjO KM
Schéma 2
G-—A--NH2
1. Báza ---- - - .__ ΓΪ A M rx 1. Báza
2. X— ~a·—co2r H 2. X'----K---M
3 5 2
G---A---N--Q---COjR
K--M
1. NaOH
2. HaO*
G--A---N--Q--CO2H
I
K--M
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík je tiež možné pripravovať z amínov spôsobmi znázornenými v schémach 3 a 4. Zlúčeniny vzorca (9) a (10) je možné získať na trhu alebo je možné ich pripraviť použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (pozri „The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivates, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Tak je východiskové amíny napríklad možné pripraviť z príslušných nitrilov vzorca (7) alebo (8). Tieto nitrily sú buď dostupné na trhu, alebo je možné ich pripraviť použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (pozri Rappa port, „The Chemistry of the Cyano Group“, Interscience, New York, 1970 alebo Patai a Rappaport, „The Chemistry of Functional Groups“, časť. 2.. Wiley, New York, 1983). Nitril vzorca (7) alebo (8) sa redukuje redukčným činidlom, ako je bóran-tetrahydrofúránový komplex, bóran-metylsulfidový komplex alebo lítiumalumíniumhydrid, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, pri teplote od asi -78 °C do asi 60 °C. Alternatívne sa nitril hydrogenizuje pod atmosférou vodíka alebo obvykle pri tlaku 0 až 345,5 kPa v prítomnosti Raneyovho niklu alebo platinového alebo paládiového katalyzátora v protickom rozpúšťadle, ako napríklad metanole alebo etanole, pri teplote od asi 0 do asi 50 °C. S cieľom uľahčiť redukciu môže byť žiaduce pridať ekvivalent kyseliny, ako napríklad chlorovodíka. Výsledné amíny vzorca (9) alebo (10) sa prevedú na sulfonamidovú zlúčeninu vzorca (11) alebo (12) sulfonyláciou sulfonylchloridom. Alternatívne je možné tento amín previesť na amid vzorca (11) alebo (12) acyláciou vhodným acylchloridom. Ako sulfonylačná, tak aj acylačná reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti slabej bázy, ako napríklad trietylamínu, pyridínu alebo 4-metylmorfolínu, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride alebo dietyléteri, pri teplote od asi -20 °C do asi 50 °C. Alternatívne sa uskutočni kopulácia amínov vzorca (9) alebo (10) s karboxylovou kyselinou účelne v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dichlórmetáne alebo Ν,Ν-dimetylformamide použití kopulačného činidla, ako napríklad hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu (EDC) alebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v prítomnosti 1-hydroxybenzo-triazolhydrátu (HOBT), za vzniku zlúčenín vzorca (11) alebo (12). Ak je amín prítomný vo forme hydrochloridovej alebo inej soli, prednostne sa k reakčnej zmesi pridáva jeden ekvivalent vhodnej bázy, ako napríklad trietylamínu. Alternatívne je kopuláciu možné uskutočniť použitím kopulačného činidla, ako napríklad benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumhexa-fluorfosfátu (BOP) v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad metanole. Takéto kopulačné reakcie sa obvykle uskutočňujú pri teplotách od asi 30 do asi 80 °C, prednostne pri 0 až 25 °C. Diskusiu iných podmienok, ktoré sa používajú pri kopulácii peptidov, je možné nájsť v publikácii Houben-Weyl, zv. XV, časť II, E. Wunsch, ed., George Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Alkyláciou, a ak je to žiaduce, deprotekciou zlúčeniny vzorca (11) alebo (12) znázornenou v schémach 1 a 2 sa získa príslušná kyselina vzorca (13) a (14). Zlúčeniny vzorcov (11) a (12) sa alkylujú podobným spôsobom, aký je znázornený vyššie v schémach 1 a 2 pre alkyláciu zlúčenín vzorcov (1), (4) a (5). Ak je to nutné, alkylované produkty sa podrobia deprotekcii, čím sa získajú zlúčeniny vzorcov (13) a (14).
Amíny vzorca (9) a (10) je tiež možné pripravovať redukciou vhodného amidu vzorca (15) a (16). Túto redukciu je možné uskutočňovať použitím reakčných činidiel, ako napríklad boran-tetrahydrofuránového komplexu, bóran-metylsulfidového komplexu alebo diizobutylalumíniumhydridu, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, pri teplote od asi -78 do asi 60 °C.
Amíny vzorca (9) a (10) je možné takisto získať z príslušných nitroprekurzorov redukciou nitroskupiny použitím redukčných činidiel, ako je zinok/chlorovodík, hydrogenizáciou v prítomnosti Raneyovho niklu, paládiových alebo platinových katalyzátorov a iných činidiel, ako je to opísané v P. N. Rylander, „Hydrogenation Methods“, Academic Press, New York, 1985.
Schéma 3
G--A--N--Q — -CO2H I. Báza A λ M
2. X'---Q---CO2R G H
3
13 ! 3. Hydrolýza 11
M
Schéma 4
[H]
.......»
GACI
Báza
1. Báza
2. X’----K---M
3. Hydrolýza
Amíny a alkylačné činidlá, ktoré sú užitočné pre opísané syntézy a ich prípravu, je možné nájsť ďalej v časti nazvanej Preparatívne postupy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je možné tiež pripraviť reduktívnou amináciou aldehydu, ktorý obsahuje vhodnú príslušným spôsobom chránenú kyslú funkčnú skupinu použižím amínu. Tento postup je znázornený v schéme 5. Vhodnú príslušným spôsobom chránenú funkčnú skupinu môže alternatívne obsahovať amín.
Reduktívna aminácia sa obvykle uskutočňuje použitím redukčného činidla, ako napríklad kyanbórhydridu sodného alebo triacetoxybórhydridu sodného, prednostne pri pH 6 až 8. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v protickom rozpúšťadle, ako napríklad metanole alebo etanole, pri teplote od asi -78 do asi 40 °C (pozri napr. A. Abdel-Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31,5595 až 5598, 1990). Reduktívnu amináciu je možné tiež uskutočňovať použitím izopropoxidu titánu a kyanbórhydridu sodného (R. J. Mattson et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552 až 2554) alebo je možné dopredu pripraviť imín pri dehydratačných podmienkach a potom uskutočniť redukciu. Výsledný amín vzorca (42) a (42A) sa prevedie na požadovaný amid alebo sulfónamid kopuláciou s chloridom kyseliny, sulfonylchloridom alebo karboxylovou kyselinou, ako je to znázornené v schémach 3 a 4. Ak je to žiaduce, je amínový medziprodukt vzorca (42) alebo (42A) možné previesť na uretán reakciou s chlorformiátom alebo na tetrasubstituovanú močovinu reakciou S chlórkarbonylchloridom. Tieto reakcie sa uskutočňujú v prítomnosti slabej fázy, ako napríklad trietylamine, pyridíne alebo 4-metylmorfolíne, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride alebo dietyléteri, pri teplote od asi -20 °C do asi 50 °C. Amín vzorca (42) alebo (42A) sa prevádza na trisubstituovanú močovinu reakciou s izokyanátom v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride alebo dietyléteri pri teplote -20 °C až 50 °C (pozri napríklad schému 5A). V prípadoch, keď je amín prítomný vo forme hydrochloridovej soli, sa k reakčnej zmesi prednostne pridáva ekvivalent vhodnej bázy, ako napríklad trietylamínu. Ak je to žiaduce, hydrolýzou výsledného sulfónamidu alebo amidu sa pripraví príslušná kyselina.
Schéma 5
H,N—Q—CO2R [H)
OHC--K--M
GACI
Báza
Schéma 5A
G'' '''N--Q—CO2H k I M
1. NaOH
2. H3O+
1. NaOH
2. H30*
H2N--K--M +
OHC—Q--CO2R
IHJ
GACI Báza
HN--Q--CO2R
M
GANCO
1. NaOH 2. H3O+
xA\ G N l --Q--CO2H --k ! M
Opis a prípravu aldehydov užitočných pri postupoch podľa skôr uvedenej schémy 5 je možné nájsť v časti nazvanej preparatívne postupy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík a Z predstavuje tetrazolylskupinu sa pripravujú spôsobom znázorneným v schéme 6. Sulfónamid alebo amid vzorca (4) sa alkyluje vhodným alkylhaloge5 nidom alebo sulfonátom (kde X' predstavuje halogenidovú alebo sulfonátovú skupinu), prednostne primárnym, sekundárnym, benzylovým alebo alylovým alkylbromidom, jodidom alebo sulfonátom, ktorý obsahuje nitrilovú skupinu, za vzniku nitrilu vzorca (59). Táto alkylácia sa uskutočňuje tak, že sa sulfónamid alebo amid vzorca (59) nechá reagovať s bázou, ako napríklad hydridom sodným, bis(trimetylsilyl)amidom lítnym, bis(trimetylsilyl)amidom draselným terc, butoxidom draselným alebo uhličitanom draselným, v aprotickom 10 rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, zmesi dimetylformamidu a benzénu, alebo acetóne. Výsledný anión sa potom nechá reagovať s vhodným alkylacným činidlom. Alkylácia sa uskutočňuje pri asi -78 až asi 100 °C. Prednostné podmienky na prevedenie výsledného nitrilu vzorca (59) na tetrazol vzorca (60) zahrnujú reakciu alkylovaného nitrilu s dibutylcínoxidom a trimetylsilylazidom v refluxujúcom toluéne (S. J. Wittenberger a B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993,58 4139 až 4141, 1993). Prehľad alternatívnych spôsobov prípra15 vy tetrazolov pozri R. N. Butler, Tetrazoles, Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T. ed; Pergamon Press: Oxford, 1984, zv. 5, str. 791 až 838.
Schéma 6
G--A--N--K--M 1. Báza G--A--N--Q —CN
2q-ČN
H
4 / K\ 59
X’ M
(BujSnhO
TMSN3 toluén
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je znázornený v schéme 7. Ester 46 je možné pripraviť použitím opísaných spôsobov (pozri schéma 1 a 2). Následná Hečkova kopulácia tohto medziproduktu s arylhalogenidom (prednostne arylbromidom alebo aryljodidom), aryltrifluormetánsulfonátom alebo kruhovým systémom, ktorý obsahuje vinylbromid, jodid alebo trifluórmetánsulfo25 nát, sa uskutočňuje v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako napríklad octanu paládnatého alebo tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), a trialkylamfnu, ako napríklad trietylamínu. V niektorých prípadoch je k reakčnej zmesi možné pridať ďalšiu látku, ako napríklad triarylfosfín alebo triarylarzén. Reakcia sa obvykle uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide alebo acetonitrile, pri teplote od asi O do asi 150 °C (pozri R. F. Heck, Comp. Org. Syn., zv. 4, kapitola 4. 3, str. 833 alebo Daves a Hallbert, Chem. 30 Rev. 1989, 89, 1433). Ak je to žiaduce, je možné zlúčeninu vzorca (47) hydrolyzovať na príslušnú kyselinu.
Alternatívne je možné zlúčeninu vzorca (47) hydrogenizovať a ak je to žiaduce, ďalej hydrolyzovať na príslušnú kyselinu vzorca (49). Hydrogenizácia sa prednostne uskutočňuje pod atmosférou vodíka, obvykle pri tlaku 0 až 345,5 kPa, v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora v alkoholickom rozpúšťadle, ako napríklad etanole alebo metanole, pri teplote asi 0 až asi 50 °C. Ak M predstavuje čiastočne nasý35 tený kruhový systém, hydrogenizáciou sa získa úplne nasýtený kruhový systém.
Schéma 7
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme I. Zlúčeniny vzorca (51) sa pripravujú spôsobom opísaným v schémach 1 a 2 alkyláciou zlúčeniny vzorca (5) elektrofilom vzorca (2), ktorý na kruhu M obsahuje vhodnú funkčnú skupinu. Zo substituentov na kruhu M musí byť aspoň jeden vhodný pre následnú konverziu na aldehyd. Elektrofil vzorca (2) napríklad môže na kruhu M obsahovať chránenú skupinu alkoholu, ktorú je po alkylácii možné odblokovať a oxidovať na aldehyd použitím reakčných činidiel známych odborníkom v tomto odbore. Tak sa získa zlúčenina vzorca 51. Alternatívny spôsob predstavuje alkylácia elektrofilom vzorca (2), kde M obsahuje vinylovú skupinu. Po alkylácii sa oxidačným štiepením dvojitej väzby získa požadovaný aldehyd vzorca (51). Oxidačné štiepenie je možné uskutočňovať tak, že sa dvojitá väzba prevedie na 1,2-díol v prítomnosti katalytického oxidu osmičelého a N-metylmorfolínu a potom nasleduje oxidačné štiepenie na aldehyd použitím jodistanu sodného. Alternatívne je oxidačné štiepenie možné uskutočňovať ozonolýzou, po ktorej nasleduje redukcia použitím takých činidiel, ako napríklad metylsulfidu, trifenylfosfínu, zinku/kyseliny octovej alebo tiomočoviny, čím sa' získa požadovaný aldehyd vzorca (51). Prídavkom L-kovu, kde L-kov predstavuje akékoľvek organokovové činidlo, ako napríklad organolítnu zlúčeninu alebo Grignardove činidlo, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléteri alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi 80 °C a opísanou následnou hydrolýzou esteru sa získa požadovaná zlúčenina vzorca (50).
Schéma 8
G--A--N--Q--CO5R
1. L-kov
2. Hydrolýza
CHO
Určité zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je alternatívne možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 9. Vhodný sulfónamid alebo amid vzorca (5) sa alkyluje pri podmienkach opísaných pre postup znázornený v schémach 1 a 2. Alkylačným činidlom je elektrofil, ktorý obsahuje aromatický bromid alebo jodid alebo kruhový systém, ktorý obsahuje vinylbromid alebo jodid (Ar1) za vzniku zlúčeniny vzorca (53). Kopuláciou Suzukiho typu získanej zlúčeniny vzorca (53) s arylborónovou kyselinou (Ar2) sa získa zlúčenina vzorca (53a) (prehľad Suzuktho reakcií pozri A R. Martin a Y. Yang, Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221). Kopulačná reakcia sa uskutočňuje použitím asi dvoch ekvivalentov bázy, ako napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu tálneho alebo fosforečnanu draselného, v prítomnosti paládiového katalyzátora, ako napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), octanu paládnatého, chloridu paládnatého, tris(dibenzylidénacetón)di-paládia(O) alebo [l,4-bis(difenylfosfín)bután]paládia(O). Reakciu je možné uskutočňovať vo vodnom alkoholickom rozpúšťadle, ako napríklad metanole alebo etanole; alebo inom vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad vodnom tetrahydrofuráne, vodnom acetóne, vodnom glykoldimetyléteri alebo vodnom benzéne, pri teplote v rozmedzí od asi 0 do asi 120 °C. Ak Ar1 predstavuje čiastočne nasýtený kruh, je v tomto stupni možné uskutočniť redukciu kruhu na nasýtený kruhový systém. Táto transformácia sa uskutočňuje hydrogenizáciou čiastočne nasýteného kruhu v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad paládia alebo platiny v alkoholickom rozpúšťadle (etanole alebo metanole) a/alebo etylacetáte. Hydrolýzou esteru zlúčeniny vzorca (53) alebo (53a) sa, ak je to žiaduce, získa príslušná kyselina. Výsledného kyseliny môžu obsahovať funkčné skupiny na obidvoch kruhových systémoch (Ar1 alebo Ar2), ktoré je možné modifikovať použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. Príklady takýchto modifikácií sú znázornené v schéme 10.
Schéma 9
1. NaH
Ar2B(OH)2
Pd katalyzátor báza.
G--A--N--Q--COjR [ 53a
Ai3
Zlúčeniny vzorca (54), ktoré obsahujú aldehydovú funkčnú skupinu, sa pripravujú spôsobmi znázornenými v schémach 8 a 9. Pri postupe podľa schémy 10 sa reakciou zlúčeniny 54 s vhodným organokovovým činidlom (L-kov), ako napríklad organolítnym činidlom alebo Grignardovým činidlom, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad dietyléten alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi -78 do asi 80 °C a následnou hydrolýzou esteru získa zlúčenina vzorca (56). Alternatívne je možné redukciou aldehydu a následnou hydrolýzou pripraviť zlúčeninu vzorca (55).
Schéma 10
1. ΙΗΊ
2. Hydrolýza
G A--N-—Q CO2H
L· ''CH2OH
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je znázornený v schéme 11. Východiskové alkoholy vzorca (58) sa pripravujú použitím postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore, napríklad postupov znázornených v schémach 1 a 2. Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že pri syntéze niektorých týchto alkoholov môže byť vyžadované použitie chrániacich skupín. Medziprodukt vzorca (58) sa kopuluje s rôznymi arylalkoholmi (M má uvedený význam) použitím podmienok Mitsonobuho kopulácie (prehľad pozri O. Mitsonobu, Synthesis, 1, 1981). Kopulácia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa pridá kopulačné činidlu, ako napríklad trifenylfosfm a dietylazodikarboxylát alebo diizopropylazodikarboxylát v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride alebo tetrahydrofuráne, pri teplote od asi 0 do asi 80 °C. Ak je to žiaduce, následnou hydrolýzou sa získa príslušná kyselina.
Schéma 11
--Q—CO2R
+ M-OH
PPh3
DEAD
G'' --Q--CO2R
5B
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je znázornený v schéme 12. Zlúčenina vzorca (102) sa pridá k zlúčenine vzorca (105) (kde X má význam uvedený pri všeobecnom vzorci (I)) v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako napríklad chloridu titaničitého, alebo minerálnej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej. Ak je to žiaduce, je ester vzorca (106) možné hydrolýzou alebo deprotekciou previesť na príslušnú kyselinu.
Schéma 12
102
Lewisova
105
CO2R kyselina
------—>alebo H*
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je znázornený v schéme 13. Chlórmetylová zlúčenina vzorca (104) sa nechá reagovať s vhodne substituovaným aromatickým systémom, M, ako je 4-etoxybenzén alebo tiofén, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako napríklad chloridu titaničitého, alebo minerálnej kyseliny, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad chloroforme, pri teplote od asi 0 do asi 80 °C, čím sa získa zlúčenina vzorca (107). Túto zlúčeninu je možné následne opísaným spôsobom hydrolyzovať alebo odblokovať za vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny. Alternatívne je chlormetylovú zlúčeninu vzorca (104) možné nechať reagovať s Lewisovou kyselinou, ako napríklad chloridom tilaničitým, a vhodne substituovaným vinylsilánom v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride, pri teplote od asi -50 do asi 50 °C. Tak sa získa zlúčenina vzorca (108). Ak je to žiaduce, je zlúčeninu vzorca (108) možné následne opísaným spôsobom hydrolyzovať alebo odblokovať za vzniku príslušnej kyseliny. Ak je to žiaduce, je možné redukovať dvojitú väzbu použitím podmienok opísaných v postupe podľa schémy 7.
Schéma 13
M
Lewisova kyselina
Lewisova kyselina
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje dusík, je znázornený v schéme 14. Chlórmetylová zlúčenina vzorca (104) sa nechá reagovať s Lewisovou kyselinou, ako napríklad chloridom titaničitým, a vhodne substituovaným alylsilanom v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad chloroforme, pri teplote od asi 0 do asi 80 °C. Získanú zlúčeninu vzorca (109) je možné následne hydrolyzovať alebo odblokovať použitím opísaného spôsobu, čím sa získa príslušná karboxylová kyselina.
Schéma 14
Lewisova kyselina
109
Ďalší spôsob výroby určitých zlúčenín všeobecného vzorca (1), kde B predstavuje dusík, je znázornený v schéme 15. Chlórmetylová zlúčenina vzorca (104) sa nechá reagovať so sulfmovou kyselinou vzorca (111) v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad chloroforme, pri teplote od asi -30 do asi 50 °C. Takto získanú zlúčeninu vzorca (112) je možné následne opísaným spôsobom hydrolyzovať alebo odblokovať, čím sa získa príslušná kyselina.
Schéma 15
G--A--N--Q--CO2R
+
HO2S- M
111
BAza napr. Et3N
G--A--n--Q—Cq2
SO2
I M
112
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje skupinu C(H) a Q, G, M a K majú význam uvedený v základnom opise, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 16. Beta-ketoester vzorca (113) sa postupne alkyluje zlúčeninou 114 a potom zlúčeninou vzorca (116) na zlúčeninu vzorca (115) a potom zlúčeninou vzorca (116) za vzniku zlúčeniny vzorca (117) (J. Med. Chem. 26, 1993, str. 335 až 341). Alkylačné reakcie je možné uskutočňovať vo vhodnom rozpúšťadle, ako napríklad dimetylformamide, tetrahydrofuráne, éteri alebo benzéne, použitím vhodnej bázy, ako napríklad hydridu sodného, LDA alebo uhličitanu draselného, pri teplote od asi -78 do asi 80 °C. Výsledný disubstituovaný ketoester vzorca (117) sa hydrolyzuje a dekarboxyluje za vzniku príslušnej zlúčeniny vzorca (118), pričom sa pre hydrolýzu esteru použije vodná báza, ako napríklad hydroxid sodný, a potom sa reakčná zmes rozloží kyselinou, ako napríklad vodnou kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahla dekarboxylácia.
Schéma 16
X-Bt, Cl, 1, OMs
114
Báza, napr. NaH
1) NaOH *2) H*
Alternatívne je zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje skupinu C(H), G, Q, M a K majú význam uvedený v základnom opise, možné pripravovať postupom podľa schémy 17. Postupnou alkyláciou malonátového derivátu vzorca (119) sa získa dialkylovaná zlúčenina vzorca (121). Deprotekciou esterovej skupiny, pôsobením silnej kyseliny, ako napríklad kyseliny trifluóroctovej alebo chlorovodíkovej v etanole, pri teplote od asi -20 do asi 50 °C, sa pripraví dekarboxylovaný produkt vzorca (122). Konverziou kyseliny na chlorid kyseliny použitím tionylchloridu alebo oxalylchloridu v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od asi -78 do asi 50 °C alebo na Weinrebov amid použitím metoxymetylamínu v prítomnosti vhodného kopulačného činidla, ako napríklad DCC alebo DEC, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote od asi -30 do asi 50 °C sa získa zlúčenina vzorca (123). Zlúčenina vzorca (123) je vhodným substrátom pre adíciu na rôzne organokovové zlúčeniny, napríklad Grignardove činidlá alebo organokadmiové činidlá, a po hydrolýze terminálneho esteru sa z nich získajú ketokyseliny vzorca (118).
Alternatívne je zlúčeniny vzorca (118) možné pripravovať použitím postupov znázornených v schémach 7 až 11, pri ktorých sa po pripojení alkanoylového zvyšku ďalej funkcionalizuje jeden alebo obidva bočné reťazce.
Schéma 17
Báza to znamená NaH
122
11B
R'
Preparatívne postupy
Amíny, amidy a sulfónamidy
Určité amidy alebo sulfónamidy opísané všeobecnými vzorcami (21), (22) a (23), kde W a Z majú význam uvedený v základnom opise a X a M predstavuje aromatický alebo nasýtený kruhový systém, je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schéme 18. Alkinylamidy alebo sulfónamidy všeobecných vzorcov (25), (26) a (27) sa pripravujú kopuláciou alkinylsulfónamidu alebo alkinylamidu vzorca (24) s aromatický halogenidom alebo vinylhalogenidom, prednostne aromatickým bromidom alebo jodidom alebo vinylbromidom alebo jodidom, kde W a Z majú uvedený význam a X a M predstavuje aromatický kruh alebo čiastočne nasýtený kruhový systém. Kopulácia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti j odídu med’ného, paládiového katalyzátora, ako napríklad chloridu paládnatého, chloridu bis(trifenylfosfm)paládnatého alebo tetrakis (trifenylfosfín)paládia(O) a amínu, ako napríklad trietylamínu, diizopropylaminu alebo butylamínu, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad acetonitrile, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C. Výsledné alkíny vzorcov (25), (26) a (27) sa prevádzajú na príslušné alkány vzorcov (21), (22) alebo (23) hydrogenizáciou v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora, v rozpúšťadle, ako napríklad metanole, etanole a/alebo etylacetáte, pri teplote od asi 0 do asi 50 °C. V prípade, že M predstavuje čiastočne nasýtený kruhový systém, hydrogenizáciou sa M prevedie na úplne nasýtený kruhový systém. Alternatívne je takýto alkín možné previesť na cis-alkén použitím Lindlarovho katalyzátora (Pd-CaCO3-PbO) alebo iného vhodného katalyzátora. Alkyláciou alebo deprotekciou znázornenou v schémach 1 a 2 sa získajú príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Schéma 18
+ X’---M
h2 katalyzátor
GANH
X Z GANH
k GANH
Schéma 19
h,n^ x GACI
Báza
32
GANH X
M
Bernetylácia
GANH
Zlúčeniny vzorca (33) sa pripravujú z vhodného amínu vzorca (32) (napríklad metoxyarylalkylamínu).
Aminy vzorca (32) sú dostupné na trhu alebo je možné ich pripravovať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore (napríklad pozri schému 4). Aminy vzorca (32) sa prevedú na sulfonamidy alebo amidy vzorca (31) napríklad použitím spôsobov znázornených v schéme 3 a 4. Výsledný aromatický metyléter vzorca (31) sa odblokuje použitím takých činidiel, ako je bromid boritý, pyridíniumhydrochlorid, bromovodík/kyselina octová alebo iných reakčných činidiel opísaných v Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, 10 T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wiley adn Sons, Inc., 1991. Alkyláciou brómalkylesterom použitím sla bej bázy, ako napríklad uhličitanu draselného, v aprotickom rozpúšťadle, ako napríklad diemetylformamide alebo acetóne, pri teplote od asi 0 do asi 100 °C sa získa amid alebo sulfónamid vzorca (33).
Schéma 20
BrCH2---M alebo
HjC--M alebo
BrCHj . NBS radikálový iniciátor
alebo
alebo alebo h3c--x—w
BrCH2--X--W
Alkylačné činidlá
Pre syntézu požadovaných alkylačných činidiel, ktoré sa používajú v opísaných postupoch, existuje mnoho spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe (pozri „The Chemistry of the Garbon-Halogen Bond“, ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 a „The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides“, ed. S. Patai a Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983). Určité príklady takýchto spôsobov sú znázornené v schémach 20 až 24. Ako je znázornené v schéme 20, je tolylový alebo alylový substrát možné halogenáciou previesť na benzyl- alebo alylbromid, kde M, X, W a Z majú význam uvedený v základnej časti opisu. Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje použitím N-brómsukcínimidu (NBS) v prítomnosti radikálového iniciátora, ako napríklad 2,2-azobisizobutyronitrilu (AIBN) alebo peroxidu, prednostne benzoylperoxidu. Alternatívne je reakciu možné iniciovať svetlom. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrachlormetáne alebo chloroforme, pri teplote od asi 50 do asi 100 °C.
Schéma 21
H3C—Ar’ \ * hal
B(OH)2
---(P
Pd katalyz.
Báza
HjC—Ar’ NBS B\ \r* radikálový iniciátor \ ,
Ar
V schéme 21 je znázornená syntéza alkylačných činidiel užitočných na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde M predstavuje biarylovú alebo arylovú cyklickú skupinu. Kopuláciou Suzukiho typu aryljodidu alebo bromidu alebo kruhového systému obsahujúceho vinylbromid alebo jodid (Ar2) s metylarylborónovou kyselinou (Ar1) pri podmienkach postupu znázorneného v schéme 9 sa získa zlúčenina vzorca (34). V prípade, že sa použije vinylbromid alebo jodid, je zlúčeninu vzorca (34) možné redukovať za vzniku úplne nasýteného kruhu. Redukcia sa uskutočňuje hydrogenizáciou v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora, obvykle v protickom rozpúšťadle, ako napríklad metanole alebo etanole, alebo v tetrahydrofuráne alebo etylacetáte. Halogenáciou metylskupiny použitím reakčných činidiel a podmienok ako v postupe podľa schémy 20 sa získa alkylačné činidlo vzorca (35).
Schéma 22
hydrid
Ďalším obvyklým spôsobom prípravy alkylhalogenidov je halogenácia alkoholu alebo derivátu alkoholu. Alkohol je možné získať na trhu alebo je ho možné pripraviť použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore. Tak napríklad pri postupe podľa schémy 22 sa redukuje karboxylová kyselina alebo ester na príslušný alkohol použitím takýchto reakčných činidiel, ako napríklad tetrahydroboritanu sodného, litiumaluminiumhydridu, bórantetrahydrofúránového komplexu, bóran-metylsulfidového komplexu atď. Tieto činidlá sú uvedené len ako neobmedzujúce príklady. Príslušné alkylchloridy sa obvykle pripravujú z alkoholov použitím takých reakčných činidiel, ako je chlorovodík, tionylchlorid, pentachlorid fosforečný, oxychlorid fosforitý alebo trifenylfosfín/tetrachlórmetán. Pri príprave alkylbromidu sa alkohol obvykle nechá reagovať s takými reakčnými činidlami, ako je bromovodík, bromid fosforitý, trifenylfosfín/bróm alebo karbonyldiimidazol/alylbromid (Kamijo, T., Harada H., lizuka, K., Chem. Pharm. Bull. 1983, 38, 4189). Pri príprave alkyljodidov sa vhodný alkohol obvykle nechá reagovať s takými reakčnými činidlami, ako je trifenylfosfín/jódúmidazol alebo jodovodík. Alkylchloridy je tiež možné prevádzať na reaktívnejšie alkylbromidy alebo alkyljodidy reakciou s anorganickou soľou, ako napríklad bromidom sodným, bromidom lítnym, jodidom sodným alebo jodidom draselným, v rozpúšťadle, ako napríklad acetóne alebo metyletylketóne. Alkylsulfonáty je možné takisto použiť ako elektrofily, alebo je možné ich prevádzať na alkylhalogenidy. Alkylsulfonáty sa pripravujú z príslušného alkoholu použitím slabej bázy, ako napríklad trietylaminu alebo pyridínu a sulfonylchloridu, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride alebo dietyléteri. Ak je to žiaduce, uskutoční sa konverzia na halogenid tak, že sa na alkylsulfonát pôsobí anorganickým halogenidom (jodidom sodným, bromidom sodným, jodidom draselným, bromidom draselným, chloridom lítnym, bromidom lítnym atď.) alebo tetrabutylamoniumhalogenidom.
Schéma 23
Kyseliny škoricové alebo ich estery sú dostupné na trhu a je možné ich prevádzať na alkylačné činidlá vzorca (37) alebo (38) nasledujúcim postupom (pozri schému 23). Deriváty kyseliny alebo ich estery sa redukujú hydrogenáciou v prítomnosti paládiového alebo platinového katalyzátora obvykle v protických rozpúšťadlách (napríklad metanole alebo etanole), tetrahydrofuráne alebo etylacetáte. Redukciou a konverziou na alkylhalogenidy alebo sulfonáty znázornenou v schéme 22 sa získajú zlúčeniny vzorca (38). Ak je to vhodné, prevádzajú sa kyseliny škoricové alebo ich estery priamo na alkoholy vzorca (39) reakciou s činidlom, ako napríklad lítiumalumfniumhydridom, v inertných rozpúšťadlách, ako napríklad tetrahydrofuráne a dietyléteri. Alternatívne je škoricovú kyselinu alebo jej ester možné redukovať na alylalkohol vzorca (40) použitím takých činidiel, ako je lítiumaluminiumhydrid/chlorid hlinitý, diizobutylalumíniumhydrid alebo tetrahydroboritan lítny. Konverziou na alylový halogenid alebo sulfonát znázornenou v schéme 22 sa získajú zlúčeniny vzorca (37).
Schéma 24
HW—M
1. Báza
2ľ
X Br, I
W—M
X-Á
X = Cl. Br
Príprava alkylačných činidiel vzorca (41), kde W a M majú význam uvedený v základnej časti opisu, je znázornená v schéme 24. Zlúčeniny vzorca (42) sa alkylujú rôznymi bázami, ktoré sa volia v závislosti od povahy zvyškov W a M. Ako príklady niektorých prednostných báz je možné uviesť hydroxid sodný, hydrid sodný, lítiumdiizopropylamid, (bistrimetylsilyl)amid lítny, bis(trimetylsilyl)amid draselný a terc, butoxid draselný atď. Reakciou výsledného aniónu s niektorým z rôznych dialkylhalogenidov sa získa požadované alkylačné činidlo vzorca (41). Pri príprave zlúčenín, kde W predstavuje kyslík a M predstavuje aromatický kruh, sa prednostne použitím hydroxidu sodného a po následnom prídavku dihalogénalkánu, napríklad dibrómalkánu, vytvorí alkoxidový anión. Reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vode pri teplote od asi 75 do asi 125 °C.
Aldehydy užitočné pre postupy znázornené v schéme 5 je možné získať na trhu alebo je možné ich pripravovať z dostupných medziproduktov použitím spôsobov známych odborníkom v tomto odbore (všeobecne pozri The Chemistry of the Carbonyl Group, ed. S Patai, Interscience, New York, 1966 až 1970). V schéme 25 je ako príklad znázornený spôsob výroby hydroxyaldehydu vzorca (43), pričom M v schéme 5 obsahu je hydroxysubstituovanú alkylskupinu. Reakciou dialdehydu, kde jeden z aldehydových zvyškov je chránený vo forme acetalu, vzorca (44), kde skupiny OR predstavujú obvyklé substituenty používané v acetalovej chrániacej skupine, s organokovovým činidlom L-kov, prednostne organolítnym alebo Grignardovým činidlom, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri, sa získa zlúčenina vzorca (45). Následnou hydrolýzou acetalu pri mierne kyslých podmienkach, ako je napríklad zriedený chlorovodík, živica Amberlyst-15, silikagél alebo iné reakčné činidlá opísané v „Protecting Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, T. W. Green a P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991, sa získajú požadované hydroxyaldehydy vzorca (43).
Aldehydy, ktoré sú užitočné pri postupe podľa schémy 5, je možné pripravovať použitím postupov znázornených v schémach 26 až 28. Tak sa napríklad, podľa schémy 26, arylborónová kyselina, ktorá obsahuje aldehyd, môže kopulovať s arylbromidom, aryljodidom alebo kruhovým systémom, ktorý obsahuje vinylbromid alebo jodid použitím Suzikiho protokolu znázorneného v schéme 9, čím sa získajú aldehydy vzorca (60).
V schéme 27 jc znázornená príprava aldehydov vzorca (62), ktoré obsahujú vhodne chránený zvyšok kyseliny. Tieto aldehydy je možné používať pri príprave zlúčenín vzorca (42A) znázornených v schéme 5. Selektívnou redukciou nitrilov (ktorých príprava je znázornená v schémach 3 a 4) vzorca (61) sa získajú aldehydy vzorca (62). Táto redukcia sa prednostne uskutočňuje tak, že sa nitril zahrieva so zliatinou hliníka a niklu (Raney) v prítomnosti kyseliny, ako napríklad kyseliny mravčej. Aldehydy vzorca (64), ktoré sú užitočné pri príprave zlúčenín vzorca (42) (pozri schému 5) je možné pripravovať z východiskových nitrilov vzorca (63) reakciou s rôznymi redukčnými činidlami, ako je diizobutylalumíniumhydrid, chlorid cínatý/chlorovodík alebo trietoxyalanát lítny.
Prednostný spôsob prípravy propiónaldehydov vzorca (65) je znázornený v schéme 28. Tento prednostný spôsob sa riadi postupmi opísanými v Kang, J. Org. Chem., 1996, 61, 2604 a Jeffery, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984, 19, 1287. Aryljodid alebo bromid sa kopuluje s alylalkoholom v prítomnosti vhodného paládiového katalyzátora, prednostne octanu paládnatého. Reakcia sa uskutočňuje vo vhodnom polárnom aprotickom rozpúšťadle, prednostne dimetylformamíde, s prídavkom bázy, ako napríklad hydrogenuhličitanu sodného, a amóniovej soli, ako napríklad tetrabutylamóniumchloridu, za vzniku propiónaldehydu vzorca (65).
Schéma 26
Schéma 27
Schéma 28
Ar——hal +
Chlórmetylové medziprodukty
Chlórmetylové medziprodukty je možné pripravovať spôsobom znázorneným v schémach 29 a 30. Obvykle sa vhodný sulfónamid alebo karboxamid vzorca (66) alebo (68) nechá reagovať s ekvivalentom formaldehydu, ako napríklad paraformaldehydom, v inertnom organickom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride alebo chloroforme, použitím vhodného katalyzátora, ako napríklad chlorovodíka, chloridu zinočnatého alebo trimetylsilylchloridu, pri teplote od asi 0 do asi 60 °C za vzniku chlórmetylového derivátu vzorca (67) alebo (69).
Schéma 29
(CHO)n
HC1 alebo
TMSC1
Schéma 30
V schéme 31 je znázornená syntéza biarylaldehydov vzorca (60). Fluórbenzonitril vzorca (70) sa zahrieva s nukleofilným činidlom, ako napríklad pyrazolom alebo imidazolom, vo vhodnom rozpúšťadle, prednostne dimetylformamide, čím sa dosiahne vytesnenie skupiny fluóru za vzniku medziproduktu vzorca (71). Požadované biarylaldehydy vzorca (60) sa získajú tak, že sa nitril redukuje hydrogenáciou v prítomnosti Raneyovej zliatiny niklu v kyseline mravčej alebo pôsobením hydridového zdroja, ako napríklad diizobutylalumíniumhydridu.
Schéma 31
J » CH alebo H pyrrol alebo imidazo!
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu môžu existovať v rádioznačených formách, to znamená, že tieto zlúčeniny môžu obsahovať jeden alebo väčší počet atómov, ktorých atómová hmotnosť alebo nukleónové číslo sú odlišné od atómovej hmotnosti alebo nukleónového čísla atómov, ktoré sa bežne nachádzajú v prírode. Ako príklady rádioizotopov vodíka, uhlíka, fosforu, fluóru a chlóru je možné uviesť 3H, l4C, 32P, 35S, 18F a 36C1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu, ktoré obsahujú takéto rádioizotopy a/alebo iné rádioizotopy iných atómov patria do rozsahu tohto vynálezu. Ako rádioizotopom sa mimoriadna prednosť dáva tríciu, 3H, a uhlíku-1 č, to znamená 14C, vzhľadom na jednoduchosť ich prípravy a detegovateľnosti. Rádioznačené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je obvykle možné pripravovať postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Účelne je tieto rádioznačené zlúčeniny možné pripravovať tak, že sa pri realizácii postupov znázornených v schémach a/alebo opísaných ďalej v príkladoch a preparatívnych príkladoch rádioaktívne neznačené činidlo ľahko dostupným rádioznačeným činidlom.
Odborníkovi v tomto obore bude zrejmé, že spolu so zlúčeninami podľa vynálezu je možné používať antiresorpčné činidlá (napríklad progestíny, polyfosfonáty, bisfosfonát(y), agonistov/'antagonistov estrogénu, kombinácie estrogénu a progestínu, Premar(R:i, estron, estriol alebo 17a- alebo 17(S-etinylestradioi).
Ako príklady progestínov dostupných na trhu je možné uviesť algestónacetofenid, altrenogest, amidinónacetát, anagestonacetát, chlórmadinoacetát, cingestol, klogestónacetát, klomegestónacetát, delmadinónacetát, desogestrel, dimethisterón, dydrogesteron, ethynerón, ethynodioldiacetát, etonogestrel, flurogestónacetát, gestaklon, gestodén, gestonorónkaproát, gestrinón, haloprogesterón, hydroxyprogesterónkaproát, levonorgestrel, lynestrenol, medrogestón, medroxyprogesterónacetát, melengestrolacetát, methynodioldiacetát, norethindrón, norethindrónacetát, norethynodrel, norgestimát, norgestomet, norgestrel, oxogestónfenpropionát, progesterón, chingestanolacetát, chingestrón a tigestol.
Ako prednostné progestíny je možné uviesť medroxyprogestrón, norethindrón a norethynodrel.
Ako príklady polyfosfonátov inhibujúcich resorpciu kosti je možné uviesť polyfosfonáty typu zlúčenín opísaných v US patente č. 3 683 080, ktorý je tu citovaný náhradou prenesenia celého jeho obsahu do tohto textu. Prednostnými polyfosfonátmi sú geminálne difosfonáty (označované ako bisfosfonáty). Prednostným polyfosfonátom je dvojsodná soľ tiludronátu. Ďalej je prednostným polyfosfonátom ibandronová kyselina a mimoriadna prednosť sa ako polyfosfonátu tiež dáva alendronátu a zoledrónovej kyseline. Ako ďalšie prednostné polyfosfonáty je možné uviesť 6-amino-l-hydroxyhexylidén-bisfosfónovú kyselinu a l-hydroxy-3-(metylpentylamino)propylidénbisfosfónovú kyselinu. Polyfosfonáty je možné podávať vo forme kyseliny alebo vo forme rozpustnej soli alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Ďalej je tiež možné uviesť hydrolyzovateľné estery polyfosfonátov. Ako konkrétne príklady je možné uviesť etán- 1-hydroxy-1,1-difosfónovú kyselinu, metándifosfónovú kyselinu, pentán-l-hydroxy-l,l-difosfónovúkyselinu, metándichlórdifosfónovú kyselinu, metánhydroxydifosfónovú kyselinu, etán-l-amino-l,l-difosfónovú kyselinu, etán-2-amino-l,l-difosfónovú kyselinu, propán-3-amino-l-hydroxy-l,l-difosfónovú kyselinu, propán-N,N-dimetyl-3-amino-1 -hydroxy-1,1 -difosfónovú kyselinu, propán-3, 3-dimetyl-3-amino-1 -hydroxy-1,1-difosfónovú kyselinu, fcnylaminometándifosfónovú kyselinu, N,N-dimetylaminometándifosf6novú kyselinu, N-(2-hydroxyetyl)aminoetándifosfónovú kyselinu, bután-4-amino-l-hydroxy-l,l-difosfónovú kyselinu, pentán-5-amino-1-hydroxy-1,1-difosfónovú kyselinu, hexán-6-amino-l -hydroxy-1,1-difosfónovú kyselinu a ich farmaceutický vhodné estery a soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu je predovšetkým možné kombinovať s agonistmi/antagonistmi cicavčieho estrogénu. Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť ktoréhokoľvek agonistu/antagonistu estrogénu. Pod pojmom „agonista/antagonisty estrogénu“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú schopné sa viazať na receptor estrogénu, inhibovať obrat v kostiach (tumover) a zabraňovať strate kostného tkaniva. Pod pojmom „agonista estrogénu“ sa rozumie zlúčenina, ktorá je schopná sa viazať na receptorové miesta estrogénu v cicavčom tkanive a napodobovať účinky estrogénu v jednej alebo viacerých tkanivách. Pod pojmom „antago38 nisty estrogénu“ sa rozumejú chemické zlúčeniny, ktoré sú schopné sa v cicavčom tkanive viazať na receptorové miesta estrogénu a blokujú účinky estrogénu v jednej alebo viacerých tkanivách. Takéto účinky odborník v tomto odbore ľahko stanoví použitím štandardných skúšobných postupov, ako sú skúšky väzby na receptor estrogénu a štandardných histomorfometrických a denzitometrických metód (pozri Eriksen E. F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 a 74; Grier S. J. et al., The Use of DualEnergy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practise, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú opísané rôzne takéto zlúčeniny s príslušnými odkazmi.
Prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je droloxifén ((E)-3-[l-[4-[2-(dimetylamino)etoxy]fenyl]-2-fenyl-l-butenyl]-fenol a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 5 047 431 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je 3-(4-(1,2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina, ktorá je opísaná vo Willson et al., Endocrinology, 1997, 138, 3901-3911.
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je tamoxifén (2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (Z)-2-[4-(l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-N,N-dimetyl]etánamfnu (1 : 1)) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 4 536 516.
Ďalšou príbuznou zlúčeninou je 4-hydroxytamoxifén, ktorý je opísaný v US patente č. 4 623 660. (Obidva tieto patenty sú tu citované náhradou za prenesenie ich celého obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je raloxifén (hydrochlorid-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tien-3-yl]-[4-[2-(l-piperidinyl)etoxy]fenyl]matanónu a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 4 418 068 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je toremifén (2-hydroxy-l,2,3-propántrikarboxylát (Z)-2-[4-(4-chlór-l,2-difenyl-l-butenyl)fenoxy]-N,N-dimetyletánamínu (1 : 1)) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 4 996 225 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je centchróman (l-[2-[[4-(3,4-dihydro-7-metoxy-2,2-dimetyl-3-fenyl-2H-l-benzopyran-4-yl)fenoxy]etyl]pyrolidín) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 3 822 287 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je idoxifén (l-[4-[[l-(4-jodfenyl)-2-fenyl-l-butenyl]fenoxy]etyl]-pyrolidín) a príbuzné zlúčeniny, ktoré sú opísané v US patente 4 839 155 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je 2-(4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol, ktorý je opísaný v US patente 5 488 058 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol, ktorý je opísaný v US patente 5 484 795 (tento patent je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu).
Ďalším prednostným agonistom/antagonistom estrogénu je (4-[2-(2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón, ktorý je spolu so spôsobmi výroby opísaný v PCT publikácii č. W0 95/10513. Táto prihláška bola prevedená na firmu Pfizer Inc.
Ako príklady ďalších prednostných agonistov/antagonistov estrogénu je možné uviesť zlúčeniny opísané v US patente č. 5 552 412, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohto textu. Z týchto zlúčenín sa mimoriadna prednosť dáva cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu; (-)-cis-6-fenyl-5 - [4-(2-pyrolidin-1 -yletoxy)fenyl] ] -5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-olu; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl] ]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-olu; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a l-(4“-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolínu.
Ďalší agonisty/antagonisty estrogénu sú opísané v US patente č. 4 133 814, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho opisu do tohto textu. V US patente č. 4 133 814 sú opísané deriváty 2-fenyl-3-aroylbenzotiofénu a 2-fenyl-3-aroylbenzotiofén-l-oxidu.
Odborníkovi v tomto odbore bude zrejmé, že spolu so zlúčeninami podľa tohto vynálezu je možné používať ďalšie kostné anabolické činidlá (činidlá zvyšujúce kostnú hmotu). Činidlom zvyšujúcim kostnú hmotu je zlúčenina, ktorá zvyšuje kostnú hmotu na úroveň, ktorá je nad prahom kostnej fraktúry (čo je podrobne opísané vo World Health Organization Study World Health Organization, „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of WHO Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843“).
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek prostaglandín alebo agonistu/antagonistu prostaglandínu napríklad je možné použiť dve rôzne zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu. Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že je takisto možné použiť IGF-1, fluorid sodný, paratyreoidný hormón (PTH), aktívne fragmenty paratyreoidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagóg rastového hormónu. V nasledujúcich odstavcoch sú podrobnejšie opísané príklady druhej zlúčeniny.
Ako druhé zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek prostaglandín. Pod pojmom „prostaglandín“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sú analógmi prírodných prostaglandínov PGD1, PGD2, PGE2, PGE1 a PGF2, ktoré sú užitočné pri liečení osteoporózy. Tieto zlúčeniny sa viažu na receptory prostaglandínu. Túto väzbu môže odborník v tomto odbore ľahko stanoviť použitím štandardných skúšobných postupov (napríklad An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptors for Prostaglandín E2, Biochemical and Biophysical Research Communications. 1993. 197(1): 263 až 270).
Prostaglandíny sú alicyklické zlúčeniny odvodené od základnej zlúčeniny, kyseliny prostánovej. Atómy uhlíka základného prostaglandínu sa počítajú od karboxylového uhlíka cez cyklopentylový kruh k terminálnemu uhlíku na susednom bočnom reťazci. Normálne majú susedné vedľajšie reťazce orientáciu trans. Prítomnosť oxoskupiny na uhlíku C9 cyklopentylového zvyšku je charakteristická pre prostaglandíny z triedy E, zatiaľ čo PGE2 obsahuje trans nenasýtenú dvojitú väzbu medzi uhlíkmi v polohách C13-C|4 a cis dvojitú väzbu medzi uhlíkmi v polohách C5-C6.
V nasledujúcom texte sú opísané rôzne prostaglandíny s príslušnými odkazmi. Odborníkom v tomto odbore však budú známe ešte ďalšie prostaglandíny. Príklady prostaglandínov sú uvedené v US patentoch 4 171 331 a 3 927 197 (ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich textu do tohto popisu).
Norrdin et al., The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo, Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139 až 150, 1990 podávajú prehľad o prostaglandínoch s anabolickým účinkom na kosti.
Ako druhé zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť akéhokoľvek agonistu/antagonistu prostaglandínu. Pod pojmom „agonista/antagonista prostaglandínu“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré sa viažu na receptory prostaglandínu (napríklad An S. et al., Cloning and Expression of the EP2 Subtype of Human Receptore for Prostaglandin E2, Biochemical and Biophysical Research Communications, 1993, 197(1): 263 až 270) a napodobujú účinok prostaglandínu in vivo (napríklad stimulujú tvorbu kosti a zvyšujú hmotu kostí). Takéto účinky odborník v tomto odbore ľahko stanoví použitím štandardných skúšobných postupov, (Eriksen E. F. et al., Bone Ilistomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of DualEnergy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú uvedené rôzne takéto zlúčeniny. Odborníkom v tomto odbore je však zrejmé, že existujú aj ďalšie agonisty/antagonisty prostaglandínu. Ako príklady konkrétnych agonistov/antagonistov prostaglandínu je možné uviesť nasledujúce zlúčeniny.
V US patente č. 3 932 398 sú opísané 2-dekarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-l l-deoxy-15-substituované-omegapentanorprostaglandíny, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 018 892 sú opísané p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 219 483 sú opísané 2,3,6-substituované-4-pyróny, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 132 847 sú opísané 2,3,6-substituované-4-pyrony, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 000 309 sú opísané p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 3 982 016 sú opísané p-bifenylestery 16-aryl-13,14-dihydro-PGE2, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 4 621 100 sú opísané substituované cyklopentány, ktoré sú užitočné pre tvorbu kostného tkaniva.
V US patente č. 5 216 183 sú opísané cyklopentanóny, ktoré sú užitočné na tvorbu kostného tkaniva.
Ako druhú zlúčeniny podľa vynálezu je možné použiť tiež fluorid sodný. Pod pojmom „fluorid sodný“ sa rozumejú všetky jeho formy (napríklad fluorid sodný s pomalým uvoľňovaním, fluorid sodný s pretrvávajúcim uvoľňovaním). Fluorid sodný s pretrvávajúcim uvoľňovaním je opísaný v US patente 4 904 478 (ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho textu do tohto opisu). Odborník v tomto odbore ľahko stanoví účinnosť fluoridu sodného použitím štandardných biologických protokolov (pozri napríklad Eriksen E. F. et al.; Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of DualEnergy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296).
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť kostný morfogénny proteín (napr. pozri Ono et, al., Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morphogenetic Proteín by ProstaglandinEl, Bone, 1996, 19(6),581 až 588).
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek paratyreoidný hormón (PTH). Pod pojmom „paratyreoidný hormón“ sa rozumie paratyreoidný hormón, jeho fragmenty a metabolity a ich štruktúrne analógy, ktoré môžu stimulovať tvorbu kostného tkaniva a zvyšovať kostnú hmotu. Do rozsahu tohto pojmu patria príbuzné peptidy a aktívne fragmenty a analógy peptidov príbuzných paratyreoidnému hormónu (pozri VO 94/01460). Funkčnú účinnosť týchto zlúčenín odborník v tomto odbore ľahko stanoví použitím štandardných skúšobných postupov (pozri napríklad Eriksen E. F. et al., Histomorphometry, Raven, Press, New York, 1994, str. 1 až 74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1): 50 až 62; Wahner H. W. a Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice, Martin Dunitz Ltd., London, 1994, str. 1 až 296). Ďalej sú uvedené a opísané rôzne takéto zlúčeniny, aj keď odborníkom v tomto odbore budú známe ešte iné paratyreoidné hormóny. Príklady paratyreoidných hormónov sú uvedené v ďalej uvedených citáciách: „Human Parathyroid Peptide Treatment ofVertebral Osteoporosis“, Osteoporosis Int., 3, (doplnok): 199 až 203; „PTH 1-34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic and Histological Responses“, Osteoporosis Int. 1: 162 až 170.
Ako druhú zlúčeninu podľa vynálezu je možné použiť akýkoľvek rastový hormón alebo sekretagóg rastového hormónu. Pod pojmom „sekretagóg rastového hormónu“ sa rozumejú zlúčeniny, ktoré stimulujú uvoľňovanie rastového hormónu alebo napodobujú jeho účinok (napríklad zvyšujú tvorbu kostného tkaniva vedúcu k zvýšeniu kostnej hmoty). Túto účinnosť odborník v tomto odbore ľahko stanoví použitím štandardných skúšobných postupov. Rôzne tieto zlúčeniny sú napríklad opísané v nasledujúcich PCT patentových publikáciách: WO 95/14666, WO 95/13069, WO 94/19367, WO 94/13696 a WO 95/34311. Odborníkom v tomto odbore však budú známe ešte iné sekretagógy rastového hormónu.
Ako sekretagógu rastového hormónu sa mimoriadna prednosť dáva N-[l(R)-[l,2-dihydro-l-metánsulfonylspiro-[3H-indol-3,4-piperidin]-l-yl)karbonyl]-2-(fenylmetyloxy)etyl]-2-amino-2-metylpropánamidu: MK-677.
Ako iné prednostné sekretagógy rastového hormónu je možné uviesť: 2-amino-N-[2-(3a-(R)-benzyl-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolol[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izo-butyramid a jeho L-tartrátovú soľ; 2-amino-N-(l-(R)-benzyloxymetyl-2-[3a-(R)-(4-fluórbenzyl)-2-metyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo [4,3 -c]pyridin-5 -yl] - 2 -oxoetyl)izobutyramid; 2-amino-N-[2-(3a-(R)benzyl-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-l-(R)-benzyloxymetyl-2-oxoetyl]izo-butyramid; a 2-amino-N-(l-(2,4-difluórbenzyloxymetyl)-2-oxo-2-[3-oxo-3a-pyridin-2-ylmetyl-2-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3,3a,4,6,7-hexa-hydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]etyl}-2-metylpropiónamid.
Niektoré preparatívne metódy na výrobu zlúčenín podľa vynálezu môžu vyžadovať chránenie vzdialených funkčných skupín (to znamená primárnych a sekundárnych aminoskupín a ďalej karboxyskupín v prekurzoroch zlúčenín všeobecného vzorca (I)). Potreba takéhoto chránenia sa bude meniť v závislosti od druhu vzdialenej funkčnej skupiny a podmienok použitých pri príprave. Potrebu takéhoto chránenia môže odborník v tomto odbore ľahko určiť. Používanie metód zavádzania/odštiepovania chrániacich skupín leží v rozsahu skúseností bežného odborníka. Všeobecný opis chrániacich skupín a ich používanie je možné nájsť v publikácii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Viley & Sons, New York. USA. 1991.
Východiskové látky a reakčné činidlá pre opísané zlúčeniny sú tiež ľahko dostupné, alebo je možné ich ľahko syntetizovať bežnými metódami organickej syntézy známymi odborníkom v tomto odbore. Tak napríklad mnohé používané zlúčeniny sú príbuzné prírodným zlúčeninám alebo ide o ich deriváty. Na látky tohto typu sa upiera značný vedecký záujem a existuje po nich značný obchodný dopyt a v dôsledku toho sú mnohé z týchto medziproduktov obchodne dostupné alebo sú opísané v literatúre alebo sú ľahko pripraviteľné z iných bežne dostupných látok metódami citovanými v literatúre. Takýmito zlúčeninami sú napríklad prostaglandíny.
Niektoré zlúčeniny podľa vynález obsahujú asymetrické atómy uhlíka a preto sa vyskytujú vo forme enantiomérov alebo diastereoizomérov. Diastereoizomerické zmesi je možné deliť na individuálne diastereoizoméry na základe ich fyzikálne-chemických odlišností o sebe známymi metódami, napríklad chromatografiou a/alebo frakčnou kryštalizáciou. Enantioméry je možné deliť tak, že sa enantiomerická zmes prevedie na diastereoizomerickú zmes reakciou s vhodnou opticky aktívnou zlúčeninou (napríklad alkoholom), potom sa oddelia diastereoizoméry a jednotlivé diastereoizoméry sa prevedú (napríklad hydrolýzou, ako napríklad metódami chemickej hydrolýzy alebo mikrobiologickými hydrolytickými postupmi použitím lipázy, napríklad enzymaticky katalyzovanou hydrolýzou) na príslušné čisté enantioméry. Do rozsahu vynálezu patria všetky takéto izoméry, vrátane diastereoizomérov a enantiomérov, ako aj ich zmesi. Niektoré zlúčeniny podľa tohto
SK 286136 Β6 vynálezu môžu tiež mať formu atropoizomérov (napríklad substituované biaryly), ktoré takisto patria do rozsahu tohto vynálezu.
Mnohé zo zlúčenín podľa vynálezu, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), antiresorpčné činidlá, kostné anabolické činidlá, agonisty/antagonisty prostaglandínu, paratyreoidné hormóny, rastové hormóny a sekretagógy rastového hormónu, sú kyslé a môžu tvoriť soli s farmaceutický vhodnými katiónmi. Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), antiresorpčné činidlá, kostné anabolické činidlá, agonisty/antagonisty prostaglandínu, paratyreoidné hormóny, rastové hormóny a sekretagógy rastového hormónu, sú bázické a tvoria soli s farmaceutický vhodnými aniónmi. Všetky takéto soli patria do rozsahu tohto vynálezu a je možné ich pripravovať konvenčnými metódami. Tak napríklad je možné ich pripraviť jednoducho tak, že sa kyslé a zásadité zložky zmiešajú, obvykle v stechiometrickom pomere, vo vodnom, nevodnom alebo čiastočne vodnom prostredí podľa toho, ako je to vhodné. Soli sa izolujú buď filtráciou alebo vyzrážaním nerozpúšťadlom s následnou filtráciou, alebo odparením rozpúšťadla alebo v prípade vodných roztokov tiež lyofilizáciou, podľa toho, ako je to vhodné.
Okrem toho, ak niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu, ako sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), antiresorpčné činidlá, kostné anabolické činidlá, agonisty/antagonisty prostaglandínu, paratyreoidné hormóny, rastové hormóny a sekretagógy rastového hormónu, tvoria hydráty alebo solváty, a tiež tieto formy patria do rozsahu vynálezu.
Do rozsahu vynálezu ďalej patria všetky proliečivá zlúčenín podľa vynálezu, ako sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), antiresorpčné činidlá, kostné anabolické činidlá, agonisty/antagonisty prostaglandínu, paratyreoidné hormóny, rastové hormóny a sekretagógy rastového hormónu.
Všetky zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ich proliečivá a farmaceutický vhodné soli týchto zlúčenín a proliečiv sú prispôsobené na liečebné použitia ako činidlá, ktoré stimulujú tvorbu kosti alebo zvyšujú kostnú hmotu u stavovcov, napríklad cicavcov a predovšetkým ľudí. Keďže tvorba kosti má úzku spojitosť s vývojom osteoporózy a príbuzných kostných chorôb, tieto zlúčeniny svojim účinkom na kosti zabraňujú osteoporoze alebo ju zastavujú alebo regredujú.
Užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu ako liečiv na liečenie stavov, ktoré sa prejavujú nízkou kostnou hmotou (napríklad osteoporózy) u stavovcov, napríklad cicavcov (napríklad ľudí, predovšetkým u Sien), je možné demonštrovať pomocou účinnosti zlúčenín podľa vynálezu pri konvenčných skúškach, ako je skúška in vivo, skúška s väzbou na receptor, skúška s cyklickým AMP a skúška hojenia zlomeniny (všetky tieto skúšky sú opísané ďalej). Skúška in vivo (príslušne modifikované v rozsahu skúseností odborníka v tomto odbore) sa používa na stanovenie účinnosti iných anabolických činidiel, ako aj agonistov prostaglandínu podľa tohto vynálezu. Na stanovenie aktivity predovšetkým agonistov/antagonistov estrogénu a tiež iných antiresorpčných činidiel je možné použiť protokol na použitie agonistov/antagonistov estrogénu (s príslušnými modifikáciami, ktoré sú v rozsahu skúseností odborníka v tomto odbore). Protokol o kombinačnej a postupnej liečbe uvedený ďalej slúži na demonštráciu užitočnosti kombinácií anabolických činidiel (napríklad zlúčenín podľa vynálezu) a antiresorpčných činidiel (napríklad agonistov/antagonistov estrogénu) opísaných v tomto opise. Tieto skúšky predstavujú takisto prostriedok umožňujúci porovnanie účinnosti zlúčenín podľa vynálezu (alebo iných anabolických činidiel a antiresorpčných činidiel uvedených v tomto opise) navzájom a s účinnosťou iných známych zlúčenín. Výsledky týchto porovnávacích skúšok sú užitočné na určenie úrovne dávkovania u stavovcov, napríklad u cicavcov vrátane človeka, pri liečení takýchto chorôb.
Skúšanie anabolických činidiel in vivo
Účinnosť činidiel s anabolickým účinkom na kosti pri stimulácii tvorby kosti a zvyšovaní kostnej hmoty je možné skúšať na intaktných samcoch alebo samiciach potkana alebo na samcoch alebo samiciach potkana s deficienciou pohlavných hormónov (po orchidektomii alebo ovariektómii).
Pre štúdiu je možné použiť samcov alebo samice potkana s rôznym vekom (ako napríklad 3 mesiace). Buď intaktným alebo kastrovaným (ovariektomizovaným alebo orchidektomizovaným) potkanom sa 30 dni subkutánnymi injekciami alebo žalúdočnou sondou podávajú agonisty prostaglandínu v rôznych dávkach (ako napríklad 1,3 alebo 10 mg/kg/deň). V prípade kastrovaných potkanov sa ošetrovanie začne nasledujúci deň po chirurgickom výkone (s cieľom prevencie straty kostného tkaniva) alebo v dobe, kedy už k strate kostného tkaniva došlo (s cieľom jej znovuobnovenia). Všetkým zvieratám sa počas skúšky ponechá voľný prístup k vode a peletizovanej potrave dostupnej na trhu (Teklad Rodent Diét #8064, Harlan Teklad, Madison, WI, USA) s obsahom 1,46 % vápnika,0,99 % fosforu a 4, 96 IU/g vitamínu D3. 12 dní a 2 dni pred usmrtením sa všetkým potkanom subkutánnymi injekciami podá 10 mg/kg kalceínu. Potkany sa usmrtia a uskutočnia sa nasledujúce merania:
Stanovenie minerálov vo femure
Pri pitve sa každému potkanovi vyberie pravý femur a podrobí skenovaniu použitím zariadenia na rontgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová rontgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA, USA) vybaveného softvérom „Regional High Resolution Scan“ (Hologic Inc., Waltham, MA, USA), pričom veľkosť snímaného poľa je 50,8 x 19,02 mm, rozlíšenie 0,254 x x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Analyzujú sa skenované obrazce femuru a stanoví sa kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distálnej femorálnej metafýzy (DFM), drieku femuru (FS) a proxímálneho femuru (PF).
Histomorfometrická analýza tíbie
Pri pitve sa vyberie pravá holenná kosť, svaly sa odpreparujú a kosť sa nareže na tri časti. Proximálna tíbia a driek tíbie sa fixujú v 70 % etanole, dehydratujú etanolom s odstupňovanou koncentráciou, v acetóne zbavia tuku a potom uložia do metylmetakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA).
Predné časti proximálnej metafýzy tíbie sa použitím zariadenia pre mikrotómy Reichert-Jung Polycut S narežú na hrúbku 4 a 10 μ m. Rezy s hrúbkou 4 pm sa ofarbia modifikovaným Massonovým farbivom Trichrome, zatiaľ čo 10 μιη rezy sa ponechajú neofarbené. Pre histomorfometriu spongióznej kosti sa použije jeden 4 pm a jeden 10 pm rez od každého potkana.
Použitím mikrotómu Reichert-Jung Polycut S sa pripravia priečne rezy drieku tíbie s hrúbkou 10 um. Tieto rezy sa použijú pre histomorfometrickú analýzu kortikálnej kosti.
Histomorfometria spongióznej kosti
Na statické a dynamické histomorfometrické meranie sekundárnej spongiózy proximálnej metafýzy tíbie medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy sa použije histomorfometrický systém Bioguant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Prvých 1,2 mm metafýzovej oblasti tíbie je potrebné vynechať, aby sa meranie obmedzilo na sekundárnu spongiózu. Na stanovenie ukazateľov objemu kosti, štruktúry kosti a resorpcie kosti sa použijú 4 pm rezy, zatiaľ čo na stanovene ukazateľov tvorby kostného tkaniva a obratu kosti sa použijú 10 pm rezy.
I. Meranie a výpočty objemu a štruktúry hubovitej kosti
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2): plocha metafýzy medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy.
2. Plocha hubovitej kosti (BV, mm2): celková plocha hubovitej kosti v TV.
3. Obvod hubovitej kosti (BS, mm): dĺžka celkového obvodu hubovitej kosti.
4. Objem hubovitej kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekuláme kostné číslo (TBN, í/mm): l,199/2xBS/TV.
6. Hrúbka hubovitej kosti (TBT, μ): (2000/1,199)x(BV/BS).
7. Trabekuláme kostné separácie (TBS, pm): (2000/1,199)x(TV/BV).
II. Meranie a výpočty týkajúce sa resorpcie kosti
1. Počet osteoklastov (OCN, #): celkový počet osteoklastov v celej oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastov (OCP, mm): dĺžka obvodu hubovitej kostí pokrytej osteoklastmi.
3. Počet osteoklastov na milimeter (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Percentný obvod osteoklastov (% OCP, %): OCP/BSxlOO.
III. Meranie a výpočty týkajúce sa tvorby kostného tkaniva a obratu kosti
1. Obvod raz značený kalceínom (SLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s jednou kalceínovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceínom (DLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s dvoma kalceínovými značkami.
3. Vzdialenosť medzi značkami (ILW, pm): priemerná vzdialenosť medzi dvoma kalceinovými značkami.
4. Percento minerálizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00.
5. Rýchlosť minerálnej apozície (MAR, pm/deň): ILW/značkový interval.
6. Rýchlosť tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS. pm2/deň/pm): (SLS/2+DLS)xMAR/BS.
7. Rýchlosť obratu kosti (BTR, %/rok): (SLS/2+DLS)xMAR/BVxl00.
Histomorfometria kortikálnej kosti
Na statické a dynamické histomorfometrické merania kortikálnehq tkaniva drieku tíbie sa použije histomorfometrický systém Bioquat OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Vypočíta sa celková plocha tkaniva, plocha medulámej dutiny, obvod periostu, obvod endokortexu, raz značený obvod, dvakrát značený obvod a vzdialenosť medzi značkami tak na povrchu okostice, ako aj na endokortexe a ďalej plocha kortexu kosti (celková plocha tkaniva - plocha medulámej dutiny), percentný podiel plochy kortexu kosti (plocha kortexu/celková plocha tkaniva x 100), percentný podiel medulámej dutiny (plocha medulámej dutiny/celková plocha tkaniva x 100), percentný značený obvod periostu a endokortexu [(raz značený obvod/2 dvakrát značený obvod)/celkový obvod x 100], rýchlosť minerálnej apozície (vzdialenosť medzi značkami/intervaly) a rýchlosť tvorby kosti [rýchlosť minerálnej apozície x [(raz značený obvod/2 + + dvakrát značený obvod)/celkový obvod].
Štatistické metódy
Štatistické údaje sa vypočítajú použitím balíčka StatView 4.0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA, USA). Na porovnanie rozdielov medzi skupinami sa použije analýza variancie (AN0VA) a potom Fisherove PLSD (Stat View, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave Berkeley, CA, 94704-1014).
Stanovenie zvýšenia cAMP u bunkovej línie 293-S stabilne nadexprimujúcej rekombinantné ľudské receptory EP2 a EP4 cDNA predstavujúce úplné otvorené čítacie rámce ľudských receptorov EP2 a EP4 sa získa pomocou reverznej PCR (RT-PCR) použitím oligonukleotidových primárov založených na publikovaných sekvenciách (Regan, J. W., Bailey, T. J., Pepperl, D. J., Pierce, K. L., Bogardus, A. M., Donello, J. E., Fairbaim, C. E., Kedzie, K. M., Woodward, D. F. a Gil, D. W., 1994, Cloning of a Novel Iluman Prostaglandin Receptor vith Characteristics of the Pharmacologial Defíned EP2 Subtype., Mol. Pharmacology 46: 213 až 220; Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K. a Adam, M., 1994, Cloning, Functional Expression and Characterization of the Human Prostaglandin Ez Receptor EP2 Subtype, J. Biol. Chem., zv. 269, 16: 11873 až 11877) a RNA z primárnych buniek ľudských obličiek (EP2) alebo primárnych buniek ľudských pľúc (EP4) ako templátov. cDNA sa klonujú do mnohopočetného klonovacieho miesta pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA, 92121, USA) a použijú sa na transfekciu buniek obličiek ľudského embrya 293-S pomocou koprecipitácie použitím fosforečnanu vápenatého. G418-rezistentné kolónie sa nechajú rásť a skúšajú sa na špecifickú väzbu [3H]PGE2. Transfektanty, ktoré vykazujú vysoké hladiny špecifickej väzby [3H]PGE2, sa ďalej charakterizujú analýzou „scatchard“, čím sa stanoví Bmax a Kds pre PGE2. Línie zvolené na skúšanie zlúčenín majú približne 338 400 receptorov na bunku a Kd = 12nM pre PGE2 (EP2) a približne 256 400 receptorov na bunku a Kd = 2, 9 nM pre PGE2 (EP4). Konštitutívna expresia obidvoch receptorov v rodičovských bunkách 293-S je zanedbateľná. Bunky sa udržiavajú v RPMI doplnenom fetálnym hovädzím sérom (konečná koncentrácia 10 %) a G418 (konečná koncentrácia 700 pg/ml).
cAMP odpoveď v líniách 293-S/EP2 a 293 S/EP4 sa stanoví tak, že sa bunky intenzívnym klepaním oddelia od kultivačných nádob do 1 ml PB S bez vápenatých a horečnatých iónov a pridá sa RPMI bez séra do konečnej koncentrácie 1 x 106 buniek/ml a 3-izobutyl-l-metylxantín (IBMX) do konečnej koncentrácie 1 mM. Jeden mililiter bunkovej suspenzie sa ihneď navzorkuje do individuálnej 2 ml mikrocentrifúgy so skrutkovým uzáverom a inkubuje sa bez uzatvorenia 10 minút pri 37 °C v atmosfére 5 % oxidu uhličitého s relatívnou vlhkosťou 95 %. Zlúčeniny, ktoré sa majú skúšať, sa k bunkám pridajú v zriedení 1 : 100, takže konečná koncentrácia v DMSO alebo etanole je 1 %. Ihneď po prídavku zlúčenín sa skúmavky uzatvoria, ich obsah sa premieša dvojitým prevrátením a inkubuje sa 12 minút pri 37 °C. Vzorky sa potom lyžujú 10-minútovou inkubáciou pri 100 °C a bezprostredne potom 5 minút chladia na ľade. Bunkové fragmenty sa peletizujú 5-minútovou centrifugáciou pri 1000 x g a vyčírené lyzáty sa prevedú do nových skúmaviek. Koncentrácia cAMP sa stanoví použitím obchodne dostupného kitu na rádioimunologické stanovenie cAMP (NEK-033, NEN/DuPont Research Products,549 Albany St., Boston, MA,02118, USA) po zriedení vyčírených lyzátov 1:10 pufrom pre RIA cAMP. Obvykle sa bunky ošetria skúšanou zlúčeninou v 6 až 8 koncentráciách stúpajúcich logaritmický. Hodnoty ECso sa vypočítajú na kalkulačke použitím lineárnej regresnej analýzy lineárnej časti krivky závislosti odpovede od dávky.
Skúška väzby k receptorom prostaglandínu E2 Príprava membrán
Všetky operácie sa uskutočňujú pri 4 °C. Transfekované bunky exprimujúce receptory prostaglandínu E2 typu 1 (EPi), typu 2 (EP2), typu 3 (EP3) alebo typu 4 (EP4) sa zozbierajú a suspendujú v koncentrácii 2 milióny buniek/ml v pufri 1 [50 mM Tris-HCl (pH 7, 4), 10 mM chlorid horečnatý, 1 mM EDTA, 1 mM peptid Pefabloc (Sigma, St. Louis, MO, USA), 10 μΜ peptid Phosporamidon (Sigma, St. Louis, MO, USA), 1 μΜ peptid Pepstatin (Sigma, St. Louis, MO, USA), 10 μΜ peptid Elastatinal (Sigma, St. Louis, MO, USA), 100 μΜ peptid Antipain (Sigma, St. Louis, MO, USA)] a lyžujú sa pomocou ultrazvuku použitím sonikátora Branson (model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT, USA) v dvoch pätnásťsekundových impulzoch. Nelyzované bunky a fragmenty sa odstránia desaťminútovou centrifugáciou pri 100 x g. Membrány sa potom zozbierajú 30-minútovou centrifugáciou pri 45 000 x g. Peletizované membrány sa resuspendujú na koncentráciu 3 až 10 mg proteínu/ml, pričom koncentrácia proteínu sa stanoví Bradfordovou metódou [Bradford, M., Anál. Biochem., 72. 248, (1976)]. Resuspendované membrány sa až do použitia skladujú zmrazené pri -80 °C.
Väzbová skúška
Zmrazené membrány pripravené opísaným spôsobom sa rozmrazia a zriedia pufrom A na koncentráciu proteínu 1 mg/ml. Jeden objemový diel membránového prípravku sa spojí s 0,05 objemového dielu skúšanej zlúčeniny alebo pufra a jedným objemovým dielom 3nM 3H-prostaglandínu E2 (#TRK 431, Amersham, Alington Heights, IL, USA) v pufri A. Výsledná zmes (s celkovým objemom 205 μΐ) sa inkubuje 1 hodinu pri 25 °C. Membrány sa potom oddelia filtráciou cez filter zo sklených vlákien typu GF/C (#120544
-401, Wallac, Gaithersburg, MD, USA) použitím zbierača Tomtec (Model Mach 11/96, Tomtec, Orange, CT, USA). Membrány s naviazaným 3H-prostaglandfnom E2 sú zachytené filtrom, pufer a nenaviazaný 3H-prostaglandín E2 prejdú cez filter do odpadu. Každá vzorka sa premyje 3 x 3 ml pufra [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM chlorid horečnatý, 1 mM EDTA]. Filtre sa potom vysušia zahrievaním v mikrovlnovej rúre. S cieľom stanovenia množstva 3H-prostaglandfnu naviazaného na membrány sa vysušené filtre umiestia do plastových vreciek so scintilačnou kvapalinou a spočítajú sa použitím čítača LKB 1205 Betaplate (Walac, Gaithersburg, MD, USA). Z koncentrácie skúšanej zlúčeniny potrebnej na 50 % vytesnenie špecificky viazaného 3H-prostaglandínu E2 sa stanovia hodnoty IC50.
Receptor EP, s úplnou dĺžkou sa pripraví spôsobom opísaným vo Funk et al., Joumal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767 až 26772. Receptor EP2 s úplnou dĺžkou sa pripraví spôsobom opísaným v Regan et al., Molecular Pharmacology, 1994,46, 213 až 220. Receptor EP3 s úplnou dĺžkou sa pripraví spôsobom opísaným v Regan et al., British Joumal of Pharmacology, 1994, 112, 377 až 385. Receptor EP4 s úplnou dĺžkou sa pripraví spôsobom opísaným v Bastien, Joumal of Biological Chemistry, 1994, 269, 11873 až 11877. Tieto receptory s plnou dĺžkou sa použijú pre prípravu buniek 293S, ktoré exprimujú receptory EPb EP2, EP3 a EP4.
Bunky 293S, ktoré exprimujú receptor ľudského prostaglandínu E2, EPb EP2, EP3 alebo EP4 sa pripravia postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore. Obvykle sa postupmi dobre známymi odborníkom v tomto odbore pripravia PCR priméry zodpovedajúce 5' a 3' koncom publikovaného receptora s úplnou dĺžkou a použijú sa pri RT-PCR reakcii pri použití celej RNA z ľudských obličiek /pre EPi), ľudských pľúc (EP2), ľudských pľúc (EP3) alebo ľudských loymfocytov (EP4), ako zdroja. PCR produkty sa klonujú postupom s TA presahom do pCR2. 1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) a totožnosť klonovaného receptora sa potvrdí sekvencovaním DNA.
Do buniek 293S (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestem Univ.) sa elektroporáciou transfekuje klonovaný receptor v pcDNA3. Po selekcii transfekovaných buniek pomocou G418 sa ustavia stabilné bunkové línie exprimujúce receptor.
Po väzbovej skúške použitím 3H-PGE2, pri ktorej je kompetítorom neznačený PGE2, sa zvolia klonované bunkové línie exprimujúce maximálny počet receptorov.
Skúška účinnosti na hojenie zlomenín
Skúška účinnosti na hojenie zlomenín po systemickom podávaní Vyvolanie zlomeniny
Potkany Sprague-Dawley vo veku 3 mesiacov sa anestetizujú ketamínom. Cez proximálnu časť pravej tibie alebo femuru sa vedie 1 cm anteromediálny rez. Nasledujúci opis sa týka chirurgického postupu na tíbii. Uskutoční sa rez ku kosti a 4 mm proximálne k distálnej polohe tibiálnej drsnatiny a 2 mm od stredovej čiary k prednému valu sa vyvŕta 1 mm otvor. Vnútrodreňové klincovanie sa uskutoční použitím 0,8 mm rúrky z nehrdzavejúcej ocele (maximálna záťaž 36,3 N, maximálna tuhosť 61,8 N/mm, pri skúške pri rovnakých podmienkach ako kosti). Neuskutočňuje sa žiadne rozširovanie medulámeho kanála. 2 mm nad tibiofibulárnou junkciou sa spôsobí štandardizovaná uzatvorená zlomenina trojbodovým ohnutím použitím špeciálne skonštruovaných nastaviteľných klieští s tupými čeľusťami. S cieľom minimalizácie poškodenia mäkkých tkanív sa pracuje opatrne, aby nedošlo k dislokácii zlomeniny. Koža sa uzatvorí šitím nylonovým monofilamentom. Operácia sa uskutočňuje pri sterilných podmienkach. Bezprostredne po klincovaní sa fraktúry rôntgenujú. Zvieratá so zlomeninami mimo danú oblasť diafýzy alebo s dislokovanými klincami sa vylúčia. S cieľom skúšania hojenia zlomenín sa zvyšné zvieratá náhodne rozdelia do ďalej opísaných skupín, pričom každá podskupina má 10 až 12 zvierat. Prvej skupine sa denne žalúdočnou sondou podáva vehikulum (zmes vody a 100 % etanolu v pomere 95 : 5, 1 ml/potkan), zatiaľ čo zvyšným sa denne žalúdočnou sondou podáva skúšaná zlúčenina v dennej dávke 0,01 až 100 mg/kg (1 ml/potkan), počas 10, 20, 40 a 80 dní.
10., 20., 40. a 80. deň sa 10 až 12 potkanov z každej skupiny anestetizuje ketamínom a usmrtí exsangvináciou. Obidve tibiofibuláme kosti sa vyrežú a zbavia všetkých mäkkých tkanív. Kosti 5 až 6 potkanov z každej skupiny sa pre ciele histologickej analýzy uchovávajú v 70 % etanole a kosti ďalších 5 a 6 potkanov z každej skupiny sa pre ciele rádiografie a biomechanického skúšania uchovávajú v pufrovanom Ringerovom roztoku (+4 °C, pH 7,4).
Histologická analýza
Spôsoby histologickej analýzy zlomenín kostí boli publikované v Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tieto postupy je možné stručne opísať takto:
Zlomená kosť sa odreže vo vzdialenosti 8 mm na obidve strany od línie lomu a nedekalcifikovaná uloží do metylmetakrylátu. Použitím mikrotomu Reichert-Jung Polycut sa pripravia čelná rezy s hrúbkou 8 μπι. Na vizualizáciu bunkovej a tkanivovej odpovede na hojenie zlomeniny s ošetrením a bez ošetrenia sa použijú stredné čelné rezy (tak píšťaly, ako aj kosti lýtkovej) farbených Masson-Trichrome. Rezy farbené červeňou
Sirius sa použijú na demonštráciu štrukturálnych charakteristík kalusu a na rozlíšenie medzi vláknitou kosťou a lamelámou kosťou v mieste fraktúry. Uskutočnia sa nasledujúce merania: (1) rozostúp zlomeniny - meria sa ako najkratšia vzdialenosť medzi koncami kortikálnej kosti v zlomenine, (2) dĺžka kalusu a priemer kalusu, (3) celkový objem oblasti kalusu v kosti, (4) kostné tkanivo na oblasť tkaniva' vnútri oblasti kalusu, (5) vláknité tkanivo v kaluse, (6) chrupkovitá oblasť v kaluse.
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy sú opísané v Bak a Andreeassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats, Calcif. Tissuc Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručne možné opísať takto: Pred biomechanickou skúškou sa urobia rádiografické snímky všetkých zlomenín. Mechanické vlastnosti hojacich sa fraktúr sa analyzujú deštruktívnym postupom ohýbania v troch alebo štyroch bodoch. Stanoví sa maximálna záťaž, tuhosť, energia pri maximálnej záťaži, ohyb pri maximálnej záťaži a maximálne napätie.
Skúška účinnosti na hojenie zlomenín po miestnom podávaní
Vyvolanie zlomeniny
Pre skúšku sa použijú anestetizované samice alebo samce psa beagle vo veku asi 2 roky. Priečna zlomenina vretenovej kosti sa vyvolá pomalým zvyšujúcim sa zaťažovaním pri trojbodovom ohýbaní, ako je to opísané v Lenehan et al. (Lenehan, T. M., Balligand, M., Nunamaker, D. M., Wood, F. E., Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs, J. Orthop. Res. 3, 499 až 507, 1985). Zlomenina sa pretiahne drôtom, aby sa zaistilo úplné anatomické prerušenie kosti. Následná miestna dodávka agonistov prostaglandínu na miesto fraktúry sa uskutočňuje pomalým uvoľňovaním zlúčeniny z peliet s pomalým uvoľňovaním alebo sa zlúčeniny podávajú vo vhodnej formulácii, ako sú roztoky alebo suspenzie gélových pást počas 10, 15 alebo 20 týždňov.
Histologická analýza
Spôsoby histologickej analýzy zlomenín kostí boli publikované v Peter et al. (Peter, C. P., Cook, W. O., Nunamaker. D. M., Provost, M. T., Seedor, J. G., Rodan, G. A., Effects of alendronate on fracture healing and bone remodeling in dogs, J. Orthop. Res.. 14, 74 až 70, 1996) a Mosekilde a Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14: 19 až 27, 1993). Tieto postupy je možné stručne opísať takto: Zlomená kosť sa odreže vo vzdialenosti 3 cm na obidve strany od línie lomu a nedekalcifikovaná uloží do metylmetakrylátu. Použitím mikrotómu Reichert-Jung Polycut sa pripravia čelné rezy s hrúbkou 8 pm. Na vizualizáciu bunkovej a tkanivovej odpovede na hojenie zlomeniny s ošetrením a bez ošetrenia sa použijú stredné čelné rezy (tak kosti vretenovej, ako aj kosti látkovej) farbených MassonTrichrome. Rezy farbené červeňou Sirius sa použijú na demonštráciu a štrukturálnych charakteristík kalusu a na rozlíšenie medzi vláknitou kosťou a lamelámou kosťou v mieste fraktúry. Uskutočnia sa nasledujúce merania: (1) rozstup zlomeniny - meria sa ako najkratšia vzdialenosť medzi koncami kortikálnej kosti v zlomenine, (2) dĺžka kalusu a priemer kalusu, (3) celkový objem oblasti kalusu v kosti, (4) kostné tkanivo na oblasť tkaniva vnútri oblasti kalusu, (5) vláknité tkanivo v kaluse, (6) chrupkovitá oblasť v kaluse.
Biomechanická analýza
Biomechanické analytické postupy sú opísané v Bak a Andreeassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats, Calcif. Tissue Int. 45: 292 až 297, 1989). Tento postup je stručne možné opísať takto: Pred biomechanickou skúškou sa urobia rádiografické snímky všetkých zlomenín. Mechanické vlastnosti hojacich sa fraktúr sa analyzujú deštruktívnym postupom ohýbania v troch alebo štyroch bodoch. Stanoví sa maximálna záťaž, tuhosť, energia pri maximálnej záťaži, ohyb pri maximálnej záťaži a maximálne napätie.
Protokol o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu
Agonisty/antagonisty estrogénu predstavujú triedu zlúčenín, ktoré inhibujú obrat (tumover) kostí a zabraňujú strate kostného tkaniva indukovanej nedostatkom estrogénu. Ako model postmenopauzálneho úbytku kostného tkaniva sa často používa model s ovariektomizovanými potkanmi. Pri použití tohto modelu je možné skúšať schopnosť agonistu/antagonistu estrogénu zabraňovať úbytku kostného tkaniva a inhibovať resorpciu kosti.
Pre štúdiu sa použijú samice potkana Sprague-Davley (Charles River, Wilmington, MA, USA) s rôznym vekom (napríklad 5 mesiacov). Potkany sa počas obdobia skúšky chovajú jednotlivo v klietkach 20 x 32 x x 20 cm. Všetkým zvieratám sa ponechá voľný prístup k vode a peletizovanej potrave dostupnej na trhu (Agway ProLab 3000, Agway County Food, Inc., Syracuse, NY, USA) s obsahom 0,97 % vápnika,0,85 % fosforu a 1,05 IU/g vitamínu D3.
Skupina potkanov (8 až 10) sa podrobí fiktívnej operácii a ošetruje sa perorálnym podávaním vehikula (10 % etanolu a 90 % soľného roztoku, 1 ml/deň), zatiaľ čo zvyšné potkany sa obojstranne ovariektomizujú (OVX) a určitý čas (ako napríklad 4 týždne) sa im podáva buď vehikulum (perorálne), 17p-cstradiol (Sigma, E 8876, R2, 30 pg/kg, denne subkutánnymi injekciami) alebo agonisty/antagonisty estrogénu (ako droloxifén v dávkach 5, 10 alebo 20 mg/kg, denne, perorálne). S cieľom sledovania dynamických zmien v kostnom tkanive sa 12 dní a 2 dni pred usmrtením všetkým potkanom subkutánnymi injekciami podá 10 mg/kg kalceínu (fluórchrómový kostný marker). Po 4 týždňoch ošetrovania sa uskutoční pitva. Na záver skúšky sa uskutočnia tieto merania.
Prírastok telesnej hmotnosti: telesná hmotnosť pri obdukcii mínus telesná hmotnosť pri chirurgickom výkone.
Hmotnosť a histológia maternice: Počas pitvy sa každému potkanovi vyberie maternica, ktorá sa ihneď odváži. Potom sa maternice podrobia histologickým meraniam, ako je meranie plochy prierezu tkaniva, hrúbky stromy a luminálnej hrúbky epitelu.
Celkový obsah cholesterolu v sére: Krv získaná srdcovou punkciou sa nechá vyzrážať pri 4 °C a potom centrifuguje 10 minút pri 2000 x g. Vzorky séra sa analyzujú na celkový sérový cholesterol použitím kalorimetrickej vysokovýkonnej skúšky na cholesterol (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN, USA).
Stanovenie minerálov vo femure
Pri pitve sa každému potkanovi vyberie pravý femur a podrobí skenovaniu použitím zariadenia na rôntgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová rontgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA, USA) vybaveného softvérom „Regional High Resolution Scan“ (Hologic Inc., Waltham, MA, USA), pričom veľkosť snímaného poľa je 50,8 x 19,02 mm, rozlíšenie 0,254 x x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Analyzujú sa skenované obrazce femuru a stanoví sa kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celého femuru (WF), distálnej femorálnej metafýzy (DFM), drieku femuru (FS) a proximálneho femuru (PF).
Histomorfometrická analýza spongiózy proximálnej metafýzy tíbie
Pri pitve sa vyberie pravá holenná kosť, svaly sa odpreparujú a kosť sa nareže na tri časti. Proximálna tíbia a sa fixuje v 70 % etanole, dehydratuje etanolom s odstupňovanou koncentráciou, v acetóne zbavia tuku a potom uloží do metylmetakrylátu (Eastman Organic Chemicals, Rochester, NY, USA). Predné časti proximálnej metafýzy tíbie sa použitím zariadenia pre mikrotómy Reichert-Jung Polycut S narežú na hrúbku 4 a 10 pm. Rezy s hrúbkou 4 pm sa ofarbia modifikovaným Massonovým farbivom Trichrome, zatiaľ čo 10 pm rezy sa ponechajú neofarbené. Pre histomorfometriu spongióznej kosti sa použije jeden 4 pm a jeden 10 pm rez od každého potkana.
Na statické a dynamické histomorfometrické meranie sekundárnej spongiózy proximálnej metafýzy tíbie medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy sa použije histomorfometrický systém Bioquant OS/2 (R&M biometrics, Inc., Nashville, TN, USA). Prvých 1,2 mm metafýzovej oblasti tíbie je potrebné vynechať, aby sa meranie obmedzilo na sekundárnu spongiózu. Na stanovenie ukazateľov objemu kosti, štruktúry kosti a resorpcie kosti sa použijú 4 pm rezy, zatiaľ čo na stanovenie ukazateľov tvorby kostného tkaniva a obratu kosti sa použijú 10 pmrezy.
I. Meranie a výpočty objemu a štruktúry hubovitej kosti
1. Celková plocha metafýzy (TV, mm2): plocha metafýzy medzi 1,2 a 3,6 mm distálne k junkcii rastovej chrupky a epifýzy.
2. Plocha hubovitej kosti (BV, mm2): celková plocha hubovitej kosti v TV.
3. Obvod hubovitej kosti (BS, mm): dĺžka celkového obvodu hubovitej kosti.
4. Objem hubovitej kosti (BV/TV, %): BV/TV x 100.
5. Trabekuláme kostné číslo (TBN, #/mm): 1, 199/2xBS/TV.
6. Hrúbka hubovitej kosti (TBT, pm): (2000/1, 199)x(BV/BS).
7. Trabekuláme kostné separácie (TBS, pm): (2000/1, 199)x(TV/BV).
II. Meranie a výpočty týkajúce sa resorpcie kosti
1. Počet osteoklastov (OCN, #): celkový počet osteoklastov v celej oblasti metafýzy.
2. Obvod osteoklastov (OCP, mm): dĺžka obvodu hubovitej kosti pokrytej osteoklastmi.
3. Počet osteoklastov na milimeter (OCN/mm, #/mm): OCN/BS.
4. Percentný obvod osteoklastov (% OCP, %): OCP/BSx 100.
III. Meranie a výpočty týkajúce sa tvorby kostného tkaniva a obratu kosti
1. Obvod raz značený kalceínom (SLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s jednou kalceínovou značkou.
2. Obvod dvakrát značený kalceínom (DLS, mm): celková dĺžka obvodu hubovitej kosti s dvoma kalceínovými značkami.
3. Vzdialenosť medzi značkami (ILW, pm): priemerná vzdialenosť medzi dvoma kalceínovými značkami.
4. Percento minerálizovaného obvodu (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BSxl00.
5. Rýchlosť minerálnej apozície (MAR, pm/deň): ILW/značkový interval.
6. Rýchlosť tvorby kosti/povrch ref. (BFR/BS, pm2/deň/pm): (SLS/2+DLS)xMAR/BS.
7. Rýchlosť obratu kosti (BTR, %/rok): (SLS/2+DLS)xMAR/BVxl00.
Štatistická metódy
Štatistické údaje sa vypočítajú použitím balíčka StatView 4. 0 (Abacus Concepts, Inc., Berkeley, CA, USA).
Na porovnanie rozdielov medzi skupinami sa použije analýza variancie (ANOVA) a potom Fisherove PLSD.
Protokol o kombinačnej a postupnej liečbe
Nasledujúce protokoly samozrejme odborníci v tomto odbore môžu obmieňať. Tak je pri štúdii napríklad možné použiť intaktných samcov alebo samice potkana, potkaních samcov alebo samice s deficienciou pohlavných hormónov (orchidektomizovaných alebo ovariektomizovaných). Okrem toho je pre skúšky možné použiť samcov alebo samice potkana s rôznym vekom (ako napríklad asi 12 mesiacov). Potkany môžu byť buď intaktné alebo kastrované (ovariektómiou alebo orchidektómiou), pričom sa im podávajú anabolické činidlá, ako napríklad zlúčeniny podľa vynálezu v rôznych dávkach (ako napríklad 1, 3 alebo 6 mg/kg/deň) určitú dobu (ako napríklad 2 týždne až 2 mesiace) a potom sa im podáva antiresorpčné činidlo, ako napríklad droloxifén, v rôznych dávkach (ako napríklad 1,5, 10 mg/kg/deň) určitú dobu (ako napríklad 2 týždne až 2 mesiace). Alternatívne sa potkany môžu podrobiť kombinačnému ošetreniu anabolickým činidlom a antiresorpčným činidlom v rôznych dávkach určitú dobu (ako napríklad 2 týždne až 2 mesiace). V prípade kastrovaných potkanov môže ošetrenie začať nasledujúci deň po chirurgickom výkone (s cieľom zabránenia strate kostného tkaniva) alebo v dobe, kedy už došlo k strate kostného tkaniva (s cieľom jej znovuobnovenia).
Potkany sa usmrtia pod anestéziou ketamínom. Na záver skúšky sa uskutoční stanovenie minerálov vo femure spôsobom opísaným vyššie v protokole o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu.
Stanovenie minerálov v bedrovej chrbtici
Použitím zariadenia na rontgenovú absorpciometriu pri dvoch energetických úrovniach (duálna fotónová róntgenová technika, DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Valtham, MA, USA) vybaveného softwarom „Regional High Resolution Scan“ (Hologic Int., Waltham, MA, USA) sa u anestetizovaných potkanov stanoví kostná plocha, minerálny obsah kosti (BMC) a minerálna hustota kosti (BMD) celej bedrovej chrbtice a každého zo šiestich lumbálnych stavcov (LV1 až LV6). Potkany sa anestetizujú intraperitoneálnou injekciou 1 ml/kg zmesi ketamínu a rompunu v pomere 4:3a potom sa umiestnia na dosku pre potkany. Veľkosť snímaného poľa je 60 x 19 mm, rozlíšenie 0,254 x 0,127 mm a rýchlosť snímania 7,25 mm/s. Získané skenové obrazce celej bedrovej chrbtice sa analyzujú. Stanoví sa kostná plocha (BA) a minerálny obsah kosti (BMC). Vypočíta sa minerálna hustota kosti (BMC delené BA) pre celú bedrovú chrbticu a pre každý zo šiestich lumbálnych stavcov (LVI až LV6).
Histomorfometrická analýza spongiózy proximálnej metafýzy tibie sa uskutočňuje použitím postupu opísaného v protokole o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu.
Meranie a výpočty vzťahujúce sa na objem a štruktúru hubovitej kosti sa uskutočňujú použitím postupu opísaného v protokole o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu. Takisto merania a výpočty vzťahujúce sa na resorpciu kosti sa uskutočňujú takisto použitím postupu opísaného v protokole o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu. Merania a výpočty vzťahujúce sa na tvorbu kostného tkaniva a obratu kosti sa tiež uskutočňujú použitím postupu opísaného v protokole o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu. Získané dáta sa analyzujú použitím štatistických metód opísaných v protokole o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu.
Použitie agonistov receptora prostaglandínu pri regenerácii obličiek
Úloha agonistov prostaglandínu pri regenerácii obličiek sa skúma pomocou schopnosti PGE2 alebo agonistu prostaglandínu indukovať expresiu kostného morfogenetického proteínu 7 (BMP-7) v bunkách divokého typu 293S a bunkách 293S transfekovaných receptorom EP2.
Postupy:
Bunky 293S a EP2 293S sa pestujú v Dulbceccom modifikovanom Eaglovom médiu (DMEM, Gibco, BRL, Gaithersburg, MD, USA). Jeden deň pred ošetrením PGE2 alebo agonistom prostaglandínu sa bunky navzorkujú pri hustote 1,5 x 106 buniek/10 cm miska. Nasledujúci deň sa bunkové monovrstvy obmyjú raz OptiMEM (Gibco, BRL) a do každej misky sa potom pridá 10 ml OptiMEM v prítomnosti alebo neprítomnosti vehikula (DMSO), PGE2 (10'6M) alebo agonistu prostaglandínu (10'6M). Bunky sa zozbierajú a v dobe
8, 16 a 24 hodín sa extrahuje RNA. Celková analýza severným prenosom (20 mg/prúžok) sa uskutočňuje skúšaním blotov 32P-znaceným BMP-7, ako sondou. Bloty sa normalizujú pre vnášanie RNA hybridizáciou s 32P značenou 18S ribozomálnou RNA sondou. Zistilo sa, že tak PGE2, ako aj agonista prostaglandínu v priamej úmernosti k času indukujú expresiu BMP-7 v bunkách EP2293S, nie však v rodičovskej bunkovej línii.
SK 286136 Β6
Vzhľadom na to, že úloha BMP-7 pri regenerácii obličiek a schopnosť agonistu prostaglandínu indukovať expresiu BMP-7 v bunkách obličiek 293S špecificky vzhľadom na čas a receptor je známa, zdá sa, že agonista prostaglandínu sa zúčastňujú na regenerácii obličiek.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať akýmkoľvek spôsobom na systemickú a/alebo miestnu dodávku zlúčeniny podľa vynálezu (napríklad na miesto zlomeniny kosti, osteotómie alebo na miesto chirurgického ortopedického výkonu). Ako tieto spôsoby je možné uviesť orálne podávanie, parenterálne podávanie, intraduodenálne podávanie atď. Zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú orálne. Parenterálne podávanie (intravenózne, intramuskuláme, subkutánne alebo intrameduláme) je však možné využiť napríklad v prípadoch, keď je orálne podávame nevhodné vzhľadom na zvolený cieľ alebo keď je pacient neschopný zjesť liečivo.
Zlúčeniny a používajú na liečenie a zlepšovanie hojenia zlomenín kostí a osteotómií tak, že sa miestne (napríklad na miesta zlomenín kostí alebo osteotómie) podávajú zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo kompozície na ich báze. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa podávajú na miesto zlomeniny alebo osteotómie napríklad injekciou zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad olejovom rozpúšťadle, ako napríklad arašidovom oleji) k rastovej chrupke, alebo v prípade otvoreného chirurgického zákroku sa takáto zlúčenina vo vhodnom nosiči alebo riedidle, ako sú napríklad kostný vosk, demineralizovaný kostný prášok, polyméme kostné cementy, kostné tesnivá atď. aplikuje na miesto zákroku. Alternatívne je lokálnu aplikáciu možné uskutočňovať tak, že sa roztok alebo disperzia zlúčeniny vo vhodnom nosiči alebo riedidle nanesie na povrch alebo sa začlení do tuhých alebo polotuhých implantátov, aké sa obvykle používajú v ortopedickej chirurgii, ako je dakrónová sieťka, penový gél a kiel kosť, alebo protéz.
Zlúčeniny podľa vynálezu je tiež možné podávať lokálne na miesto zlomeniny alebo osteotómie vo vhodnom nosiči alebo riedidle v kombináciou s aspoň jedným anabolickým činidlom alebo kostným antiresorpčným činidlom opísaným skôr.
Takéto kombinácie podľa vynálezu môžu byť spolu podávané simultánne alebo postupne v akomkoľvek poradí alebo môže byť podávaná jediná farmaceutická kompozícia, ktorá zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej proliečivo alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny alebo proliečiva, ktoré sú opísané a druhú zlúčeninu uvedené vo farmaceutický vhodnom nosiči alebo riedidle.
Tak napríklad kostné anabolické činidlo je možné používať samostatne alebo v kombinácii s antiresorpčným činidlom počas troch mesiacov až troch rokov, po ktorej nasleduje doba troch mesiacov až troch rokov, počas ktorej sa podáva samotné antiresorpčné činidlo a celý cyklus liečby je možné opakovať. Alternatívne je napríklad možné kostné anabolické činidlo použiť samotné alebo v kombinácii s antiresorpčným činidlom počas troch mesiacov až troch rokov a potom počas zvyšok pacientovho života sa podáva samotné antiresorpčné činidlo. Tak napríklad pri jednom prednostnom režime podávania môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej proliečivo alebo farmaceutický vhodná soľ tejto zlúčeniny alebo proliečiva, ktoré sú opísané, podávaná za deň a uvedená druhá zlúčenina (napríklad agonista/antagonista estrogénu) môže byť podávaná denne vo forme jednej alebo niekoľkých dávok. Alternatívne pri inom prednostnom režime podávania je možné podávať dve zlúčeniny následne po sebe, pričom uvedenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), jej proliečivo alebo farmaceutický vhodnú soľ tejto zlúčeniny alebo proliečiva, ktoré sú opísané, je možné podávať raz za deň počas doby dostatočnej pre zvýšenie hmoty na úroveň, ktorá je nad prahom kostnej fraktúry (Health Organization Study „Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopauzal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Šerieš 843“), a potom nasleduje denné podávanie uvedenej druhej zlúčeniny (napríklad agonistu/antagonistu) vo forme jednej alebo väčšieho počtu dávok. V prednostnej realizácii sa uvedená prvá zlúčenina podáva raz denne vo forme na rýchlu dodávku, napríklad vo forme na orálnu dodávku.
Množstvo a doba podávania zlúčenín bude v každom prípade samozrejme závisieť od liečeného subjektu, závažnosti postihnutia, spôsobu podávania a rozhodnutia predpisujúceho lekára. Vzhľadom na odlišnosti medzi jednotlivými pacientmi je nutné ďalej uvedené dávkovanie chápať len ako vodidlo a ošetrujúci lekár môže dávky liečiva nastaviť tak, aby sa dosiahol účinok (napríklad zvýšenie kostnej hmoty), ktorú považuje za vhodnú pre konkrétneho pacienta. Pri posudzovaní stupňa požadovaného účinku musí ošetrujúci lekár zvážiť rôzne faktory, ako napríklad východiskovú hladinu kostnej hmoty, vek pacienta, predchádzajúcu chorobu, ako aj prítomnosť iných chorôb (napríklad kardiovaskulárnych).
Obvykle sa používa také množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré je dostatočné na zvýšenie kostnej hmoty nad prah zlomeniny kosti (podrobnejšie pozri World Health Organization Study citovaná skôr).
Všeobecne platí, že účinná dávka anabolického činidla opísaného skôr leží v rozmedzí od 0,001 do 100, prednostne od 0,01 do 50 mg/kg/deň.
V nasledujúcich odstavcoch sú uvedené prednostné rozmedzia dávok pre rôzne antiresorpčné činidlá.
Množstvo antiresorpčného činidla, ktoré sa má použiť, sa stanoví na základe jeho účinnosti ako činidla inhibujúceho stratu kostnej hmoty. Táto účinnosť sa stanoví prostredníctvom farmakokinetiky jednotlivých zlúčenín a ich minimálnej a maximálnej účinnej dávky pri inhibícii straty kostnej hmoty podľa opísaného protokolu (protokol o skúšaní agonistov/antagonistov estrogénu).
Účinná dávka antiresorpčného činidla je obvykle asi 0,001 až asi 20 mg/kg.
Účinná dávka progestínov je obvykle asi 0,1 až asi 10, prednostne asi 0,25 až asi 5 mg.
Účinná dávka polyfosfonátov sa stanoví na základe ich schopnosti inhibovať resorpciu kosti použitím štandardných skúšobných postupov.
Pri dennom podávaní polyfosfonátov leží denná dávka v rozmedzí od asi 0,001 do asi 20 mg/kg.
Pri liečení podľa tohto vynálezu, napríklad pri liečení resorpcie kosti podľa vynálezu, leží účinná denná dávka agonistov/antagonistov estrogénu podľa tohto vynálezu obvykle v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg, prednostne od 0,5 do 100 mg/kg.
Účinná denná dávka droloxifénu konkrétne leží v rozmedzí od 0,1 do 40 mg/kg, prednostne od 0,1 do 5 mg/kg.
Účinná denná dávka raloxifénu konkrétne leží v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg, prednostne od 0,1 do 10 mg/kg.
Účinná denná dávka tamoxifénu konkrétne leží v rozmedzí od 0,1 do 100 mg/kg, prednostne od 0,1 do 5 mg/kg.
Účinná denná dávka 2-(4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]tiofen-6-olu konkrétne leží v rozmedzí od 0,001 do 1 mg/kg.
Účinná denná dávka cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu;
(-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-olu; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-olu; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalénu; l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu a l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolínu leží konkrétne v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg, prednostne od 0,001 do 10 mg/kg.
Účinná denná dávka 4-hydroxytamoxifénu konkrétne leží v rozmedzí od 0,0001 do 100 mg/kg, prednostne od 0,001 do 10 mg/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa obvykle podávajú vo forme farmaceutickej kompozície, ktorá obsahuje aspoň jednu zo zlúčenín podľa vynálezu spolu s farmaceutický vhodným vehikulom alebo riedidlom. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda podávané jednotlivo alebo spoločne v podobe ktorejkoľvek z obvyklých orálnych, parenterálnych, rektálnych alebo transdermálnych dávkovacích foriem.
Pri orálnom podávaní sa môžu použiť roztoky, suspenzie, tablety, pilulky, kapsulky, prášky a pod. Je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je citran sodný, uhličitan vápenatý a fosforečnan vápenatý, spolu s rôznymi rozvoľňovadlami, ako je škrob (prednostne zemiakový alebo tapiokový škrob) a určité komplexné silikáty s granulačnými spojivami, ako je polyvinylpyrolidón, sacharóza, želatína a živica. Pre tabletovacie ciele môžu byť prídavné prítomne lubrikačné činidlá, ako je stearan horečnatý, nátriumlaurylsulfát a mastenec. Pevné prostriedky podobného typu môžu byť tiež prítomné ako náplne v mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsulkách. V tomto prípade obsahujú použité prostriedky prednostne tiež laktózu alebo vysokomolekulárne polyetylénglykoly. Pri výrobe vodných suspenzií a/alebo elixírov, ktoré sú vhodné pri orálnom podávaní, sa môže účinná prísada miešať s rôznymi sladidlami alebo aromatizačnými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami a - ak je to potrebné - emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.
Pri parenterálnom podávaní sa môžu použiť roztoky buď v sezamovom alebo arašidovom oleji, alebo vo vodnom propylénglykole, ako aj sterilné vodné roztoky zodpovedajúce vodorozpustnej soli. Vodné roztoky by mali byť účelne pufrované (ak je to nutné) a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované pridaním dostatočného množstva soľného roztoku alebo glukózy. Takéto vodné roztoky sa hodia na intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a intraperitoneálne injekčné podávanie. Výroba všetkých takýchto roztokov pri sterilných podmienkach sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobre známe odborníkom v tomto odbore.
Na ciele transdermálneho (napríklad topického) podávania sa používajú zriedené sterilné vodné alebo čiastočne vodné roztoky (obvykle s koncentráciou 0,1 až 5 %), ktoré sa pripravujú podobným spôsobom ako parenterálne roztoky.
Spôsoby výroby rôznych farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú určité množstvá účinnej zložky sú známe alebo budú odborníkovi v tomto odbore zrejmé z tohto opisu (pozri napríklad Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa, 15. vydanie (1975)).
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať 0,1 až 95 %, prednostne 1 až 70 %, zlúčeniny alebo zlúčenín podľa vynálezu. V každom prípade však podávaná kompozícia alebo prípravok podľa vynálezu, podávané samotné, budú obsahovať zlúčeninu alebo zlúčeniny podľa vynálezu v množstve účinnom pre liečenie choroby/stavu liečeného subjektu, napríklad choroby kostí.
Keďže sa vynález týka zvyšovania a udržiavania kostnej hmoty použitím kombinácie účinných zložiek, ktoré môžu byť podávané oddelene, je predmetom vynálezu tiež kombinácia oddelených farmaceutických kompozícii vo forme kitu. Kit zahrnuje dve oddelené farmaceutické kompozície: kompozíciu na báze zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny alebo proliečiva a kompozíciu na báze druhej zlúčeniny opísanej skôr. Kit zahrnuje obalový prostriedok pre oddelené kompozície, ako aj rozdelenú fľaštičku alebo rozdelený fóliový balíček. Kit obvykle zahrnuje pokyny na podávanie oddelených zložiek. Forma kitu je mimoriadne výhodná, keď sa oddelené zložky prednostne podávajú v rôznych dávkovacích formách (napríklad orálne a parenterálne), rôznych dávkových intervaloch alebo keď predpisujúci lekár vyžaduje odmeriavanie jednotlivých zložiek kombinácie.
Ako príklad takéhoto kitu je možné uviesť takzvané blistrové (pretláčacie) balenie. V obalovom priemysle sú blistre dobre známe a vo veľkej miere sa používajú na balenia farmaceutických jednotkových dávkovacích foriem (tabliet, kapsuliek a pod.). Blistre sú obvykle zložené z listu relatívne tuhého materiálu potiahnutého fóliou z prednostne transparentného plastického materiálu. Počas baliaceho procesu sa v plastickej fólii vytvarujú dvorce. Dvorce majú veľkosť a tvar balených tabliet alebo kapsuliek. Potom sa do dvorcov umiestia tablety alebo kapsulky a na opačnú stranu (vzhľadom na smer, v ktorom boli vytvorené dvorce) plastickej fólie sa pripevní list relatívne tuhého materiálu. Výsledkom je, že tablety alebo tobolky sú uzatvorené v dvorcoch medzi plastickou fóliou a listom. Pevnosť listuje prednostne taká, že tablety alebo tobolky je možné z blistra vyberať tak, že sa rukou zatlačí na dvorec, pričom, otvor v liste vznikne v mieste dvorca. Tablety alebo kapsulky je možné vyberať opísaným postupom.
Do blízkosti tabliet alebo kapsuliek je vhodné umiestniť pomôcku uľahčujúcu kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia. Táto pomôcka môže mať podobu čísel, ktorá zodpovedá dňom režimu, v ktorom majú byť tablety brané. Ako ďalší príklad je možné uviesť kalendár, ako napríklad „Prvý týždeň, pondelok, utorok... atď. Druhý týždeň, pondelok, utorok... „ atď. Ďalšie varianty takýchto pomôcok sú úplne zrejmé. „Dennú dávku“ je možné podávať vo forme jedinej tablety alebo kapsulky alebo vo forme niekoľkých piluliek alebo kapsuliek, ktoré sa berú daný deň. Denná dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej proliečiva alebo farmaceutický vhodnej soli tejto zlúčeniny alebo proliečiva môže byť zložená z jednej tablety alebo kapsulky, zatiaľ čo denná dávka druhej zlúčeniny môže byť zložená z niekoľkých tabliet alebo kapsuliek, alebo naopak. Tento prípad by mal byť zohľadnený v pomôckach uľahčujúcich kontrolu odoberania dávkových foriem z balenia.
Podľa inej konkrétnej realizácie sa používa dávkovač liekov (dispenzér) uspôsobený dávkovaniu denných dávok určitý čas v zamýšľanom poradí. Dávkovač je prednostne vybavený pomôckou uľahčujúcou odoberanie dávkových foriem, ak to napomáha zvyšovaniu kompliancie s režimom. Ako príklad pomôcky uľahčujúcej kontrolu odoberania dávkových foriem je možné uviesť mechanické počítadlo oddelených denných dávok. Iným príkladom takejto pomôcky je mikročipová pamäť napájaná z batérie spojená s displejom s tekutými kryštálmi alebo zvukovým pripomínacím signálom, ktorý napríklad ukazuje dátum, kedy bola odohraná posledná dávka a/alebo pripomína, kedy sa má brať ďalšia dávka.
Zlúčeniny podľa vynálezu samotné alebo vo vzájomnej kombinácii alebo v kombinácii s inými zlúčeninami sa budú podávať vo forme obvyklých formulácií. Ďalej uvedené príklady formulácií majú len ilustratívny charakter a rozsah vynálezu nijako neobmedzujú. Pod pojmom „účinná zložka“ sa rozumie zlúčenina alebo zlúčeniny podľa vynálezu.
Formulácia 1: Želatínové kapsulky
Tvrdé želatínové kapsulky sa pripravia použitím nasledujúcich zložiek:
Zložka Množstvo («g/kapsúlka)
Účinná zložka O,25 až 1OO
Škrob, NF 0 až 650
Skr*obový sypký· pjrážok 0 až 50
Kvapalný silikón s kinetickou viskozitou
350.10’* m2.s-i 0 až 15
Pri použití ďalej uvedených zložiek sa pripraví tabletová formulácia:
Formulácia 2: Tablety
Zložka
Množstvo (mg/tableta)
Účinná zložka
MIkrokryžtal ická celulóza
Sublimovaný oxid kremičitý
Kyselina stearová
0,25 až 100
200 až 650 až 650 až 15
Zložky sa zmiešajú a vzniknutá zmes sa lisuje na tablety.
Tablety, z ktorých každá obsahuje 0, 25 až 100 mg účinných zložiek, sa alternatívne pripravia nasledujúcim postupom:
Formulácia 3: Tablety
Zložka
Množstvo (mg/tableta)
Účinná žložka 0,25 až 1ΟΟ
Škrob 45
Mikrokryštalická celulóza 35
Polyvinylpyrolidón <ako 10% ro2tok vo
vode) 4
Sodná soľ karboxymetylcelulózy 4, 5
Stearan horečnatý O, 5
Mastenec 1
Účinné zložky, škrob a celulóza sa pretlačia cez sito s veľkosťou ôk 355 pm a dôkladne premiešajú. Výsledný prášok sa zmieša s roztokom polyvinylpyrolidónu a vzniknutá zmes sa pretlačí cez sito s veľkosťou ôk 1400 pm. Takto pripravené granulám sa vysušia pri 50 až 60 °C a pretlačia cez sito s veľkosťou ôk 1000 pm. Ku granúliam sa pridajú sodná soľ karboxymetylcelulózy, stearan horečnatý a mastenec, preosiate cez sito s veľkosťou ôk 250 pm. Zložky sa premiešajú a na tabletovacom stroji sa lisujú tablety.
Suspenzie obsahujúce 0,25 až 100 mg účinnej zložky na 5 ml dávku sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
Formulácia 4. Suspenzia
Zložka Množstvo (mg/5 ml)
Účinná zložka 0,25 až 1OO mg
Sodná soľ karboxymetylcelulózy 50 mg
S i rup 1,25 mg
Roztok benzoovej kyseliny o.10 mi
Látka upravujúca arómu alebo chuť q. v.
Farbiaca látka q. v
Fúrií i kovaná voda do 5 b!
Účinná zložka a pretlačí cez sito s veľkosťou ôk 355 pm a zmieša sa so sodnou soľou karboxymetylcelulózy a sirupom za vzniku hladkej pasty. Roztok kyseliny benzoovej, látka upravujúca arómu alebo chuť a farbiaca látka sa zriedia vodou a pri miešaní pridajú k paste. K vzniknutej zmesi sa pridá voda v množstve dostatočnom na dosiahnutie požadovaného objemu.
Aerosólový roztok sa pripraví použitím nasledujúcich zložiek:
SK 286136 Β6
Formulácia 5: Aerosól
Zložka Množstvo hnot.)
Účinná zložka O, 25
Etanol 25,75
Hnacia látka 22 (chlórdifluórmetán) 70, OO
Účinná zložka s zmieša s etanolom a vzniknutá zmes sa pridá k časti hnacej látky, výsledná zmes s ochladí na 30 °C a prevedie sa do plniaceho zariadenia. Nádoba z nehrdzavejúcej ocele sa naplní požadovaným množstvom a jej obsah sa zriedi zvyšnou hnacou látkou. Nádoba sa potom vybaví ventilom.
Čapíky sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
Formulácia 6: Čapíky
Zložka Množstvo (mg/čaplk)
Účinná 2lôžka 250
Glyceridy nasýtených mastných kyselín 2000
Účinná zložka sa pretlačí cez sito s veľkosťou ôk 250 pm a suspenduje v glyceridoch nasýtených mastných kyselín roztavených použitím minimálne nevyhnutného tepla. Zmes sa potom naleje do liacej formy na čapíky s nominálnou kapacitou 2 g a nechá sa ochladiť. Intravenózna formulácia sa pripraví nasledujúcim postupom: Formulácia 7: Intravenózny roztok
Zložka Množstvo
Účinná 21ožka 20 mg
Izotonický soľný roztok 1000 ml
Roztok uvedených zložiek sa pacientovi podáva intravenózne rýchlosťou asi 1 ml/min.
Do rozsahu pojmu „účinná zložka“ tiež patria kombinácie činidiel.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Skratkou „Me“ sa označuje metyl, „Et“ etyl, „iPr“ izopropyl, „Tf‘ trifenyl, „Bu“ butyl, „Ph“ fenyl, „EDC“ hydrochlorid l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a „Ac“ acetyl.
Ak nie je uvedené niečo iné, uskutočňujú sa všetky reakcie pod inertnou atmosťérou, ako napríklad pod dusíkom (N2).
NMR spektrá boli zaznamenané na spektrometri Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Kalifornia, USA), Bruker AM-300 (Bruker Co„ Billerica, Massachusetts, USA) alebo Varian Unity 400 pri asi 23 °C a 300 MHz pre H NMR1 a 75, 4 MHz pre C NMR. Chemické posuny sú vyjadrené v dieloch na milión dielov smerom dolu od tri-metylsilanu. Tvary piku sú označované nasledujúcim spôsobom: s - singlet, d - dublet, t triplet, q - kvartet, m - multiplet, b - široký. Rezonancie označované ako zameniteľné sa nevyskytovali v prípade NMR, keď sa vzorka pretrepáva s niekoľkými kvapkami D2O v rovnakom rozpúšťadle. Hmotnostné spektrá pri chemickej ionizácii pri atmosférickom tlaku (APCI) boli získané na spektrometri Fisons Platform II. Hmotnostné spektrá pri chemickej ionizácii boli získané na prístroji Hewlett Packard 5989 (HewlettPackard Co., Palo Alto, Kalifornia, USA) (ionizácia-amoniak, PBMS). V príkladoch, kde je uvedená intenzita iónov obsahujúcich chlór alebo bróm, bol zistený predpokladaný pomer intenzity (približne 3: 1 pre 35Cl/37Cl-obsahujúce ióny) a 1: 1 pre 79Br/81Br-obsahujúce ióny) a udáva sa len intenzita iónov s nižšou hmotnosťou.
Stĺpcová chromatografia sa uskutočňuje na silikagéli Baker (40 pm) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J., USA) alebo silikagéli 60 (EM Science, Gibbstovn, N. J., USA) v sklenej kolóne pri nízkom tlaku dusíka. Radiálna chromatografia sa uskutočňuje použitím zariadenia Chromatron<R) (model 7924T, Harrison Research). Strednetlaková chromatografia sa uskutočňuje pri použití zariadenia Flash 40 Biotage Systém (Biotage Inc., Dyax Corp., Charlottesville, Virginia). Použité reakčné činidlá boli získané na trhu, ak nie je uvedené niečo iné. Reakčné rozpúšťadlá, dimetylformamid, 2-propanol, acetonitril, metanol, tetrahydrofurán a dichlórmetán boli v bezvodom stave dodané firmou Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin, USA). Pod pojmom „skoncentruje“ alebo „odparí“ sa rozumie odstránenie rozpúšťadla pri tlaku vodnej vývevy v rotačnej odparke pri teplote kúpeľa nižšej ako 45 °C. Reakcie pri teplote „0 až 20 °C“ alebo „0 až 25 °C“ sa uskutočňujú tak, že sa reakčná nádoba najprv ochladí v izolovanom ľadovom kúpeli a potom nechá počas niekoľkých hodín zahriať na teplotu miestnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
7-((4-Butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)heptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-butylbenzylamino)heptánovej kyseliny
Roztok hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny pripraveného podľa preparatívneho postupu (1,12 g, 5,9 mmol), 4-butylbenzaldehydu (0,915 g, 5,65 mmol) a trietylamínu (0,83 ml, 5,98 mmol) v 20 ml metanolu sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu tetrahydroboritan sodný (0,342 g, 9,04 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a rozloží sa zmesou hydrogenuhličitanu sodného a vody v pomere 1 : 1 a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni metanol. Zvyšok sa zriedi dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (1,4 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08 - 7,38 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,52 - 2,66 (m 4H), 2,25 (t, 2H), 1,53 - 1,63 (m, 6H), 1,25 - 1,40 (m, 6H), 0,85 (t, 3H); MS 306 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 7-((4-butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)heptánovej kyseliny
Roztok metylesteru 7-(4-butylbenzylamino) heptánovej kyseliny, získaného v stupni A príkladu A (0,10 g, 0,33 mmol), N,N-diizopropyletylamínu (0,85 g, 0,66 mmol) a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu, pripraveného podľa preparatívneho príkladu 2 (0,070 g, 0,33 mmol) v 3 ml dichlórmetánu sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zriedi dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím 10 až 30 % etylacetátu v hexánoch, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,01 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,23 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,62 (S, 3H), 3,08 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,19 (t, 2H), 1,10 -1,58 (m, 12H), 0,87 (t, 3H), MS 447 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 7-((4-Butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)heptánová kyselina
Roztok metylesteru 7-((4-butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)-amino)heptánovej kyseliny, pripraveného v stupni B príkladu 1 (0,040 g, 0,158 mmol) v 2 ml metanolu a 0,5 ml 2M hydroxidu sodného sa cez noc mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou a zriedi dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli pri použití 2 až 5 % metanolu v dichlórmetáne, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (42 mg). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,09 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,09 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,12 - 1,58 (m, 12H), 0,88 (t, 3H). MS 431 (M-l)
SK 286136 Β6
Príklady la až lan
Zlúčeniny z príkladov la až lan sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1. Prípadné odchýlky v reakčnom čase, teplote a činidlách sú uvedené v príslušných príkladoch.
Príklad la
7-(Benzénsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)heptánová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,83 (d, 2H), 7,51 - 7,59 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 2,24 (t, 2H), 1,51 - 1,59 (m, 2H), 1,44 - 1,49 (m, 2H), 1,27 - 1,35 (m, 4H), 1,08 - 1,15 (m, 4H), 0,91 (t, 3H). MS 430 (M-l)
Príklad lb (3 -(((1 -Metyl-1 h-indol-3 -ylmetyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)mety)fenyl)octová kyselina *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,93 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,01 - 7,37 (m, 9H), 6,77 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H). MS 448 (M-l)
Príklad lc (3-(((5-Fenylfuran-2-ylmetyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,02 (d, 1H), 7,22 - 7,34 (m, 12H), 6,42 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). MS 461 (M-l)
Príklad ld (3-(((5-Benzylpyridin-2-ylmetyl) (pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,97 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,04 - 7,34 (m, 10H), 4,54 (S, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,50 (s, 2H). MS 486 (M-l)
Príklad le (3-(((4-Fenetylsulfanylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,00 (d, 1H), 7,50 (bs, 1H), 6,90 - 7,38 (m, 15H), 4,31 (s, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,11 (t, 2H), 2,87 (t, 2H). MS: 531 (M-l)
Príklad lf (3-(((3 -Hydroxy-4-propoxybenzyl) (pyridín-3 -sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,95 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,13 - 7,23 (m, 2H),
6.94 - 7,00 (m, 2H), 6,55 - 6,68 (m, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, 3H)
Príklad lg (3-(((4-Pentylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 2H),
6.95 - 7,05 (m, 6H), 4,35 (s, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 0,88 (t, 3H). MS. 465 (M-l)
Príklad lh (3-(((4-Metylsulfamoylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,06 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,53 - 7,64 (m, 3H), 6,91 - 7,26 (m, 6H), 4,39 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,63 (s, 3H). MS: 488 (M-l)
Príklad li (3-(((4-Izopropoxybenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,97 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,94 - 7,25 (m, 6H),
6,72 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 1,29 (t, 6H). MS: 453 (M-l)
Príklad lj (3-(( (4-Chlórtiofen-2-ylmetyl)(pyridín-3 -sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 3,5 hodiny pri teplote miestnosti.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,01 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,10 (S, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,60 (s, 2H). MS: 435 (M-l)
Príklad lk (3-(((4-Butylbenzyl)(4-nitrobenzénsulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,23 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 6,95 - 7,02 (m, 6H), 4,32 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). MS 495 (M-l)
Príklad 11 (3-(((4-Butylbenzyl)(4-kyanobenzénsulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,21 (d, 1H), 7,67 - 7,84 (m, 3H), 6,89 - 7,24 (m, 8H), 4,46 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,54 (S, 1H), 3,38 (s, 1H), 2,55 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 1,29 (s, 1H), 0,89 (t, 3H). MS: 475 (M-l)
Príklad lm (3-(((4-Butylbenzyl)(3-fluórbenzénsulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,58 (m, 1H), 7, 45 (m, 1H), 6, 92 - 7, 24 (m, 10H), 4, 29 (m, 4H), 3,52 (d, 2H), 2,52 (d, 2H), 1,52 (m, 2H), 1, 29 (m, 2H), 0, 90 (m, 3H). MS 468 (M-l)
Príklad ln (3-(((4-Butylbenzyl)(5-pyridín-2-yltiofén-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamfnu sa použije tri-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,81 (m, 2H), 7,17 -7,27 (m, 6H), 6,94 - 7,16 (m, 6H), 4,29 (d, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS: 533 (M-l)
Príklad lo (3-(((4-Butylbenzyl)(toluén-4-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu sa použije tri-etylamfn. 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 7, 71 (d, 2H), 7, 24 -7, 29 (m, 2H), 7, 11 - 7, 19 (m, 2H), 6, 87 - 7,01 (m, 2H), 4, 26 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,55 (m, 2H), 2, 43 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1, 32 (m, 2H), 0, 91 (t, 3H). MS 464 (M-l)
Príklad lp (3-(((2, 3-Dihydrobenzo[ 1,4]dioxin-6-ylmetyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,14 - 7,26 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,59 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,20 (S, 4H), 3,55 (s, 2H). MS 453 (M-l)
Príklad lq (3-((Benzofiiran-2-ylmetyl(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,04 (d, III), 7,11 - 7,42 (m, 9H), 6,44 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,59 (s, 1H). MS: 435 (M-l)
Príklad lr (3-(((4-Butylbenzyl)(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,99 - 7,26 (m, 8H), 4,33 (d, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS: 454 (M-l)
Príklad ls (3-(((4-lmidazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,45 (m, 1H), 9,44 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,19 (t, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,11 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,33 (s, 2H). MS 461 (M-l)
Príklad lt (3-(((Pyridm-3-sulfonyl)(pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)-metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,10 (s, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,06 7,25 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H). MS 473 (M-l)
Príklad lu (3-(((Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 - 7,27 (m, 6H), 6,83 (s, 1H), 4,37(s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,41 (s, 2H)
Príklad lv (3 -(((1 -Metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamfn. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,85 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,07 - 7,25 (m, 6H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,40 (s, 2H). MS: 483 (M-l)
Príklad lw (3 -(((4-Dimetylaminobenzyl)(pyridín-3 -sulfonyl)-amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reakcia sa uskutočňuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. Stupeň B: Namiesto N,N-diizopropyletylamínu sa použije trietylamín. ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,09 (d, 1H), 7,09 -7,16 (m, 2H), 6,93 - 6,99 (m, 7H), 6,65 (d, 2H),5,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4 27 (s, 2H), 2,89 (s, 6H). MS: 438 (M-l)
Príklad lx (3-(((4-Cyklohexylbenzyl)(pyrídín-3-sulfonyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,95 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,34 (s, 4H), 2,43 (m, 1H), 1,81 (d, 4H), 1,37 (t, 4H), 1,23 (m, 1H). MS 495 (M+l),493 (M-l)
Príklad ly (3-(((2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl)(pyridín 3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamfn. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,07 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,82 - 6,91 (m, 4H), 6,53 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,54 (t, 2H). MS 511 (M+l),509 (M-l)
Príklad lz
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,91 (s, 1H), 8,79 (m, 1H), 8 04 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,64 (d, 2H), 6,49 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,28 (s, 4H), 2,91 (s, 6H). MS 456 (M+l), 454 (M-l)
Príklad laa (3-(((-4-terc. Butylbenzyl)(pyridm-3-sulfonyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu sa použije tri-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,95 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 1,27 (s, 9H). MS 469 (M+l), 467 (M-l)
Príklad lab (3-(((3-(3 Chlórfenyl)propyl)(pyridín-3 sulfonyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu sa použije tri-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,27(m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6 86 (m, 3H), 6,78 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,68 (m, 2H). MS 475 (M+l), 473 (M-l)
Príklad lac (3-(((4-terc.Butylbenzyl)(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu sa použije tri-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,66 (s, 1H), 7,08 -7,31 (m, 6H), 6,70 - 6,78 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,35 (s, 4H), 3,68 (S, 3H), 1, 27 (s, 9H). MS 469,9 (M-l)
Príklad lad (3-(((4-Cyklohexylbenzyl)(pyridfh-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamfn. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (bs, 1H), 8,75 (bs, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,39 (bs, 1H), 6,97 - 7,25 (m, 8H),
4,36 (d, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,72 - 1,82 (m, 4H), 1,24 - 1,36 (m,5H). MS 476, 9 (M-l)
Príklad lae (3-((( l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-fenoxybenzyl)-amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamin. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 7,52 (s, 1H), 7,06 - 7,37 (m, 10H), 6,94 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,38 (s, 4H), 3,71 (S, 3H), 1,72 - 1,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H). MS: 490 (M-1)
Príklad laf (3-(( (4-Fenoxybenzyl) (pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,00 (bs, 1H), 8,76 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,86 7,32 (m, 10H), 6,84 (d, 2H), 4,37 (d, 4H), 3,54 (s, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad lag (3-(((4-(2-Oxopyrolidin-l-yl)benzyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamin. 'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 9,06 (bs, 1H), 8,80 (bs, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 6,96 - 7,26 (m, 7H), 4,28 (m, 4H), 3,78 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,11 (m, 2H). MS 478 (M-l)
Príklad lah (3-((Benzo[l,3]dioxo]-5-ylmetyl(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,64 (t, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,54 (s, 2H). MS 439 (M-l)
Príklad lai (3-((( 1 -Metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl) (4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň B: Namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu sa použije tri-etylamín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,18 (s, 1H), 8,91 (s, 2H), 7,05 - 7,54 (m, 11H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (s, 2H). MS 476 (M-l)
Príklad laj (3-(((Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,17 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,77 (S, 1H), 7,57 (m, 4H), 7,45 (d, 2H), 7,05 - 7,16 (m,5H), 4,48 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,45 (s, 2H)
Príklad lak (3-(((4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,41 (s, 2H)
Príklad lal (3-(((l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,78 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 - 7,03 (m, 6H), 6,87 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,38 (s, 2H). MS 476 (M-l)
Príklad 1 am (3-(((4-Butylbenzyl)fenylmetánsulfonylamino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 7,31 - 6,96 (m, 13H), 4,13 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,62 (s, 2H),
2,60 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 464 (M-l)
Príklad lan
5-(3-((Pyridín-3-sulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)-propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Namiesto trietylamínu sa použije Ν,Ν-diizopropyl-etylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,18 (d, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,73 - 7,20 (m, 8H), 6,60 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,70 (t, 2H),
1,85 - 1,70 (m, 2H)
Príklad 2 (3-(((2-(3-Chlórfenoxy)etyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Alkylácia
Metylester (3-(((2-(3-chlórfenoxy)etyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny
K roztoku hydridu sodného (60 % v minerálnom oleji,0,016 g,0,3996 mmol) v 2 ml dimetylformamidu sa pri 0 °C pridá metylester (3-((pyridín-3-sulfonylamino)metyl)fenyl)octovej kyseliny (z preparatívneho prí kladu 14,0,096 g,0,333 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti, ochladí sa na 0 °C a pridá sa k nej l-(2-brómetoxy)-3-chlórbenzén (z preparatívneho príkladu 29,0,094 g,0,399 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni dimetylformamid. Zvyšok sa zriedi etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím 0,5 až 2 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (0,025 g). MS 475 (M+l).
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-(((2-(3-Chlórfenoxy)etyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Roztok zlúčeniny získanej v stupni A príkladu 2 (0,025 g,0,053 mmol) v 2 ml metanolu a 0,5 ml 2M hydroxidu sodného sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rozloží 2M kyselinou chlorovodíkovou a zriedi dichlormetánom. Organická vrstva sa premyje 2M kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli pri použití 2 až 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (20 mg). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,08 - 7,27 (m,5H), 6,89 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,59 (s, 4H). MS. 495 (M-2)
Príklady 2a až 2c
Zlúčeniny z príkladov 2a až 2c sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 2.
Príklad 2a trans-(3-(((3-(3,5-DichlÓTfenyl)alyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,08 (bs, 1H), 8,81 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,12 - 7,28 (m, 4H), 6,98 (s, 2H), 6,19 (d, 1H),5,86 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,93 (d, 2H), 3,58 (s, 2H)
Príklad 2b (3-(((2-(3,5-Dichlórfenoxy)etyl)(pyridín-3 sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,96 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 4H),
6,86 (s, 1H), 6,47 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,31 (m, 2H)
Príklad 2c (3-(((4-(1-Hydroxyhexyl)benzyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,91 (bs, 1H), 8,72 (bs, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,40 (bs, 1H), 7,16 - 6,99 (m, 7H),
6,81 (s, 1H), 4,57 (t, 1H), 4,29 (s, 4H), 3,43 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,32 -1,16 (m, 8H), 0,82 (t, 3H)
Príklad 3
5-(3-((2-Benzylsulfanyletyl)(pyridín 3-sulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester 5-(3-(2-benzylsulfanyletylamino)propyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A sa uskutočňuje použitím podobného postupu, aký j e opísaný v stupni A príkladu 1.
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester 5-(3-((2-benzylsulfanyletyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň B sa uskutočňuje použitím podobného postupu, aký je opísaný v stupni B príkladu 1, pričom sa však použije trietylamín namiesto N,N-diizopropylamínu.
Stupeň C: Hydrolýzy esteru 5-(3-((2-Benzylsulfanyletyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina. TFA
Roztok terc, butylester 5-(3-((2-benzylsulfanyletyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny pripravený v stupni B príkladu 3 (0,038 g) v 1 ml dichlormetánu sa ochladí na 0 °C a pridá sa k nemu 1 ml trifluóroctovej kyseliny. Výsledná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 1 hodinu mieša a potom sa z nej odparí dichlórmetán a trifluóroctová kyselina. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s dichlórmetánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (46, 3 mg). MS 475 (M-l).
Zlúčeniny z príkladov 3a až 3i sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 3. Odchýlky pri jeho uskutočňovaní sú uvedené v jednotlivých príkladoch.
Príklad 3 a
5-(3-((2-Chlórfenylsulfanyletyl)(pyridín-3 sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 8,78 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,19 - 7,28 (m, 3H), 6,87 (S, 1H), 3,16 - 3,35 (m, 6H), 2,87 (t, 2H), 1,89 (t, 2H). MS 497, 499 (M+)
Príklad 3 b (3-(((3-Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. 2 TFA ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,40 (bs, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,84 (S, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,48 (S, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,34 (s, 2H). MS 494 (M-l)
Príklad 3 c (3-(((3-Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. 2 HC1
Hydrochloridová soľ sa získa tak, že sa trifluóracetátová soľ mieša s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka. Z reakčnej zmesi sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9,00 (d, 2H), 8,78 (d, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,08 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,72 (m, 3H), 4,65 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,49 (s, 2H)
Príklad 3 d (3-(((l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. 2 TFA 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,6 (s, 3H). MS 498 (M+)
Príklad 3 e (3-((3-Pyridm-3-sulfonyl)(4-pyridín-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Stupeň A sa uskutočňuje bez použitia trietylamínu.
Hydrochloridová soľ sa získa tak, že sa trifluóracetátová soľ mieša s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka. Z reakčnej zmesi sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu. MS 490 (M+l), 488 (M-l)
Príklad 3f (3-(((l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Stupeň A sa uskutočňuje bez použitia trietylamínu. Hydrochloridová soľ sa získa tak, že sa trifluóracetátová soľ mieša s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka. Z reakčnej zmesi sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu. MS 493 (M+l), 491 (M-l)
Príklad 3g (3-(((Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Stupeň A sa uskutočňuje bez použitia trietylamínu. Hydrochloridová soľ sa získa tak, že sa trifluóracetátová soľ mieša s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka. Z reakčnej zmesí sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu. MS 490 (M+l), 488 (M-l)
Príklad 3h (3-(((l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Stupeň A sa uskutočňuje bez použitia trietylamínu. Hydrochloridová soľ sa získa tak, že sa trifluóracetátová soľ mieša s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka. Z reakčnej zmesi sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu. MS 493 (M+l), 491 (M-l)
Príklad 3i (3-(((Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-4-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Stupeň A sa uskutočňuje bez použitia trietylamínu. Hydrochloridová soľ sa získa tak, že sa trifluóracetátová soľ mieša s 2 ekvivalentmi IM chlorovodíka. Z reakčnej zmesi sa odstráni voda a produkt sa vysuší pri vákuu. MS 490 (M+l), 488 (M-l)
Príklad 4
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2 karboxylová kyselina
Stupeň A. Tvorba sulfonamidu
Metylester 5-(3-((3-(3-chlorfenyl)propyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 5-(3-(3-(3-chlórfenyl)propyl)amino)-propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 8,0,0855 g,0,243 mmol), trietylamínu (0,0541 g,0,543 mmol) a hydrochloridu pyridín-3 sulfonylchloridu (z preparatívneho príkladu 2,0,0572 g. 0,267 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa zmieša pri 0 °C. Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Organický roztok sa premyje vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A vo forme oleja. MS 494 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(pyridín-3 sulfonyl)-amino)propyl)tiofén 2-karboxylová kyselina
Roztok 5-(3-((3-(3-chlorfenyl)propyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny pripravenej v stupni B príkladu 4 (0,119 g,0,241 mmol) v 5 ml etanolu a 0,72 ml IM hydroxidu sodného sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Hodnota pH reakčnej zmesi sa nastaví na 6, 2 a oddelia sa vrstvy. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (16 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,00 (d, 1H, J = 8), 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,30 - 7,60(m, 6H), 6,75 (d, 1H, J = = 4), 3,20 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 7), 2,60 (t, 2H, J = 7), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 478 (M+l), 476 (M-l)
Príklady 4a až 4h
Zlúčeniny z príkladov 4a až 4h sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 4.
Príklad 4a
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 7), 7,00 - 7,40 (m, 8h), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,89 (s, 3H), 3,10 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 7), 2,50 (t, 2H, J = 7), 1,70 - 2,00 (m, 2H). MS 508 (M+l),506 (M-l)
Príklad 4b 5-(3-((Benzo[l,2,5]tiadiazol-4-sulfonyl)(3-(3-chlórfenyl)propyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 7,70 (m, 8H), 6,70 (d, 1H, J = 4), 3,05 (m, 4H), 2,90 (t, 2H, J = 7), 2,54 (t, 2H, J = 7), 1,72 - 1,92 (m, 2H). MS 536 (M+),535 (M-l)
Príklad 4c
5-(3-(Benzénsulfonyl-(3-(3-chlórfenyl)propyD-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,70 - 7,92 (m, 11H), 3,26 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H). MS 578 (M+l),576 (M-l)
Príklad 4d
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)fenylmetánsulfonyl-ammo)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 9H), 6,85 (d, 1H, J = 4), 3,00 (m, 4H),
2,60 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,60 - 1,80 (m, 2H). MS 490 (M-l)
Príklad 4e
5-(3((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino)propyl)furán-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,00 (m, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 6), 7,50 (m, 1H), 6,80 - 7,04 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,62 - 2,00 (m, 4H). MS 463 (M+l), 461 (M-l)
Príklad 4f
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(naftalén-2 sulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,40 (d, 1H, J = 2), 7,00 - 8,00 (m, 11H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H),
2,82 (t, 2H, J = 7), 2,60 (t, 2H, J = 7), 1,80 - 2,00 (m, 2H). MS: 528,9 (M+l)
Príklad 4g
5-(3-((3(3-Chlórfenyl)propyl)(naftalén l-sulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,60 (d, 1H, J = 5), 6,95 - 8,22 (m,, HH), 6,70 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 7), 1,72 - 1,95 (m, 4H). MS 528,9 (M+l)
Príklad 4h 5-(3-((2-Acetylamino-4-metyltiazol-5-sulfonyl)(3-(3-chlórfenyl)propyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,61 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 3,60 (d, 1H, J = 3,8), 2,80 (t, 211, J = = 7,0), 2,60 (t, 2H, J = 6,8), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 556 (M+l),554 (M-l)
Príklad 5
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propy])(pyridín-3-karbonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 5 -(3 -((3 -(3 -chlórfenyl)propyl) (pyridín-3 -karbonyl)amino)propyl)tiofén-2 -karboxylovej kyseliny
Roztok 5-(3-(3-(3-chlórfenyl)propylamino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 8,0,075 g,0,213 mmol), DCC (0,0483 g,0,234 mmol) a kyseliny nikotínovej (0,0289 g,0,234 mmol) v 10 ml dichlórmetánu sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 15 ml etylacetátu a odfiltrujú sa nerozpustné látky. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A vo forme oleja (113 mg). MS 457 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Stupeň B sa uskutočňuje podobným postupom, aký je opísaný v stupni B príklad 4. 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,60 (d, 1H, J = 8), 6,80 - 7,70 (m, 8H), 6,60 (d, 1H, J = 4), 3,25 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,60 - 2,05 (m, 4H). MS 443 (M+l), 441 (M-l)
Príklady 5a až 5b
Zlúčeniny z príkladov 5a až 5b sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 5.
Príklad 5a 5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(pyridin-2-ylacetyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,60 (m, 1H), 7,00 - 7,80 (m, 8H), 6,60 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,32 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 457 (M+l), 455 (M-l)
Príklad 5b
5-(3-((3-(3 Chlórfenyl)propyl)(pyridin-3-ylacetyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,80 (m, 2H), 7,00 - 7,50 (m, 7H), 6,70 (d, 1H, J = 4), 3,60 (s, 2H), 3,10 - 3,40 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 457 (M+l), 455 (M-l).
Príklad 6
5-(3-( (2-Chlórbenzénsulfonyl) (3-(3-chlórfenyl)propyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester 5-(3-((2-chlórbenzénsulfonyl)(3-(3-chlórfenyl)-propyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa zásobný roztok terc, butylesteru 5-(3-(3-(3-chlórfenyl)propylamino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 9,0,10 g, 0,254 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. 1 ml tohto roztoku (0,010 g, 0,0254 mmol) sa predloží do 3,5 ml banky a pridá sa k nemu trietylamín (0,78 ml, 0,056 mmol) a 2-chlórbenzénsulfonylchlorid (0,0059 g, 0,028 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zriedi sa 2 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje 3 ml 5,5 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2x) a 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu (2x). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (10 mg).
Stupeň B: Hydrolýza esteru
5-(3-((2 Chlórbenzénsulfonyl)(3-(3-chlórfenyl)propyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Roztok terc, butylesteru 5-(3-((2-chlórbenzénsulfonyl)(3-(3-chlórfenyl)propyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny pripraveného v stupni A príkladu 6 (0,010 g,0,010 mmol) v 4M chlorovodíku v dioxáne (3 ml) sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechá prechádzať cez plynný chlorovodík, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve neukáže, že reakcia je dokončená. Reakčná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Organický zvyšok sa azeotropicky odparí s tetrachlórmetánom, čím sa získa produkt vo forme prášku (5 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,00 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,72 (m, 8H), 6,75 (d, 1H, J = 4), 3,20 -3,40 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,20 (m, 2H). MS 509,9 (M-l)
Príklady 6a až 6i
Zlúčeniny z príkladov 6a až 6j sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 6.
Príklad 6a
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(2,5-dimetylbenzénsulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2 karboxylová kyselina ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 7), 7,00 - 7,40 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,32 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,84 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,22 (m, 2H). MS: 506,1 (M+l),504,1 (M-l)
Príklad 6b 5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)pTopyl)(2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-sulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,92 (m, 9H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 1,75 - 2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H). MS 594,0 (M-l+Cl)
Príklad 6c 5-(3-((4-(2-Karboxýbenzoylamino)bután-l-sulfonyl)-(3-(3-chlórfenyl)propyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 6), 7,62 (d, 1H, J = 4), 7,55 (d, 1H, J = 8), 7,45 - 7,20 (m, 6H), 6,80 - 6,90 (m, 10H), 3,22 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,22 (m, 2H), MS 620,1 (M-l)
Príklad 6d 5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(4-(3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-[l,2,4]triazin-2-yl)benzénsulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,60 - 7,92 (m, 4H), 6,80 (m, 7H), 3,22 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),
1,82 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), MS: 587,1 (M-l)
Príklad 6e 5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(2-metoxykarbonylbenzénsulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,75 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,70 (m, 8H), 6,85 (d, 1H, J = 4), 3,90 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,82 - 2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H), MS 534,1 (M-l)
Príklad 6f
5-(3-((4-Brómbenzénsulfonyl)-(3-(3-chlórfenyl)propyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,75 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,70 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,10 (m, 4H),
2,86 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80 (m, 2H). MS 557,9 (M+l),555,9 (M-l)
Príklad 6g 5-(3-((3-(3-chlórfenyl)propyl)(4-(l,l-dimetylpropyl)benzén-sulfonyl)amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,95 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,80 (m, 8H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H),
2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 2Η), 1,30 (S, 3H), 1,70 - 1,90 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,60 (t, 3H, J = 7). MS 548 (M+l)
Príklad 6h
5-(3-((3-(3-chlórfenyl)propyl)(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyD-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,95 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 8), 6,75 (d, 1H, J = 8), 2,91 (m, 2H),
2,60 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72 - 1,92 (m, 4H), 1,20 (m, 2H). MS 495 (M-l)
Príklad 6i 5-(3-((3-(3-hlórfenyl)propyl)(2,5-dimetoxybenzénsulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,50 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 4,00 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 2H). MS 538,1 (M+l),536,1 (M-l)
Príklad 6j 5-(3-((3-(3-hlórfenyl)propyl)(2-fluórbenzénsulfonyl)-amino)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,00 - 8,00 (m, 9H), 6,80 (d, 1H, J = 7,2), 3,30 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H), 1,20 (m, 2H). MS: 494,1 (M-l)
Príklad 7
5-(3-(l-(3-(3-chlórfenyl)propyl)-3-etylureido)propyl)-tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Reakcia s izokyanátom terc. Butylester 5-(3-(1-(3-(3 -chlórfenyl)propyl)-3-etylureido)-propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa zásobný roztok terc, butylesteru 5-(3-(3-(3-chlórfenyl)propylamino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 9,0,10 g, 0,254 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Tento roztok (1 ml,0,010 g, 0,0254 mmol) sa predloží do 3,5 ml banky a pridá sa k nemu trietylamín (0,7 ml,0,051 mmol) a etylizokyanát (0,004 g, 0,051 mmol). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa zriedi 2 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje 3 ml 5,5 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x) a potom 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu (2 x). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (10 mg).
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Stupeň B sa uskutočňuje podobným spôsobom ako stupeň B príkladu 6. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 6H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H),
1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,05 (t, 3H, J = 7). MS 409,1 (M+l), 407,1 (M-l)
Príklady 7a až 7j
Zlúčeniny z príkladov 7a až 7j sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 7.
Príklad 7a 5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3-izopropylureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,75 - 2,00 (m, 4H), 1,05 (d, 6H, J = 7). MS 423,1 (M+l), 421,1 (M-l)
Príklad 7b 5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3-fenylureido)propyl)-tiofén 2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,75 (d, 1H, J = 7), 7,00 - 7,50 (m, 9H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H). MS 457, 1 (M+l), 455,2 (M-l)
Príklad 7c 5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3-(3,4-dichlórfenyl)ureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,80 - 7,60 (m, 9H), 3,20 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,86 - 2,00 (m, 4H). MS 527,0 (M i l ),525,0 (M-l)
Príklad 7d 5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3-propylureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 - 3,30 (m,5H), 2,95 (t, 2H, J = 7), 2,60 (t, 2H, J = 7), 1,70 - 2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7). MS 423 (M+l), 421 (M-l)
Príklad 7e
5-(3-(3-(4-Chlórfenyl)-l-(3-(3-chlórfenyl)propyl)ureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m,. 8H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,22 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,69 - 2,02 (m, 4H). MS 491 (M+l), 489 (M-l)
Príklad 7f
5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3-(2,3-dichlórfenyl)ureido)-propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,30 (m, 7H), 6,80 (bs, 1H), 3,20 (m, 4H), 2,80 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 1,75 - 2,00 (m, 4H). MS 527 (M+l),525,1 (M-l)
Príklad 7g 5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3(3,5-dichlórfenyl)ureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H),
2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 527,1 (M+l),525,1 (M-l)
Príklad 7h
5-(3-(l-(3-(3-Chlorfenyl)propyl)-3(2,6-dichlórfenyl)ureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 7H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H),
2,86 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,73 - 1,95 (m, 4H). MS 493,1 (M+l), 491,1 (M-l)
Príklad 7 i
5-(3-(l-(3-(3-Chlórfenyl)propyl)-3-(4-fluórfenyl)ureido)propyl)tiofén-2 -karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,60 (m, 8h), 6,80 (bs, 1H), 3,30 (m, 4H), 2,90 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 1,80 - 2,00 (m, 4H). MS 475,1 (M+l), 473,1 (M-l)
Príklad 7j 5-(3-(3-Butyl-l-(3-(3-chlórfenyl)propyl)ureido)propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 4H), 6,80 (bs, 1H), 3,20 (m, 6H), 2,90 (m, 2H),
2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 6,6). MS 437,2 (M+l), 435,2 (M-l)
Príklad 8 5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(pyrolidín-l-karbonyl)amino)-propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester 5-(3-(l-(3-(3-chlórfenyl)propyl)-3-etylureido)-propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Pripraví sa zásobný roztok terc, butylesteru 5 (3-(3-(3-chlórfenyl)propylamino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 9,0,10 g,0,254 mmol) v 10 ml dichlórmetánu. Tento roztok (1 ml,0,010 g,0,0254 mmol) sa predloží do 3,5 ml banky a pridá sa k nemu trietylamín (0,7 ml,0,051 mmol) a etylizokyanát (0,004 g,0,051 mmol). Výsledná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zriedi 2 ml dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje 3 ml 5,5 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (2 x) a potom 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu (2 x). Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (10 mg).
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Stupeň B sa uskutočňuje podobným spôsobom ako stupeň B príkladu 6. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 8H), 1,20 (m, 4H). MS 435,1 (M+l), 433,2 (M-l)
Príklady 8a až 8c
Zlúčeniny z príkladov 8a až 8c sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 8.
Príklad 8a
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)(morfolín-4-karbonyl)amino) -propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,65 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,40 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,60 (m, 4H), 3,00 - 3,20 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 4H). MS 451,1 (M+l), 449,2 (M-l)
Príklad 8b
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)izopropoxykarbonyl) amino) -propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6,70 (d, 1H, J = 4), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (d, 1H, J = 4), 3,20 (m, 4H),
2,80 (t, 2H, J = 6,7), 2,60 (t, 2H, J = 6,7), 1,80 - 2,00 (m, 4H), 1,01 (d, 6H). MS 424 (M+l), 422 (M-l)
Príklad 8 c
5-(3-((3-(3-Chlórfenyl)propyl)propoxykarbonylamino)-propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,70 (bs, 1H), 7,00 - 7,30 (m, 4H), 6,80 (bs, 1H), 4,00 (t, 2H, J = 6,8), 3,30 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,40 - 2,00 (m, 6H), 0,90 (t, 3H, J = 7). MS 424 (M+l), 422,2 (M-l)
Príklad 9 (3-(((4-Butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester (3-((4-butylbenzylamino)metyl)fenyl)octovej kyseliny
Roztok 4-butylbenzylamínu (z preparatívneho príkladu 5,0,918 g, 6 mmol) v metanole sa pridá k 4M chlorovodíku v dioxáne (0,75 ml, 3 mmol). K vzniknutej zmesi sa pridá metylester (3-formylfenyl)octovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 13,0,534 g, 3,0 mmol) a potom nátriumkyanbórhydrid (0,194 ml, 3 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a zriedi sa etylacetátom. K zriedenej zmesi sa pridá 2M hydroxid sodný. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi 50 % hexánov,50 % ety-lacetátu a 0,1 % trietylamínu, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,08 - 7,38 (m, 8H), 3,75 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,92 (t, 3H). MS 326 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester (3-(((4-butylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny
Stupeň B sa uskutočňuje podobne ako stupeň B v príklade 1. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise.
Stupeň C: Hydrolýza (3-(((4-Butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina
V stupni C podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni C príkladu 1, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,99 (bs, 1H), 8,74 (bs, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,36 (bs, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 6,95 - 7,19 (m, 6H), 4,33 (s, 4H), 3, 3,54 (s, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H)
Príklady 9 a až 9 d
Zlúčeniny z príkladov 9a až 9d sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 9.
Príklad 9 a (3-((Benzénsulfonyl-(4-utylbenzyl)amino)metyl)-fenyl)octová kyselina ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,83 (d, 2H), 7,46 - 7,58 (m, 3H), 7,24 (S, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,86 - 6,98 (m,5H), 4,29 (d, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,90 (t, 2H). MS 450 (M-l)
Príklad 9b (3-(((4-Butylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,53 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,89 - 7,14 (m, 7H), 4,27 (d, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,88 (t, 2H). MS 456 (M-l)
Príklad 9c (3-(((4-Acetylaminobenzénsulfonyl)(4-butylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,69 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,06 - 7,23 (m, 6H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,30 (d, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,54 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 2H). MS 507 (M-l)
Príklad 9d (3-(((Benzo[l,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)(4-butylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octová kyselina 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,94 (d, 1ΙΊ), 7,88 (d, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,90 - 6,96 (m, 6H),5,3 (d, 4H), 3,46 (s, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, 2H). MS 492 (M-l)
Príklad 10 (3-((( l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-((4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A sa uskutočňuje podobne ako stupeň A príkladu 1.
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-((( 1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň B sa uskutočňuje podobne ako stupeň B príkladu 1, pričom sa však ako báza použije trietylamín namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
Stupeň C: Hydrolýza (3-(((l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino)metyl)fenoxy)octová kyselina. HC1
Roztok terc, butylesteru (3-((( 1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidm-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxyjoctovej kyseliny pripraveného v stupni B príkladu 10 (0,094 g,0,17 mmol) v IM chlorovodíku v dietyléteri sa 20 minút mieša, pričom sa vylúči zrazenina. K vzniknutej zmesi sa pridá 1 ml vody a 1 ml dioxánu. Reakčná zmes sa 3 hodiny mieša a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropicky odparí s etanolom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme pevnej látky (54 mg).
'H NMR (400 MHz, CDjOD): δ 9,09 (m, 2H), 8,95 (bs, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H). MS 494 (M+l)
Príklady 1 la až 1 lz a 12a až 12z
Zlúčeniny z príkladov 1 la až 1 lz a 12a až 12z sa pripravia podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1. Odlišnosti v reakčných časoch, teplotách a použitých činidlách sú uvedené v jednotlivých príkladoch.
Príklad 1 la 3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propionová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny získanej podľa preparatívneho príkladu 44 a 4-pyrazm-2-ylbenzaldehydu pripraveného podľa preparatívneho príkladu 27 podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 stupni A. Pri postupe podľa tohto príkladu sa však imín pripraví v metanole pri zahrievaní k spätnému toku počas 2 hodín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,01 (s, 1H), 8,62 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 362 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]-metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A a benzénsulfonylchloridu postupom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,87 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 502 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny získanej v stupni B. MS 486 (M-l)
Príklad 1 lb
3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-[(4-pyridín-3-ylbenzylainino]metyl]fenyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny získanej podľa preparatívneho príkladu 44 a 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu pripraveného podľa preparatívneho príkladu 23 podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,81 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H). MS 361 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]-metyDfenyDpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino]mety 1]fényl[ propiónovej kyseliny získaného v stupni A a benzénsulfonylchloridu postupom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,79 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,18 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H). MS 501 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-{[Benzénsulfonyl-(4-pyridín-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny získanej v stupni B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,14 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,91 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (t, 2H). MS 485 (M-l)
Príklad 11c
7-[(Pyridm-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-tiazol-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A z hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny získaného podľa preparatívneho príkladu 1 a 4-tiazol-2-ylbenzaldehydu získaného podľa preparatívneho príkladu 25. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,33 (m, 4H). MS 333 (M+l)
Stupeň B: Tvorba sulfónamidu
Metylester 7-[(pyridín-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 7-(4-tiazol-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny získaného v stupni A a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu získaného podľa preparatívneho príkladu 47. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,06 (d, 1H),
8,81 (m, 1H). 8,10 (m, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,86 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,34 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 1,15 (m, 4H). MS 474 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 7-[(Pyridín-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 7 [(pyridín-2 sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptanove] kyseliny získaného v stupni B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,07 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,87 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,23 (t, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,13 (m, 4H)
Príklad lld (3- {[(4-Butylbenzyl)( 1 -metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu
Metylester (3-([(4-Butylbenzyl)(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyD-amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru (3-[(4-butylbenzyl-amino)metyl]fenyl}octovej kyseliny získaného v stupni A príkladu 9 a 1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,47 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 8H), 4,38 (s, 4H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,52 (S, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 470 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-([(4-Butylbenzyl)(l-metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)amino]metyl} fenyl)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru (3-([(4-butylbenzyl)(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)octovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,58 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 8H), 4,36 (S, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). MS 454 (M-l)
Príklad Íle 3-(3-([(l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-{3-[(4-tíazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny získanej podľa preparatívneho príkladu 44' a 4-tiazol-2-ylbenzaldehydu získaného podľa preparatívneho príkladu 25 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni A. Imín sa však pripraví v metanole počas 2 hodín pri teplote spätného toku.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,93 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,28 - 7,09 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 367 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl}propió-novej kyseliny získaného v stupni A a l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. MS 511 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
-(3 -([(1 -Metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísanom v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl) (4-tiazol-2-ylbenzyl)aminolmetyl}fenyl)propiónovej ky-seliny získanej v stupni B.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,86 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H). MS 495 (M-l)
Príklad 11 f
7-[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl) (pyridín-2-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A. Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny získaného podľa preparatívneho príkladu 1 a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu získaného podľa preparatívneho príkladu 42 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,90 (m, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 6,45 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,63 - 1,32 (m, 4H), 1,25 (m, 4H). MS 316 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu Metylester 7-[(4-pyrazol-l-ylbenzyl) (pyridín-2-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 7-(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-2 sulfonylchloridu získaného podľa preparatívneho príkladu 47 postupom opísanom v príklade 1 stupni B, ale použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,06 (m, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,92 (d, III), 7,71 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,46 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,14 (t, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,25 (m, 4H). MS 457 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 7-[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amíno]heptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 7-[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-(pyridín-2-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny zo stupňa B.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,07 (d, 1H), 8,82 (dd, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,47 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,17 (m, 4H). MS 441 (M-l)
Príklad llg 7-[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu
Metylester 7- [(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-3 -sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 7-(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny zo stupňa A príkladu llfa hydrochloridu pyridín-3-sulfonyl-chloridu získaného podľa preparatívneho príkladu 2 postupom opísaným v príklade 1 stupni B, ale použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,70 (m, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 3H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,46 (dd, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 1,25 (m, 4H). MS 457 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
7-[(4-Pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-3 -sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 7-[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-(pyridín-3 sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,71 (m, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,74 (d, III), 7,60 (d, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,47 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,05 (m, 2H). MS 441 (M-l)
Príklad llh
3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino]metyl]fenyl]propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenylj-propiónovej kyseliny získanej podľa preparatívneho príkladu 44 a 4-pyrazol-1-y lbenzaldehydu pripraveného podľa preparatívneho príkladu 42 podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 stupni A. Imín sa však pripraví v metanole počas 2 hodín pri teplote spätného toku. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,81 (s, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H). MS 350 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-( [benzénsulfonyl-(4-pyrazol-1 -ylbenzyljamino] -metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylaminojmetyl]fenyl}propiónovej kyseliny získaného v stupni A a benzénsulfonylchloridu postupom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,87 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,64 -7,53 (m, 3H), 7,20 (m,5H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 490 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-{[Benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny získanej v stupni B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,44 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,65 (t, 2H). MS 474 (M-l)
Príklad 11i
7-[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-pyrimidin-2-ylbenzylamíno)heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A z hydrochloridu metylesteru 7-amino-heptánovej kyseliny získaného podľa preparativneho príkladu 1 a 4-pyrimidin-2-benzaldehydu získaného podľa preparativneho príkladu 21. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,78 (d, 2H), 8,37 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,16 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,28 (t, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (m, 4H). MS 328 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester [(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 7-(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny získaného v stupni A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu získaného podľa preparativneho príkladu 2. pričom sa však namiesto N,N-diizopropyletylamínu použije trietylamín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,07 (d, 1H), 8,80 (m, 3H), 8,37 (d, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,464 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,14 (m, 4H). MS 469 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
7-[(Pyridín-3-sulfonyl) (4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru [(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny získaného v stupni B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,08 (s, 1H), 8,82 (m, 3H), 8,29 (d, 2H), 8,13 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,22 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,06 (m, 2H). MS 453 (M-l)
Príklad 1 lj 7-[(l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)aminolheptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-tiazol-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny z preparativneho príkladu 1 a 4-tiazol-2-ylbenzaldehydu získaného podľa preparativneho príkladu 25 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,91 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,51 (m, 2H),
1,33 (m, 4H). MS 333 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 7-[(l-metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 7-(4-tiazol-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny získaného v stupni A a l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa však namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu použije trietylamín. 1H NMR
Stupeň C: Hydrolýza esteru
7-[( 1 -Metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)aminolheptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 7-[(l-metyl-lH-lmidazol-4-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánovei kyseliny získaného v stupni B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 90 (d, 2H), 7, 85 (d, 1H), 7, 49 (s, 1H), 7, 43 (m, 3H), 7, 32 (d, 1H), 4, 47 (s, 2H), 3, 74 (s, 3H), 3, 62 (s, 3H), 3, 20 (s, 3H), 3, 20 (t, 2H), 2, 20 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,15 (m, 4H). MS 477 (M+l)
Príklad 1 lk
5-(3-[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}tiofén-2 karboxylová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 5-[3-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl]tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny z preparativneho príkladu 5 a tiazol-2-ylbenzaldehydu z preparativneho príkladu 25 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni A, pričom sa však namiesto trietylamínu použije N,N-diizopropyletylamín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 97 - 7, 32 (m, 7H), 6, 72 (d, 1H, J = 4 Hz), 3, 82 (s, 3H), 3, 70 (m, 2H), 2, 91 (t, 2H, J = 7 Hz), 2, 62 (t, 2H, J = 7 Hz), 1, 90 (m, 2H). MS 373 (M+l)
Stupeň B. Tvorba amidu
Metylester 5-{3-[(pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 5-[3-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl]tiofén-2-karboxylovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa však namiesto N,N-diizopropyletylamínu použije trietylamin. MS: 514 (M+l)
Stupeň C: Hydrolyza esteru 5-(3-[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl)tiofén-2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 5-(3-[(pyridín-3-sulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]propyl}tiofén-2-karboxylovej kyseliny zo stupňa B, pričom sa ako rozpúšťadlo použije etanol namiesto metanolu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,12 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,81 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,17 - 7,21 (m, 9H), 6,61 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,41 (s, 2H), 3,25 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 1,73 (m, 2H). MS 498 (M-l)
Príklad 111 5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]cyklopropánsulfonylamino)propyl)tiofén-2 karboxylová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 5-(3-([3-(3-chlórfenyl)propyl]cyklopropánsulfonyl-amino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylesteru 5-(3-[3-(3-chlórfenyl)propylamino]-propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (51,5 mg,0,1463 mmol) z preparatívneho príkladu 8 v dichlórmetáne (10 ml) sa pri 0 °C pridá cyklopropánsulfonylchlorid (22,6 ml,0,161 mmol) a trietylamin (0,45 ml,0,32 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 48 hodín mieša, 48 hodín zahrieva k spätnému toku a pridá sa k nej ďalší trietylamin (0,45 ml) a cyklopropánsulfonylchlorid (22,6 mg). Reakčná zmes sa 7,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí sa na teplotu miestnosti, 72 hodín mieša a 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Organicky roztok sa premyje postupne 5,5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (78,1 mg). MS 456 (M+)
Stupeň B: Hydrolýzy esteru 5-(3-{[3-(3-Chlórfenyl)propyl]cyklopropánsulfonylamino}propyl)tiofén2-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 5-(3-{[3-(3-chlorfenyl)-propyl Jcyklopropánsul fonylamino)propyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny zo stupňa A s tým, rozdielom, že sa reakcia uskutočňuje v etanole. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,62 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 7,42 - 7,00 (m, 4H), 6,62 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,25 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,32 0,90 (m, 4H). MS 440 (M-l)
Príklad 1 lm
3-(3-{[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propionová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-{3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny získanej podľa preparatívneho príkladu 44 a 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu pripraveného podľa preparatívneho príkladu 23 podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 1 stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,79 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester (3-{[(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]-metyl)fenyl)propionovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyridin-3-ylbenzylaminojmetyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A a pyridín-3-sulfonyl-chloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamin namiesto N,N-diizopropylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (d, 1H), 8,80 (m, 2H), 8,60 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7,21 (d, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 502 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-{[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru (3-([(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propi6novej kyseliny získaného v stupni B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,02 (S, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 7, 99 (d, 1H). 7, 44 (m, 4H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,54 (t, 2H). MS 486 (M-l)
Príklad 1 ln
3-(3-([(Pyridín-2-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}-fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester (3-([(pyridin-2-sulfonyl) (4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu 11m a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropylaminu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,79 (s, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (s+H), 4,54 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H). MS 502 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(Pyridín-2-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru (3-([(pyridín-2-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. ‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,84 (S, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,87 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS486 (M-l)
Príklad llo
3-(3-{[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3- {3-[(4-pyrazol-1 -ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónove] kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)propiónove] kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 42 použitím postupu opísaného v príklade 4 s tým rozdielom, že sa imín pripraví v metanole počas 2 hodín pri teplote spätného toku.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,89 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 3H), 7,10 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 350 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónove] kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenyl)-propiónovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa použije trietylamín namiesto N,N-diizopropylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,03 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,44 (dd, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,49 (t, 2H). MS 491 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
3-(3-( [(4-Pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(4-pyrazol-l-yl-benzyl) (pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,08 (bs, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 475 (M-l)
Príklad 11 p
3-(3- {[(4-Pyrazol-1 -ylbenzyl) (pyridín-2-sulfonyl)aminolmetyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenyl)-propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 110 a hydrochloridu pyridln-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa použije trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,66 (m, IH), 7,96 (m, IH), 7,85 (m, 2H), 7,68 (d, IH), 7,50 (d, 2H), 7,46 (m, IH), 7,16 (d, 2H), 7,09 (m, IH), 6,99 (d, IH), 6,92 (d, IH), 6,88 (s, IH), 6,43 (m, IH), 4,48 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,48 (t, 2H). MS 491 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3- {[(4-Pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyrldín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-{[(4-pyrazol-l-yl-benzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónove] kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,75 (m, IH), 8,04 (m, IH), 7,93 (m, IH), 7,79 (d, III), 7,74 (s, IH), 7,52 (m, IH), 7,39 (d, 2H), 7,16 - 6,99 (m,5H), 6,80 (s, IH), 6,46 (d, IH), 4,55 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 475 (M-l)
Príklad 11 q
3-(3- {[(1 -Metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)amino]metyl} fenyljpropiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3 -(3 -([(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)amino]metyl} fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu 110 a 1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa použije trietylamín namiesto N. N-diizopropylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,89 (d, IH), 7,70 (s, IH), 7,54 (m, 3H), 7,39 (d, IH), 7,24 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,45 (m, IH), 4,43 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 494 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3-(((1-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propionová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyTazol-1 -ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propionovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,79 (d, IH), 7,70 (d, IH), 7,57 (s, IH), 7,46 (S, IH), 7,40 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,11 (m, IH), 7,02 (m, 2H), 6,86 (s, IH), 6,44 (m, IH), 4,45 (s, 2H), 4,36 (S, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad llr
3-(3-([(Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl}fenyl)propi6nová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3 -(3 - {[(pyridín-3 -sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny z príkladu Íle a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,68 (d, IH), 7,97 (d, IH), 7,87 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,47 (m, IH), 7,33 (d, IH), 7,18 (d, 2H), 7,12 (m, IH), 7,02 (d, IH), 6,94 (d, IH), 6,90 (s, IH), 4,52 (s, 2H), 4,47 (s, 211), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H). MS 508 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(pyridín-3-sulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 8,72 (d, IH), 8,00 (d, IH), 7,89 (m, IH), 7,83 (d, IH), 7,64 (d, 2H), 7,49 (m, IH), 7,33 (d, IH), 7,13 (d, 2H), 7,07 (m, IH), 6,98 (m, 2H), 6,80 (s, IH), 4,53 (s, 2H), 4,42 (S, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,46 (t, 2H). MS 492 (M-l)
Príklad 11 s
3-(3-([(Pyridín-2 sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propi6nová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester (3-([(pyridin-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónove] kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny v stupni A príkladu 1 le a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropylaminu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,84 (m, 3H), 7,43 (M, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 508 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(Pyridín-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru (3-([pyridín-2-sulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. lH NMR (400 MHz, CDClj): δ 9,03 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,47 (m, 1H),
7,34 (d, 1H), 7,12 (m, 3H), 7,06 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 492 (M-l)
Príklad 1 lt
3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3- {3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino]metyl]fenyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny získanej podľa preparatívneho príkladu 44 a 4-pyrimidm-5-ylbenzaldehydu pripraveného podľa preparatívneho príkladu 26 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni stupni A. Imín sa však pripraví v metanole pri teplote spätného toku počas 2 hodín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,19 (s, 1H), 8,92 (S, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 362 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A a benzénsulfonylchloridu postupom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 7,88 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,36 (S, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,19 (s, 1H), 8,93 (s, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 486 (M-l)
Príklad Ílu
3-(3-([(Pyridm-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)-amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu 1 lt a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,20 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,46 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,50 (t, 2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3-([(Pyridín-3-sulfonyl) (4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([pyridín-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,20 (S, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2,87 (t, 211), 2,58 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 1 lv
3-(3-([(Pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu llt a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,20 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,70 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 2,48 (t, 2H). MS 503 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(Pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([pyridín-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,19 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,71 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,09 (m, ÍH), 7,02 (d, 1H), 6,92 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (S, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,54 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 11 w
3-(3-{[(4 Chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu llt a 4-chlórbenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto N,N-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,20 (s, 1H),. 8,91 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H). MS 536 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-{[(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([4-chlórbenzén-sulfonyl)(4 pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,20 (m, 1H), 8,92 (s, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,82 (t, 2H),
2,55 (t, 2H). MS 522 (M+)
Príklad 11 x
3-(3-( [(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyljpropionovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 27 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni A s tým rozdielom, že sa imín pripraví v metanole počas 2 hodín pri teplote spätného toku. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,02 (d, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,63 (t, 2H). MS 362 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)metyl]fényl)-propiónovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa použije trietylamín namiesto N,N-diizopropylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,06 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 2,50 (t, 2H). MS 502 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-{[(4-pyrazin-2-yl-benzyl) (pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. '11 NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,02 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,85 (S, 1H), 4,40 (S, 2H),
4,34 (s, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 11y 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)-amino)metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl}-propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu llx a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B, pričom sa použije trietylamín namiesto Ν,Ν-diizopropylamínu. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,98 (d, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86 (m, 3H), 7,48 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H). MS 503 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-{[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(4-pyrazin-2-yl-benzyl) (pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 96 (s, 1H), 8, 73 (d, 1H), 8, 60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7, 91 (m, 1H), 7, 74 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 7, 23 (m, 2H), 7, 12 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6, 85 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4, 46 (s, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 11 z
3-(3-([(l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl) (4-pyrimidin-2-ylbenzyl) -amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metyl ester 3-(3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenylj-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 4-pyrimidin-2-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 21 použitím postupu opísaného v príklade 1 stupni A s tým rozdielom, že sa imín pripraví v metanole počas 2 hodín pri teplote spätného toku. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 79 (d, 2H), 8, 40 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 3, 88 (s, 2H), 3, 80 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 94 (t, 2H), 2, 63 (t, 2H)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metyl ester 3-(3-([(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl) (4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidm-2-ylbenzylamíno)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny zo stupňa A a 1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 81 (m, 2H), 8, 30 (d, 2H), 7,52 (s, 1H), 7, 39 (s, 1H), 7, 28 - 7, 20 (m, 3H), 7, 14 (m, 1H), 7,04 - 6, 63 (m, 3H), 4, 46 (s, 2H), 4, 43 (s, 2H), 3, 72 (s, 3H), 3, 65 (s, 3H), 2, 83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 506 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
3-(3-([( 1 -Metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-aminolmetyl] feny)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovei kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 80 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,57 (s, 1H), 7, 47 (s, 1H), 7, 25 - 6, 99 (m, 6H), 6, 88 (s, 1H), 4, 49 (s, 2H), 4, 39 (s, 2H), 3, 76 (s, 3H), 2, 81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 490 (M-l)
Príklad 12a
3-(3- {[(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]-metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-( [(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu llx a 4-chlórbenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto N,N-diizopropyletylamínu. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 99 (s, 1H), 8, 62 (m, 1H), 8,51 (d, 1H), 7, 89 (d, 2H), 7, 79 (d, 2H), 7, 49 (d, 2H), 7, 22 (m, 2H), 7, 14 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 6, 89 (d, 1H), 6, 81 (d, 1H), 4, 37 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H), 2, 49 (t, 2H). MS 536 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3-([(4-Chlórbenzénsulfonyl) (4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-{(4-chlórbenzén-sulfonyl) (4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (s, 1H), 8, 64 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7, 91 (d, 2H), 7, 86 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7, 27 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6, 94 (d, 1H), 6, 83 (s, 1H), 4, 41 (S, 2H), 4, 35 (s, 2H), 2, 72 (t, 2H), 2, 42 (s, 2H). MS 520 (M-l)
Príklad 12b
3-(3([Benzénsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metyl ester 3-(3-{[benzénsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]-metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 3-{3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu 1 le a benzénsulfonylchloridu postupom opísaným v príklade 1 stupni B. Použije sa však trietylamín namiesto N,N-diizopropylamínu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 87 (m, 3H), 7, 80 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7, 33 (d, 1H), 7, 11 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6, 87 (d, 1H), 6, 78 (s, 1H), 4, 34 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 79 (t, 2H), 2, 48 (t, 2H). MS 507 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([Benzánsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-(3-{[benzénsulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny získanej v stupni A. Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 86 (m, 3H), 7,67 - 7,53 (m,5H), 7, 34 (s, 1H), 7,06 (m, 3H), 6, 98 (d, 1H), 6, 90 (d, 1H), 6, 71 (s, 1H), 4, 32 (S, 2H), 4, 26 (s, 2H), 2, 75 (t, 2H), 2, 46 (t, 2H). MS 491 (M-l)
Príklad 12c
- [(Pyridín-3 -sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 7-[(pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z metylesteru 7-(4-tiazol-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny zo stupňa A príkladu líca hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu získaného podľa preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,06 (d, 1H), 8, 80 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 7, 91 (d, 2H), 7, 86 (m, 1H), 7, 46 (m, 1H), 7, 34 (m, 3H), 4, 39 (s, 2H), 3, 62 (s, 3H), 3, 15 (t, 2H), 2, 21 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1, 37 (m, 2H), 1,14 (m, 4H). MS 474 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
7-[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 7[(pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]heptánovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,07 (s, 1H), 8, 81 (m, 1H), 8, 11 (m, 1H), 7, 87 (m, 3H), 7, 48 (m, 1H), 7, 39 (d, 2H), 7, 36 (d, 1H), 4, 37 (s, 2H), 3, 14 (t, 2H), 2, 23 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1, 30 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,07 (m, 2H). MS 458 (M-l)
Príklad 12 d
7-[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-Pyrazin-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa vyrobí z hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny z preparatívneho príkladu 1 a 4-pyrazín-2-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 27 použitím spôsobu opísaného v príklade 1 stupni A. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,01 (d, 1H), 8, 61 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 7, 97 (d, 2H), 7, 46 (d, 2H), 3, 85 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 63 (t, 2H), 2, 29 (t, 2H), 1, 62 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1, 33 (m, 4H). MS 328 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 7-[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 7-(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,04 (d, 1H), 8, 99 (d, 1H), 8, 678 (m, 1H), 8, 60 (dd, 1H), 8, 49 (d, 1H), 8,08 (m, 1H), 7, 95 (m, 2H), 7, 46 - 7, 39 (m, 3H), 4, 40 (s, 2H), 3, 60 (S, 3H), 3, 14 (t, 2H), 2, 18 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 1, 36 (m, 2H), 1,12 (m, 4H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 7-[(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 7-[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)-(pyridín-3-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny zo stupňa B.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,07 (m, 1H), 9,01 (d, 1H), 8, 82 (dd, 1H), 8, 63 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8, 13 (m, 1H), 7, 92 (d, 2H), 7, 47 (m, 3H), 4, 41 (s, 2H), 3, 15 (t, 2H), 2, 23 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 1, 33 (m, 2H), 1,13 (m, 4H). MS453 (M-l)
Príklad 12e
7-[(4-Imidazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 7-(4-Imidazol-l-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa vyrobí z hydrochloridu metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny z preparatívneho príkladu 1 a 4-imidazol-l-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 43 použitím spôsobu opísaného v príklade i stupni A. Príprava imínu sa však uskutočňuje v metanole počas 1 hodiny. ‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ 7, 82 (m, 1H), 7, 43 (d, 2H), 7, 33 (d, 2H), 7, 25 (m, 1H), 7, 18 (m, 1H), 3, 82 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 62 (t, 2H), 2, 29 (t, 2H), 1, 61 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1, 33 (m, 4H)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 7-[(4-imidazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z metylesteru 7-(4-imidazol-l-ylbenzylamino)heptánovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Reakcia sa však uskutočňuje počas 20 hodín a namiesto N,N-diizopropyletylamínu sa použije trietylamín. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 70 (m, 1H), 7, 98 (m, 1H), 7, 89 (m, 1H), 7, 84 (s, 1H), 7, 48 (m, 3H), 7, 34 (d, 2H), 7, 27 (s, 1H), 7, 20 (d, 1H), 4,59 (S, 2H), 3, 62 (s, 3H), 3, 25 (t, 2H), 2, 19 (t, 2H), 1,45 (m, 2H), 1, 34 (m, 2H), 1,13 (m, 4H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
7-[(4-Imidazol-1 -ylbenzyl)(pyrídín-2-sulfonyl)amino]heptánová kyselina
Zmes metylesteru 7-[(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]heptánovej kyseliny (52 mg) a lipázy z bravčovej podžalúdkovej žľazy (81 mg), acetónu (1 ml) a fosfátového pufra (pH 7,5 ml) sa mieša hodín pri teplote miestnosti. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3 x). Organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (44 mg).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 71 (m, 1H), 8, 24 (s, 1H), 8,07 - 7, 98 (m, 2H), 7,64 - 7,54 (m, 6H), 7, 19 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3, 29 (t, 2H), 2, 15 (t, 2H), 1,41 (m, 2H), 1, 33 (m, 2H), 1,13 (m, 4H)
Príklad 12f
3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{|benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. príkladu llz a benzánsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylaminu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 79 (m, 2H), 8, 27 (dd, 2H), 7, 88 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7, 18 (m, 1H), 7, 12 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6, 88 (d, 1H), 6, 79 (s, 1H), 4, 38 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 79 (t, 2H), 2, 48 (t, 2H). MS 502 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-{[Benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. ‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ 8, 80 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 7, 92 (m, 2H), 7, 36 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7, 24 (m, 1H), 7, 10 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6, 94 (d, 1H), 6, 74 (s, 1H), 4, 38 (s, 2H), 4, 29 (s, 2H), 2, 79 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 486 (M-l)
Príklad 12g 3-(3-{[(Pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu llz a hydrochloridovej soli pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 80 (d, 2H), 8, 68 (m, 1H), 8, 27 (d, 2H), 7, 98 (m, 1H), 7, 86 (m, 1H), 7, 46 (m, 1H), 7, 20 (m, 3H), 7, 12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6, 96 (d, 1H), 6, 91 (s, 1H),
4,55 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H). MS 503 (M+l)
Stupeň B: Hydrolyza esteru 3-(3-([(Pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(pyridín-2-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): 58, 82 (d, 2H), 8, 75 (m, 1H), 8,06 (m, 3H), 7, 92 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7, 26 (m, 1H), 7, 17 (m, 2H), 7, 10 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6, 84 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4, 46 (s, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 12h
3-(3-{[(Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidm-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 1 lz a hydrochloridovej soli pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,03 (d, 1H), 8, 77 (m, 3H), 8, 29 (d, 2H), 8,03 (m, 1H), 7, 40 (m, 1H), 7, 15 (m, 4H), 7,04 (d, 1H), 6, 90 (d, 1H), 6, 84 (s, 1H), 4, 41 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 3, 62 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H), 2, 49 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
-(3 -([(Pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(pyridín 3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. lH NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (S, 1H), 8, 81 (m, 3H), 8, 16 (m, 3H), 7, 49 (m, 1H), 7, 24 (m, 1H), 7, 16 (m, 3H), 7,06 (d, 1H), 6, 95 (d, 1H), 6, 86 (s, +H), 4, 42)s, 2H), 4, 35 (s, 2H), 2, 84 (t, 2H), 2,56 (t, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 12i
3- (3-([(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(4-Chlorbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny získaného v stupni A príklad llz a
4- chlórbenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Namiesto N,N-diizopropyletylamínu sa však použije trietylamín.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 78 (m, 2H), 8, 28 (d, 2H), 7, 76 (d, 2H), 7, 46 (d, 2H), 7, 15 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6, 88 (d, 1H), 6, 80 (s, 1H), 4, 36 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 3, 63 (s, 3H), 2, 79 (t, 2H), 2, 48 (t, 2H). MS 536 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3- {[(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(4-chlórbenzén-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 80 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 7, 83 (d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7, 11 (m, 4H), 7,02 (d, 1H), 6, 95 (d, 1H), 6, 76 (s, 1H), 4, 37 (s, 2H), 4, 37 (s, 2H), 4, 28 (s, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 520 (M-l)
Príklad 12j
3-(3-( [Benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl}fenyl)-2-metylpropiónová kyselina
Stupeň A: Redukcia
Metylester 3-(3-kyanofenyl)propiónovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-(3-kyanofenyl)akrylovej kyseliny (3, 24 g, 17, 31 mmol) zo stupňa B preparatívneho príkladu 44 a paládium na uhlíku (10 %,0,600 g) v etylacetáte (30 ml) sa 1 hodinu hydrogenizuje v Parrovom pretrepávacom zariadení pri tlaku 171, 75 kPa. Filtráciou cez celit sa odstráni katalyzátor a filtračný roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa podrobí strednetlakovej chromatografii použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A vo forme číreho oleja (2, 98 g). ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ,50 - 7, 36 (m, 4H), 3, 65 (s, 3H), 2, 97 (t, 2H), 2, 63 (t, 2H). MS 190 (M+l)
Stupeň B: Alkylácia
Metylester 3-(3-kyanofenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny
K roztoku metylesteru 3-(3-kyanofenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A (220 mg, 1,16 mmol) v tetrahydrofuráne (5 ml) sa pri -78 °C pridá bis(trimetylsilyl)amid sodný (IM v tetrahydrofuráne, 1, 2 ml, 1,2 mmol). Reakčná zmes sa 0,5 hodiny mieša a pridá sa k nej metyljodid (0,08 ml, 1, 28 mmol). K reakčnej zmesi sa po 1 hodine pridá roztok nasýteného hydrogenuhličitanu sodného a voda (1 : 1). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti. Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom (3x) a spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa podrobí strednetlakovej chromatografii použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 6 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B vo forme bezfarebného olej (62 mg). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 - 7, 34 (m, 4H), 3, 62 (s, 3H), 3,01 (m, 1H), 2, 71 (m, 2H), 1,16 (d, 3H)
Stupeň C: Redukcia Metylester 3-(3-aminometylfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-(3-kyanofenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny zo stupňa B (62 mg,0, 30 mmol) a paládia na uhlíku (10 %,50 mg) v metanole (10 ml), etylacetáte (10 ml) a hydroxide amónnom (5 ml) sa 24 hodín hydrogenizuje pri tlaku 274, 8 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit použitím metanolu. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. Chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 1 : 1 až zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 95 : 5 : 0,1 sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa C (45 mg).
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7, 31 - 7, 14 (m, 4H), 3, 94 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2, 96 (m, 1H), 2, 72 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). MS 208 (M+l)
Stupeň D: Reduktívna aminácia
Metylester 2-metyl-3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa D sa pripraví z metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-2-metylpropiónovej kyseliny zo stupňa C a 4-pyrazol-l-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 42 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A, ale bez použitia bázy. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 90 (m, 1H), 7,66 (m, 3H), 7, 41 (m, 2H), 7, 24 - 7,02 (m, 4H), 6, 45 (m, 1H), 3, 81 (s, 2H), 3, 77 (s, 2H), 3, 61 (s, 3H), 3,01 (dd, 1H), 2,76 - 2, 60 (m, 2H), 1,14 (d, 3H). MS 364 (M+l)
Stupeň E. Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)-2-propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa E sa pripraví z metylesteru 2-metyl-3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]-fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa D a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu počas reakčného času 4 hodín.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 87 (m, 3H), 7,69 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (m, 4H), 7, 10 (m, 3H), 6, 98 (d, 1H), 6, 85 (d, 1H), 6, 75 (s, 1H), 6, 44 (m, 1H), 4, 31 (s, 2H), 4, 29 (s, 2H), 3, 61 (s, 3H), 2, 87 (dd, 1H), 2, 61 - 2,47 (m, 2H), 1,06 (d, 3H). MS 504 (M+l)
Stupeň F: Hydrolýza esteru 3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)-2-metylpropiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)-2-propiónovej kyseliny zo stupňa E. Hydrolýza sa však uskutočňuje pri teplote spätného toku počas 24 hodín.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 14 (m, 1H), 7, 90 (m, 2H), 7,69 - 7,53 (m, 6H), 7, 17 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 6, 99 (m, 1H), 6, 90 (m, 1H), 6, 79 (s, 1H), 6, 49 (m, 1H), 4, 34 (s, 2H), 4, 31 (s, 2H), 2, 79 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 1,02 (d, 3H). MS 488 (M-l)
Príklad 12k
3-(3-(((1-Metyl-lH-ímidazol-4-sulfbnyl) (4-pyrazm-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3- {[(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazm-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísanom v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino]metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu 11a a l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 99 (d, 1H), 8, 63 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 7, 88 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7, 42 (s, 1H), 7, 32 (d, 2H), 7, 13 (m, 1H), 7,04 - 6, 97 (m, 3H), 4, 47 (S, 2H), 4, 41 (s, 2H), 3, 75 (s, 3H), 3, 65 (s, 3H), 2, 82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 506 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(l-Metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazin-2-ylbenzyD-amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví postupom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(1 -metyl-1 H-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 96 (s, 1H), 8,59 (s, 1H) 8,52 (s, 1H), 7, 78 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7, 28 (d, 2H), 7, 11 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6, 93 (s, 1H), 4, 47 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 3, 74 (s, 3H), 2, 81 (t, 211), 2,52 (t, 2H)
Príklad 12m 3-{3-[(Benzénsulfonylbifenyl-4-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A. Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-([(Bifenyl-4-ylmetyl)amino]metyl} fenyljpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a bifenyl-4-karbaldehydu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A, pričom sa však imín pripraví v metanole počas 3 hodín pri teplote spätného toku.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,55 (m, 4H), 7, 40 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,93 (t, 2H), 2,61 (t, 2H). MS 360 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-[(benzénsulfonylbifenyl-4-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([(bifenyl-4-ylmetyl)amino]metyl)fenyl}propiónovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropylaminu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 85 (d, 2H), 7,60 -
- 7,29 (m, 10H), 7,08 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,47 (t, 2H). MS 500 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýzy esteru 3-(3-[(Benzénsulfonylbifenyl-4-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-[(benzénsulfonylbifenyl-4-ylmetylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny zo stupňa B.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 85 (m, 2H), 7,60 - 7, 29 (m, 10H), 7, 13 - 7,01 (m, 4H), 6, 88 (d, 1H), 6, 79 (s, 1H), 4, 33 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 2, 78 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 484 (M-l)
Príklad 12n
3-(3-([Benzénsulfonyl-(2, 3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-(((2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmelyl)aminolmetyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 2, 3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-karbaldehydu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A. Imín sa však pripravuje reakciou v metanole pri teplote spätného toku počas 3 hodín. 'íl NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 26 - 7, 16 (m, 3H), 7,07 (d, III), 6, 85
- 6, 78 (m, 3H), 4, 24 (s, 4H), 3, 75 (s, 2H), 3, 68 (s, 2H), 3, 66 (s, 3H), 2, 94 (t, 2H), 2, 62 (t, 2H). MS 342 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[benzénsulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-(((2, 3-di-hydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): 57, 84 (m, 2H), 7,60 -7, 49 (m, 3H), 7, 14 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6, 89 (d, 1H), 6, 78 (S, 1H), 6, 69 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 4, 29 (s, 2H), 4, 20 (m, 6H), 3, 67 (s, 3H), 2, 81 (t, 2H), 2,51 (t, 2H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
3-(3-( [Benzénsulfonyl-(2, 3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmetyl)-amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(2,3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (dd, 2H), 7,59 - 7, 47 (m, 3H), 7, 12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6, 88 (d, 1H), 6, 78 (s, 1H), 6, 67 (d, 1H), 6, 49 (m, 2H), 4, 26 (s, 2H), 4, 18 (s, 4H), 4, 16 (s, 2H), 2, 81 (t, 2H),
2,55 (t, 2H). MS466 (M-l)
Príklad 12o 3-(3-([(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)-(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-(((2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6 ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12n a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 66 (m, 1H), 7, 95 (d, 1H), 7, 85 (m, 1H), 7, 45 (m, 1H), 7, 15 - 6, 91 (m, 4H), 6, 68 - 6,54 (m, 3H), 4, 45 (s, 2H), 4, 36 (s, 2H), 4, 19 (s, 4H), 3, 68 (S, 3H), 2, 82 (t, 2H), 2,53 (t, 2H). MS 483 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-([(2,3-Dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylmetyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3 (3 {[(2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylmetyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 65 (m, 1H), 7, 93 (d, 1H), 7, 84 (m, 1H), 7, 43 (m, 1H), 7, 12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6, 95 (d, 1H), 6, 88 (S, III), 6, 65 (d, 1H), 6,55 (m, 2H), 4, 43 (s, 2H), 4, 33 (S, 2H), 4, 17 (s, 4H), 2, 81 (t, 2H), 2,56 (t, 2H). MS 467 (M-l)
Príklad 12p
3-(3- {[(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3- {[(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl} fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu B z metylesteru 3-(3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A príkladu Íle a 4-chlórbenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni B. Namiesto N,N-diizopropyletylamínu sa však použije trietylamín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 85 (d, 1H), 7, 81 (d, 2H), 7, 77 (d, 2H), 7, 48 (d, 2H), 7, 32 (d, 1H), 7, 12 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6, 88 (d, 1H), 6, 80 (s, 1H), 4, 33 (s, 2H), 4, 30 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H), 2, 49 (t, 2H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-([(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-{[(4-chlórbenzénsulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny získaného v stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 84 (d, 1H), 7, 82 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7, 34 (m, 1H), 7, 13 - 7,01 (m, 4H), 6, 92 (d, 1H), 6, 74 (S, 1H), 4, 33 (s, 2H), 4, 27 (s, 2H), 2, 78 (t, 2H), 2,49 (t, 2H)
Príklad 12q 3-(3-{[Bifenyl-4-ylmetyl(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([bifenyl-4-ylmetyl(pyridín-2-sulfonyl)amino]-metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-{[(bífenyl-4-ylmetyl))amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12m a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 použitím trietylamínu namiesto N,Ndiizopropyletylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 65 (d, 1H), 7, 95 (d, 1H), 7, 83 (m, 1H), 7,51 (dd, 2H), 7, 45 - 7, 29 (m, 6H), 7, 16 - 7, 10 (m, 3H), 7,08 - 6, 90 (m, 3H), 4,50 (s, 2H), 4, 48 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 79 (t, 2H), 2, 49 (t, 2H). MS 501 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3- {[Bifenyl-4-ylmetyl(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-{[bifenyl-4-ylmetyl-(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ8, 68 (m, 1H), 7, 97 (m, 1H), 7, 85 (m, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7, 47- 7, 31 (m, 6H), 7, 18 7,11 (m, 3H), 7,04 - 6, 93 (m, 3H), 4,52 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 2, 82 (t, 2H), 2,56 (t, 2H). MS 485 (M-l)
Príklad 12r 3-(3-{[Bifenyl-4-ylmetylmetánsulfonylamino)metyl]fenyl}-propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[bifenyl-4-ylmetylmetánsulfonylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([(bífenyl-4-ylmetyl))amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12m a metánsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,56 (m, 4H), 7, 44 - 7, 23 (m, 6H), 7,14 (m, 3H), 4, 35 (s, 2H), 4, 33 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 92 (t, 2H), 2, 78 (s, 3H), 2,59 (t, 2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-{[Bifenyl-4-ylmetylmetánsulfonylamino)metyl]fenyl)-propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([bifenyl-4-yl-metylmetánsulfonylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDClj): δ 7,57 (m, 4H), 7, 45 - 7, 24 (m, 6H), 7, 15 (m, 3H), 4, 36 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 2, 94 (t, 2H),
2, 79 (s, 3H), 2, 66 (t, 2H). MS 422 (M-l)
Príklad 12s
3-(3-{[(4-terc. Butylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-[(4-terc. butylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 4-terc. butylbenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A. Imín sa však pripraví reakciou v metanole počas 3 hodín pri teplote spätného toku. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 35 (m, 2H), 7, 25 (m, 2H), 7, 18 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 3, 79 (s, 2H),
3, 77 (S, 2H), 3, 66 (s, 3H), 2, 94 (t, 2H), 2, 63 (t, 2H), 1, 31 (s, 9H). MS 340 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(4-terc. Butylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-{3-[(4-terc.-butylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridin-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 62 (m, 1H), 7, 90 (m, 1H), 7, 81 (m, 1H), 7, 41 (m, 1H), 7, 17 (d, 2H), 7,09 (m, 1H), 6, 99 (m, 3H), 6, 92 (m, 2H), 4, 48 (s, 2H), 4, 43 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 1, 24 (t, 9H). MS 481 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
3-(3-([(4-terc. Butylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-{[(4-tercbutylbenzyl)-(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 64 (m, 1H), 7, 92 (m, 1H), 7, 83 (m, 1H), 7, 43 (m, 1H), 7, 19 (d, 2H), 7, 12 (m, 1H), 7,02 (m, 3H), 6, 94 (m, 2H), 4, 48 (s, 2H), 4, 43 (s, 2H), 2, 82 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1, 26 (t, 9H). MS 465 (M-l)
Príklad 12t
3-(3-([Benzénsulfonyl-(4-tercbutylbenzyl)amino]metyl}-fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[benzénsulfonyl-(4-tercbutylbenzyl)amino]-metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-{3-[(4-terc-butylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12s a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ7, 81 (dd, 2H), 7,56 (m, 1H), 7, 48 (m, 2H), 7, 19 (d, 2H), 7, 10 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6, 94 (d, 2H), 6, 86 (d, 1H), 6, 79 (s, 1H), 4, 28 (s, 2H), 4, 26 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 2, 79 (t, 2H), 2, 49 (t, 2H), 1, 25 (s, 9H). MS 480 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3- {[Benzénsulfonyl-(4-terc. butylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-tercbutylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (dd, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 3H), 7,21 (d, 2H), 7, 12 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6, 95 (d, 2H), 6, 88 (d, 1H), 6, 81 (s, 1H), 4, 30 (s, 2H), 4, 27 (S, 2H), 2, 81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1, 26 (s, 9H). MS 464 (M-l)
Príklad 12u
3-{3-[(Benzénsulfonylbenzofuran-2-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A. Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-([(benzofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A s tým rozdielom, že imín sa pripraví v metanole počas 3 hodín pri teplote spätného toku.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,50 (dd, 1H), 7, 42 (d, 1H), 7, 25 - 7, 14 (m,5H), 7,07 (d, 1H), 6,55 (d, 1H),
3, 91 (s, 2H), 3, 79 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 92 (t, 2H), 2, 60 (t, 2H)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-[(benzénsulfonylbenzofúran-2-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-{[(benzofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}propiónovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 83 (m, 2H), 7,52 - 7, 42 (m, 3H), 7, 26 -7,09 (m, 8H), 6, 39 (d, 1H), 4, 46 (s, 2H), 4, 39 (s, 2H), 3, 68 (s, 3H), 2, 88 (t, 2H), 2,57 (t, 2H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-[(Benzénsulfonylbenzofuran-2-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-[(benzénsulfonylbenzofuran-2-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. ‘H NMR (400 MHz, CDClj): δ 7, 81 (m, 2H), 7,51 - 7, 37 (m, 3H), 7, 25 - 7,06 (m, 8H), 6, 36 (d, 1H), 4, 43 (s, 2H), 4, 37 (s, 2H), 2, 86 (t, 2H), 2,58 (t, 2H). MS 448 (M-l)
Príklad 12 v
3-(3-([Benzofuran-2-ylmetyl-(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]-metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([benzofuran-2-ylmetyl-(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([(benzofuran-2-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12u a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7, 28 - 7,03 (m, 9H), 6,42 (s, 1H), 4,45 (s, 2H),
4, 38 (s, 2H), 3, 67 (s, 3H), 2, 90 (t, 2H), 2,58 (t, 2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([Benzofuran-2-ylmetyl-(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]-metyl}fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([benzofuran-2-ylmetyl-(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 81 (m, 2H), 7, 45 (m, 1H), 7, 24 - 7,03 (m, 9H), 6, 41 (S, 1H), 4, 44 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 2, 90 (t, 2H), 2, 62 (t, 2H). MS 466 (M-l)
Príklad 12 w 3-(3-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzoíuran-5-ylmetyl)amino] -metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenyl-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 2,3-dihydrobenzofuran-5-karbaldehydu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A. Imín sa však pripravuje reakciou v metanole pri teplote spätného toku počas 3 hodín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 23 (m, 4H), 7,07 (m, 2H), 6, 73 (d, 1H), 4,54 (t, 2H), 3, 77 (s, 2H), 3, 71 (s, 2H), 3, 66 (s, 3H), 3, 18 (t, 2H), 2, 94 (t, 2H), 2, 63 (t, 2H). MS 326 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A a metánsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 27 (m, 2H), 7, 14 (m, 3H), 6, 98 (d, 1H), 6, 73 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4, 29 (s, 2H), 4, 24 (s, 2H), 3, 66 (s, 3H), 3, 19 (t, 2H), 2, 94 (t, 2H), 2, 75 (S, 3H), 2, 61 (t, 2H)
Stupeň C: Hydrolyza esteru
3-(3-(((2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)metánsulfonylamino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 27 (m, 2H), 7, 15 (m, 3H), 6, 98 (d, 1H), 6, 72 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4, 29 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3, 18 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 2, 75 (s, 3H), 2, 66 (t, 2H). MS 388 (M-l)
Príklad 12 x
3-(3-([Benzénsulfonyl-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[benzénsulfonyl-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl-metyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 1 z metylesteru 3-(3-(((2, 3-di-hydrobenzofuran-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12w a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropyletylamínu.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (m, 2H), 7,58 - 7, 47 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 6, 89 (s, 1H), 6, 85 (d, 1H), 6, 74 (s, 1H), 6, 68 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4, 26 (s, 2H), 4, 21 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 3,06 (t, 2H), 2, 78 (t, 2H), 2, 47 (t, 2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([Benzénsulfbnyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3{[benzénsulfonyl-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (dd, 2H), 7,59 - 7, 47 (m, 3H), 7, 11 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 6, 88 (m, 2H), 6, 73 (s, 1H), 6, 68 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4, 26 (s, 2H), 4, 21 (s, 2H), 3,06 (t, 2H), 2, 78 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 450 (M-l)
Príklad 12y
3-(3-(((2, 3-Dihydrobenzofiiran-5-ylmetyl)(4-fluórbenzénsulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-(((2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísanom v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-(((2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12w a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto N,N-diizopropylamínu.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 79 (m, 2H), 7, 14 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6, 88 (m, 2H), 6, 79 (s, 1H), 6, 71 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 4, 25 (S, 2H), 4, 21 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 3,08 (t, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3-(((2, 3-Dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)(4-fluórbenzénsulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmetyl)(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl} fenyljpropiónovej kyseliny zo stupňa B.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 79 (m, 2H), 7,14 (m, 3H), 7,03 (d, 1H), 6, 89 (m, 2H), 6, 79 (s, 1H), 6, 70 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4,51 (t, 2H), 4, 25 (s, 2H), 4, 20 (s, 2H), 3,07 (t, 2H), 2, 81 (t, 2H), 2,55 (t, 2H). MS 468 (M-l)
Príklad 12z
3-(3-{[Benzénsulfonyl-(4-izobutylbenzyl)amino]-metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3- (3-[(4-izobutylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Roztok hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometyl-fenyl)propiónovej kyseliny (400 mg, 1,74 mmol), 4-izobutyl-benzaldehydu (311 mg, 1,91 mmol) a trietylamínu (0,26 ml, 1,91 mmol) v dichlórmetáne (4 ml) sa 4 hodiny mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu triacetoxyborhydrid sodný (590 mg, 2,78 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín mieša a pridá sa k nej vodný hydrogenuhličitan sodný. Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncen truje. Po bleskovej chromatografii použitím 65 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (178 mg). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 26 - 7,04 (m, 8H), 3, 77 (s, 2H), 3, 75 (s, 2H), 3, 63 (S, 3H), 2, 91 (t, 2H), 2, 60 (t, 2H), 2, 41 (d, 2H), 1, 80 (m, 1H), 0, 85 (m, 6H). MS 340 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3- {[benzénsulfonyl-(4-izobutylbenzyl)amino]-metyl} fenyljpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-izobutylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 83 (dd, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7, 11 (m, 1H), 7,03 - 6, 86 (m, 6H), 6, 79 (s, 1H), 4, 29 (s, 2H), 4, 28 (s, 2H), 3, 67 (s, 3H), 2, 80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2, 40 (d, 2H), 1, 80 (m, 1H), 0, 86 (m, 6H). MS 480 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-{[Benzénsulfonyl-(4-izobutylbenzyl)amino]-metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([benzénsulfonyl-(4-izobutylbenzyl)ammo]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (d, 2H), 7,58 - 7, 46 (m, 3H), 7, 10 (m, 1H), 7,02 - 6, 84 (m, 6H), 6, 78 (s, 1H), 4, 27 (s, 2H), 4, 26 (s, 2H), 2, 79 (t, 2H), 2,53 (t, 2H), 2, 38 (d, 2H), 1, 77 (m, 1H), 0, 84 (m, 6H). MS 464 (M-l)
Príklady 13a až 13z a 14a až 14e
Zlúčeniny z príkladov 13a až 13z a 14a až 14e sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v príklade 3. Odlišnosti od tohto spôsobu (reakčný čas, teplota a reakčné činidlá) sú uvedené v jednotlivých príkladoch.
Príklad 13a
Hydrochloridová soľ (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy}octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-pyrazol-1-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 42 použitím postupu opísaného v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 90 (m, 1H), 7, 70 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7, 41 (d, 2H), 7, 23 (m, 1H), 6, 94 (m, 2H), 6, 78 (dd, 1H), 6, 44 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3, 81 (s, 2H), 3, 77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 394 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B, pričom reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,01 (d, 1H), 7, 86 - 7, 49 (m, 8H), 7,07 (m, 3H), 6, 73 (m, 1H), 6, 60 (d, 1H), 6,56 (S, 1H), 6, 42 (m, 1H), 4, 33 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 4, 27 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 534 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3- {[benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C sa z terc, butylesteru (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B získa trifluóracetátová soľ. Hydrochloridová soľ sa pripraví tak, že sa trifluóracetátová soľ rozpusti v tetrahydrofuráne (2 ml), k vzniknutému roztoku sa pridá 0, 18 ml IM chlorovodíka. Vzniknutý roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku a zvyšok sa azeotropicky odparí s dichlórmetánom (3x). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 16 (d, 1H), 7, 89 - 7,51 (m, 8H), 7, 17 (d, 2H), 7,06 (t, 1H), 6, 73 (dd, 1H), 6, 67 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (m, 1H), 4, 46 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 4, 29 (s, 2H), l,46)s, 9H). MS 476 (M-l)
Príklad 13b
Hydrochloridová soľ (3-{[(4-pyrazm-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy}octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparativneho príkladu 20 a 4-pyrazin-2-ylbenzaldehydu z preparativneho príkladu 27 použitím postupu opísaného v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,00 (s, 1H), 8, 60 (m, 1H), 8, 47 (d, 1H)„ 7, 96 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7, 47 (d, 2H), 7, 22 (m, 1H), 6, 94 (m, 1H), 6, 76 (dd, 1H), 4,50 (s, 2H), 3, 85 (s, 2H), 3, 78 (S, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 406 (M+l)
Stupeň B. Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl} fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino) metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonyl-chloridu z preparativneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (s, 1H), 8, 97 (m, 1H), 8, 78 (m, 1H), 8, 60 (m, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,03 (m, 1H), 7, 88 (m, 2H), 7, 42 (m, 1H), 7, 23 (m, 2H), 7, 13 (m, 1H), 6, 66 (m, 1H), 6, 65 (m, 2H), 4, 43 (s, 2H), 4, 39 (s, 2H), 4, 35 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 547 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-pyrazin-2-yl-benzyl)(pyridin-3-sulfonyl)amíno]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B. Hydrochloridová soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13a. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9, 25 (s, 1H), 9, 16 (d, 1H), 9,00 (m, 2H), 8, 87 (d, 1H), 8, 66 (d, 1H), 8, 17 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 7, 45 (m, 2H), 7, 10(m, 1H), 6, 81 (d, 1H), 6, 73 (m, 2H), 4, 60 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,50 (S, 2H). MS 489 (M-l)
Príklad 13c
Trifluóracetátová soľ (3- {[(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyljfenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13a a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B, pričom reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 66 (m, 1H), 7, 95 (d, 1H), 7, 85 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7, 49 (d, 2H), 7, 45 (m, 1H), 7, 16 (d, 2H), 7,08 (t, 1H), 6, 70 (m, 3H), 6, 43 (m, 1H), 4, 49 (s, 2H), 4, 44 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 1,46 (s, 9h). MS 535 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Trifluóracetátová soľ (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-2-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 68 (m, 1H), 8, 15 (m, 1H), 7, 96 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7, 24 (d, 2H), 7,09 (t, 1H), 6, 73 (m, 3H), 6, 49 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4, 49 (s, 2H), 4, 46 (s, 2H). MS 477 (M-l)
Príklad 13d
Sodná soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-pyridin-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparativneho príkladu 20 a pyridin-2-ylbenzaldehydu z preparativneho príkladu 22 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 67 (d, 1H), 7, 94 (d, 2H), 7, 72 (m, 2H), 7, 44 (d, 2H), 7, 22 (m, 2H), 6, 95 (m, 2H), 6, 78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3, 84 (s, 2H), 3, 78 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 405 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)-amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyridin-2-ylbenzylamino)metyljfenoxy) -octovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 67 (d, 1H), 7, 86 (m, 4H), 7, 77 - 7,51 (m,5H), 7, 24 (m, 1H), 7, 11 (m,
3H), 6, 76 (dd, 1H), 6, 64 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 4, 38 (s, 2H), 4, 35 (s, 2H), 4, 30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 545 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Sodná soľ (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B. Trifluoracetátová soľ sa zriedi etylacetátom a vodou. Vodný roztok sa hydroxidom sodným (IM) zalkalizuje na pH asi 11. Vodný roztok sa ľadovou kyselinou okyslí na pH asi 5 a premyje sa etylacetátom (3x). Organická roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa azeotropicky odparí s toluénom, čím sa získa voľná kyselina (128 mg). Voľná kyselina sa rozpustí v zmesi acetónu (4 ml), metanolu (4 ml) a vody (0,5 ml) a k vzniknutému roztoku sa pridá hydrogenuhličitan sodný (22 mg, 0,258 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a potom sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí s etanolom (3x) a chloroformom (lx). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (137 mg). 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,56 (dd, 1H), 7, 89 - 7, 76 (m, 6H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7, 33 (m, 1H), 7, 21 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6, 74 (d, 1H), 6, 63 (m, 2H), 4, 40 (S, 2H), 4, 31 (s, 2H), 4, 21 (s, 2H). MS 487 (M-1)
Príklad 13e
Sodná soľ (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3 [(4-pyridin-3-ylbenzylamino)metyl]fenoxyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-pyridin-3-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 23 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 82 (d, 1H), 8,56 (m, 1H), 7, 85 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7, 45 (d, 2H), 7, 34 (m, 1H), 7, 24 (m, 1H), 6, 96 (m, 2H), 6, 78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3, 84 (s, 2H), 3, 80 (s, 2H), 1,47 (S, 9H). MS 405 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyridin-3-ylbenzylamino)metyljfenoxy} -octovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 80 (S, 1H), 8,59 (d, 1H), 7, 89 (m, 3H), 7,60(m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7, 41 (m, 3H), 7, 17 (d, 2H), 7, 10 (t, 1H), 6, 74 (m, 1H), 6, 64 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 4, 37 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 4, 32 (S, 2H), 4, 32 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 545 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Sodná soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B. Sodná soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13 d.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 74 (s, 1H), 8, 48 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7, 88 (dd, 2H), 7,65 - 7, 47 (m, 6H), 7, 23 (d, 2H), 7,05 (t, 1H), 6, 74 (d, 1H), 6, 63 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4, 39 (s, 2H), 4, 30 (s, 2H), 4, 20 (S, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 13f
Sodná soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminacia terc. Butylester {3-[(4-pyridin-4-ylbenzylamino)metyl]fenoxyloctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-pyridín-4-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 24 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 63 (dd, 2H), 7,60 (dd, 2H), 7, 47 (m, 4H), 7, 24 (m, 1H), 6, 96 (m, 2H), 6, 78 (dd, 1H), 4,52 (s, 2H), 3, 85 (S, 2H), 3, 80 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 405 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([benzénsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru {3-[(4-pyridin-4-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni
B, pričom sa reakcia uskutočňuje počas 3 hodín. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 63 (d, 2H), 7, 86 (dd, 2H), 7,62 - 7, 46 (m, 7H), 7, 17 (d, 2H), 7,07 (t, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6, 60 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 4, 35 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 4, 29 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 545 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Sodná soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3([benzénsulfonyl-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octove] kyseliny zo stupňa B. Sodná soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13 d.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,56 (bs, 2H), 7, 89 (d, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 7h), 7, 25 (d, 2H), 7,04 (t, 1H), 6, 74 (d, 1H), 6, 63 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4, 39 (S, 2H), 4, 30 (s, 2H), 4, 20 (s, 2H). MS 487 (M-l)
Príklad 13 g
Hydrochloridová soľ (3- {[(pyridín-3-sulfonyl) (4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester {3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)mety]fenoxy}octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-pyridin-5-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 26 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A. Reakčný čas na tvorbu imínu je však 1,5 hodiny a nepoužíva sa trietylamín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 18 (s, 1H), 8, 93 (s, 2H), 7,65 (m, 1H), 7, 48 (m, 3H), 7, 24 (m, 1H), 6, 94 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 3, 85 (s, 2H); 3, 79 (S, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 406 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-yl-benzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc.butylesteru (3-[(4-pyrimidin-5-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 19 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8, 89 (s, 2H), 8, 79 (dd, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7, 44 (m, 2H), 7, 24 (m, 2H), 7, 12 (t, 1H), 6, 74 (dd, 1H), 6,66 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4, 39. (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 547 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(pyridín-3-sulfonyl)(4-pyrimidin-5-yl-benzy])amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C terc, butylesteru (3-([(pyridín-3-sulfonyl)-(4-pyrimidin-5-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octove] kyseliny zo stupňa B. Hydrochloridová soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13a. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9, 40 (s, 2H), 9, 17 (m, 1H), 9,00 (m, 1H), 8, 80 (m, 1H), 8, 11 (m, 1H), 7, 72 - 7, 29 (m,5H), 7, 10 (m, 1H), 6, 80 6, 65 (m, 3H), 4, 65 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4, 47 (s, 2H). MS 489 (M-l)
Príklad 13 h
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-pyrazol-1-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 42 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 89 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7, 23 (m, 1H), 6, 93 (m, 2H), 6, 77 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3, 81 (s, 2H), 3, 77 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 394 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3 -([(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-3 -sulfonyl)amino] metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B, pričom reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,05 (s, 1H), 8, 78 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7, 88 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,55 (d, 2H), 7, 42 (m, 1H), 7, 13 (m, 3H), 6, 76 (d, 1H), 6, 66 (m, 2H), 6, 45 (m, 1H), 4, 39 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 4, 33 (s, 2H), 1,47 (S, 9H). MS 535 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B. Hydrochloridová soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13a. ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9, 15 (m, 1H), 9,02 (m, 1H), 8, 88 (m, 1H), 8, 26 (m, 1H), 8, 18 (m, 1H), 7, 82 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7, 39 (m, 2H), 7, 12 (t, 1H), 6, 82 - 6, 72 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 4, 63 (s, 2H), 4, 62 (s, 2H), 4, 49 (s, 2H). MS 477 (M-l)
Príklad 13i (3-([(4-Chlorbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]-metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-tiazol-2-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 25 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 90 (d, 2H), 7, 82 (d, 1H), 7, 39 (d, 2H), 7, 28 (d, 1H), 7, 22 (m, 1H), 6, 92 (m, 2H), 6, 77 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 3, 80 (s, 2H),
3, 76 (s, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 411 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A a 4-chlórbenzánsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. Reakcia sa však uskutočňuje počas 96 hodín. MS 584 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3-([(4-Chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]-metyl)fenoxy)octová kyselina
K terc, butylesteru (3-([(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny (48 mg) zo stupňa B sa pri teplote miestnosti počas 24 hodín pridá chlorovodík v dioxáne (4M, 3 ml). Reakčná zmes sa skoncentruje s dichlórmetánom. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (32 mg).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 20 - 6, 80 (m, 11H), 6, 75 (s, 1H), 6, 65 (s, 1H), 6, 38 (s, 1H), 4,50 (s, 2H),
4, 23 (s, 2H), 4, 16 (s, 2H). MS 526 (M-l)
Príklad 13j
Hydrochloridová soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)ammo]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octove] kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy}-octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13b a benzénsulfonyl-chloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 97 (s, 1H), 8, 60 (m, 1H), 8, 49 (m, 1H), 7, 87 (m, 4H), 7,61 - 7,51 (m, 3H), 7, 26 - 7,08 (m, 3H), 6, 75 (m, 1H), 6, 63 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4, 38 (s, 2H), 4, 34 (s, 2H), 4, 31 (s, 2H), 1,47 (s, 9h). MS 546 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)-amino]metyl}fenoxyjoctovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. Hydrochloridová soľ sa získa postupom v stupni C príkladu 13a.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9, 18 (s, 1H), 8, 91 (s, 1H), 8, 62 (s, 1H), 7, 91 (m, 4H), 7,69 - 7,58 (m, 3H), 7, 26 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6, 69 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4, 48 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 4, 30 (s, 2H). MS 488 (M-l)
Príklad 13k
Hydrochloridová soľ (3-([(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
SK 286136 Β6
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyljfenoxy}-octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13h a 1-metyl-lH-imidazol-4-sulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. Reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 87 (d, IH), 7,67 (d, IH), 7,52 (d, 2H), 7, 48 (d, IH), 7, 37 (d, IH), 7, 23 (d, 2H), 7, 10 (t, IH), 6, 73 (m, 3H), 6, 42 (m, IH), 4, 41 (s, 4H), 4, 36 (s, 2H), 3, 70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H). MS 538 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-{[(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)-(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3([(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa B. Hydrochloridová soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13a. MS 480 (M-l)
Príklad 131
Hydrochloridová soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-imidazol-l-yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-imidazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-imidazol-l-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 43 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 78 (s, IH), 7, 40 (d, 2H), 7, 28 (d, 2H), 7, 22 (m, 2H), 7, 13 (m, IH), 6, 89 (m, 2H), 6, 73 (m, IH), 4, 47 (s, 2H), 3, 78 (s, 2H), 3, 74 (s, 2H), 1,43 (s, 9H). MS 394 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([benzénsulfonyl-(4-imidazol-l-yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-imidazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 86 (m, 3H), 7,62 - 7,52 (m, 3H), 7, 22 (m, 6H), 7, 15 (t, IH), 6, 71 (d, IH), 6, 61 (d, IH), 6,56 (s, 1). MS 534 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3 - {[benzénsulfonyl-(4-imidazol-1 -yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([benzénsulfonyl-(4-imidazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B. Hydrochloridová soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13a. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 67 (s, IH), 7, 91 (d, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 3H), 7, 46 (s, IH), 7, 33 (s, IH), 7, 27 - 7, 18 (m, 4H), 6, 85 (t, IH), 6, 74 (s, IH), 6, 67 (d, IH), 6, 34 (dd, IH), 4,58 (s, 2H), 4, 36 (S, 2H), 4, 26 (s, 2H). MS 476 (M-l)
Príklad 13m
Hydrochloridová soľ (3-([(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[(4-imidazol-l-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-[(4-imidazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy}-octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 131 a hydrochloridu pyridín-3-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 2 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,04 (d, IH), 8, 80 (dd, IH), 8,06 (d, IH), 7, 83 (S, IH), 7, 44 (dd, IH), 7, 22 (m, 6H), 7, 11 (t, IH), 6, 73 (dd, IH), 6, 64 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 4, 38 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 1,47 (s, 9H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(4-imidazol-l -ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-imidazol-l-yl-benzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. Hydrochloridová soľ sa získa postupom opísaným v stupni C príkladu 13a. 'H NMR (400 MHz, CD3OD, zvolené piky): δ 4, 67 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4, 48 (s, 2H). MS 477 (M+l)
Príklad 1 3 n
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny Stupeň A: Tvorba amidu (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)-metyl]fenoxy)octovej kyseliny (78,9 mg, 0,200 mmol) zo stupňa A príkladu 13a, trietylamínu (44, 6 mg,0, 221 mmol) a dichlórmetánu (10 ml) sa pri dá tiofén-2-sulfonylchlorid (40,3 mg, 0,221 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a pridá sa k nej ďalší trietylamín (0,221 mmol) a tiofén-2-sulfonylchlorid (40,3 mg, 0,221 mmol). Vzniknutá zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti, 24 hodín zahrieva k spätnému toku a ochladí sa na teplotu miestnosti. Organický roztok sa premyje postupne 5,5 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a vodným chloridom sodným. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Po bleskovej chromatografii použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (58 mg). MS 539 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-( [(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13i stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-pyrazol-l-yl-benzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 22 - 6, 80 (m, 10H), 6, 72 (m, 2H), 6, 64 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4. 39 (s, 2H), 4, 36 (s, 2H). MS 481 (M-l)
Príklad 13o
Sodná soľ (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester {3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamlno)metyl]fenoxy)octovcj kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny z preparatívneho príkladu 20 a 4-pyrimidin-2-ylbenzaldehydu z preparatívneho príkladu 21 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni A, ale bez použitia trietylamínu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 89 (d, 2H), 8, 38 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7, 23 (m, 1H), 7, 17 (m, 1H), 6, 95 (m, 2H), 6, 78 (dd, 1H), 4,51 (s, 2H), 3, 86 (S, 2H), 3, 79 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). MS 406 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovcj kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z tercbutylesteru (3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxyjoctovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 78 (dd, 2H), 8, 27 (d, 2H), 7, 87 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7, 18 (m, 1H), 7, 11 (m, 3H), 6, 75 (d, 1H), 6, 64 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 4, 39 (s, 2H), 4, 35 (s, 2H), 4, 31 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 546 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru
Sodná soľ (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C sa z terc, butylesteru (3-{[benzénsulfonyl-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B pripraví trifluóracetátová soľ. Sodná soľ sa získa postupom podľa príkladu 13d stupňa C použitím metanolu (5 ml) a vody (1 ml), ako rozpúšťadla. ‘H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 80 (d, 2H), 8, 23 (d, 2H), 7, 89 (m, 2H), 7,67 - 7,56 (m, 3H), 7, 32 (m, 1H), 7, 21 (d, 2H), 7,06 (m, 1H), 6, 75 (dd, 1H), 6, 63 (m, 2H), 4, 41 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 4, 21 (s, 2H). MS 488 (M-l)
Príklad 13 p
Hydrochloridová soľ (3-([(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamlno)-metyl]fenoxy)octovej kyseliny (111 mg,0, 270 mmol) zo stupňa A príkladu 131, trietylamínu (120 mg, 1,19 mmol) a dichlóretánu (10 ml) sa pridá 5pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylchlorid (77, 2 mg,0, 297 mmol). Reakčná zmes sa 72 hodín mieša a pridá sa k ne] ďalší 5-pyridm-2-yltiofén-2-sulfonylchlorid (38,5 mg). Reakčná zmes sa mieša ďalších 48 hodín. Organická roztok sa premyje postupne 5,5 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličianu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po bleskovej chromatografii použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (58 mg). MS 633 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13i stupni C z terc, butylesteru (3-([(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 75 (d, J = 5, 2 Hz, 1H), 8, 39 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8, 20 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 8, 15 (d, J = 3, 7 Hz, 1H), 8,00 - 7, 40 (m, 8H), 7, 10 (t, J = 8, 1 Hz, 1H), 6, 80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6, 75 (d, J = 5, 3 Hz, 1H), 6, 70 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4, 49 (s, 2H), 4,42 (s, 2H). MS 575 (M-l)
Príklad 13q
Hydrochloridová soľ (3-(((3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)ammo]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-(((3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzyl-amino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny (83, 3 mg,0, 2054 mmol) zo stupňa A príkladu 13o v dichlórmetáne sa pridá trietylamín (0, 94 ml,0, 68 mmol) a 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchlorid (44, 2 mg,0, 226 mmol). Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k spätnému toku, ochladí sa na teplotu miestnosti a pridá sa k nej ďalší trietylamín (0, 94 ml) a 3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonylchlorid (44 mg). Reakčná zmes sa 72 hodín zahrieva k spätnému toku a ochladí sa na teplotu miestnosti. Organický roztok sa premyje postupne 5,5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po bleskovej chromatografii použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (61 mg). MS 565 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-{[(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)-(4-pyrimidín-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C z terc, butylesteru (3-([(3,5-dimetylizoxazol-4-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. Hydrochloridová soľ sa získa reakciou trifluóracetátovej soli s chlorovodíkom v dioxáne (4M) postupom opísaným v stupni C príkladu 13i. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 92 (d, 1H, J = 4, 1 Hz), 8, 25 (d, 1H, J = = 2,9 Hz), 7,55 - 6, 71)m, 8h), 6, 62 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4, 45 (s, 2H), 2, 62 (s, 3H), 2, 43 (s, 3H). MS 507 (M-l)
Príklad 13r
Sodná soľ (3-{[(pyridm-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)ammo]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z terc, butylesteru {3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13o a hydrochloridu pyridín-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 47 spôsobom opísaným v príklade 3 stupni B.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 78 (d, 2H), 8, 67 (d, 1H), 8, 26 (d, 2H), 7, 96 (d, 1H), 7, 85 (m, 1H), 7, 44 (m, 1H), 7, 19 -7,09 (m, 4H), 6, 73 (m, 3H), 4,54 (s, 2H), 4, 48 (s, 2H), 4, 40 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 547 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Sodná soľ (3-([(pyridín-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Spôsobom opísaným v príklade 3 stupni C sa z terc, butylesteru (3-([(pyridin-2-sulfonyl)(4-pyrimidin-2-yl-benzyl)amlno]metyl} fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B pripraví triíluóracetátová soľ. Sodná soľ sa získa postupom podľa príkladu 13d stupňa C použitím metanolu (5 ml) a vody (1 ml) ako rozpúšťadla. ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 79 (d, 2H), 8, 65 (d, 1H), 8, 23 (d, 2H), 7, 96 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7, 31 (m, 1H), 7, 27 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 6, 72 (d, 1H), 6, 66 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4, 44 (s, 2H), 4, 22 (s, 2H). MS 489 (M-l)
Príklad 13s (3-{[(4-Tiazol-2-ylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]-metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(4-tiazol-2-ylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-[(4-tiazol-2-ylbenzyl-amino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny (87,3 mgí, 213 mmol) zo stupňa A príkladu 13i, trietylamínu (47,3 mg,0, 234 mmol) a dichlóretánu (10 ml) sa pridá tiofén-2-sulfonylchlorid (42,7 mg,0, 234 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a pridá sa k nej ďalší trietylamín (0,234 mmol) a tiofén-2-sulfonylchlorid (42, 7 mg,0, 234 mmol). Reakčná zmes sa mieša ďalších 24 hodín. Organický roztok sa premyje postupne 5,5 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po bleskovej chromatografii použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 99 : 1 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (63 mg). MS 556 (M +1)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-([(4-Tiazol-2-ylbenzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]-metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13i stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-tiazol-2-yl-benzyl)(tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 20 - 7,00 (m, 9H), 6, 73 (m, 3H), 6, 62 (s, 1H), 4, 46 (s, 2H), 4, 41 (s, 2H), 4. 32 (s, 2H). MS 499 (M-l)
Príklad 13 t
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyrolidin-1 -karbonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(pyrolidin-1 -karbonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Roztok terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)-metyl]fenoxy)octovej kyseliny (15 mg,0,038 mmol) zo stupňa A príkladu 13a, pyrolidín-1-karbonylchloridu (5 ckv.) a trietylamínu (5 ekv.) v dichlórmetáne (1 až 2 ml) sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa k nemu pridá ďalší pyrolidín-1-karbonylchlorid (5 ekv.) a trietylamín (5 ekv.). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a pridá sa k nej tris(2-aminoetyljamín na polymémom nosiči. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a potom sa z nej použitím dichlórmetánu ako pomocného rozpúšťadla, odfiltruje živica. Organický roztok sa premyje postupne 5,5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a skoncentruje sa. Zvyšok sa použije v stupni B bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyrolidín-l-karbonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13i stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(pyrolidín-l-karbonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 35 (s, 1H), 7, 95 - 7, 20 (m, 9H), 6,55 (s, 1H), 4, 65 (s, 2H), 4, 39 (s, 2H), 4, 33 (s, 2H), 3,42 (m, 4H), 1, 82 (m, 4H). MS. 433 (M-l)
Príklad 13u
Hydrochloridová soľ (3-{[(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Roztok terc, butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)-metyl]fenoxy)octovej kyseliny (15 mg, 0,038 mmol) zo stupňa A príkladu 13a, 4-chlórbenzénsulfonylchloridu (5 ekv.) a trietylamínu (5 ekv.) v dichlórmetáne (1 až 2 ml) sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa k nemu pridá ďalší 4-chlórbenzénsulfonylchlorid (5 ekv.) a trietylamín (5 ekv.). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a pridá sa k nej tris(2-aminoetyljamín na polymémom nosiči. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a potom sa z nej použitím dichlórmetánu ako pomocného rozpúšťadla, odfiltruje živica. Organický roztok sa premyje postupne 5,5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a skoncentruje sa. Zvyšok sa použije v stupni B bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň B. Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13i stupni C z terc, butylesteru (3-([(4-chlórbenzénsulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy) octovej kyseliny zo stupňa A. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 37 (s, 1H), 8,00 - 6, 72 (m, 13H), 6,55 (s, 1H), 4, 61 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4, 39 (s, 2H). MS 510 (M-l)
Príklad 13v
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(5-pyridin-2-yl-tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3- {[(4-pyrazol-1 -ylbenzyl)(5-pyridin-2-yl-tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Roztok terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)-metyl]fenoxy)octovej kyseliny (15 mg, 0,038 mmol) zo stupňa A príkladu 13a, 5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonylchloridu (5 ekv.) a trietylamínu (5 ekv. v dichlórmetáne (1 až 2 ml) sa mieša 72 hodín pri teplote miestnosti a potom sa k nemu pridá ďalší 5-pyridin-l-yltiofén-2-sulfonylchlorid (5 ekv.) a trietylamín (5 ekv.). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a pridá sa k nej tris(2-aminoetyl)amín na polymémom nosiči. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a potom sa z nej použitím dichlórmetánu ako pomocného rozpúšťadla, odfiltruje živica. Organický roztok sa premyje postupne 5,5 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a skoncentruje sa. Zvyšok sa použije v stupni B bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň B. Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(5-pyridín-2-yl-tiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 13i stupni C z terc, butylesteru (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(5-pyridin-2-yltiofén-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)-octovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 61 (s, 1H), 8,00 - 6, 72 (m, 15H), 6,46 (S, 1H), 4,49 (s, 2H), 4, 39 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H). MS 559 (M-l)
Príklad 13 w (3-{[(4-Metoxybenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Pripraví sa zásobný roztok trietylamínu (0,515 ml) v dichlórmetáne (80 ml). 2 ml tohto roztoku sa pridajú k terc, butylesteru (3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)-octovej kyseliny (29,80 mg, 0,0726 mmol) zo stupňa A príkladu 13i. Pripraví sa roztok 4-metoxybenzénsulfonylchloridu (17 mg, 0,084 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) a dimetylformamide (1 ml). 0,56 ml tohto roztoku sa pridá k reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi sa vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,5M, 1 ml). Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom (2x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom sodným a skoncentrujú sa. Po prečistení vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou s obrátenými fázami použitím gradientu vody, acetonitrilu a 0,1 % trifluóroctovej kyseliny ako elučného rozpúšťadla, sa získa zlúčenina v nadpise stupňa A (20,4 mg). MS 581 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-([(4-Metoxybenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
K roztoku terc, butylesteru (3-([(4-metoxybenzénsulfonyl)-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A v dichlórmetáne (2 ml) sa pri 0 °C pridá chladná trifluóroctová kyselina (1 ml). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pod prúdom dusíka, pridá sa k nej ďalší dichlórmetán (1 ml) a výsledný roztok sa skoncentruje pod prúdom dusíka. Tento postup sa opakuje a zvyšok sa vysuší pri vákuu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (24, 6 mg). MS 524 (M-l)
Príklad 13x (3-{[(5-Chlórtiofén-2-sulfonyI)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(5-chlórtiofén-2-suIfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 13w z terc, butylesteru (3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13i a 5-chlórtiofén-2-sulfonylchloridu s nasledujúcimi odchýlkami: sulfonylchlorid sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a 0,28 ml tohto roztoku sa pridá k reakčnej zmesi. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,03 (d, 1H), 7, 79 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7, 34 (d, 1H), 7, 24 (m, 3H), 7, 13 (m, 1H), 6, 94 (d, 1H), 6, 76 (m, 1H), 6, 68 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 4, 35 (s, 2H), 4, 30 (s, 2H), 1,48 (s, 9H). MS 591 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[(5-Chlórtiofén-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 13w z terc, butylesteru (3-{[(5-chlórtiofén-2-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. MS 524 (M-l)
Príklad 13y (3-{[(3-Fluórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[(3-fluórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-yl-benzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 13w z terc. butylesteru {3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13i a 3-fluórbenzénsulfonylchloridu s nasledujúcimi odchýlkami: sulfonylchlorid sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a 0,28 ml tohto roztoku sa pridá k reakčnej zmesi. MS 569 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-([(3-Fluórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 13w z terc, butylesteru (3-([(3-fluorbenzén-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octove] kyseliny zo stupňa A. MS 524 (M-l)
Príklad 13z (3-([(4-Metoxybenzénsulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(4-metoxybenzénsulfonyl)(4-pyrazol-l-yl-benzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 13w z terc, butylesteru {3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13a a 4-metoxybenzénsulfonylchloridu. MS 564 (M +1)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-{[( 4-Metoxybenzénsulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 13w z terc, butylesteru (3-([(4-metoxybenzén-sulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 14 (m, 1H), 7, 81 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,54 (d, 2H), 7, 19 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6, 72 (m, 2H), 6, 60 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4, 32 (s, 2H), 4, 28 (s, 2H), 3, 87 (s, 3H). MS 507 (M-l)
Príklad 14a (3-{[(5-Chlórtiofén-2-sulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl) mino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butyl ester (3-{[(5-chlórtiofén-2-sulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 13w z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbcnzylamino)metyl]fenoxy}octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13a a 5-chlórtiofén-2-sulfonylchloridu s nasledujúcimi odchýlkami: Sulfonylchlorid sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a 0, 28 ml tohto roztoku sa pridá k reakčnej zmesi. MS 574 (M +)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-([(5-Chlórtiofén-2-sulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 13w z terc, butylesteru (3-([(5-chlórtiofén-2-sulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl}fenoxy) octovej kyseliny zo stupňa A. MS 517 (M-l)
Príklad 14b (3-{[(3-Fluórbenzénsulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butyl ester (3-{[(3-fluórbenzénsulfonyl) (4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísanom v stupni A príkladu 13w z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13a a 3-fluórbenzénsulfonylchoridu s nasledujúcimi odchýlkami: Sulfonylchlorid sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a 0, 28 ml tohto roztoku sa pridá k reakčnej zmesi. MS 552 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3-([(3-Fluórbenzénsulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 13w z terc, butylesteru (3-([(3-fluórbenzén-sulfonyl)(4-pyrazol-l-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. MS 495 (M-l)
Príklad 14c (3-([(3-Chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)-amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Stupeň A. Tvorba amidu terc. Butylester (3-{[(3-chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 13w z terc, butylesteru {3-[(4-tiazol-2-ylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13i a 3-chlórbenzénsulfonylchloridu s nasledujúcimi odchýlkami: Sulfonylchlorid sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a 0, 28 ml tohto roztoku sa pridá k reakčnej zmesi. MS 585 (M+)
Stupeň B: Hydrolýza esteru (3- {[(3-Chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 13w z terc, butylesteru (3-{[(3-chlórbenzén-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. MS 529 (M+)
Príklad 14d
Hydrochloridová soľ (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba amidu terc. Butylester (3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenoxy)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 3 z terc, butylesteru (3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenoxy}octovej kyseliny zo stupňa A príkladu 13a a tiazol-2-sulfonylchloridu z preparatívneho príkladu 45. Reakcia sa uskutočňuje počas 3 hodín.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7, 95 (d, 1H), 7, 87 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7, 15 (m, 3H), 6, 74 (m, 3H), 6,44 (m, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4, 42 (s, 2H), 1,49 (s, 9H). MS 451 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
Hydrochloridová soľ (3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 3 z terc, butylesteru (3-{[(4-pyrazol-l-yl-benzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl}fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A. Reakcia sa uskutočňuje počas 2 hodín. Trifluoracetátová soľ sa prevedie na hydrochloridovú soľ spôsobom opísaným v stupni C príkladu 13a.
’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d, 1H), 7, 83 (s, 1H), 7, 79 (d, 1H), 7,66 (d, 1H, 7, 39 (d, 1H), 7, 39 (d, 2H), 7, 18 (d, 2H), 7, 13 (m, 1H), 6, 81 (d, 1H), 6, 75 (d, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,53 (s, 4H), 4, 43 (s, 2H). MS 483 (M-l)
Príklad 14 e
Sodná soľ (3-[(4-terc. butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxyoctovej kyseliny
Stupeň A: Reduktívna aminácia terc. Butylester (3-[(4-terc. butylbenzylamino)metyl]fenoxy)octovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny zo stupňa C preparatívneho príkladu 20 (0, 497 g, 2,09 mmol) v metanole (8 ml) sa pridá 4-terc. butylbenzaldehyd (0, 33 ml, 1, 97 mmol). Výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Vzniknutý roztok sa ochladí na 0 °C a v jednej dávke sa k nemu pridá tetrahydroboritan sodný (0, 119 g, 3, 15 mmol). Reakčná zmes sa 10 minút mieša a k vzniknutému roztoku sa pridá zmes vody a nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v pomere 1:1. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3 x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím etylacetátu a potom 5 % metanolu v dichlórmetáne ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (0, 691 g) vo forme číreho oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ7, 30 - 7, 38 (m, 2H), 7, 19 - 7, 28 (m, 3H), 6, 87 - 6, 96 (m, 2H), 6, 77 (d, 1H), 4,50 (S, 2H), 3, 77 (s, 2H), 3, 75 (s, 2H), 1,46 (s, 9H), 1, 30 (s, 9H). MS 384 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu terc. Butylester (3-[(4-terc. butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino]metyl)fenoxyoctovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-[(4-terc. butylbenzylamino)-metyl]fenoxy)octovej kyseliny vo forme kyseliny zo stupňa A v dichlórmetáne (75 ml) sa pri 0 °C pridá trietylamín (8,0 ml,57, 4 mmol) a hydrochlorid pyridin-3-sulfonylchloridu (6, 10 g, 28, 7 mmol) z preparatívneho príkladu 2. Výsledná zmes sa 0,5 hodiny mieša, odstaví sa chladiaci kúpeľ a v miešaní sa pokračuje ešte 1,5 hodiny. K výslednému roztoku sa pridá zmes vody a nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v pomere 1:1. Produkt sa extrahuje do dichlórmetánu (3x). Spojené organické roztoky sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B (11,0 g) vo forme číreho oleja. 'II NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,01 (s, 1H), 8, 75 (d, 1H), 7, 97 (d, 1H), 7, 38 (m, 1H), 7, 11 - 7, 23 (m, 3H),
6, 97 (d, 2H), 6, 71 (d, 1H), 6, 65 (d, 1H), 6, 60 (s, 1H), 4, 40 (s, 2H), 4, 32 (s, 4H), 1,48 (s, 9H), 1, 26 (s, 9H). Ms 525 (M+l)
Stupeň C: Hydrolýza esteru (3 - [(4-terc. Butylbenzyl)(pyridín-3 -sulfonyl)amino] -metyl)fenoxyoctová kyselina
K roztoku terc, butylesteru (3-[(4-terc. butylbenzyl)-(pyridín-3-sulfonyl)amino]metyl)fenoxyoctovej kyseliny (11,0 g, 21,0 mmol) zo stupňa B v dichlórmetáne (50 ml) sa pri 0 °C pridá trifluóroctová kyselina (25 ml). Po 10 minútach sa chladiaci kúpeľ odstaví, reakčná zmes sa mieša ešte 1,5 hodiny a pridá sa k nej ďalších 5 ml trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes a 30 minút mieša a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky odparí s dichlórmetánom (3x). Výsledný olej sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Hodnota pH vodnej fázy sa IM hydroxidom sodným nastaví na 5,0 a vylúčená zrazenia (4, 86 g) sa zhromaždí filtráciou. Oddelia sa vrstvy filtrátu. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x). Spojené organické sa vysušia síranom horečnatým a skoncentrujú sa pri zníženom tlaku. Získa sa biela pena (2,64 g). Zrazenina a biela pena sa spoja a prekryštalizujú sa z etanolu. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,86 g) vo forme bielej pevnej peny. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 91 (s, 1H), 8, 71 (d, 1H), 8, 15 (d, 1H), 7,54 (m, 1H),
7, 22 (d, 2H), 7, 11 (t, 1H), 7,04 (d, 2H), 6, 71 - 6, 92 (m, 2H), 6, 65 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4, 36 (s, 4H), 1, 25 (s, 9H). MS 469 (M+l)
Stupeň D: Tvorba soli
Sodná soľ [3-[(4-terc. butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)ammo]metyl]fenoxyoctovej kyseliny
K roztoku (3-[(4-terc. butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)-amino]metyl)fenoxyoctovej kyseliny (5,86 g, 12,13 mmol) zo stupňa C v zmesi metanolu a vody v pomere 10 : 1 (66 ml) sa pridá hydrogenuhličitan sodný (1,02 g, 12,13 mmol). Výsledná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom azeotropicky odparí s etanolom a skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (5,95 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8, 88 (s. 1H), 8, 71 (d, 1H), 8, 13 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7, 24 (d, 2H), 7,04 7, 11 (m, 3H), 6, 78 (d, 1H), 6, 68 (m, 2H), 4, 37 (s, 2H), 4, 35 (s, 2H), 4, 25 (s, 2H), 1, 25 (s, 9H). MS 469 (M+l)
100
Príklady 15a až 15 g
Zlúčeniny z príkladov 15a až 15g sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný v príklade 1. Odchýlky od tohto postupu (reakčný čas, teplota a reakčné činidlá) sú uvedené v jednotlivých príkladoch.
Príklad 15a
3-(3-[(Benzénsulfonylbenzo[l,3]dioxol-5-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-{[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3-aminometylfenylj-propiónovej kyseliny z preparatívneho postupu 44 a benzo[l,3]-dioxol-l-karbaldehydu spôsobom opísaným v príklade 1 stupni A. Imín sa však pripraví v metanole počas 4 hodín pri teplote spätného toku. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 27 - 6, 74 (m, 7H),5, 90 (s, 2H), 3, 77 (s, 2H), 3, 71 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 92 (t, 2H), 2, 62 (t, 2H). MS 328 (M+l)
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-[(benzénsulfonylbenzo[l, 3]dioxol-5-ylmetyl-amino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([(benzo-[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amino]metyl}fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A a benzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylamínu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 85 (d, 2H), 7,62 - 7,50 (m, 3H), 7, 13 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6, 88 (m, 1H), 6, 78 (s, 1H), 6, 62 (d, 1H), 6,54 (S, 1H), 6, 46 (d, 1H),5, 90 (s, 2H), 4, 28 (s, 2H), 4, 21 (s, 2H), 3, 67 (s, 3H), 2, 81 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).
Stupeň C: Hydrolýza esteru
3-(3-[(Benzénsulfonylbenzo[ 1, 3]dioxol -5-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 15a stupni C z metylesteru 3-(3-[(benzénsulfonylbenzo-[l,3]dioxol-5-ylmetylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny zo stupňa B. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 84 (d, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7, 13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6, 88 (m, 1H), 6, 79 (s, 1H), 6, 61 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 6, 46 (m, 1H),5, 90 (s, 2H), 4, 28 (s, 2H), 4, 19 (s, 2H), 2, 82 (t, 2H), 2,55 (t, 2H). MS 452 (M-l)
Príklad 15b
3- (3-{[(Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl-(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(benzo[l, 3]dioxol-5-ylmetyl (4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-([(benzo[l,3]-dioxol-5-ylmetyl)amino]metyl)fenyI)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 15a a
4- fluórbenzénsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (m, 2H), 7, 17 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6, 89 (d, 1H), 6, 83 (s, 1H), 6, 64 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6, 48 (m, 1H),5, 91 (s, 2H), 4, 27 (s, 2H), 4, 19 (s, 2H), 3, 67 (s, 3H), 2, 83 (t, 2H), 2,52 (t, 2H)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-{3-[(Benzénsulfonylbenzo[l, 3]dioxol-5-ylmetylamino)metyl]fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3([(benzo[l, 3]dioxol-5-yl-metyl-(4-fluórbenzénsulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. 'H NMR (400 MHz, CDC1,): δ 7, 81 (m, 2H), 7, 19 - 7,04 (m, 4H), 6, 90 (d, 1H), 6, 84 (S, 1H), 6, 63 (d, 1H),
6,53 (s, 1H), 6, 48 (d, 1H),5,90 (S, 2H), 4, 27 (s, 2H), 4, 19 (s, 2H), 2, 85 (t, 2H), 2,58 (t, 2H). MS 470 (M-l)
Príklad 15c
3-(3-([(Metánsulfonyl-(4 fenoxybenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Reduktívna aminácia
Metylester 3-(3-[(4-fenoxybenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví z hydrochloridovej soli metylesteru 3-(3 aminometylfenyl)-propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44 a 4-fenoxybenzaldehydu spôsobom opísaným v príklade 12z stupni A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 37 - 6, 95 (m, 13H), 3, 82 (s, 2H), 3, 79 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 93 (t, 2H), 2, 63 (t, 2H). MS 376 (M+l)
101
Stupeň B: Tvorba amidu
Metylester 3 (3-{[(metánsulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-fenoxy-benzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A a metánsulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 36 - 7, 24 (m, 5H), 7, 14 (m, 4H), 6, 97 (m, 4H), 4, 31, (S, 2H), 4, 30 (S, 2H), 3, 66 (s, 3H), 2, 94 (t, 2H), 2, 78 (S, 3H), 2, 61 (t, 2H)
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-(3-([(Metánsulfonyl-(4-fenoxybenzyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(metánsulfonyl-(4-fenoxybenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 35 - 7, 22 (m,5H), 7, 11 (m, 4H), 6, 96 (m, 4H), 4, 31 (s, 2H), 4, 29 (s, 2H), 2, 93 (t, 2H), 2, 77 (s, 3H), 2, 65 (t, 2H)
Príklad 15 d
3(3 {[(4 Pyrazol-l-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(4-pyrazol-l-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovei kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazol-l-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu llh a tiazol-2-sulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 95 (d, 1H), 7, 88 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7, 19 - 7, 12 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 6, 93 (m, 2H), 6, 44 (m, 1H), 4, 49 (s, 2H), 4, 46 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 497 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-{[(4-Pyrazol-l-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(4-pyrazol-l-ylbenzyl)-(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 99 (m, 1H), 7, 81 (d, 1H), 7, 71 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7, 45 (m, 2H), 7, 13 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 6, 83 (s, 1H), 6, 44 (m, III), 4,52 (s, 2H), 4, 45 (s, 2H), 2, 80 (t, 2H), 2,50 (t, 2H).. MS 481 (M-l)
Príklad 15e
3-(3-([(4-terc. Butylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-{[(4-terc. butylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-terc-butylbenzylamino)metyl]fenyl}propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 12s a tiazol-2-sulfonylchloridu použitím trietylamínu namiesto Ν,Ν-diizopropyletylaminu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 93 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7, 23 (d, 2H), 7, 14 (m, 1H), 7,04 (m, 3H), 6, 98 (m, 2H), 4, 47 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 3, 67 (s, 3H), 2, 84 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1, 27 (s, 9H). MS 487 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru
3-(3-{[(4-terc. Butylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 stupni C z metylesteru 3-(3-([(4-terc. butylbenzyl)-tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A s nasledujúcimi odchýlkami: Reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a okyslí na pH 5. Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a skoncentrujú. Po bleskovej chromatografii použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu v pomere 98 : 2 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 92 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7, 24 - 6, 93 (m, 8H), 4, 47 (s, 2H), 4, 44 (S, 2H), 2, 84 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1, 26 (s, 9H). MS 471 (M-l)
102
SK 286136 Β6
Príklad 15f
3-(3-([(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(4-pyrimidín-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrimidin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu llz a tiazol-2-sulfonylchloridu použitím trietylaminu namiesto N,N-diizopropyletylaminu.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 80 (d, 2H), 8, 30 (d, 2H), 7, 96 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7, 24 - 7, 13 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6, 96 (d, 1H), 6, 92 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4, 49 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 82 (t, 2H), 2,51 (t, 2H). MS 509 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(4-Pyrimidin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 15e z metylesteru 3-(3-([(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa B. ’H NMR (400 MHz, CDCls): δ 8, 79 (d, 2H), 8, 18 (d, 2H), 7, 98 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7, 25 - 7, 11 (m, 4H), 7,05 - 6, 98 (m, 2H), 6, 87 (s, 1H), 4,55 (S, 2H), 4, 48 (s, 2H), 2, 81 (t, 2H), 2,54 (t, 2H). MS 493 (M-l)
Príklad 15g 3-(3-([(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Stupeň A: Tvorba amidu
Metylester 3-(3-([(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)-amino]metyl)fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A sa pripraví spôsobom opísaným v stupni A príkladu 1 z metylesteru 3-(3-[(4-pyrazin-2-ylbenzylamino)metyl]fenyl)propiónovej kyseliny zo stupňa A príkladu 11a a tiazol-2-sulfonylchloridu použitím trietylaminu namiesto N,N-diizopropyletylaminu.
’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 98 (s, 1H), 8, 61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7, 96 (d, 1H), 7, 88 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7, 26 (d, 2H), 7, 13 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6, 95 (m, 1H), 6, 91 (S, 1H), 4,54 (S, 2H), 4, 48 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 2, 81 (t, 2H), 2,52 (t, 2H). MS 509 (M+l)
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-(3-([(4-Pyrazin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 15e z metylesteru 3-(3-([(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl)fenyl)propíónove] kyseliny zo stupňa B. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 79 (s, 1H), 8, 46 (s, 1H), 8, 31 (s, 1H), 7, 81 (d, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,09 (d, 2H), 6, 95 (m, 1H), 6, 88 (m, 1H), 6, 76 (m, 1H), 6, 72 (s, 1H), 4, 36 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 2, 62 (t, 2H), 2, 30 (t, 2H). MS 493 (M-l)
Príklad 16a
3-[3-((Benzénsulfonyl-[3-(3,5-dichlórfenyl)propyl]amino)metyl)fenyl]propiónová kyselina
Stupeň A: Alkylácia
Metylester 3-[3-((benzénsulfonyl-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]amino)metyl)fenyl]propiónovej kyseliny
Spôsobom opísaným v stupni A príkladu 2 sa metylester 3-[3-(benzénsulfonylaminometyl)fenyl]propiónovej kyseliny alkyluje l-(3-brómpropenyl)-3,5-dichlórbenzénomza vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 87 (dd, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7, 22 (m, 2H), 7,07 (m, 3H), 6, 93 (s, 2H), 6, 11 (d, 1H),5, 77 (m, 1H), 4, 34 (s, 2H), 3, 87 (d, 2H), 3, 66 (s, 3H), 2, 87 (t, 2H),
2,54 (t, 2H).
Stupeň B: Hydrogenizácia
Metylester 3-[3-({benzénsulfonyl-[3-(3,5-dichlórfenyl)propyl]-amino)metyl)fenyl]propiónovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-[3-((benzénsulfonyl-[3-(3,5-dichlórfenyl)alyl]amino)metyl)fenyl]propiónovej kyseliny zo stupňa A (237 mg), oxidu platičitého (30 mg) a metanolu sa 2 hodiny hydrogenizuje v Parrovom pretrepávacom zariadení pri tlaku 343,5 kPa a potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor a pri zníženom tlaku odparia prchavé látky. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (240 mg). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (d, 2H), 7, 76 - 7,50 (m, 3H), 7, 23 (m, 1H), 7,07 (m, 4H), 6, 74 (s, 2H), 4, 26 (s, 2H), 3, 64 (s, 3H), 3,09 (t, 2H), 2, 90 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2, 37 (t, 2H), 1,56 (m, 2H)
103
Stupeň C: Hydrolýza esteru 3-[3-((Benzénsulfonyl-[3-(3,5-dichlórfenyl)propyl]amino)-metyl)fenyl]propiónová kyselina
Spôsobom opísaným v stupni C príkladu 1 sa hydrolyzuje metylester 3-[3-((benzénsulfonyl-[3-(3,5-dichlórfenyl)propyl]-amino)metyl)fenyl]propiónovej kyseliny zo stupňa B za vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 82 (dd, 2H), 7,62 - 7, 48 (m, 3H), 7, 26 - 7,09 (m,5H), 6, 74 (s, 2H), 4, 27 (s, 2H), 3, 10 (t, 2H), 2, 91 (t, 2H), 2, 62 (t, 2H), 2, 38 (t, 2H), 1,56 (m, 2H). MS 506 (Ml)
Príklad 16b
3-[3-((Benzénsulfonyl-[2-(3-chlórfenoxy)etyl]amino)-metyl)fenyl]propiónová kyselina
Stupeň A: Alkylácia
Metylester 3-[3-((benzénsulfonyl-[2-(3-chlórfenoxy)etyl]amino)metyl)fenyl]propiónovej kyseliny
Spôsobom opísaným v stupni A príkladu 2 sa metylester 3-[3-(benzénsulfonylaminometyl)fenyl]propiónovej kyseliny alkyluje l-(2-brómetoxy)-3-chlórbenzénomza vzniku zlúčeniny uvedenej v nadpise stupňa A. ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 86 (dd, 2H), 7,60 - 7, 49 (m, 3H), 7, 22 (d, 1H), 7, 13 - 7,06 (m, 4H), 6, 88 (m, 1H), 6, 60 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 4, 42 (s, 2H), 3, 88 (s, 2H), 3, 65 (s, 3H), 3, 47 (t, 2H), 2, 87 (t, 2H),
2,54 (t, 2H).
Stupeň B: Hydrolýza esteru 3-[3-((Benzénsulfonyl-[2-(3-chlórfenoxy)etyl]amino)-metyl)fenyl]propiónová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni C príkladu 1 z metylesteru 3-[3-((benzénsulfonyl-[2-(3-chlórfenoxy)etyl]amino)metyl)fenyl]propiónovej kyseliny zo stupňa A. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 84 (dd, 2H), 7,60 - 7, 49 (m, 3H), 7, 23 (m, 1H), 7, 10 (m, 4H), 6, 88 (m, 1H), 6, 60 (m, 1H), 6,52 (m, 1H), 4, 43 (s, 2H), 3, 88 (t, 2H), 3, 47 (t, 2H), 2, 87 (t, 2H), 2,59 (t, 2H).
Preparatívny príklad 1
Hydrochlorid metylesteru 7-aminoheptánovej kyseliny
Roztok 7-aminoheptánovej kyseliny (3,0 g, 21,0 mmol) v 25 ml metanou a 2, 4 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa 4 hodiny zahrieva k spätnému toku a 60 hodín mieša pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (3,3 g). ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3, 62 (s, 3H), 2, 89 (m, 2H), 2, 31 (t, 2H), 1, 62 (m, 4H), 1, 37 (m, 4H).
Preparatívny príklad 2
Hydrochlorid pyridín-3 -sulfonylchloridu
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví použitím postupu opísaného v Karaman, R. et al. J. Am. Chem. Soc. 114, 12, 1992, 4889 až 4898.
Preparatívny príklad 3
3-(3 -Chlórfenyl)propiónaldehyd
Roztok l-chlór-3-jódbenzénu (9,63 g, 40,38 mmol), alylalkoholu (5, 86 g, 100, 96 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (8,48 g, 100,96 mmol), tetrabutylamóniumchloridu (11, 22 g, 40, 38 mmol) a octanu paládnatého (317 mg, 1, 313 mmol) v 25 ml dimetylformamidu sa 16 hodín mieša pri 50 °C. Výsledná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou. Vodný roztok sa premyje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9:1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (5,04 g).
Preparatívny príklad 4 terc. Butylester 5-(3-oxopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A: Tvorba esteru terc. Butylester 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny
K zmesi bezvodého síranu horečnatého (11, 60 g, 96, 4 mmol) v 100 ml dichlórmetánu sa pridá koncentrovaná kyselina (1,45 ml, 24, 1 mmol). Výsledná zmes sa 15 minút mieša a pridá sa k nej 5-bromtiofén-2-karboxylová kyselina (5,0 g, 24, 1 mmol). Po jednominútovom miešaní sa k zmesi pridá terc, butanol (11,6 g, 20 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom rozloží nasýteným hydrogenuhličitanom sodným. Oddelia sa vrstvy a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Spojené organická vrstvy sa vysušia síranom horečnatým. Organický roztok sa skoncentruje a výsledný číry olejovitý zvyšok sa prečistí strednetlakovou kvapalinovou chromatografiou použitím 3 % etylacetátu v hexánoch ako elučného
104
SK 286136 Β6 činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (4, 97 g). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 45 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 1,54 (s, 9H)
Stupeň B: Tvorba aldehydu terc. Butylester 5-(3-oxopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru 5-bromtiofen-2-karboxylovej kyseliny zo stupňa A (0,50 g, 1, 89 mmol) v 5 ml dimetylformamidu sa pridá alylalkohol (0,51 ml, 7,57 mmol) a potom hydrogenuhličitan sodný (0,397 g, 4, 72 mmol), tetrabutylamonium-chlorid (0,525 g, 1, 89 mmol) a octan paládnatý (0,021 g, 0,094 mmol). Reakčná zmes sa umiestni do olejového kúpeľa s teplotou 65 °C, 2 hodiny zahrieva na 90 °C a zriedi etylacetátom. K etylacetátovej zmesi sa pridá 25 ml vody a pevná látka sa odstráni filtráciou cez celit. Vrstvy sa oddelia a organický roztok sa premyje vodou (4x), vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Tmavožltý olejovitý zvyšok sa prečistí strednetlakovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 7 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,190 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 80 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6, 78 (d, 1H), 3, 14 (t, 2H), 2, 86 (t, 2H), 1,54 (s, 9H)
Preparatívny príklad 5 Metylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester 5-(3-terc. butylkarbonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zmes terc, butylesteru prop-2-inylkarbámovej kyseliny z preparatívneho príkladu 1 (1,67 g, 0,011 mmol), metylesteru 5-brómtiofén-2-karboxylovej kyseliny (2,50 g, 0,011 mmol), tetrakis(trífenylfosfm)paládia(0) (0,622 g, 0,0538 mmol), jodidu med’ného (0,102 g, 0,538 mmol) a trietylamínu (1,57 ml, 0,011 mmol) v 50 ml acetonitrilu sa 16 hodín zahrieva k spätnému toku. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi 75 ml etylacetátu, premyje 5,5 % kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 až 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A vo forme oleja (2,06 g). MS: 313 (M+18)
Stupeň B:
Metylester 5-(3-terc. butoxykarbonylaminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zmes metylesteru 5-(3-terc. butylkarbonylaminoprop-l-inyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny zo stupňa A (2,06 g) a 10 % paládia na uhlíku (1,03 g) v 50 ml metanolu sa 16 hodín hydrogenizuje v Parrovom pretrepávacom zariadení pri tlaku vodíka 343,5 kPa a prefiltruje sa cez celit použitím metanolu. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B vo forme pevnej látky (1,93 g). MS: 317 (M+18)
Stupeň C:
Metylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 5-(3-terc. butoxykarbonylaminopropyD-tiofán-2 karboxylovej kyseliny zo stupňa B (0,118 g,0,5 mmol) v 50 ml metanolu sa ochladí na 0 °C a nasýti plynným chlorovodíkom. Reakčná zmes sa 90 minút mieša pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa skoncentruje a pevný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Vrstvy sa oddelia a spojené organické vrstvy sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (399 mg). MS: 200 (M+l)
Preparatívny príklad 6
Hydrochloridová soľ metylesteru 5-(3-aminopropyl)furán-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z vhodných východiskových látok podobným postupom, aký je opísaný preparatívnom príklade 5 s nasledujúcimi odchýlkami: (1) hydrogenizácia v stupni B sa uskutočňuje počas 5,5 hodiny. (2) V stupni C sa reakčná zmes mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a skoncentruje sa pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hydrochloridovej soli.
Preparatívny príklad 7 terc. Butylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň A:
Benzylester prop-2-inylkarbámovej kyseliny
105
K roztoku propargylamínu (6, 4 g, 71, 2 mmol) v pyridíne (100 ml) sa počas 0,5 hodiny pridá benzylchlorformiát (13, 37 g, 78, 2 mmol) v 100 ml dichlórmetáne. Reakčná zmes sa 16 hodín mieša a pri zníženom tlaku sa z nej odstránia prchavé látky. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Organický roztok sa premyje vodou (2x). Organický roztok sa premyje zriedenou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší sa síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (4, 43 g).
Stupeň B:
terc. Butylester 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z vhodnej východiskovej látky podobným spôsobom, aký je opísaný v stupni A preparatívneho príkladu 5.
Stupeň C:
terc. Butylester 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru 5-(3-benzyloxykarbonylaminoprop-l-inyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny zo stupňa B (1,0 g, 2, 69 mmol) v 15 ml metanolu a 2, 69 ml IM vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa pridá hydroxid paládnatý. Výsledná zmes sa sa 16 hodín pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 309, 15 kPa a potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Reakčná zmes sa ďalších 16 hodín pretrepáva a potom sa z nej filtráciou cez celit odstráni katalyzátor. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky predestiluje s tetrachlormetánom a trituruje s dietyléterom. Produkt sa izoluje vo forme pevnej látky (360 mg).
Preparatívny príklad 8
Metylester 5-(3-[3-(3-chlórfenyl)propylamino]propyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Roztok metylesteru 5-(3-aminopropyl)tiofén-2-karboxylovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 5 stupňa C, 0,118 g, 0,5 mmol) a N,N-diizopropyletylamínu (0,071 g,0,55 mmol) v 10 ml metanolu sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu 3-(3-chlórfenyl)propiónaldehyd (z preparatívneho príkladu 3, 0,093 g, 0,55 mmol). Vzniknutá zmes sa 90 minút mieša, ochladí na 0 °C a pridá sa k nej tetrahydroboritan sodný (30,3 ml, 0,801 mmol). Reakčná zmes sa 30 minút mieša, rozloží zmesou hydrogenuhličitanu sodného a vody v pomere 1:1a premyje dichlormetánom. Dichlórmetánové extrakty sa premyjú vodným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (171 mg). MS: 352 (M + 1)
Preparatívny príklady 9 a 10
Zlúčeniny z preparatívnych príkladov 9 a 10 sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade 8.
Preparatívny príklad 9 terc. Butylester 3-(3-(3-(3-chlórfenyl)propylamino)propyl)-tiofén-2-karboxylovej kyseliny
Preparatívny príklad 10
Metylester 5-(3-(3-(3-chlórfenyl) propylamino)propyl)fúrán-2-karboxylovej kyseliny MS: 336 (M+l)
Preparatívny príklad 11 Metylester (3-formylfenoxy)octovej kyseliny
Zmes (3-formylfenoxy)octovej kyseliny (3, 6 g, 20,0 mmol), uhličitanu draselného (3, 30 g, 23, 9 mmol) a metyljodidu (1, 86 g, 30,0 mmol) v 25 ml dimetylformamidu sa 2 hodiny zahrieva na 110 °C, 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a zriedi vodou. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného čidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme svetložltého oleja (3, 4 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 94 (s, 1H), 7, 48 (m, 2H), 7, 33 (s, 1H), 7, 23 (m, 1H), 4, 68 (s, 2H), 3, 79 (s, 3H).
Preparatívny príklad 12
-(3 -Chlórfenyljpropylamín
Stupeň A:
-(3 -Chlórfenyljakrylamid
106
Roztok 3-(3-chlórfenyl)akrylovej kyseliny (Aldrich, 15,0 g, 82, 15 mmol) v 50 ml tionylchloridu sa 30 minút zahrieva k spätnému toku a potom sa z neho pri atmosférickom tlaku oddestiluje prebytok tionylchloridu. Zvyšok sa pri zníženom tlaku azeotropicky predestiluje s benzénom, čím sa získa 17,288 g oranžového oleja. Tento olej sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu. Dichlormetánový roztok sa pomaly pri -78 °C pridá ku kvapalnému amoniaku (20 ml, 80,07 mmol) v chloroforme (50 ml). Výsledná suspenzia sa zahreje na teplotu miestnosti a skoncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme sivej pevnej látky (19,38 g).
‘H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7,57 (s, 1H), 7, 45 (m, 2H), 7, 36 (m, 1H), 6, 64 (d, 1H), MS: 182 (M+l), 180 (M-l)
Stupeň B:
3-(3-Chlórfenyl)propylamín l,0M roztok lítiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuráne (6,0 ml, 6,0 mmol) sa pri 0 °C prikvapká k suspenzii 3-(3-chlórfenyl)-akrylamidu zo stupňa B (1,0 g,5,51 mmol) v 30 ml tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 5 hodín mieša a pridajú sa k nej ďalšie 4 ml IM lítiumaluminiumhydridu. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša a pridajú sa k nej ďalšie 2 ml lítiumaluminiumhydridu. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a rozloží prikvapkaním vody. Výsledná zmes sa skoncentruje pri zníženom tlaku, aby sa odstránil tetrahydrofurán. Zvyšok sa zriedi vodou. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v chloroforme a organický roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Vodný roztok sa IM hydroxidom sodným zalkalizuje na pH 11a produkt sa extrahuje do chloroformu. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja (0, 134 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 20 - 7, 22 (m, 3H), 7, 16 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2, 61 (t, 2H), 1, 74 (m, 2H), MS: 170 (M+l)
Preparatívny príklad 13
Metylester (3-formylfenyl)octovej kyseliny
Stupeň A:
Metylester (3-kyanofenyl)octovej kyseliny
Zmesou metylesteru (3-brómfenyl)octovej kyseliny (22,85 g, 99,78 mmol), kyanidu zinočnatého (7,25 g, 61,75 mmol) a dimetylformamidu (100 ml) sa asi 5 minút vedie prúd dusíka a potom sa k nej pridá tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (4, 60 g, 3, 98 mmol). Výsledná zmes sa 3 hodiny zahrieva na 80 °C, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nej 2M hydroxid amónny. Produkt sa extrahuje do etylacetátu (3x). Organický roztok sa premyje 2m hydroxidom amónnym (2x) a potom vodným roztokom chloridu sodného (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme oleja (15,19 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,57 - 7, 41 (m, 4H), 3,706 (s, 3H), 3,703 (s, 2H)
Stupeň B:
Metylester (3-formylfenyl)octovej kyseliny
Zmes metylesteru (3-kyanofenyl)octovej kyseliny zo stupňa A (1,56 g, 8, 91 mmol), zliatiny hliníka a niklu (1, 63 g) a 75 % kyseliny mravčej (25 ml) sa 1, 75 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a filtráciou cez celit sa z nej pomocou etanolu odstráni pevná látka. K filtrátu sa pridá voda a vodný roztok sa premyje dichlórmetánom (3x). K organickému roztoku sa opatrne pridáva hydrogenuhličitan sodný do pH asi 8 až 9. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Po prečistení bleskovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 5 : 1, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bezfarebného oleja. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 98 (s, 1H), 7, 77 (m, 2H), 7,55 - 7, 46 (m, 2H), 3, 68 (s,5H)
Preparatívny príklad 14
Metylester (3-((pyridín-3 -sulfonylamino)metyl)fenyl)octovej kyseliny
K roztoku hydrochloridu metylesteru (3-aminometylfenyl)-octovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 18,0,56 g) a diizopropylamínu (2, 2 ml) v 10 ml dichlórmetánu sa pridá pyridín-3-sulfonylchlorid (z preparatívneho príkladu 2,0, 601 g, 2, 83 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej IM vodná kyselina chlorovodíková. Výsledný roztok sa premyje dichlórmetánom. Organický roztok sa premyje nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise. Po prečistení bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina
107 uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 91 (s, 1H), 8, 71 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7, 37 (m, 1H), 7,05 - 7, 24 (m, 4H),5, 87 (bs, 1H), 4, 14 (s, 2H), 3, 62 (s, 3H), 3,52 (s, 2H)
Preparatívny príklad 15
Postup A
4-Butylbenzylamín
Roztok 4-butylbenzonitrilu (3, 63 g, 22, 8 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa umiestni do trojhrdlovej nádoby s guľatým dnom vybavenej kolónou (Vigreux) a hlavou na priamu destiláciu. Roztok sa zahrieva k spätnému toku a počas 15 minút sa k nemu prikvapká bóran-metylsulfidový komplex (2,0M, v tetrahydrofuráne, 15 ml, 30 mmol). Počas 1 hodiny sa z reakčnej zmesi oddestiluje metylsulfíd. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a kvapkacím lievikom sa k nemu pomaly pridá vodná kyselina chlorovodíková (6M, 25 ml). Vzniknutá zmes sa 30 minút zahrieva k spätnému toku, ochladí na 0 °C a po častiach sa k nej pridá hydroxid sodný (7,0 g). Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (3x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise postupu A (4,01 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 34 (m, 2H), 7, 24 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 2, 62 (t, 2H), 1,58 (m, 2H), 1, 34 (m, 2H), 0, 92 (t, 311)
Postup B
Hydrochlorid 4-butylbenzylamínu
Roztok 4-butylbenzonitrilu (30,09 g) v etanole (380 ml) a chlorovodíka (4M v dioxáne,50 ml, 200 mmol) sa hydrogenizuje v Parrovom pretrepávacom zariadení pri tlaku 343,5 kPa v prítomnosti 10 % paládia na uhlíku (6,09 g). Potom sa katalyzátor odstráni filtráciou cez celit a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a výsledná suspenzia sa prefiltruje. Získa sa hydrochlorid 4-butylbenzylamínu vo forme špinavobielej pevnej látky (32, 47 g). ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7, 33 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 4,04 (s, 2H), 2, 60 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0, 89 (t, 3H).
Podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade 15, sa z vhodných východiskových látok pripravia zlúčeniny z preparatívnych príkladov 16 až 18.
Preparatívny príklad 16
2-(3,5-Dichlórfenoxy)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v postupe A príkladu 15.
Preparatívny príklad 17 2-(3-Chlorfenoxy)etylamín
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v postupe A príkladu 15.
Preparatívny príklad 18
Hydrochlorid (3-aminometylfenyl)octovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru (3-kyanofenyI)octovej kyseliny (z preparatívneho príkladu 13 stupňa A) použitím postupu opísaného v preparatívnom príklade 15 s nasledujúcimi odchýlkami: Hydrogenizácia sa uskutočňuje v metanole. Katalyzátor sa odfiltruje a organický roztok sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Pevná látka sa mieša s etylacetátom. Filtráciou sa zhromaždí zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. ’H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7, 42 - 7, 32 (m, 4H), 4,09 (s, 2H), 3, 69 (s, 2H), 3, 67 (s, 3H). MS 180 (M+l)
Preparatívny príklad 19
Trans-l-(3-Brómpropenyl)-3,5-dichlórbenzén
Stupeň A
-(3,5 -Dichlórfenyl)prop-2-en-1 -ol
Roztok 3,5-dichlórbenzaldehydu (7,5 g, 43 mmol) v tetrahydrofuráne (75 ml) sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nemu vinylmagnéziumbromid (IM v tetrahydrofuráne, 48 ml, 48 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, cez noc sa mieša a pridá sa k nej IM vodná kyselina chlorovodíková a etylacetát. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň B
Zvyšok pripravený v stupni A sa rozpusti v dietyléteri a vzniknutým roztokom sa 15 minút pomaly nechá prebublávať bromovodík. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda a ety108 lacetát. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení bleskovou chromatografiou použitím hexánov ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (6, 91 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6, 40 (m, 1H), 4, 10 (m, 2H)
Preparatívny príklad 20 terc. Butylester (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny
Stupeň A terc. Butylester (3-formylfenoxy)octovej kyseliny
K roztoku 3-hydroxybenzaldehydu (5,00 g, 40, 9 mmol) v dimetylformamide (40 ml) sa pridá IM terc, butoxid draselný v terc, butanole (40, 9 ml, 40, 9 mmol). Reakčná zmes sa 2 minúty mieša a pridá sa k nej terc, butylbrómacetát (6, 61 ml, 40, 9 mmol). Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša a potom rozloží 200 ml vody. Produkt sa extrahuje do etylacetátu. Organický roztok sa premyje vodou, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Po prečistení bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1 ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A vo forme číreho oleja (3,53 g). 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 94 (s, 1H), 7, 48 (m, 2H), 7, 32 (s, 1H), 7, 21 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 1,45 (s, 9H)
Stupeň B terc. Butylester 3-(3-hydroxyiminometyl)fenoxy)octovej kyseliny
K roztoku terc, butylesteru (3-formylfenoxy)octovej kyseliny zo stupňa A (2,05 g, 8, 68 mmol) v metanole (30 ml) sa pridá NH2OH. HC1 (0, 66 g, 9,54 mmol) a pyridín (3,5 ml, 43, 4 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša a potom sa z nej pri zníženom tlaku odstráni metanol. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a IM kyselinou chlorovodíkovou. Oddelia sa vrstvy a vodný roztok sa premyje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú sa a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B (1, 99 g). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,07 (s, 1H), 7, 23 - 7, 28 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6, 93 (d, 1H), 4,51 (s, 2H), 1,46 (s, 9H)
Stupeň C terc. Butylester (3-aminometylfenoxy)octovej kyseliny
K roztoku (3-(hydroxyiminometyl)fenoxy)octovej kyseliny zo stupňa B (2, 25 g,5, 96 mmol) v etanole (10 ml) sa pridá Raneyov nikel (asi 1 g, premytý vodou a potom etanolom) v 100 ml etanole. Na prevedenie je potrebných ďalších 90 ml etanolu. Po prídavku hydroxidu amónneho (10 ml) sa reakčná zmes 4 hodiny pretrepáva pri tlaku vodíka 309,15 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit a filtrát sa skoncentruje. Číry olejovitý zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou na silikagéli použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 96,5 : 3,5 : 0,1 až 9 : 1 : 0,1, ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme žltého oleja.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 23 (m, 1H), 6, 92 (m, 2H), 6, 72 (d, 1H), 4,50 (s, 2H), 3, 82 (s, 2H), 1, 96 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). MS 238 (M+l)
Preparatívny príklad 21
4-Pyrímidin-2-ylbenzaldehyd
Roztok 2-brómpyrimidínu (1,00 g, 6, 3 mmol) a tetrakis-(trifenylfosfm)paládia(O) (0, 218 g,0, 189 mmol) v etylénglykol-dimetyléteri (30 ml) sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nemu roztok 4-formylbenzénboronovej kyseliny (1,14 g, 7,61 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (1,58 g, 18, 9 mmol) v 15 ml vody. Reakčná zmes sa 18 hodín zahrieva k spätnému toku a zriedi sa vodou a dichlórmetánom. Vrstvy sa oddelia a vodný roztok sa premyje dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom horečnatým, prefiltrujú a filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím 10 %. až 30 % hexánov v etylacetáte ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (0,979 g). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10, 11 (s, 1H), 8, 83 (s, 2H), 8, 82 (s, 1H), 7, 98 (s, 2H), 7, 23 (s, 2H)
Preparatívny príklady 22 a 27 Zlúčeniny z preparatívnych príkladov 22 až 27 sa pripravia z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade 21.
109
Preparatívny príklad 22 4-Pyridin-2-ylbenzaldehyd 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,09 (s, 1H), 8, 72 (s, 1H), 8, 16 (S, 2H), 7, 95 (S, 2H), 7, 79 (s, 2H), 7, 29 (m, 1H), MS: 184 (M+l)
Preparatívny príklad 23 4-Pyridin-3-ylbenzaldehyd 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,04 (s, 1H), 8, 88 (s, 1H), 8, 64 (s, 1H), 7, 97 (s, 2H), 7, 91 (m, 1H), 7, 75 (m, 2H), 7, 39 (m, 1H), MS: 184 (M+l)
Preparatívny príklad 24 4-Pyridin-4-ylbenzaldehyd 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 8, 70 (s, 2H), 7, 99 (s, 2H), 7, 79 (s, 2H), 7,52 (s, 2H), MS: 184 (M+l)
Preparatívny príklad 25
4-T iazol-2-ylbenzaldehyd
MS: 189 (M+)
Preparatívny príklad 26
4-Pyrimidin-5 -ylbenzaldehyd 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 9, 26 (s, 1H), 9,00 (S, 2H), 8,03 (m, 2H), 7, 76 (m, 2H)
Preparatívny príklad 27 4-Pyrazin-2-ylbenzaldehyd 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,03 (s, 1H), 9, 10 (s, 1H), 8, 69 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8, 21 (d, 2H), 8,03 (d, 2H)
Preparatívny príklad 28 l-(2-Brómetoxy)-3,5-dichlórbenzén
K roztoku hydroxidu sodného (2, 45 g, 61, 3 mmol) vo vode (20 ml) sa pridá 3,5-dichlórfenol (5 g, 30,7 mmol). Výsledný roztok sa 1 hodinu zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu dibrómetán (11,52 g, 61, 3 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín zahrieva k spätnému toku. Výsledný roztok sa ochladí a zriedi etylacetátom. Organický roztok sa postupne premyje kyselinou chlorovodíkovou (IM, lx), vodou (lx) a vodným roztokom chloridu sodného (lx). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Po prečistení bleskovou chromatografiou použitím hexánov až 5 % etylacetátu v hexáne ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (3, 79 g). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6, 98 (m, 1H), 6, 82 (m, 2H), 4, 25 (t, 2H), 3, 61 (t, 2H)
Preparatívny príklad 29 l-(2-Brometoxy)-3-chlórbenzén
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z vhodných východiskových látok podobným spôsobom, aký je opísaný v preparatívnom príklade 28.
Preparatívny príklad 30 4-[(l-Acetyloxy)hexyl]benzylbromid Stupeň A: Grignardova reakcia a ochrana 4-[(l-Acetyloxy)hexyl]toluén
Pentylmagnéziumbromid (2,0M v dietyléteri, 25 ml,50 mmol) sa pomaly pri 0 °C pridá k p-tolylbenzaldehydu (5,0 ml, 42, 4 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, 3 hodiny mieša a pridá sa k nej IM kyselina chlorovodíková. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v pyridíne (35 ml) a k pyridínovému roztoku sa pridá diacyléter (10 ml). Reakčná zmes sa 24 hodín mieša a zriedi vodou. Produkt sa extrahuje do etylacetátu (3 x). Organický roztok sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a potom vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím 10 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa 4-[(l-acetyloxy)hexyl]toluén (2,082 g). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 12 - 7, 28 (m, 4H),5, 69 (t, 1H), 2, 33 (S, 3H), 2,04 (s, 3H), 1, 88 (m, 1H), 1, 74 (m, 1H), 1, 27 (m, 6H), 0, 86 (m, 3H), MS: 252 (M+18)
110
Stupeň B: Bromácia na derivát benzylbromidu
Zmes 4-[(l-acetyloxy)hexyl]toluénu (2,082 g, 8, 89 mmol), N-brómsukcínimidu (1,58 g, 8, 89 mmol) a katalytického azobisizobutyronitrilu v tetrachlórmetáne (30 ml) sa 2 hodiny zahrieva k spätnému toku. Reakčná zmes sa ochladí a premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Produkt sa prečistí bleskovou chromatografiou použitím 5 % etylacetátu v hexánoch ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (2, 67 g). *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 34 - 7, 40 (m, 4H),5, 70 (t, 1H), 4, 47 (s, 2H), 2,06 (S, 3H), 1, 86 (m, 1H), 1, 73 (m, 1H), 1, 27 (m, 6H), 0, 85 (m, 3H)
Preparatívny príklad 31
-Metyl-1 H-indol-2-karbaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Comins et al., J. Org. Chem.,52, 1,104 až 109, 1987.
Preparatívny príklad 32
-F eny lfurán-2 -karbaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v D'Auria et. ak, Helerocycles, 24, 6, 1575 až 1578, 1986.
Preparatívny príklad 33
4-F enetylsulfanylbenzaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Clark et ak, EP 332 331.
Preparatívny príklad 34
3- Hydroxy-4-propoxybenzaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Beke, Acta Chim., Aoad. Sci. Hung., 14, 325 až 328,1958.
Preparatívny príklad 35
4- Formyl-N-metylbenzénsulfónamid
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Koetschet, Helv. Chim. Acta, 12, 682,1929.
Preparatívny príklad 36
4-Chlórtiofén-2-karbaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným Raggon et ak, Org. Prep. Proced. Int., EN, 27, 2,233 až 236,1995.
Preparatívny príklad 37
4-Cyklohexylbenzylamín
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Meglio et ak, Farmaco Ed. Sci., IT, 35, 3,191 až 202, 1980.
Preparatívny príklad 38
4-Imidazol-1 -ylbenzaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Sircar et ak, J. Med. Chem., 30, 6, 1023 až 1029, 1987.
Preparatívny príklad 39
4-(2-Oxopyrolidin-1 -yl)benzaldehyd
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Kukalenko, Chem. Heterocycl. Compd. (anglický preklad), 8,43,1972.
Preparatívny príklad 40
2-(3-Chlorfenylsulfanyl)etylamin
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Elz et ak, Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm.,56, 4, 229 až 234, 1988.
111
Preparatívny príklad 41 terc. Butylester prop-2-inylkarbámovej kyseliny
Zlúčeninu uvedenú v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985,2201 až 2208.
Preparatívny príklad 42
4-Pyrazol-1 -ylbenzaldehyd
Stupeň A
4-Pyrazol-1 -ylbenzonitril
K roztoku 4-fluórbenzonitrilu (1,5 g, 12, 35 mmol) a pyrazolu (0, 843 g, 12, 38 mmol) v dimetylformamide (10 ml) sa pridá hydrid sodný (60 % v oleji,0, 644 g, 16,09 mmol). Reakčná zmes sa 20 hodín zahrieva na 145 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a zriedi vodou a etylacetátom. Vodná vrstva sa premyje etylacetátom (3x) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (4x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Strednetlakovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla, sa získa 4-pyrazol-l-ylbenzonitril (1, 6 g) vo forme bielej pevnej látky.
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 97 (d, 1H), 7, 82 (d, 2H), 7, 73 (m, 3H), 6, 87 (d, 1H). MS 170 (M+l)
Stupeň B
4-Pyrazol-1 -ylbenzaldehyd
K roztoku 4-pyrazol-l-ylbenzonitrilu (1,6 g, 9,47 mmol) zo stupňa A v 75 % vodnej kyseline mravčej (36 ml) sa pridá Raneyova zliatina niklu (1,6 g). Reakčná zmes sa 1,25 hodiny zahrieva k spätnému toku, ochladí na teplotu miestnosti a filtráciou cez celit sa za premývania horúcim etanolom oddelí pevná látka. Roztok sa zriedi vodou a chloroformom. Vodná vrstva sa premyje chloroformom (3x). K organickému roztoku sa opatrne pridáva vodný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická vrstva sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a skoncentruje. Po prečistení strednetlakovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 2 : 1 sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (1,44 g) vo forme bielej pevnej látky.
‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9, 99 (s, 1H), 8,01 (d, +H), 7, 96 (d, 2H), 7, 87 (d, 2H), 7, 76 (d, 1H), 6,51 (m, 1H). MS 173 (M+l)
Preparatívny príklad 43 4-Imidazol-1 -ylbenzaldehyd
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v preparatívnom príklade 42. 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 10,04 (s, 1H), 8, 10 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7, 38 (s, 1H), 7, 28 (s, 1H). MS 173 (M+l)
Preparatívny príklad 44
Hydrochloridová soľ metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)propiónovej kyseliny
Stupeň A
Metylester 3-(3-brómfenyl)akrylovej kyseliny
Roztok 3-brómfenylakrylovej kyseliny (5,03 g), metanolu (75 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (1 ml) sa 3 hodiny zahrieva k spätnému toku, potom 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá vodný nasýtený hydrogenuhličitan sodný. Vodný roztok sa premyje dichlórmetánom (2x). Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a filtrát sa skoncentruje. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa A (4, 75 g). ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,63 - 7, 20 (m,5H), 6, 40 (d, 1H), 3, 78 (s, 3H)
Stupeň B
Metylester 3-(3-kyanofenyl)akrylovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví z metylesteru 3-(3-brómfenyl)akrylovej kyseliny zo stupňa A (4, 75 g, 19,72 mmol) spôsobom opísaným v preparatívnom príklade 13 stupni A, pričom reakcia sa uskutočňuje počas 5 hodín. Po prečistení strednetlakovou chromatografiou použitím hexánov a etylacetátu v pomere 9 : 1, ako elučného činidla, sa získa zlúčenina uvedená v nadpise stupňa B (3,05 g). ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 75 (d, 1H), 7, 70 (m, III), 7,64 -7,60 (m, 2H), 7, 49 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 3, 80 (s, 3H)
Stupeň C Hydrochloridová soľ metylesteru 3-(3-aminometylfenyl)propiónovej kyseliny
Zmes etylesteru 3-(3-kyanofenyl)akrylovej kyseliny zo stupňa B (1,37 g, 7,32 mmol), 10 % paládia na uhlíku (1,0 g) a chlorovodíka (4M v dioxáne, 3 ml) v metanole (50 ml) sa 65 hodín hydrogenizuje v Parro
112 vom pretrepávacom zariadení pri tlaku 343,5 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez celit a fíltrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (1, 97 g). 'H NMR (400 MHz, CDjOD): δ 7, 35 - 7, 24 (m, 4H), 4,06 (s, 2H), 3, 60 (s, 3H), 2, 92 (t, 2H), 2, 64 (t, 2H).
Preparatívny príklad 45 Tiazol-2-sulfonylchlorid
K roztoku tiazolu (2,5 g, 85 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pri -78 °C prikvapká n-butyllítium (2,5M v hexánoch, 11, 7 ml, 29, 4 mmol). Vzniknutý roztok sa 0,5 hodiny mieša. Cez reakčná zmes sa asi 10 minút vedie prúd plynného oxidu siričitého. Ľadový kúpeľ sa odstaví a reakčná zmes sa 1,5 hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku pri teplote miestnosti odstráni tetrahydrofurán (asi 30 ml). K zvyšku sa prikvapká N-chlórsukcínimid (4,3 g, 32,3 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Reakčná zmes sa 45 minút mieša a pridá sa k nej voda (80 ml). Vodný roztok sa premyje dichlormetánom (3x). Organický roztok sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a fíltrát sa pri zníženom tlaku pri teplote miestnosti skoncentruje takmer dosucha. Zvyšok sa prečistí strednetlakovou chromatografiou použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 4 : 1 ako elučného činidla. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme jantárovo zafarbeného oleja. 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8, 11 (d, 1H), 7, 87 (d, 1H)
Preparatívny príklad 46 Metylester 3- [3-(benzénsulonylaminometyl)fenyl]propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v stupni B príkladu 3 z benzénsulfonylchloridu a hydrochloridovej soli 3-(3-aminometylfenyl)propiónovej kyseliny z preparatívneho príkladu 44. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 84 (d, 2H), 7,58 - 7, 47 (m, 3H), 7, 17 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 6, 99 (m, 2H), 4, 62 (m, 1H), 4, 10 (d, 2H), 3, 84 (S, 3H), 2, 84 (t, 2H), 2,53 (t, 2H)
Preparatívny príklad 47 l-(3-Brómpropenyl)-3,5-dichlórbenzén
Stupeň A: Grignardova reakcia
-(3,5-Dichlórfenyl)prop-2-en-1 -ol
Roztok 3,5-dichlórbenzaldehydu (7,5 g, 43 mmol) v tetrahydrofuráne (75 ml) sa ochladí na 0 °C a prikvapká sa k nemu vinylmagnéziumbromid (IM v tetrahydrofuráne, 48 ml, 48 mmol). Reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti, cez noc mieša a pridá sa k nej IM vodná kyselina chlorovodíková a etylacetát.
Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje sa a fíltrát sa skoncentruje. Zvyšok sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšieho prečistenia.
Stupeň B: Bromácia
Zvyšok pripravený v stupni A sa rozpustí v dietyléteri a cez vzniknutý roztok sa 15 minút pomaly nechá prebublávat bromovodík. Reakčná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a pridá sa k nej voda a etylacetát. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a fíltrát sa skoncentruje. Po prečistení bleskovou chromatografiou použitím hexánov ako elučného činidla; sa získa zlúčenina uvedená v nadpise (6, 91 g).
'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7, 24 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6, 40 (m, 1H), 4,10 (m, 2H)
Preparatívny príklad 48 Hydrochloridpyridín-2-sulfonylchloridu
Zlúčenina uvedená v nadpise je možné pripraviť spôsobom opísaným v Hanessian et al., Heterocycles, 28, 1115 až 1120,1989.

Claims (109)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (I).
    113 kde
    A predstavuje skupinu SO2 alebo CO;
    G predstavuje skupinu Ar, Ar'-V-Ar2, Ar-alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, Ar-CONH-alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti, R’R2-amino, oxyalkylén s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoskupinu substituovanú Ar alebo aminoskupinu substituovanú skupinou Ar-alkylén s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti a R11, kde R11 predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, R1 a R2 môžu byť brané oddelene a nezávisle predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo R1 a R2, brané dokopy s atómom dusíka uvedenej aminoskupiny, tvoria päť- alebo šesťčlennú azacykloalkylskupinu, pričom táto azacykloalkylskupina prípadne obsahuje atóm kyslíka a je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle až dvoma oxoskupinami, hydroxyskupinami, alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, atómami fluóru alebo chlóru;
    B predstavuje dusík alebo skupinu CH;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-W-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, pričom uvedené alkylénové skupiny sú prípadne substituované až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ktorej alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, ktorej alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, ktorej každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -alkylén-W-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, ktorej každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-X-W-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej častí, ktorej každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylén-W-X-W-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej sú významy zvyškov W vzájomne nezávislé a každá alkylénová časť je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -akylénetenylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, v ktorej je každá z alkylénových častí a etenylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylénetenylénalkylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej, 0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 0 až 5 atómami uhlíka v tretej alkylénovej častí, v ktorej je každá z alkylénových častí a etenylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -alkylénetenylénalkylén-X-W-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej,0 až 2 atómami uhlíka v druhej a 1 až 3 atómami uhlíka v tretej alkylénovej časti, v ktorej je každá z alkylénových častí a etenylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -akylénetinylénalkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, v ktorej je každá z alkylénových častí a etinylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo -alkylénetinylén-X-alkylén- s 1 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, v ktorej je každá z alkylénových častí a etinylénová časť prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka;
    predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, tetrazolylskupinu, l,2,4-oxadiazolylskupinu,5-oxo-l,2,4-oxadiazolylskupinu,5-oxo-l,2,4-tiadiazolylskupinu, alkylsulfonylkarbamoyl-skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo fenylsulfonylkarbamoylskupinu;
    K predstavuje väzbu, alkylénskupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléntio-alkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alkylénoxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí alebo oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, pričom alkylénskupina s 1 až 9 atómami uhlíka je prípadne mono-nenasýtená a keď zvyšok K nepredstavuje väzbu, jc prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle chlórom, fluórom, hydroxyskupinou alebo metylskupinou;
    114
    M predstavuje skupinu -Ar3, -Ar4-V'-Ar5, -Ar4-S-Ar5, -Ar4-SO-Ar5, -Ar4-SO2-Ar5 alebo -AR4-O-Ar5,
    Ar predstavuje čiastočne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť-až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka; bicyklický kruh zložený z dvoch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť-alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; alebo tricyklický kruh zložený z troch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedený čiastočne alebo úplne nasýtený kruh, bicyklický kruh alebo tricyklický kruh prípadne obsahuje jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na uhlíku, alebo jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na síre; alebo Ar predstavuje úplne nasýtený päť- až sedemčlenný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené zo súboru zloženého z kyslíka, síry a dusíka;
    Ar1 a Ar2 predstavuje každý nezávisle čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolene z kyslíka, síry a dusíka; pričom uvedený čiastočne alebo úplne nenasýtený kruh; prípadne obsahuje jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na uhlíku, alebo jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na síre;
    pričom uvedené zvyšky Ar, Ar1 a Ar sú prípadne substituované na uhlíku alebo dusíku jedného kruhu, ak je zvyšok monocyklický, alebo jedného alebo obidvoch kruhov, ak je zvyšok bicyklický, alebo jedného, dvoch alebo troch kruhov, ak je zvyšok tricyklický, až troma substituentmi, vztiahnuté na zvyšok, nezávisle zvolenými z R3, R4 a R5, kde R3, R4 a R5 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až-7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkyl-skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonyl-aminoskupinu alebo skupinu monoN-, di-Ν,Ν-, di-N,N'- alebo tri-Ν,Ν, N'-(Ci až C4)alkyl-substituovanú aminokarbonyl-aminoskupinu, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmyl-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylamino-sulfinylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
    Ar3, Ar4 a Ar5 predstavuje každý nezávisle čiastočne nasýtený, úplne nasýtený alebo úplne nenasýtený päť- až osemčlenný kruh, ktorý prípadne obsahuje 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, síry a dusíka; bicyklický kruh zložený z dvoch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; alebo tricyklický kruh zložený z troch anelovaných čiastočne nasýtených, úplne nasýtených alebo úplne nenasýtených päť- alebo šesťčlenných kruhov, brané nezávisle, ktoré prípadne obsahujú 1 až 4 heteroatómy nezávisle zvolené z dusíka, síry a kyslíka; pričom uvedený čiastočne alebo úplne nasýtený kruh, bicyklický kruh alebo tricyklický kruh prípadne obsahuje jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na uhlíku, alebo jednu alebo dve oxoskupiny, ako substituenty na síre;
    pričom uvedené zvyšky Ar3, Ar4 a Ar5 sú prípadne substituované na uhlíku alebo dusíku jedného kruhu, ak je zvyšok monocyklický, alebo jedného alebo obidvoch kruhov, ak je zvyšok bicyklický, alebo jedného, dvoch alebo troch kruhov, ak je zvyšok tricyklický, až troma substituentmi, vztiahnuté na zvyšok, nezávisle zvolenými z R31, R41 a R51, kde R31, R41 a R51 predstavuje každý nezávisle hydroxyskupinu, nitroskupinu, halogén, karboxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej, alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylskupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkinylskupinu s 2 až
    7 atómami uhlíka, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylalkanoylskupinu s 3 až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 4 atómami uhlíka v alkanoylovej časti, formylskupinu, alkanoylskupinu s 1 až
    8 atómami uhlíka, alkanoylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkanoylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkanoylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, hydroxysulfonylskupinu, aminokarbonyl-aminoskupinu alebo skupinu mono-N-, di-Ν,Ν-, di-Ν,Ν'- alebo tri-Ν,Ν, N'-(C1 až C4)alkyl-substituovanú aminokarbonyl-aminoskupinu, sulfónamidoskupinu, alkylsulfónamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono-N- alebo di-N,N
    115
    -alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, karbamoylskupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfmyl-skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylsulfonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo mono-N- alebo di-N,N-alkylamino-sulfmylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí;
    W predstavuje oxyskupinu, tioskupinu, sulfinoskupinu, sufonylskupinu, aminosulfonylskupinu, skupinu -mono-N-alkylénaminosulfonyl- s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, sulfonylaminoskupinu, N-alkylénsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxamidoskupinu, N-alkylénkarboxamidoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karboxamidooxyskupinu, N-alkylénkarboxamidooxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoylskupinu, -mono-N-alkylénkarbamoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, karbamoyloxyskupinu alebo -mono-N-alkylénkarbamoyloxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, pričom uvedené W alkylskupiny sú prípadne substituované na uhlíku jedným až troma atómami fluóru;
    X predstavuje päť- až šesťčlenný aromatický kruh, ktorý prípadne obsahuje jeden alebo dva heteroatómy nezávisle zvolené z kyslíka, dusíka a síry; pričom uvedený kruh je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný nezávisle halogénom, alkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinou, trifluórmetyloxyskupinou, difluór-metyloxyskupinou, hydroxyskupinou, alkoxyskupínou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo karbamoylskupinou;
    pričom ak R1, R2, R3, R4, R5 R11, R31, R41 a R31 obsahujú alkylový, alkylénový, alkenylénový alebo alkinylénový zvyšok, sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku nezávisle halogénom alebo hydroxyskupinou; a
    V a VI predstavuje každý nezávisle väzbu, tioalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyléntioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylénoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, oxyalkylénskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylénskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka pripadne mono-alebo disubstituovanú nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; pričom,
    a) ak K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka a M predstavuje Ar3, a Ar3 predstavuje cyklopent-l-yl-, cyklohex-1-yl-, cyklóhept-1-yl- alebo cyklookt-l-ylskupinu, potom uvedené cykloalkylové substituenty s 5 až 8 atómami uhlíka nie sú v polohe 1 substituované hydroxyskupinou; a
    b) ak K predstavuje väzbu, G predstavuje fenylskupinu, fenylmetylskupinu, substituovanú fenylskupinu alebo substituovanú fenylmetylskupinu, Q predstavuje alkylénskupinu s 3 až 8 atómami' uhlíka a M predstavuje Ar3 alebo Ar4-Ar5, potom A predstavuje sulfonylskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli,
  2. 2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde B predstavuje dusík;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    Ar fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl, izotiazolyl, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrolyl-, 3H-pyrolyl-, pyrolyl-, 2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl, pyrolidinyl-, 1, 3-dioxolanyl-, 2H-imidazolyl-,
    2- imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl-, 1, 2, 3 oxadiazolyl-, 1, 2, 4-oxadiazolyl-, 1, 2,5-oxadiazolyl-, 1, 3,4-oxadiazolyl-, 1, 2, 3-triazolyl-, 1, 2, 4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-ditianyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1, 3,5-triazinyl-,
    1, 2, 4-triazinyl-, azspinyl-, oxepinyl-, tiepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, benzo(b)tienyl-, benzoxazolyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl- alebo 1,4-benzodioxanylskupinu;
    Arl, Ar2, Ar3, Ar4 a Ar5 predstavuje každý nezávisle cyklo-pentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, 2H-pyrolyl-, 3H-pyrolyl-, 2-pyrolinyl-,
  3. 3- pyrolinyl-, pyrolidinyl-, 1, 3-dioxolanyl-,
    2H-imidazolyl-, 2 imidazolinyl-, imidazolidinyl-, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl-, 1, 2, 3-oxadiazolyl-, 1, 2, 4-oxadiazolyl-, 1, 2,5-oxadiazolyl-, 1, 3, 4-oxadiazolyl-, 1, 2, 3-triazolyl-, 1, 2, 4-triazolyl-, 2H-pyranyl-, 4H-pyranyl-, pyridyl-, piperidyl-, 1,4-dioxanyl-, morfolinyl-, 1,4-ditianyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1,3,5-triazinyl-, 1, 2, 4-triazinyl-, azepinyl-, oxepinyl-, tiepinyl-, 1, 2, 4-diazepinyl-, cyklopentenyl-, cyklohexenyl-, cykloheptenyl-, cyklooktenyl, cyklooktadienyl, indolizinyl-, indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl-, lH-izoindolyl-, indolinyl-, cyklopenta(b)pyridyl-, pyrano(3, 4-b)pyrolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzo(c)tienyl-, ΙΗ-indazolyl-, indoxazinyl-, benzoxazolyl-, antranilyl-, benzimidazolyl-, benztiazolyl-, purinyl-, 4H-chinolizinyl-, chinolyl-, izochinolyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, chinazolinyl-, chinoxalinyl,
    1, 8-naftyridinyl-, pteridinyl-, indenyl-, izoindenyl-, naftyl-, tetralinyl-, dekalinyl-, 2H-l-benzopyranyl-, 1,4-benzodioxanyl, pyrido(3, 4-b)pyridyl-, pyrido(3, 2-b)-pyridyl-, pyrido(4, 3-b)pyridyl-, 2H-1, 3-benzoxa
    116 zinyl-, 2H-l,4-benzoxazinyl-, 1H-2, 3 benzoxazinyl-, 4H-3,l-benzoxazinyl-, 2H-l,2-benzoxazinyl- a 4H-1,4-benzoxazínyl-skupinu;
    X predstavuje tetrahydrofuryl-, fenyl-, tiazolyl-, tienyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, furyl- alebo pyrimidinylskupinu, pričom skupina X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovná nezávisle chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluór-metylskupinou alebo metylskupinou;
    pričom každá zo skupín Ar, Ar1 a Ar2 je prípadne substituovaná na uhlíku alebo dusíku až troma substituentmi nezávisle zvolenými z R3, R4 a R5; každá zo skupín, Ar, Ar1 s Ar2 je prípadne nezávisle substituovaná na uhlíku alebo síre jednou alebo dvoma oxoskupinami; každá zo skupín Ar3, Ar4 a Ar5 je prípadne substituovaná na uhlíku alebo dusíku až troma substituentmi nezávisle zvolenými z R31, R41 a R51 a každá zo skupín Ar3, Ar4 a Ar5 je prípadne nezávisle substituovaná na uhlíku alebo síre jednou alebo dvoma oxoskupinami;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
    3. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde
    A predstavuje skupinu CO;
    G predstavuje oxyalkylénskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
    Q predstavuje skupinu alkylén O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, -X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti;
    X predstavuje fenyl-, tienyl, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde
    A predstavuje skupinu CO;
    G predstavuje Ar;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s i až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylén-X alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-0 X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo
    -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  5. 5. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde
    A predstavuje skupinu CO;
    G predstavuje R*R2 amino alebo aminoskupinu substituovanú Ar alebo aminoskupinu substituovanú Ar- alkylénovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka v alkyléne a R11, kde R11 predstavuje atóm vodíka;
    Q predstavuje skupinu alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi subtituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a
    X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu,
    117 pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trífluórmetoxyskupinou, trifluór-metylskupinou alebo metylskupinou; a
    R1 a R2 môžu byť brané oddelene, a nezávisle predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo R1 a R2, brané dokopy, tvoria päť- alebo šesťčlennú azacykloalkylskupinu, pričom táto azacykloalkylskupina prípadne obsahuje atóm kyslíka a ich farmaceutický vhodné soli.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde
    A predstavuje skupinu SO2;
    G predstavuje r'R2 amino alebo aminoskupinu substituovanú Ar a R11;
    Q predstavuje skupinu
    -alkylén-O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    -X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a 0 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a
    X predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou; a
    R1 a R2 môžu byť brané oddelene, a nezávisle predstavujú vždy vodík alebo alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, alebo R1 a R2, brané dokopy, tvoria päť- alebo šesťčlennú azacykloalkylskupinu, pričom táto azacykloalkylskupina prípadne obsahuje atóm kyslíka;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), kde
    A predstavuje skupinu SO2;
    G predstavuje Ar, Ar-alkylén s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo Ar'-V-Ar2;
    Q predstavuje skupinu alkylén O-alkylén s 2 až 6 atómami uhlíka v prvej, 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, -alkylén- s 4 až 8 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná až štyrmi substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru zloženého z fluóru a alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka,
    X-alkylén s 2 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X- s 1 až 5 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylén-X-alkylén s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-O-X-alkylén- s 2 až 4 atómami uhlíka v prvej a O až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti, alebo -alkylén-X-O-alkylén- s 0 až 4 atómami uhlíka v prvej a 1 až 3 atómami uhlíka v druhej alkylénovej časti; a
    X predstavuje fenyl-, pyrimidinyl, pyridyl, tienyl-, tetrahydrofuryl, furyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou; a a ich farmaceutický vhodné soli.
  8. 8. Zlúčeniny podľa nároku 7 všeobecného vzorca (I), kde
    G predstavuje Ar alebo Ar-alkylén s 1 až 2 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
    Ar predstavuje fenyl-, furyl, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, izotiazolyl-, 1, 2, 3-triazolyl-, 1, 2, 4-triazolyl- alebo 1, 3, 4-tiadiazolyl-skupinu, z ktorých každá je prípadne substituovaná na uhlíku alebo na dusíku zvyškom R1, R2 alebo R3;
    Ar4 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrolidinyl, 1, 2, 3-triazolyl-, 1, 2, 4-triazolyl-, pyranyl-, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1, 3,5-triazinyl-, 1,2,4 triazinyl-, 1, 2, 3-triazinyl, azepinyl-, oxepinyl- alebo tiepinylskupinu, z ktorých každá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku alebo na dusíku zvyškom R31, R41 alebo R51;
    Ar5 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, cyklooktyl-, fenyl-, furyl-, tienyl-, pyrolyl-, oxazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, pyrazolyl-, izoxazolyl-, izotiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, pyrolidinyl, 1, 2, 3-triazolyl-,
    1,2,4-triazolyl-, pyranyl-, 1,4-dioxanyl, tiomorfolinyl-, piperazinyl-, 1, 3,5-triazinyl-, 1, 2, 4-triazinyl-, 1,2,3-triazinyl, azepinyl-, oxepinyl- alebo tiepinylskupinu, z ktorých každá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná na uhlíku alebo na dusíku zvyškom R31, R41 alebo R51;
    Q predstavuje skupinu
    118
    -alkylén- s 5 až 7 atómami uhlíka,
    -alkylén-X-alkylén s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkylén-O-X alkylén- s 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí,
    -alkyléntienyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti,
    -alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo
    -alkyléntiazolyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti;
    X predstavuje fenyl-, pyridyl, pyrimidinyl- alebo tienylskupinu, pričom zvyšok X je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifhiórmetoxyskupinou, trifluór-metylskupinou alebo metylskupinou;
    pričom skupiny -alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti a -alkyléntienyl s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti majú 2,5-substitučnú konfiguráciu, ktorú je možné napríklad znázorniť nasledujúcimi vzorcami (C2-C4)alkylén (C2-C4)alkylén a ich farmaceutický vhodné soli.
  9. 9. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I). kde K predstavuje metylénskupinu, M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, Ar4-O-Ar5 alebo Ar4-S-Ar5, a Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom zvyšok Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný na uhlíku alebo dusíku skupinou R3, R4 alebo R5; a ich farmaceutický vhodné soli.
  10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 9 všeobecného vzorca (I), kde M predstavuje skupinu Ar4-Ar5; Ar predstavuje fenylskupinu, pyridylskupinu alebo imidazolylskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu, íurylskupinu alebo pyridylskupinu; a Ar5 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, pyrazolyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar, Ar4 a Ar5 sú prípadne mono-, di- alebo trisubstituované na uhlíku alebo dusíku nezávisle chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
  11. 11. Zlúčeniny podľa nároku 10 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka; a ich farmaceutický vhodné soli.
  12. 12. Zlúčeniny podľa nároku 10 všeobecného vzorca (I), kde 0 predstavuje skupinu CH2-X-CH2 a X predstavuje meta-fenylskupinu mono- alebo disubstituovanú chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou; a ich farmaceutický vhodné soli.
  13. 13. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), zvolené zo súboru zloženého z (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-4-(pyrimidin-5-yl-benzyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny; (3-(((5-fenylfuran-2-ylmetyl)(pyridín-3 -sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny; (3-(((pyridín-3 -sulfonyl)-(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny; (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-(4-liazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny a (3-(((4-pyrazin-2-ylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny a ich farmaceutický vhodných solí,
  14. 14. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje furylový kruh a Ar5 predstavuje fenylskupinu, pričom uvedený fenylový zvyšok je pripojený v polohe 5 uvedeného íurylového kruhu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
  15. 15. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje pyrimid-2-ylskupinu, pričom táto pyrimid-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
  16. 16. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje tiazol-2-ylskupinu, pričom táto tiazol-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
  17. 17. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje pyrimid-5-ylskupinu, pričom táto pyrimid-5-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
    119
  18. 18. Zlúčeniny podľa nároku 12 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje skupinu Ar4-Ar5, kde Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje pyrazín-2-ylskupinu, pričom táto pyrazin-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu.
  19. 19. Zlúčeniny podľa nároku 10 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -alkyléntienyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -alkyléntiazolyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti a ich farmaceutický vhodné soli.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 19, ktorou je 5-(3-((pyridín-3-sulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)propyl)tiorfén-2-karboxylová kyselina.
  21. 21. Zlúčeniny podľa nároku 19 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje n propylénskupinu; X predstavuje tienylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar predstavuje 3-pyridylskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu; a Ar5 predstavuje 2-tiazolyl-skupinu, pričom táto 2-tiazolylskupina je pripojená v polohe 4 uvedenej fenylskupiny a ich farmaceutický vhodné soli.
  22. 22. Zlúčeniny podľa nároku 10 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-; Ar4 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu, pričom táto fenylskupina a pyridylskupina sú prípadne substituované chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trífluórmetylskupinou a metylskupinou; a X predstavuje meta-fenylénskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  23. 23. Zlúčeniny podľa nároku 22 všeobecného vzorca (I), zvolené zo súboru zloženého z (3-(((4-cyklohexylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyseliny; (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-(4-pyridin-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyseliny; (3-(((pyridín-3-sulfonyl-(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino)-metyl)fenoxy)octovej kyseline; (3-(((pyridín-3-sulfonyl)-(4-pyridin-4-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxyjoctovej kyseliny a (3-(((pyridín-3-sulfonyl-(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino)metyl)fenoxy)-octovej kyseliny.
  24. 24. Zlúčeniny podľa nároku 22 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje cyklohexylskupinu, pričom uvedená cyklohexylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu a ich farmaceutický vhodné soli.
  25. 25. Zlúčeniny podľa nároku 22 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje tiazol 2-ylskupinu, pričom uvedená tiazol-2-ylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu a ich farmaceutický vhodné soli.
  26. 26. Zlúčeniny podľa nároku 22 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje 2-pyridylskupinu, pričom uvedená 2 pyridylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu, a ich farmaceutický vhodné soli.
  27. 27. Zlúčeniny podľa nároku 22 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje 3-pyridylskupinu, pričom uvedená 3-pyridylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu a ich farmaceutický vhodné soli.
  28. 28. Zlúčeniny podľa nároku 22 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje fenylskupinu a Ar5 predstavuje 4-pyridylskupinu, pričom uvedená 4-pyridylskupina je pripojená v polohe 4 uvedeného fenylového kruhu a ich farmaceutický vhodné soli,
  29. 29. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), kde K predstavuje metylénskupinu; G predstavuje Ar; Ar predstavuje fenyl-, pyridazinyl-, pyrazolyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienylalebo tiazolylskupinu, pričom Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný R3, R4 alebo R5; a M predstavuje skupinu Ar3, kde Ar3 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, naftyl-, tetralinyl-, 2H-l-benzopyranyl- alebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný R31, chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou a ich farmaceutický vhodné soli.
  30. 30. Zlúčeniny podľa nároku 29 zvolené zo súboru zloženého z (3-(((2, 3-dihydrobenzo[l, 4]dioxin-6-ylmetyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny a (3-((benzofuran-2-ylmetyl-(pyridín-3 sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny.
  31. 31. Zlúčeniny podľa nároku 29 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje 6-(l,4-benzodioxanyl)skupinu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  32. 32. Zlúčeniny podľa nároku 29 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje 2-benzofurylskupinu: a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  33. 33. Zlúčeniny podľa nároku 29 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje fenyl-, pyridyl- alebo imidazolylskupinu, pričom táto fenyl-, pyridyl- a imidazolylskupina je prípadne substituovaná' nezávisle chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou; Ar3 predstavuje fenylskupinu substituovaná R31, kde R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo alkoxyskupinu s i až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka ale
    120 bo alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka je prípadne mono-, di-alebo trisubstituovaná hydroxyskupinou alebo fluórom a Ar3 je prípadne ďalej mono- alebo disubstituovaný chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou a ich farmaceutický vhodné soli.
  34. 34. Zlúčeniny podľa nároku 33 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka a ich farmaceutický vhodné soli.
  35. 35. Zlúčeniny podľa nároku 33 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje fenylskupinu prípadne mono-, di- alebo trisubstituovanú chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo metylskupinou ich farmaceutický vhodné soli.
  36. 36. Zlúčeniny podľa nároku 35 zvolené zo súboru zloženého z (3-(((4-butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny; (3-((benzénsulfonyl-(4-butylbenzyl)amino)metyl)fen-yl)octovej kyseliny; (3-(((4-butylbenzyl)(l-metyl-lH-imidazol-4-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny a (3-(((4-dimetyl-aminobenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)octovej kyseliny.
  37. 37. Zlúčeniny podľa nároku 35 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 n-butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinua ich farmaceutický vhodné soli.
  38. 38. Zlúčeniny podľa nároku 35 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje fenylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 n-butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  39. 39. Zlúčeniny podľa nároku 35 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje 4-(l-metylimidazolyl)skupinu; Z predstavuje karboxyskupinu: M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 n-butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  40. 40. Zlúčeniny podľa nároku 35 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyridyl-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 dimetylaminoskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu a ich farmaceutický vhodné soli,
  41. 41. Zlúčeniny podľa nároku 33 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje alkyléntienyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, -alkylénfuryl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti alebo -alkyléntiazolyl- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti a ich farmaceutický vhodné soli.
  42. 42. Zlúčeniny podľa nároku 33 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-O-alkyléns 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí a X predstavuje meta-fenylénskupinu, ktorá je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná chlórom, fluórom, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, trifluórmetyl-skupinou alebo metylskupinou a ich farmaceutický vhodné soli.
  43. 43. Zlúčeniny podľa nároku 42 zvolené zo súboru zloženého z (3-(((4-dimetylaminobenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxy)octovej kyseliny a (3-(((4-terc.butylbenzyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenox)octovej kyseliny.
  44. 44. Zlúčeniny podľa nároku 42 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 dimetylaminoskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  45. 45. Zlúčeniny podľa nároku 42 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; M predstavuje fenylskupinu substituovanú v polohe 4 terc, butylskupinou; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  46. 46. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), kde G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje alkylénskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo n-propenylenskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný zvyškom R3, R4 alebo R5; a M predstavuje skupinu Ar3 prípadne mono-, dialebo trisubstituovanú chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinougich farmaceutický vhodné soli.
  47. 47. Zlúčenina podľa nároku 46, ktorou je trans-(3-(((3-(3,5-dichlórfenyl)alyl)(pyridín-3-sulfonyl)amino)metyl)fenyl)-octová kyselina.
  48. 48. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca (I), kde K predstavuje trans-n propenylén, skupina M je viazaná v polohe 1 tejto n-propylénskupiny a uvedený atóm dusíka je viazaný v polohe 3 tejto n-propylénskupiny; Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; M predstavuje fenylskupinu, ktorá je disubstituovaná chlórom v polohách 3 a 5; Z predstavuje karboxyskupinu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  49. 49. Zlúčeniny podľa nároku 46 všeobecného vzorca (I), kde Ar3 predstavuje fenylskupinu prípadne substituovanú chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou a ich farmaceutický vhodné soli.
    121
  50. 50. Zlúčeniny podľa nároku 49 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka a ich farmaceutický vhodné soli.
  51. 51. Zlúčeniny podľa nároku 49 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  52. 52. Zlúčeniny podľa nároku 49 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, kde X predstavuje furylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  53. 53. Zlúčeniny podľa nároku 49 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-O-alkyléns 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, kde X predstavuje metá fenylénskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  54. 54. Zlúčeniny podľa nároku 8 všeobecného vzorca (I), kde G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje tioetylénskupinu alebo oxyetylénskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar je pripadne substituovaný až troma zvyškami R3, R4 alebo R5; a M predstavuje skupinu Ar3, ktorá je prípadne mono-, di- alebo trisubstiutovaná chlórom, fluórom, metylskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluór-metoxyskupinou alebo trifluórmetylskupinou a ich farmaceutický vhodné soli.
  55. 55. Zlúčeniny podľa nároku 54 všeobecného vzorca (I), kde Ar3 predstavuje fenylskupinu 9 ich farmaceutický vhodné soli.
  56. 56. Zlúčeniny podľa nároku 55 všeobecného vzorca (I), kde predstavuje alkylénskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka ich farmaceutický vhodné soli.
  57. 57. Zlúčeniny podľa nároku 55 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -CH2-X-CH2-, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu a ich farmaceutický vhodné soli.
  58. 58. Zlúčeniny podľa nároku 55 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X- s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylénovej časti, kde X predstavuje furylskupinu, tienylskupinu alebo tiazolylskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  59. 59. Zlúčeniny podľa nároku 55 všeobecného vzorca (I), kde Q predstavuje skupinu -alkylén-X-O-alkyléns 1 až 2 atómami uhlíka v každej z alkylénových častí, kde X predstavuje meta-fenylénskupinu ich farmaceutický vhodné soli.
  60. 60. Zlúčenina podľa nároku 59, ktorou je (3-(((2-(3,5-dichlórfenoxy)etyl)(pyridin-3-sulfonyl)amino)metyl)fenoxy)octová kyselina.
  61. 61. Zlúčeniny podľa nároku 59 všeobecného vzorca (I), kde K predstavuje etylenyloxyskupinu; skupina M je pripojená k atómu kyslíka tejto etylenyloxyskupiny a uvedený atóm dusíka je viazaný v polohe 2 tejto etylenyloxyskupiny; Ar predstavuje pyrid-3-ylskupinu; M predstavuje fenylskupinu, ktorá je 3,5-disubstituovaná chlórom; Z predstavuje karboxyskupinu; a Q predstavuje skupinu -CH2-X-O-CH2-, kde X predstavuje druhý fenylový kruh a uvedené skupiny CH2 a OCH2 na tomto fény lovom kruhu sú vo vzájomnej polohe metá a ich farmaceutický vhodné soli.
  62. 62. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde B predstavuje skupinu CH ich farmaceutický vhodné soli.
  63. 63. Zlúčeniny podľa nároku 62 všeobecného vzorca (I), kde A predstavuje skupinu CO; G predstavuje skupinu Ar; K predstavuje metylenyl-, propylenyl-, propenylenyl- alebo oxyetylenylskupinu; M predstavuje skupinu Ar3 alebo Ar4-Ar5; Ar3 predstavuje fenylskupinu alebo pyridylskupinu; Ar4 predstavuje fenyl-, tienyl-, pyridyl- alebo furylskupinu; Ar5 predstavuje cykloalkylskupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, fenyl-, pyridyl, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, imidazolyl-, pyrazolyl- alebo tiazolylskupinu; Ar predstavuje fenyl-, pyrazolyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar, Ar3, Ar4 a Ar5 sú prípadne substituované nezávisle až troma chlórmi, fluórmi, metylskupinami, difluórmetoxyskupinami, trifluórmetoxyskupinami alebo trifluórmetylskupinami a ich farmaceutický vhodné soli.
  64. 64. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie stavovca postihnutého stavom prejavujúcim sa nízkou kostnou hmotou.
  65. 65. Použitie podľa nároku 64, kde liečeným stavom je osteoporóza, osteotómia, juvenilný idiopatický úbytok kosti a úbytok kosti spojený s periodontitis.
  66. 66. Použitie podľa nároku 65, kde liečeným stavom je osteoporóza u človeka.
  67. 67. Použitie podľa nároku 66, kde osteoporózou je osteoporóza indukovaná glukokortikoidmi, osteoporóza indukovaná hypertyreodizmom, osteoporóza indukovaná imobilizáciou, osteoporóza indukovaná heparínom alebo osteoporóza indukovaná potlačením imunity.
  68. 68. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na zvyšovanie a udržiavanie kostnej hmoty u stavovcov.
  69. 69. Použitie podľa nároku 68, kde sa lieči kosú hojaca sa po rekonštrukcii tváre alebo po rekonštrukcii hornej alebo dolnej čeľuste, indukuje sa vertebrálna synostóza, podporuje sa predlžovanie dlhých kostí, podporuje sa rýchlosť hojenia kostného štepu alebo zarastania protézy.
    122
  70. 70. Použitie podľa nároku 68, kde sa lieči zlomenina kostí u človeka.
  71. 71. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
  72. 72. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 71 na liečenie osteoporózy, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na liečenie osteoporózy.
  73. 73. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 71 na zvyšovanie kostnej hmoty, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve účinnom na zvyšovanie kostnej hmoty a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
  74. 74. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 73 na liečenie zlomenín kostí, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na liečenie zlomeniny.
  75. 75. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 71 na liečenie stavov, ktorá sa prejavujú nízkou kostnou hmotou u cicavca, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré je účinné na liečenie stavu prejavujúceho sa nízkou kostnou hmotou a farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
  76. 76. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
    a) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ;
    b) antiresorpčné činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ,
    c) farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo.
  77. 77. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 76, vyznačujúca sa tým, že antiresorpčným činidlom sú droloxifén; raloxifén; tamoxifén; 4-hydroxytamoxifén; toremifén; centchróman: levormeloxifén; idoxifén;
    6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol; {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón;
    3-(4-( 1,2-difenylbut-1 -enyljfenyljakrylová kyselina;
    2- (4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-Cís-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-l-[6'-pyrolidinoetoxy-3'-pyridyl]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalén;
    1 -(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo
    1- (4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin: alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  78. 78. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 76, vyznačujúca sa tým, že antiresorpčným činidlom sú tiludrónová kyselina, alendrónová kyselina, zoledrónová kyselina, ibandrónová kyselina, risedrónová kyselina, etidrónová kyselina, klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  79. 79. Použitie kombinácie
    a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli a
    b) antiresorpčného činidla, alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie stavovcov trpiacich stavom, ktorý sa prejavuje nízkou kostnou hmotou.
  80. 80. Použitie podľa nároku 79, kde antiresorpčným činidlom sú droloxifén; raloxifén; tamoxifén; 4-hydroxy-tamoxifén; toremifén; centchromán; levormeloxifén; idoxifén; 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol; {4-[2-(2-azabicyklo[2,2,l]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón;
    3- (4-(1,2-difenylbut-1 -enyljfenyljakrylová kyselina:
    2- (4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5- [4-(2-pyrolidin-1 -yletoxyjfenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-l-[6-pyrolidinoetoxy-3-pyridy]]-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalán;
    l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a
    1 -(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-izochinolín;
    alebo ich farmaceutický vhodné soli.
    123
  81. 81. Použitie podľa nároku 79, kde antiresorpčným činidlom sú tiludrónová kyselina, alendrónová kyselina, zolendrónová kyselina, ibandrónová kyselina, risedrónová kyselina, etidrónová kyselina, klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina, alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  82. 82. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje a) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
    b) antiresorpčné činidlo alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ 8 farmaceutický vhodný nosič alebo riedidlo v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
    c) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
  83. 83. Kit podľa nároku 82, vyznačujúci sa tým, že antiresorpčným činidlom sú droloxifén; raloxifén: tamoxifén; 4-hydroxy-tamoxifén; toremifén: centchróman; levormeloxifén; idoxifén; 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol; (4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yl]metanón;
    3-(4-( 1,2-difenylbut-1 -enyl)fenyl)akrylová kyselina;
    2-(4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-pipcridin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-1 -[6'-pyrolidinoetoxy-3 ’-pyridyl] -2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén: 1 -(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol alebo l-(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-izochmolín;
    alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  84. 84. Kit podľa nároku 82, vyznačujúci sa tým, že antiresorpčným činidlom sú tiludrónová kyselina, alendrónová kyselina, zoledrónová kyselina, ibandrónová kyselina, risedrónová kyselina, etidrónová kyselina, klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  85. 85. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje
    a) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ,
    b) iné anabolické činidlo, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ a
    c) farmaceutický nosič alebo riedidlo.
  86. 86. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 85, vyznačujúca sa tým, že anabolickým činidlom uvedeným v odstavci b) sú IGF-1, kostný morfogenetický proteín, prostaglandín, agonista/antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyreoidný hormón, aktívne fragmenty alebo fragmenty paratyreoidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagógy rastového hormónu alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  87. 87. Použitie kombinácie
    a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli a
    b) iného kostného anabolického činidla alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie cicavca vykazujúceho nízku kostnú hmotu.
  88. 88. Použitie podľa nároku 87, kde iným kostným anabolickým činidlom sú IGF-1, kostný morfogenetický proteín, prostaglan-dín, agonista/antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyreoidný hormón, aktívne fragmenty alebo fragmenty paratyreoidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagógy rastového hormónu alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  89. 89. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie cicavca postihnutého degeneráciou obličiek.
  90. 90. Kit, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
    a) zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnú soľ v prvej jednotkovej dávkovacej forme;
    b) iné kostné anabolické činidlo, alebo jeho farmaceutický vhodnú soľ v druhej jednotkovej dávkovacej forme; a
    c) obalový prostriedok pre prvú a druhú dávkovaciu formu.
  91. 91. Kit podľa nároku 90, vyznačujúci sa tým, že kostným anabolickým činidlom uvedeným v odseku b) sú IGF-1, kostný morfogenetický proteín, prostaglandín, agonista/-antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyreoidný hormón, aktívne fragmenty alebo fragmenty paratyreoidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagógy rastového hormónu alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  92. 92. Použitie kombinácie
    a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli a
    124
    b) antiresorpčného činidla alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na zvyšovanie a udržovanie kostnej hmoty u stavovcov.
  93. 93. Použitie podľa nároku 92, kde antiresorpčným činidlom sú droloxifén; raloxifén; tamoxifén; 4-hydroxy-tamoxifén; toremifén; centchromán; levormeloxifén; idoxifén; 6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)benzyl]naftalen-2-ol;
    {4-[2-(2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)etoxy]fenyl}-[6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b]tiofen-3-yljmetanón;
    3-(4-(1, 2-difenylbut-l-enyl)fenyl)akrylová kyselina;
    2-(4-metoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidin-l-yleboxy)fenoxy]benzo[b]-tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluórfenyl)-5-[4-(2-piperidin-ľ-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol;
    (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol; cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrolidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetra-hydronaftalen-2-ol;
    cis-1 -[6'-pyrolidinoetoxy-3 ’-pyr idýl] -2-fenyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalén;
    1 -(4'-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-(4“-fluórfenyl)-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín; cis-6-(4-hydroxyfenyl)-5-[4-(2-piperidin-l-yletoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol a l-(4-pyrolidinoetoxyfenyl)-2-fenyl-6-hydroxy-l,2,3,4-tebrahydroizochinolín;
    alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  94. 94. Použitie podľa nároku 93, kde antiresorpčným činidlom sú tiludrónová kyselina, alendrónová kyselina, zoledrónová kyselina, ibandrónová kyselina, risedrónová kyselina, etidrónová kyselina, klodrónová kyselina, pamidrónová kyselina alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  95. 95. Použitie kombinácie
    a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický vhodnej soli a
    b) iného kostného anabolického činidla alebo jeho farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na zvyšovanie a udržovanie kostnej hmoty u stavovcov.
  96. 96. Použitie podľa nároku 95, kde iným kostným anabolickým činidlom uvedeným v odseku b) sú IGF-1, kostný morfogenetický proteín, prostaglandín, agonista/antagonista prostaglandínu, fluorid sodný, paratyreoidný hormón, aktívne fragmenty alebo fragmenty paratyreoidného hormónu, rastový hormón alebo sekretagógy rastového hormónu alebo ich farmaceutický vhodné soli.
  97. 97. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie glaukómu u cicavca.
  98. 98. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický vhodnej soli na výrobu liečiva na liečenie očnej hypertenzie u cicavca.
  99. 99. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A predstavuje skupinu SO2: B predstavuje dusík; G predstavuje Ar;
    K predstavuje metylénskupinu;
    Z predstavuje karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti alebo tetrazolylskupinu;
    Q predstavuje skupinu CH2-X-CH2-CH2, CH2-X-O-CH2, CH2-X-O-CHCCH3), CH2-X-CH2-CH(CH3);
    X meta-fenylénskupinu, pričom táto meta-fenylénskupina je prípadne mono- alebo disubstituovaná chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    M predstavuje skupinu Ar3 alebo Ar4-Ar5;
    Ar predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)tienyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, naftyl-, tetralinyl-, 2H-1-benzopyranyl-, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dlhydro-bensofuryl- alebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný R31, chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, mono-N-alebo di-N,N-alkylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v každej z alkylových častí alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom;
    Ar predstavuje fenyl-, pyridyl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl- alebo tiazolylskupinu, pričom Ar je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný na uhlíku chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo mono- alebo disubstituovaná na dusíku metylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    Ar4 predstavuje fenyl-, tienyl-, furyl- alebo pyridylskupinu, pričom Ar4 je prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    Ar5 predstavuje cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cyklohexyl-, cykloheptyl-, fenyl-, pyridyl-, imidazolyl-, pyrimidinyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl-, pyrazolyl-alebo tiazolylskupinu, pričom Ar5 je prípadne
    125 mono-, di-alebo trisubstituovaný chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetyl-skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou·, a ich farmaceutický vhodné soli.
  100. 100. Zlúčeniny podľa nároku 94 všeobecného vzorca (I), kde
    Z predstavuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
    Q predstavuje skupinu CH2-X-, CH2-CH2 alebo CH2-X-O-CH3;
    Ar predstavuje fenyl-, 3-fluórfenyl-, 3-chlórfenyl-, 4-fluórfenyl-, 4-chlórfenyl-, 2 tiazolyl-, 2-tienyl-, 2-(5-chlórtienyl)-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl- alebo 4-(l-metylimidazolyl)skupinu;
    M predstavuje skupinu Ar3;
    Ar3 predstavuje cyklopentyl-, cyklohexyl-, fenyl-, tienyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-, indolyl-, benzofuryl-, benzo(b)tlenyl-, benzoxazolyl-, benztiazolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, naftyl-, tctralinyl-, 2H-1-benzopyranyl-, 1,3-benzodioxolyl, 2,3-dihydro-benzofuryl- alebo 1,4-benzodioxanylskupinu a je prípadne mono-, di- alebo tri-substituovaný R31, chlórom, fluórom, acetylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou;
    R31 predstavuje alkylskupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, pričom uvedená alkylskupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s 1 až 5 atómami uhlíka je prípadne mono-, di- alebo' trisubstituovaná nezávisle hydroxyskupinou alebo fluórom; a
    X predstavuje meta-fenylénskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  101. 101. Zlúčeniny podľa nároku 99 všeobecného vzorca (I), kde
    Z predstavuje karboxyskupinu alebo alkoxykarbonylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
    Ar predstavuje fenyl-, 3 fluórfenyl-, 3-chlórfenyl-, 4-fluórfenyl-, 4-chlórfenyl-, 2-tiazolyl-, 2-tienyl-, 2-(5-chlórtienyl)-, 2-pyridyl-, 3-pyridyl- alebo 4-(l-metylimidazolyl)skupinu;
    M predstavuje skupinu Ar4-Ar5; pričom Ar4 je prípadne mono- alebo disubstituovaný chlórom alebo fluórom; a
    X predstavuje meta-fenylénskupinu;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  102. 102. Zlúčeniny podľa nároku 101 všeobecného vzorca (I), kde Ar predstavuje 4-chlórfenylskupinu; Q predstavuje skupinu CH2-X-O-CH2; X predstavuje meta-fenylénskupinu; Z predstavuje karboxyskupinu; Ar4 predstavuje para-fenylénskupinu; a Ar5 predstavuje 2-tiazolylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  103. 103. Zlúčenina podľa nároku 102, ktorou je (3{[4-chlórbenzénsulfonyl)(4-tiazol-2-ylbenzyl)amino]metyl}-fenoxy)octová kyselina.
  104. 104. Zlúčeniny podľa nároku 101 všeobecného vzorca (I), kde Z predstavuje karboxyskupinu;
    Q predstavuje skupinu CH2-X-CH2CH2; X predstavuje m-fenylénskupinu;
    Ar predstavuje fenyl-, 3-fluórfenyl-, 4-fluórfenyl-, 4-chlórfenyl-, 2-tiazolyl-, 2-tienyl-, 2-(5-chlórtienyl)-, 2-pyridyl- alebo 3-pyridylskupinu;
    Ar4 predstavuje fenylskupinu, ktorá je v poloha para substituovaná skupinou Ar5, pričom skupina Ar4 je prípadne prídavné substituovaná chlórom alebo fluórom;
    Ar5 predstavuje cyklopropyl-, cyklohexyl-, fenyl-, 2-pyrídyl-, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 1-imidazolyl-, 2-pyrimidinyl-, 5-pyrimidinyl, 2-tienyl-, 6-pyridazinyl-, 2-pyrazinyl-, Ι-pyrazolyl-, 2-tiazolyl- alebo 5-pyridazinylskupinu prípadne mono- alebo disubstituovanú na uhlíku chlórom, fluórom, metylskupinou, metoxyskupinou, difluórmetoxy-skupinou, trifluórmetylskupinou alebo trifluórmetoxy-skupinou;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  105. 105. Zlúčeniny podľa nároku 104, ktorými sú
    3-(3-{[(3-pyridín-3-sulfonyl)(4-pyridin-3-ylbenzyl)amino]metyl}fenyl)propiónová kyselina; 3-(3- {[(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrazin-2-ylbenzyl)amino]metyl} -fenyljpropiónová kyselina; 3-(3-{[(4-pyrazin-2-ylbenzyl)(tiazol-2-sulfonyl)amino]metyl}-fenyl)propiónová kyselina;
    3-(3- {[(4-chlórbenzénsulfonyl)(4-pyrimidin-2-ylbenzyl)amino]metyl)fenyl)propiónová kyselina;
    a ich farmaceutický vhodné soli.
  106. 106. Zlúčeniny podľa nároku 104, kde Ar predstavuje 3-pyridylskupinu; Ar4 predstavuje parafenylénskupinu; a Ar5 predstavuje 3-pyridylskupinu; a ich: farmaceutický vhodné soli.
  107. 107. Zlúčeniny podľa nároku 104, kde Ar predstavuje 4-chlórfenylskupinu; Ar4 predstavuje parafenylénskupinu; a Ar5 predstavuje 2-pyrazinylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
  108. 108. Zlúčeniny podľa nároku 104, kde Ar predstavuje 4-chlórfenylskupinu; Ar4 predstavuje parafenylénskupinu; a Ar5 predstavuje 2-pyrimidinylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli,
  109. 109. Zlúčeniny podľa nároku 104, kde Ar predstavuje 2-tiazolylskupinu; Ar4 predstavuje parafenylénskupinu; a Ar5 predstavuje 2-pyrazinylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
    Koniec dokumentu
    126
SK475-2000A 1997-10-10 1998-10-05 Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom SK286136B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6172797P 1997-10-10 1997-10-10
PCT/IB1998/001540 WO1999019300A1 (en) 1997-10-10 1998-10-05 Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK4752000A3 SK4752000A3 (en) 2001-05-10
SK286136B6 true SK286136B6 (sk) 2008-04-07

Family

ID=22037728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK475-2000A SK286136B6 (sk) 1997-10-10 1998-10-05 Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6498172B1 (sk)
EP (1) EP1021410B1 (sk)
JP (3) JP3664651B2 (sk)
KR (1) KR100369697B1 (sk)
CN (2) CN1211367C (sk)
AP (1) AP1156A (sk)
AR (1) AR015954A1 (sk)
AT (1) ATE349428T1 (sk)
AU (1) AU731509B2 (sk)
BG (1) BG65238B1 (sk)
BR (1) BR9813028A (sk)
CA (1) CA2305548C (sk)
DE (1) DE69836752T2 (sk)
DK (1) DK1021410T3 (sk)
DZ (1) DZ2621A1 (sk)
EA (1) EA003396B1 (sk)
ES (1) ES2277390T3 (sk)
GT (2) GT199800158A (sk)
HN (1) HN1998000157A (sk)
HR (1) HRP20000201B1 (sk)
HU (1) HUP0100101A3 (sk)
ID (1) ID24836A (sk)
IL (2) IL134851A0 (sk)
IS (1) IS5405A (sk)
MA (1) MA26551A1 (sk)
MY (1) MY129189A (sk)
NO (1) NO316733B1 (sk)
NZ (1) NZ503165A (sk)
OA (1) OA11346A (sk)
PA (1) PA8461301A1 (sk)
PE (1) PE121199A1 (sk)
PL (1) PL340014A1 (sk)
PT (1) PT1021410E (sk)
RS (1) RS50012B (sk)
SA (2) SA98190804B1 (sk)
SI (1) SI1021410T1 (sk)
SK (1) SK286136B6 (sk)
TN (1) TNSN98182A1 (sk)
TR (1) TR200000927T2 (sk)
TW (1) TW570913B (sk)
UA (1) UA67754C2 (sk)
UY (1) UY25204A1 (sk)
WO (1) WO1999019300A1 (sk)
ZA (1) ZA989230B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
CZ20013174A3 (cs) 1999-03-05 2002-02-13 The Procter & Gamble Company C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
IL141120A0 (en) 2000-01-31 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin (pge2) receptor 4 (epa) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
WO2003043576A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Depuy Products, Inc. Flowable osteogenic and chondrogenic compositions
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
PL370085A1 (en) * 2001-11-30 2005-05-16 Pfizer Inc. Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
GB2400100B (en) * 2002-01-31 2006-04-12 Pfizer Prod Inc Metabolites of (3-{[4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-phenoxy)-acetic acid
CA2482382A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003241601A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
MXPA04011690A (es) 2002-05-24 2005-03-31 Pharmacia Corp Moduladores de receptor x de higado de sulfona.
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
WO2004032965A1 (ja) 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 内因性修復因子産生促進剤
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
KR20050105511A (ko) * 2003-03-04 2005-11-04 화이자 프로덕츠 인크. 의학적 치료에서 ｅｐ2 선택적 수용체 효능제의 용도
US20070270489A1 (en) 2003-07-25 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for Cartilage-Related Diseases
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
CA2571482A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
TWI404529B (zh) 2005-06-03 2013-08-11 Ono Pharmaceutical Co 神經再生及／或保護劑
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma
UA94953C2 (en) * 2006-07-28 2011-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Ep2 agonists
BRPI0714683A2 (pt) 2006-07-28 2013-03-26 Pfizer Prod Inc agonistas ep2
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
WO2008073748A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
WO2009025793A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Senomyx, Inc. Human t2r bitterness receptors and uses thereof
MX2010002300A (es) * 2007-08-29 2010-03-18 Pfizer Prod Inc Polimorfos de sal sodica del acido (3-(((4-terc-butil-bencil)-(pir idin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acetico o un hidrato de los mismos y procedimientos para fabricar los mismos.
US20110046385A1 (en) * 2007-08-29 2011-02-24 Pfizer Products Inc. Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same
WO2009027803A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)- phenoxy)-acetic acid, free acid
WO2009113600A1 (ja) * 2008-03-12 2009-09-17 宇部興産株式会社 ピリジルアミノ酢酸化合物
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CA2757291C (en) 2009-03-30 2017-05-23 Ube Industries, Ltd. Medical composition for treatment or prophylaxis of glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011078303A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 宇部興産株式会社 アミノピリジン化合物
EP3056198A2 (en) 2010-09-16 2016-08-17 MSP Co., Ltd Use of compounds for inducing differentiation of mesenchymal stem cells to chondrocytes
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
IN2014CN02290A (sk) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
US9487485B2 (en) 2013-02-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
US9676720B2 (en) 2013-03-28 2017-06-13 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
JP2017206444A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換フェニル化合物
CN114591227A (zh) * 2021-12-28 2022-06-07 上海冬洋生物科技有限公司 一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR897566A (fr) 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
US3528961A (en) 1966-08-16 1970-09-15 Allied Chem Monoazo dyes from e-caprolactam
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
JPS5019756A (sk) 1973-06-25 1975-03-01
SE7414770L (sk) 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3042482A1 (de) 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0068968B1 (fr) 1981-06-16 1985-09-18 Choay S.A. Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH0467105A (ja) * 1990-07-09 1992-03-03 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 偏波保持光ファイバ
GB9110722D0 (en) * 1991-05-17 1991-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Amine derivatives
GB9116732D0 (en) * 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AUPO440696A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
GB2400100B (en) * 2002-01-31 2006-04-12 Pfizer Prod Inc Metabolites of (3-{[4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-phenoxy)-acetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
BG65238B1 (bg) 2007-09-28
GT199800158A (es) 2000-04-01
DK1021410T3 (da) 2007-04-02
AU731509B2 (en) 2001-03-29
DZ2621A1 (fr) 2003-03-08
NZ503165A (en) 2001-07-27
JP2004155759A (ja) 2004-06-03
EA003396B1 (ru) 2003-04-24
JP4031736B2 (ja) 2008-01-09
UA67754C2 (uk) 2004-07-15
SA98190804A (ar) 2005-12-03
AP1156A (en) 2003-06-30
SK4752000A3 (en) 2001-05-10
NO20001754L (no) 2000-06-07
JP2007246532A (ja) 2007-09-27
SA06260449B1 (ar) 2007-08-07
WO1999019300A1 (en) 1999-04-22
SA98190804B1 (ar) 2006-07-30
HN1998000157A (es) 1999-06-02
KR100369697B1 (ko) 2003-02-05
JP4796006B2 (ja) 2011-10-19
US7442702B2 (en) 2008-10-28
IS5405A (is) 2000-03-14
IL134851A (en) 2007-06-17
ID24836A (id) 2000-08-24
NO316733B1 (no) 2004-04-14
HK1031884A1 (en) 2001-06-29
US20030078261A1 (en) 2003-04-24
EP1021410A1 (en) 2000-07-26
TR200000927T2 (tr) 2000-11-21
BG104315A (en) 2000-12-29
HRP20000201A2 (en) 2000-06-30
TNSN98182A1 (fr) 2005-03-15
CN1566096A (zh) 2005-01-19
AR015954A1 (es) 2001-05-30
NO20001754D0 (no) 2000-04-05
PT1021410E (pt) 2007-02-28
CN1275123A (zh) 2000-11-29
CN1211367C (zh) 2005-07-20
GT199800158AA (es) 2000-04-01
KR20010031035A (ko) 2001-04-16
HRP20000201B1 (en) 2003-06-30
ZA989230B (en) 2000-04-10
SI1021410T1 (sl) 2007-06-30
RS50012B (sr) 2008-09-29
EP1021410B1 (en) 2006-12-27
JP2001519414A (ja) 2001-10-23
PL340014A1 (en) 2001-01-15
ES2277390T3 (es) 2007-07-01
HUP0100101A3 (en) 2001-12-28
AU9181598A (en) 1999-05-03
OA11346A (en) 2003-12-11
EA200000298A1 (ru) 2000-10-30
CA2305548A1 (en) 1999-04-22
ATE349428T1 (de) 2007-01-15
JP3664651B2 (ja) 2005-06-29
TW570913B (en) 2004-01-11
HUP0100101A2 (hu) 2001-06-28
MY129189A (en) 2007-03-30
DE69836752T2 (de) 2007-10-11
US6498172B1 (en) 2002-12-24
MA26551A1 (fr) 2004-12-20
BR9813028A (pt) 2000-08-15
CA2305548C (en) 2008-12-02
PA8461301A1 (es) 2000-05-24
PE121199A1 (es) 1999-12-02
YU18400A (sh) 2003-08-29
DE69836752D1 (de) 2007-02-08
AP9801356A0 (en) 1998-12-31
UY25204A1 (es) 2000-12-29
IL134851A0 (en) 2001-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286136B6 (sk) Agonisty prostaglandínu, ich použitie samotných alebo v kombináciách a farmaceutické kompozície a kity s ich obsahom
CZ223399A3 (cs) Agonisté prostaglandinu
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
AU2004216898A1 (en) Use of EP2 selective receptor agonists in medical treatment
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091005