[go: up one dir, main page]

RS50012B - Agonisti prostaglandina i njihova upotreba u lečenju oboljenja kostiju - Google Patents

Agonisti prostaglandina i njihova upotreba u lečenju oboljenja kostiju

Info

Publication number
RS50012B
RS50012B YUP-184/00A YU18400A RS50012B RS 50012 B RS50012 B RS 50012B YU 18400 A YU18400 A YU 18400A RS 50012 B RS50012 B RS 50012B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
alkylene
phenyl
substituted
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
YUP-184/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Kimberly O'Keefe Cameron
Bruce Allen Lefker
Robert Louis Rosati
Original Assignee
Pfizer Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc., filed Critical Pfizer Inc.,
Publication of YU18400A publication Critical patent/YU18400A/sh
Publication of RS50012B publication Critical patent/RS50012B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

AGONISTIPROSTAGLANDINA I NJIHOVA UPOTREBA U LEČENJU OBOLJENJA
KOSTIJU
POREKLO PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na agoniste prostaglandina, farmaceutske kompozicije koje
sadrže takve agoniste i upotrebu tih agonista, to jest, upotrebu jedinjenja formule I u izradi medikamenta za prevenciju gubitka kostiju, ili za obnavljanje ili uvećanje koštane mase i za unapređenje zarastanja kostiju, uključujući tretman stanja kod kojih je prisutna smanjena koštana masa i/ili oštećenje kostiju kod kičmenjaka, a posebno sisara, uključujući ljude.
[0002] Osteoporoza je sistemsko oboljenje koštanog sistema koje karakteriše smanjena koštana
masa i oštećenje koštanog tkiva što za posledicu ima porast krtosti kostiju i osetljivosti na frakturu. U U.S., ovo stanje pogađa više od 25 miliona ljudi i dovodi do više od 1.3 miliona
fraktura svake godine, uključujući 500.000 preloma kičme, 250.000 preloma kuka i 240.000 preloma ručnih zglobova godišnje. Frakture kuka su najozbiljnija posledica osteoporoze, 5-20% pacijenata umire u toku jedne godine, a preko 50% povređenih biva onesposobljeno.
[0003]Najveći rizik od osteoporoze se javlja kod starijih osoba i stoga se predviđa da će se problem znatno uvećati sa starenjem populacije. Prognozira se da će se u narednih 60 godina broj fraktura na svetskom nivou povećati tri puta, a jedna studija je procenila da će 2050. godine u svetu biti 4.5 miliona fraktura kuka.
[0004]Kod žena postoji veći rizik od osteoporoze nego kod muškaraca. Kod žena dolazi do naglog ubrzanja gubitka koštane mase u toku pet godina nakon menopauze. Ostali faktori koji povećavaju rizik su pušenje, upotreba alkohola, smanjena fizička aktivnost i smanjen unos kalcijuma.
[0005]Trenutno postoje dva osnovna tipa farmaceutske terapije za tretman osteoporoze. Prvi je upotreba anti-resorptivnih jedinjenja da se smanji resorpcija koštanog tkiva.
[0006]Estrogen je jedan od primera anti-resorptivnog sredstva. Poznato je da estrogen redukuje frakture. Dodatno, Black, i saradnici u EP 0605193Al navode da estrogen, posebno kada se uzima oralno, smanjuje vrednosti LDL u plazmi i povećava korisne lipoproteine velike gustine (HDL). Međutim, estrogen ne može da obnovi kosti na nivo vrednosti mladih ljudi u slučaju kada je osteoporoza zahvatila skelet. Osim toga, dugotrajna terapija estrogenom dovodi do različitih poremećaja, uključujući povećanje rizika od kancera materice, kancera endometrijuma i mogućeg kancera dojke, zbog čega mnoge žene izbegavaju ovaj tretman. Značajna neželjena dejstva, koja prate terapiju, zahtevaju razvoj alternativnih terapija za osteoporozu koje imaju željeni efekat na LDL u serumu ali koje nemaju neželjena dejstva.
[0007]Drugi tip farmaceutske terapije za tretman osteoporoze je upotreba anaboličkih sredstava za podsticanje formiranja kostiju i povećanja koštane mase. Od ove grupe sredstava se očekuje da obnove kosti koje su zahvaćene osteoporozom.
[0008]U.S. patent broj 4,112,236 otkriva izvesne interfenilene 8-aza-9-dioksotia-l 1,12-sekoprostaglandina za tretman pacijenata sa renalnim oštećenjem.
[0009]Izvesni agonisti prostaglandina su otkriveni u GB 1478281, GB1479156 i U.S. patentima brojevi 4,175,203,4,055,596,4,175,203,3,987,091 i 3,991,106 kao korisni, na primer, kao renalni vazodilatatori.
[0010]U.S. patent broj 4,033,996 otkriva izvesne 8-aza-9-okso(i diokso)-tia-l 1,12-sekoprostaglandine koji su korisni kao renalni vazodilatatori, za prevenciju stvaranja tromba, za podsticanje oslobađanja hormona rasta i kao regulatora imunog odgovora.
[0011]Francuski patent broj 897,566 otkriva izvesne derivate amino kiselina za tretman
neuroloških, mentalnih ili kardiovaskularnih bolesti.
[0012]J. Org. Chem. 26; 1961; 1437 otkrivaN-acetil-N-benzil-p-aminofenilmerkaptoacetatnu kiselinu.
[0013]U.S. patent broj 4,761,430 otkriva izvesna jedinjenja arilbenzensulfonamida kao sredstva za snižavanje lipida.
[0014]U.S. patent broj 4,443,477 otkriva izvesne sulfonamidofenilkarboksilatne kiseline kao sredstva za sniženje lipida.
[0015]U.S. patent broj 3,528,961 otkriva izvesne derivate e-kaprolaktama kao boje.
[0016]U.S. patent broj 3,780,095 otkriva izvesne acilovane anilinkarboksilatne kiseline kao holeretike.
[0017]U.S. patent broj 4,243,678 otkriva izvesne acilhidrokarbilaminoalkanoatne kiseline koje imaju ulogu u tretmanu gastričnih ulcera, kao inhibitora ekskrecije Iojnih žlezda i za ublažavanje inflamacije kože.
[0018]U.S. patent broj 4,386,031 otkriva izvesne N-benzoil-a-anilinalkankarboksilatne kiseline kao antialergijska sredstva, inhibitore agregacije trombocita, antiinflamatorna sredstva i sredstva za snižavanje vrednosti lipida.
[0019]Osim osteoporoze, 20-25 miliona žena i sve veći broj muškaraca imaju frakture kičmenih pršljenova koje mogu da se registruju kao posledica smanjene koštane mase, uz dodatnih 250.000 fraktura kuka koje se svake godine registruju samo u Americi. Sa ovim je povezana smrtnost u 12% slučajeva u toku prve dve godine, a 30% pacijenata zahteva kućnu negu nakon frakture. I ako je ovo već značajan broj, zbog opšteg starenja populacije očekuje se porast ekonomskih i medicinskih posledica sporog ili neadekvatnog zarastanja ovih fraktura kosti.
[0020] Pokazano je da estrogeni (Bolander i saradnici, 38th Annual Meeting Orthopedic Research Society, 1992) poboljšavaju kvalitet zarastanja apendikulamih fraktura. Prema tome, terapija zamene estrogena može da bude metod za tretman zarastanja fraktura. Međutim, pacijenti teško podnose terapiju estrogenom zbog neželjenih dejstava, uključujući ponovno pojavljivanje menstruacije, mastodiniju, povećani rizik od kancera materice, zapažen povećan rizik od kancera dojke i istovremenu upotrebu progestarona. Osim toga, muškarci odbijaju da koriste tretman estrogenom. Postoji potreba za terapijom koja će da bude povoljna za pacijente kojima zbog slabih kostiju prete frakture i koja bi bila prihvatljivija za pacijente.
[0021]Mada postoje različite terapije osteoporoze postoji stalna potreba i kontinuirano istraživanje u ovoj oblasti tehnike za alternativnim terapijama osteoporoze. Pored toga postoji potreba za terapijom zarastanja frakture kostiju. Takođe, postoji potreba za terapijom koja može da dovede do ponovnog rasta kostiju u delovima skeleta gde postoje oštećenja, kao što su oštećenja izazvana ili prouzrokovana, na primer, tumorima kostiju. Osim toga, postoji potreba za terapijom koja može da dovede do ponovnog rasta kostiju u delovima kostiju gde su indikovani graftovi kostiju.
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0022] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja imaju Formulu I
i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, pri čemu:
A je SO2ili CO- grupa,
G je Ar, Ar'-V-Ar<2>, Ar-(C1-C6)alkilen, Ar-CONH-(Ci-C6)alkilen, R'R^aminp, oksi(d-Cćjalkilen, amino grupa supstituisana sa Ar, ili amino grupa supstituisana sa Ar(Ci-C4)alkilen grupom i R<11>grupa, pri čemu je Ru=H ili (Ci-C8)alkil grupa,R<1>i R<2>grupa mogu da se uzmu odvojeno i nezavisno su izabrane od H i (Ci-Cg)alkil grupe, ili se R<1>i R<2>grupa uzmu zajedno sa atomom azota amino grupe da formiraju peto- ili šesto-člani azacikloalkil, navedeni azacikloalkil opciono sadrži atom kiseonika i opciono je mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa do dve okso, hidroksi, (Ci-GOalkil, fluoro ili hloro grupe;
Bje N ili CH grupa;
Qje
-(C2-C6)alkilen-W-(Ci-C3)alkilen-, svaki od navedenih alkilena je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabranih od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(C4-Cg)alkilen- grupa, navedena alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -X-(Ci-C5)alkilen- grupa, navedena alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C5)alkilen-X- grupa, navedena alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -{Ci-C3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaki navedeni alkilen je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(C2-C4)alkilen-W-X-(Co-C3)alkilen- grupa, svaki navedeni alkilen je opciono supstituisan sa do
četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Co-C4)alkilen-X-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaki navedeni alkilen je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (C]-C4)alkil grupe, -(C2-Cs)alkilen-W-X-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, pri čemu su u svakom slučaju dva W nezavisni jedan od drugog, svaki od navedenih alkilena je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C4)alkilen-etenilen-(Ci-C4)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etenilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (C|-C4)alkilgrupe, -(Ci-C4)alkilen-etenilen-(Co-C2)alkilen-X-(Co-C5)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etenilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C4)alkilen-etenilen-(Co-C2)alkilen-X-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etenilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C4)alkilen-etinilen-(Ci-C4)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etinilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, ili -(Ci-C4)alkilen-etinilen-X-(Co-C3)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etinilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe,
Z je karboksilna, (Ci-C6)alkoksikarbonil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 5-okso-l,2,4-oksadiazolil, 5-okso-l,2,4-tiadiazolil, (Ci-C4)alkilsulfonilkarbamoil ili fenilsulfonilkarbamoil grupa;
K je veza, (Ci-C^alkilen, tio(Ci-C4)alkilen, (Ci-C4)alkilentio(Ci-C4)alkilen, (Cr C4)alkilenoksi(Ci-C4)alkilen ili oksi(Ci-C4)alkilen grupa, navedena (Ci-C^alkilen grupa je opciono mono-nezasićena i, kada K nije veza, K je opciono mono-, di- ili tri-supstituisana nezavisno sa hloro, fluoro, hidroksi ili metil grupom;
M je -Ar<3>, -Ar<4->V'-Ar<5>, -Ar<4->S-Ar<5>, -Ar<4->SO-Ar<5>, -Ar<4->S02-Ar<5>ili -Ar<4->0-Ar<5>grupa;
Ar je parcijalno zasićen ili potpuno nezasićen peto- do osmo-člani prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, ili biciklični prsten koji se sastoji od dva spojena nezavisna delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, uzeti nezavisno, koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, ili triciklični prsten koji se sastoji od tri spojena nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, navedeni delimično ili potpuno zasićeni prsten, biciklični prsten, ili triciklični prsten koji opciono imaju jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu ugljenika, ili jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora; ili je Ar potpuno zasićeni peto do sedmo-člani prsten koji ima jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota;
Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno, delimično zasićeni, potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni pet do osam-člani prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, navedeni delimično ili potpuno zasićeni prsten koji opciono ima jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu ugljenika ili jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora;
navedeni Ar, Ar<1>i Ar<2>radikali su opciono supstituisani na atomu ugljenika ili azota, najednom prstenu u koliko je radikal monocikličan, najednom ili oba prstena u koliko je radikal bicikličan, ili najednom, dva ili tri prstena u koliko je radikal tricikličan, sa do tri supstituenta po radikalu koji su nezavisno izabrani odR3,R<4>iR<s>grupe, pri čemu suR3, R<4>iR<5>grupe nezavisno hidroksi, nitro, halo, karboksi, (Ci-C7)alkoksi, (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, (C]-C4)alkoksikarbonil, (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, (C2-C7)alkinil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkanoil, formil, (Ci-Cg)alkanoil, (Ci-C6)alkanoil(Ci-Cć)alkil, (Ci-C4)alkanoilarnino, (Ci-C4)alkoksikarbonilamino, hidroksisulfonil, aminokarbonilamino ili mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- ili tri-N,N,N'-(Ci-C4)alkil grupa supstituisana aminokarbonilamino, sulfonamido, (Ci-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (Ci-C6)alkiltio, (Ci-C6)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N.N-(Ci-C4)alkilarnmosulfinil grupa;
Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>svaki nezavisno delimično zasićeni, potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni peto-do osmo-člani prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, ili biciklični prsten koji se sastoji od dva spojena nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, koji uzeti nezavisno, opciono imaju jedan ili četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, ili triciklični prsten koji se sastoji od tri spojena nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, navedeni delimično ili potpuno zasićeni prsten, biciklični prsten ili triciklični prsten koji opciono imaju jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu ugljenika ili jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora;
navedeni Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>radikali su opciono supstituisani na atomu ugljenika ili azota, najednom prstenu u koliko je radikal monocikličan, na jednom ili oba prstena u koliko je radikal bicikličan, ili najednom, dva ili tri prstena u koliko je radikal tricikličan, sa do tri supstituenta po radikalu koji su nezavisno izabrani od R<31>, R<41>i R<51>grupe, pri čemu su R<31>, R<41>i R<51>grupe nezavisno hidroksi, nitro, halo, karboksi, (Ci-C7)alkoksi, (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksikarbonil, (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, (C2-C7)alkinil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkanoil, formil, (Ci-C8)alkanoil, (CrC6)alkanoil(Ci-C6)alkil, (Ci-C4)alkanoilamino, (Ci-C4)alkoksikarbonilamino, hidroksisulfonil, aminokarbonilamino ili mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- ilitri-N,N,N'-(Ci-C4)alkil grupe supstituisane aminokarbonilamino, sulfonamido, (Ci-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (Ci-C6)alkiltio, (Ci-C6)alkilsulfinil, (CrC4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N.N-(Ci-C4)alkilaminosulfinil grupe;
W je oksi, tio, sulfino, sulfonil, aminosulfonil-, -mono-N-(Ci-C4)alkilenaminosulfonil-, sulfonilamino, N-(Ci-C4)alkilensulfonilamino, karboksamido, N-(Ci-C4)alkilenkarboksamido, karboksamidooksi, N-(Ci-C4)alkilenkarboksamidooksi, karbamoil, -mono-N-(Ci-C4)alkilenkarbamoil, karbamoiloksi, ili -mono-N-(Ci-C4)alkilenkarbamoiloksi grupa, pri čemu su navedene W alil grupe opciono supstituisane na atomu ugljenika sa jednim do tri fluora;
X je peto- ili šesto-člani aromatični prsten koji opciono ima jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora; navedeni prsten je opciono mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa halo, (Ci-C3)alkil, trifluorometil, trifluorometiloksi, difluorometiloksi, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, ili karbamoil grupom;
R<1>,R<2>,R<3>,R<4>R<5>, R", R<31>, R<41>i R<51>, kada sadrže neki alkil, alkilen, alkenilen ili alkinilen radikal, su opciono mono-, di- ili tri-supstituisani na atomu ugljenika nezavisno sa halo ili hidroksi grupom; i
V i V grupe su svaka nezavisno veza, tio(Ci-C4)alkilen, (Ci-C4)alkilentio, (Ci-C4)alkilenoksi, oksi(Ci-C4)alkilen ili (Ci-C3)alkilen grupa opciono mono- ili di-supstituisana nezavisno sa hidroksi grupom ili fluorom;
pod uslovom da:
a. kada je K = (C2-C4)alkilen grupa, aM je Ar<3>grupa, a Ar3 je ciklopent-l-il, cikloheks-l-il, ciklohept-l-il ili ciklookt-l-il grupa tada navedeni (C5-Cg)cikloalkil supstituenti nisu na položaju jedan supstituisani sa hidroksi grupom; i b. kada je K veza; G je fenil, fenilmetil, supstituisana fenil ili supstituisana fenilmetil grupa;
Q je (C3-Cg)alkilen grupa; a M je Ar3 ili aZ-At<5>, tada je A sulfonil grupa.
[0023]Preferirana grupa jedinjenja, označena kao A i G grupa, uključuje ona jedinjenja koja imaju Formulu I, kako je prethodno pokazano, i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, pri čemu je B = N; Z je karboksil, (Ci-C6)alkoksikarbonil ili tetrazolil grupa; Ar je fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pkazinil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, piridil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, ciklopentenil, cikloheksenil, benzo(b)tienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benztiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-l-benzopiranil i 1,4-benzodioksan grupa; Ar<1>,Ar<2>,Ar<3>,Ar<4>i Ar<5>grupe su svaka nezavisno ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, piridil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinilpiperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, 1,2,4-diazepinil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklooktadienil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, lH-izoindolil, indolinil, ciklopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, izobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, lH-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, izoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-l-benzopiranil, 1,4-benzodioksan, pirido(3,4-b)-piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(4,3-b)-piridinil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2H-l,4-benzoksazinil, lH-2,3-benzoksazinil, 4H-3,l-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil i 4H-l,4-benzoksazinil grupa; i Xje tetrahidrofuranil, fenil, tiazolil, tienil, piridil, pirazolil, furanil ili pirimidil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; i pri čemu je svaka od navedenih Ar, Ar<1>i Ar<2>grupa opciono supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa do tri supstituenta nezavisno izabrana od R<3>, R<4>i R<5>grupe; svaka od navedenih Ar, Ar<1>i Ar<2>grupa je opciono supstituisana nezavisno na atomu ugljenika ili sumpora sa jednom ili dve okso grupe; svaka od navedenih Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>grupa je opciono supstituisana na atomu ugljenika ili azota nezavisno sa do tri R<31>, R<41>i R51 grupe a svaka od navedenih Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>grupa je opciono supstituisana nezavisno na atomu ugljenika ili sumpora sa jednom ili dve okso grupe.
[0024] Grupa jedinjenja u okviru A grupe, označena kao B grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je A = CO grupa; G je oksi(Ci-C6)alkilen grupa; Qje
-(C2-Cć)alkilen-0-(C rC3)alkilen-,
-(C4-Cg)alkilen-, navedena -(C4-Cg)alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe,
-X-(C2-C5)alkilen-,
-(Ci-C5)alkiren-X-,
-(Ci-C3)alkilen-X-(C|-C3)alkilen-,
-(C2-C4)alkilen-O-X-(C0-C3)alkilen-, ili
-(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen grupa; a X je fenil, tienil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
[0025] Naredna grupa jedinjenja koja je preferirana u okviru A grupe, označena kao C grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je A = CO grupa; Gje Ar grupa; Q je
-(C2-C6)alkilen-Q-(Ci-C3)alkilen-,
-(GrC^alkilen-, navedena -(C4-Cg)alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe,
-X-(C2-C5)alkilen-,
-(Ci-C5)alkilen-X-,
-(Ci -C3)alkilen-X-(Ci -C3)alkilen-,
-(C2-C4)alkilen-O-X-(C0-C3)alkilen-, ili
-(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen grupa, i X je fenil, tienil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
[0026] Naredna grupa jedinjenja koja je preferirana unutar A grupe, označena kao D grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima A = CO grupa; G je R'R<2->amino ili amino grupa supstituisana sa Ar, ili amino grupa supstituisana sa Ar(Ci-C4)alkilen iR11grupom, pri čemu je R11 = H; Q je
-(C2-C6)alkilen-0-(Ci-C3)alkilen-,
-(C4-Cg)alkilen-, navedena -(C4-Cg)alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluoro ili (Ci-C4)alkil grupe,
-X-(C2-C5)alkilen-,
-(Ci-C5)alkilen-X-,
-(CrC3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen-,
-(C2-C4)alkilen-0-X-(Co-C3)alkilen-, ili
-(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen grupa; a X je fenil, tienil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; a pri čemu R<1>i R<2>grupe mogu da se uzmu odvojeno i nezavisno su izabrane od H i (Ci-Cg)alkil grupe, ili su R<1>i R<2>grupe uzete zajedno da formiraju peto- ili šesto-člani azacikloalkil, navedeni azacikloalkil opciono sadrži atom kiseonika.
[0027] Naredna grupa jedinjenja koja je preferirana u okviru G grupe, označena kao E grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je A = S02; G je R<1>R<2->amino grupa, ili amino grupa supstituisana sa Ar i R<11>grupom; Q je
-(C2-C6)alkilen-0-(Ci-C3)alkilen-,
-(C4-Cg)alkilen grupa, navedena -(C4-Cg)alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluoro ili (Ci-C4)alkil grupe,
-X-(C2-C5)alkilen-,
-(Ci-C5)alkilen-X-,
-(Ci-C3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen-,
-(C2-C4)alkilen-0-X-(Co-C3)alkilen-,ili
-(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen grupa; a X je fenil, tienil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; i pri čemu R i R grupe mogu da se uzmu odvojeno i nezavisno su izabrane od H i (Ci-Cg)alkil grupe, ili su R<1>i R<2>grupe uzete zajedno da formiraju peto- ili šesto-člani azacikloalkil, navedeni azacikloalkil opciono sadrži atom kiseonika.
[0028] Naredna grupa jedinjenja koja je preferirana unutar A grupe, označena kao F grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je A = SO2grupa; G je Ar, Ar(Ci-C2)alkilen ili Ar'-V-Ar<2>grupa; Q je
-(C2-C6)alkilen-Q-(Ci-C3)alkilen-,
-(C4-Cg)alkilen-, navedena -(C4-Cg)alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri
supstituenta nezavisno izabrana od fluoro ili (Ci-GOalkil grupe,
-X-(C2-C5)alkilen-,
-(Ci-C5)alkilen-X-,
-(Ci-C3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen-,
-(C2-C4)alkilen-0-X-(Co-C3)alkilen-, ili
-(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen grupa; a X je fenil, pirimidil, piridil, tienil, tetraMdrofuranil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri- supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
[0029]Posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru F grupe, označena kao FA grupa, uključuje ona jeciinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je G = Ar ili Ar-(Ci-C2)-alkilen grupa; Ar je fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-tiadiazolil grupa, pri čemu je svaka od navedenih Ar grupa opciono supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa R<1>, R<2>ili R<3>grupom; Ar4 je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolidinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, piranil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, azepinil, oksepinil ili tiepinil grupa, pri čemu je svaka od navedenih Ar<4>grupa opciono mono- di- ili tri- supstituisana na atomu ugljenika ili azota saR31,R<41>ili R<51>grupom; Ar5 je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolidinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, piranil, 1,4-dioksanil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, azepinil, oksepinil ili tiepinil grupa, pri čemu je svaka od navedenih Ar<5>grupa opciono mono-di- ili tri- supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa R<31>, R<41>ili R<51>grupom; Q je -(C5-C7)-alkilen-, -(C1-C2)^alkilen-X-(Ci-C2)-alkilen-, -(CI-C2)-X-0-(Ci-C2)-alkilen-, -(C2-C4)-alkilen-tienil-, -(C2-C4)-alkilen-furanil- ili -(C2-C4)-alkilen-tiazolil grupa;; X je fenil, piridil, pirimidil ili tienil grupa; a navedene X grupe su opciono mono-, di- ili tri-supstituisane sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; navedene -(C2-C4)-alkilen-furanil- i -(C2-C4)-alkilen-tienil grupe imaju 2,5- supstituisani deo, na primer,
[0030]Preferirana grupa jedinjenja unutar FA grupe, označena kao FB grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je K metilen grupa, M je Ar<4->Ar5,Ar<4->0-Ar<5>ili Ar<4->S-Ar<5>grupa a Ar je fenil, piridil, pirazolil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar opciono mono-, di- ili tri-supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa R<3>, R<4>ili R<5>grupom.
[0031]Preferirana grupa jedinjenja unutar FB grupe, označena kao FC grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je M = A<4->Ar<5>grupa; Ar je fenil, piridil ili imidazolil grupa; Ar<4>je fenil, furanil ili piridil grupa; i Ar5 je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fenil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil, piridazinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil ili tiazolil grupa, pri čemu su Ar, Ar<4>i Ar<5>opciono mono, -di- ili tri-supstituisane na atomu ugljenika ili azota nezavisno sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom.
[0032] Posebno preferirana grupa jedinjenja unutar FC grupe, označena kao FD grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -(Cs-CzJalkilen grupa.
[0033] Naredna posebno preferirana grupa jedinjenja unutar FC grupe, označena kao FE grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = CH2-X-CH2- grupa, a X je metafenilen grupa opciono mono- ili di- supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
[0034]Preferirana grupa jedinjenja u okviru FE grupe su ona jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli izabrana od (3-(((piridm-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline; (3-(((5-fenil-furan-2-ilmetil)-(piridin-3-smfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline; (3-(((piirdin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline; i (3-(((4-pirazm-2-il-benzil)-(piirdin-3-sMfo
[0035]Posebno preferirano jedinjenje u okviru FE grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<s>grupa, pri čemu je Ar<4>furanil prsten a Ar5 je fenil grupa, pri čemu je navedeni fenil radikal supstituisan na položaju 5 navedenog furanil prstena; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X je metafenilen grupa.
[0036]Naredno posebno preferirano jedinjenje u okviru FE grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa, pri čemu je Ar<4>fenil grupa a Ar5 je pirimid-2-il grupa i navedeni pirimid-2-il radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; i Q je -CH.2-X-CH2-grupa pri čemu je X je metafenilen grupa. [00371 J°š jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru FE grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa pri čemu je Ar<4>fenilni prsten, a Ar<5>je tiazol-2-il grupa pri čemu je navedeni tiazol-2-il radikal supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X je metafenilen grupa.
[0038]Još jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru FE grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa pri čemu je Ar<4>fenilni prsten a Ar<5>je pirimid-5-il grupa a navedeni pirimid 5-il radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
[0039]Još jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru FE grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa pri čemu je Ar<4>fenilni prsten a Ar5 je pirazin-2-il grupa pri čemu je navedeni pirazin-2-il radikal supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X je metafenilen grupa
[0040]Preferirana grupa jedinjenja u okviru FC grupe, označena kao G grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -(C2-C4)-alkilen-tienil-,
-(C2-C4)-alldlen-furanil- ili -(C2-C4)-alkilen-tiatiazolil grupa.
[0041]Posebno preferirano jedinjenje okviru G grupe je 5-(3-((piirdin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-propil)-tiofen-2-karboksilatna kiselina.
[0042]Posebno preferirano jedinjenje u okviru G grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Q n-propilenil grupa; X je tienil grupa; Z je karboksi grupa; Ar je 3-piridil grupa; Ar4 je fenil grupa; i Ar5 je 2-tiazolil grupa; navedena 2-tiazolil grupa je supstitusana na položaju 4 navedene fenil grupe.
[0043]Naredna posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru FC grupe, označena kao H grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -CH2-X-0-CFh-grupa Ar4 je fenil ili piridil grupa; navedene fenil i piridil grupe su opciono supstituisane sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil i metil grupom; i X je metafenilen grupa.
[0044]Preferirana grupa jedinjenja u okviru H grupe su (3-(((4-cikloheksil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina; (3 -(((piridin-3 -sulfonil)-(4-piridin-4-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina; i (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina.
[0045]Posebno preferirano jedinjenje u okviru H grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvadjive soli tog jedinjenja u kojima je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; Ar4 je fenil grupa; Ar<5>je cikloheksil grupa; a navedeni cikloheksil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena.
[0046]Naredno posebno preferirano jedinjenje u okviru H grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; Ar<4>je fenil grupa; Ar<5>je tiazol-2-il grupa; i navedeni tiazol-2-il radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena.
[0047]Još jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru H grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; Ar<4>je fenil grupa; Ar<5>je 2-piridil grupa; i navedeni 2-piridil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena.
[0048]Još jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru H grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; Ar4 je fenil grupa; Ar5 je 3-piridil grupa; i navedeni 3-piridil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena.
[0049]Još jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru H grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; Ar4 je fenil grupa; Ar5 je 4-piridil grupa; i navedeni 4-piridil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenilnog prstena.
[0050]Preferirana grupa jedinjenja u okviru FA grupe, označena kao I grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je K = metilen grupa, G je Ar grupa; Ar je fenil, piridazinil, pirazolil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, Ar je opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<3>, R<4>ili R<5>grupom, a M je Ar<3>grupa, pri čemu je navedena Ar<3>je ciklopentil, cikloheksil, fenil, tienil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuril, benzo(b)tienil, benzoksazolil, benztiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, naftil, tetralinil, 2H-l-benzopiranil ili 1,4-benzodioksan grupa i opciono je mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<31>, hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom.
[0051]Posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru I grupe su (3-(((2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-ilmetil)-(piridin-3-smfonil)-ammo)-metil)-feml)-acetatna kiselina; i (3-((benzofuran-2-ilmetil-(pWdin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatna kiselina.
[0052]Posebno preferirano jedinjenje u okviru I grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je 6-(l,4-benzodioksan) grupa; i Q je -CH2-X-CH2grupa pri čemu je X metafenilen grupa.
[0053] Naredno posebno preferirano jedinjenje u okviru I grupe je jedinjenje u kome je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je 2-benzofuril grupa; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
[0054] Naredna posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru I grupe, označena kao J grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Ar = fenil, piridil ili imidazolil grupa, navedene fenil, piridil i imidazolil grupe su opciono supstituisane nezavisno sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom; Ar3 je fenil grupa supstituisana sa R31, pri čemu je R<31>= (Ci-C7)alkil, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilamin, ili (Ct-Cs^lkoksi grupa, navedene (Ci-C7)alkil ili (Ci-C5)alkoksi grupe su opciono mono-, di- ili tri-supstituisane nezavisno sa hidroksi ili fluoro grupom; a Ar<3>je dalje opciono mono- ili di-supstituisan sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
[0055] Preferirana grupa jedinjenja u okviru J grupe, označena kao K grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -(C5-C7)alkilen grupa.
[0056] Naredna preferirana grupa jedinjenja u okviru J grupe, označena kao L grupa, uključuje ona jedinjenja i i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -CH2-X-CH.2 grupa a X je fenil grupa opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
[0057] Posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru JL grupe su (3-(((4-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatna kiselina; (3-((benzensulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acetatna kiselina; (3-(((4-butil-benzil)-(l-metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatna kiselina; i (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatna kiselina.
[0058] Posebno preferirano jedinjenje u okviru L grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Ar = pirid-3-i grupa 1; Z je karboksi grupa; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa n-butil grupom; i Q je -CH2-X-CH2grupa pri čemu je X = metafenilen grupa.
[0059] Naredno posebno preferirano jedinjenje u okviru L grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Ar = fenil grupa; Z je karboksi grupa; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa n-butil grupom; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
[0060] Još jedno posebno preferirano jedinjenje u okviru L grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvaujive soli tog jedinjenja u kojima je Ar = 4-(l-metil-imidazolil) grupa; Z je karboksi grupa; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa n-butil grupom; i Q je -CH2-X-CH2grupa pri čemu je X metafenilen grupa.
[0061] Jošjedno posebno preferirano jedinjenje u okviru L grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa dimetilamino grupom; i Q je -CH2-X-CH2grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
[0062]Naredna preferirana grupa jedinjenja u okviru J grupe uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q je -(C2-C4)alkilen-tienil, -(C2-C4)alkilen-furanil ili -(C2-C4)alkilen-tiazolil grupa.
[0063]Preferirana grupa jedinjenja u okviru J grupe, označena kao M grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -(Ci-C2)-X-0-(Ci-C2)alkilen grupa i X je metafenilen grupa, navedena X grupa je opciono optionallv mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
[0064]Posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru M grupe su (3-(((4-dimetilamino-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina i (3-(((4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina.
[0065]Posebno preferirano jedinjen je u okviru M grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Ar je pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa dimetilamino grupom; i Q je -CH2-X-0-CH2grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
[0066] Naredno posebno preferirano jedinjenje u okviru M grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je Arje pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa terc-butil grupom; i Q je -CH2-X-0-CH2grupa pri čemu je X metafenilen grupa.
[0067]Naredna preferirana grupa jedin jenja u okviru FA grupe, označena kao N grupa, označava ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je G = Ar grupa; K je (C2-C4)alkilen ili n-propenilen grupa; Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<3>, R<4>ili R<5>grupom; i M je Ar<3>grupa opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i trifluorometil grupom.
[0068]Posebno preferirano jedinjenje u okviru N grupe je trans-(3-(((3-(3,5-dihlor-fenil)-alil)-(pmdin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatna kiselina.
[0069]Posebno preferirano jedinjenje u okviru N grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kojima je K = trans-n-propenilen grupa, navedena M grupa je vezana na položaju 1 n-propenilen grupe, a N atom je vezan na položaju 3 n-propenilen grupe; Arje pirid-3-il grupa; Mje fenil grupa 3,5-disupstituisana sa hlorom; Z je karboksi grupa; i Q je CH2-X-CH2- grupa pri čemu je X metafenilen grupa..
[0070] Preferirana grupa jedinjenja u okviru N grupe, označena kao O grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli trn jedinjenja u kojima je Ar<3>= fenil grupa opciono supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
[0071] Preferirana grupa jedinjenja u okviru O grupe, označena kao P grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q = -(Cs-C7)alkilen grupa.
[0072] Naredna grupa jedinjenja u okviru O grupe, označena kao Q grupa, uključuje ono jedinjenje i farmaceutski prihvatijive soli tog jedinjenja u kojima je Q je -CH2-X-CH2grupa i X je metafenilen grupa.
[0073] Još jedna grupa jedinjenja u okviru O grupe, označena kao R grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima Q je -(C2-C4)alkilen-X- grupa a X je furanil, tienil ili tiazolil grupa.
[0074] Još jedna preferirana grupa jedinjenja u okviru O grupe, označena kao S grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q je -(Ci-C2)-X-0-(Ci-C2)alkilen grupa a X je metafenilen grupa.
[0075] Naredna preferirana grupa jedinjenja u okviru FA grupe, označena kao T grupa, uključuje onajedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je G = Ar grupa; K je tioetilen ili oksietilen grupa, Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar opciono supstituisana sa do tri R<3>, R<4>ili R<3>grupe a M je Ar<3>grupa opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
[0076] Preferirana grupa jedinjenja u okviru T grupe, označena kao U grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Ar<3>je fenil grupa.
[0077] Preferirana grupa jedinjenja u okviru U grupe, označena kao V grupa, uključuje ona jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q je -(Cs-C7)alkilen grupa.
[0078] Naredna preferirana grupa jedinjenja u okviru U grupe, označena kao W grupa, uključuje onajedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q je -CH2-X-CH2grupa, a X je metafenilen grupa.
[0079] Naredna preferirana grupa jedinjenja u okviru U grupe, označena kao X grupa, uključuje onajedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q je -(C2-C4)alkilen-X-grupa, a X je furanil, tienil ili tiazolil grupa.
[0080] Naredna preferirana grupa jedinjenja u okviru U grupe, označena kao Y grupa, uključuje onajedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je Q je -(Ci-C2)-X-0-(Ci-C2)alkilen grupa, a X je metafenilen grupa.
[0081]Posebno preferirano jedinjenje u okviru Y grupe je (3-(((2-(3,5-dihlor-fenoksi)-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina.
[0082] Posebno preferirano jedinjenje u okviru Y grupe je jedinjenje i farmaceutski prihvatijive soli tog jedinjenja u kojima je K = etileniloksi grupa; navedena M grupa je vezana za atom kiseonika etileniloksi grupe a navedeni N atom je vezan na položaju 2 etileniloksi grupe; Arje pirid-3-il grupa; M je fenil grupa 3,5-disupstituisana sa hlorom; Z je karboksi grupa i Q je -CH2-X-0-CH2grupa, pri čemu je X drugi fenilni prsten, a navedeni CH2i OCH2supstituenti se nalaze u meta supstitucionom delu navedenog drugog fenilnog prstena.
[0083]Naredna preferirana grupa jedinjenja, označena kao Z grupa, uključuje onajedinjenja Formule I i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je B = CH grupa.
[0084]Preferirana grupa jedinjenja u okviru Z grupe uključuje onajedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je A je CO grupa; G je Ar grupa, K je metilenil, propilenil, propenilenil ili oksietilenil grupa; M je Ar3 ili Ar<4->Ar<5>grupa; Ar3 je fenil ili piridil grupa; Ar4 je fenil, tienil, piridil ili furanil grupa; Ar5 je (C5-C7) cikloalkil, fenil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil, piridazinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil ili tiazolil grupa; Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu su Ar, Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>opciono supstituisani nezavisno sa do tri hloro, fluoro, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupe.
[0085]Naredna posebno preferirana grupa jedinjenja u okviru Z grupe uključuje onajedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja u kojima je A = CO grupa; G je Ar grupa, K je metilenil, propilenil, propenilenil ili oksietilenil grupa; M je Ar<3>ili Ar<4->Ar<5>grupa; Ar<3>je fenil ili piridil grupa; Ar<4>je fenil, tienil, piridil ili furanil grupa; Ar<5>je (C5-C7) cikloalkil, fenil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil, piridazinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil ili tiazolil grupa; Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu su Ar, Ar<3>, Ar<4>i Ar5- opciono supstituisani nezavisno sa do tri hloro, fluoro, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupe.
[0086]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja formule I u izradi medikamenta za lečenje kičmenjaka, na primer sisara, koji se nalaze u stanju koje karakteriše smanjenje koštane mase, što uključuje primenu na tim kičmenjacima, na primer, sisarima, koje karakteriše smanjenje koštane mase, terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. Posebno se tretiraju žene u post-menopauzi i muškarci stariji od 60 godina. Takođe su uključene osobe nezavisno od godina kod kojih postoji značajno smanjena koštana masa, to jest, veća od ili jednaka sa 1.5 standardne devijacije ispod normalnih vrednosti za mlade.
[0087]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze, frakture kostiju, osteotomije, gubitka kostiju povezanih sa periodontitisom ili prilikom ugradnje inplantanata kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), uključujući primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisani koji pati od osteoporoze, frakture kostiju, osteotomije, gubitka kostiju povezane sa peridontitisom ili prilikom ugradnje inplantanta, određene količine jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatijive soli tog jedinjenja za lečenje osteoporoze, frakture kostiju, osteotomije, gubitka kostiju povezanog sa peridontitisom ili prilikom ugradnje implantanta.
[0088]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), uključujući primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od osteoporoze količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje osteoporoze.
[0089]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteotomije kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), uključujući primenu na tom kičmenjaku, na primer, sisaru kod koga je izvršena osteotomija odgovarajuće količine jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja za obnavljanje kostiju, pri čemu je količina navedenog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatijive soli tog jedinjenja za lečenje obnavljanja kostiju dovoljna da obnovi kosti u delu koji sadrži oštećenu kost zbog izvršene osteotomije. U jednom aspektu jedinjenje Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se primenjuje lokalno na mestu osteotomije.
[0090]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje gubitka alveolarne ili mandibularne kosti kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od gubitka alveolarne ili mandibularne kosti one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje gubitka alveolarne ili mandibularne kosti.
[0091]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje gubtika kostiju povezanih sa periodontitisom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od gubitka kostiju povezanog sa periodontitisom one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje gubitka kostiju povezane sa periodontitisom.
[0092]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje dečijeg idiopatskog gubitka kostiju kod dece uključujući primenu na detetu koje boluje od dečijeg idiopatskog gubitka kostiju one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje dečijeg idiopatskog gubitka kostiju.
[0093]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje "sekundarne osteoporoze," što uključuje osteoporozu indukovanu glukokortikoidima, osteoporozu indukovanu hipertiroidizmom, osteoporozu indukovanu imobilizacijom, osteoporozu indukovanu heparinom ili osteoporozu indukovanu imunosupresivima kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), primenom na tom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od "sekundarne osteoporoze," one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje "sekundarne osteoporoze,"
[0094]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze indukovane glukokortikosteroidima kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od osteoporoze indukovane glukokortikosteroidima one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje osteoporoze indukovane glukokortikosteroidima.
[0095] Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze indukovane hipertiroidizmom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od osteoporoze indukovane hipertiroidizmom one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje osteoporoze indukovane hipertiroidizmom.
[0096]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze indukovane imobilizacijom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od osteoporoze indukovane imobilizacijom, one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje osteoporoze indukovane imobilizacijom.
[0097]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze indukovane heparinom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od osteoporoze indukovane heparinom one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje osteoporoze indukovane heparinom.
[0098]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje osteoporoze indukovane imunosupresivima kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od osteoporoze indukovane imunosupresivima one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje osteoporoze indukovane imunosupresivima.
[0099]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje frakture kostiju kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji boluje od frakture kostiju one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za lečenje frakture kostiju. U jednom aspektu ovog pronalaska za lečenje frakture kostiju, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatijiva so tog jedinjenja se aplikuje lokalno na mestu frakture kostiju. U drugom aspektu ovog pronalaska, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se primenjuje sistemski.
[0100]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za ubrzavanje zarastanja kostiju nakon rekonstrukcije lica, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji je podvrgnut rekonstrukciji lica, maksilarnoj rekonstrukciji ili mandibularnoj rekonstrukciji, one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za ubrzanje zarastanja kostiju. U jednom aspektu ovog metoda, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se aplikuje lokalno na mestu rekonstrukcije kostiju.
[0101]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za tretiranje ugradnih inplantanata kod kičmenjaka kao što je podsticanje ugrađene kosti u koštanoj protezi kod, na primer sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru kod kojih je ugrađen protetički inplantant, one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za tretiranje protetičkih inplantanata.
[0102]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za indukciju vertebralnih sinostoza kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji je podvrgnut operaciji vertebralne sinostoze terapeutski efektivne količine jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0103]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za pojačavanje ekstenzije duge kosti kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru kod koga postoji nedovoljna veličina duge kosti, one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za pojačavanje ekstenzije duge kosti.
[0104]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za jačanje koštanog grafta kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru kod koga je ugrađen koštani graft one količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja koja je dovoljna za jačanje koštanog grafta. Dodatno, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja može da se koristi kao alternativa hirurškoj intervenciji ugradnje koštanog grafta. U jednom aspektu ovog metoda, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja se aplikuje lokalno na mestu koštanog grafta. U drugom aspektu ovog metoda, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatijiva so tog jedinjenja se aplikuje direktno injekcijom u kost ili direktno aplikuje na površinu kosti.
[0105]Preferirana doza je približno 0.001 do 100 mg/kg/dan jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja. Posebno preferirana doza je približno 0.01 do 10 mg/kg/dan jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0106]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0107]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za povećanje koštane mase koje sadrže jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini za povećanje koštane mase i farmaceutski pirhvatljiv nosač ili razblaživač.
[0108]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman stanja koje karakteriše smanjena koštana masa kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjena za tretman stanja smanjene koštane mase i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0109]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za lokalni ili sistemski tretman osteoporoze, frakture kostiju, osteotomije, gubitka kostiju povezanih sa periodontitisom ili ugradnih inplantanata kod kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), koje sadrže terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0110]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman "sekundarne osteoporoze" što obuhvata osteoporozu indukovanu glukokortikosteroidima, osteoporozu indukovanu hipertiroidizmom, osteoporozu indukovanu imobilizacijom, osteoporozu indukovanu heparinom ili osteoporozu indukovanu imunosupresivima kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), pri čemu kompozicije uključuju količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja za lečenje "sekundarne osteoporoze" i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0111]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteoporoze kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja za lečenje osteoporoze i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0112]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za ubrzanje zarastanja frakture kostiju kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja za tretiranje frakture kostiju i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0113]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteotomije kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru koji je podvrgnut restauraciji osteotomije kostiju određene količine jedinjenja formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja pri čemu je količina za tretiranje restauracije kostiju ona količina navedenog jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatijive soli tog jedinjenja koja je dovoljna da obnovi kost u predelu u kome postoji oštećenje kostiju nastalo od osteotomije. U jednom aspektu, jedinjenja Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljive soli se aplikuje lokalno na mestu osteotomije.
[0114]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za omogućavanje zarastanja kostiju nakon osteotomije kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što
obuhvata primenu na navedenom kičmenjaku, na primer, sisaru kod koga je urađena osteotomija jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za zarastanje kostiju. U jednom aspektu, jedinjenja Formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so se aplikuje lokalno na mestu osteotomije.
[0115]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman alveolarnog ili mandibularnog gubitka kostiju kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretman alveolarnog ili mandibularnog gubitka kostiju i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača.
[0116]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman dečijeg idiopatskog gubitka kostiju kod dece koji uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za lečenje dečijeg idiopatskog gubitka kostiju i i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0117]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za ubrzavanje zarastanja kostiju nakon facijalne rekonstrukcije, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), Sto uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za zarastanje kostiju i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0118]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman gubitka kostiju koji je povezan sa peridontitisom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretman gubitka kostiju povezane sa periodontitisom, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0119]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman prostetičkih inplantanata kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuju jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje prostetičkih inplantanata i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0120]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za indukciju vertebralne sinostoze ili spinalne fuzije kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), koja obuhvata terapeutski efektivnu količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0121]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za ubrzanje spajanja kostiju kod procedure ekstenzije duge kosti kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje povećanja koštane mase i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0122]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteoporoze indukovane glukokortikosteroidima kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje osteoporoze indukovane glukokortikosteroidom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0123] Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteoporoze indukovane hipertiroidizmom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje osteoporoze indukovane hipertiroidizmom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0124]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteoporoze indukovane imobilizacijom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje osteoporoze indukovane imobilizacijom i farmaceutski prihvadjiv nosač ili razblaživač.
[0125]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteoporoze indukovane heparinom kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje osteoporoze indukovane heparinom i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
[0126]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na farmaceutske kompozicije za tretman osteoporoze indukovane imunosupresivima kod kičmenjaka, na primer, sisara (uključujući ljude), što uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvaujivu so tog jedinjenja u količini koja je dovoljna za tretiranje osteoporoze indukovane imunosupresivima i farmaceutski prihvadjiv nosač ili razblaživač.
[0127]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na kombinacije jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljivih soli tih jedinjenja i drugih jedinjenja kako je opisano u daljem tekstu.
[0128]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja i neko anti-resorptivno sredstvo ili farmaceutski prihvaujivu so tog sredstva i na upotrebu takvih kompozicija za tretman ili prevenciju stanja koja su praćena gubitkom koštane mase, uključujući osteoporozu kod kičmenjaka, na primer, sisara (to jest, ljudi, posebno žene), ili upotrebu takvih kompozicija za druge potrebe povećanja koštane mase.
[0129]Kombinacije iz ovog pronalaska uključuju terapeutski efektivnu količinu prvog jedinjenja, to prvo jedinjenje je jedinjenje Formule I ih farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja; i terapeutski efektivnu količinu drugog jedinjenja, to drugo jedinjenje je anti-resorptivno sredstvo ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva, kao što su agonist/antagonist estrogena ili bifosfonat.
[0130]Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje kičmenjaka, na primer, sisara, kod kojih postoji smanjenje koštane mase, što uključuje primenu na tom kičmenjaku, na primer, sisaru koji se nalazi u stanju smanjene koštane mase
a. određene količine prvog jedinjenja, to prvo jedinjenje je jedinjenje Formule I ili
farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja; i
b. određene količine drugog jedinjenja, to drugo jedinjenje je anti-resorptivno sredstvo ili farmaceutski prihvatijiva so tog sredstva, kao što su agonist/antagonist estrogena ili bifosfonat.
[0131]Ovakve kompozicije i postupci mogu takođe da se koriste u drugim slučajevima povećanja koštane mase.
[0132]Preferirani aspekt ovog postupka je kada je stanje u kome postoji smanjena koštana masa osteoporoza.
[0133]Naredni preferirani aspekt ovog postupka je kada se prvo jedinjenje i drugo jedinjenje primenjuju uglavnom istovremeno.
[0134]Naredni preferirani aspekt ovog postupka je da se prvo jedinjenje primenjuje u periodu od približno jedne nedelje do približno pet godina.
[0135]Posebno preferirani aspekt ovog postupka je kada se prvo jedinjenje primenjuje u periodu od približno jedne nedelje do približno tri godine.
[0136]Opciono, nakon primene prvog jedinjenja, primenjuje se drugo jedinjenje pri čemu je drugo jedinjenje agonist/antagonist estrogena, u periodu od približno tri meseca do približno tri godine bez primene prvog jedinjenja u toku drugog perioda od približno tri meseca do približno tri godine.
[0137]Alternativno, primena prvog jedinjenja je praćena primenom drugog jedinjenja, pri čemu je drugo jedinjenje agonist/antagonist estrogena, u periodu većem od približno tri godine, bez primene prvog jedinjenja u periodu dužem od približno tri godine.
[0138]Naredni aspekt ovog pronalaska je kit koji se sastoji od: a. neke količine jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača u prvom jedinično doziranom obliku; b. neke količine anti-resorptivnog sredstva ih farmaceutski prihvatljive soli tog sredstva, kao što su agonist/antagonist estrogena ili bifosfonat i farmaceutski prihvatljivog nosača ili razblaživača u drugom jedinično doziranom obliku; i
c. kontejnera u kome se nalaze prvi i drugi dozirani oblik.
[0139]Još jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja i drugo koštano anaboličko sredstvo (čak i ako je drugo koštano anaboličko sredstvo različito od jedinjenja Formule I) ili farmaceutski prihvaujivu so tog sredstva i na upotrebu ovakvih kompozicija za tretman stanja u kojima postoji smanjenje koštane mase, uključujući osteoporozu kod kičmenjaka, na primer, sisara (na primer, ljudi, posebno žena) ili na upotrebu ovakvih kompozicija u drugim slučajevima kada je potrebno povećanje koštane mase. Ovakve kompozicije uključuju terapeutski efektivnu količinu prvog jedinjenja, to prvo jedinjenje je jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja i terapeutski efektivnu količinu drugog jedinjenja, to drugo jedinjenje je drugo koštano anaboličko sredstvo ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
[0140]Naredni aspekt ovog pronalaska se odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje kičmenjaka, na primer, sisara, kod kojih postoji smanjenje koštane mase i uključuje primenu na tom kičmenjaku, na primer, sisaru kod koga postoji smanjenje koštane mase: a. neke količine prvog jedinjenja, to prvo jedinjenje je jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so; i b. neke količine drugog jedinjenja, to drugo jedinjenje je drugo anaboličko koštano sredstvo ili farmaceutski prihvatijiva so tog sredstva.
[0141]Ove kompozicije i postupci mogu da se koriste i za druge slučajeve kada je potrebno povećanje koštane mase.
[0142]Preferirani aspekt ovog postupka je kada je stanje smanjene koštane mase posledica osteoporoze.
[0143]Naredni preferirani aspekt ovog postupka je da se prvo jedinjenje i drugo jedinjenje primenjuju uglavnom istovremeno.
[0144]Naredni aspekt ovog pronalaska je kit koji sadrži: a. neku količinu jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u prvom jedinično doziranom obliku; b. neku količinu drugog jedinjenja, to drugo jedinjenje je drugo koštano anaboličko sredstvo ili farmaceutski prihvatljivu so tog sredstva u drugom jedinično doziranom obliku; i c. kontejner za čuvanje tog prvog i drugog doziranog oblika.
[0145]Kada se koriste u bilo kom od prethodnih postupaka, kitovima i kompozicijama, neka koštana anabolička sredstva, agonisti/antagonisti estrogena i neki bifosfonati su preferirani ili posebno preferirani.
[0146]U preferirana koštana anabolička sredstva spadaju IGF-1, prostaglandini, agonisti/antagonisti prostaglandina, natrijum fluorid, hormon paratiroidne žlezde (PTH), aktivni fragmenti paratiroidnog hormona, peptidi i aktivni fragmenti povezani sa paratiroidnim hormonom i peptidi povezani sa analozima paratoroidnog hormona, hormoni rasta ili stimulatori
sekrecije hormona rasta i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0147]Preferirani agonisti/antagonisti estrogena obuhvataju: droloksifen, raloksifen, tamoksifen; 4-hidroksi-tamoksifen; toremifen; centroman; levormeloksifen; indoksifen; 6-(4-hidroksi-fenil>5-(4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-benzil)-naftalen-2-ol; (4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-^ metanon;
3-(4-(l^-difeml-but-l-enil)-fenil)-aakrilatna kiselina;
2- (4-metoksi-fenil)-3- [4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-natfalen-2-ol; (-)<is-6-feml-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-feml)-5,6J,8-tetraWdro cis-6^feml-5-(4-(2-pirolidm-1 cis-l-(6'-pirolodinoetoksi-3'-piridil)-2-ferdl^^ l-(4'-purdidmoetoksifenil)-2-(4"-fluoro^^ cis-6-(4-Mdroksiferdl)-5-(4-(2-piperia^ 1- (4'-piroUdmoletoksifeiul)-2-fenil-6-Mdro i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0148]Posebno preferirani agonisti/antagonisti estrogena obuhvataju droloksifen; 3- (4-(l,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-akrilatnu kiselinu;
2- (4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-lfuoro-ferjU)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetra^ (-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenil)-5,6J,84etraWdronaftalen-2-ol; cis-6^fenil-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetraMdronatfalen-2-ol; cis-l-(6l-pirolodmTOtolcsi-3'-pWdil)-2-feml-6-Mdroksi-l,2,3,4-tetn^ 1 -(4'-pirolidmoetoksifeml)-2-(4"-fluorofeml)-6-Wdroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin; cis-6-(4-hidroksifeml)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-feml)-5,6,7,84etrahidro-na^ l-(4'-pirolidmoletoksifeml)-2-fend i njihove farmaceutski prihvatijive soli.
[0149]U preferirane bisfosfonate spadaju, tiludronska kiselina, alendronska kiselina, zoledronska kiselina, ibandronska kiselina, rizedronska kiselina, etidronska kiselina, klodronska kiselina i pamidronska kiselina i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0150]Jasno je da prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli mogu da se formiraju od jedinjenja koja se koriste kao druga jedinjenja u kombinacijama ovog pronalaska. Sve tako formirane farmaceutski prihvatljive soli su obuhvaćene okvirom ovog pronalaska. Posebno preferirani oblici soli su droloksifen citrat, raloksifen hidrohlorid, tamoksifen citrat i toremifen citrat.
[0151]Izraz "stanje(a) u kome postoji smanjena koštana masa" se odnosi na stanje u kome je vrednost koštane mase ispod vrednosti koja je normalna za specifične godine, kako je đefinisano u standardima Svetske zdravstvene organizacije "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screecing for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843". U "stanja u kojima postoji smanjena koštana masa" se nalaze primarna i sekundama osteoporoza. U sekundarne osteoporoze spadaju osteoporoze indukovane glukokortikoidom, osteoporoze indukovane hipertiroidizmom, osteoporoze indukovane imobilizacijom, osteoporoze indukovane heparinom i osteoporoze indukovane imunosupresivom. Takođe su obuhvaćeni periodontalno oboljenje, gubitak alveolarne kosti, gubitak kostiju nakon osteotomije i dečiji idiopatski gubitak kostiju. Izraz "stanje(a) u kome postoji smanjena koštana masa" takođe obuhvata dugotrajne komplikacije osteoporoze, kao što su karvatura kičme, gubitak visine i prostetička operacija.
[0152]Izraz "stanje(a) u kome postoji smanjena koštana masa" se takođe odnosi na kičmenjake, na primer, sisare za koje se zna da imaju daleko veću od prosečne šanse za razvoj oboljenja koja su prethodno opisana, uključujući osteoporozu (na primer, žene u post-menopauzi, muškarci stariji od 60 godina).
[0153]Druge potrebe za povećanjem ili pojačavanjem koštane mase obuhvataju obnavljanje kostiju, povećanje brzine zarastanja frakture kostiju, potpunu zamenu kosti graftom hirurškim putem, povećanje brzine uspešnosti koštanog grafta, zarastanje kostiju nakon rekonstrukcije lica, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, ugradnja inplantanata, vertebralnih sinostoza ili ekstenzije duge kosti.
[0154]Jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska mogu takođe da se koriste u konjukciji sa ortopedskim sredstvima, kao što su korita za spajanje kičmenih pršljenova metalni prstenovi za spajanje kičmenih pršljenova, uređaji, za vrtnji i zakivci za internu i eksternu fiksaciju kostiju.
[0155]Stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati da se naziv koštana masa zapravo odnosi na koštanu masu po jedinici prostora koja se ponekad (mada nije potpuno tačno) označava kao mineralna gustina kostiju.
[0156]Naziv "lečenje", "tretiranje" ili "tretman", kako se ovde koristi, obuhvata preventivan (na primer profilaktički), palijativan i kurativan tretman.
[0157]Pod nazivom "farmaceutski prihvatljiv" se podrazumeva da nosač, razblaživač, ekscipijenti i/ili soli moraju da budu kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni za upotrebu na pacijentu.
[0158]Izraz "prolek" se odnosi na jedinjenja koja su prekursorsi leka koji, nakon primene, oslobađaju lekin vivopreko nekih hemijskih ili fizioloških procesa (na primer prolek koji se nađe u sredini fiziološkog pH ili delovanjem nekih enzima se konvertuje u željeni oblik leka). Egzemplarni prolekovi nakon cepanja oslobađaju odgovarajuću slobodnu kiselinu i tako formirani estar ostatka jedinjenja Formule I koji lako hidrolizira obuhvata, ali nije ograničen na supstituente pri čemu je Z radikal nezavisno karboksilna grupa a slobodan vodonik je zamenjen sa (Ci-C4)alkil, (C2-C7)alkanoiloksimetil, l-(alkanoiloksi)etil grupom koja ima od 4 do 9 atoma ugljenika, 1-metil-l-(alkanoiloksi)-etil grupom koja ima od 5 do 10 atoma ugljenika, alkoksikarboniloksimetil grupom koja ima od 3 do 6 atoma ugljenika, l-(alkoksikarboniloksi)etil grupom koja ima od 4 do 7 atoma ugljenika, l-metil-l-(alkoksikarboniloksi)etil grupom koja ima od 5 do 8 atoma ugljenika, N-(alkoksikarboml)aminometil grupom koja ima od 3 do 9 atoma ugljenika, l-(N-(alkoksikarbonil)amino)etil koja ima od 4 do 10 atoma ugljenika, 3-ftalidil, 4-crotonolaktonil, gama-butirolacton-4-il, di-N,N-(Ci-C2)alkilamino(C2-C3)alkil (kao što je b-dimetilaminoetil), karbamoil-(Ci-C2)alkil, N,N-di(Ci-C2)alkilkarbamoil-(Ci-C2)alkil i piperidino-, pirolidino- ili morfolino(C2-C3)alkil grupom.
[0159] Primeri peto- do šesto- članih aromatičnih prstenova koji opciono imaju jedan iil dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora (na primer, X prstenovi) su fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridiazinil, pirimidinil i pirazinil.
[0160]Primeri delimično zasićenih, potpuno zasićenih ili potpuno nezasićenih peto- do osmo-članih prstenova koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabranih od kiseonika, sumpora i azota (to jest Ar, Ar<1>i Ar<2>) su ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i fenil. Dalji primeri petočlanih prstenova su furil, tienil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-l,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1.3.4- oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3,4-oksatriazolil, 1,2,3,5-oksatriazolil, 3H-l,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1.2.5- oksatiazolil i 1,3-oksatiolil.
[0161]Dalji primeri šestočlanih prstenova su 2H-piranil, 4H-piranil, piridil, piperidinil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piirdazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-tritianil, 4H-1,2-oksazinil, 2H-l,3-oksazinil, 6H-l,3-oksazinil, 6H-l,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-1,2-oksazuiil,4H-1,4-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,4-oksazinil, o-izoksazinil, p-izoksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiazinil, 1,4,2-oksadiazinili 1,3,5,2-oksadiazinil.
[0162]Dalji primeri sedmočlanih prstenova su azepinil, oksepinil, tiepinil i 1,2,4-diazepinil.
[0163]Dalji primeri osmočlanih prstenova su ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil.
[0164]Primeri bicikličnih prstenova, koji se sastoje od dva spojena nezavisna, delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena pet i/ili šest člana prstena, uzeti nezavisno, opciono imaju jedan do četiri heteroatoma izabrana nezavisno od azota, sumpora i kiseonika, su indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, 1 H-izoindolil, indolinil, ciklopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, izobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, lH-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, izokvinolinil, kinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, izoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-l-benzopiranil, 1,4-benzodioksan, pirido(3,4-b)-piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(4,3-b)-piridinil, 2H-l,3-benzoksazinil, 2H-1,4-benzoksazinil, lH-2,3-benzoksazinil, 4H-3,l-benzoksazinil, 2H-l,2-benzoksazinil i 4H-1,4-benzoksazinil.
[0165]Primeri tricikličnih prstenov,a koji se sastoje od tri spojena, nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena pet i/ili šest članih prstena, uzeti nezavisno, opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od atoza, sumpora i kiseonika, su indacenil, bifenilenil, acenaftilenil, fluorenil, fenalenil, fenantrenil, antracenil, naftotienil, tiantrenil, ksantenil, fenoksatinil, karbazolil, karbolinil, fenantridinil, akridinil, perimidinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil. Razumljivo je da su potpuno zasićeni i svi delimično nezasićeni oblici ovih prstenova obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska. Dalje, razumljivo je da azot može da bude supstituisan, kao heteroatom, na bilo kom položaju, uključujući i položaj spajanja na mostu, u heterocikličnim prstenovima. Isto tako, razumljivo je da sumpor i kiseonik, kao heteroatomi, mogu da budu supstituisani na bilo kom položaju koji nije na mostu, unutar heterocikličnih prstenova.
[0166]Pod nazivom alkilen se podrazumeva zasićeni ugljovodonik (ravan ili račvast lanac) pri čemu je atom vodonika uklonjen sa svakog od terminalnih atoma ugljenika. Primeri ovakvih grupa (pod uslbvom daje zadata dužina u okviru određenog primera) su metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen i heptilen.
[0167]Pod nazivom alkenilen se podrazumeva ugljovodonik koji sadrži jednu nezasićenu vezu u obliku dvostruke veze, pri Čemu je taj ugljovodonik ravan ili račvast lanac i pri čemu je atom vodonika uklonjen sa svakog od atoma ugljenika na terminalnim položajima. Primeri ovakvih grupa (pod uslovom daje zadata dužina u okviru određenog primera) su etenilen (ili vinilen), propenilen, butenilen, pentenilen, heksenilen i heptenilen.
[0168]Pod nazivom alkinilen se podrazumeva ugljovodonik koji sadrži duplu nezasićenu vezu u obliku trostruke veze, pri čemu je taj ugljovodonik ravan ili račvast lanac i pri čemu je atom ugljenika uklonjen sa svakog atoma ugljenika na terminalnom položaju. Primeri ovakvih grupa (pod uslovom daje zadata dužina u okviru određenog primera) su etinilen, propinilen, butinilen, pentinilen, heksinilen i heptinilen.
[0169]Pod nazivom halo se podrazumevaju hlor, brom, jod, ili fluor.
[0170]Pod nazivom alkil se podrazumeva zasićeni ugljovodonik ravnog lanca ili nasićeni ugljovodonik račvastog lanca. Primeri ovakvih alkil grupa (pod uslovom daje zadata dužina u okviru određenog primera) su metil, etil, propil, izopropil, butil, sec-butil, terc-butil, pentil, izopentil, neopentil, terc-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, izoheksil, heptil i oktil.
[0171]Pod nazivom alkoksi se podrazumeva zasićeni alkil radikal ravnog lanca ili zasićeni alkil radikal račvastog lanca vezan preko neke oksi grupe. Primeri ovakvih grupa (pod uslovom daje zadata dužina u okviru određenog primera) su metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, pentoksi, izopentoksi, neopentoksi, terc-pentoksi, heksoksi, izoheksoksi, heptoksi i oktoksi.
[0172]Kako se ovde koristi, naziv mono-N- ili di-N,N-(Ci-Cx)alkil... se odnosi na (Ci-Cx)alkil radikal uzet nezavisno kada je di-N,N-(Ci-Cx)alkil...($ je ceo broj i uzet je nezavisno kada su prisutne dve (Ci-C„)alkil grupe, na primer, metiletilamino grupa je obuhvaćena okvirom di-N,N-(Ci-Cx)alkil) radikala.
[0173]U koliko nije drugačije naznačeno, prethodno definisani "M" radikali su opciono supstituisani (na primer, samo navođenje supstituenta kao što je R<1>u podgrupama ili zavisnim zahtevima ne znači daje M uvek supstituisan sa R<1>radikalom osim ako nije naznačeno da je M radikal supstituisan sa R<1>). Međutim, ujedinjenjima Formule I, kada je K veza, a M je fenil grupa, ta fenil grupa je supstituisana sa jednim do tri supstituenta. Dodatno, ujedinjenjima Formule I, kada je Ar ili Ar<1>potpuno zasićen peto- do osmo- člani prsten, taj prstenje nesupstituisan.
[0174]Jasno je da karbociklični ili heterociklični radikal može da bude vezan ili na neki drugi način privezan za označeni substrat, preko različitih atoma prstena bez označavanja specifične tačke vezivanja, što znači da su aktuelne sve moguće tačke, ili preko atoma ugljenika ili, na primer, preko trovalentnog atoma azota. Na primer, naziv "piridil" označava 2-, 3-, ili 4-piridil, naziv "tienil" označava 2-, ili 3-tienil, i tako dalje.
[0175]Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na netoksične anjonske soli koje sadrže anjone kao što su (ali bez ograničenja na) hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, metansulfonat i 4-toluen-sulfonat. Izraz se takođe odnosi na netoksične katjonske soli, kao što su (ali bez ograničenja na) natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum ili protonski benzatin (N.N'-dibenziletilendiamin), holin, etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, meglamin (N-metil-glukamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), piperazin ortrometamin (2-ammo-2-mdroksimetil-l,3-propandiol).
[0176] Kako se ovde koristi, izraz "reaktivni inertni rastvarač" i "inertni rastvarač" se odnosi na rastvarač koji ne reaguje sa početnim materijalima, reagensima, međuproduktima ili produktima na način koji bi negativno uticao na prinos željenog produkta.
[0177]Hemičar sa uobičajenim iskustvom u praksi će razumeti da će izvesna jedinjenja ovog pronalaska sadržati jedan ili više atoma koji mogu da budu u određenoj stereohemijskoj ili geometrijskoj konfiguraciji što dovodi do porasta stereoizomera kao što su enantiomeri i diastereomeri; i konfiguracionih izomera kao što su cis i trans olefini i cis i trans supstitucioni delovi na zasićenim alicikličnim prstenovima. Svi ovi izomeri i njihove mešavine su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
[0178]Takođe su obuhvaćeni i hidrati i solvati jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0179]DTT označava ditiotreitol. DMSO označava dimetil sulfoksid. EDTA označava etilendiamin tetraacetatnu kiselinu.
[0180]Postupci i jedinjenja iz ovog pronalaska imaju za rezultat formiranje kostiju što dovodi do smanjenja broja fraktura. Ovaj pronalazak daje značajan doprinos tehnici obezbeđujući jedinjenja i postupke koji povećavaju formiranje kostiju što dovodi do rezultata u prevenciji, zaustavljanju i/ili poboljšanju osteoporoze i sličnih oboljenja kostiju. Druge karakteristike i prednosti biće vidljive iz specifikacije i patentnih zahteva koje se nalaze u ovom pronalasku.
[0181]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje glaukoma kod sisara koji boluju od glaukoma, što uključuje primenu na tom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja iz patentnog zahteva 1 ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.
[0182]Ovaj pronalazak se takođe odnosi na upotrebu jedinjenja Formule I u izradi medikamenta za lečenje okularne hipertenzije kod sisara koji boluje od okulame hipertenzije, što uključuje primenu na tom sisaru terapeutski efektivne količine jedinjenja iz patentnog zahteva 1 ili farmaceutski prihvaljive soli tog jedinjenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0183]Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade postupcima koji obuhvataju postupke poznate u hemijskoj tehnici, posebno u svetlu opisa koji su ovde dati. Izvesni procesi za proizvodnju jedinjenja iz ovog pronalaska su dati kao dalje karakteristike pronalaska i ilustrovani su šemama reakcija koje slede. Drugi procesi su opisani u eksperimentalnom delu.
[0184]Neki supstituenti (na primer, karboksil) mogu najbolje da se izrade preko konverzije druge funkcionalne grupe (na primer, karboksilni supstituenti mogu da se izrade preko konverzije, na primer hidroksilne ili karboksaldehidne grupe) u delu sinteze kada je to potrebno.
[0185]Jedinjenja Formule I, u kojima je B azot, mogu da se izrade postupcima koji su opisani u ŠEMAMA 1-5. Ovi postupci obuhvataju (a) sekvencijalnu alkilaciju sulfonamida ili amida sa dva odgovarajuća alkilujuća sredstva, generalno alkil halidima ili alkil sulfonatima; (b) alkilaciju sulfonamida ili amida sa nekim alkil halidom ili alkil sulfonatom; ili (c) reduktivnu aminaciju aldehida a nakon toga reakciju sa nekim acilujućim sredstvom, kao što je neki acil hlorid, hloroformat, izocijanat ili hlorkarbonilamid; ili sredstvom za sulfonilaciju, kao što je sulfonil hlorid. Kada se vrši sekvencijalna alkilacija, jedno od alkilujućih sredstava sadrži Q-Z deo, gde je Z deo odgovarajuće zaštićen u koliko je to potrebno, a drugo alkilujuće sredstvo sadrži K-M deo, gde je bilo koja funkcionalna grupa koja zahteva zaštitu odgovarajuće zaštićena. Redosled alkilacije, to jest, da li se alkilujuće sredstvo koje sadrži Q-Z deo dodaje prvo ili drugo zavisi od reaktivnosti elektrofilnog dela lanca. Kada se izvodi reduktivna aminacija, Q-Z deo može da bude vezan ili za amin reagens ili za aldehidni reagens, u zavisnosti od toga koliko lako se izrađuje reagens i od reaktivnosti reagenasa u reakciji reduktivne aminacije. Nakon reduktivne aminacije se vrši acilacija ili sulfonilacija sa odgovarajućim sredstvom za acilaciju ili sulfonil hloridom i u koliko je potrebno, željeni produkt se hidrolizira. Početni materijali, uključujući arnine, aldehide i sredstva za alkilaciju, se izrađuju postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Neki preferirani postupci za njihovu izradu su ovde opisani.
[0186]Na primer, jedinjenja Formule I, u kojima je B = N se izrađuju postupcima koji su niže dati u ŠEMAMA 1 i 2. Generalno, delovi uključuju sekvencijalnu alkilaciju odgovarajućeg sulfonamida Formule I ili amida Formule I sa dva odgovarajuća alkil halida ili alkil sulfonata. ŠEME 1 i 2 se razlikuju samo u redosledu adicije dva alkilujuća sredstva. Redosled alkilacije se obično bira u zavisnosti od reaktivnosti elektrofilnog dela lanca. Generalno je bolje da prvo reaguje manje reaktivni elektrofilni deo lanca. Ovim se redukuje količina dialkilacije do koje dolazi u prvoj fazi alkilacije, što za rezultat ima veći prinos monoalkilovanog materijala koji treba da se prenese u sledeću alkilaciju. U ŠEMAMA 1 i 2 jedno od alkilujućih sredstava sadrži karboksilatnu kiselinu ili izoestar karboksilatne kiseline koje su, u koliko je potrebno, pogodno zaštićene sa odgovarajućom zaštitnom grupom. Dalje, u ŠEMAMA 1 i 2, prekursor karboksilatne kiseline Formule 3 je estar karboksilatne kiseline gde je R pogodna zaštitna grupa karboksilatne kiseline. Generalno zaštitna grupa je ili niži alkil ravnog lanca, preferirano metil ili etil, ili terc-butil ili fenil grupa. Drugi izoestri kiselina mogu da se uvedu odgovarajućom modifikacijom ŠEMA 112 postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (na primer, videti ŠEMU 6 koja prikazuje izradu tetrazola). Uobičajena sredstva za alkilaciju su primarni, sekundarni, benzil ili alil halidi i sulfonati, preferirano su to alkil bromidi ili alkil jodidi.
[0187] Sulfonamid ili amid Formule 1 se konvertuje u svoj anjon pomoću jake baze, kao što su natrijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum terc-butoksid, itd. u nejonskom rastvaraču kao što su dimetilformamid, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid/benzen, na temperaturi od približno
-78°C do približno 100°C. Nastali anjon se alkiluje sa odgovarajućim alkil halidom Formule 2 ili 3 ili sa odgovarajućim alkil sulfonatom Formule 2 ili 3, pri čemu je X' halidni ili sulfonatni deo alkilujućeg sredstva, na temperaturi od približno 0°C do približno 100°C da se dobije odgovarajuće mono-alkilovano jedinjenje Formule 4 ili 5. U nekim slučajevima, dobijaju se različite količine sporednih produkata koji nastaju kao posledica dialkilacije amida ili sulfonamida, a mogu da se uklone pomoću homatografskih tehnika, preferirano gasnom hromatografijom (W.C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem. 43,2923,1978). Kada je prva alkilacija završena, jedinjenje Formule 4 ili 5 se konvertuje u anjon pomoću odgovarajuće baze kao što su natrijum hidrid, litijum bis(trimetilsilil)amid, litijum diizopropilamid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum terc-butoksid, ili kalijum karbonat u nejonskom rastvaraču kao što su N,N-dimetilformamid, teu-ahidrofuran, N.N-dUmetilfonnamici/benzen, ili aceton na temperaturi od približno -78°C do približno 100°C. Alkilacijom anjona sa odgovarajućim drugim alkil halidom Formule 3 ili 2 ili alkil sulfonatom Formule 3 ili 2, dobij a se odgovarajuće dialkilovano jedinjenje Formule 6. Kada je R metil ili etil grupa, estar Formule 6 se hidrolizira do odgovarajuće karboksilatne kiseline Formule 1 sa razblaženim vodenim rastvorom baze. Ova hidroliza se preferirano izvodi pomoću natrijum ili kalijum hidroksida u vodenom rastvoru metanola ili etanola, litijum hidroksida u vodenom alkoholnom rastvaraču ili vodenom rastvoru tefc^<irofurana, na temperaturi od približno 0°C do približno 80°C. Alternativno, hidroliza može da se izvrši koristeći postupke koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, postupcima koji su opisani u "Protecting Groups in Organic Svnthesis," Second Edition, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley i Sons, Inc., 1991.
[0188]Jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se takođe izrađuju od amina kako je prikazano u ŠEMAMA 3-4. Generalno, odgovarajući arnini, kao početni materijali, Formula 9 i 10 se nabavljaju na tržištu ili mogu da se izrade pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (videti "The Chemistrv of Amino, Nitroso i Nitro Compounds i their Derivatives," Ed. S. Patai, J. Wiley, New York, 1982). Na primer, amini, kao početni materijali, se izrađuju od odgovarajućih nitrila Formula 7 ili 8. Ovi nitrili mogu da se nabave na tržištu ili mogu da se izrade postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (videti Rappaport, "The Chemistry of the Cijano Group," Interscience, New York, 1970 ili Patai i Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups," pt. 2, Wiley, New York, 1983). Nitril Formule 7 ili 8 se redukuje sa redukcionim sredstvom, kao što su kompleks bor-tetraluo!rofiiran, kompleks bor-metil sulfid ili litijum aluminijum hidrid, u nejonskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili dietiletar, na temperaturi od približno -78° C do približno 60°C. Alternativno, nitril se hidrogenizuje u atmosferi vodonika, obično pod pritiskom od 0 do 50 psi, u prisustvu katalizatora Ranej nikla, platine ili paladijuma, u jonskom rastvaraču, kao što su metanol ili etanol, na temperaturi od približnio 0°C do približno 50°C. Može da bude poželjno da se doda ekvivalent kiseline, kao što je vodonik hlorid, da bi se završila redukcija. Tako dobijen amin Formule 9 ili 10 se konvertuje u sulfonamid Formule 11 ili 12 sulfonilacijom sa sulfonil hloridom ili se taj amin konvertuje u amid Formule 11 ili 12 acilacijom sa odgovarajućim acil hloridom. I reakcije sulfonilacije i reakcije acilacije se generalno izvode u prisustvu slabe baze, kao što su trietilamin, piridin, ili 4-metilmorfolin u nejonskom rastvaraču kao što su metilen hlorid ili dietil etar, na temperaturi od približno -20°C do približno 50°C. Alternativno, udvajanje amina Formula 9 ili 10 sa karboksilatnim kiselinama se obično izvodi u inertnom rastvaraču, kao što su dihlormetan ili N,N-dimetilformamid, pomoću reagensa za udvajanje, kao što su l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (EDC) ili 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC) u prisustvu 1-hidroksibenzotriazol hidrata (HOBT) da se dobiju jedinjenja Formula 11 ili 12. Kada je amin prisutan u obliku hidrohloridne ili neke druge soli, poželjno je da se u reaktivnu mešavinu doda jedna ekvivalent odgovarajuće baze kao što je trietilamin. Alternativno, udvajanje može da se izvrši sa reagensom za udvajanje, kao što je benzotriazol-l-iloksi-tris(dimetilamino)-fosfonijum heksafluorofosfat (BOP) u nekom inertnom rastvaraču kao što je metanol. Ovakve reakcije udvajanja se generalno izvode na temperaturama od približno -30 °C do približno 80°C, preferirano 0°C do približno 25°C. Za diskusiju o drugim uslovima koji su korišćeni za udvajanje peptida videti Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Alkilacija i, u koliko se želi, deprotekcija jedinjenja Formula 11 ili 12, kako je opisano u ŠEMAMA 1 i 2, daju odgovarajuće kiselo jedinjenje Formule 13 i 14. Jedinjenja Formula 11 i 12 se alkiluju analognim načinom alkilacije koja je primenjena na jedinjenja Formula 1,4 i 5 u ŠEMAMA 1 i 2 koje su ovde prethodno date. Alkilovani produkti se deprotektuju, u koliko je potrebno, da se dobiju jedinjenja Formula 13 i 14.
[0189] Amini Formula 9 i 10 se takođe dobijaju redukcijom odgovarajućih amida Formula 15 i 16. Ova redukcija se izvodi sa reagensima kao što su kompleks bor-tetrahidrofuran, kompleks bor -metil sulfid ili diizobutilaluminijum hidrid, u nejonskom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran ili dietil etar, na temperaturi od približno -78 °C do približno 60 °C.
[0190]Amini Formula 9 i 10 se takođe dobijaju od odgovarajućih nitro prekursora redukcijom nitro grupe pomoću redukcionog sredstva kao što je cink/HCl, hidrogenacijom u prisustvu katalizatora Ranej nikla, paladijuma ili platine, i drugih reagenasa kako je opisao P.N. Rvlander u "Hidrogenation Methods," Academic Press, New York, 1985.
[0191]Amini i sredstva za alkilaciju, koji su pogodni za prethodno opisane sinteze, opisani su i izrađeni na način koji je dat u niže datom delu pod naslovom IZRADE.
[0192]Alternativno, jedinjenja Formule I, pri čemu je B = N, se izrađuju reduktivnom arninacijom nekog aldehida, koji sadrži odgovarajuću pogodno zaštićenu kiselu funkcionalnu grupu, sa nekim aminom. Ovaj deo je dat u ŠEMI 5. Alternativno, amin može da sadrži odgovarajuću pogodno zaštićenu kiselu funkcionalnu grupu.
[0193]Reduktivna aminacija se obično izvodi na pH između 6 i 8 koristeći redukciono sredstvo kao što su natrijum cijanoborohidrid ili natrijum triacetoksiborohidrid. Reakcija se obično izvodi u jonskom rastvaraču kao što su metanol ili etanol, na temperaturama od približno -78°C do približno 40°C. (na primer, videti A. Abdel-Magid, C. Marvanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett. 39, 31, 5595-5598,1990.) Reakcija reduktivne aminacije može takođe da se izvodi pomoću titan izopropoksida i natrijum cijanoborhidrida (RJ. Mattson i saradnici., J. Org. Chem. 1990, 55, 2552-4) ili performacijom imina pod uslovima dehidratacije, a nakon toga redukcijom. Dobijeni amin Formula 42 i 42A se transformiše u željeni amid ili sulfonamid udvajanjem sa nekim hloridom kiseline, sulfonil hloridom ili karboksilatnom kiselinom kako je dato u ŠEMAMA 3 i 4. U koliko se želi, amin Formula 42 ili 42A, kao međuproizvod, može da se konvertuje u uretan tretmanom sa hloroformatom ili u tetrasupstituisanu ureu tretmanom sa hlorokarbonil amidom. Ove reakcije se izvode u prisustvu slabe baze, kao što su trietilamin, piridin, ili 4-metilmorfolin, u nejonskom rastvaraču, kao što su metilen hlorid ili dietil etar, na temperaturi od približno - 20°C do približno 50°C. Konverzija amina Formula 42 ili 42A u trisupstituisanu ureu se vrši tretmanom sa izocijanatom u nejonskom rastvaraču kao što su metilen hlorid ili dietil etar na temperaturi u rasponu između -20°C i 50°C (na primer, videti ŠEMU 5A). U slučajevima kada je amin prisutan u obliku hidrohloridne soli, poželjno je da se u reakciju doda određeni ekvivalent odgovarajuće baze kao što je trietilamin. U koliko se želi, hidrolizom nastalih sulfonamida ili amida dobij a se odgovarajuća kiselina.
[0194]Aldehidi koji su korisni u gore datoj ŠEMI 5 su opisani i izrađeni na način koji je dat u niže navedenom delu pod naslovom IZRADE.
[0195]Jedinjenja Formule I, u kojima je B = N a Z je tetrazolil, se izrađuju na način koji je prikazan u ŠEMI 6. Sulfonamid ili amid Formule 4 se alkiluje sa odgovarajućim alkil halidom ili sulfonatom (pri čemu je X' halid ili sulfonat), preferirano primarnim, sekundarnim, benzilnim ili alilnim alkil bromidom, jodidom ili sulfonatom, koji sadrže nitrilnu grupu, da se dobije nitril Formule 59. Ova alkilacija se izvodi tretmanom sulfonamida ili amida Formule 59 sa bazom kao što su natrijum hidrid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum terc-butoksid, ili kalijum karbonat u nejonskom rastvaraču kao što su dimetilformamid, dimetilformamid/benzen, ili aceton a nakon toga reakcijom dobijenog anjona sa pogodnim alkilujućim sredstvom. Alkilacija se izvodi na temperaturi od približno -78°C do približno 100°C. Preferirani postupak za konverziju dobijenog nitrila Formule 59 u tetrazol Formule 60 je tretman alkilovanog nitrila sa dibutiltin oksidom i trimetilsililazidom u refluksujućem toluenu (S.J. Wittenberger i B.G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58,4139-4141,1993). Za pregled alternativnih načina izrade tetrazola videti R.N. Butler, Tetrazoles, In Comprehensive Heterocvclic Chemistrv; Potts, K.T. Ed.; Pergamon Press: Oxford, 1984, Vol. 5, pp 791-838.
[0196]Alternativno, izvesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način koji je prikazan u ŠEMI 7. Prema tome, estri Formule 46 se izrađuju po procedurama koje su prethodno opisane ŠEMAMA 1 i 2. Zatim se Heck-ovo udvajanje ovog međuproizvoda u neki arilhalid (preferirano u neki aril bromid ili aril jodid), neki aril triflat ili sistem prstenova koji sadrži vinil bromid, jodid, ili triflat vrši sa paladijum katalizatorom, kao što su paladijum acetat ili tetralds(trifenilfosfin)paladijum(0) u prisustvu trialkilarnina, kao što je trietilarnin. U nekim slučajevima, u reakciju može da se doda neki aditiv, kao što su triarilfosfin ili triarilarsen. Reakcija se obično izvodi u nekom nejonskom rastvaraču, kao što su dimetilformamid ili acetonitril, na temperaturi od približno 0°C do približno 150°C (videti R.F. Heck u Comp. Org. Syn., Vol. 4, Ch. 4.3, s. 833 ili Daves i Hallberg, Chem. Rev. 1989, 89, 1433). U koliko se želi, jedinjenje Formule 47 može da se hidrolizira u odgovarajuću kiselinu. Alternativno, jedinjenje Formule 47 može da se hidrogenizuje i, u koliko se želi, ponovo hidrolizuje u odgovarajuću kiselinu Formule 49. Hidrogenacija se preferirano izvodi u atmosferi vodonika, obično pod pritiskom od 0 do 50 psi, u prisustvu paladijum ili platina katalizatora, u alkoholnom rastvaraču kao što su etanol ili metanol, na temperaturi od približno 0°C do približno 50 °C. U slučajevima kada M predstavlja delimično zasićen sistem prstenova, hidrogenacija će da generiše potpuno zasićeni sistem prstenova.
[0197] Alternativno, izvesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način kako je opisano u ŠEMI 8. Jedinjenja Formule 51 se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMAMA 1 i 2 alkilacijom jedinjenja Formule 5 sa nekim elektrofilom Formule 2 koji sadrži odgovarajuću funkcionalnu grupu na M prstenu. Najmanje jedan od supstituenata na M prstenu mora da bude pogodan za dalju konverziju u neki aldehid. Na primer, elektrofil Formule 2, koji sadrži zaštićenu alkoholnu grupu na M prstenu, može da se alkiluje, a nakon toga deprotektuje i oksidiše u aldehid pomoću reagenasa koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, da se generišu jedinjenja Formule 51. Alternativni postupak je da se alkilacija izvrši sa nekim elektrofilom Formule 2 kada M sadrži vinil grupu. Nakon alkilacije, oksidativnim cepanjem dvostruke veze se dobija željeni aldehid Formule 51. Oksidativno cepanje se izvodi transformacijom dvostruke veze u 1,2-diol uz katalizator osmium tetroksid i N-metilmorfolin a nakon toga oksidativnim cepanjem u aldehid pomoću natrijum perjodata. Alternativno, oksidativno cepanje preko ozonolize, a nakon toga redukcijom pomoću reagenasa kao što su metil sulfid, trifenilfosfin, cink/acetatna kiselina ili tiourea, generiše se željeni aldehid Formule 51. Dodavanjem LMetala, gde je LMetal bilo koji organometalni reagens kao što su organolitijum ili grignardom reagens, u nejonski rastvarač kao što su dietil etar ili tetraludrofuran, na temperaturi od približno -78°C do približno 80 °C, a nakon toga hidrolizom estrakako je prethodno opisano, dobija se željeno jedinjenje Formule 50.
[0198]Alternativno, izvesna jedinjenja Formule I, u kojima aje B = N, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 9. Odgovarajući sulfonamid ili amid Formule 5 se alkiluje pod uslovima koji su opisani u ŠEMAMA 1 i 2. Alkilujuće sredstvo je neki elektrofil koji sadrži neki aromatični bromid ili jodid ili sistem prstenova koji sadrži vinil bromid ili jodid (Ar<1>) da se dobiju jedinjenja Formule 53. Na ovaj način dobijeno jedinjenje Formule 53 Suzuki tip udvajanjem sa aril boratnom kiselinom (Ar<2>) daje jedinjenja Formule, 53a. Za prikaz Suzuki reakcije videti A.R. Martin i Y. Yang in Acta Chem. Scand. 1993,47,221. Reakcija udvajanja se izvodi upotrebom približno dva ekvivalenta baze, kao što su natrijum karbonat, kalijum karbonat, natrijum hidroksid, talijum hidroksid ili kalijum fosfat, u prisustvu paladijum katalizatora, kao što su tetrakis(uifemlfosfin)pdadijum(0), paladijum acetat, paladijum hlorid, tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) ili [l,4-bis(difenilfosfin)butan]paladijum(0). Reakcija može da se izvodi u vodenom alkoholnom rastvaraču kao što su metanol ili etanol; ili u drugom vodenom rastvaraču, kao što su vodeni rastvor tetrahidrofurana, vodeni rastvor acetona, vodeni rastvor glikol dimetil etra ili vodeni rastvoria benzena, na temperaturi u rasponu od približno 0°C do približno 120°C. Kada je Ar<1>delimično zasićeni prsten, redukcija prstena, da se dobije zasićeni prsten, može da se izvrši, u koliko se želi, u ovoj fazi. Ova transformacija se izvodi hidrogenacijom delimično zasićenog prstena u prisustvu katalizatora kao što su paladijum ili platina, u alkoholnom rastvaraču (etanol ili metanol) i/ili etil acetat. Hidrolizom estara jedinjenja Formula 53 ili 53a se, u koliko se želi, dobija odgovarajuća kiselina Nastale kiseline mogu da sadrže funkcionalne grupe ili na oba sistema prstenova (Ar<1>ili Ar<2>) što može da se modifikuje postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Primeri ovakvih modifikacija su pokazani u ŠEMI 10.
[0199]Jedinjenja Formule 54, koja sadrže aldehidnu funkcionalnu grupu, se izrađuju postupcima koji su opisani u ŠEMAMA 8 i 9. U ŠEMI 10, tretmanom jedinjenja Formule 54 sa odgovarajućim organometalnim reagensom (LMetal), kao što su organolitijum ili Grignardov reagens, u nejonskoj rastvaraču kao što su dietil etar ili tetrarudrofuran, na temperaturi od približno -78°C do približno 80°C, a nakon toga hidrolizom estra, dobijaju se jedinjenja Formule 56. Alternativno, redukcijom aldehida, a zatim hidrolizom, dobijaju se jedinjenja Formule 55.
[0200] Alternativno, izvesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 11. Polazni alkoholi Formule 58 se izrađuju postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici, na primer, korišćenjem postupaka koji su opisani u ŠEMAMA 1 i 2. Stručnjaku sa uobičajenim iskustvom u tehnici će biti jasno da će u sintezi nekih od ovih alkohola biti potrebne neke zaštitne grupe. Međuproizvod 58 se udvaja sa različitim aril alkoholima (M je kako je prethodno definisano) koristeći uslove Mitsonobu udvajanja (za prikaz videti O. Mitsonobu, Svnthesis, 1,1981). Uobičajeno se udvajanje vrši dodavanjem sredstva za udvajanje kao što su trifenilfosfin i dietil azodikarboksilat ili diizopropil azodikarboksilat, u inertnomn rastvaraču kao što su metilen hlorid ili tetrahidrofuran, na temperaturi od približno 0°C do približno 80°C. U koliko se želi, naknadnom hidrolizom se dobija odgovarajuća kiselina.
[0201]Alternativno, izivesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 12. Jedinjenje Formule 102 se doda ujedinjenje Formule 105 (pri čemu je X kako je prethodno definisano za jedinjenje Formule I) u prisustvu Luisove kiseline, kao što je titanijum tetrahlorid, ili mineralne kiseline kao što je hidrohloridna kiselina. U koliko se želi, estar Formule 106 može da se konvertuje u odgovarajuću kiselinu procesom hidrolize ili deprotekcije.
[0202] Alternativno, izivesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 13. Hlorometil jedinjenja Formule 104 se tretiraju sa odgovarajuće supstituisanim aromatičnim sistemom prstenova, M, kao što su 4-etoksibenzen ili tiofen, u prisustvu Luisove kiseline, kao što je titanium tetrahlorid, ili mineralne kiseline, kao što je hidrohloridna kiselina, u nekom nejonskom rastvaraču, kao što je hlorofonn, na temperaturi od približno 0°C do približnbo 80°C, da se dobiju jedinjenja Formule 107, koja nakon toga mogu da se hidrolizuju ili deprotektuju, kako je prethodno opisano, da se dobiju odgovarajuće karboksilatne kiseline. Alternativno, hlorometil jedinjenja Formule 104 mogu da se tretiraju sa Luisovom kiselinom, kao što je titanium tetrahlorid, i odgovarajuće supstituisanim vinil silanom, u nejonskom rastvaraču, kao što je metilen hlorid, na temperaturi od približno -50°C do približno 50°C da se dobiju jedinjenja Formule 108. U koliko se želi, jedinjenja Formule 108 mogu nakon toga da se hidrolizuju ili deprotektuju, kako je prethodno opisano, da se dobije odgovarajuća kiselina. U koliko se želi, redukcija dvostruke veze može da se izvrši pod uslovima koji su opisani u ŠEMI 7.
[0203] Alternativno, izivesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 14. Hlorometil jedinjenja Formule 104 se tretiraju sa Luisovom kiselinom, kao što je titanijum tetrahlorid i odgovarajuće supstituisanim alil silanom u nejonskom rastvaraču, kao što je hloroform, na temperaturi od približno 0°C-do približno 80<?>C da se dobiju jedinjenja Formule 109 koja nakon toga mogu da se hidrolizuju ili deprotektuju, kako je prethodno opisano, da se dobiju odgovarajuće karboksilatne kiseline.
[0204]Alternativno, izivesna jedinjenja Formule I, u kojima je B = N, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 15. Hlormetil jedinjenja Formule 104 se tretiraju sa sulfinitnom kiselinom Formule 111 u prisustvu baze, kao što je trietilamin, u nejonskom rastvaraču, kao što je hloroform, na temperaturi od približno -300 C do približno 50<0>C da se dobiju jedinjenja Formule 112 koja nakon toga mogu da se hidrolizuju ili deprotektuju, kako je prethodno opisano, da se dobije odgovarajuća kiselina.
[0205]Jedinjenja Formule 1, u kojima je B = C(H), a Q, G, M i K su kako je prethodno opisano u kratkom sadržaju pronalaska, mogu da se izrade na način koji je opisan u ŠEMI 16. Beta-ketoestri Formule 13 se redom alkiluju sa jedinjenjima Formule 114 da se formiraju jedinjenja Formule 115, a nakon togaalkil acijom sa jedinjenjima Formule 116 se dobijaju jedinjenja Formule 117 (J. Med. Chem. 26,1993, p335-41). Alkilacija može da se izvrši u pogodnom rastvaraču kao što su DMF, THF, etar ili benzen koristeći odgovarajuću bazu kao što su natrijum hidrid, LDA, ili kalijum karbonat, na temperaturi od približno -78°C do približno 80°C. Dobijeni disupstituisani keto estri Formule 117 se hidrolizuju i dekarboksiluju da se dobije odgovarajuće jedinjenje Formule 118 korišćenjem vodenog rastvora neke baze, kao što je natrijum hidroksid, da bi došlo do hidrolize estra, a zatim se vrši neutralizacija kiselinom, kao što je vodeni rastvor hidrohloridne kiseline, da bi došlo do dekarboksilacije.
[0206] Alternativno, jedinjenja Formule I u kojima je B = C(H), a G, Q, M i K su kako je prethodno opisano u kratkom sadržaju pronalaska, mogu da se izrade na način koji je opisan u ŠEMI 17. Sekvencijalnom alkilacijom malonatnih derivata Formule 119 se dobijaju dialkilovana jedinjenja Formule 121. Deprotekcijom estarske grupe tretmanom sa jakom kiselinom, kao što su TFAili HCluetanolu, na temperaturi od približno -20° C do približno 50 °C, dobija se dekarboksilovani produkt Formule 122. Konverzijom kiseline u hlorid kiseline, koristeći tionil hlorid ili oksalil hlorid u nejonskom rastvaraču, na temperaturi od približno -78°C do približno 50°C, ili u Weinrebov amid koristeći metoksi metil amin, u prisustvu pogodnog sredstva za udvajanje, kao što su DCC ili DEC, u nejonskom rastvaraču, na temperaturi od približno -30 ° C do približno 50 ° C, dobijaju se jedinjenja Formule 123. Jedinjenja Formule 123 su pogodni substrati za dodavanje različitih organometalnih vrsta, na primer, Grignardovog reagensa i organo-kadmijum reagensa, koji, nakon hidrolize terminalnog estra, dovode do stvaranja jedinjenja keto-kiselina Formule 118.
[0207] Alternativno, jedinjenja Formule 118 mogu da se izrade postupcima koji su prethodno opisani u ŠEMAMA 7-11, gde su jedan ili oba bočna lanca dalje funkcionalizovana nakon vezivanja za alkanoil fragment.
IZRADE
Amini, amidi i sulfonamidi
[0208]Izvesni amidi ili sulfonamidi koji su opisani Formulama 21,22 i 23, u kojima su W i Z kako je prethodno opisano u kratkom sadržaju pronalaska, a X i M su aromatični ili zasićeni sistemi prstenova, se izrađuju na način koji je opisan u ŠEMI 18. Alkinil amidi ili sulfonamidi Formula 25,26 i 27 se izrađuju udvajanjem nekih alkinil sulfonamida ili alkinil amida Formule 24 do aromatičnog ili vinil halida, preferirano nekog aromatičnog ili vinil bromida ili jodida, pri čemu su W i Z kako je prethodno definisano, a gde X i M predstavljaju aromatini prsten ili delimično zasićen sistem prstenova. Udvajanje se obično vrši u prisustvu bakar jodida, paladijuma kao kataliizatora, kao Što su paladijum hlorid, bis(trifenilfosfin)paladijum dihlorid, ili tetrakis(trifemlfosfin)paladijum(0), i nekog amina, kao što su trietilamin, diizopropilamin, ili bunlamin, u nejonskom rastvaraču kao što je acetonitril, na temperaturi od približno 0°C do približno 100°C. Alkini Formula 25,26 i 27 se konvertuju u odgovarajuće alkane Formula 21,22 ili 23 hiđrogenacijom u prisustvu paladijum ili platine kao katalizatora, u rastvaraču kao što su metanol, etanol, i/ili etil acetat na temperaturi od približno 0°C do približno 50°C. U slučaju kada M predstavlja delimično zasićen sistem prstenova, hidrogenacija će konvertovati M u potpuno zasićeni sistem prstenova. Alternativno, alkini se konvertuju u cis-alkene koristeći Lindlar katalizator (Pd-CaCOrPbO) ili neki drugi pogodan katalizator. Alkilacijom i deprotekcijom, kako je opisano u ŠEMAMA 1 i 2, dobijaju se odgovarajuća jedinjenja Formule
I.
[0209] Jedinjenja Formule 33 se izrađuju od odgovarajućeg amina Formule 32 (na primer metoksiarilalkilamin). Amini Formule 32 su raspoloživi na tržištu ili se izrađuju postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (na primer, videti ŠEMU 4). Amini Formule 32 se konvertuju u sulfonamide ili amide Formule 31 koristeći postupke koji su, na primer, opisani u ŠEMAMA 3 i 4. Dobijeni aromatični metil etar Formule 31 se deprotektuje sa reagensima kao što su bor tribromid, piridin hidrohlorid, hidrogen bromid/acetatna kiselina ili drugim reagensima kako je opisano u Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley i Sons, Inc., 1991. Alkilacijom sa bromalkilestrom, koristeći slabu bazu kao što je kalijum karbonat, u nejonskom rastvaraču kao što su dimetilformamid ili aceton, na temperaturi od približno 0 °C do približno 100°C, generiše se neki amid ili sulfonamid Formule 33.
SREDSTVA ZA ALKILACIJU
[0210]Postoje brojni postupci za sinteze željenih sredstava za alkilaciju koja se koriste u prethodno navedenim procedurama i koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (videti "The Chemistrv of the CarbonHalogen Bond," Ed. S.Patai, J.Wiley, New York, 1973 and "The Chemistru of Halides, Pseudo-Halides, and Azides,". Eds. S. Patai and Z. Rapport, J.Wiley, New York, 1983). Neki primeri su pokazani u ŠEMAMA 20-24. Kako je pokazano u ŠEMI 20, tolil ili alilik supstrati mogu da se konvertuju halogenacijom u benzil ili alilik bromide, pri čemu su M, X, W i Z kako je prethodno opisano u kratkom sadržaju pronalaska. Ova reakcija se obično izvodi sa N-bromsukcinirnidom (NBS) u prisustvu radikalnog inicijatora kao što su 2,2'-azobisizobutirnitril (AIBN) ili peroksid, preferirano benzoil peroksid. Alternativno, reakcija može biti inicirana svetlom. Reakcija se izvodi u inertnom rastvaraču, kao što su ugljen tetrahlorid ili hloroform, na temperaturi od približno 50°C do približno 100°C.
[0211]ŠEMA 21 prikazuje sintezu sredstava za alkilaciju koja su korisna prilikom izrade jeinjenja Formule I u kojima M predstavlja biaril ili aril cikličnu grupu. Udvajanjem Suzuki tipa nekog aril jodida ili bromida ili sistema prstenova koji sadrži vinil bromid ili jodid (Ar<2>) sa metilaril boratnom kiselinom (Ar<1>), pod uslovima koji su opisani u ŠEMI 9, dobijaju se jedinjenja Formule 34. Kada se koriste vinil bromid ili jodid, jedinjenja Formule 34 mogu da se redukuju kako bi se generisao potpuno zasićeni prsten. Redukcija se izvodi hidrogenacijom u prisustvu paladijum ili platina katalizatora, obično u jonskim rastvaračima kao što su metanol ili etanol; ili u tetraludrofuranu ili etil acetatu. Halogenacijom metil grupe sa reagensima i pod uslovima kako je opisano u ŠEMI 20 dobijaju se sredstva za alkilaciju Formule 35.
[0212]Naredni uobičajeni postupak za stvaranje alkil halida je halogenacija alkohola ili nekog derivata alkohola. Alkoholi su nabavljeni na tržištu ili mogu da se izrade postpucima koji su dobro poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, ŠEMA 22 pokazuje redukciju karboksilatne kiseline ili estra u odgovarajući alkohol koristeći reagense kao što su, ali bez ograničenja na, natrijum borhidrid, litijum aluminijum hidrid, kompleks bor-tetraradrofuran, kompleks bor-metil sulfid itd. Odgovarajući alkil hloridi se obično izirađuju od alkohola sa reagensima kao što su vodonik hlorid, tionil hlorid, fosfor pentahlorid, fosfor oksihlorid, ili trifenilfosfin/ugljen tetrahlorid. Za izradu alkil bromida, alkohol se obično tretira sa reagensima kao što su hidrogen bromid, fosfor tribromid, trifenilfosfm/bromin ili karbonildiimidazol/alil bromid (Kamijo, T., Harada, H., lizuka, K. Chem. Pharm. Buli. 1983,38,4189). Za stvaranje alkil jodida, obično odgovarajući alkohol reaguje sa reagensima kao što su trifemlfosfin/jodm/imidazol ili hidrogen jodid. Alternativno, alkil hloridi mogu da se konvertuju u mnogo reaktivnije alkil bromide ili alkil jodide reakcijom sa neorganskim solima kao što su natrijum bromid, litijum bromid, natrijum jodid ili kalijum jodid u rastvaračima kao što su aceton ili metil etil keton. Alkil sulfonati mogu takođe da se koriste kao elektrofili ili mogu da se konvertuju u alkil halide. Alkil sulfonati se izrađuju od odgovarajućeg alkohola koristeći slabu bazu, kao što su trietilamin ili piridin i sulfonil hlorid, u nekom inertnom rastvaraču kao što su metilen hlorid ili dietil etar. U koliko se želi, konverzija u halid se izvodi tretiranjem alkil sulfonata sa nekim neorganskim halidom (natrijum jodid, natrijum bromid, kalijum jodid, kalijum bromid, litijum hlorid, litijum bromid, itd.) ili sa tetrabutilamonijum halidom.
[0213]Cinamatne kiseline ili estri su uobičajeno raspoloživi na tržištu i mogu da se konvertuju u sredstva za alkilaciju Formula 37 ili 38, kako je dato u ŠEMI 23. Cinamatne kiseline ili estarski derivati se redukuju hidrogenacijom u prisustvu paladijum ili platina katalizatora, obično u jonskom rastvaraču (na primer metanol ili etanol), tetrahidrofuranu ili etil acetatu. Redukcija i konverzija u alkil halid ili sulfonat, kako je opisano u ŠEMI 22, dovodi do stvaranja jedinjenja Formule 38. Kada je to potrebno, cinamatne kiseline ili estri se konvertuju direktno u alkohole
Formule 39 tretiranjem tih cinamatnih kiselina ili estara sa reagensima kao što je litijum
aluminijum hidrid, u inertnom rastvaraču kao što su tetrahidrofuran i dietil etar. Alternativno, cinamatna kiselina ili estar mogu da se redukuju u alilik alkohol Formule 40 koristeći reagense kao što su litijum aluminijum mdrid/aluminijum hlorid, diizobutilaluminijum hidrid ili litijum borhidrid. Konverzijom u alilik halid ili sulfonat, kako je opisano u ŠEMI 22, dobijaju se jedinjenja Formule 37.
[0214] Izrada sredstava za alkilaciju Formule 41, pri čemu su W i M kako je prethodno opisano u kratkom sadržaju pronalaska, je data u ŠEMI 24. Jedinjenja Formule 42 mogu da se alkiluju sa različitim bazama. Izbor baze zavisi od prirode W i M". U neke preferirane baze spadaju, ali bez ograničenja na, natrijum hidroksid, natrijum hidrid, litijum diizopropilamid, litijum bis(trimetilsilil)amid, kalijum bis(trimetilsilil)amid i kalijum terc-butoksid. Tretmanom dobijenog anjona sa jednim od različitih dialkilhalida generišu se željena sredstva za alkilaciju Formule 41. Za izradu jedinjenja gde je W kiseonik a M je aromatični prsten, preferirano je da se formira anjon alkoksida sa natrijum hidroksidom a nakon toga adicija dihaloalkana, na primer, dibromalkana. Reakcija se obično izvodi u vodi na temperaturi od približno 75°C do približno 125°C.
[0215]Aldehidi koji su korisni za postupak opisan u ŠEMI 5 su raspoloživi na tržištu ili mogu da se izrade od raspoloživih međuproizvoda koristeći postupke koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici (za opšte reference videti "The Chemistrv of the Karbonil Group," Ed. S. Patai, Interscience, New York (1966-70)). ŠEMA 25 pokazuje jedan od postupaka koji se koriste za izradu hidroksi aldehida Formule 43 gde M u ŠEMI 5 sadrži hidroksi supstiruisanu alkil grupu. Tretmanom dialdehida, gde je jedan od aldehida zaštićen kao acetal Formule 44 gde su OR grupe uobičajeni supstituenti korišćeni u acetal zaštitnoj grupi, sa nekim organometalnim reagensom (LMetal) preferirano organolitijumom ili Grignardovim reagensom, u nekom inertnom rastvaraču, kao što su tetrahidrofuran ili dietil etar, dobijaju se jedinjenja Formule 45. Nakon toga, hidrolizom acetala pod slabo kiselim uslovima, na primer razblaženi vodonik hlorid, Amberlyst-15® smola, silika gel ili drugi reagensi kako je opisano u "Protecting Groups in Organic Svnthesis," Second Edition, T.W. Greene i P.G.M. Wuts, John Wiley i Sons, Inc., 1991 dobijaju se željeni hidroksi aldehidi Formule 43.
[0216]Aldehidi koji su korisni za postupak opisan u ŠEMI 5 mogu da se izrade postupcima koji su opisani u ŠEMAMA 26-28. Kako je pokazano u ŠEMI 26, neka aril boratna kiselina, koja sadrži aldehid, može da se udvoji sa nekim aril bromidom, aril jodidom ili sistemom prstenova koji sadrži vinil bromid ili jodid, koristeći Suzuki protokol koji je opisan za ŠEMU 9 da se dobiju aldehidi Formule 60.
[0217]ŠEMA 27 opisuje izradu aldehida Formule 62 koji sadrže pogodno zaštićeni kiseli radikal i mogu da se koriste za izradu jedinjenja Formule 42A, kako je opisano u ŠEMI 5. Selektivnom redukcijom nitrila (videti ŠEME 3-4 za izrade) Formule 61 dobijaju se aldehidi Formule 62. Preferirani postupak za ovu redukciju obuhvata zagrevanje nitrila sa legurom aluminijum-nikl (Raney) u prisustvu neke kiseline kao što je formiatna kiselina. Aldehidi Formule 64, korisni za izradu jedinjenja Formule 42 (ŠEMA 5), mogu da se izrade od početnih nitrila Formule 63 tretmanom sa različitim redukcionim sredstvima, kao što su diizobuu^duminijum hidrid, kalaj (II) hlorid/vodonik hlorid, ili litijum trietoksialanat.
[0218]Postupak za izradu propionaldehida Formule 65 je opisan u ŠEMI 28 i prati procedure koje su opisali Kang (J. Org. Chem. 1996, 61,2604) i Jeffery (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984,19,1287). Neki aril jodid ili bromid se udvaja sa alil alkoholom u prisustvu odgovarajućeg paladijum katalizatora, preferirano paladijum acetata. Reakcija se izvodi u pogodnom polarnom, nejonskom rastvaraču, preferirano dimetilformamidu, uz dodatak baze, kao što je natrijum bikarbonat, i neke amonijumove soli, kao što je tetrabutilamonijum hlorid, da se dobiju propionaldehidi Formule 65.
HLORMETIL MEĐUPROIZVODI
[0219]Jedinjenja hlormetil međuproizvoda mogu da se izrade na način koji je opisan u ŠEMAMA 39 i 30. Generalno, odgovarajući sulfonamid ili karboksamid Formule 66 ili 68 se tretira sa ekvivalentom formaldehida kao što je paraformaldehid, u nekom inertnom organskom rastvaraču, kao što su metilen hlorid ili hloroform, uz pogodan katalizator kao što su HC1, cink hlorid ili trimetilsilil florid, na temperaturi od približno 60 °C, da se dobiju hlormetil derivati Formula 67 i 69, tim redom.
[0220] ŠEMA 31 prikazuje sintezu biaril aldehida Formule 60. Fluorobenzonitrili Formule 70 se zagrevaju sa nukleofilnom grupom, kao što su pirazol ili imidazol, u pogodnom rastvaraču, preferirano DMF, sa ciljem da se promeni mesto fluoro grupi i na taj način dobiju međuproizvodi Formule 71. Željeni biaril aldehidi Formule 60 se dobijaju redukcijom nitrila hidrogenacijom sa Ranej legurom u formiatnoj kiselini, ili redukcijom sa izvorom hidrida kao Što je diizobutilalurriinijum hidrid.
[0220]ŠEMA 31 prikazuje sintezu biaril aldehida Formule 60. Fluorobenzonitrili Formule 70 se zagrevaju sa nukleofilnom grupom, kao što su pirazol ili imidazol, u pogodnom rastvaraču, preferirano DMF, sa ciljem da se promeni mesto fluoro grupi i na taj način dobiju međuproizvodi Formule 71. Željeni biarili aldehidi Formule 60 se dobijaju redukcijom nitrila hidrogenacijom sa Ranej legurom u formiatnoj kiselini, ili redukcijom sa izvorom hidrida kao što je diizobutilaluminijum hidrid.
[0221]Biće jasno da jedinjenja Formule I iz ovog pronalaska mogu da egzistiraju u radioobeleženo obliku, to jest, navedena jedinjenja mogu da sadrže jedan ili više atoma koji
imaju atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broj koji se uobičajeno nalazi u prirodi. U radioizotope vodonika, ugljenika, fosfora, fluora i hlora spadaju<3>H,<14>C,32P,<35>S,<18>F i<36>CI, tim redom. Jedinjenja Formule I iz ovog pronalaska, koja sadrže ove radioizotope i/ili druge izotope drugih atoma, su obuhvaćena okvirom ovog pronalaska. Tricijum, to jest,<3>H, i ugljenik-14, to jest,<14>C, radioizotopi su posebno preferirani zbog svoje jednostavne izrade i lake detektabilnosti. Radioobeležena jedinjenja Formule I iz ovog pronalaska mogu generalno da se izrade postupcima koji su dobro poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Pogodno, ovakva radioobeležena jedinjenja mogu da se izrade procedurama koje su otkrivene u prethodnim Šemama i/ili Primerima i Izradama koje su niže date, supstitucijom ne-radioobeleženog sa lako raspoloživim radioobeleženim reagensom.
[0222] Stručnjaci sa iskustvom u tehnici će prepoznati da anti-resorptivna sredstva (na primer progesteron, polifosfonati, bisfosfonat(i), agonisti/antagonisti estrogena, estrogen, kombinacije estrogen/progesteron, Premarin®, estron, estriol ili 17a- ili 17|3-etirui estradiol) mogu da se koriste u konjukciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska.
[0223]Egzemplarni progestini su raspoloživi na tržištu i obuhvataju:: algeston acetofenid, altrenogest, amadinon acetat, anageston acetat, hlormadinon acetat, cingestol, klogeston acetat, klomegeston acetat, delmadinon acetat, dezogestrel, dimetisteron, didrogestaron, etineron, etinodiol diacetat, etonogestrel, flurogeston acetat, gestaklon, gestoden, gestonoron kaproat, gestrinon, haloprogestaron, hidroksiprogestaron kaproat, levonorgestrel, linestrenol, medrogeston, medroksiprogestaron acetat, melengestrol acetat, metinodiol diacetat, noretindron, noretindron acetat, noretinodrel, norgestimat, norgestomet, norgestrel, oksogeston fenopropionat, progestaron, kvingestanol acetat, kvingestron i tigestol.
[0224]Preferirani progestini su medroksiprogestron, noretindron i noretinodrel.
[0225]Egzemplarni polifosfonati koji inhibiraju resorpciju kostiju obuhvataju tip polifosfonata koji je otkriven u U.S. Patentu 3,683,080, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci. Preferiram polifosfonati su geminal difosfonati (takođe označeni kao bis-fosfonati). Dinatrijum tiludronat je posebno preferirani polifosfonat. Ibandronatna kiselina je posebno preferirani polifosfonat. Alendronat je posebno preferirani polifosfonat. Zoledronatna kiselina je posebno preferirani polifosfonat. Drugi preferirani polifosfonati su 6-amino-l-hidroksi-heksiliden-bisfosfonatna kiselina i l-Mdroksi-3(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfonatna kiselina. Polifosfonati mogu da se primenjuju u obliku kiseline jli u obliku rastvorlj ive soli alkalnih metala ili soli zemno alkalnih metala. Takođe su obuhvaćeni estri polifosfonata koji mogu da hidroliziraju. Specifični primeri obuhvataju etan-1-hidroksi 1,1-difosforatnu kiselinu, metan difosforatnu kiselinu, pentan-1-hidroksi-1,1-difosforatnu kiselinu, metan dihlor difosforatnu kiselinu, metan hidroksi difosforatnu kiselinu, etan-1-amino-1,1-difosforatnu kiselinu, etan-2-amino-1,1-difosforatnu kiselinu, propan-3 -amino-1 -hidroksi-1,1 -difosforatnu kiselinu, propan-N,N-dimetil-3-amino-1 -hidroksi-1,1 -difosforatnu kiselinu, propan-3,3-dimetil-3-amino-1 - hidroksi-1,1-difosforatnu kiselinu, fenil amino metan difosforatnu kiselinu, N,N-dimetilamino metan'difosforatnu kiselinu, N(2-hidroksietil) amino metan difosforatnu kiselinu, butan-4-amino-1-hidroksi-1,1-difosforatnu kiselinu, pentan-5-amino-1-hidroksi-1,1-difosforatnu kiselinu, heksan-6-amino-l-hidroksi-1,1-difosforatnu kiselinu i njihove farmaceutski prihvatijive estre i soli.
[0226]Posebno, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa agonistom/antagonistom estrogena sisara. Bilo koji agonist/antagonist estrogena može da se koristi kao drugo jedinjenje iz ovog pronalaska. Naziv agonist/antagonist estrogena se odnosi na jedinjenja koja se vezuju za receptor estrogena, inhibiraju razgradnju kostiju i/ili sprečavaju gubitak kostiju. Posebno, agonisti estrogena su ovde definisani kao jedinjenja koja su sposobna da se vezuju na mestima receptora estrogena u tkivu sisara i da oponašaju delovanje estrogena u jednom ili više tkiva. Antagonisti estrogena su ovde definisani kao hemijska jedinjenja koja su sposobna da se vežu na mestima receptora estrogena u tkivima sisara i da blokiraju delovanje estrogena u jednom ili više tkiva. Ovakva delovanja se standardnim analizama lako određuju od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici, uključujući ispitivanje vezivanja receptora estrogena, standardnim postupcima histomorfometrije i denzitometrije kostiju Eriksen E.F. i saradnici, Bone Histomorfometrv, Raven Press, New York, 1994, strane 1-74; Grier S.J. i saradnici, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (l):50-62; Wahner H.W. i Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, strane 1 -296). Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u daljem tekstu..
[0227]Preferirani agonist/antagonist estrogena je droloksifen: (fenol, 3-(l-(4-(2-(dimetilamino)etoksi)fenil)-2-fenil-l-butenil)-, (E)-) i slična jedinjenja koji su otkriveni u U.S. patentu 5,047,431, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0228]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je 3-(4-( 1,2-difenil-but-1 -enil)-fenil>-akrilatna kiseline, koju su otkrili Willson i saradnici, Endocrinology, 1997, 138, 3901 -3911.
[0229]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena j e tamoksifen: (etanamin,2-(-4-( 1,2-difenil-l-butenil)fenoksi)-N,N-dimetil, (Z)-2-, 2-hidroksi-l,2,3-propantrikarboksilat(l:l)) i slična jedinjenja koja su otkrivena u U.S. patent 4,536,516, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0230]Naredno slično jedinjenje je 4-hidroksi tamoksifen koji je otkriven u U.S. patentu 4,623,660, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0231]Preferirani agonist/antagonist estrogena je raloksifen: (metanon, (6-hidroksi-2-(4-Wi-oksifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(l-piperidmil)etoksi)fenil)-Wdrohlorid) koji je otkriven u U.S. patentu 4,418,068, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0232]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je toremifen: (etanamin, 2-(4-(4-hlor-l,2-difeml-l-butenil)fenoksi)-N,N-dimetil-, (Z)-, 2-hidroksi-l,2)3-propantrikarboksilat (1:1) koji je otkriven u U.S. patentu 4,996,225, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0233]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je centroman: 1 -(2-((4-(-metoksi-2,2, dimetil-3-fenil-hroman-4-il)-fenoksi)-etil)-pirolidin, koji je otkriven u U.S. patentu 3,822,287, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci Takođe preferirano jedinjenje je levormeloksifen.
[0234]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je indoksifen: (E)-1 -(2-(4-( 1 -(4-jod-fenil)-2-fenil-but-l-enil)-fenoksi)-etil)-pirolidinon, koji je otkriven u U.S. patentu 4,839,155, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0235]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenoksi]- benzo[b]tiofen-6-ol koji je otkriven u U.S. Patentu No.
5,488,058, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0236]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-benzil)-natfalen-2-ol koji je otkriven u U.S. patentu 5,484,795, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci.
[0237]Naredni preferirani agonist/antagonist estrogena je (4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-feml)-(6-hidroksi-2-(4-Hdroks^ koji je otkriven, zajedno sa postupcima izrade, u PCT publikaciji broj WO 95/10513 od strane Pfizer-a Inc.
[0238]Naredni preferirani agonisti/antagonisti estrogena obuhvataju jedinjenja kako je opisano u zajednički pripisanom U.S. patentu 5,552,412, čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci. Posebno preferirana jedinjenja koja su tu opisana su: cis-6-(4-fluoro-feml>5-(4-(2-piperidm-l-il-eto^ (-)-cis-6-feml-5-(4-(2-piroliot-1-il-eto cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin4-il-etoksi)-feml)-5,6,7,8-tetrahidronafMen^ cis-l-(6'-pirolodmoetoksi-3'-piridil)-2-feml-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidronaftalen;
l-(4'-pkolidmoetoksifeml)-2-(4"-fluoro cis-6-(4-hidroksifeml)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetraW i l-(4'-pkolidmoletoksiferul)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidro
[0239]Drugi agonisti/antagonisti estrogena su opisani u U.S. patentu 4,133,814 (čije je otkriće ovde inkorporirano u referenci). U.S. patent 4,133,814 otkriva derivate 2-fenil-3-aroil-benzotiofena i 2-feml-3-aroilbenzotiofen-l-oksida.
[0240]Stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati da druga koštana anabolička sredstva, takođe se odnosi na sredstva koja povećavaju koštanu masu, mogu da se koriste u konjukciji sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Sredstvo za povećanje koštane mase je jedinjenje koje povećava koštanu masu do vrednosti koja je iznad praga kada dolazi do frakture kostiju, kako je navedeno u studiji Svetske zdravstvene organizacije, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a WHO Study Group. World Health Organization Technical Series 843."
[0241]Bilo koji prostaglandin ili agonist/antagonist prostaglandina može da se koristi kao drugo jedinjenje u izvesnim aspektima ovog pronalaska. Ovo obuhvata upotrebu dva različita jedinjenja Formule I iz ovog pronalaska. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će prepoznati da takođe mogu da se koriste IGF-1, natrijum fluorid, paratiroidni hormon (PTH), aktivni fragmenti paratiroidnog hormona, hormon rasta ili sredstva za podsticanje sekrecije hormona rasta. Naredni paragrafi sa više detalja opisuju primere drugih jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0242]Bilo koji prostaglandin može da se koristi kao drugo jedinjenje u izvesnim aspektima ovog pronalaska. Naziv prostaglandin se odnosi na jedinjenja koja su analogna prirodnim prostaglandinima PGDiPGD2, PGE2, PGE| i PGF2koji su korisni u tretmanu osteoporoze. Ova jedinjenja se vezuju za receptore prostaglandina. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će lako odrediti ovakvo vezivanje standardnim analizama (na primer, An S. i saradnici, Cloning i Expression of the EP2Subtvpe of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical i Biophysical Research Communications, 1993,197 (l):263-270).
[0243]Prostaglanclini su aliciklična jedinjenja povezana sa prostanoatnom kiselinom kao baznim jedinjenjem. Atomi ugljenika baznog prostaglandina su obeleženi sekvencijalno od atoma ugljenika karboksilatne grupe preko ciklopentil prstena do terminalnog atoma ugljenika na susednom delu lanca. Normalno, susedni delovi lanaca su u trans položaju. Prisustvo okso grupe na C-9 ciklopentil radikalu je indikacija prostaglandina unutar E grupe, dok PGE2sadrži nezasićenu trans dvostruku vezu na položaju C13-C14i cis dvostruku vezu na položaju C5-C6.
[0244]Veliki broj prostaglandina je opisan i naveden u daljem tekstu. Međutim, stručnjacima sa iskustvom u tehnici su poznati i drugi prostaglandini. Egzemplarni prostaglandini su opisani u U.S. patentima 4,171,331 i 3,927,197, i njihova otkrića su ovde inkorporirana kao reference.
[0245]Norrdin i saradnici, The Role of Prostaglandins in Bone In Vivo. Prostaglandins Leukotriene Essential Fatty Acids 41, 139-150,1990., su prikazali koštane anaboličke prostaglandine.
[0246]Bilo koji agonist/antagonist prostaglandina može da se koristi kao drugo jedinjenje u izvesnim aspektima ovog pronalaska. Naziv agonist/antagonist prostaglandina se odnosi na jedinjenja koja se vezuju za receptore prostaglandina (na primer, An S. i saradnici, Cloning i Expression of the EP2Subtvpe of Human Receptors for Prostaglandin E2, Biochemical i Biophvsical Research Communications, 1993, 197(l):263-270) i podražavaju delovanje prostaglandinain vivo(na primer, stimulišu formiranje kostiju i povećavaju koštanu masu). Ovakva delovanja stručnjaci sa iskustvom u tehnici lako određuju standardnim analizama. Eriksen E.F. i saradnici, Bone Histomorfometrv. Raven Press, New York, 1994, strane 1-74; Grier S.J. i saradnici, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (l):50-62; Wahner H.W. i Fogelman L, The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, strane 1 -296. Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden kao referenca u daljem tekstu. Međutim, stručnjacima sa iskustvom u tehnici su poznati i drugi agonisti/antagonisti prostaglandina. Egzemplarni agonisti/antagonisti prostaglandina su otkriveni kako sledi.
[0247]Zajednički upisan U.S. patent 3,932,389, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva 2-deskarboksi-2-(tetrazol-5-il)-l l-dezoksi-15-substituisane-omega-pentanorprostaglandine koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0248] Zajednički upisan U.S. patent 4,018,892, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva 16-aril-13,14-dihidro-PGE2p-bifenil estre koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0249] Zajednički upisan U.S. patent 4,219,483, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva 2,3,6-supstituisane-4-pirone koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0250] Zajednički upisan U.S. patent 4,132,847, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva 2,3,6- supstituisane-4-pirone koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0251] U.S. patent 4,000,309, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva 16-aril-13,14-dibidro-PGE2p-bifenil estre koji su korisni za delovanje na fornuranje kostiju.
[0252] U.S. patent 3,982,016, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva 16-aril-13,14-dihidro-PGE2p-bifenil estre koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0253] U.S. patent 4,621,100, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva supstituisane ciklopentane koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0254] U.S. patent 5,216,183, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca, otkriva ciklopentanone koji su korisni za delovanje na formiranje kostiju.
[0255] Natrijum fluorid može da se koristi kao drugo jedinjenje u izvesnim aspektima ovog pronalaska. Naziv natrijum fluorid se odnosi na natrijum fluorid u svim njegovim oblicima (na primer, sporo otpuštajući natrijum fluorid, natrijum fluorid sa podržanim oslobađanjem). Natrijum fluorid sa podržanim oslobađanjem je otkriven u U.S. patent 4,904,478, čije je otkriće ovde inkorporirano kao referenca. Delovanje natrijum fluorida stručnjaci sa iskustvom u tehnici bioloških protokola lako određuju (na primer, videti Eriksen E.F. i saradnici, Bone Histomorfometrv. Raven Press, New York, 1994, strane 1-74; Grier S.J. i saradnici, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner H.W. i Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, strane 1-296).
[0256] Morfogenetički protein kostiju može da se koristi kao drugo jedinjenje iz ovog pronalaska (na primer, videti Ono, i saradnici, Promotion of the Osteogenetic Activity of Recombinant Human Bone Morfogenetic Protein by Prostaglandin El. Bone. 1996. 19(6), 581-588).
[0257] Bilo koji paratiroidni hormon (PTH) može da se koristi kao drugo jedinjenje u izvesnim aspektima ovog pronalaska. Naziv paratiroidni hormon se odnosi na paratiroidni hormon, njegove fragmente ili metabolite i njegove strukturalne analoge koji mogu da stimulišu formiranje kostiju i povećanje koštane mase. Takođe su obuhvaćeni peptidi povezani sa paratiroidnim hormonom i aktivni fragmenti i analozi peptida povezani sa paratiroidnim hormonom (videti PCT publikaciju broj WO 94/01460). Ovakvo anaboličko funkcionalno delovanje na kosti stručnjaci sa iskustvom u tehnici lako određuju standardnim analizama (na primer, videti Eriksen E.F. i saradnici, Bone Histomorfometrv, Raven Press, New York, 1994, strane 1-74; Grier S.J. i saradnici, The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(l):50-62; Wahner H.W. i Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, strane 1 -296). Veliki broj ovih jedinjenja je opisan i naveden u niže datim referencama. Međutim, stručnjacima sa iskustvom u tehnici su poznati i drugi paratiroidni hormoni. Egzemplarni paratiroidni hormoni su otkriveni u narednim referencama.
[0258]"Human Parathvroid Peptide Treatmentof Vertebral Osteoporosis", Osteoporosis Int., 3, (Supp 1): 199-203.
[0259]"PTH 1 -34 Treatment of Osteoporosis with Added Hormone Replacement Therapy: Biochemical, Kinetic i Histological Responses" Osteoporosis Int. 1:162-170.
[0260]Bilo koji hormon rasta ili sredstvo za povećanje sekrecije hormona rasta može da se koristi kao drugo jedinjenje u izvesnim aspektima ovog pronalaska. Naziv sredstvo za povećanje sekrecije hormona rasta se odnosi na jedinjenje koje stimuliše oslobađanje hormona rasta ili podražava delovanje hormona rasta (na primer, povećanje formiranja kostiju što dovodi do povećanja koštane mase). Stručnjaci sa iskustvom u tehnici će jednostavno odrediti ovakva delovanja standardnim analizama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Veliki broj ovih jedinjenja je otkriven u sledećim objavljenim PCT patentnim aplikacijama: WO 95/14666; WO 95/13069; WO 94/19367; WO 94/13696; i WO 95/34311. Međutim, drugi hormoni rasta ili sredstva za podsticanje sekrecije hormona rasta su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
[0261]Posebno preferirano sredstvo za pojačavanje sekrecije hormona rastaje N-[1(R)-[1,2-Dimdro-l-metansmfonilspiro[3H-mdol-3,4'-piperidm]-r-il)karbonil]-2-(fenilmetiloks amino-2-metilpropanamid: MK-677.
[0262]U druga preferirana sredstva za pojačavanje sekrecije hormona rasta spadaju 2-ammo-N-(2-(3a-(R)-benzil-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo-[4,3-c]pWdin-5-il)-l-(R)-benziloksimetiI-2-okso-etil)-izobutiramid ili njegova so L-tartaratne kiseline; 2-amino-N-(l-(R)-benziloksimetil-2-(3a-(R)-(4-fluoro-benzil)-2-metil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-heksahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-il)-2-okso-etil)izobutiramid;
2-amino-N-(2-(3a-(R)-benzil-3-okso-2,3,3a,4,6,7-helcsaMa^o-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-l-
(R)benziloksimeul-2-okso-etil)izobutiramid;i
2- amino- N-(l-(2,4-difluoro-benziloksimetil)-2-okso-2-(3-okso-3a- piridin-2-ilmietil-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2,3,3a, 4,6,7-heksaWdro-pkazolo[4,3-c]pM
[0263]Neki od postupaka izrade koji su korisni za izradu ovde opisanih jedinjenja mogu da zahtevaju zaštitu slabih funkcionalnih grupa (na primer, primarna amino, sekundarna amino, karboksilna grupa u prekursorsima Formule I). Potreba za ovakvom zaštitom se menja u zavisnosti od prirode slabe funkcionalne grupe i uslova u postupcima za dobijanje. Stručnjaci sa iskustvom u tehnici će lako odrediti potrebu za ovakvom zaštitom. Upotreba ovakvih postupaka zaštite/deprotekcije je takođe u okviru stanja tehnike. Za opšti opis zaštitnih grupa i njihovu upotrebu, videti T.W. Greene, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991.
[0264]Početni materijali i reagensi za prethodno opisana jedinjenja su takođe lako raspoloživa ili mogu lako da se sintetišu od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici koristeći uobičajene
postupke organskih sinteza. Na primer, mnoga jedinjenja koja se ovde koriste su povezana sa ili su izdvojena od jedinjenja koja se nalaze u prirodi za kojima postoji veliko interesovanje u nauci i velika potreba na tržištu i u skladu sa tim, mnoga od ovih jedinjenja su raspoloživa na tržištu ili su navedena u literaturi ili mogu jednostavno da se izrade od drugih lako raspoloživih supstanci postupcima koji su navedeni u literaturi. U takva jedinjenja spadaju, na primer, prostaglandini.
[0265]Stručnjaci sa uobičajenim iskustvom u tehnici će prepoznati da neka od jedinjenja iz ovog pronalaska imaju najmanje jedan asimetričan atom ugljenika i stoga su enantiomeri ili diastereomeri. Diastereomerne mešavine mogu da se razdvoje na svoje pojedinačne diastereomere na bazi svojih fizikohemijskih razlika postupcima koji su poznati sami po sebi, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri mogu da se razdvoje konverzijom enantiomerne mešavine u diastereomernu mešavinu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (na primer, alkohol), razdvajanjem diastereomera i konverzijom (na primer, hidrolizom, uključujući i postupke hemijske hidrolize i postupke mikrobiološke hidrolize lipazom, na primer, hidrolizu katalizovanu enzimom) pojedinačnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi ovakvi izomeri, uključujući diastereomere, enantiomere i njihove mešavine su smatraju delom ovog pronalaska. Isto tako, neka jedinjenja iz ovog pronalaska su atropizomeri (na primer, supstituisani biarili) i smatraju se delom ovog pronalaska.
[0266]Mnoga jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući jedinjenja Formule I, anti-resorptivna sredstva, koštana anabolična sredstva, agoniste/antagoniste prostaglandina, paratiroidne hormone, hormone rasta i sredstva za pojačavanje sekrecije hormona rasta su kiseline i formiraju soli sa farmaceutski prihvatljivim katjonom. Neka od jedinjenja iz ovog pronalaska uključujući jedinjenja Formule I, anti-resorptivna sredstva, koštana anabolična sredstva, agoniste/antagoniste prostaglandina, paratiroidne hormone, hormone rasta i sredstva za pojačavanje sekrecije hormona rasta su baze i formiraju soli sa farmaceutski prihvatljivim anjonom. Sve ove soli su obuhvaćene okvirom ovog pronalaska i mogu da se izrade uobičajenim postupcima. Na primer, mogu jednostavno da se izrade kontaktom baznih i kiselih entiteta, obično u stehiometrijskom odnosu u, ako je potrebno, ili vodenom, nevodenom ili delimično vodenom medijumu. Soli se po potrebi izdvajaju ili filtracijom, ili precipitacijom iz rastvora a nakon toga filtracijom, evaporacijom rastvarača ili, u slučaju vodenih rastvora, liofilizacijom.
[0267]Dodatno, kada jedinjenja iz ovog pronalaska uključujući jedinjenja Formule I, anti-resorptivna sredstva, koštana anabolična sredstva, agoniste/antagoniste prostaglandina, paratiroidne hormone, hormone rasta i sredstva za pojačavanje sekrecije hormona rasta, formiraju hidrate ili solvate, oni su takođe obuhvaćeni okvirom ovog pronalaska.
[0268]Dodatno, sva jedinjenja iz ovog pronalaskauključujući jedinjenja Formule I, anti-resorptivna sredstva, koštana anabolična sredstva, agonistd/antagonistd prostaglandina, paratiroidnd hormond, hormond rasta i sredstva za pojačavanje sekrecije hormona rasta su obuhvaćena okvirom ovog pronalaska.
[0269]Sva jedinjenja iz ovog pronalaska i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja su prilagođena za terapeutsku upotrebu kao sredstava koja stimulišu formiranje kostiju i povećavaju koštanu masu kod kičmenjaka, na primer, sisara, a posebno ljudi. Kako je formiranje kostiju blisko povezano sa razvojem osteoporoze i oboljenja vezanih za kosti, ova jedinjenja, njihovi prolekovi i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja i prolekova, svojim delovanjem na kosti sprečavaju, zaustavljaju i/ili poboljšavaju stanje osteoporoze.
[0270]Korist jedinjenja iz ovog pronalaska kao medicinskih sredstava u tretmanu stanja kod kojih postoji smanjenje koštane mase (na primer, osteoporoza) kod kičmenjaka, na primer, sisara (na primer, ljudi, posebno žena) je pokazana delovanjem jedinjenja iz ovog pronalaska u uobičajenim ispitivanjima, uključujući ispitivanjein vivo,ispitivanje vezivanja za receptor, ispitivanje ciklusa AMP i ispitivanje zarastanja frakture (koji su svi opisani u daljem tekstu). Ispitivanjein vivo(sa odgovarajućim modifikacijama u okviru stanja tehnike) može da se koristi za određivanje aktivnosti drugih anaboličnih sredstava, kao i agonista prostaglandina iz ovog pronalaska. Protokol ispitivanja agonista/antagonista estrogena može da se koristi posebno za određivanje aktivnosti agonista/antagonista estrogena i takođe za određivanje drugih anti-resorptivnih sredstava (uz odgovarajuće modifikacije u okviru stanja tehnike). Protokol ispitivanja kombinovanog i sekvencijalnog tretmana, koji je niže opisan, je koristan za demonstraciju prednosti kombinacija anaboličkih sredstava (na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska) i anti-resorptivnih sredstava (na primer, agonista/antagonista estrogena) koje su ovde opisane. Ovakva ispitivanja takođe obezbeđuju načine kako bi se aktivnosti jedinjenja iz ovog pronalaska (ili drugih anaboličkih sredstava i anti-resorptivnih sredstava koja su ovde opisana) mogle da uporede međusobno i sa aktivnostima drugih poznatih jedinjenja. Rezultati ovih upoređivanja su korisni za određivanje vrednosti doze kod kičmenjaka, na primer, sisara, uključujući ljude, za tretman ovakvih oboljenja
Ispitivanje anaboličkoe sredstva in vivo
[0271]Aktivnost anaboličkog koštanog sredstva u stimulaciji formiranja kostiju i povećanju koštane mase može da se ispita kod intaktnih mužjaka i ženki pacova, mužjaka (orhidektomija) i ženki (ovariektomija) bez seksualnih hormona.
[0272JMužjaci i ženke pacova različite starosti (na primer, razlike u starosti tri meseca) mogu da se koriste u studiji. Pacovi su ili intaktni ili kastrirani (ovariektomizirani ili orrudektorruzirani) i subkutano im se injekciraju ili preko sonde ubacuju agonisti prostaglandina u različitim dozama (kao što su 1. 3, ili 10 mg/kg/dan) u toku 30 dana. Kod kastriranih pacova, tretman počinje narednog dana nakon operacije (u svrhu prevencije gubitka kostiju) ili u vreme kada je već došlo do gubitka kostiju (u svrhu obnavljanja koštane mase). U toku studije, svim pacovima je
dozvoljen slobodan pristup vodi i davane su im komercijalne pilule određenog sadržaja (Teklad Rodent Diet #8064, Harlan Teklad, Madizon, WI) koje sadrže 1.46% kalcijuma, 0.99% fosfora i 4.96 IU/g Vitamina D3. Svim pacovima su date subkutane injekcije sa 10 mg/kg kalceina 12-tog dana studije i 2 dana pre žrtvovanja. Pacovi su žrtvovani. Određene su sledeće vrednosti:
Merenia mineralne gustine Amoralne kosti:
[0273]Desna fimura svakog pacova se ukloni pri autopsiji i skenira pomoću apsorpciometra X-zraka dvostruke energije (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) koji je opremljen sa "Regional High Resolution Scan" software (Hologic Inc., Waltham, MA). Veličina polja skeruranja je 5.08 x 1.902 cm, rezolucija je 0.0254 x 0.0127 cm i brzina skeniranja je 7.25 mm/ sekunda. Snimci skeniranja burne kosti su analizirani i određene su veličina kostiju, mineralni sadržaj kostiju (BMC) i mineralna gustina kostiju (BMD) cele fimure (WF), distalne fimoralne metafize (DFM), Amoralno stablo (FS) i proksimalna fimura (PF).
Histomorfometriiska ispitivanja tibiialne kosti:
[0274]Desna tibijalna kost se ukloni prilikom autopsije, oslobodi mišića i iseče na tri dela.
Proksimalni deo tibijalne kosti i tibijalno stablo se fiksiraju u 70% etanolu, dehidriraju u različitim koncentracijama etanola, odmaste u acetonu, a nakon toga prenesu u metili metakrilat (Eastman Organic Chemicals, Rochestar, NY).
[0275] Frontalni delovi proksimalnih metafiza tibijalane kosti se iseku na delove debljine 4 i 10 um pomoću Reichert-Jung Polvcut S instrumenta za sečenje vrlo tankih listića. Delovi debljine 4 um se oboje modifikovanom Masson's Trichrome bojom dok se delovi debljine 10 um ostave neobojeni. Po jedan deo debljine 4 um i 10 um od svakog pacova se koristi za histomorfometriju poroznog dela kosti.
[0276] Poprečni delovi tibijalnog stabla debljine 10 um se iseku pomoću Reichert-Jung Polvcut S instrumenta za sečenje vrlo tankih listića i koriste se za histomorfometrijsko ispitivanje kortikalnog dela kosti.
[0277] Histomorfometriia poroznog dela kostiju: Bioquant OS/2 sistem za histomorfometriju (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) se koristi za statička i dinamička histomorfometrijska merenja sekundarnog sunđerastog dela proksimalne tibijalne metafize između 1.2 i 3.6 mm distalno od mesta na kome se spajaju ploča izrasline i kraj duge kosti. Prvih 1.2 mm tibijalnog metafizalnog regiona treba da se izostavi kako bi se merenja ograničila na sekundrani deo sunđerastog tkiva. Delovi debljine 4 um se koriste za određivanje vrednosti u vezi sa zapreminom kostiju, strukturom kostiju i resroprijcom kostiju, dok se delovi debljine 10 um koriste za određivanje vrednosti u vezi sa formiranjem kostiju i razgradnjom kostiju.
I) Merenja i izračunavanja u vezi sa zapreminom i strukturom trabekularne kosti: (11 Ukupna metafizealna površina (TV, mm<2>): metafizealna oblast između 1.2 i 3.6 mm distalno od mesta na kome se spajaju ploča izrasline i kraj duge kosti. (2) Površina trabekularne kosti (BV, mm<2>): ukupna površina trabekule u okviru TV. (3) Opseg trabekularne kosti (BS, mm): dužina ukupnog opsega trabekule. (4) Zapremina trabekularne kosti (BV/TV. %): BV/TVx 100. (5) Broj trabekularne kosti (TBN, #/mm): 1.199/2x BS / TV. (6) Debljina trabekularne kosti (TBT, um): (2000 /1.199) x (BV / BS). (7) Separacija trabekularne kosti (TBS, nm): (2000 x 1.199) x(TV-BV).
II) Merenia i izračunavanja u vezi sa resorpciiom kostiju: (1) Broj osteoklasta (OCN, #): ukupan broj osteoklasta u okviru ukupne metafizealne površine. (2) Opseg osteoklasta (OCP, mm): dužina trabekule čiji je opseg prekriven osteoklastom. (3) Broj osteoklasta/mm (OCN/mm, i/mm): OCN / BS. (4) Procenat opsega osteoklasta (%OCP, %):OCP/BSx 100. IIDMerenia i izračunavanja u vezi sa formiranjem i razgradnjom kostiju: (1) Opseg pojedinačno-obeleženog kalceina (SLS, mm): ukupna dužina trabekularnog opsega označena sa jednim obeleženim kalceinom. (2) Opseg obeležen dvostrukim kalceinom (DLS, mm): ukupna dužina trabekularnog opsega označena sa dva obeležena kalceina. (3) Unutrašnja širina obeležavanja (ILW, (im): prosečno rastojanje između dva obeležena kalceina. (4) Procenat mineralizovanog opsega (PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100. (5) Brzina apozicije minerala (MAR, nm/dan): ILW/interval obeležavanja. (6) Brzina/ref. površina formiranja kostiju (BFR/BS, u.m2/d/(u-m): (SLS/2 + DLS) x MAR / BS. (7) Brzina razgradnje kostiju (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100.
[0278]Histomorfometrija kortikalnoe dela kosti: Za statička i dinamička histomorfometrijska merenja tibijalnog stabla kortikalne kosti se koristi BioquantOS/2 histomorfometrijski sistem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN). Mere se ukupna površina tkiva, površina koštane srži iz šupljina, obim pokosnice, obim endokortikalnog dela, pojedinačno obeleženi opseg, dvostruko obeležni opseg i unutrašnja obeležena širina i na površini pokosnice i na enkokortikalnoj površini, i izračunavaju se kortikalna površina kostiju (ukupna površina tkiva - površina šupljine sa koštanim tkivom), procenat površine kortikalnog dela kosti (kortikalna površina / ukupna površina tkiva x 100), procenat površine koštane srži (površina koštane srži u šupljinama / ukupna površina tkiva x 100), procenat obeleženog obima pokosnice i endokortikalnog dela [(pojedinačno obeleženi opseg12+ dvostruko obeleženi opseg)/ukupan opseg x 100], brzina apsorpcije minerala (širina obeleženog dela/intervali) i brzina formiranja kostiju [brzina apozicije minerala x [(pojedinačno obeleženi opseg12+ dvostruko obeleženi opseg)/ukupan opseg].
Statistički podaci
[0279]Statistički podaci mogu da se izračunaju pomoću StatView 4.0 paketa (Abacus Concepts, Inc., Berkelev, CA). Analize odstupanja (ANOVA) testa se vrši pomoću Fisher's PLSD (StatView, Abacus Concepts Inc., 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) kako bi se uporedile razlike između grupa.
Određivanje cAMP elevaciie u 293- S stabilnim ćeliiskim linijama koie se pojavljuju u
rekombinantnim liidskim EP^i EP$ receptorima
[0280]cDNAs, koji predstavljaju potpuno otvorene sastave za očitavanje ljudskih EP2i EP4receptora, se generišu reverznom reakcijom lanca polimeraze nasuprot transkriptazi koristeći kao šablone primame oligonukleotide na obelodanjenim sekvencama (1, 2) i RNA iz primarnih ćelija bubrega ljudi (EP2) ili primarnih ćelija pluća ljudi (EP4). cDNA su klonirani u višestruko kloniranim položajima pcDNA3 (Invitrogen Corporation, 3985B Sorrento Valley Blvd., San Diego, CA 92121) i koriste se za transfektovanje 23-S ćelija bubrega ljudskog embriona preko koprecipitacije kalcijum fosfata. G418-rezistentne kolonije se šire i testiraju na specifično [3H]PGE2 vezivanje. Transfektanti koji pokazuju visoke vrednosti specifičnog [<3>H]PGE2vezivanja se dalje karakterišu Scatchard analizama da se odrede Bmax i Kds za PGE2. Linije ćelija, koje su izabrane za ispitivanje jedinjenja, imaju aproksimativno 338.400 receptora po ćeliji a Kd = 12 nM za PGE2(EP2), i aproksimativno 256.400 receptora po ćeliji i Kd = 2.9 nM za PGE2(EP4). Konstitutivno pojavljivanje oba receptora u parentalnim 293-S ćelijama je zanemarivo. Ćelije se održavaju u RPMI medijumu obogaćenom sa serumom fetusa govečeta (10% konačno) i G418 (700 ug/ml konačno).
[0281]cAMP odgovori u 293-S/EP2i 293-S/EP4 linijama ćelija se određuju odvajanjem ćelija iz posuda sa kulturom u 1 ml PBS bez Ca++ i Mg++ uz snažno usitnjavanje, dodavanje RPMI bez seruma do konačne koncentracije od 1 X 10<6>ćelija/ml, i dodavanje 3-izobutil-l-metilksantina (IBMX) do konačne koncentracije od 1 mM. Jedan mililitar suspenzija ćelija se odmah podeli u pojedinačne mikrocentrifugalne kivete zapremine 2 ml sa zatvaračem na zavrtanj i inkubira otvoreno 10 minuta, na 37 °C, 5% CO2,95% relativne vlažnosti vazduha. Jedinjenje koje se ispituje se nakon toga doda u ćelije u razblaženju 1:100 tako daje konačna koncentracija DMSO ili aetanola 1%. Odmah nakon dodavanja jedinjenja, kivete se zatvore, mešaju okretanjem dva puta i inkubiraju 12 minuta na 37 °C. Uzorci se nakon toga liziraju inkubacijom 10 minuta na 100°C, a odmah nakon toga ohlade 5 minuta na ledu. Ostaci ćelija se sabiju centrifugiranjem na 1000 x g u toku 5 minut,a a bistri lizati se prenesu u nove kivete. Koncentracije cAMP se određuju pomoću komercijalno raspoloživog cAMP radioimunoprobnog kita RIA (NEK-033, DuPont/NEN Research Products, 549 Albanv St., Boston, MA 02118) nakon razblaživanja bistrih lizata 1:10 u cAMP RIA probnom puferu (uključen u kit). Uobičajeno, ćelije se tretiraju sa 6-8 koncentracija jedinjenja koje se testira u priraštajima od 1 log. Izračunavanja EC50 se vrše na kalkulatoru, koristeći analize linearne regresije na linearnom delu krive odgovora na dozu.
Reference
[0282]
iRegan, J.W. Bailev, T.J. Pepperl, D.J. Pierce, K.L. Bogardus,A.M. Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M.Woodward, D.F. i Gil, D.W. 1994 Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmaclogicallv Defined EP2Subtvpe. Mol. Pharmacologv 46:213-220.
2.Bastien, L, Sawyer, N., Grygorczyk, R., Metters, K., i Adam, M. 1994 Cloning, Functional
Expression, i Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtvpe. J. Biol. Chem. Vol 269, 16:11873-11877.
Is<p>itivanje vezivanja za prostaglandin E? receptore
[0283]Priprema membrane: Sve operacije se izvode na 4 °C. Transfektovane ćelije u kojima se pojavljuju prostaglandin E2tip 1 receptori (EPi), tip 2 (EP2), tip 3 (EP3) ili tip 4 (EP4) receptori se sakupe i suspenduju u koncentraciji od 2 miliona ćelija po ml u puferu A [50 mM Tris-HCI (pH 7.4), 10 mM MgCl2,1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc peptida, (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN), 10 uM fosforamidon peptida, (Sigma, St. Louis, MO), 1 uM pepstatin A peptida, (Sigma, St. Louis, MO), 10 uM elastatinal peptida, (Sigma, St. Louis, MO), 100 uM antipain peptida, (Sigma, St. Louis, MO)]. Ćelije se liziraju sonifikacijom sa Branson Sonifier (Model #250, Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) u 2 praska od petnaest sekundi. Ne lizirane ćelije i ostaci se uklone centrifugiranjem na 100 x g u toku 10 minuta. Membrane se nakon toga sakupe centrifugiranjem na 45.000 x g u toku 30 minuta. Sabijene membrane se resuspenduju do 3-10 mg proteina po ml, koncentracija proteina se određuje postupkom Bradford [Bradford, M., Anal. Biochem., 72,248 (1976)]. Resuspendovane membrane se nakon toga čuvaju zamrznute na -80°C do upotrebe.
[0284]Ispitivanje vezivanja: Zamrznute membrane, koje su pripremljene na prethodno opisan način, se otope i razblaže do koncentracije od lmg proteina po ml u puferu A, koji je prethodno naveden. Jedna zapremina pripremljene membrane se kombinuje sa 0.05 zapremine test jedinjenja ili pufera, a jedna zapremina sa 3nM<3>H-prostaglandin E2(#TRK431, Amersham, Arlington Heights, IL) u puferu A. Mešavina (205 uL ukupne zapremine) se inkubira 1 sat na 25°C. Membrane se nakon toga povrate filtriranjem kroz filtre od staklenih vlakana tipa GF/C (#1205-401, Wallac, Gaithersburg, MD) koristeći Tomtec sakupljač (Model Mach U/96, Tomtec, Orange, CT). Membrane sa vezanim<3>H-prostaglandinom E2su ostale na filteru dok su pufer i nevezani<3>H-prostaglandin E2prošli kroz filter u otpad. Nakon toga se svaki uzorak ispere 3 puta sa 3ml [50 mM Tris-HCI (pH 7.4), 10 mM MgCI2, 1 mM EDTA]. Filtri se nakon toga suše zagrevanjem u mikrotalasnom sušioniku. Da bi se odredila količina<3>H-prostaglandina vezanog za membrane, suvi filtri se stave u plastične vrećice sa scintilacionom tečnošću i broje u LKB 1205 Betaplate čitaču (Wallac, Gaithersburg, MD). IC50s se određuju od koncentracije test jedinjenja koja je potrebna za istiskivanje 50% specifično vezanog<3>H-prostaglandin E2.
[0285]Ukupna razdaljina EPireceptora je određena kako su otkrili Funk i saradnici, Journal of BiologicalChemistrv, 1993,268,26767-26772.Ukupna razdaljina EP2receptora je određena kako su otkrili Regan i saradnici, Molecular Pharmacology,1994,46,213-220.Ukupna razdaljina EP3receptora je određena kako su otkrili Regan i saradnici, British Journal of Pharmacologv, 1994,112,377-385. Ukupna razdaljina EP4receptora je određena kako je otkrio Bastien, Journal of Biological Chemistry, 1994,269, 11873-11877. Ove ukupne razdaljine receptora se koriste za pripremu 293S ćelija koje se javljaju u EPi, EP2, EP3i EP4receptorima.
[0286]293S ćelije koje se javljaju u humanim EPi, EP2, EP3ili EP4prostaglandin E2receptorima su generisane u skladu sa postupcima koji su poznati stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Uobičajeno, PCR (reakcija lanca polimeraze) primeri koji odgovaraju 5' i 3' krajevima objavljenih ukupnih rastojanja receptora se izrađuju u skladu sa dobro poznatim postupcima koji su prethodno otkriveni i koji se koriste u nekim RT-PCR reakcijama koristeći kao izvor cele RNA iz bubrega ljudi (za EPi), pluća ljudi (za EP2), pluća ljudi (za EP3) ili humanih limfocita (za EP4). PCR produkti su klonirani metodom ponovnog kačenja TA u pCR2.1 (Invitrogen, Carlsbad, CA) a identitet kloniranog receptora se potvrđuje sekvenciranjem DNA.
[0287]293S ćelije (Mayo, Dept. of Biochemistry, Northwestarn Univ.) se transfektuju sa kloniranim receptorom u pcDN A3 elektroporacijom. Stabilne ćelijske linije u kojima se pojavljuje receptor se utvrđuju nakon selekcije transfektovanih ćelija sa G418.
[0288]Klonirane ćelijske linije, u kojima se javlja maksimalan broj receptora, se odabiraju nakon ispitivanja vezivanja svih<3>H-PGE ćelija koristeći neobeleženi PGE2kao talon za upoređivanje.
ANALIZE ZARASTANJA FRAKTURA ISPITIVANJEM DELOVANJA NA ZARASTANJE
FRAKTURE NAKON SISTEMSKE PRIMENE
[0289]Tehnika frakture: Sprage-Dawley pacovi stari 3 meseca se anesteziraju sa ketaminom. Na anatromedijalnom aspektu proksimalnog dela desne tibije ili femure se napravi rez od 1 cm. Niže je dat opis hirurške tehnike na tibijalnoj kosti. Zarez se načini do kosti i rupa od 1 mm izbuši se izbuši 4 mm proksimalno do distalnog aspekta tibijalne kvrge 2mm medijalno do prednjeg ruba. Intramedularno se zabije cev od nerđajućeg čelika promera 0.8 mm (maksimalno opterećenje je 36.3 N, maksimalna zategnutost je 61.8 N/mm, ispitivano pod istim uslovima kao kosti). Nije izvršeno bušenje medulamog kanala. Standardna zatvorena fraktura je izvršena 2mm iznad tibiofibularne veze trostrukim uvrtanjem pomoću specijalno dizajniranog podesivog forcepsa sa tupim klještima. Da bi se minimiziralo oštećenje mekog tkiva, vodi se računa da se fraktura ne pomeri. Koža se zatvori šavovima sa jednostrukim najlonskim koncem. Operacija se izvodi pod sterilnim uslovima. Radiografija svih fraktura se vrši neposredno nakon zakivanja, a pacovi sa frakturama izvan zadate diafizealne oblasti ili sa pomerenim zakivcima se isključuju. Preostale životinje se nasumice podele u grupe od po 10 - 12 životinja u svakoj podgrupi i po tačnom vremenu ispitivanja zarastanja frakture. Prva grupa dnevno dobija dozu vehikuluma (voda:100% etanol = 95 : 5) po 1 ml/pacov, dok druge grupe dnevno dobijaju dozu od 0,01 do 100 mg/kg/dan jedinjenja koje se ispituje (lml/pacov) u toku 10,20, 40 i 80 dana.
[0290] 10-og, 20-og, 40-og i 80-og dana 10-12 pacova iz svake grupe se anestezira sa ketaminom i žrtvuje ispuštanjem krvi. Obe tibiofibularne kosti se uklone disekcijom i sva meka tkiva se uklone. Kosti od 5-6 pacova iz svake grupe se čuvaju u 70% etanolu za histološke analize, a kosti od drugih 5-6 pacova iz svake grupe se čuvaju u puferovanom Ringerovom rastvoru (+4°C, pH 7.4) za radiografska i biomehanička ispitivanja koja se sprovode.
[0291] Histološke analize: Postupci za histološke analize kostiju sa frakturom su ranije objavili Mosekilde i Bak (The Effects of Grovvth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27,1993). Ukratko, deo sa frakturom se iseče na 8 mm sa svake strane linije frakture, ukalupi nedekalcifikovano u metilmetakrilat i seku frontalni delovi na Reichert-Jung Polvcut microtomu debljine 8 um. Masson-Trichrom obojeni srednje-rfontalni delovi (uključujući i tibiju i fibulu) se koriste za vizuelizaciju celularnog i tkivnog odgovora na zarastanje frakture sa i bez tretmana. Sirius crveno obojeni delovi se koriste da pokažu karakteristike strukture kalusa i razlike između kostiju sa isprepletanim vlaknima i kostiju lamelarnih vlakana na mestu frakture. Vrše se sledeća merenja: (1) pukotina frakture - mereno kao najkraće rastojanje između krajeva kortikalne kosti u frakturi, (2) dužina kalusa i dijametar kalusa, (3) ukupna zapremina dela kostiju sa kalusom,<*>(4) koštano tkivo u odnosu na oblast tkiva unutar oblasti kalusa, (5) flbrozno tkivo u kalusu, i (6) oblast hrskavice u kalusu.
[0292] Biomehaničke analize: Metode za biomehaničke analize su prethodno objavili Bak i Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989). Ukratko, radiografije svih fraktura se vrše pre biomehaničkog testa. Mehaničke osobine zarastanja fraktura se ispituju postupkom destruktivnog uvrtanja tri ili četiri puta. Određuju se maksimalan pritisak, zategnutost, energija na maksimalnom pritisku, defleksija na maksimalnom pritisku i maksimalan stres.
ISPITIVANJE EFEKATA NA ZARASTANJE FRAKTURE NAKON LOKALNE PRIMENE
[0293] Tehnika frakture: U studiji se koriste ženke ili mužjaci pasa rase zečara starosti aproksimativno 2 godine pod anestezijom. Poprečne radijalne frakture su ostvarene sporim kontmuiranim opterećenjem prilikom trostrukog uvrtanja, kako su opisali Lenehan i saradnici (Lenehan, T. M.; Balligand, M.; Nunamaker, D.M.; Wood, F.E.: Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs. J Orthop Res 3:499-507; 1985). Žica se provuče kroz mesto frakture kako bi se obezbedila kompletna anatomska disrupcija kosti. Nakon toga, lokalno oslobađanje agonista prostaglandina na mestu frakture se postiže sporim oslobađanjem jedinjenja koje se oslobađa iz peleta sa sporim oslobađanjem ili primenom jedinjenja u odgovarajućoj Formulaciji kao što je pasta sa gel rastvorom ili suspenzijom u toku 10,15 ili 20 nedelja.
[0294] Histološke analize: Metode za histološke analize kosti sa frakturama su prethodno objavili Peter i saradnici (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of alen-dronate on fracture healing i bone remodeling in dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70,1996) i Mosekilde i Bak (The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description. Bone, 14:19-27, 1993). Ukratko, deo sa frakturom se iseče na 3 cm sa svake strane linije frakture, ukalupi nedekalcifikovano u metilmetakrilat i seku se frontalni delovi na Reichert-Jung Polvcut microtomu debljine 8 um. Masson-Trichrom obojeni srednje-frontalni delovi (uključujući i tibiu i fibulu) se koriste za vizuelizaciju celularnog i tkivnog odgovora na zarastanje frakture sa i bez tretmana. Siri us crveno obojeni delovi se koriste da pokažu karakteristike strukture kalusa i razlike između kostiju sa isprepletanim vlaknima i kostiju lamelarnih vlakana na mestu frakture. Vrše se sledeća merenja: (1) pukotina frakture - mereno kao najkraće rastojanje između krajeva kortikalne kosti u frakturi, (2) dužina kalusa i dijametar kalusa, (3) ukupna zapremina prostora kalusa na kosti, (4) koštano tkivo u odnosu na oblast tkiva unutar oblasti kalusa, (5) fibrozno tkivo u kalusu, i (6) oblast hrskavice u kalusu.
[0295] Biomehaničke analize: Metode biomehaničkilj analiza su prethodno objavili Bak i Andreassen (The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats. Calcif Tissue Int 45:292-297, 1989) i Peter i saradnici (Peter, C.P.; Cook, W.O.; Nunamaker, D.M.; Provost, M. T.; Seedor, J.G.; Rodan, G.A. Effects of Alendronate On Fracture Healing And Bone Remodeling In Dogs. J. Orthop. Res. 14:74-70,1996). Ukratko, radiografije svih fraktura se vrše pre biomehaničkog testa. Mehaničke osobine zarastanja fraktura se ispituju postupkom destruktivnog uvrtanja tri ili četiri puta. Određuju se maksimalan pritisak, zategnutost, energija na maksimalnom pritisku, defleksija na maksimalnom pritisku i maksimalan stres.
PROTOKOL AGONIST/ ANTAGONIST ESTROGENA
[0296] Agonisti/antagonisti estrogena su grupa jedinjenja koja inhibira razgradnju i sprečava gubitak kostiju koji je indukovan nedostatkom estrogena. Ovariektomizirani model pacova sa gubitkom kostiju se široko koristi kao model za gubitak kostiju u postmenopauzi. Koristeći ovaj model može da se testira efikasnost jedinjenja agonista/antagonista estrogena u prevenciji gubitka kostiju i inhibiciji resorpcije kostiju.
[0297] U ovim studijama se koriste Sprague-Dawley ženke pacova (Charles River, Wilmington, MA) različite starosti (međusobna razlika od 5 meseci). Pacovi se pojedinačno zatvore u kaveze dimenzija 20 cm x 32 cm x 20 cm u toku eksperimentalnog perioda. Svim pacovima je dozvoljen slobodan pristup vodi, a hrane se peletama koje se nalaze na tržištu (Agway ProLab 3000,
Agway County Food, Inc., Syracuse, NY) i sadrže 0.97% kalcijuma, 0.85% fosfora i 1.05 IU/g vitamina D3
[0298]Grupa pacova (8 do 10) se prividno operišu i tretiraju per oralno sa vehikulumom (10% etanol i 90% slani rastvor, 1 ml/dan) dok se preostali pacovi podvrgnu bilateralnoj ovariektomiji (OVX) i tretiraju ili sa vehikulumom (per oralno), 17p-estradiolom (Sigma, E-8876, E2,30 ug/kg, subkutana injekcija dnevno) ili agonistima/antagonistima estrogena (kao što je droloksifen po 5,10 ili 20 mg/kg, dnevno, per oralno) u toku izvesnog perioda (kao što je 4 nedelje). Svim pacovima se daju subkutane injekcije sa po 10 mg/kg kalceina (fluorohrom marker kostiju) 12 i 2 dana pre žrtvovanja kako bi se ispitala dinamika pramena u koštanom tkivu. Nakon četiri nedelje tretmama pacovi se žrtvuju i podvrgnu autopisiji. Određuju se sledeće krajnje tačke: Porast telesne težine: Telesna težina na autopsiji minus telesna težina prilikom operacije. Težina i histologija uterusa: Svakom pacovu se u toku autopsije ukloni uterus i odmah izmeri. Nakon toga, uterus se podvrgne histološkim merenjima kao što su poprečni presek tkiva uterine, debljina zida i debljina luminalnog epitelijuma. Ukupan holesterol u serumu: Krv se uzima kardiačnom punkcijom i ostavi da se zgruša na 4°C a nakon toga centrifugira 10 minuta na 2.000 g. Uzorci seruma se ispituju na ukupan holesterol u serumu koristeći kalorimetrijsko ispitivanje holesterola pod visokim pritiskom (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN). Merenja mineralne gustine Amoralne kosti: Desna fimura svakog pacova se ukloni pri autopsiji i skenira pomoću apsorpciometra X-zraka dvostruke energije (DXA, QDR 1000/W, Hologic Inc., Waltham, MA) koji je opremljen sa "Regional High Resolution Scan" softvvare (Hologic Inc., Waltham, MA). Veličina polja skeniranja je 5.08 x 1.902 cm, rezolucija je 0.0254 x 0.0127 cm i brzina skeniranja je 7.25 mm/sekunda. Snimci skeniranja fimure su analizirani i određene su veličina kostiju, mineralni sadržaj kostiju (BMC) i mineralna gustina kostiju (BMD) cele fimure (W), distalne Amoralne metafize (DFM), Amoralno stablo (FS) i proksimalna fimura (PF). Histomorfometriiske analize poroznosti proksimalne tibijalne metafizijalne kosti: Desna tibijalna kost se ukloni prilikom autopsije, oslobodi mišića i iseče na tri dela. Proksimalni deo tibijalne kosti se fiksira u 70% etanolu, dehidrira u različitim koncentracijama etanola, odmasti u acetonu, a nakon toga prenese u metil metakrilat (Eastman Organic Chemicals, Rochestar, NY). Frontalni delovi proksijalne tibijalne metafize se iseku na delove debljine 4 i 10 um pomoću Reichert-Jung Polvcut S microtoma. Od svakog pacova se uzme po jedan deo debljine 4 um i jedan deo debljine 10 nm za histomorfometriju poroznosti kostiju. Delovi debljine 4 um se boje sa modifikovanom Massonovom Trihrom bojom, dok se delovi debljine 10 um ostave neobojeni.
[0299]Bioquant OS/2 histomorfometrijski sistem (R&M Biometrics, Inc., Nashville, TN) se koristi za statička i dinamička histomorfometrijska merenja sekundarnog sunđerastog dela proksimalnih tibijalnih metafiza između 1.2 i 3.6 mm distalno od mesta na kome se spajaju ploča izrasline i kraj duge kosti. Prvih 1.2 mm tibijalnog metafizijalnog regiona se izostavi da bi se merenja ograničila na sekundarna sunđerasta tkiva. Delovi debljine 4 um se koriste za određivanje vrednosti u vezi sa zapreminom kostiju, strukturom kostiju i resorpcijom kostiju, dok se delovi debljine 10 pm koriste za određivanje vrednosti u vezi sa formiranjem kostiju i razgradnjom kostiju.
I. Merenja i izračunavanja vezana za zapreminu i strukturu tabekularne kosti::
[0300]
1. Ukupna metafizealna oblast (TV, mm<2>): metafizealna oblast između 1.2 i 3.6 mm distalno
od mesta na kome se spajaju ploča izrasline i kraj duge kosti.
2. Oblast trabekularne kosti (BV, mm<2>): ukupna oblast trabekule unutar TV.
3. Opseg trabekularne kosti (BS, mm): dužina ukupnog opsega trabekularne kosti.
4. Zapremina trabekularne kosti (BV/TV, %): BV / TV x 100.
5. Broj trabekularne kosti (TBN, #/mm): 1.199/2 x BS/TV.
6. Debljina trabekularne kosti (TBT, (xm): (2000 /1.199) x (BV / BS).
7. Separacija trabekularne kosti (TBS, (xm): (2000 x 1.199) x (TV - BV).
II. Merenja i iziračunavanja u vezi sa resorpcijom kostiju:
[0301]
1 .Broj osteoklasta (OCN, #): ukupan broj osteoklasta unutar ukupne metafizealne oblasti.
2. Opseg osteoklasta (OCP, mm): dužina trabekularnog opsega koji je pokriven
osteoklastima.
3. Broj/mm osteoklasta (OCN/mm, #/mm): OCN / BS.
4. Procenat opsega osteoklasta (%OCP, %): OCP / BS x 100.
III. Merenia i izračunavanja koja se odnose na formiranje i razgradnju kostiju:
[0302]
1. Opseg obeležen jednostrukim kalceinom (SLS, mm): ukupna dužina opsega trabekularne
kosti obeležena sa jednom kalcein oznakom.
2. Opseg obeležen dvostrukim kalceinom (DLS, mm): ukupna dužina opsega trabekularne kosti obeležena sa dve kalcein oznake.
3. Inter-obeležena širina (ILW, um ): prosečna razdaljina između dva obeležena kalceina.
4. Procenat mineralizovanog opsega (PMS, %): (SLS/2 + DLS) / BS x 100.
5. Brzina dodavanja minerala (MAR, (um /dan): ILW/ interval obeležavanja.
6. Brzina/referentna površina forrniranja kostiju (BFR/BS, um<2>/d/um): (SLS/2 + DLS) x
MAR/BS.
7. Brzina razgradnje kostiju (BTR, %/y): (SLS/2 + DLS) x MAR / BV x 100.
Statistike
[0303]Statistički podaci su izračunati pomoću StatVievv 4.0 paketa (Abacus Concepts, Inc., Berkelev, CA). Analize odstupanja (ANOVA) u testu su praćene sa Fisher's PLSD (Stat View, Abacus Concepts Inc. 1918 Bonita Ave, Berkeley, CA 94704-1014) i koriste se za upoređivanje razlika između grupa.
PROTOKOL KOMBINOVANOG I SEKVENCIJALNOG TRETMANA
[0304]Naredni protokoli, naravno, mogu da budu izmenjeni od strane stručnjaka sa iskustvom u tehnici. Na primer, mogu da se koriste intaktni mužjaci ili ženke pacova, mužjaci (orhidektomija) ili ženke (ovariektomija), pacova bez seksualnih hormona. Dodatno, u studijama mogu da se koriste mužjaci ili ženke pacova različite starosti (razlika u starosti do 12 meseci). Pacovi mogu da budu ili intaktni ili kastrirani (ovariektomizirani ili orhidektomizirani) i da se na njih primene anabolička sredstva, kao što su jedinjenja iz ovog pronalaska, u različitim dozama (kao što je 1,3 ili 6 mg/kg/dan) u toku izvesnog perioda (kao što je dve nedelje do dva meseca) a zatim im se daje neko anti-resorptivno sredstvo, kao što je droloksifen, u različitim dozama (kao što je 1, 5,10 mg/kg/dan) u toku izvesnog perioda (na primer, dve nedelje do dva meseca), ili se primenjuje kombinovani tretman i sa anaboličkim sredstvom i sa anti-resorptivriim sredstvom u različitim dozama, u toku izvesnog perioda (na primer dve nedelje do dva meseca). Kod kastriranih pacova, tretman može da se započne narednog dana nakon operacije (u svrhu prevencije gubitka kostiju) ili kada već dođe do gubitka kostiju (u svrhu obnavljanja koštane mase).
[0305]Pacovi se žrtvuju pod anesezijom ketaminom. Određuju se sledeće krajnje tačke: Merenja mineralne gustine Amoralne kosti se izvode kako je prethodno opisano u protokolu za agonist/antagonist estrogena.
[0306]Merenja<g>ustine lumbalno vertebralne kosti: apsorpciometar X-zraka dvostruke energije Dual energy X-ray absorptiometry (QDR 1000/W, Hologic, Inc., Waltham, MA) opremljen sa "Regional High Resolution Scan" softverom (Hologic, Inc., Waltham, MA) se koristi za određivanje površine kostiju, sadržaja minerala u kostima (BMC) i mineralne gustine kostiju (BMD) u ćelom lumbalnom delu kičme i u svakom od šest lumbalnih pršljenova (LV1 - 6) kod anesteziranih pacova. Pacovi se anesteziraju injekcijom (i.p.) 1 ml/kg mešavine ketamin/rompun (odnos 4 prema 3), a zatim se prenesu na platformu. Dimenzije polja skeniranja su 6 x 1.9 cm, rezolucija je 0.0254 x 0.0127 cm i brzina skeniranjaje 7.25 mm/sekundi. Dobija se snimak skeniranja celog lumbalnog dela kičme i analizira. Određuje se koštana oblast (BA) i mineralni sadržaj kostiju (BMS), a mineralna gustina kostiju se izračunava (MBC podeljeno sa BA) za ceo lumbalni deo kičme i za svaki od šest lumbalnih pršljenova (LV1-6).
[0307]Histomorfometrijske analize poroznosti metafize proksimalnog dela tibijalne kosti se izvode na način koji je prethodno opisan za protokol agonista/antagonista estrogena.
[0308]Merenja i izračunavanja u vezi sa zapreminom i strukturom trabekularne kosti se izvode na način koji je prethodno opisan u protokolu za agoniste/antagoniste estrotena. Dalje, merenja i izračunavanja u vezi sa resorpcijom kostiju se takođe izvode na način koji je prethodno opisan u protokolu za agoniste/antagoniste estrogena. Isto tako, merenja i izračunavanja u vezi sa formiranjem i razgradnjom kostiju se vrše na način koji je prethodno opisan u protokolu za agoniste/antagoniste estrogena. Još dalje, dobijene vrednosti se analiziraju pomoću statističkih postupaka koji su prethodno opisani u protokolu za agoniste/antagoniste estrogena.
Ispitivanje regeneraciie bubrega
[0309]Uloga agonista prostaglandina u regeneraciji bubrega je istraživana na osnovu sposobnosti Prostaglandina E2(PGE2) ili agonista prostaglandina da indukuju pojavu koštanog morfogenetičkog proteina 7 (BMP-7) u prirodnom tipu 293S ćelija i u 293S ćelijama transfektovanim sa EP2.
[0310]Metodi: 293S i EP2 293S ćelije se razvijaju u Dulbecco's Modified Egale medijumu (DMEM, Gibco, BRL; Gaithersburg, MD). Jedan dan pre tretmana sa PGE2i nekim agonistom prostaglandina, ćelije se prenesu u posudu u gustini od 1.5 xl0<6>ćelija/10 cm. Generalno, približno 16 do 24 sata kasnije jedan sloj ćelija se jedanput ispere sa OptiMEM (Gibco, BRL; Gaithersburg, MD) a zatim dodavanjem 10 ml OptiMEM/posuda u prisustvu i bez prisustva vehikuluma (DMSO), PGE2(lO^M) ili agonista prostaglandina (10"<*>M). Ćelije se sakupe i RNA se ekstrahuje nakon 8,16 i 24 sata. Analiza tačaka severnog dela ukupne RNA (20 mg/linija) se izvodi ispitivanjem tačaka probom sa<32>P-obeleženim BMP-7. Tačke su prilagođene za RNA učitavanja hibridizacijom sa<32>P-obeleženim 18s ribozomalnom RNA probom. PGE2i agonisti prostaglandina indukuju pojavu BMP7 u EP2293S ćelijama na vremenski zavistan način. Ovakva indukcija pojave generalno nije primećena u liniji parentalnih ćelija. Poznata uloga BMP-7 u regeneraciji bubrega i sposobnost agonista prostaglandina da indukuju pojavu BMP-7 u 293S ćelijama bubrega na specifičan način, u zavisnosti od vremena i receptora, ukazuje na ulogu agonsta prostaglandina u regeneraciji bubrega.
[0311]Primerna jedinjenja iz ovog pronalaska može da bude bilo kojim načinom koji oslobađa jedinjenje iz ovog pronalaska sistemski i/ili lokalno (na primer, na mestu frakture kostiju, osteotomije ili ortopedske hirurške intervencije). Ovi postupci obuhvataju oralne, parenteralne, intraduodenalne načine, itd. Generalno, jedinjenja iz ovog pronalaska se primenjuju oralno, ali parenteralna primena (na primer, intravenozno, intramuskularno, transdermalno, subkutano, rektalno ili intramedularno) može da se upotrebi kada, na primer, oralna primena ne odgovara cilju ili kada pacijent nije u stanju da proguta lek.
[0312]Jedinjenja se koriste za tretman i poboljšanje zarastanja fraktura kostiju i osteotomija lokalnom aplikacijom (na primer, na mestima fraktura kostiju osteotomijom) jedinjenja iz ovog pronalaska ili njihovih kompozicija. Jedinjenja iz ovog pronalaska se nanose na mesta fraktura kostiju ili osteotomija, na primer, ili putem injekcije jedinjenja u pogodnom rastvaraču (na primer, neki uljani rastvarač kao Stoje arahidisovo ulje) na mestu rasta hrskavice ili, u slučaju otvorene hirurške intervencije, lokalnom aplikacijom na to mesto ovakvih jedinjenja u odgovarajućem nosaču ili razblaživaču kao što su koštani vosak, demineralizovani prašak za kosti, polimemi koštani cementi, koštane zaptivne mase, itd. Alternativno, loklana aplikacija može da se izvede nanošenjem rastvora ili disperzije jedinjenja u pogodnom nosaču ili razblaživaču na površinu, ili inkorporianjem u čvrste ili polu-čvrste implante koji se uobičajeno koriste u ortopedskoj hirurgiji, kao što su mreže od sintetičkih vlakana, gel-pena, kiel-kost ili proteze.
[0313]Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu takođe da se aplikuju lokalno na mestu frakture ili osteotomije u pogodnom nosaču ili razblaživaču u kombinaciji sa jednim ili više anaboličkih sredstava ili koštanih antiresorptivnih sredstava koja su prethodno opisana.
[0314]Ovakve kombinnacije, u okviru ovog pronalaska, mogu da se primene istovremeno ili pojedinačno bilo kojim redosledom, ili može da se primeni pojedinačna farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kako je prethodno opisano, i drugo jedinjenje koje je prethodno opisano, u farmaceutski prihvatljivom nosaču ili razblaživaču.
[0315] Na primer, anaboličko koštano sredstvo može da se koristi u ovom pronalasku samo ili u kombinaciji sa nekim anti-resoiptivnim sredstvom u toku tri meseca do tri godine, a nakon toga se koristi samo neko anti-resorptivno sredstvo u toku tri meseca do tri godine, uz mogućnost ponavljanja celokupnog ciklusa tretmana. Alternativno, na primer, koštno anaboličko sredstvo može da se koristi samo ili u kombinaciji sa anti-resorptivnim sredstvom u toku tri meseca do tri godine, a nakon toga se koristi samo anti-resorptivno sredstvo do kraja života pacijenta. Na primer, u jednom preferiranom načinu primene, jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kako je prethodno opisano, može da se primenjuje jednom dnevno, a drugo jedinjenje, kako je prethodno opisano, (na primer, agonist/antagonist estrogena) može da se primenjuje jednom dnevno ili u višestrukim dozama. Alternativno, na primer, u narednom preferiranom načinu primene, dva jedinjenja mogu da se primene istovremeno, pri čemu jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, kako je prethodno opisano, može da se primenjuje jednom dnevno u toku vremenskog perioda koji je dovoljan da se koštana masa uveća do vrednosti koja je iznad granice rizika od frakture kostiju (studija Svetske zdravstvene organizacije "Assessment of Fracture Risk i its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843") a zatim se primenjuje drugo jedinjenje, kako je prethodno opisano (na primer, agonst/antagonist estrogena) u obliku jedne ili višestrukih doza. Preferirano je da se prvo jedinjenje, kako je prethodno opisano, primenjuje jedanput dnevno u obliku koji omogućava brzo oslobađanje, kao što je oslobađanje oralnim putem.
[0316] U svakom slučaju, količina i tajming primene jedinjenja će, naravno, zavisiti od subjekta koji se tretira, od ozbiljnosti stanja, od načina primene i od procene ordinirajućeg lekara. Prema tome, iz razloga varijacija od pacijenta do pacijenta, doze koje su niže date su uputstvo, a lekar može da menja doze leka kako bi se ssproveo tretman (na primer, povećanje koštane mase) za koji lekar smatra daje odgovarajući za pacijenta. Kada se ima u vidu stepen željenog tretmana, lekar mora da računa na različite faktore, kao što su početni nivo koštane mase, godine pacijenta, postojanje prethodnih bolesti kao i prisustvo drugih oboljenja (na primer, kardiovaskularnih bolesti).
[0317] Generalno, koristi se neka količina jedinjenja iz ovog pronalaska koja je dovoljna da uveća koštanu masu do vrednosti koja je iznad granice rizika od frakture kostiju (kako je detaljno dato u prethodnoj, ovde citiriranoj, studiji Svetske zdravstvene organizacije).
[0318] Generalno, efektivna doza za anabolička sredstva koja se koriste u ovom pronalasku, kako je prethodno opisano, je u rasponu od 0.001 do 100 mg/kg/dan, preferirano 0.01 do 50 mg/kg/dan.
[0319] Naredni paragrafi daju preferirane raspone doza za različita anti-resorptivna sredstva.
[0320] Količina anti-resorptivnog sredstva koja se koristi, određuje se njegovim delovanjem kao sredstva za inhibiciju gubitka kostiju. Ova aktivnost je određena pomoću farmakokinetike pojedinačnog jedinjenja i pomoću njegove minimalne u odnosu na maksimalnu efektivnu dozu za inhibiciju gubitka kostiju, koristeći protokol kako je gore opisano (na primer, estrogen/antagonist estrogen protokol).
[0321]Generalno, neka efektivna doza za anti-resorptivno sredstvo je približno 0.001 mg/kg/dan do približno 20 mg/kg/dan.
[0322]Generalno, efektivna doza za progestine je približno 0.1 do 10 mg dnevno; preferirana doza je približno 0.25 do 5 mg dnevno.
[0323] Generalno, efektivna doza za polifosfonate se određuje standardnim ispitivanjem njihove potencije kao sredstva za inhibiciju resorpcije kostiju.
[0324] Rasponi za dnevnu primenu nekih polifosfonata su od približno 0.001 mg/kg/dan do približno 20 mg/kg/dan.
[0325]Generalno, efektivna doza za tretman u okviru ovog pronalaska, na primer, za tretman resorpcije kostiju iz ovog pronalaska, za agoniste/antagoniste estrogena iz ovog pronalaska, je u rasponu od 0.01 do 200 mg/kg/dan, preferirano 0.5 do 100 mg/kg/dan.
[0326]Posebno, efektivna doza za droloksifen je u rasponu od 0.1 do 40 mg/kg/dan, preferirano 0.1 do 5 mg/kg/dan.
[0327]Posebno, efektivna doza za raloksifen je u rasponu od 0.1 do 100 mg/kg/dan, preferirano 0.1 do 10 mg/kg/dan.
[0328]Posebno, efektivna doza za tamoksifen je u rasponu od 0.1 do 100 mg/kg/dan, preferirano 0.1 do 5 mg/kg/dan.
[0329]Posebno, efektivna doza za 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenoksi]-benzo[b]tiofen-6-ol je 0.001 do 1 mg/kg/dan.
[0330]Posebno, efektivna doza za
cis-6-(4-lfuoro-feml)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetraMdronaftale (-)-cis-6-feml-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronatfalen-2-ol; cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; cis-l-(6'-pirolodinoetoksi-3'-pMdil)-2-l-(4'-pkolidinoetoksifenil)-2-(4"-fluorofe^ cis-8-(4-rudroksiferul)-5-(4-(2-piperidm-l-il-etoksi)-feml)-5,6,7,8-tetr^ ili l-(4'-pirolidinoletoksifeml)-2-fenil-6-hito u rasponu od 0.0001 do 100 mg/kg/dan, preferirano 0.001 do 10 mg/kg/dan.
[0331]Posebno, efektivna doza za 4-hidroksitamoksifen je u rasponu od 0.0001 do 100 mg/kg/dan, preferirano 0.001 do 10 mg/kg/dan
[0332]Jedinjenja iz ovog pronalaska se generalno primenjuju u obliku kompozicije koja uključuje najmanje jedno jedinjenje iz ovog pronalaska, zajedno sa farmaceutski prihvaljivim vehikulumom ili razblaživačem. Prema tome, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se primene pojedinačno ili zajedno u bilo kom uobičajenom doziranom obliku za oralnu, parenteralnu, rektalniu ili transdermalnu primenu.
[0333]Za oralnu primenu, farmaceutska kompozicija može da bude u obliku rastvora, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praškova i slično. Tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što su natrijum citrat, kalcijum karbonat i kalcijum fosfat, se izrađuju zajedno sa različitim dezintegratorima, kao što su škrob, a preferirano krompirov ili tapioka škrob, i izvesni kompleksi silikata, zajedno sa vezivnim sredstvima kao što su polivinil pirolidon, saharoza, želatin i akacija. Dodatno, lubrikantna sredstva, kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk, su često vrlo korisna u svrhu tabletiranja. Čvrste kompozicije sličnog tipa se takođe koriste kao punioci u meko i čvrsto punjenim želatinskim kapsulama; preferirani materijali u ovu svrhu su takođe laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli velike molekulske težine. Kada se za oralnu primenu žele vodene suspenzije i/eliksiri, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se kombinuju sa različitim sredstvima za zaslađivanje, sredstvima za korigovanje ukusa, sredstvima za bojenje, emulgatorima i/ili sredstvima za suspendo<y>anje, kao i razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i veliki broj sličinih kombinacija.
[0334]Za parenteralnu primenu, mogu da se koriste rastvori u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom propilen glikolu, kao i sterilni vodeni rastvori odgovarajućih soli rastvorljivih u vodi. Ovakvi vodeni rastvori mogu da budu odgovarajuće puferovani, u koliko je potrebno, a tečni razblaživač se prvo izotonizira sa odgovarajućom količinom soli ili glukoze. Ovi vodeni rastvori su posebno pogodni za intravenske, intramuskularne, subkutane i intraperitonealne injekcije. U vezi sa tim, svi sterilni vodeni medijumi koji se koriste se lako dobijaju standardnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima sa iskustvom u tehnici.
[0335]U svrhu transdermalne (na primer, topičke) primene, izrađuju se razblaženi sterilni, vodeni ili delimično vodeni rastvori (uobičajena koncentracije od približno 0.1% do 5%), ili drugi rastvori slični prethodno opisanim parenteralnim rastvorima.
[0336]Postupci za izradu različitih farmaceutskih kompozicija sa nekom količinom aktivnog sastojka su poznati, ili će biti jasni u svetlu ovih otkrića, stručnjacima sa iskustvom u tehnici. Za primere postupaka izrade farmaceutskih kompozicija videti Remineton' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companv, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
[0337]Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu da sadrže 0.1%-95% jedinjenja iz ovog pronalaska, preferirano l%-70%. U svakom slučaju, kompozicija ili formulacija koja se primenjuje sadrži količinu jedinjenja iz ovog pronalaska u nekoj količini koja je efektivna za
tretman oboljenja/stanja subjekta koji se tretira, na primer, oboljenja kostiju.
[0338] Mada ovaj pronalazak ima aspekt koji je u vezi sa povećanjem i održavanjem koštane mase tretmanom sa kombinacijom aktivnih sastojaka koji mogu da se primene razdvojeno, pronalazak se takođe odnosi na kombinovanje razdvojenih farmaceutskih kompozicija u obliku kita. Kit uključuje dve razdvojene farmaceutske kompozicije: jedinjenje Formule I ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja i drugo jedinjenje, kako je prethodno opisano. Kit uključuje kontejner u kome se kompozicije čuvaju razdvojeno, kao što su podeljena boca ili podeljena blister folija, međutim, razdvojene kompozicije mogu takođe da se nalaze unutar jednog, nepodeljenog kontejnera. Uobičajeno, kit uključuje uputstva za primenu razdvojenih komponenti. Kit oblik ima posebne prednosti kada je preferirano da se razdvojene komponente primenjuju u različitim doznim oblicima (na primer, oralno i parenteralno), kada se primenjuju u različitim intervalima doziranja, ili kada ordinirajući lekar želi promene pojedinačnih komponenti kombinacije.
[0339] Primer ovakvog kita je takozvano blister pakovanje. Blister pakovanja su dobro poznata u pakerskoj industriji i veoma mnogo se koriste za pakovanje farmaceutskih jeiničnih doznih
oblika (tablete, kapsule i slično). Blister pakovanja se-generalno sastoje od podloge od relativno čvrstog materijala koji je prekriven folijom, preferirano od transparentnog plastičnog materijala. U toku procesa pakovanja se u plastičnoj foliji formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje se pakuju. Sledeće, tablete ili kapsule se stavljaju u udubljenja i list relativno čvrstog materijala se zalepi preko plastične folije na strani folije koja je nasuprot
pravca u kome su pravljena udubljenja. Kao rezultat toga, tablete ili kapsule se nalaze u udubljenjima između plastične folije i pokrivača. Preferirano, čvrstina pokrivača je takva da
tablete ili kapsule mogu da se izvade iz blister pakovanja pritiskom ruke na udubljenje, pri čemu se napravi otvor na pokrivaču na mestu udubljenja. Nakon toga, tableta ili kapsula može da se izvadi ovakvim otvaranjem.
[0340] Može da bude poželjno da se obezbedi uputstvo na kitu, na primer, u obliku brojeva pored tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima kada se uzima dozirani oblik. Naredni primer ovakvog uputstva je kalendar na kartici, kao na primer, "Prva nedelja, ponedeljak, utorak,....Druga nedelja, ponedeljak, utorak " itd. Druge varijacije uputstva će biti lako razumljive. "Dnevna doza" može da bude jedna tableta ili kapsula ili nekoliko tableta ili kapsula koje se uzimaju u toku dana. Takođe, dnevna doza jedinjenja Formule I ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja može da se sastoji od jedne tablete ili kapsule, dok dnevna doza drugog jedinjenja može da sadrži nekoliko tableta ili kapsula i obrnuto. Uputstvo treba da sadrži i ovo.
[0341]U narednom specifičnom aspektu ovog pronalaska, obezbeđen je dispenzer koji je dizajniran tako da izdvoji dnevnu dozu u vreme kada treba da se upotrebi. Preferirano, dispenzer je opremljen uputstvom tako daje dalje obezbeđeno pridržavanje režima primene. Primer ovakvog uputstva je mehanički brojač koji pokazuje broj dnevnih doza koje treba izdvojiti. Naredni primer ovakvog uputstva je mikročipovana memorija na baterije povezana sa displejom ili zvučnim signalnim podsetnikom koji, na primer, očitava datum kada je uzeta poslednja dnevna doza i/ili podseca pacijenta kada treba da se uzme naredna doza.
[0342]Jedinjenja iz ovog pronalaska, ili sama ili u kombinaciji jedno sa drugim, ili u kombinaciji sa drugim jedinnjenjima, generalno se primenjuju u pogodnoj formulaciji. Naredni primeri formulacija sudati samo kao ilustracija i nemaju za cilj da ograniče okvir ovog pronalaska.
[0343]U formulacijama koje slede, "aktivni sastojak" označava jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska.
Formulacija 1: Želatinske kapsule
[0344]Čvrste želatinske kapsule se izrađuju na sledeći način:
[0345]Formulacija tablete se izrađuje korišćenjem sledećih sastojaka:: Formulacija 2: Tablete
[0346]
[0347]Komponente se izmešaju i komprimuju da se formiraju tablete.
[0348]Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži 0.25-100 mg aktivnih sastojaka se izrađuju na sledeći način: Formulacija 3: Tableta[03491
[0350]Aktivni sastojci, škrob i celuloza, se propuste kroz U.S. sita No. 45 meša i dobro izmešaju. Rastvor polivinil pirolidona se izmeša sa dobijenim praškom i smeša se propusti kroz U.S. sito No. 14 meša. Tako dobijene granule se suše na 50° - 60 °C i propuste kroz U.S. sito No. 18 meša. Natrijum karboksimetil škrob, magnezijum stearat i talk se prethodno propuste kroz U.S. sito No. 60 a nakon toga se dodaju granulama i nakon mešanja se komprimuju na
tabletnoj mašini da se dobiju tablete.
[0351]Suspenzije, od kojih svaka sadrži 0.25-100 mg aktivnog sastojka po 5 ml doze se izrađuju na sledeći način:
Formulacija 4: Suspenzije
[0352]
[0353]Aktivni sastojak se propusti kroz U.S. sito No. 45 meša i izmeša sa riatrijum karboksimetil celulozom i sirupom da se formira meka pasta. Rastvor benzoatne kiseline, korigens ukusa i boja se razblaže sa jednim delom vode i uz mešanje dodaju u formiranu pastu. Nakon toga se doda preostali deo vode da se dobije tražena zapremina.
[0354] Aerosol rastvor se izrađuje tako da sadrži sledeće sastojke: Formulacija 5: Aerosol
[0355]
[0356] Aktivni sastojak se izmeša sa etanolom i mešavina se doda u deo propelanta, ohladi na 30 °C i prenese u uređaj za punjenje. Potrebna količina se nakon toga ubaci u kontejner od nerđajućeg čelika i razblaži sa preostalom količinom propelanta. Nakon toga se na kontejner stavi ventil za odmeravanje jedinične doze.
[0357] Supozitorije se izrađuju na sledeći način:
Formulacija 6: Supozitorije
[0358]
[0359] Aktivni sastojak se propusti kroz U.S. sita No. 60 meša i suspenduje u gliceride zasićenih masnih kiselina koji su prethodno otopljeni koristeći najmanju moguću potrebnu toplotu. Mešavina se nakon toga sipa u kalupe za supozitorije baždarene na 2 grama i ostavi da se ohladi.
[0360] Intravenozna formulacija se izrađuje na sledeći način:
Formulacija 7: Intravenski rastvor
[0361]
[0362] Rastvor sa premoćnim sastojcima se na pacijentu primenjuje intravenski brzinom od približno 1 ml po minutu.
[0363] Prethodno navedeni aktivni sastojak može takođe da bude kombinacija sredstava.
[0364] Skraćenice "Me", "Et", "iPr", "Tf', "Bu", "Ph", "EDC" i "Ac", kada se ovde koriste, definišu nazive "metil", "etil", izopropil", "triflil", "butil", "fenil", "l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid bidrohlorid" i "acetil", tim redom.
OPŠTE EKSPERIMENTALNE PROCEDURE
[0365] U koliko nije drugačije navedeno, sve reakcije se izvode u inertnoj atmosferi kao što je azot (N2).
[0366] NMR spektar se beleži na Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, Califomia), Bruker AM-300 spectrometru (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) ili Varian Unity 400 na približno 23°C pri 300 ili 400 MHz za proton i 75.4 MHz za ugljenik nukleus. Hemijske promene se izražavaju u delovima po milion izdvojenim iz trimetilsilana. Oblici pikova se označavaju na sledeći način: s, singlet; d, dablet; t; triplet, q, qvartet; m, multlplet; bs=prost singlet. Rezonance koje su označene kao promenljiva ne pojavljuju se u posebnom NMR eksperimentu gde se uzorak izmućka sa nekoliko kapi D20 u istom rastvaraču. Atmosferski pritisak hemijske jonizacije (APCI) masenog spektra se dobija na Fizons Platform II Spectrometer. Maseni spektar hemijske jonizacije se dobija na Hewlett-Packard 5989 instrumentu (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, Califomia) Oonizacija amonijaka, PBMS). Kada je opisan intenzitet jona koji sadrže hlor ili brom dobija se očekivani odnos intenziteta (aproksimativno 3:1 zajone koji sadrže35CI/<37>CI-) i 1:1 zajone koji sadrže79Br/<81>Br-) a dat je intenzitet samo zajone niže mase.
[0367] Hromatografija na koloni se izvodi ili sa Baker Silica Gel (40 (xm) (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ.) ili sa Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstovra, NJ.) u staklenim kolonama pod malim pritiskom azota. Radijalna hromatografija se izvodi na Chromatotron® (model 7924T, Harrizon Research). Hromatografija pod srednjim pritiskom se izvodi na Flash 40 Biotage Svstem (Biotage Ine, Dyax Corp., Charlottesville, Virginia). U koliko nije drugačije navedeno, reagensi koji se koriste su dobijeni iz komercijalnih izvora. Dimetilformamid, 2-propanol, acetonitril, metanol, tetraMdrofuran i dihlormetan, kada se koriste kao rastvarači u reakcijama, su u anhidrovanom obliku nabavljeni od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Nazivi "koncentrovani" i "koevaporacija" se odnose na uklanjanje rastvarača na vodenom aspiratoru pod pritiskom na rotacionom evaporatoru na temperaturi kupatila nižoj od 45°C. Reakcije koje se izvode na "0-20 °C" ili "0-25°C" se izvode uz prethodno hlađenje posuda u izolovanom ledenom kupatilu koje se ostavi da se zagreje do sobne temperature u toku nekoliko
sati. Skraćenice "min" i "h" se odnose na "minute" i "sate" tim redom.
Primer 1
!-(( 4- Butil- benzilV ( piridin- 3 - sulfonil VaminoVheptanoatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0368]metil estar 7-( 4- Butil- benzilaminoVheptanoatne kiseline. Rastvor hidrohlorida metil estra 7-amino-heptanoatne kiseline, izrađen u Izradi 1, (1.12 g, 5.9 mmol), 4-butil-benzaldehida (0.915 g, 5.65 mmol) i trietilamina (0.83 mL, 5.98 mmol) u 20 mL MeOH se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja na 0°C, doda se NaBFL; (0.342 g, 9.04 mmol) i reakcija se meša 15 minuta na sobnoj temperaturi. Mešavina se neutrališe sa 1:1 NaHCC^HjO i MeOH se ukloni pod vakuumom Dobij eni ostatak se razblaži sa CH2CI2i organski rastvor se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (1.4 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.08-7.38 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.52-2.66 (m, 4H), 2.25 (t, 2H), 1.53-1.63 (m, 6H), 1.25-1.40 (m, 6H), 0.85 (t, 3H); MS 306 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0369]metil estar 7-( f4- Butil- benzil)-( piridin- 3- sulfonil)- amino)- heptanoatne kiseline. Rastvor metil estra 7-(4-butil-benzilamino)-heptanoatne kiseline izrađene u primeru 1, Faza A (0.10 g, 0.33 mmol), N,N-diizopropiletilamina (0.85 g 0.66 mmol) i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, izrađen u Izradi 2, (0.070 g, 0.33 mmol) u 3 mL CH2CI2se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa CH2CI2i organski rastvor se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko MgS04filtrira i koncentruje pod vakuumom. Proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (10% EtOAc/heksani do 30% EtOAc/heksani) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.01 (s, IH), 8.75 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.41 (dd, IH), 7.23 (m, 4H), 4.30 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.10-1.58 (m, 12H), 0.87 (t, 3H); MS 447 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0370]7-( f4- Butil- benzilV( piridin- 3- sulfoml")- aminoVheptanoatna kiselina. Rastvor metil estra 7-((4-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-heptanoatne kiseline izrađen u Primeru 1, Faza B (0.040 g, 0.158 mmol), u 2 mL MeOH i 0.5 mL 2N rastvora NaOH se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina se neutrališe sa 2N rastvorom HC1 i razblaži sa CH2CI2. Organski sloj se ispere sa IN rastvorom HC1 i vodom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Proizvod se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (2% MeOH/CH2Cl2do 5% MeOH/CH2CI2) da se dobije naslovljeno jedinjenje (42 mg).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.09 (s, IH), 8.77 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.48 (dd, IH), 7.09 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.12-1.58 (m, 12H), 0.88 (t, 3H); MS 431 (M-l).
PTimeri la- lan
[0371] Primeri la-lan se izrađuju od odgovarajućih početnih materijala na način analogan postupku iz Primera 1, uz odstupanje u vremenu reakcije, temperaturi i reagensima kako je navedeno.
Primer la
7-( Benzensulfonil-( 4- butU- benzilVamino')- heptanoatna kiselina
[0372] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.83 (d, 2H), 7.51-7.59 (m, 3H), 7.11 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.51 -1.59 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 4H), 1.08-1.15 (m, 4H), 0.91 (t, 3H); MS 430 (M-l).
Primer lb
( 3-((( l- Metil- lH- mdol- 3- ilmetil)-( pirid^
[0373] lH NMR (400 MHz, (CDCI3) 8 8.93 (s, IH), 8.66 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.01 -7.37 (m, 9H), 6.77 (s, IH), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.52 (s, 2H); MS 448 (M-l).
Primer lc
( 3-((( 5- Feml- furan- 2- ilmetil)-( piridm- 3- sulfonil)- amino)- metil)- fenil)- aceta
[0374] 'H NMR (400 MHz, (CDCI3) 8 8.02 (d, IH), 7.22-7.34 (m, 12H), 6.42 (d, IH), 6.17 (d, IH), 4.45 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS 461 (M-l).
Primer ld
( 3-((( 5- Berizil- piridin- 2- ilmetil)-( pMdm- 3- smforul)- amino)- me^
[0375] Faza A: Vreme reakcije 3.5 h na sobnoj temperaturi.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.97 (s, IH), 8.71 (d, IH), 8.15 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.04-7.34 (m, 10H), 4.54 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 2H); MS 486 (M-l).
Primer le
3-((( 4- Fenetilsulfanil- benzil)-( piridm- 3- su^
[0376] Faza A: Vreme reakcije 4 h na sobnoj temperaturi.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.00 (d, IH), 7.50 (bs, IH), 6.90-7.38 (m, 15H), 4.31 (s, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.87 (t, 2H);
MS 531 (M-l).
Primer lf
n-((( 3- Hidroksi4- propoksi- benzu)-( piirdin- 3- sulfo^
[0377] Faza A: Vreme reakcije 3.5 h na sobnoj temperaturi.<[>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.95 (s, IH), 8.72 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.37 (m, IH), 7.13-7.23 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.55-6.68 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.99 (t, 3H).
Primer lg
( 3-( r( 4- Pentil- berizil)-( piridin- 3- sulfonilVarmnoVmetil)- fenilVacetatna kiselina
[0378] Faza A: Vreme reakcije 3.5 h na sobnoj temperaturi. !H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.00 (d, IH), 7.39 (m, IH), 7.14-7.26 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 6H), 4.35 (s, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 0.88 (t, 3H); MS 465 (M-l).
Primer lh
Q-((( 4- Meitisulfamoil- bermiy( piridm- 3- su^
[0379] Faza A: Vreme reakcije 3.5 h na sobnoj temperaturi.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.06 (s, IH), 8.85 (s, 1H), 8.16 (d, IH), 7.53-7.64 (m, 3H), 6.91-7.26 (m, 6H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); MS 488 (M-l).
Primer li
(' 3- f(( 4- izopropoksi- benzilV( pirimn- 3- sulfomlVamino)- metil' l- fenilVacetatna kiselina
[0380] Faza A: Vreme reakcije 3.5 h na sobnoj temperaturi.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.97 (s, IH), 8.74 (s, IH), 8.03 (m, IH), 7.42 (m, IH), 6.94-7.25 (m, 6H), 6.72 (m, 2H), 4.48 (m, IH), 4.32 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 1.29 (t, 6H); MS 453 (M-l).
Primer lj
n-(( f4- Hlor- tiofen- 2- ilmetilWpiridin^
[0381] Faza A: Vreme reakcije 3.5 h na sobnoj temperaturi. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.01 (s, IH), 8.79 (s, IH), 8.07 (d, IH), 7.45 (m, IH), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, IH), 7.10 (s, IH), 7.07 (s, IH), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.60 (s, 2H); MS 435 (M-l).
Primer lk
( 3- f(( 4- Butil- benzilV( 4- nitro- benzensmfomlVammoVmetil)- femlVacetato
[0382] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.23 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 2H), 695-7.02 (m, 6H), 4.32 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.89 (t, 3H); MS 495 (M-l).
Primer 11
G-((( 4- Butil- benzilW4<iia^
[03831 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.21 (d, IH), 7.67-7.84 (m, 3H), 6.89-7.24 (m, 8H), 4.46 (s, IH), 4.38 (s, IH), 4.32 (m, 2H), 3.54 (s, IH), 3.38 (s, IH), 2.55 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.29 (s, IH), 0.89 (t, 3H); MS 475 (M-l).
Primer lm
( 3- <Y( 4- BunU- benzil)-( 3- fluo^
[0384]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.58 (m, IH), 7.45 (m, IH), 6.92-7.24 (m, 10H), 4.29 (m, 4H), 3.52 (d, 2H), 2.52 (d, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.90 (m, 3H); MS 468 (M-l).
Primer ln
( 3-((( 4- ButU- benzilM5- pMdm- 2- il- tiofen- 3- smfomB^
[0385] Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa taeulaminom. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.81 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 6H), 6.94-7.16 (m, 6H), 4.29 (d, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS.533(M-1).
Primer lo
( 3-((( 4- Butil- benzjl)-( toluen- 4- sulforul)- amino)- metil)- fenil)- acetatna kiselina
[0386] Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa metilaminom. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.71 (d, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 6.87-7.01 (m, 2H), 4.26(d, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 464 (M-l).
Primer lp
( 3-(( Q. 3- Dimdro- benzo[ 1. 41dioksin- 6- ilmetil)-( pMdin- 3- sulfom
kiselina
[0387]<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (s, lH),8.76(s, lH),8.02(d, IH), 7.40 (m, IH), 7.14-7.26 (m, 2H), 7.02 (d, IH), 6.96 (s, IH), 6.72 (d, IH), 6.59 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 4H), 3.55 (s, 2H); MS 453 (M-l).
Primer lq
( 3- ffl3ecrzofWan- 2- ilmetil- fpm kiselina
[0388] *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.05 (s, lH),8.66(s, IH), 8.04 (d, IH), 7.11-7.42 (m, 9H), 6.44 (s, IH), 4.45 (s, IH), 4.39 (s, IH), 3.59 (s, IH); MS 435 (M-l).
Primer lr
( 3-((( 4- Butil- benzil)-( l -metil-1 H.imifla7: oM. sulfonil)- arru^ o)- metil)- fenil)- acetatna kiselina
[0389] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.58 (s, IH), 7.28 (s, IH), 6.99-7.26 (m, 8H), 4.33 (d, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 454 (M-l).
Primer ls
( 3-((( 4- irmdazol- l- il- benzilH^
[0390]<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.45 (m, IH), 9.44 (s, IH), 9.03 (m, IH), 8.91 (d, IH), 8.19 (t, IH), 8.04 (m, IH), 7.77 (s, 1H),7.61 (d, 2H), 7.53 (d,2H), 7.11 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.33 (s, 2H); MS 461 (M-l).
Primer lt
G-(,(( Pmdin- 3- sulfoml)- f4- pMmidm- 2- U- benzilVamino)- metn)- fenilVacetama kiselina
[0391] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.10 (s, IH), 8.80 (m, 3H), 8.14 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 7.47 (m, IH), 7.06-7.25 (m, 6H), 6.83 (s, IH), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 2H); MS 473 (M-l).
Primer lu
( 3-^( PMdm- 3- sulfonilV( 4- tiazol- 2- il- benzil)- aminoVmetilVfenin- acetatna kiselina
[0392] 1HNMR(400MHz,CDCI3)8 9.11 (s, IH), 8.85 (s, IH), 8.15 (d, IH), 7.87 (s, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (m, IH), 7.37 (s, IH), 7.07-7.27 (m, 6H), 6.83 (s, IH), 4.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.41 (s, 2H).
Primer lv
( 3- C (( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- smfoml V( 4- tiazol- 2- il- benzilVammoVmetin- fenil")- acetatna
kiselina
[0393] Faza B: N,N-diizopropileitlamin je zamenjen sa trietilaminom.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.85 (s, IH), 7.59 (m, 2H), 7.47 (s, IH), 7.34 (s, IH), 7.07-7.25 (m, 6H), 6.88 (s, IH), 4.46 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.40 (s, 2H); MS 483(M-1).
Primer lw
( 3-((( 4- Dimemamino- bermlV( pirid^
[0394] Faza A: Vreme reakcije 4 h na sobnoj temperaturi. Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.09 (d, IH), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.93-6.99 (m, 7H), 6.65 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.89 (s, 6H); MS 438 (M-l).
Primer lx
(3-(((4-Cikloheksil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina
[0395]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom. IH NMR (400 MHz, CDCb) 5 8.95 (s, IH), 8.73 (d, lH),8.00(d, IH), 7.39 (m, IH), 7.17 (t, IH), 7.13 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, IH), 6.73 (d, 1H),6.61 (s, IH), 4.54 (s, 2H), 4.34 (s, 4H), 2.43 (m, IH), 1.81 (d, 4H), 1.37 (t, 4H), 1.23 (m, IH); MS 495 (M+l), 493 (M-l).
Primer lv
( 3-( Y f 2- f 3. 5- DiMor- fenoksi)- etil)-( pm^ kiselina
[0396]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.07 (s, IH), 8.78(d, IH), 8.12 (d, IH), 7.47 (m, IH), 7.25 (m, IH), 6.82-6.91 (m, 4H), 6.53 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.54 (t, 2H); MS 511 (M+l), 509 (M-l).
Primer lz
G-((( 4- Dimetilamino- benzilV( piri^
[0397] Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.91 (s, IH), 8.79(m, IH), 8.04 (d, IH), 7.43 (m, IH), 7.16 (t, IH), 6.94 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 6.49 (s, IH), 4.51 (s, 2H), 4.28 (s, 4H), 2.91 (s, 6H); MS 456 (M+l), 454 (M-l).
Primer laa
G-( r( 4- terc- Butil- benzilV( piridin- 3- sulfonil)- amino)- metil)- fenoksi)- acetatna kiselina
[0398]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenj en sa trietilaminom.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.95 (s, IH), 8.74(s, IH), 7.99 (d, lH),7.39(m, IH), 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, IH), 7.04 (d, 2H), 6.81 (d, lH),6.72(d, lH),6.62(s, IH), 4.55(s, 2H), 4.35 (s, 4H), 1.27 (s, 9H); MS 469 (M+l), 467 (M-l).
Primer lab
( 3-((( 3-( 3- Hlor- femiypropil>fpiridm- 3- sm
[0399]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (s, IH), 8.77 (d, IH), 8.07 (d, IH), 7.48 (m, IH), 7.21 (m, 2H), 6.91 (s, IH), 6.86 (m, 3H), 6.78 (s, IH), 4.61 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.43 (t, 2H), 1.68 (m, 2H); MS 475 (M+l), 473 (M-l).
Primer lac
(" 3-(( f4- terc- BuitI- berizilVfl- medl- lH- unidazol- 4- sulfomlVammoVmed^
kiselina
[0400]Faza B: N,N-cuizopropuetilamin je zamenjen sa trietilaminom. 'H NMR (400 MHz,
CDCI3) 8 7.66 (s, IH), 7.08-7.31 (m, 6H), 6.70-6.78 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.35 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); MS 469.9 (M-l).
Primer lad
( 3-( V( 4- Cikloheksil- benzifWpiirdin- S- smfonilVaminoVmetilVfertilVacetaota kiselina
[0401]Faza B*. N,N-diizopropiletilarnin je zamenjen sa trietilaminom. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (bs, IH), 8.75 (bs, IH), 7.98 (d, IH), 7.39 (bs, IH), 6.97-7.25 (m, 8H), 4.36 (d, 4H), 3.54 (s, 2H), 2.44 (s, IH), 1.72-1.82 (m, 4H), 1.24-1.36 (m, 5H); MS 476.9 (M-l).
Primer lae
( 3-((( l-Metil-lH- irmdazol- 4- s<m>ofnilV(4- fenoksi-benzilVaminoVmetilVfemlVacetataak^
[0402]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.52 (s, IH), 7.06-7.37 (m, 10H), 6.94 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.38 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 1.72-1.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H); MS 490 (M-l).
Primer laf
G-((( 4- Fenolcsi- benzilWpiridin- 3- swfomD- a^
[0403]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.00 (bs, IH), 8.76 (bs, IH), 8.04 (d, IH), 7.41 (t, IH), 7.35 (m, IH), 6.86-7.32 (m, 10H), 6.84 (d, 2H), 4.37 (d, 4H), 3.54 (s, 2H); MS 487 (M-l).
Primer lag
G-( V( 4-( l- Okso- pirolidin- l- il)- benzil)-( pirid^
[0404]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.06 (bs, IH), 8.80 (bs, IH), 8.14 (m, IH), 7.47 (m, IH), 6.96-7.26 (m, 7H), 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.11 (m, 2H); MS 478 (M-l).
Primer lah
G- f^ Benzof 1. 3 ldioksol- 5- ilmetil-( piridin- 3- sulfomlVammoVmetilVfemlVacetatna kiselina
[0405] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (s, lH),8.76(s, lH),8.04(d, IH), 7.41 (m, IH), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.00 (d, IH), 6.94 (s, IH), 6.64 (t, 2H), 6.55 (d, IH), 4.34 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.54 (s, 2H); MS 439 (M-l).
Primer lai
( 3-((( l- Metil- lH- imidazol- 4- sulfonil)-( 4- pirimidin- 5- il- benzil)- amino)- metil)- fenil)- acetatna
kiselina
[0406]Faza B: N,N-diizopropiletilamin je zamenjen sa trietilaminom.<*>H NMR (400 MHz,
CDCI3) 8 9.18 (s, IH), 8.91 (s, 2H), 7.05-7.54 (m, 1 IH), 4.49 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); MS 476 (M-l).
Primer 1 ai
( 3-((( Piircun- 3- sulfonilW4- pirirm^
{0407] 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.17 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.77 (s, IH), 7.57 (m, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.05-7.16 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.45 (s, 2H).
Primer lak
( 3-('( f4- Pirazm- 2- il- benzilV( piridin- 3- smfomlVaminoVmetin- re
[0408] 'H NMR (400 MHz, DMSO-de) 8 9.18 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.83 (d, IH), 8.68 (s, IH), 8.57 (s, IH), 8.25 (d, IH), 7.96 (d, 2H), 7.60 (m, IH), 7.26 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.41 (s, 2H).
Primer 1 al
( 3-((( l - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfoml)-( 4- pir^
kiselina
[0409] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.78 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.54 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.22-7.03 (m, 6H), 6.87 (s, IH), 4.45 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (s, 2H); MS 476 (M-l).
Primer lam
0-((( 4- Butil- benzil)- fenilmetansulfonil- aminoVmetilVfemlVacetatmki
[0410] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.31-6.96 (m, 13H), 4.13 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 464 (M-l).
Primer lan
5-( 3-(( Piirdm- 3- sulfomlH4- tiazol- 2- il- b^
[0411] Faza A: Trietilamin je zamenjen sa N,N-diizopropiletilaminom.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.18 (d, IH), 8.82 (d, IH), 8.05 (d, IH), 7.73-7.20 (m, 8H), 6.60 (d, IH), 4.35 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H).
Primer 2
f3- f(( 2- G- Hlor- fenoksiVetilV( piirdin- 3- sulfonilVaminoVmetilVfenil')- acetatna kiselina
Faza A: Alkilacija
[0412] metil estar ( 3-((( 2-( 3- Hlor- fenoksi)- etil)-( pM^ kiseline. U rastvor natrijum hidrida (60% u mineralnom ulju, 0.016 g, 0.3996 mmol) u 2 ml DMF se doda metil estar (3-((piridin-3-sulfonilamino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline (iz Izrade 14,0.096 g, 0.333 mmol) na 0°C i reakcija se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon hlađenja na 0°C, doda se l-(2 bromo-etoksi)-3-hlor-benzen (iz Izrade 29,0.094 g, 0.399 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. DMF se ukloni pod vakuumom Ostatak se razblaži sa EtOAc i organski rastvor se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu (0.5% MeOH/CH2CI2do 2% MeOH/CH2CI2) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (0.025 g). MS 475 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0413]( 3- ft( 2- f3- Hlor- fenoksiVetilV(' piridin- 3- smfonilVamino)- metilVfenilVacetama kiselina. Rastvor jedinjenja iz Primera 2, Faza A (0.025 g, 0.053 mmol), u 2 mL MeOH i 0.5 mL 2N rastvora NaOH se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina se neutrališe sa 2N rastvorom HC1 i razblaži sa CH2CI2. Organski sloj se ispere sa IN rastvorom HC1 i vodom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu (2% MeOH/CH2CI2do 5% MeOH/CH2CI2) da se dobije naslovljeno jedinjenje (20 mg). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.05 (s, IH), 8.77 (d, IH), 8.11 (d, IH), 7.43 (m, IH), 7.08-7.27 (m, 5H), 6.89 (d, IH), 6.62 (s, IH), 6.55 (d, IH), 4.51 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.59 (s, 4H); MS 495 (M-2).
Primeri 2a- 2c
[0414]Primeri 2a-2c se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 2.
Primer 2a
Trans-( 3-((( 3-( 3. 5- Dimor- fenil)- alil)-( pM( u^
[0415]lU NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.08 (bs, IH), 8.81 (bs, IH), 8.11 (d, lH),7.48(bs, IH), 7.12-7.28 (m, 4H), 6.98 (s, 2H), 6.19 (d, IH), 5.86 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 3.58 (s, 2H).
Primer 2b
( 3-( Y( 2-( 3. 5- DiMor- fenoksi)- etil)-( piirdin- 3- smfo^
[0416] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.96 (bs, IH), 8.70 (bs, IH), 8.04 (d, IH), 7.41 (m, IH), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.86 (s, IH), 6.47 (s, 2H), 4.44 (s. 2H), 3.86 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.31 (m, 2H).
Primer 2c
( 3.((( 4. n- Hicux>ka- heksil>b
[0417]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.91 (bs, IH), 8.72 (bs, IH), 8.03 (d, IH), 7.40 (bs, IH), 7.16-6.99 (m, 7H), 6.81 (s, IH), 4.57 (t, IH), 4.29 (s,4H), 3.43 (m,2H), 1.70 (m, IH), 1.61 (m, IH), 1.32-1.16 (m, 8H), 0.82 (t, 3H).
Primer 3
5-( 3-(( 2- Berusilsulfaml- etiD
Faza A; Reduktivna aminaciia
[0418]terc- butil estar 5-( 3-( 2- Benzilsmfanil- etilamino)- propil)- tioferi- 2- karboksilatne kiseline Faza A se izvodi na način analogan postupku iz Faze A Primera 1.
Faza B: Formiranje amida
[0419]terc- butil estar 5-( 3-(( 2- Benzilsulfanil- eplV( piridm- 3- sulfo karboksilatne kiseline. Faza B se izvodi na način analogan postupku iz Faze Đ Primera 1, osim što se trietilamin koristi umesto N,N-diizopropiletilamina.
Faza C: Hidroliza estra
[0420]S-( 3-(( 2- BenzilsuIfanil- enT)-( piirdin- 3- sul^^ kiseline »TFA. Rastvor terc-butil estra 5-(3-((2-benzilsulfanil-etil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline, izrađen u primeru 3 FazaB (0.038 g) u 1 ml CH2CI2se ohladi na 0°C i doda se 1 mL TFA. Mešavina se zagreje do sobne temperature i meša 1 h. CH2CI2i TFA se uklone evaporacijom, azeotropiraju uz dodavanje CH2CI2da se dobije naslovljeno jedinjenje (46.3 mg). MS 475 (M-l). Primeri 3a-3i se izrađuju od odgovarajućih početnih materijala na način analogan postupku iz Primera 3 uz odstupanje koja su navedena.
Primer 3a
5-( 3-(( 2- Q- Hlor- femlsidfaml)- eti^^
kiseline
[0421] 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.93 (s, IH), 8.78 (d, IH), 8.21 (d, IH), 7.64 (m, IH), 7.57 (s, IH), 7.35 (s, IH), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87 (s, IH), 3.16-3.35 (m, 6H), 2.87 (t, 2H), 1.89 (t, 2H); MS 497,499 (M+).
Primer 3fr
( 3 - Cf ( Piridin- 3 - sulfonil >( 4- tiazol- 2- il- beiml>amino VmetilVfenoksiVacetatna kiselina «2TFA
[0422]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.40 (bs, IH), 8.98 (s, IH), 8.84 (s, lH),8.28(m, IH), 8.10 (s, IH), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, IH), 7.51 (s, IH), 7.24 (m, 3H), 7.12 (t, lH),6.77(m, lH),6.48(s, IH), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 2H); MS 494 (M-l).
Primer 3c
G-((( Tirirtn- 3- swfoml)-( 4- pirimidin- 2- il- benzi
[0423]TFA so se konvertuje u HC1 so mešanjem u 2 ekvivalenta IN rastvora HC1 nakon čega se ukloni voda i suši pod vakuumom<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 9.00 (d, 2H), 8.78 (d, IH), 8.25 (d, 2H), 8.08 (t, IH), 7.60 (t, IH), 7.42 (m, 3H), 7.11 (m, IH), 6.81 (d, IH), 6.72 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.49 (s, 2H).
Primer 3d
G-(('( l- Metil- lH- imidazol- 4- sulfonil')-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino)- metil)- fenoksi)- acetatna
kiselina»2TFA
[0424]'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.93 (s, IH), 7,85 (d, IH), 7.76 (d, 2H), 7.70 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.09 (t, IH), 6.75 (d, 2H), 6.68 (s, IH), 4.51 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.76 (s, 3H); MS 498 (M+).
Primer 3e
( 3-('( rPiridin- 3- sulfonin-( 4- piridin- 2- il- benzilVamino)- metil)- fenoksi)- acetatna kiselina- HCI
[0425]Ne koristi se trietilamin u Fazi A. TFA so se konvertuje u HC1 so mešanjem u 2 ekvivalenta IN rastvora HC1 nakon čega se ukloni voda i suši pod vakuumom MS 490 (M+l), 488 (M-l).
Primer 3f
0-(" f( l- Metil- lH- imidazol- 4- sulfonilV( 4- piridin- 2- il- benzilVamino)- metilVfenoksiVacetatna
kiselina* HCI
[0426]Ne koristi se trietilamin u Fazi A. TFA so se konvertuje u HC1 so mešanjem u 2 ekvivalenta IN rastvora HC1 nakon Čega se ukloni voda i suši pod vakuumom MS 493 (M+l), 491 (M-l).
Primer 3q
□-^( Piridin- S- sulfomlV^- piridm- S- il- berizilVaminoVmetin- fenoksiVacetatnakiselina' HCI
[0427]Ne koristi se trietilamin u Fazi A. TFA so se konvertuje u HC1 so mešanjem u 2 ekvivalenta IN rastvora HC1 nakon čega se ukloni voda i suši pod vakuumom MS 490 (M+l), 488 (M-l).
Primer 3h
G-(( n- Metil- lH- imidazol- 4- sulfo
kiselina«HCI
[0428]Ne koristi se trietilamin u Fazi A. TFA so se konvertuje u HC1 so mešanjem u 2 ekvivalenta IN rastvora HC1 nakon čega se ukloni voda i suši pod vakuumom MS 493 (M+l), 491 (M-l).
Primer 3i
( 3-( f(' Piirdm- 3- sulfonilV( 4- piirdin- 4- il- benzil)- aminoVmedl)- fenoksi)- acetataakiseu^
[0429]Ne koristi se trietilamin u Fazi A. TFA so se konvertuje u HC1 so mešanjem u 2 ekvivalenta IN rastvora HC1 nakon čega se ukloni voda i suši pod vakuumom MS 490 (M+l), 488 (M-l).
Primer 4
5- Q-(( 3- G- Hlor- femlVpropilWpiirdin- 3- sd^
Faza A: Formiranje sulfonamida
[0430]metil estar 5-( 3-(( 3 -( 3- Hlor- fenil)- propilUpiridin- 3- sulfonil VaminoVpropilVtiofen- 2-karboksilatne kiseline. Rastvor metil estra 5-(3-(3-(3-hlor-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline (iz Izrade 8,0.0855 g, 0.243 mmol), trietilamina (0.0541 g 0.534 mmol), i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorid (iz Izrade 2,0.0572 g, 0.267 mmol) u 10 mL CH2CI2se kombinuju na 0° C i mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Organski rastvor se ispere sa vodom, zasićenim NaHC03i slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A u obliku ulja. MS 494 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0431]5- G-(( 3- G- Hlor- fenilVpropilV( piridin- 3- sulfonilVaminoVpropilVtiofen- 2- karboksilatne kiseline. Rastvor metil estra 5-(3-((3-(3-hlor-fenil)-propil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline izrađen u Primeru 4, Faza B (0.119 g, 0.241 mmol), u 5 mL EtOH i 0.72 mL IN rastvora NaOH se mešaju na sobnoj temperaturi preko noći. Reaktivna mešavina se dovede do pH 6.2 i slojevi se razdvoje. Organski rastvor se ispere sa vodom, suši preko MgSO-j, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (16 mg).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.00 (d, IH, J=8), 7.70 (d, IH, J=4), 7.30-7.60 (m, 6H), 6.75 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=7), 2.60 (t, 2H, J=7), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 478 (M+l), 476 (M-l).
Primeri 4a- 4h
[0432]Primeri 4a-4h se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 4.
Primer 4a
5- r3-( V3-( 3- Hlor- fenil>propil)-( 4- metoksi- benzensulfonil)-^
kiseline
[0433]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=7), 7.00-7.40 (m, 8H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.89 (s, 3H), 3.10 (m, 4H), 2.95 (t, 2H, J=7), 2.50 (t, 2H, J=7), 1.70-2.00 (m, 2H); MS 508 (M+l), 506 (M-l).
Primer 4b
5 -( 3 -( TBenzo \ 1. 2. 51 tiadiazol- 4- sulfonir)-( 3 -( 3 - hlor- feniD- propil Vamino)- propil)- tiofen- 2-
karboksilatna kiselina
[0434] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.00-7.70 (m, 8H), 6.70 (d, IH, J=4), 3.05 (m, 4H), 2.90 (t, 2H, J=7), 2.54 (t, 2H, J=7), 1.72-1.92 (m, 2H); MS 536 (M+), 535 (M-l).
Primer 4c
5-( 3-( Benzensulfonil-( 3-( 3- hlor- fenil)- propil)- amino)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0435]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.70-7.92 (m, 1 IH), 3.26 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H); MS 578(M+1), 576 (M-l).
Primer 4d
5- G-( G-( 3- Hlor- ferul)- propuyferul^
[0436]<*>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.50 (d, IH, J=4), 7.00-7.40 (m, 9H), 6.85 (d, IH, J=4), 3.00 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 2H); MS 490 (M-l).
Primer 4e
5- G-( G- n- Hlor- femiypropil>( pmdm- 3- sulfonil>
[0437]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.00 (m, IH), 8.70 (m, IH), 8.00 (d, IH, J=6), 7.50 (m, IH), 6.80-7.04 (m, 6H), 3.20 (m, 4H), 2.78 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.62-2.00 (m, 4H); MS 463 (M+l), 461 (M-l).
Primer 4f
5-( 3-(( 3-( 3- Hlor- feriil)- propil)-( naftalen- 2- sulfonil)- amino)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna
kiselina
[0438]<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.40 (d, IH, J=2), 7.00-8.00 (m, 1 IH), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.82 (t, 2H, J=7), 2.60 (t, 2H, J=7), 1.80-2.00 (m, 2H); MS 528.9 (M+l).
Primer 4g
5- G-( G-( 3- Hlor- ferulVpropilVfnaftden- l- siufonilVaim
kiselina
[0439]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.60 (d, IH, J=5), 6.95-8.22 (m, 1 IH), 6.70 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.40 (t, 2H, J=7), 1.72-1.95 (m, 4H); MS 528.9 (M+l).
Primer 4h
5- f3-( f2- Acetilarruno- 4- metU- tiazol- 5- smfonilV( 3-( 3- Mor- fem
karboksilatna kiselina
[0440]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.61 (d, IH, J=4), 7.00-7.30 (m, 4H), 3.60 (d, IH, J=3.8), 2.80 (t, 2H, J=7.0), 2.60 (t, 2H, J=6.8), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 556 (M+l), 554 (M-l).
Primer 5
5- f3-(( 3- f3- Hlor- femlVpropil>( pMc^
Faza A: Formiranje amida
[0441] metil estar 5- G- fn- G- Hlor- feml)- propil)-( piirdin- 3- karbonilVamino)- propil' >- tiofen- 2-karboksilatne kiseline. Rastvor metil estra 5-(3-(3-(3-hlor-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline (iz Izrade 8,0.075 g, 0.213 mmol), DCC (0.0483 g 0.234 mmol) i nikotinatna kiselina (0.0289 g, 0.234 mmol) u 10 mL CH2CI2se mešaju preko noći na sobnoj temperaturi. Mešavina se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom Ostatak se rastvori u 15 mL EtOAc i nerastvorni delovi se uklone filtriranjem. Organski rastvor se ispere sa vodom, nakon toga sa slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A u obliku ulja (113 mg). MS 457 (M+).
Faza B: Hidroliza estra
[0442]Faza B se izvodi na način analogan postupku iz Faze B iz Primera 4.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.60 (d, IH, J=8), 6.80-7.70 (m, 8H), 6.60 (d, IH, J=4), 3.25 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.60-2.05 (m, 4H); MS 443 (M+l), 441 (M-l).
Primeri 5a- 5b
[0443]Primeri 5a-5b se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 5.
Primer 5a
5-( 3-(( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)-( piirdm- 2- il- ac^
[0444]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.60 (m, IH), 7.00-7.80 (m, 8H), 6.60 (m, IH), 4.00 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 457 (M+l), 455 (M-l).
Primer 5b
5-( 3 -(( 3 -( 3 - Hlor- fenil)- propil)-( piirdin- 3 - il- acetil)- amino)- propil Vtiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0445]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.60-7.80 (m, 2H), 7.00-7.50 (m, 7H), 6.70 (d, IH, J=4), 3.60 (s, 2H), 3.10-3.40 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 457 (M+l), 455 (M-l).
Primer 6
5-( 3-(( 2- Hlor- benzensulfonil)-( 3-( 3- luor- feril)- pro^
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0446]terc- butil estar S- n- r^- Hlor- benzensulfoniD- G- G- hlor- feniD- propilVaminoVpropil")-tiofen- 2- karboksilatne kiseline. Izradi se osnovni rastvor terc-butil estra 5-(3-(3-(3-hlor-fenil)-propilamino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline (iz Izrade 9, 0.10 g, 0.254 mmol) u 10 mL CH2CI2i 1 mL rastvora (O.OlOg, 0.0254 mmol) se doda u flakon zapremine 1 dram. U ovo se doda trietilamin (0.78 mL, 0.056 mmol) i 2-hlor-benzensulfonil hlorid (0.0059 g, 0.028 mmol). Reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi i razblaži sa 2 mL CH2CI2. Organski rastvor se ispere sa 3 mL 5.5% vodenog rastvora HC1 (2X) i 3 mL zasićenog rastvora bikarbonata (2X). Organski sloj se suši sa MgS04i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (10 mg)-
Faza B: Hidroliza estra
[0447]5-( 3-(( 2- Hlor- benzensulfonin-( 3- G- hlor- fenin- propil)- amino)- propil)- tiofen- 2-karboksilatna kiselina. Rastvor terc-butil estra 5-(3-((2-hlor-benzensulfonil)-(3-(3-hlor-fenil)-propil)-amino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline izrađene u Primeru 6, Faza A (0.010 g, 0.010 mmol) u 4N rastvoru HC1 se doda u 1,4 dioksan (3 mL) i reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. HC1 (g) se ubacuje pod pritiskom sve dok se hromatografiom na tankom sloju ne utvrdi daje reakcija završena. Reaktivna mešavina se koncentruje pod vakuumom Dobijeni organski ostatak se azeotropira sa CCI4da se dobije prah (5 mg).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.00 (d, IH, J=4), 7.00-7.72 (m, 8H,), 6.75 (d, IH, J=4), 3.20-3.40 (m, 4H), 2.81 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.90 (m,2H), 1.80 (m,2H), 1.20 (m,2H); MS 509.9 (M-l).
Primeri 6a- 6i
[0448]Primeri 6a-6j se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 6.
Primer 6a
5- G-( Y3- 0- Hlor- fenil)- propilV( 2 S- dimetil- benzenstufonill- aminoVpropilVtiofen^
karboksilatna kiselina
[0449]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=7), 7.00-7.40 (m, 7H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.32 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.84 (m,2H), 1.75 (m,2H), 1.22 (m, 2H); MS 506.1 (M+l), 504.1 (M-l).
Primer 6b
5- Q-(( 3-( 3- Hlor- feml>propilH2, 4- diokso- 1. 23
propill- tiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0450]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.80-7.92 (m, 9H), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 594.0 (M-l+Cl).
Primer 6c
5- G-('(' 4-( 2- Karboksi- benzoilaminoVbutan- l- sulfonilVG- G- hlor- femlVpropilVaminoVpropil)-tiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0451]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=6), 7.62 (d, IH, J=4), 7.55 (d, IH, J=8), 7.45-7.20 (m, 6H), 6.80-6.90 (m, 10H), 3.22 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.60 (ra, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.22 (m, 2H); MS 620.1 (M-l).
Primer 6d
5- f3- rG- f3- Hlor- femlVpropilV( 4- G. 5- diokso- 4. 5- diMdro- 3H- ri. 2. 41triazin- 2- il)-benzensmfonil)- arnino)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0452J'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.60-7.92 (m, 4H), 6.80 (m, 7H), 3.22 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS 587.1 (M-l).
Primer 6e
S- fS- ffS- G- Hlor- ferun- propin^- metoksikarbonil- benzensulfonilVaminol- propilVtiofen^-
karboksilatna kiselina
[04531'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.75 (d, IH, J=4), 7.00-7.70 (m, 8H), 6.85 (d, IH, J=4), 3.90 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 2.70 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 534.1 (M-l).
Primer 6f
5- G-(( r4- Bromo- benzensulfonil)-( 3-( 3- hlor- fenil)- propil)- amino)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna
kiselina
[0454] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.75 (d, IH, J=4), 7.00-7.70 (m, 8H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.10 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H); MS 557.9 (M+l), 555.9 (M-l).
Primer 6g
5-( 3- CO- G- Hlor- fenil)- propil)-( 4-( l . l- dimetil- propil)- benzensulfonil)- amino)- propil')- tiofen- 2-
karboksilatoa kiselina
[0455] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.95 (d, IH, J=4), 7.00-7.80 (m, 8H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.70-1.90 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 0.60 (t, 3H, J=7); MS 548 (M+l).
Primer 6h
5-( 3-(( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)-( 3. 5- dimetil- izoksazol- 4- sulfonilVaminoVproDil)- tiofen- 2-
karboksilatna kiselina
[0456] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 6.95-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=8), 6.75 (d, IH, J=8), 2.91 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.72-1.92 (m, 4H), 1.20 (m, 2H); MS 495 (M-l).
Primer 6i
5-( 3- f( 3-( 3- Hlor- fenil)- propil)-( 2. 5- dimetoksi- benzensulfonil)- aminoVpropil)- tiofen- 2-
karboksilatna kiselina
[0457] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.50 (m, 7H), 6.80 (d, IH, J=4), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 2H); MS 538.1 (M+l), 536.1 (M-l).
Primer 6j
5-( 3-(( 3-( 3- Hlor- ferul)- propil)-( 2- fluoro- fa
kiselina
[0458] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.00-8.00 (m, 9H), 6.80 (d, IH, J=7.2), 3.30 (m, 4H), 2.85 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.70-2.00 (m,4H), 1.20 (m, 2H); MS 494.1 (M-l).
Primer 7
5-( 3- d-( 3-( 3- Hlor- fenil')- propil')- 3- etil- ureido)- propil')- tiofen- 2- karboksilatna kiselina
Faza A: Adiciia izociianata
[0459] terc- butil estar 5-( 3-( l-( 3-( 3- Hlor- feniD- propin- 3- etil- ureido)- propil)- tiofen- 2-karboksilatne kiseline. Izradi se osnovni rastvor terc-butil estra 5-(3-(3-(3-hlor-fenil)-propilaniino)-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline (iz Izrade 9,0.10 g, 0.254 mmol) u 10 mL CrfeChi 1 mL (0.010 g, 0.0254 mmol) se doda u flakon zapremine 1 dram. Dodaju se trietilamin (0.7 mL, 0.051 mmol) i etil izocijanat (0.004 g, 0.051 mmol) i mešavina se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor se razblaži sa 2 mL CH2CI2. Organski rastvor se ispere sa 3 mL 5.5% vodenim rastvorom HC1 (2X), a nakon toga sa 3 mL zasićenog rastvora bikarbonata (2X). Organski sloj se suši sa MgS04 i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (10 mg).
Faza B: Hidroliza estra
[0460]Faza B se izvodi na način analogan postupku iz Faze B iz Primera 6. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 6H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m,4H), 1.05 (t,3H,J=7); MS 409.1 (M+l), 407.1 (M-l).
Primeri 7a- 7i
[0461] Primeri 7a-7j se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 7.
Primer 7a
5-^ 3-( l-( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)- 3- izopropil- ureido)- propil)- itofen- 2- karboksilatm
[0462]'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m,4H), 2.85 (m, 2H), 2.60 (m,2H), 1.75-2.00 (m, 4H), 1.05 (d, 6H, J=7); MS 423.1 (M+l), 421.1 (M-l).
Primer 7b
5-( 3- n-( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)- 3- f^^
[0463] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.75 (d, IH, J=7), 7.00-7.50 (m, 9H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H); MS 457.1 (M+l), 455.2 (M-l).
Primer 7c
5- G- n- G- G- Hlor- fenin- propilV3- G. 4- dmlor- femlVureidoVpropil)- tiofen- 2- karboksila
kiselina
[0464]*H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.80-7.60 (m, 9H), 3.20 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 4H); MS 527.0 (M+l), 525.0 (M-l).
Primer 7d
5-( 3-( l-( 3-( 3- Hlor- fenil)- propil)- 3- propil- ureido)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0465]<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20-3.30 (m, 5H), 2.95 (t, 2H, J=7), 2.60 (t, 2H, J=7), 1.70-2.00 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J=7); MS 423 (M+l), 421 (M-l).
Primer 7e
5-( 3-( 3-( 4- Hlor- fenil)- l-( 3-( 3- mor- fenil)- propil)- ureido)- propil)- nofen- 2- karboksilato^
[0466] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.30 (m, 8H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.22 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.69-2.02 (m, 4H); MS 491 (M+l), 489 (M-l).
Primer 7f
5-( 3-( l-( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)- 3-( 2. 3- dihlor- feml)- meido)- propil)- tiofen- 2- karboksilam^
kiselina
[0467] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (bs, IH), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (bs, IH), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.75-2.00 (m, 4H); MS 527 (M+l), 525.1 (M-l).
Primer 7q
5-( 3-( l-( 3-( 3- Hlor- ferul)- propil)- 3-( 3, 5- dmto^
kiselina
[0468] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 527.1 (M+l), 525.1 (M-l).
Primer 7h
5-( 3-( l-( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)- 3-( 2. 6- difluoro- ferul)- ureido)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna
kiselina
[0469J 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.30 (m, 7H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 2.65 (m,2H), 1.73-1.95 (m,4H); MS 493.1 (M+l), 491.1 (M-l).
Primer 7i
5-( 3-( l-( 3-( 3- Hlor- fenil)- propil)- 3-( 4- fluoro- re^
[0470] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.70 (bs, IH), 7.00-7.60 (m, 8H), 6.80 (bs, IH), 3.30 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m,2H), 1.80-2.00 (m,4H); MS 475.1 (M+l), 473.1 (M-l).
Primer 7j
5-( 3-( 3- Butil- l-( 3-( 3- hlor- fenil)- propil)- ureido)- propil)- tiofen- 2- karboksilatna kiselina
[0471] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.70 (bs, IH), 7.00-7.20 (m, 4H), 6.80 (bs, IH), 3.20 (m, 6H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J=6.8); MS 437.2 (M+l), 435.2 (M-l).
Primer 8 5- G-( T3-( 3- Hlor- fenil>propu^
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0472]terc- butil estar 5-( 3-( 1 -( 3-( 3- Hlor- fenilVpropil1- 3- etil- ureido)- propilVtiofen- 2-karboksilatne kiseline. Izradi se osnovni rastvor terc-butil estra 5-(3-(3-(3-hlor-fenil)-propilamino)-propil)-itofen-2-karboksilatne kiseline (iz Izrade 9,0.10 g, 0.254 mmol) u 10 mL CH2CI2i 1 ml_ (0.010 g, 0.0254 mmol) se doda u flakon zapremine 1 dram. Dodaju se trietilamin (0.7 mL, 0.051 mmol) i etil izocijanat (0.004 g, 0.051 mmol) i reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa 2 mL CH2CI2i organski rastvor se ispere sa 3 mL 5.5% voderiim rastvorom HC1 (2X), a nakon toga sa 3 mL zasićenog rastvora bikarbonata (2X). Organski sloj se suši sa MgS04i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (10 mg).
Faza B: Hidroliza estra
[0473]Faza B se izvodi na način analogan postupku iz Faze B iz Primera 6.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 8H), 1.20 (m,4H); MS 435.1 (M+l), 433.2 (M-l).
Primeri 8a- 8c
[0474]Primeri 8a-8c se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 8.
Primer 8a
5-( 3-(( 3-( 3- Hlor- ferul)- propil)-( morfolm^
kiselina
[0475]<[>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.65 (d, IH, J=4), 7.00-7.40 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.60 (m, 4H), 3.00-3.20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H); MS 451.1 (M+l), 449.2 (M-l).
Primer 8b
5-( 3-(( 3-( 3- Hlor- feml)- propil)- izoprorw^
kiselina
[0476]<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.70 (d, IH, J=4), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (d, IH, J=4), 3.20 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J=6.7), 2.60 (t, 2H, J=6.7), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.01 (d, 6H); MS 424 (M+l), 422 (M-l).
Primer 8c
5-( 3-(( 3-( 3- HIor- feniiypropil>propoksikarto kiselina
[0477]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.70 (bs, IH), 7.00-7.30 (m, 4H), 6.80 (bs, IH), 4.00 (t, 2H, J=6.8), 3.30 (m, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 1.40-2.00 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J=7); MS 424 (M+l), 422.2 (M-l).
Primer 9
( 3-((( 4- Butil- benzil)-( piridin- 3- sulfonin- amino)- metil)- fenil)- acetatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0478]metil estar G- f^- Butil- berizilaminoVmetin- fenilVacetatne kiseline. Rastvor 4-butilbenzilamin (iz Izrade 15,0.918 g, 6 mmol) u MeOH se doda u 4N rastvor HC1 u dioksanu (0.75 ml, 3 mmol) nakon toga se doda metil estar (3-formil-fenil)-acetatne kiseline (iz Izrade 13, 0.534 g, 3.0 mmol). Doda se NaCNBH3(0.194 mL, 3 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Mešavina se razblaži sa EtOAc i doda se 2N rastvor NaOH. Organski rastvor se suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom (50% heksan, 50% EtOAc, 0.1 % E13N) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.08-7.38 (m, 8H), 3.75 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H); MS 326 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0479]metil estar rS- tC^- Butil- benzilVCDiirdin- S- sulfonin- aminoVmetilVfeniD- acetatne kiseline. Faza B se izvodi na način analogan postupku iz Faze B iz Primera 1 da se dobije naslovljeno jedinjenje.
Faza C: Hidroliza estra
[0480]( 3 -((( 4- Butil- benzil)-( piridin- 3 - sulfonil)- amino)- metil)- fenil)- acetatna kiselina Faza C se izvodi na način analogan postupku iz Faze C iz Primera 1 da se dobije naslovljeno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.99 (bs, IH), 8.74 (bs, IH), 7.99 (d, IH), 7.36 (bs, IH), 7.20-7.25 (m, 2H), 6.95-7.19 (m, 6H), 4.33 (s, 4H), 3.3.54 (s, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m,2H), 0.91 (t,3H).
Primeri 9a- 9d
[0481]Primeri 9a-9d se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 9.
Primer 9a
G-(( Benzensiufonil- f4- b^
[0482J 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.83 (d, 2H), 7.46-7.58 (m, 3H), 7.24 (s, IH), 7.14 (m, 2H), 6.86-6.98 (m, 5H), 4.29 (d, 4H), 3.51 (s, 2H), 2.52 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.90 (t, 2H); MS 450 (M-l).
Primer 9b
( 3-(( Y 4- Butil- benzil)-( tiofen- 2- sulfonilVamino)- metin- feriil')- acetatna kiselina
[0483] 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.53 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 6.89-7.14 (m, 7H), 4.27 (d, 4H), 3.52 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, 2H); MS 456 (M-l).
Primer 9c
Q-( Yf4- Acetilammo- berizensulfoml)-( 4- b^
[0484] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.69 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.06-7.23 (m, 6H), 6.91 (d, IH), 6.68 (s, IH), 4.30 (d, 4H), 3.44 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.89 (t, 2H); MS 507(M-1).
Primer 9d
( 3-(( YBenzof 1. 2. 51 oksadiazol- 4- sulfonil')-( 4- butil- benzil1- amino')- metil')- fenil')- acetataa kiselina
[0485] 'HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 7.94 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.36 (t, IH), 7.07 (s, 2H), 6.90-6.96 (m, 6H), 53 (d, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.46 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 2H); MS 4.92 (M-l).
Primer 10
( 3 -((( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- amino)- metil')- fenoksi')- acetatna
kiselina' HCI
Faza A: Reduktivna aminacija
[0486] t- butil estar ( 3-( V4- Pirimidin- 2- il- benzilaminoVmetilVfenoksiVacetatne kiseline.
Faza A se izvodi na način analogan postupku iz Faze A Primera 1.
Faza B: Formiranje amida
[0487] terc- butil estar G-((( l- Metil- lH- irnidazol- 4- sulfonilV( 4- pirimidin- 2- il- benzil')- aminoV metilVfenoksiVacetatne kiseline. Faza B se izvodi na način analogan postupku iz Faze B iz Primera 1 koristeći kao bazu trietilamin umesto N,N-diizopropiletilamin.
Faza C: Hidroliza estra
[0488] ( 3 -((( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil V( 4- pirimidin- 2- il- benzilVaminoVmetiD- fenoksiV acetatna kiselina* HCI. Rastvor terc-butil estra (3-(((l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-(4-pMrmdin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline izrađene u Primeru 10, Faza B (0.094 g, 0.17 mmol) u IN rastvoru HC1 u dietil etru, se meša 20 minuta dok se ne formira precipitat. U mešavinu se doda 1 ml vode i 1 ml dioksana i reakcija se meša 3 sata. Rastvarač se ukloni pod vakuumom, azeotropira sa etanolom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku čvrste supstance (54 mg). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.09 (m, 2H), 8.95 (bs, IH), 8.24 (d, 2H), 8.04 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.44 (d, 2H), 7.13 (m, IH), 6.82 (d, IH), 6.76 (d, IH), 6.69 (s, IH), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); MS 494 (M+l).
Primeri lla- llz. 12a- 12z
[0489]Primeri 1 la-1 lz, 12a-12z se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 1, uz odstupanje u vremenu reakcije, temperaturi, reagensima kako je navedeno.
Primer 11a
3-( 3- ([ Benzensmfonil-( 4- pkazin- 2- il- benzilVamino1- metill - feniD- propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0490]metil estar 3- i3- r( 4- Pirazin- 2- il- benzilamino)- metil1- fenill- propionatne kiseline, Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-pirazin-2-il-benzaldehida, iz Izrade 27, koristeći
postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.01 (s, IH), 8.62 (dd, IH), 8.49 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.66 (m, IH), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.24 (m, IH), 7.09 (m, IH), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 362 (M+l).
Faza B; Formiranje amida
[0491]metil estar 3-( 3-([ Benzensulfonil-( 4- pirazin- 2- il- benzil)- amino1- metiU- fenil)- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-feriil}-propionatne kiseline, iz Faze A, i benzensulfonil hlorida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B koristeći trietilamin umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (s, IH), 8.60 (m, IH), 8.50 (d, IH), 7.87 (m, 4H), (m, IH), 7.56 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.78 (s, IH), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 502 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0492]3-( 3-([ Benzensmfonil-( 4- pirazm- 2- il- benzil)- amino]- metiU- fenil)- propionatna kiselina.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C od metil estra 3-(3-{[berizensulfonU-(4-pirazin-2-il-benzU)-arn^ kiseline iz FazeB. MS 486 (M-l).
Primer 11b
3- f3-{[ BenzensuIfonil-( 4- piridin- 3- il- ben^
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0493]metil estar 3-( 3-[( 4- PMdm- 3- il- berizilamino)- metil]- fenil}- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-piridin-3-il-benzaldehida, iz Izrade 23, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.81 (d, IH), 8.55 (dd; IH), 7.84 (m, IH), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.33 (m, IH), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.07 (d, IH), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS 361 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0494]metil estar 3-( 3-{[ Benzensmfonil- f4- pMdm- 3- il- benzU)- armno1- medl)- femIVpro^ kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje Od metil estra 3-{3-[(4-piridin-3-iI-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A, i benzensulfonil hlorida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.79 (s, IH), 8.58 (d, IH), 7.87 (m, 3H), 7.61 (m, IH), 7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 7.03 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.79 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 501 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0495]3-( 3-{[ Benzensulforil-( 4- pMdk- 3- il- benzil)^ Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[berizensulfonil-(4-pMdin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.14 (s, IH), 8.63 (d, IH), 8.46 (d, IH), 7.90 (m, 3H), 7.63 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.75 (d, IH), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 485 (M-l).
Primer 11c
7-[( T>iridin- 2- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzin- amino]- heptanoatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0496]metil estar 7-( 4- Tiazol- 2- il- benzilamino)- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1 od hidrohlorida metil estra 7-amino-heptanoatne kiseline, iz Izrade 1, i 4-tiazol-2-il-benzaldehida, iz Izrade 25. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.38 (d, 2H),7.30(d, IH), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H),1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 333 (M+l).
FazaB: Formiranje sulfonamida
[0497]metil estar 7-[( Piridin- 2- sulfonin-( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino]- heptanoatne kiseline.
Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1 od metil estra 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanoatae kiseline, iz Faze A i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47.<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.06 (d, IH), 8.81 (m, IH), 8.10 (m, IH), 7.91 (d, 2H), 7.86 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7.34 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS 474 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0498]7-[( Piridm- 2- smfoml)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- heptanoatna kiselina: Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 1 od metil estra 7-[(pm^m-2-smfoml)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-heptanoatne kiseline, iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.07 (s, IH), 8.81 (m, IH), 8.11 (m, IH). 7.87 (m, 3H), 7.48 (m, lH).7.37(m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.13 (m, 4H).
Primer lld
( 3- 1 | Y4- Butil- benzil)-( 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil)- amino] - metil I - feniD- acetatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0499]metil estar ( 3- 1 [( 4- Butil- benzil)-( 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil)- amino]- metil)- fenil)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1 od metil estra {3-[(4-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 9, i 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonil hlorida. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.47 (s, IH), 7.34 (s, IH), 7.18-7.02 (m, 8H), 4.38 (s, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 470 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0500]( 3 - ( f ( 4- Butil- benzilH 1 - metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonilVaminol - metil) - feniD- acetatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 1 od metil estra (3-{[(4-butil-benzil)-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-acetatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.58 (s, IH), 7.28 (s, IH), 7.15-6.99 (m, 8H), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.91 (t, 3H); MS 454 (M-l).
Primer lle
3-( 3-([( l- Metil- lH- imidazol- 4- sulfo
kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0501]metil estar 3-( 3-[( 4- Tiazol- 2- il- benyilamin o)- metill- fenil>- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-tiazol-2-il-benzaldehida, iz Izrade 25, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 2 h. "H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.93 (d, 2H), 7.85 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.31 (d, IH), 7.28-7.09 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 367 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0502]metil estar 3-( 3-([( l- Metil- lH- imidazol- 4- sdfonil)-( 4- itazol- 2- il- benzil)- amino1- metiU-feniD- porpionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil }-propionatne kiseline, iz Faze A, i 1-metil-lH-imidazoI-4-sulfonil hlorida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B. MS 511 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0503]3- f 3 - i Kl - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfoniP-( 4- tiazol- 2- il- benziP- amino]- metil \ - feniP-propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(l -metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B.<l>UNMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.86 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.36 (m, IH), 7.19 (d, 2H), 7.15-6.99 (m, 3H), 6.88 (s, IH), 4.46 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 495 (M-l).
Primer llf
7-[( 4- Pirazol- l- il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino]- heptanoatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0504]metil estar 7-( 4- Pirazol- l- il- benzilamino)- heptanoama kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohlorida metil estra 7-amino-heptanoatne kiseline, iz Izrade 1, i 4-pirazol-l-il-benzaldehida, iz Izrade 42, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A.<*>H NMR(400 MHz, CDCI3) 8 7.90 (m, IH), 7.70 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.45 (m, IH), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.63-1.32 (m, 4H), 1.25 (m, 4H); MS 316 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0505] metil estar 7- r( 4- Pirazol- l- il- benzilV( pmdm- 2- sulfonil)- arninol- heptanoatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 7-(4-pirazol-l-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline, iz Faze A, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<l>B NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.06 (m, IH), 8.80 (dd, IH), 8.10 (m, IH), 7.92 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.65 (d, 2H), 7.48 (m, IH), 7.36 (d, 2H), 6.46 (d, IH), 4.38 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.25 (m, 4H); MS 457 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0506] 7- f( 4- Pirazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino]- heptanoatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.07 (d, IH), 8.82 (dd, IH), 8.12 (m, IH), 7.88 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.48 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 6.48 (m, IH), 4.35 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.32 (m,2H), 1.17 (m, 4H); MS 441 (M-l).
Primer 1 lp
7-[(' 4- Pirazol- l- il- benzil)-( piridin- 3- sulfonil1- aminol- heptanoatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0507] metil estar 7-[( 4- Pirazol- l- il- benzil)-(' piridin- 3- sulfonil)- amino]- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 7-(4-pirazol-l-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline, iz Primera 1 lf, Faza A, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.70 (m, IH), 7.99-7.87 (m, 3H), 7.71 (d, IH), 7.63 (d, 2H), 7.46 (m, IH), 7.42 (d, 2H), 6.46 (dd, IH), 4.56 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.25 (m, 4H); MS 457 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0508] 7-[( 4- Pirazol- 1 - il- berizilWpiridin- 3- sulfonilVamino]- heptanoatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 7-[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridm-3-sulfoml)-amino]-heptanoatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.71 (m, IH), 7.99 (d, IH), 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, IH), 7.60 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 6.47 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.05 (m, 2H); MS 441 (M-l).
Primer 1 lh
3-( 3- i| Benzensulfonil-( 4- pirazol- l- il- benzil)- ammo1- metill- femP
Faza A: Reduktivna aminacija
[0509]metil estar 3-( 3- f( 4- Pirazol- l- il- benzilamino')- metill- fenil)- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-pirazol-l-il-benzaldehida, iz Izrade 42, koristeći
postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.81 (s, IH), 7.44 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.07 (d, IH), 3.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS 350 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0510]metil estar 3-( 3- l[ Benzensmfonil-( 4- pkazol- l- il- benzil)- amino]- metiU- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.87 (d, 2H), 7.84 (s, IH), 7.64-7.53 (m, 3H), 7.20 (m, 5H), 7.11 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.84 (d, IH), 6.78 (d, IH), 4.33 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 490 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0511]3-C3-I[ Benzensulfonil-( 4- pirazol- 1 - il- benzilVamino]- metil 1 - fenilVpropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzensulfonil-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) (selected peaks) 8 4.44 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.65 (t, 2H); MS 474 (M-l).
Primer Ili
7-[( Piridin- 3- sulfonil)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- amino'|- heptanoatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0512]metil estar 7-( 4- Pirimidin- 2- il- benzilamino)- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohlorida metil estra 7-amino-heptanoatne kiseline, iz Izrade 1, i 4-pirimidin-2-il-benzaldehida, iz Izrade 21, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.78 (d, 2H), 8.37 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.16 (t, IH), 3.85 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.28 (t, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.32 (m, 4H); MS 328 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0513] metil estar 7-[( Piridin- 3- sulfonilV( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- amino1- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 7-(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline iz Faze A i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.07 (d, IH), 8.80 (m, 3H), 8.37 (d, 2H), 8.10 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7.37 (d, 2H), 7.19 (m, IH), 4.43 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.14 (m, 4H); MS 469 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0514] 7-[( Piridin- 3- sulfonil)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- amino1 - heptanoatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 7-[(pm^in-3-sulfoml)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-heptanoatne kiseline iz Faze B. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.08 (s, IH), 8.82 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 8.13 (m, IH), 7.48 (m, IH), 7.42 (d, 2H), 7.24 (m, IH), 4.40 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.22 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.06 (m, 2H); MS 453(M-1).
Primer 1 li
7-[( l - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- aminol- heptanoatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0515] metil estar 7-( 4- Tiazol- 2- il- benzilamino)- heptanoatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohlorida metil estra 7-amino-heptanoatne kiseline, iz Izrade 1, i 4-tiazol-2-il-benzaldehida, iz Izrade 25, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.91 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.38 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 333 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0516] metil estar 7 -\( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfomi)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1 - heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline iz Faze A i 1 -metil-IH-imidazol-4-sulfonil hlorida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, IH), 7.49 (s, IH), 7.43
(m, 3H), 7.32 (d, IH), 4.47 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.15 (m, 4H); MS 477 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0517]7- f( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil)- f4- tiazol- 2- il- benzilVamino1 - heptanoatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 7-[(l-metil-lH-imidazol-4-sulfoml)-(4-itazol-2-il-benzil)-aniino]-heptanoatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.87 (m, 3H), 7.48-7.34 (m, 4H),7.32(d, IH), 4.46 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.24(m, 2H), 1.16 (m, 2H).
Primer lik
5- ( 3- f ( Piridin- 3- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino]- propil 1 - tiofen- 2- karboksilatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0518]metil estar 5-[ 3-(' 4- Tiazol- 2- il- benzilaminoVpropill- tiofen- 2- karboksilatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 5-(3-amino-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline, iz Izrade 5, i 4-tiazol-2-il-benzaldehida, iz Izrade 25, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, uz upotrebu N,N-diizopropiletilamina umesto trietilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.97-7.32 (m, 7H), 6.72 (d, IH, J=4 Hz), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, 2H, J=7 Hz), 2.62 (t, 2H, J=7 Hz), 1.90 (m, 2H); MS 373 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0519]metil estar 5-( 3-[( Piridin- 3- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- propil}- tiofen- 2-karboksilatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 5-[3-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-propil]-tiofen-2-karboksilatne kiseline iz Faze A i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. MS 514 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0520]5-{ 3-[( Tiridin- 3- sulfonilV( 4- tiazol- 2- il- benzil)- aminol- propin- tiofen- 2- karboksilatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 5-{3-[(pmdin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-propil}-tiofen-2-karboksilatne kiseline iz Faze B, koristeći kao rastvarač EtOH umesto MeOH.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.12 (d, IH, J=4 Hz), 8.81 (d, IH, J=5 Hz), 8.17-7.21 (m, 9H), 6.61 (d, IH, J=4 Hz), 4.41 (s, 2H), 3.25 (t, 2H, J=6.5 Hz), 2.72 (t, 2H, J=6.5 Hz), 1.73 (m, 2H); MS 498 (M-l).
Primer 111
5 - C3 - { G- G- Hlor- feniD- propil 1 - ciklopropansulfonil- amino} - propil)- tiofen- 2- karboksilatne
kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0521]metil estar 5-( 3-{ [ 3-( 3- Hlor- feniD- propill- ciklopropansulfonil- amino 1- propilVtiofen- 2-karboksilatne kiseline. U rastvor metil estra 5-{3-[3-(3-hlor-fenil)-propilamino]-propil}-tiofen-2-karboksilatne kiseline (51.5 mg, 0.1463 mmol), iz Izrade 8, u CH2CI2(10 mL) se na 0°C dodaju ciklopropansulfonil hlorid (22.6 mg, 0.161 mmol) i trietilamin (0.45 mL, 0.32 mmol). Reakcija se zagreje do sobne temperature i meša 48 h. Reakcija se zagreva pod refluksom u toku 48 h i dodaju se nove količine trietilamina (0.45 mL) i ciklopropansulfonil hlorida (22.6 mg). Reakcija se zagreva pod refluksom u toku 7.5 h, nakon toga se ohladi na sobnu temperaturu i meša 72 h. Reakcija se zagreva pod refluksom u toku 24 h. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% vodenim rastvorom HC1, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (78.1 mg). MS 456 (M+).
Faza B: Hidroliza estra
[0522]5- G- { f3-( 3- Hlor- feniD- propil 1 - ciklopropansulfonil- amino) - propil)- tiofen- 2-karboksilatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 5-(3-{[3-(3-hlor-fenil)-propil]-ciklopropansulfonil-amino}-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline iz Faze A, izuzev što se reakcija izvodi u EtOH.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.62 (d, IH, J=3.4 Hz), 7.42-7.00 (m, 4H), 6.62 (d, IH, J=3.4 Hz), 3.25 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.31 (m, IH), 2.20 (m, 2H), 1.32-0.90 (m, 4H); MS 440 (M-l).
Primer lim
3-( 3-( r( TMdin- 3- sulfoml)-( 4- piridm- 3- il- benzilVamino]- metil)- fenilVpropionatn^
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0523]metil estar 3-( 3- r( 4- Piridin- 3- il- benzilamino)- metil]- fenil}- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-feniD-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-piridin-3-il-benzaldehida, iz Izrade 23, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.79 (s, IH), 8.55 (m, IH), 7.81 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (m, IH), 7.22 (m, 3H), 7.09 (d, IH), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.61 (t, 2H).
Faza B: Formiranje amida
[0524] metil estar 3-( 3-( f( Pmdm- 3- sulfonil)-( 4- piridm- 3- il- berizil)- amino1- metiU- fenil)- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-piridin-3-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.05 (d, IH), 8.80 (m, 2H), 8.60 (d, IH), 8.06 (m, IH), 7.91 (m, IH), 7.44 (m, 4H), 7.21 (d, 2H), 7.15 (m, IH), 7.06 (d, IH), 6.92 (d, IH), 6.87 (s, IH), 4.41 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 502 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0525] 3-( 3-{[( Piirdin- 3- sulfonil)-( 4- piridin- 3- il- benzil)- amino1- metin- fenil')- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piridin-3-sulfoml)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.02 (s, IH), 8.89 (m, IH), 8.78 (s, IH), 8.58 (m, IH), 8.08 (m, IH), 7.99 (d, IH), 7.44 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS 486 (M-l).
Primer 1 ln
3- n-{[ fPm^ m- 2- smfonil)-( 4- pMdin- 3- il- benzilV
Faza A: Formiranje amida
[0526] metil estar 3-( 3-([( Piirdin- 2- sulfonil)-( 4- piridin- 3- il- benzil)- amino1- metil)- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-piridin-3-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 1 lm, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.79 (s, IH), 8.69 (d, IH), 8.59 (d, IH), 7.98 (m, IH), 7.88 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 7.11 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.90 (s, IH), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 502 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0527] 3-( 3-{[( Piirdin- 2- sulfonil)-( 4- piridin- 3- il- benzil)- amino]- metin- fenil)- propionatna
kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piirdin-2-sulfoml)-(4-piridin-3-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.84 (s, IH), 8.69 (m, IH), 8.55 (d, IH), 7.97 (m, 2H), 7.87 (m, IH), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 486 (M-l).
Primer lio
3-( 3-([( 4- Pirazol- l- il- benzil)-( piridin- 3- sulfom kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0528] metil estar 3-( 3- f(" 4- Pirazol- l- il- benzilamino)- metil]- feniU- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-pirazol-l-il-benzaldehida, iz Izrade 42, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.89 (dd, IH), 7.70 (d, IH), 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.10 (d, IH), 6.45 (dd, IH), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 350 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0529] metil estar 3-( 3-( r(' 4- Pirazol- l- il- benzil')-(' piridin- 3- sulfonil')- amino" l- metin- fenilV propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil }-propionatne kiseline, iz Faze A, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.03 (s, IH), 8.77 (d, IH), 8.04 (m, IH), 7.87 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.54 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 7.14 (m, 3H), 7.07 (m, IH), 6.88 (d, IH), 6.83 (s, IH), 6.44 (dd, IH), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 491 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0530] 3-( 3-([( 4- Pirazol- l- il- benzil)-( piridin- 3- sulfonil)- amino]- metil)- fenil)- propionatna
kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(piridin-3-sdfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B. 'HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 9.08 (bs, IH), 8.85 (m, IH), 8.18 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.72 (d, IH), 7.52 (m, IH), 7.47 (d, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.07 (d, lH),6.96(d, 1H),6.83 (s, IH), 6.46 (s, IH), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 475 (M-l).
Primer 11 p
3 - f 3 - 1 [( 4- Pirazol- 1 - il- benzilV( piirdin- 2- sulfonilVamino] - metil} - feniD- propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0531] metil estar 3-( 3-{[( 4- Pirazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- aminol- metil}- fenil> propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A, iz Primera 1 lo, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilarnina.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.66 (m, IH), 7.96 (m, IH), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.46 (m, IH), 7.16 (d, 2H), 7.09 (m, IH), 6.99 (d, IH), 6.92 (d, IH), 6.88 (s, IH), 6.43 (m, IH), 4.48 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 491 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0532]3 -( 3 - 1 [( 4- Pirazol- 1 - il- berizilV( piridin- 2- sulfonil)- amino]- metil)- feniP- propionatna
kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(pM kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.7 (m, IH), 8.04 (m, IH), 7.93 (m, IH), 7.79 (d, IH), 7.74 (s, IH), 7.52 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.16-6.99 (m, 5H), 6.80 (s, IH), 6.46 (d, IH), 4.55 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 475 (M-l).
Primer 11 q
3-( 3- fr( l- MemMH- imidazol- 4- sulfomIW^
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0533]metil estar 3-( 3- ( f( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil)-( 4- pirazol- 1 - il- benzilVamino]- metil) - fenilVpropionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazol-l-il-berizilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A Primera 1 lo, i 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonil hlorid,a koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.89 (d, IH), 7.70 (s, IH), 7.54 (m, 3H), 7.39 (d, IH), 7.24 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.45 (m, IH), 4.43 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 494 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0534]3-( 3- (\( 1 - Metil- 1 H- imidazoi- 4- sulfonil)-( 4- pirazol- 1 - il- benzil)- aminol- metilI- fenilV<p>ropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(l -metil- lH-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.79 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.57 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.40 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.11 (m, IH), 7.02 (m, 2H), 6.86 (s, IH), 6.44 (m, IH), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 478 (M-l).
Primer Ur
3- G-( f( Tiridin- 3- sulfonilV( 4- tiazol- 2- il- benzilV kiselina
Faza A: Formiranje amida
{0535] metil estar 3- f3-( fO) iridm- 3- smfomlV( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino1- metiU- fenil')-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-tiazol-2- il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz 1 le, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.68 (d, IH), 7.97 (d, IH), 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.47 (m, IH), 7.33 (d, IH), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.90 (s, IH), 4.52 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 508 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0536]3-( 3-([( Piirdin- 3- sulfomlV(- 44iazol- 2- il- benzil)- ammo]- metiU- fenil')- propionatna
kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piirdm-3-sulfoml)-(4-itazol-2-il-benzil)-ammo]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.72 (d, IH), 8.00 (d, IH), 7.89 (m, IH), 7.83 (d, IH), 7.64 (d, 2H), 7.49 (m, IH), 7.33 (d, IH), 7.13 (d, 2H), 7.07 (m, IH), 6.98 (m, 2H), 6.80 (s, IH), 4.53 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.46 (t, 2H); MS 492 (M-l).
Primer lls
3- f3-([( Piirdin- 2- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- metil}- fenilVpropionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0537]metil estar 3-( 3-([( Piirdin- 2- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino]- metil}- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 1 le, i
piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.05(s, IH), 8.80 (d, IH), 8.05 (m, IH), 7.84 (m, 3H), 7.43 (m, IH), 7.34 (d, IH), 7.15 (m, 3H), 7.06 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.86 (s, IH), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 508 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0538] 3-( 3-([( Piirdin- 2- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil')- amino]- metil}- fenil)- propionatna
kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piirdin-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-arnino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.03 (s, IH), 8.80 (m, IH), 8.13 (m, IH), 7.84
(m, IH), 7.71 (d, 2H), 7.47 (m, IH), 7.34 (d, IH), 7.12 (m, 3H), 7.06 (m, IH), 6.92 (d, IH), 6.82 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 492 (M-l).
Primer 111
3 -( 3 - ( rBenzensulfonil-( 4- pirimidin- 5 - il- benzilV aminol - metil} - feniD- propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0539] metil estar 3-( 3-[( 4- Pirimidm- 5- il- benzilaniino)- metil]- fenill- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-pirimidin-5-il-benzaldehida, iz Izrade 26, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.19 (s, IH), 8.92 (s, 2H), 7.55 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.11 (d, IH), 3.87 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 362 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0540] metil estar 3-( 3-([ Benzensulfonil-( 4- pirirnidin- 5- il- benzil)- ammol- metU)- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-piriniidin-5-il-bemilamino)-metil]-fenil}-propionatne'' kiseline, iz Faze A, i benzensulfonil hlorida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'HNMR(400 MHz, CDCI3) 89.20 (s, IH), 8.90 (s,2H), 7.88 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.78 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0541] 3-( 3-{| Berizensulfoml-( 4- pirimidin- 5- u- ben kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{|^enzensulfoml-(4-piirmidm-5-kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.19 (s, IH), 8.93 (s, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.63 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.11 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.81 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 486 (M-l).
Primer 11 u
3-( 3-([( Piirdm- 3- sulforul)-( 4- pirimidin- 5- il- benzil)- ammo1- metill- fenil)- propionatn^
Faza A: Formiranje amida
[0542] 3-( 3-([( Piirdm- 3- sulfoml)-( 4- piriniidin- 5- il- benzil)- amino1- metil>- fenil)- propionam^ kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-piirmidin-5-il-benzilamino)-metil]-fenil }-propionatne kiseline, iz Faze A Primera 1 lt, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N.N-diizopropiletilamina.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.20 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.92 (s,2H), 8.81 (s, IH), 8.08 (m, IH), 7.46 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7.06 (d, IH), 6.91 (d, IH), 6.86 (s, IH), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0543]3- G-([( Piridin- 3- sulfonil')-(' 4- pirimidin- 5- il- benzil')- amino]- metiU- fenil')- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.20 (s, IH), 8.98 (d, IH), 8.93 (s, 2H), 8.79 (d, IH), 8.15 (m, IH), 7.48 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.20-7.09 (m, 2H), 6.95 (s, IH), 6.91 (d, IH), 4.42 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 487 (M-l).
Primer Uv
3-( 3- ir( Piirdin- 2- sulfonil)-( 4- piirmidin- 5- il- benzil)- amino]- metiU- fenil)- propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0544]metil estar 3-( 3-{ r( Piirdin- 2- sulfonil)- f4- pirimidin- 5- il- benzilVaminol- metill- fenin-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirimidin-5-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A Primera 1 lt, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.20 (s, IH), 8.90 (s, 2H), 8.70 (d, IH), 7.99 (m, IH), 7.89 (m, IH), 7.49 (m, IH), 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.10 (m, IH), 7.01 (d, IH), 6.93 (d, IH), 6.89 (s, IH), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 503 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0545]3-( 3-([( Piridin- 2- sulfonil)-( 4- pirimidin- 5- il- benzil)- aminol- metin- fenil)- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.19 (s, IH), 8.94 (s, 2H), 8.71 (m, IH), 8.01 (d, IH), 7.90 (m, IH), 7.50 (m, IH), 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.09 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.92 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS 487 (M-l).
Primer llw 3- G-([( 4- Hlor- benzeraulfo^
kiselina
Faza A: Fonniranie amida
[0546]metil estar 3-( 3- ifr4- fflor- beri2^ nsmfonilVf4- pirimidm- 5- il- bena propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirimidm-541-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A Primera 1 lt, i 4-hlorbenzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.20 (s, IH), 8.91 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 7.05 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.81 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 536
(M+).
Faza B: Hidroliza estra
[0547] 3- f3-{[( 4- Hlor- benzensulfoml)-( 4- pMm propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-hlor-benzensulfonil)-(4-pirimidm-5-il-benzil) amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.20 (s, IH), 8.92 (s, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 7.06 (m, IH), 6.89 (d, IH), 6.85 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 522 (M+).
Primer 1 lx
3-( 3-( f( 4- Pirazm- 2- il- benzilV( piirdm- 3- sulforul)- amino]- metil)- fe
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0548]metil estar 3-( 3-[(' 4- Pirazin- 2- il- benzilaminoVmetil]- fenill- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-pirazin-2-il-benzaldehida, iz Izrade 27, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.02 (d, IH), 8.61 (m, IH), 8.48 (d, IH), 7.98 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (m, IH), 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, IH), 3.87 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 362(M+1).
Faza B: Formiranje amida
[0549]metil estar 3-( 3- ([( 4- Pirazm- 2- il- bergil)-( piridin- 3- smfonil)- amino]- metil) ■ fenill-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.06 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.80 (d, IH), 8.62 (s, IH), 8.51 (d, IH), 8.06 (m, IH), 7.89 (d, 2H), 7.43 (m, IH), 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, IH), 7.06 (d, IH), 6.92 (d, IH), 6.86 (s, IH), 4.42 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 502 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0550]3-( 3- ([( 4- Pirazin- 2- il- benzil)-( piridin- 3- sulfonil)- aminol- metill - fenilVpropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-ammo]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.02 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.78 (m, IH), 8.58 (s, IH), 8.53 (d, IH), 8.13 (m, IH), 7.78 (d, 2H), 7.46 (m, IH), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, IH), 7.06 (d, IH), 6.93 (d, IH), 6.85 (s, IH), 4.40 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 487 (M-l).
Primer liv
3 -( 3 - ( f (' 4- Pirazin- 2- il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino]- metil} - fenilVpropionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0551]metil estar 3-( 3-{[( 4- Pirazin- 2- il- benzilVfpiridin- 2- sulfonilVaminol- metiU- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera llx, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (d, IH), 8.69 (m, IH), 8.62 (m, IH), 8.50 (d, IH), 7.99 (m, IH), 7.86 (m, 3H), 7.48 (m, IH), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, IH), 7.01 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.89 (s, IH), 4.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 503 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0552]3-( 3- lf( 4- Pirazin- 2- il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino1- metin- fenilVpropionarna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridin-2-sdfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.96 (s, IH), 8.73 (d, IH), 8.60 (s, IH), 8.54 (s, IH), 8.02 (d, IH), 7.91 (m, IH), 7.74 (d, 2H), 7.51 (m, IH), 7.23 (m, 2H), 7.12 (m, IH), 7.04 (m, 2H), 6.85 (s, IH), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 487 (M-l).
Primer llz
3-( 3- 1 [( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfoniin4- pirimidin- 2- il- benziD- amino]- metil} - fenil)-
propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0553]metil estar 3- 13- r( 4- Pirimidin- 2- il- benzilamino)- metil]- feniU- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-pirimidin-2-il-benzaldehida, iz Izrade 21, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin forniiran u MeOH pod refluksom sa vremenom reakcije od 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.79 (d, 2H), 8.40 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H).
Faza B: Formiranje amida
[0554]metil estar 3-( 3- ( fd - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfoniB-( 4- piirmidin- 2- il- benzin- amino1-metil) - fenilt- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1 od metil estra 3-{3-[(4-piirmidin-2-il-benzilarnino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A, i 1 -metil-lH-imidazol-4-sulfonil hlorida. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.81 (m, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.52 (s, IH), 7.39 (s, IH), 7.28-7.20 (m, 3H), 7.14 (m, IH), 7.04-6.63 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 506 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0555]3- f3-([ fl- Metil- lH- imidazol- 4- sulfonilV(' 4- pirimidm- 2- il- benzil)- armno1- metill- fenil')-propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(l-metil-lH-imidazol-4-sulfoml)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.80 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.57 (s, IH), 7.47 (s, IH), 7.25-6.99 (m, 6H), 6.88 (s, IH), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 490 (M-l).
Primer 12a
3-( 3-([( 4- Hlor- benzensulfoml)-( 4- pka^
Faza A: Formiranje amida
[0556]metil estar 3-( 3-([( 4- Hlor- berizensulfonilV( 4- pirazin- 2- il- benzil)- amino]- metin- fenilV propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 1 lx, i 4-hlorbenzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.99 (s, IH), 8.62 (m, IH), 8.51 (d, IH), 7.89 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.14 (m, IH), 7.05
(d, IH), 6.89 (d, IH), 6.81 (s, IH), 4.37 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H); MS 536 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0557]3- r3- lf( 4- Hlor- benzensulfonil)-(" 4- pkazm- 2- il- benzilVardno]- metill- ferd kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-hlor-benzensulfonil)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.05 (s, IH), 8.64 (s, IH), 8.50 (d, IH), 7.91 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.09 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.83 (s, IH), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.42 (s, 2H); MS 520 (M-l).
Primer 12b
3-( 3-( rBenzensulfonil-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- metil)- fenil)- propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0558]metil estar 3 -( 3 - 1 f Benzensulfoml-( 4- tiazol- 2- il- benzil>amino1 - metil) - feniD- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 3-{3-[(4-tiazol-2-il-benzilanuno)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 1 le, i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.87 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 7.62 (m, IH), 7.56 (m, 2H), 7.33 (d, IH), 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.78 (s, IH), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 507 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0559]3-( 3- 1 fBenzensulfonil-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino]- metil) - feniP- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzensulfonil-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.86 (m, 3H), 7.67-7.53 (m, 5H), 7.34 (s, IH), 7.06 (m, 3H), 6.98 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.71 (s, IH), 4.32 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.46 (t, 2H); MS 491 (M-l).
Primer 12c
7-[( Piridin- 3- sulfoniP-(- 4- tiazol- 2- il- benziP- aminol- heptanoatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0560]metil estar 7- f( Piridin- 3- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benziP- amino1- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 7-(4-tiazol-2-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 1 lc, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.06 (d, IH), 8.80 (m, IH), 8.09 (m, IH), 7.91 (d, 2H), 7.86 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7.34 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.14 (m, 4H); MS 474 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0561]7-[( PMcun- 3- sulfonilVf4- tiazol- 2- il- ben^ Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 7-[(piridm-3-sulfoml)-(4-tiazol-2-il-benzil)-arnmo]-heptanoa kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.07 (s, IH), 8.81 (m, IH), 8.11 (m, IH), 7.87 (m, 3H), 7.48 (m, IH), 7.39 (d, 2H), 7.36 (d, IH), 4.37 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.07 (m, 2H); MS 458 (M-l).
Primer 12d
7-[( 4- Pirazin- 2- il- benzilWpiridin- 3- sulfonilVaminol- heptanoatnaki
Faza A: Reduktivna aminacija
[0562]metil estar 7-( 4- Pirazin- 2- il- benzilaminoVheptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohlorida metil estra 7-amino-heptanoatne kiseline, iz Izrade 1, i 4-pirazin-2-il-benzaldehida, iz Izrade 27, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.01 (d, IH), 8.61 (m, lH),8.48(d, IH), 7.97 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.33 (m, 4H); MS 328 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0563]metil estar 7- ff4- Pirazin- 2- il- benzil)-( piridin- 3- smfonil)- amino]- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 7-(4-pirazin-2-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline, iz Faze A, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.04 (d, IH), 8.99 (d, IH), 8.78 (m, IH), 8.60 (dd, IH), 8.49 (d, IH), 8.08 (m, IH), 7.95 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.12 (m, 4H).
Faza C: Hidroliza estra
[0564]7-[( 4- Pirazin- 2- il- berizil)-( pMdin- 3- smfoml)- ammo]- heptanoatr^ kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 7-[(4-pirazin-2-il-benzil)-(piridin-3-sulforul)-anim^ kiseline iz Faze B.<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.07 (m, IH), 9.01 (d, IH), 8.82 (dd, IH), 8.63 (m, IH), 8.55 (m, IH), 8.13 (m, IH), 7.92 (d, 2H), 7.47 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.23 (t, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m,4H); MS 453 (M-l).
Primer 12e
7-[( 4- imidazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino1- heptanoatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0565] metil estar 7-( 4- imidazol- l- u- benzilamino)- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohlorida metil estra7-amino-heptanoatne kiseline iz Izrade 1, i 4-imidazol-l-il-benzaldehida, iz Izrade 43, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom sa vremenom reakcije od 1 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (m, IH), 7.43 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (m, IH), 7.18 (m, IH), 3.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.33 (m, 4H).
Faza B: Formiranje amida
[0566] metil estar 7-[( 4- irmdazol- l- il- berizil)-( piirdm- 2- smfonilVamino1- heptanoatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od metil estra 7-(4-imidazol-l-il-benzilamino)-heptanoatne kiseline, iz Faze A, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorid, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, sa vremenom reakcije od 20 h i uz upotrebu tietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.70 (m, IH), 7.98 (m, IH), 7.89 (m, IH), 7.84 (s, IH), 7.48 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.27 (s, IH), 7.20 (s, IH), 4.59 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.13 (m, 4H).
Faza C: Hidroliza estra
[0567] 7-[( 4- imidazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino1- heptanoatna kiselina. Mešavina metil estra 7-[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridin-2-sulfonil)-amino]-heptanoatne kiseline (52 mg), lipaze pankreasa svinje (81 mg), acetona (1 ml_) i fosfatnog pufera (pH=7, 5 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku 20 h. Produkt se ekstrahuje sa CH2CI2(3x). Organski rastvor se suši (MgSO-t), filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (44 mg).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.71 (m, IH), 8.24 (s, IH), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 6H), 7.19 (s, IH), 4.57 (s, 2H), 3.29 (t, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.13 (m, 4H).
Primer 12f
3-( 3-( rBenzensulfoml-( 4- pirimidm- 2- il- berizM
Faza A: Formiranje amida
[0568]metil estar 3-( 3-{[ Benzensulfoml-( 4- pirim propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pirirnidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 1 lz, i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.79 (m, 2H), 8.27 (dd, 2H), 7.88 (m, 2H), 7.61 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.18 (m, IH), 7.12 (m, 3H), 7.03 (d, IH), 6.88(<LIH), 6.79 (s, IH), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 502 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0569]3-( 3-([ Berizensulfoml-( 4- pirirmdm- 2- il- benzil)- amino]- medl} kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{|tenzensulfonil-(4-pmrmdin-2^ kiseline iz Faze B. lH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.80 (d, 2H), 8.07 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 7.63 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.24 (m, IH), 7.10 (m, 3H), 7.01 (d, IH), 6.94 (d, IH), 6.74 (s, IH), 4.38 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 486 (M-l).
Primer 12<g>
3- 0-([( Piridm- 2- sulfonilH4- pirimidin- 2- il- ber^^
Faza A: Formiranje amida
[0570]metil estar 3-( 3-{ f( Piridm- 2- sulfoml)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- mino1- metill- feni propionatne kiseline Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-piirmidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 1 lz, i hidrohloridne soli piridin-2-sulfonil hlorida, iz Izrade 47, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.80 (d, 2H), 8.68 (m, IH), 8.27 (d, 2H), 7.98 (m, IH), 7.86 (m, IH), 7.46 (m, IH), 7.20 (m, 3H), 7.12 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.96 (d, IH), 6.91 (s, IH), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 503 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0571]3-( 3-([( Piridin- 2- sulfonilV( 4- pirirm' dm- 2- il- benzilVammo1 kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-pirimidin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.82 (d, 2H), 8.75 (m, IH), 8.06 (m, 3H), 7.92 (m, IH), 7.52 (m, 1H),7.26 (m, IH), 7.17 (m, 2H), 7.10 (m, 1H),7.01 (m, 2H), 6.84
(s, IH), 4.57 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 487 (M-l).
Primer 12h
3- n-( r(" Piridin- 3- sulfomlV( 4- pirimidm- 2- il- benzil)- amino1-^^
Faza A: Formiranje amida
[0572] medi estar 3-( 3- l [( Piridin- 3- sulfoml V( 4- pirimidin- 2- il- benzil Vaminol- metil \- fenilV propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pMrrudm-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 1 lz, i hidrohloridne soli piridin-3-sulfonil hlorida, iz Izrade 2, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.03 (d, IH), 8.77 (m, 3H), 8.29 (d, 2H), 8.03 (m, IH), 7.40 (m, IH), 7.15 (m, 4H), 7.04 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.84 (s, IH), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t,2H); MS 487 (M-l).
Faza B: Hidroliza estra
[0573] 3-( 3-([( Piirdm- 3- sulfoml)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil")- amino1- metil}- fenilVpropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći<p>ostupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(piridm-3-sulform)-(4-pirirm propionatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.05 (s, IH), 8.81 (m, 3H), 8.16 (m, 3H), 7.49 (m, IH), 7.24 (m, IH), 7.16 (m, 3H), 7.06 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.86 (s, IH), 4.42 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 487 (M-l).
Primer 12i
3-( 3-([( 4- Hlor- benzensulfonil)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- amino1- metill- fenil" l- propionatna
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0574] metil estar 3-( 3- f [ r4- Hlor- benzensulfonilV(' 4- pirimidin- 2- il- berizilVamino]- metil)- fenilV propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 1 lz, i 4-hlorbenzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-iizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.78 (m, 2H), 8.28 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.03 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.80 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.48 (t, 2H); MS 536 ( M+ l).
Faza B: Hidroliza estra
[0575] 3-( 3-([( 4- Hlor- benzensulfonil)-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- amino1- metil)- fenil)- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-Hlor-berizensulfoiul)-(4-piri^ propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.80 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.11 (m, 4H), 7.02 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.76 (s, IH), 4.37 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 520 (M-l).
Primer 12i
3-( 3-([ Berizensulfonil-( 4- pirazol- l- il- benz^
Faza A: Redukcija
[0576] medi estar 3- G- Ciiano- fenil)- propionatne kiseline. Mešavina metil estra 3-(3-cijano-fenil)-akrilatne kiseline (3.24 g, 17.31 mmol), izrađenog u Fazi B iz Izrade 44, i paladijuma na ugljeniku (10%, 0.600 g) u EtOAc (30 ml) se hidrogenizuje pod pritiskom od 25 psi u Parr šejkeru u toku 1 h. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Celite i rastvor se koncentruje pod vakuumom Hromatografijom pod srednjim pritiskom (6:1 heksan:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze A u obliku bistrog ulja (2.98 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.50-7.36 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 190 (M+l).
Faza B: Alkilacija
[0577] metil estar 3-( 3- Ciiano- fenil)- 2- metil- propionatne kiseline. U rastvor metil estra 3-(3-cijano-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A (220 mg, 1.16 mmol) u THF (5 ml_) se na -78°C doda natrijum bis(trimetilsilil)amid (IM u THF, 1.2 mL, 1.2 mmol). Reakcija se meša 0.5 h i doda se Mel (0.08 mL, 1.28 mmol). Nakon 1 h, doda se rastvor zasićeni NaHC03:voda (1:1) i reakcija se zagreva do sobne temperature. Vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2(3x) i kombinovani organski rastvori se suše (MgS04), filtriraju i koncentruju. Hromatografijom pod srednjim pritiskom (6:1 heksani:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze B u obliku bezbojnog ulja (62 mg). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.50-7.34 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.01 (m, IH), 2.71 (m,2H), 1.16 (d,3H).
Faza C: Redukcija
[0578] metil estar 3-( 3- Aminometil- fenil)- 2- metil- propionatoe kiseline. Mešavina metil estra 3-(3-cijano-fenil)-2-metil-propionatne kiseline iz Faze B (62 mg, 0.30 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10%, 50 mg) u MeOH (10 mL), EtOAc (10 mL) i amonijum hidroksidu (5 mL) se hidrogenizuje 24 h pod pritiskom od 40 psi. Katalizator se ukloni filtriranjem preko Celite pomoću MeOH. Rastvarač se ukloni pod vakuumom Hromatografijom (1:1 heksani:EtOAc do CH2Cl2:MeOH:NH40H, 95:5:0.1) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze C (45 mg). *H NMR
(400 MHz, CD3OD) S 7.31-7.14 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.96 (m, IH), 2.72 (m, 2H), 1.12 (d, 3H); MS 208 (M+l).
Faza D: Reduktivna aminaciia
[0579] metil estar 2- Metil- 3-( 3- rf4- pirazol- l- il- benzilamino)- metil]- fenin- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze 8 se izrađuje od metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-2-metil-propionatne kiseline iz Faze C i 4-pirazol-l-il-benzaldehida iz Izrade 42, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što se baza ne koristi.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.90 (m, IH), 7.66 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 4H), 6.45 (m, IH), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.01 (dd, IH), 2.76-2.60 (m, 2H), 1.14 (d, 3H); MS 364 (M+l).
Faza E: Formiranje amida
[0580]metil estar 3-( 3-{ fBenzensulfonil-( 4- pirazol- l- il- benzilVamino1- metiU- fenilV2- metil-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze E se izrađuje od metil estra 2-metil-3-{3-[(4-pkazol-l-il-benzilarnino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze 8 i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza B, uz upotrebu trietilamina umesto
N^J-diizopropiletilamina i sa vremenom reakcije od 4 h.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.87 (m, 3H), 7.69 (m, IH), 7.61 (m, IH), 7.54 (m, 4H), 7.10 (m, 3H), 6.98 (d, IH), 6.85 (d, IH), 6.75 (s, IH), 6.44 (m, IH), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87 (dd, IH), 2.61-2.47 (m, 2H), 1.06 (d, 3H); MS 504 (M+l).
Faza F: Hidroliza estra
[0581]3-( 3-( fBenzensulfonil- f4- pirazol- 1 - il- benziB- aminol- metil\ - feniD- 2- metil- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzensmfonil-(4-pirazol-l-il-benzilVamino]-meitl}-fenil)-2-metil-propionatne kiseline iz Faze E, izuzev što se hidroliza izvodi u MeOH, pod refluksom, u toku 24 h. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.14 (m, IH), 7.90 (m, 2H), 7.69-7.53 (m, 6H), 7.17 (m, 2H), 7.07 (m, IH), 6.99 (m, IH), 6.90 (m, IH), 6.79 (s, IH), 6.49 (m, IH), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 2.79 (m, IH), 2.50 (m, 2H), 1.02 (d, 3H); MS 488 (M-l).
Primer 12k
3 -( 3 - 1 f ( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfomlW4- pirazin- 2- il- benziiyamino] - metil) -fenilVpropionatna
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0582]metil estar 3- 0-{ 1 ( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonil1-(' 4- pirazin- 2- il- benzil')- aminol- metil) - feniO- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, iz Faze A Primera 1 la, i 1 -metil-lH-imidazol-4-sulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.99 (d, IH), 8.63 (m, lH),8.50(d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.55 (s, IH), 7.42 (s, IH), 7.32 (d, 2H), 7.13 (m, IH), 7.04-6.97 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H);MS 506 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0583] 3-( 3-([( l- Metil- lH- imidazol- 4- smfonil)-( 4- pirazin- 2- il- benzil)- aminol- meitll- fenil)-propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(l -metil-lH-imidazol-4-sulforul)-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.96 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.52 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7.59 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.28 (d, 2H), 7.11 (m, IH), 7.01 (m, 2H), 6.93 (s, IH), 4.47 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H).
Primer 12m
3-( 3-[( Benzensulfonil- bifenil- 4- ilmetil- amino)- metill- fenil}- propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0584] metil estar 3-( 3-([( Bifenil- 4- ilmetil)- amino1- metil}- fenil)- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i bifenil-4-karbaldehida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 3 h.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.55 (m, 4H), 7.40 (m, 4H), 7.32 (m, IH), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.17 (m, IH), 7.07 (d, IH), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.61 (t, 2H); MS 360 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0585] metil estar 3- ( 3- f( Benzensmfonil- bifenil- 4- iImeitl- amino)- metil]- fenil)- propionatae kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(bifenil-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatoe kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.85 (d, 2H), 7.60-7.29 (m, 10H), 7.08 (m, 3H), 7.01 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.78 (s, IH), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H); MS 500 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0586]343-[( Benzensulfonil- bifeniM Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-{3-[(benzensulfonil-bifenil-4-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze B.
'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.85 (m, 2H), 7.60-7.29 (m, 10H), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.88 (d, IH), 6.79 (s, IH), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 484 (M-l).
Primer 12n
3- r3-( fBenzensmfond-( 2. 3- dimdro- benzo[ 1. 4] dioksin- 6- ilmetil)- amino]- metiU- fe
propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0587] metil estar 3-( 3- ir( 23- Dimdro- berizo[ 1. 41dioksin- 6- ilmedl)- arnino1- metiU- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline iz Izrade 44, i 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-karbaldehida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 3 h.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.26-7.16 (m, 3H), 7.07 (d, IH), 6.85-6.78 (m, 3H), 4.24 (s, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 342 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0588]metil estar 3- G-( fBenzensulfonil-( 2. 3- dmidro- benzofl. 41dioksin- 6- ilmetil' l- aminol-metiU- feniP- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietUamina umesto N,N-diizopropiletuamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.84 (m, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.14 (m, IH), 7.04 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.78 (s, IH), 6.69 (d, IH), 6.51 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.20 (m, 6H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.51 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0589]3-( 3- irBenzensulfonil-( 2. 3- dihidro- benzori. 41dioksin- 6- ilmetil)- amino1- metil)- fenilV propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzensulfonil-(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-ilmetil)-ammo]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.12 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.78 (s, IH), 6.67 (d, IH), 6.49 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.16 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 466 (M-l).
Primer 12o
3- G- l[( 23- DiMdro- ben2ofl. 41moksin- 6- ilmetilV( piridin- 2- sulfom
propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0590] metil estar 3-( 3- ([( 2. 3- Dihidro- benzo[ 1. 41dioksin- 641metilMpiridin- 2- sulfomlVarriinol-metin- fenilVpropionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksin-6-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 12n, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 47, uz upotrebu trietilamina umesto N, N-diizopropiletilamina. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.66 (m, IH), 7.95 (d, IH), 7.85 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7.15-6.91 (m, 4H), 6.68-6.54 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (t, 2H); MS 483 (M+l).
Faza B; Hidroliza estra
[0591] 3-(' 3-([( 2. 3- Dihidro- beraon. 4] dioksin- 6- il^^ fenilVpropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-[[(2,3-dihidro-benzo [l,4]cuoksin-6-ilmetil>(piridin-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.65 (m, IH), 7.93 (d, lH),7.84(m, lH),7.43(m, IH), 7.12 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.95 (d, IH), 6.88 (s, IH), 6.65 (d, IH), 6.55 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.17 (s, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (t,2H); MS 467 (M-l).
Primer 12<p>
3-( 3-{[( 4- Hlor- benzensulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzilVarmno]- meitl}- feml>propionata^
Faza A: Formiranje amida
[0592] metil estar 3-(' 3-{ f( 4- Hlor- berizensdfonil)-( 4- tiazol- 2- il- berizilVamino]- metill- fem propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-tiazol-2-il-benzilarnino)-metil]-feniI}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 1 le, i 4-hlorbenzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-mizopropiletilamina.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.85 (d, IH), 7.81 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.32 (d, IH), 7.12 (m, 3H), 7.04 (d, IH), 6.88 (d, IH), 6.80 (s, IH), 4.33 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.49 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0593] 3-( 3-{ f( 4- Hlor- benzensulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino]- meitll- femn- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-hlor-benzensulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.84 (d, IH), 7.82 (dd, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.34 (m, IH), 7.13-7.01 (m, 4H), 6.92 (d, IH), 6.74 (s, IH), 4.33 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.49 (t, 2H).
Primer 12q
3- Q-( rBifeml- 4- ilmetil-( piridin- 2- smfonilVarrmio1- medll- ferulVpropioriatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0594]metil estar 3-( 3- lfBifenil- 4- ilmetil-( pirimn- 2- smfonilVarnino]- medU- fenin- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(bifeml-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12m, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 47, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<J>H NMR(400 MHz, CDCI3) 5 8.65 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.83 (m, IH), 7.51 (dd, 2H), 7.45-7.29 (m, 6H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.08-6.90 (m,3H),4.50(s,2H),4.48 (s,2H), 3.64(s,3H),2.79^,2H),2.49(t,2H);MS 501 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0595]3-( 3-{[ Bifeml- 4- ilmetil-( piridin- 2- sulfonilVamino1- metin- fenilVpropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[bifeml-4-ilmetil-(pMdm-2-smfomlVamino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B.<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.68 (m, IH), 7.97 (m, IH), 7.85 (m, IH), 7.53 (dd, 2H), 7.47-7.31 (m, 6H), 7.18-7.11 (m, 3H), 7.04-6.93 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (t, 2H); MS 485 (M-l).
Primer 12r
S- lS- KBifenil^- ilmetil- metansulfonil- aminoVmetill- feniD- propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0596]metil estar 3-{ 3-[( Bifenil- 4- ilmetil- metansulfonil- aminoVmetil]- fenil) - propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(bifeml4-ilmetil>amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12m, i metansulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.56 (m, 4H), 7.44-7.23 (m, 6H), 7.14 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.59 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0597] 3-( 3-[( Bifeml- 4- umetil- metansmfonil- amm^
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-{3-[(bifeml-4-itaetil-metansm kiseline iz Faze A.
<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.57 (m, 4H), 7.45-7.24 (m, 6H), 7.15 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS 422 (M-l).
Primer 12s
3- 0-([( 4- tere- Butil- benziB-( piri
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0598] metil estar 3- n-[( 4- terc- Butil- benzilamino)- metil]- fenil>- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline iz Izrade 44 i 4-terc-butil-benzaldehida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 3 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.08 (d, IH), 3.79 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.31 (s, 9H); MS 340 (M+l).
Faza B: Forrniranie amida
[0599] metil estar 3-( 3- lf( 4- terc- Butil- benzil)-( piridin- 2- sulfonilVarnino1- meitU- fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze A i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 47, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.62 (m, IH), 7.90 (m, IH), 7.81 (m, IH), 7.41 (m, IH), 7.17 (d, 2H), 7.09 (m, IH), 6.99 (m, 3H), 6.92 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.24 (t, 9H); MS 481 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0600] 3-( 3-{[( 4- terc- Butil- bertzilV( pM<im^ kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-terc-butil-berizil)-(piridm-2-sulforul)-amino]-metil}-feml)-propionatne kiseline iz Faze B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.64 (m, IH), 7.92 (m, IH), 7.83 (m, IH), 7.43 (m, IH), 7.19 (d, 2H), 7.12 (m, IH), 7.02 (m, 3H), 6.94 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 1.26 (t, 9H); MS 465 (M-l).
Primer 12t
3-( 3-( rBenzensulfonil-( 4- terc- butil- benzil)-amino]- metil) - feniD- propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0601] metil estar 3- f 3- ([ Benzensulfoml-( 4- terc- butil- benzilVaminol- metil) - feniD- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12s i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.81 (dd, 2H), 7.56 (m, IH), 7.48 (m, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (m, IH), 7.01 (d, IH), 6.94 (d, 2H), 6.86 (d, IH), 6.79 (s, IH), 4.28 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.25 (s, 9H); MS 480 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0602] 3-( 3-{[ Benzensmfonil-( 4- terc- butil- berizil)- amino1- metiU- fenilVpropionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzensmfonil-(4-terc-butil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 7.12 (m, IH), 7.03 (d, IH), 6.95 (d, 2H), 6.88 (d, IH), 6.81 (s, IH), 4.30 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.26 (s, 9H); MS 464 (M-l).
Primer 12u
3- l3-[( Benzensulfonil- benzoftu- an- 2- ilmetil- amino')- metil]- feniU- propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0603] metil estar 3-( 3-([( Bertzofuran- 2- ilmetilVamino]- metil)- fenin- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline iz Izrade 44, i benzofuran-2-karbaldehida koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 3 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.50 (dd, IH), 7.42 (d, IH), 7.25-7.14 (m, 5H), 7.07 (d, IH), 6.55 (d, IH), 3.91(s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.60 (t, 2H).
Faza B: Formiranje amida
[0604] metil estar 3-( 3-[( Benzensmfoml- benzofuran- 2- ilmetil- aminoVmetill- fenill- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(berizofuran-2-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.83 (m, 2H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.26-7.09 (m, 8H), 6.39 (d, 1 H), 4.46 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.88 (t, 2H), 2.57 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0605] 3- 13- f ( Benzensulfonil- benzofuran- 2- ilmetil- amino)- metill- fenil} - propionatna kiselina.
Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primera 1, Faza C, od metil estra 3-{3-[(benzensulfonil-benzoruran-2-iImetil-amino)-metil]-feml}-propioname kiseline iz Faze B. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.81 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 3H), 7.25-7.06 (m, 8H), 6.36 (d, IH), 4.43 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 448 (M-l).
Primer 12v
3- f3- f[( Berizofuran- 2- ilmeitl-( 4- fl^
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0606]metil estar 3-( 3-( fBenzofuran- 2- ilmeuU-( 4- fluoro- bere - fenil)-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(berizo-furan-2-ilmenl)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12u, i 4-fluorobenzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<:>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (m, 2H), 7.46 (m, IH), 7.28-7.03 (m, 9H), 6.42 (s, IH), 4.45 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.58 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0607]3- Q-( fBenzofuran- 2- ilmefa!-( 4- flTO kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[oenzofuran-2-iunetil-(4-fluorobenzensulfonii> propionatne kiseline iz Faze B.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.81 (m, 2H), 7.45 (m, IH), 7.24-7.03 (m, 9H), 6.41 (s, IH), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 466 (M-l).
Primer 12w
3-( 3-{[( 2. 3- DiMdro- benzofuran- 5- ilmetil)- metansulfonil- amin^
kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0608]metil estar 3-( 3- 1 f( 2. 3- Dihidro- berizofuran- 5- ilmetil)- amino]- metil) - feniD- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometilfenil)-propionatne kiseline iz Izrade 44, i 2,3-diMdro-berizofuran-5-karbaldehida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A, izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 3 h.<J>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.23 (m, 4H), 7.07 (m, 2H), 6.73 (d, IH), 4.54 (t, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 326 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0609] metil estar 3- C3-{[( 2 J- Dihidro- benzofuran- 5- ilmetilVmetansulfoniI- aminol- metil}- feniD-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[ (23-dihidrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A i metansulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N^-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.27 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 6.98 (d, IH), 6.73 (d, IH), 4.57 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.61 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0610] 3- G- f[ f2. 3- DiMdro- benzofuran- 5- ilmetilVmetansulfonil- aniino]- metin- fenil')-propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(2,3-mMdro-benzoruran-5-ilmetU)-meiansmfonil-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.27 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.98 (d, IH), 6.72 (d, IH), 4.57 (t, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (t, 2H); MS 388 (M-l).
Primer 12x
3-( 3-([ Berizensulfoml-( 2. 3- dihidro- benzorttran- 5- ilmetil)- mino]- metil)- fenil)- propionatna
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0611] metil estar 3-( 3-([ Benzensulfonil- f2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetilVamino]- metil}-
fenill- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[ (2,3-diMdrobenzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12w, i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR(400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (m, 2H), 7.58-7.47 (m,3H), 7.10 (m, IH), 7.00 (d, IH), 6.89 (s, IH), 6.85 (d, IH), 6.74 (s, IH), 6.68 (d, IH), 6.56 (d, IH), 4.50 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.47 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0612] 3-( 3-( rBenzensulfonil-( 2. 3- dihidro- benzofuran- 5- ilmetil)- amino1- metil)- fenil)-propionatna kiselina Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{|l3enzensulfonil-(2,3-dihidroberizofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.11 (m, IH), 7.02 (d, IH), 6.88 (m, 2H), 6.73 (s, IH), 6.68 (m, IH), 6.56 (d, IH), 4.50 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 450 (M-l).
Primer 12y
3- 0-( f( 2. 3- Dihidro- benzoiuran- 5- ilmetilH4- fl^
propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0613] metil estar 3-( 3- 1 [( 2. 3- Dimdro- benzofuran- 5- ilmetil)-( 4- fluoro- benzensulfonil)- amino]-metin- feniD- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(2,3-cuTu\3xo-benzofuran-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12w, i 4-fluorobenzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. lH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.79 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, IH), 6.88 (m, 2H), 6.79 (s, IH), 6.71 (d, IH), 6.58 (d, IH), 4.51 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.08 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0614]3-( 3-([( 2. 3- Dimdro- benzomran- 5- ilmetil)-( 4- fluoro- berizensulfonil)- armno]- metil}^ feniD- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(2,3-diWdro-benzofuran-5-ilmetil)-(4-fluorobenzensulfonil)-amino]-metil}fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.79 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, IH), 6.89 (m, 2H), 6.79 (s, IH), 6.70 (d, IH), 6.58 (d, IH), 4.51 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS468(M-l).
Primer 12z
S- G- lfBerizensulfonil-^- izobutil- benzin- ammol- metill- femB- propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0615]metil estar 3-{ 3-[( 4- lsobutil- benzilamino1- metil]- fenil}- propionatne kiseline. Rastvor
hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline (400 mg, 1.74 mmol), 4- izobutilbenzaldehida (311 mg, 1.91 mmol) i trietilamina (0.26 ml, 1.91 mmol) u CH2CI2(4 ml) se meša 4 h na sobnoj temperaturi. Doda se natrijum triacetoksiborohidrid (590 mg, 2.78 mmol) i
reakcija se meša 20 h. Doda se vodeni rastvor NaHCC>3 i vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2. Organski rastvor se suši (MgSOt), filtrira i koncentruje. Gasnom hromatografijom (65% EtOAc u heksanu) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze A (178 mg).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.26-7.04 (m, 8H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.41 (d, 2H), 1.80 (m, IH), 0.85 (m, 6H); MS 340 (M+l).
FazaB: Formiranje amida
[0616] metil estar 3- G- f[ Berizensmfonil-( 4- izobutil- benzil' l- aminol- metill- feml' >- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-izobutil-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropileularnina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.83 (dd, 2H), 7.57 (m, IH), 7.52 (m, 2H), 7.11 (m, IH), 7.03-6.86 (m, 6H), 6.79 (s, IH), 4.29 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (d, 2H), 1.80 (m, IH), 0.86 (m, 6H); MS 480 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0617] 3-( 3 - {[ Benzensulfonil-( 4- izobutil- benzilVamino]- metill - feniD- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzensulfonil-(4-izobutil-benzil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (d, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.10 (m, IH), 7.02-6.84 (m, 6H), 6.78 (s, IH), 4.27 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.38 (d, 2H), 1.77 (m, IH), 0.84 (m, 6H); MS 464 (M-l).
Primeri 13a- z. 14a- 14e
[0618] Primeri 13a-13z, 14a-14e se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 3, uz odstupanja u vremenu reakcije, temperaturi, i reagensima, kako je navedeno.
Primer 13a
hidrohloridna so G- lfBenzemulfonil-^- pirazol- l- il- benzin- aminol- metiU- fenoksiVacetatne
kiseline
Faza A: Reduktivna aminacija
[0619] terc- butil estar l3-[( 4- Pirazol- l- il-heTi7jlamin o)- metin- fenoksi)- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20, i 4-pirazol-l-il-benzaldehida iz Izrade 42, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.90 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (m, IH), 6.94 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 6.44 (dd, IH), 4.51 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 394 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0620]terc- butil estar f3-{[ Benzensulfonil-( 4- pirazol- 141- benzilVamino]- metill- fenoksi')-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B, sa vremenom reakcije od 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.01 (d, IH), 7.86-7.49 (m, 8H), 7.07 (m, 3H), 6.73 (m, IH), 6.60 (d, IH), 6.56 (s, IH), 6.42 (m, IH), 4.33 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 534 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0621] hidrohloridna so G-( rBenzensulfonil- f4- pirazol- l- il- benzilVaminol- metiU- fenoksi)-acetatne kiseline. TFA so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[benzensulfonil-(4-pirazol-1 -il-benzil)-amino]-metil} -fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje rastvaranjem TFA soli u THF (2 ml_) a nakon toga dodavanjem of 0.18 ml IN rastvora HC1. Rastvor se koncentruje pod vakuumom, azeotropira sa CH2CI2(3x) da se dobije naslovljeno jedinjenje.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.16 (d, IH), 7.89-7.51 (m, 8H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (t, IH), 6.73 (dd, IH), 6.67 (d, IH), 6.59 (s, IH), 6.52 (m, IH), 4.46 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 476 (M-l).
Primer 13b
hidrohloridna so G-([( 4- Pirazin- 2- il- benzilV( pMdin- 3- smfomiy
kiseline
Faza A: Reduktivna aminacija
[0622]terc- butil estar ( 3-[(' 4- Pirazin- 2- il- benzilamino')- metil1- fenoksil- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20, i 4-pirazin-2-il-benzaldehid iz Izrade 27, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.00 (s, IH), 8.60 (m, IH), 8.47 (d, IH), 7.96 (d, 2H), 7.62 (m, IH), 7.47 (d, 2H), 7.22 (m, IH), 6.94 (m, IH), 6.76 (dd, IH), 4.50 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 406 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0623] terc- butil estar ( 3-([ f4- Pirazin- 2- il- benzilV(, piridin- 3- sulfonil)- amino]- metil)- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirazin-2-il-benzilainino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz Faze A i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.05 (s, IH), 8.97 (m, IH), 8.78 (m, IH), 8.60 (m, IH), 8.50 (d, IH), 8.03 (m, IH), 7.88 (m, 2H), 7.42 (m, IH), 7.23 (m, 2H), 7.13 (m, IH), 6.66 (m, IH), 6.65 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 547 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0624]hidrohloridna so G-([( 4- Pirazm- 2- il- berizilV( piridin- 3- sulfonil')- amino1- metil>- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(4-pirazm-2-il-benzil)-(piirdin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a, da se dobije naslovljeno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.25 (s, IH), 9.16 (d, IH), 9.00 (m, 2H), 8.87 (d, IH), 8.66 (d;lH), 8.17 (m, IH), 8.04 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.10 (m, IH), 6.81 (d, IH), 6.73 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.50 (s, 2H); MS 489 (M-l).
Primer 13c
TFA so (' 3-([(' 4- Pirazol- l- il- benzil')- Cpiridin- 2- sulfonin- amino1- metil>- fenoksi1- acetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0625]terc- butil estar ( 3-{ f ( 4- Pirazol- 1 - il- benzilV( piridin- 2- sulfonilVamino]- metil)- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz Faze A Primera 13a, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B, sa vremenom reakcije od 2 h.<l>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.66 (m, IH), 7.95 (d, IH), 7.85 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.49 (d, 2H), 7.45 (m, IH), 7.16 (d, 2H), 7.08 (t, IH), 6.70 (m, 3H), 6.43 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 535 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0626]TFA so ( 3-{ f( 4- Pirazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 2- sulfonil)- amino]- metiU - fenoksil- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil>(pmd acetatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.68 (m, IH), 8.15 (m, IH), 7.96 (m, 2H), 7.68 (d, IH), 7.60 (m, IH), 7.55 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.09 (t, IH), 6.73 (m, 3H), 6.49 (m, IH), 4.52 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H); MS 477 (M-l).
Primer 13d
natrijumova so ( 3 - i fBen2gns* dfoml-( 4- piridin- 2- il- te
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0627] terc- butil estar { 3-[( 4- Piridin- 2- il- berailarninoVmetil]- fenoksi)- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20, i 4-piridin-2-il-benzalđehida iz Izrade 22, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<l>HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.67 (d, IH), 7.94 (d, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 405 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0628] terc- butil estar ( 3- 1 [ Benzensulfonil-( 4- piirdin- 2- il- benzilVamino]- metil} - fenoksiV acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-piridin-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatoe kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.67 (d, IH), 7.86 (m, 4H), 7.77-7.51 (m, 5H), 7.24 (m, IH), 7.11 (m, 3H), 6.76 (dd, IH), 6.64 (d, IH), 6.59 (d, IH), 4.38 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 545 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0629] natrijumova so ( 3 -{[( Benzensmfonil-( 4- piirdin- 2- il- benzil)- amino]- metil)- fenoksi' >-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[oenzerisulfonil-(4-pMdin-2-il-benzil)-arnmo]-metil}-fen^ acetatne kiseline iz Faze B. TFA so se razblaži sa EtOAc i vodom i vodeni rastvor se zaalkališe do približno pH 11 sa NaOH (IN). Vodeni rastvor se zakiseli sa glacijalnom acetatnom kiselinom do približno pH 5 i ispere sa EtOAc (3x). Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje, azeotropira sa toluenom, da se dobije slobodna kiselina (128 mg). Kiselina se rastvori u mešavini acetona (4 mL), MeOH (4 mL) i vode (0.5 mL), i doda se NaHC03(22 mg, 0.258 mmol). Reakcija se meša 24 h i koncentruje pod vakuumom, azeotropira sa EtOH (3x) i CHCI3(lx) da se dobije naslovljena natrijumova so (137 mg).<l>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.56 (dd, IH), 7.89-7.76 (m, 6H), 7.65-7.56 (m, 3H), 7.33 (m, IH), 7.21 (d, 2H), 7.05 (t, IH), 6.74 (d, IH), 6.63 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS 487 (M-l).
Primer 13e
natrijumova so ( 3-([ Benzensulfonil-( 4- piridin- 3- il- benzil)- amino1- metil}- fenoksi)- acetatne
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0630] terc- butil estar { 3- r( 4- Piridin- 3- il- benzilamino)- metin- fenoksi)- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20, i 4-piridin-3-il-benzaldehida iz Izrade 23, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.82 (d, IH), 8.56 (m, IH), 7.85 (m, IH), 7.53 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.34 (m, IH), 7.24 (m, IH), 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 4.51 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 405 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0631] terc- butil estar ( 3-{[ Benzensulfonil-( 4- piirdin- 3- il- benzil)- amino1- metil)- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-piridin-3-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.80 (s, IH), 8.59 (d, IH), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, IH), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.10 (t, IH), 6.74 (m, IH), 6.64 (d, IH), 6.58 (d, IH), 4.37 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 545 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0632] natrijumova so ( 3- 1 [ Benzensulfonil-( 4- piridin- 3- il- benzil)- amino]- metil)- fenoksiV acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[benzensulfonil-(4-piridin-3-yi-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. Natrijumova so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13d.<J>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.74 (s, IH), 8.48 (d, IH), 8.05 (dd, IH), 7.88 (dd, 2H), 7.67-7.47 (m, 6H), 7.23 (d, 2H), 7.05 (t, IH), 6.74 (d, IH), 6.63 (d, IH), 6.59 (s, IH), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS 487 (M-l).
Primer 13f
natrijumova so ( 3-( IBenzensulfonil-( 4- piridin- 4- il- benzilV^
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0633] terc- butil estar ( 3-[( 4- PMdm- 4- il- bergilarnino')- metill- fenoksi>- acetatne kiseline.Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20, i 4-piridin-4-il-benzaldehida iz Izrade 24, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.63 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.24 (m, IH), 6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 4.52 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 405 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0634]terc- butil estar ( 3-([ Benzensulfonil-( 4- pMdin- 4- il- benzil)- amino]- metill- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-piridin-4-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz-Faze A i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B, sa vremenom reakcije od 3 h. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.63 (d, 2H), 7.86 (dd, 2H), 7.62-7.46 (m, 7H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (t, IH), 6.71 (dd, IH), 6.60 (d, IH), 6.54 (s, IH), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 545 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0635]natrijumova so ( 3-([ Benzensulfonil-( 4- piirdin- 4- il- benzin- aminol- metil}- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[benzensulfonil-(4-piridin-4-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. Natrijumova so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13d. lH NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.56 (bs, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.68-7.59 (m, 7H), 7.25 (d, 2H), 7.04 (t, IH), 6.74 (d, IH), 6.63 (d, IH), 6.59 (s, IH), 4.39 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (s, 2H); MS 487 (M-l).
Primer 13g
hidrohloridna so ( 3-{[( PMdin- 3- sulfonilVf4- piirmidin- 5- il- benzil)- amino1- metill- fenoksiV
acetatne kiseline
Faza A: Reduktivna aminacija
[0636] terc- butil estar l3- r( 4- Pirimidin- 5- il- benzilaminoVmetil]- fen^ kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline, iz Izrade 20, i 4-pirirnidin-5-il-benzaldehida iz Izrade 26, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što je vreme reakcije za formiranje imina 1.5 h i što se ne koristi trietilamin. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.18 (s, IH), 8.93 (s, 2H), 7.65 (m, IH), 7.48 (m, 3H), 7.24 (m, IH), 6.94 (m, 2H), 6.77 (d, IH), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 406 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0637] terc- butil estar ( 3-([( Piridm- 3- sulfoml)-( 4- pirimidm- 5- il- berizilVamino1- metin- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirirmdm-5-il-berizilamino)-metil]-fenoksi} -acetatne kiseline iz Faze A i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.19 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.89 (s, 2H), 8.79 (dd, IH), 8.06 (m, IH), 7.65 (m, IH), 7.44 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (t, IH), 6.74 (dd, IH), 6.66 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 547 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0638] hidrohloridna so ( 3-( r( Piridm- 3- swfotul)-( 4- pirimidm-^^ fenoksi)- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(piridin-3-sulfonil)-(4-pirimidin-5-il-benzil)-arnino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.40 (s, 2H), 9.17 (m, IH), 9.00 (m, IH), 8.80 (m, IH), 8.11 (m, IH), 7.72-7.29 (m, 5H), 7.10 (m, IH), 6.80-6.65 (m, 3H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.47 (s, 2H); MS 489 (M-l).
Primer 13h
hidrohloridna so ( 3 - ( f( 4- Pirazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 3 - sulfoniD- amino] - metil I - fenoksp- acetatne
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0639] terc- butil estar ( 3-[( 4- Pirazol- l- il- benzilamino)- metil1- fenoksil- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20 i 4-pirazol-l-il-benzaldehida iz Izrade 42, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.89 (m, IH), 7.68 (m, IH), 7.63 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.23 (m, IH), 6.93 (m, 2H), 6.77 (dd, IH), 6.44 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 394 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0640]terc- butil estar ( 3-( f( 4- Pirazol- l- il- benziiy( piri^ acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-berizilamino)-meitl]-fenoksi} -acetatne kiseline iz Faze A i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B, sa vremenom reakcije od 2 h.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.05 (s, IH), 8.78 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 7.88 (m, IH), 7.69 (m, IH), 7.55 (d, 2H), 7.42 (m, IH), 7.13 (m, 3H), 6.76 (d, IH), 6.66 (m, 2H), 6.45 (m, IH), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 535 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0641]hidrohloridna so ( 3-( r( 4- Pirazol- l- il- benzilV(" piridm- 3- sulfonilVamino]- metiB- fenoksiV acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(4-pkazol-l-il-benzil)-(piirdin-3-sulfoml)-arnino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.15 (m, IH), 9.02 (m, IH), 8.88 (m, IH), 8.26 (m, IH), 8.18 (m, IH), 7.82 (m, IH), 7.63 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (t, IH), 6.82-6.72 (m, 3H), 6.58 (m, IH) 4.63 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.49 (s, 2H); MS 477 (M-l).
Primer 13i
( 3- ( f ( 4- Hlor- benzensdfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino]- metil 1 - fenoksiVacetatna kiselina
Faza A: Reduktivna animacija
[0642]terc- butil estar ( 3-[( 4- Tiazol- 2- il- benzilamino)- metill- fenoksi}- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline iz Izrade 20, i 4-tiazol-2-il-benzaldehida iz Izrade 25, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.90 (d, 2H), 7.82 (d, IH), 7.39 (d, 2H), 7.28 (d, IH), 7.22 (m, IH), 6.92 (m, 2H), 6.77 (m, IH), 4.50 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 411 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0643]terc- butil estar ( 3- 1 f f 4- Hlor- benzensulfoml)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- metil 1 - fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz Faze A i 4-hlorbenzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B, sa vremenom reakcije od 96 h. MS 584 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0644] ( 3-([( 4- Hlor- benzensulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- metin- fenoksi)- acetatna kiselina. U terc-butil estar (3-{[(4-hloro-benzensulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline (48 mg) iz Faze B, se na sobnoj temperaturi u toku 24 h doda HC1 u dioksanu (4M, 3 ml). Reakcija se koncentruje pod vakuumom, azeotropira sa CH2CI2da se dobije naslovljeno jedinjenje (32 mg).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.20-6.80 (m, 1 IH), 6.75 (s, IH), 6.65 (s, IH), 6.38 (s, IH), 4.50 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.16 (s, 2H); MS 526 (M-l).
Primer 13i
hidrohloridna so ( 3 - 1 f Benzensulfonil-( 4- pirazin- 2- il- benzil)- amino1 - metil} - fenoksp- acetatne
kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0645]terc- butil estar ( 3-([ Benzensulfoml-( 4- pirazin- 2- il- benzil)- amino]- metil)- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13b, i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B.<1>HNMR(400MHz, CDCI3) 8 8.97 (s, lH),8.60(m, lH),8.49(m, IH), 7.87 (m, 4H), 7.61-7.51 (m, 3H), 7.26-7.08 (m, 3H), 6.75 (m, IH), 6.63 (m, IH), 6.58 (m, IH), 4.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 546 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0646] hidrohloridna so ( 3-([ Benzensulfonil-( 4- pirazin- 2- il- benzil')- aminol- metil)- fenoksi')-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[benzensulfonil-(4-pirazin-2-il-benzil)-amino]-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 9.18 (s, IH), 8.91 (s, IH), 8.62 (s, IH), 7.91 (m, 4H), 7.69-7.58 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.05 (m, IH), 6.69 (m, 2H), 6.57 (m, IH), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (s, 2H); MS 488(M-1).
Primer 13k
Mchx>Moriclarso( 3-{ fn^
fenoksiVacetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0647] terc- butil estar ( 3 - { 1( 1 - Metil- 1 H- imidazol- 4- sulfonilV( 4- pirazol- 1 - il- benzilVaminol-
metil}- fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13h, i 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B, sa vremenom reakcije od 2 h. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.87 (d, IH), 7.67 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.48 (d, IH), 7.37 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 7.10 (t, IH), 6.73 (m, 3H), 6.42 (m, IH), 4.41 (s, 4H), 4.36 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); MS 538 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0648] hidrohloridna so ( 3-{[( 1 - Metil- lH- imidazol- 4- sulforiilV( 4- pirazol- l- il- benzilV amino] metil 1 - fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-[[(l -metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a. MS 480 (M-l).
Primer 131
hidrohloridna so ( 3- ([ Benzensulfonil-( 4- imidazol- l - il- benzilVarninol- metil }- fenoksi)- acetatne
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0649] terc- butil estar 3-[( 4- imidazol- l- il- benzilamino)- metil]- fenoksi}- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline, iz Izrade 20, i 4-imidazol-1-il-benzaldehida, iz Izrade 43, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.78 (s, IH), 7.40 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, IH), 6.89 (m, 2H), 6.73 (m, IH), 4.47 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.43 (s, 9H); MS 394 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0650] terc- butil estar G-(| Benzensmfoml-( 4- irmdarol- l- u^ acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-imidazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.86 (m, 3H), 7.62-7.52 (m, 3H), 7.22 (m, 6H), 7.15 (t, IH), 6.71 (d, IH), 6.61 (d, IH), 6.56 (s, 1); MS 534 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0651] hidrohloridna so ( 3- ([ Benzensulfonil- f4- imidazol- 1 - il- benzil)- amino1 - metil) - fenoksi V acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[benzensulfonil-(4-imidazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksO-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a.<]>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.67 (s, IH), 7.91 (d, 2H), 7.67-7.59 (m, 3H), 7.46 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.27-7.18 (m, 4H), 6.85 (t, IH), 6.74 (s, IH), 6.67 (d, IH), 6.34 (dd, IH), 4.58 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.26 (s, 2H); MS 476 (M-l).
Primer 13m
hidrohloridna so( 3-( f( 4- imidazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 3- sulfonil Vaminol- metil) - fenoksi V
acetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0652]terc- butil estar ( 3- 1 [( 4- imidazol- 1 - il- benzil)-( piridin- 3 - sulfonil Vamino] - metil I - fenoksiV acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-imidazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 131, i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 2, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.04 (d, IH), 8.80 (dd, IH), 8.06 (d, IH), 7.83 (s, IH), 7.44 (dd, IH), 7.22 (m, 6H), 7.11 (t, IH), 6.73 (dd, IH), 6.64 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s,2H), 1.47 (s,9H).
Faza B: Hidroliza estra
[0653]hidrohloridna so ( 3-{ r( 4- imidazol- 1 - il- benzil V( piridin- 3- sulfonil Vamino]- metil) - fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(4-imidazol-l-il-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. HC1 so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13a.<!>H NMR (400 MHz, CD3OD, selected peaks) 8 4.67 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.48 (s, 2H); MS 477 (M-l).
Primer 13n
hidrohloridna so ( 3-( r( 4- Pirazol- l- il- benzil)-( tiofen- 2- sulfonil)- amino1- metil)- fenoksi)- acetatne
kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0654]terc- butil estar f3-{ ff4- Pirazol- 141- bergil)- ftiofen- 2- smfonilVamino1- metiU- fenoksi')-acetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-berizilarnino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline (78.9 mg, 0.200 mmol), izrađene u Fazi A iz Primera 13a, trietilamina (44.6 mg, 0.221 mmol) i dihloretana (10 mL) se doda tiofen-2-sulfonil hlorid (40.3 mg, 0.221 mmol). Reakcija se meša 24 h i dodaju se nove količine trietilamina (0.221 mmol) i tiofen-2-sulfonil hlorida (40.3 mg, 0.221 mmol). Nakon mešanja u toku 24 h na sobnoj temperaturi, reakcija se zagreva 24 h pod refluksom i ohladi na sobnu temperaturu. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% HC1, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Gasnom hromatografijom (CHCl3:MeOH 99:1) se dobija naslovljeno jedinjenje iz Faze A (58 mg). MS 539 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0655]hidrohloridna so ( 3- f f( 4- Pirazol- 1 - il- benzilV( tiofen- 2- sulfonilVamino]- metiU - fenoksiV acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 13i, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiofen-2-sulfonil)-arnino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A.<l>HNMR(400MHz,CDCI3) 8 8.22-6.80 (m, 10H), 6.72 (m, 2H), 6.64 (s, IH), 6.52 (s, IH), 4.47 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.36 (s, 2H); MS 481 (M-l).
Primer 13o
natrijumova so ( 3-([ Benzensmfonil-( 4- pirimidin- 2- il- benzil)- aminol- metiU- fenoksi)- acetatne
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0656]terc- butil estar ( 3-[( 4- Pirimidin- 2- il- benzilamino)- metil]- fenoksi?- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline, iz Izrade 20, i 4-pirimidin-2-il-benzaldehida, iz Izrade 21, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza A, izuzev što se ne koristi trietilamin.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.89 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.23 (m, IH), 7.17 (m, IH), 6.95 (m, 2H), 6.78 (dd, IH), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.47 (s, 9H); MS 406 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0657]terc- butil estar ( 3-{[ Benzensulfonil-( 4- piirmidin- 2- il- benziB- amino]- metil}- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od terc-butil estra {3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, iz Faze A, i benzensulfonil hlorida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.78 (dd, 2H), 8.27 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 3H), 7.18 (m, IH), 7.11 (m, 3H), 6.75 (d, IH), 6.64 (d, IH), 6.59 (s, IH), 4.39 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 546 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0658]natrijumovaso ( 3- i fBenzensulfonil-( 4- pirimidin- 2- il- r^ nzilVamino1- metil 1 - fenoksiVacetatne kiseline. TFA so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[benzensulfonil-(4-pirirmdm-2-il-benzil)^ kiseline iz Faze B. Natrijumova so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13d, koristeći MeOH (5 mL) i vodu (1 mL) kao rastvarač.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.80 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.67-7.56 (m, 3H), 7.32 (m, IH), 7.21 (d, 2H), 7.06 (m, IH), 6.75 (dd, IH), 6.63 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.21 (s, 2H); MS 488 (M-l).
Primer 13p
hidrohloridna so ( 3-( f( 5- Piridin- 2- il- tiofen- 2- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino1- metil)-fenoksiVacetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0659]terc- butil estar ( 3 - l f ( 5 - Piridin- 2- il- tiofen- 2- sulfonilV( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino Vmetil \ - fenoksiVacetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzilaniinoVmetil]-fenoksi}-acetatne kiseline (111 mg, 0.270 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13i, trietilarnina (120 mg, 1.19 mmol) i dihloretana (10 mL) se doda 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil hlorid (77.2 mg, 0.297 mmol). Reakcija se meša 72 h i doda se nova količina 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil hlorida (38.5 mg). Reakcija se meša još 48 h. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% HC1, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Gasnom hromatografijom (CHCfrMeOH 99:1) se dobija naslovljeno jedinjenje iz Faze A (58 mg). MS 633 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0660] hidrohloridna so ( 3- 1 f( 5- Piridin- 2- il- tiofen- 2- sulfonil)-(" 4- tiazol- 2- il- benzil)- amino]-metil)- fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 13i, Faza C, od terc-butil estra (3-[[(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-arnino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.75 (d, J=5.2 Hz, IH), 8.39 (t, J=7.5 Hz, IH), 8.20 (d, J=8.1Hz, IH), 8.15 (d, J=3.7 Hz, IH), 8.00-7.40 (m, 8H), 7.10 (t, J=8.1 Hz, IH), 6.80 (d, J=7.5 Hz, IH), 6.75 (d, J=5.3 Hz, IH), 6.70
(s, IH), 4.50 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.42 (s, 2H); MS 575 (M-l).
Primer 13q
hidrohloridna so( 3 -{[( 3 . 5- Dimetil- izoksazol- 4- sulforrilV^^
metilVfenoksiVacetatne kiseline
Faza A: Forrniranie amida
[0661] terc- butil estar f3-( rf3. 5- Dimetil- izoksazol- 4- sulforiU^^ metili- fenoksiVacetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra {3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline (83.3 mg, 0.2054 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13o, u CH2CI2se dodaju trietilamin (0.94 ml_, 0.68 mmol) i 3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonil hlorid (44.2 mg, 0.226 mmol) i reakcija se preko noći zagreva pod refluksom. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodaju se nove količine trietilamina (0.94 ml_) i 3,5-dimetil-izoksazol-4-sulfonil hlorida (44 mg). Reakcija se zagreva pod refluksom u toku 72 h i ohladi na sobnu temperaturu. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% vodenom rastvorom HC1, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Gasnom hromatografijom (CHChMeOH 99:1) se dobija naslovljeno jedinjenje iz Faze A (61 mg). MS 565 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0662] hidrohloridna so ( 3 - 1 [( 3. 5- Dimetil- izoksazol- 4- sulfoml)-( 4- pMmidin- 2- il- benzil)- aminol-metil)- fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(3,5-dimetilizoksazol-4-sulfonil)-(4-pm^dk-2-il-benzilVamino]-metil}-fenoksiVacetatne kiseline iz Faze A. HC1 so se izrađuje tretiranjem TFA soli sa HC1 u dioksanu (4M), kako je opisano u Fazi C iz Primera 13i.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.92 (d, IH, J=4.1 Hz), 8.25 (d, IH, J=2.9 Hz), 7.55-6.71 (m, 8H), 6.62 (m, IH), 4.55 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.43 (s, 3H); MS 507 (M-l).
Primer 13r
natrijumova so ( 3-( r( Piirdm- 2- sulfomlV( 4- pirimidin- 2- il- berizilVarm^ o]- metil>- fenoksiV
acetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0663] terc- butil estar ( 3- ir( Piridm- 2- sulfoml)-( 4- pirimidin- 2- il- benzilVamino]- metil}- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od terc-butil estra (3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13o, i piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorida, iz Izrade 47, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.78 (d, 2H), 8.67 (d, IH), 8.26 (d, 2H), 7.96 (d, IH), 7.85 (m, IH), 7.44 (m, IH), 7.19-7.09 (m, 4H), 6.73 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 1.48 (s, 9H); MS 547 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0664] natrijumova so G-([( Tiridh- 2- swfoMlV( 4- piririridin- 2- il- benziiy acetatne kiseline. TFA so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 3, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(piridin-2-sulfonil)-(4-pirirmdin-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze B. Natrijumova so se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 13d, koristeći kao rastvarač MeOH (5 mL) i vodu (1 mL).<!>H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8.79 (d, 2H), 8.65 (d, IH), 8.23 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.56 (m, IH), 7.31 (m, IH), 7.27 (d, 2H), 7.04 (m, IH), 6.72 (d, IH), 6.66 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.22 (s, 2H); MS 489 (M-l).
Primer 13s
( 3-([( 4- Tiazol- 2- il- benzilV( dofen- 2- sulfonilVamino]- metill- fenoksi)- acetaata kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0665] terc- butil estar ( 3- i [( r4- Tiazol- 2- il- benzil)-( tiofen- 2- sulfonilVamino]- metil \ - fenoksil-acetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline (87.3 mg, 0.213 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13i, trietilamina (47.3 mg, 0.234 mmol) i dihloretana (10 mL) se doda tiofen-2-sulfonil hlorid (42.7 mg, 0.234 mmol). Reakcija se meša 24 h i dodaju se nove količina trietilamina (0.234 mmol) i tiofen-2-sulfonil hlorida (42.7 mg, 0.234 mmol). Reakcija se meša još 24 h. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% HC1, vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom. Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Gasnom hromatografijom (CHCLjMeOH 99:1) se dobija naslovljeno jedinjenje iz Faze A (63 mg). MS 556 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0666] G-([( 4- Tiazol- 2- il- benzilV( tiofen- 2- smfonilVaniino1- metil)- fenoksi)- acetatnakiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 13i, Faza C, od terc-butil estra (3 - {[(4-tiazol-2-il-benzil)-(tiofen-2-sulfonil)-amino] -metil} -fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8.20-7.00 (m, 9H), 6.73 (m, 3H), 6.62 (s, IH), 4.46 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS 499 (M-l).
Primer 13t
hidrohloridna so ( 3-( r( 4- Pirazol- 1 - il- benzilWpirolidin- 1 - karbonilVaminol- metiU- fenoksiV
acetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0667] terc- butil estar ( 3- ([( 4- Pirazol- 1 - il- benzilVfpirolidin- 1 - karboruI)- amino]- metiI)- fenoksi)-acetatne kiseline. Rastvor terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline (15 mg, 0.038 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13a, pirolidin-1-karbonil
hlorida (5eq) i trietilamina (5eq) u CH2CI2(1-2 mL) se meša 72 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se nove količine pirolidin-1-karbonil hlorida (5 eq) i trietilamina (5 eq) i reakcija se meša 24 h a nakon toga se doda tris(2-aminoetil)amin na polimeru kao potpori. Reakcija se meša 24 h i smola se ukloni filtracijom pomoću CH2CI2. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% vodenim rastvorom HC1 i zasićenim rastvorom NaHCOa. Organski rastvor se koncentruje i koristi u Fazi B bez daljeg prečišćavanja.
Faza B: Hidroliza estra
[0668] hidrohloirdna so ( 3-{ f( 4- Pirazol- 1 - il- benziD-( pirolidin- l- karbonilVamino]- metil}-fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 13i, Faza C, od terc-butil estra (3-{[(4-pirazoJ-l-il-benzil)-(pirolidin-l-karbonil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. 'HNMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.35 (s, IH), 7.95-7.20 (m, 9H), 6.55 (s, IH), 4.65 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.42 (m, 4H), 1.82 (m, 4H); MS 433 (M-l).
Primer 13u
hidrohloridna so ( 3-( f( 4- Hlor- benzensulfonil)-( 4- pirazol- 1 - il- benzilVaminol- metill- fenoksil-
acetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0669] terc- butil estar ( 3 - {[( 4- Hlor- benzensulfonilV ( 4- pirazol- 1 - il- benzil)- amino1- metil} - fenoksiVacetatne kiseline. Rastvor terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzllarruno)-metil]-fenoksij-acetatne kiseline (15 mg, 0.038 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13a, 4-hlorbenzensulfonil hlorida (5 eq) i trietilamina (5 eq) u CH2CI2(1-2 mL) se meša 72 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se nove količine 4-hlorbenzensulfonil hlorida (5 eq) i trietilamina (5 eq) i reakcija se meša 24 h a nakon toga se doda tris(2-aminoetil)amin na polimeru kao potpori. Reakcija se meša 24 h i smola se ukloni filtriranjem pomoću CH2CI2. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% vodenim rastvorom HC1 i zasićenim rastvorom NaHC03. Organski rastvor se koncentruje i koristi u Fazi B bez daljeg prečišćavanja.
Faza B: Hidroliza estra
[0670J hidrohloridna so ( 3- 1[( 4- Hlor- bertzensulfonilV( 4- pirazol- 1 - il- benzilVamino]- metil} - fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 13i, Faza C, od terc-butil estra (3-[[(4-hlor-benzensulfonil)-(4-pirazol-l-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.37 (s, IH), 8.00-6.72 (m, 13H), 6.55 (s, IH), 4.61 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (s, 2H); MS 510 (M-l).
Primer 13v
hidrohloridna so( 3 - i 1 ( 4- Pirazol- 1 - il- benzilV( 5- piridin- 2- il- tiofen- 2- sulfonilVaminol- metil} -
fenoksiVacetatne kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0671] terc- butil estar ( 3-([( 4- Pirazol- 1 - il- berizil)-( 5- piirdin- 2- il- tiofen- 2- sulfonil)- amino]-metill- fenoksiVacetatne kiseline. Rastvor terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline (15 mg, 0.038 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13a, 5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil hlorida (5 eq) i trietilamina (5 eq) u CH2CI2(1-2 mL) se meša 72 h na sobnoj temperaturi. Dodaju se nove količine 5-pmdin-2-il-tiofen-2-sulfonil hlorida (5 eq) i trietilamina (5 eq) i reakcija se meša 24 h, a nakon čega se doda tris(2-aminoetil) amin na polimeru kao potpori. Reakcija se meša 24 h i smola se ukloni filtriranjem pomoću CH2CI2. Organski rastvor se po redu ispere sa 5.5% vodenim rastvorom HC1 i zasićenim rastvorom NaHC03. Organski rastvor se koncentruje i koristi u Fazi B bez daljeg prečišćavanja.
Faza B: Hidroliza estra
[0672] hidrohloridna so ( 3- f f( 4- Pirazol- l- il- benzilV( 5- piirdin- 2- il- tiofen- 2- sulfonilVamino]-metil)- fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 13i, Faza C, od terc-butil estra (3-[[(4-pirazol-l-il-benzil)-(5-piridin-2-il-tiofen-2-sulfonil>amino]-meitl}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.61 (s, IH), 8.00-6.72 (m, 15H), 6.46 (s, IH), 4.49 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.32 (s, 2H); MS 559 (M-l).
Primer 13w
( 3-( r( 4- Metoksi- benzensulfonilV( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino]- metil}- fenoksiVacetatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0673] terc- butil estar ( 3- ([( 4- Metoksi- benzensulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzilVamino1- metil) - fenoksiVacetatne kiseline. Izradi se osnovni rastvor Et3N (0.515 mL) u CH2CI2(80 mL) i doda se 2 mL terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline (29.80 mg, 0.0726 mmol), izrađenog u Fazi A iz Primera 13i. Izradi se rastvor 4-metoksibenzensulfonil hlorida (17 mg, 0.084 mmol) u CH2CI2(1 mL) i DMF (1 mL) i 0.56 mL se doda u reaktivnu mešavinu. Reakcija se meša 24 h na sobnoj temperaturi i razblaži sa vodenim rastvorom HC1 (0.5N, 1 mL). Vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2(2x), a kombinovani organski rastvori se suše (Na2SO,») i koncentruju. Prečišćavanjem pomoću reverzne faze HPLC koristeći kao gradijent voda:acetonitril:0.1 % TFA rastvarač, dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze A (20.4 mg). MS 581 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0674] ( 3-( f( 4- Metoksi- benzensulfonU)-( 4- tiazol- 2- il- benzil')- amino]- metill- fenoksiVacetatna kiselina U rastvor terc-butil estra (3-{[(4-metoksi-berizensulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzilVamm metil} -fenoksiVacetatne kiseline iz Faze A u CH2CI2(2 mL) se na 0°C doda rashlađeni TFA (1 mL) i reakcija se meša 1 h na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentruje pomoću struje azota. Doda se nova količina CH2CI2(1 mL) i rastvor se koncentruje pomoću struje azota. Postupak se ponovi i ostatak se suši pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (24.6 mg). MS 524 (M-l).
Primer 13x
G-([(' 5- Hlor- tiofen- 2- sulfonilVr4- tiazol- 2- il- benzil)- ammo]- metil>- fenoksi)- acetamakiselm^
Faza A: Formiranje amida
[0675] terc- butil estar ( 3-([ f5- Hlor- tiofen- 2- sulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- berizilVarninol- metil}-fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 13w, od terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13i, i 5-hlorotiofen-2-sulfonil hlorida, uz niže navedeni izuzetak. Sulfonil hlorid se rastvori u CH2CI2(1 mL) i 0.28 mL se doda u reaktivnu mešavinu. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8.03 (d, IH), 7.79 (d, 2H), 7.43 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.24 (m, 3H), 7.13 (m, IH), 6.94 (d, IH), 6.76 (m, IH), 6.68 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.48(s, 9H); MS 591 (M+).
Faza B: Hidroliza estra
[0676] ( 3- ir( 5- Hlor- tiofen- 2- smfomlK4- tiazol- 2- il- berizilVammo]- metil>- fenoksiVacete kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 13w, od terc-butil estra (3-{[(5-Mor-tiofen-2-smfonil)-(4-itazol-2-il-benzilVarnino]-metil}-fenoksiVacetatne kiseline iz Faze A. MS 524 (M-l).
Primer 13v
G-{[( 3- Fluoro- benzensulfomiy( 4- tiazoV^
Faza A: Formiranje amida
[0677] terc- butil estar ( 3-([( 3- Fluoro- benzensulfonil)-( 4- tiazol- 2- il- benzil')- aminol- metil>-fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 13w, od terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13i, i 3-fluorobenzensulfonil hlorida uz niže navedeni izuzetak. Sulfonil hlorid se rastvori u CH2CI2(1 mL) i 0.28 mL rastvora se doda u reaktivnu mešavinu. MS 569 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0678] G- lff3- Fluoro- benzensulfonilVt4- tiazol- 2- il- beiizilVamino'|- metill- fenoksi)- acetatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 13w, od terc-butil estra (3-{[(3-fluoro-benzensulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksiVacetatne kiseline iz Faze A. MS 534 (M-l).
Primer 13z
G-{[( 4- Metoksi- benzensulfonil')-( 4- pirazol- l- il- benzil)- amino1- metil)- fenoksiVacetatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0679] terc- butil estar ( 3- ([ f4- Metoksi- benzensulfonilV ( 4- pirazol- 1 - il- benzilV amino]- metil)-fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 13w, od terc-butil estra {3-[(4-pii^ol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi} -acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13 a, i 4-metoksibenzensulfonil hlorida. MS 564 (M+l).
Faza B; Hidroliza estra
[0680] ( 3- ( f( 4- Metoksi- benzensulfonilV( 4- pirazol- 1 - il- benzil)- amino1- metil) - fenoksiVacetatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 13w, od terc-butil estra (3-{[(4-metoksi-benzensul-fonil)-(4-pirazol-l-il-berizil)-arnino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. 'H NMR(400MHz,CD3OD) 5 8.14 (m, IH), 7.81 (d, 2H), 7.68 (s, IH), 7.54 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 6.72 (m, 2H), 6.60 (s, IH), 6.49 (s, IH), 4.47 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); MS 507 (M-l).
Primer 14a
f3-([( 5- Hlor- tiofen- 2- sulfonilV( 4- pirazol- l- il- benzilVamino1- metiU- fenoksiVacetatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0681] terc- butil estar ( 31 r( 5- Hlor- tiofen- 2- sulfonil)-( 4- pirazol- 1 - il- benzil)- amino1- metil I - fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 13w, od terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzdlamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13a, i 5-hlortiofen-2-sulfonil hlorida, uz niže navedeni izuzetak. Sulfonil hlorid se rastvori u CH2CI2(1 mL) i 0.28 mL rastvora se doda u reaktivnu mešavinu. MS 574 (M+).
Faza B: Hidroliza estra
[0682] ( 3-([ f5- Hlor- dofen- 2- sulfonil)-( 4- pirazol- l- il- berizilVarninol- metil}- fenoksi)- aceta kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 13w, od terc-butil estra (3-{[(5-hlor-tiofen-2-sulforul>(4-pirazol-l-il-berizU)-armno]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. MS 517 (M-l).
Primer 14b ?
G-{[ G- Fluoro- benzerisulfomiyf4- pir^
Faza A: Formiranje amida
[0683] terc- butil estar ( 3- f[( 3- Fluoro- benzensulfonil)-( 4- pirazol- l- il- benzilVarnino]- metil}-fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 13w, od terc-butil estra {3-[(4-pirazol-l-il-benzilamotoVmetil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13a, i 3-fIuorobenzensulfonil hlorida, uz niže navedeni izuzetak. Sulfonil hlorid se rastvori u CH2CI2(1 mL) i 0.28 mL rastvora se doda u reaktivnu mešavinu. MS 552 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0684] ( 3-{ 0[( 3- Fluoro- benzensulfonilM- pirazol- l- il- ber^ kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 13w, od terc-butil estra (3-{[(3-lfuoro-benzensulfonil)-(4-pirazol-l-il-berizil)-ammo]-metil}-fenoksiVacetatne kiseline iz Faze A. MS 495 (M-l).
Primer 14c
( 3-{ f( 3- Hlor- benzereulfoniiV( 4- itazol- 2- U^
Faza A: Formiranje amida
[0685] terc- butil estar ( 3-([ G- Hlor- berizensulfonil)- f4- tiazol- 2- il- benzil)- amino]- metil)-fenoksiVacetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 13w, od terc-butil estra {3-[(4-tiazol-2-il-benzUaniino)-metil]-fenoksij-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13i, i 3-hlorbenzensulfonil hlorida, uz niže navedeni izuzetak. Sulfonil hlorid se rastvori u CH2CI2(1 mL) i 0.28 mL rastvora se doda u
reaktivnu mešavinu. MS 585 (M+).
Faza B: Hidroliza estra
[0686] ( 3-( r( 3- Hlor- benz^ sulfoniiy( 4- tia^ kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 13w, od terc-butil estra (3-{[(3-mor-benzensulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A. MS 529 (M+).
Primer 14d
hidrohloridna so ( 3-( f( 4- Pirazol- l- il- benzin-( tiazol- 2- sulfonil')- amino1- metill- fenoksi')- acetatne
kiseline
Faza A: Formiranje amida
[0687] terc- butil estar ( 3- 1f( 4- Pirazol- 1 - il- benzin-( tiazol- 2- sulfoniB- aminoj- metil}- fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 3, od terc-butil estra (3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenoksi}-acetatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 13a, i tiazol-2-sulfonil hlorida iz Izrade 45, sa vremenom reakcije od 3 h. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.95{ d,IH), 7.87 (d, IH), 7.69 (m, IH), 7.59
(dd, IH), 7.54 (d, 2H), 7.15 (m, 3H), 6.74 (m, 3H), 6.44 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 1.49 (s, 9H); MS 541 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0688] hidrohloridna so ( 3 - ( f ( 4- Pirazol- 1 - il- benzil)-( tiazol- 2- sulfonil)- amino1- metil) - fenoksi)-acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 3, od terc-butil estra (3-{[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenoksi)-acetatne kiseline iz Faze A, sa vremenom reakcije od 2 h. TFA so se konvertuje u hidrohloridnu so kako je opisano u Fazi C iz Primera 13a. *H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.02 (d, lH),7.83(s, lH),7.79(d, IH), 7.66 (d, IH), 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (m, IH), 6.81 (d, IH), 6.75 (d, IH), 6.50 (s, 2H), 4.53 (s, 4H), 4.43 (s, 2H); MS 483 (M-l).
Primer 14e
natrijumova so ( 3-[( 4- terc- Buril- berizil)-( piridin- 3- sulfonil)- amino]- metil)- fenoksi acetatne
kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0689] terc- butil estar ( 3-[( 4- terc- Butil- benzilamino)- metil1- fenoksi}- acetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra (3-aminometil-fenoksi)-acetatne kiseline izrađene u Fazi C iz Izrade 20, (0.497 g, 2.09 mmol) u MeOH (8 mL) se doda 4-tercbutilbenzaldehid (0.33 mL, 1.97 mmol), i mešavina se 2 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvor se ohladi na 0°C i doda se natrijum borohidrid (0.119 g, 3.15 mmol) u jednoj porciji. Mešavina se meša 10 min, a nakona toga se u rastvor doda 1:1 rastvor voda: vodeni zasićeni rastvor natrijum bikarbonat. Proizvod se ekstrahuje u CH2CI2(3X) i kombinovani organski rastvori se suše (MgS04) i koncentruju pod vakuumom Proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu (EtOAc a nakon toga sa 5% MeOH u CH2CI2) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (0.691 g) u obliku bistrog ulja. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.30-7.38 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 3H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6.77 (d, IH), 4.50 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (s, 9H); MS 384 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0690]terc- butil estar { 3- f( 4- terc- Butil- benzilV( piridin- 3- sulfonil)- amino1- metill- fenoksi acetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra {3-[(4-terc-butil-benzilamino)-metil]-fenoksi} acetatne kiseline (10.0 g, 26.1 mmol), izrađenog u Fazi A, u CH2CI2(75 mL) na 0°C se dodaju trietilamin (8.0 mL, 57.4 mmol) i piridin-3-sulfonil hlorid hidrohlorid (6.10 g, 28.7 mmol), iz Izrade 2. Mešavina se meša 0.5 h, ledeno kukpatilo se ukloni i mešavina se meša dodatnih 1.5 h. Doda se 1:1 rastvor voda: vodeni zasićeni rastvor nauijum bikarbonat, i proizvod se ekstrahuje u CH2CI2(3X). Kombinovani organski rastvori se suši preko MgS04i koncentruju pod vakuumom, a proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu (2:1 Heks.EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze B (11.0 g) u obliku bistrog ulja. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 9.01 (s, IH), 8.75 (d, IH), 7.97 (d, IH), 7.38 (m, IH), 7.11-7.23 (m, 3H), 6.97 (d, 2H), 6.71 (d, IH), 6.65 (d, IH), 6.60 (s, IH), 4.40 (s, 2H), 4.32 (s, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (s, 9H); MS 525 (M+l).
Faza C: Hidroliza estra
[0691]{ 3- f( 4- terc- Butil- benzilVfpiridin- 3- sulfonilVamino1- metiU- fenoksi acetatna kiselina. U rastvor terc-butil estra {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoksi acetatne kiseline (11.0 g, 21.0 mmol), izrađenog u Fazi B, u CH2CI2(50 mL) se na 0°C doda trifluoroacetatna kiselina (25 mL). Nakon 10 minuta, ledeno kukpatilo se ukloni i mešavina se meša dodatnih 1.5 h. Doda se nova količina od 5 mL trifluoroacetatne kiseline, mešavina se meša 30 min i reakcija se koncentruje pod vakuumom Ostatak se azeotropira sa CH2CI2(3X) i dobijeno ulje se podeli između vode i EtOAc. Vodena faza se dovede do pH 5.0 sa IN rastvorom NaOH i dobijeni čvrsti precipitat (4.86 g) se sakupi filtriranjem. Filtrirani slojevi se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (2X). Kombinovani organski rastvori se suši preko MgS04i koncentruju pod vakuumom da se dobije bela pena (2.64 g). Čvrsti precipitat i bela pena se kombinuju i rekristališu iz etanola da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.68 g) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.91 (s, IH), 8.71 (d, IH), 8.15 (d, IH), 7.54 (m, IH), 7.22 (d, 2H), 7.11 (t, IH), 7.04 (d, 2H), 6.71-6.92 (m, 2H), 6.65 (s, IH), 4.50 (s, 2H), 4.36 (s, 4H), 1.25 (s, 9H); MS 469 (M+l).
Faza D: Formiranje soli
[0692] natrijumova so ( 3-[( 4- terc- Butil- berizilV( piridin- 3- sulfonilVaminol- metil)- fenoksi acetatne kiseline. U rastvor {3-[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino]-metil}-fenoksi acetatne kiseline (5.68 g, 12.13 mmol), izrađene u Fazi C, u 10:1 MeOH:voda (66 mL) se doda natrijum bikarbonat (1.02 g, 12.13 mmol) i mešavina se meša 18 h na sobnoj temperaturi. Mešavina se azeotropira sa etanolom i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (5.95 g) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 8.88 (s, IH), 8.71 (d, IH), 8.13 (d, IH), 7.52 (m, IH), 7.24 (d, 2H), 7.04-7.11 (m, 3H), 6.78 (d, IH), 6.68 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); MS 469 (M+l).
Primeri 15a- 15g
[0693] Primeri 15a-15g se izrađuju od odgovarajućeg-početnog materijala na način analogan postupku iz Primera 1, uz odstupanje u vremenu reakcije, temperaturi i reagensima, kako je navedeno.
Primer 15a
3-( 3-[ fflenzensulfonil- benzofl. 31dioksol- 5- ilmetil- aminoVmetil]- fenill- propionatne kiseline
Faza A: Reduktivna aminaciia
[0694] metil estar 3-( 3-([( Benzori. 31dioksol- 5- ilmetil)- amino1- metil)- fenil)- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i benzo[l,3]dioksol-5-karbaldehida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza A izuzev što je imin formiran u MeOH pod refluksom u toku 4 h. "H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.27-6.74 (m, 7H), 5.90 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.62 (t, 2H); MS 328 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0695] metil estar 3-( 3-[( Benzensulforil- bertzof 1 Jldioksol- S- ilmetil- aminoVmetill- fenin-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[(benzo[l,3] dioksol-5-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A i benzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.85 (d, 2H), 7.62-7.50 (m, 3H), 7.13
(m, IH), 7.03 (m, IH), 6.88 (m, IH), 6.78 (s, IH), 6.62 (d, IH), 6.54 (s, IH), 6.46 (d, IH), 5.90 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.50 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0696]3^ l3-[( Benzensulfonil- benzori. 31dioksol^ kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-{3-[(benzensulfonil-benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-amino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.84 (d, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.13 (m, lH),7.04(m, IH), 6.88 (m, IH), 6.79 (s, IH), 6.61 (d, IH), 6.51 (s, IH), 6.46 (m, IH), 5.90 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.55 (t, 2H); MS 452 (M-l).
Primer 15b
3-( 3-{[ Berizofl, 31dioksol- 5- ilmetil-( 4- fluoro-
kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0697]metil estar 3-( 3-( rBenzori. 31dioksol- 5- ilmetil- f4- fluoro- benzensulfonilVamino]- metil>-feniD- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-(3-{[ (benzofl ,3]dioksol-5-ilmetil)-arnino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 15a, i 4-fluorobenzensulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.82 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.05 (d, IH), 6.89 (d, IH), 6.83 (s, IH), 6.64 (d, IH), 6.56 (s, IH), 6.48 (m, IH), 5.91 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 2.52 (t, 2H).
Faza B: Hidroliza estra
[0698]3-( 3- f [ Benzof 1. 31 dioksol- 5- ilmetil-( 4- fluoro- benzensulfoniP- amino]- metil}- feniP-propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[benzo[l,3]dioksol-5-ilmetil-(4-f luorobenzensulfonil)-amino]-metil}-feml)-propionatne kiseline iz Faze B.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.81 (m,2H), 7.19-7.04 (m,4H), 6.90 (d, IH), 6.84 (s, lH).6.63(d, IH), 6.53 (s, IH), 6.48 (d, IH), 5.90 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.58 (t, 2H); MS 470 (M-l).
Primer 15c
3-( 3-( fMetansmfonil-( 4- fenoksi- benzilVamino]- metil)- feniP- propionatna kiselina
Faza A: Reduktivna aminacija
[0699]metil estar 3-( 3-[(' 4- Fenoksi- benzilamino)- metil]- fenil}- propionatoe kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje od hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, iz Izrade 44, i 4-fenoksibenzaldehida, koristeći postupak koji je opisan u Primeru 12z, Faza A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.37-6.95 (m, 13H), 3.82 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.63 (t, 2H); MS 376 (M+l).
Faza B: Formiranje amida
[0700Jmetil estar 3 -( 3 - ([ Metansulfonil- f 4- fenoksi- benzilVaminol - metil \ - feniP- propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-fenoksi-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline iz Faze A i metansulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.36-7.24 (m, 5H), 7.14 (m, 4H), 6.97 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.61 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0701]3-( 3-{[ Metansmfoml-( 4- fenoksi- benzilVaminol- meitll- fedn- propionataa kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[metansulfoml-(4-fenoksi-benzil)-animo]-jnetil}-feriil)-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.35-7.22 (m, 5H), 7.11 (m, 4H), 6.96 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65 (t, 2H).
Primer 15d
3-( 3- ( 1 ( 4- Pirazol- 1 - il- benzin-( tiazol- 2- sulfoml)- amino1- metil> - fenilVpropionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0702]metil estar 3-( 3-{[( 4- Pirazol- l- il- bergilV( tiazol- 2- sulfonilVamino]- metiU- fenil')-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pirazol-l-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 11 h, i tiazol-2-sulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.95 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.04 (m, IH), 6.93 (m, 2H), 6.44 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 497 (M+l).
FazaB: Hidroliza estra
[0703]3-( 3-{[( 4- Pirazol- 1 - il- benzil)-( tiazol- 2- sulfonil)- amino]- metil) - feniD- propionatna
kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-[[(4-pirazol-l-il-benzil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.99 (m, IH), 7.81 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.63
(m, IH), 7.45 (m, 2H), 7.13 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 6.83 (s, IH), 6.44 (m, IH), 4.52 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.50 (t, 2H); MS 481 (M-l).
Primer 15e
3- 0-( l( 4- terc- Butil- benzil>( tiazol- 2- sulfo
Faza A: Formiranje amida
[0704] metil estar 3-( 3- 1 [( 4- terc- Butil- benzilV(" tiazol- 2- sulfonin- amino1 - metil}- fenilV propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-terc-butil-benziIamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 12s, i tiazol-2-sulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.93 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.23 (d, 2H), 7.14 (m, IH), 7.04 (m, 3H), 6.98 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 1.27 (s, 9H); MS 487 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0705] 3-(' 3-([( 4- terc- Butil- benzil')-(' tiazol- 2- sulfonil)- amino]- metill- fenil)- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 1, Faza C, od metil estra 3-(3-{[(4-terc-butil-benzil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A, uz niže navedeni izuzetak. Reakcija se zagreva pod refluksom u toku 1.5 h i ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se zakiseli do pH=5 i vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2(3x). Kombinovani organski slojevi se suše (MgSO,j), filtriraju i koncentruju. Gasnom hromatografijom (98:2 CH2CI2:MeOH) dobija se naslovljeno jedinjenje.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.92 (d, IH), 7.56 (d, IH), 7.24-6.93 (m, 8H), 4.47 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 1.26 (s, 9H); MS 471 (M-l).
Primer 15f
3- G-([( 4- Piirmidin- 2- il- benzil')-( tiazol- 2- sulfonil')- aminol- metil)- fenil)- propionatna kiselina
Faza A: Formiranje amida
[0706] metil estar 3- C3-( f( 4- Pirimidin- 2- il- benzilV( tiazol- 2- sulfomD- aminol- metil)- fenilV propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pirimidin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađenog u Fazi A iz Primera 11 z, i tiazol-2-sulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.80 (d, 2H), 8.30 (d, 2H), 7.96 (d, IH), 7.59 (m, IH), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.05 (d, IH), 6.96 (d, IH), 6.92 (s, IH), 4.54 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 2.51 (t, 2H); MS 509 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0707]3- C3- ( f f4- Pmrridm- 2- il- benalHitazol- 2- sw - feniD- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 15e, Faza B, od metil estra 3-(3-{[(4-pirimidin-2-il-benzil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A. !H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.79 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.98 (m, IH), 7.61 (m, IH), 7.25-7.11 (m, 4H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.87 (s, IH), 4.55 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.54 (t, 2H); MS 493 (M-l).
Primer 15g
3-( 3- f[( 4- Pirazin- 2- il- benziiy( uazol^
Faza A: Formiranje amida
[0708]metil estar 3- f3-([( 4- Pirazin- 2- il- benziiy( tiazol- 2- smfonin- amino}- metill- fenin-propionatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze A se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 1, od metil estra 3-{3-[(4-pirazin-2-il-benzilamino)-metil]-fenil}-propionatne kiseline, izrađene u Fazi A iz Primera 11 a, i tiazol-2-sulfonil hlorida, uz upotrebu trietilamina umesto N,N-diizopropiletilamina. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.98 (s, IH), 8.61 (s, IH), 8.50 (s, IH), 7.96 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 7.60 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.13 (m, IH), 7.04 (m, IH), 6.95 (m, IH), 6.91 (s, IH), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 2.52 (t, 2H); MS 509 (M+l).
Faza B: Hidroliza estra
[0709]3-( 3-( l( 4- Phazin- 2- il- benziiy(" tiazol- 2- sulfonin- amino]- metil}- fenil)- propionatoa kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Primeru 15e, Faza B, od metil estra 3-(3-{[(4-pirazin-2-il-benzil)-(tiazol-2-sulfonil)-amino]-metil}-fenil)-propionatne kiseline iz Faze A.<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.79 (s, IH), 8.46 (s, IH), 8.31 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, IH), 7.09 (d, 2H), 6.95 (m, IH), 6.88 (m, IH), 6.76 (m, IH), 6.72 (s, IH), 4.36 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.30 (t, 2H); MS 493 (M-l).
Primer 16a
3- r3-({ Benzensulfoml-[ 3-( 3. 5- dihlor- fenil>pro
Faza A: Alkilacija
[0710]metil estar 3- f3-(( Beraensulfonil- jS- G. S- dmlor- fenilValill- aminol- metin- feml]-propionatne kiseline. Koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 2, metil estar 3-[3-(benzensulfonilamino-metil)-fenil]-propionatne kiseline se zaalkališe sa l-(3-bromo-propenil)-3,5-dihlor-benzenom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.87 (dd, 2H), 7.63 (m, IH), 7.55 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.93 (s, 2H), 6.11 (d, IH), 5.77 (m, IH), 4.34 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (t, 2H).
Faza B: Hidrogenacija
[0711] metil estar 3- f3-(( Benzensulfonil- 13-( 3, 5- dihlor- fenil')- propil]- amino)- metin- fenil1-propionatne kiseline. Mešavina metil estra 3-[3-({benzensulfonil-[3-(3,5-dihlorfenil)-alil]-amino}-metil)-fenil]-propionatne kiseline iz Faze A (237 mg), PtC>2(30 mg) i MeOH se hidrogenizuje 2h, na Parr šejkeru, pod pritiskom od 50 psi. Katalizator se ukloni fdtracijom kroz Celite i isparljivi delovi se uklone pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (240 mg).
'HNMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.82 (d, 2H), 7.76-7.50 (m, 3H), 7.23 (m, IH), 7.07 (m, 4H), 6.74 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.09 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.56 (m, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0712] 3- f3-(( Benzensulfonil-[ 3-( 3, 5- dihlor- fenil)- propil]- amino}- metil)- fenil]- propionatna kiselina. Po opštoj proceduri koja je opisana u Fazi C iz Primera 1, metil estar 3-[3-({benzensulfonil-[3-(3,5-dihlor-fenil)-propil]-amino}:metil)-fenil]-propionatne kiseline iz Faze B se hidrolizuje da se dobije naslovljeno jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.82 (dd, 2H), 7.62-7.48 (m, 3H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.74 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.56 (m, 2H); MS 506 (M+).
Primer 16b
3-[ 3- ClBenzensuifonil-[ 2-(" 3- hlor- fenoksi)- etill- amino}- metil)- fenill- propionatna kiselina
Faza A: Alkilacija
[0713] metil estar 3-[ 3-(| Benzensulfonil-[ 2-( 3- hlor- fenoksi)- etill- amino)- metil)- fenil]-propionatne kiseline. Koristeći postupak koji je opisan u Fazi A iz Primera 2, metil estar 3-[3-(benzensulfonilamino-metil)-fenil]-propionatne kiseline se alkiluje sa l-(2-bromo-etoksi)-3-hlor-benzenom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A.<l>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.86 (dd, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.22 (d, IH), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.88 (m, IH), 6.60 (d, IH), 6.52 (m, IH), 4.42 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.54 (t, 2H).
Faza C: Hidroliza estra
[0714] 3 -[ 3 -( i Benzensulfonil- 1" 2-( 3 - hlor- fenoksiVetil 1 - amino} - metiD- fenil'|- propionatna kiselina. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi C iz Primera 1, od metil estra 3-[3-({benzensulfonil-[2-(3-hlor-fenoksi)-etil]-amino}-metil)-fenil]-propionatne kiseline iz Faze B. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.84 (dd, 2H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.23 (m, IH), 7.10 (m, 4H), 6.88 (m, IH), 6.60 (m, IH), 6.52 (m, IH), 4.43 (s, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.59 (t, 2H).
Izrada 1
[0715] hidrohlorid metil estra 7- Amino- heptanoatne kiseline. Rastvor 7-amino-heptanoatne kiseline (3.0 g, 21.0 mmol), u 25 ml MeOH i 2.4 ml_koncentrovane HC1 se zagreva pod refluksom u toku 4 sata, a nakon toga meša 60 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (3.3 g).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 3.62 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.31 (t, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.37 (m, 4H).
Izrada 2
[0716] Piridin- 3- sulfonil hlorid hidrohlorid. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji su opisali Karaman, R. i saradnici, J. Am. Chem. Soc. 114,12,1992,4889-4898.
Izrada 3
[0717] 3-( 3- Hlor- fenil)- propionaldehid. Rastvor l-hlor-3-jodbenzena (9.63 g, 40.38 mmol), alil alkohola (5.86 g, 100.96 mmol), natrijum bikarbonata (8.48 g, 100.96 mmol), tetrabutilamonijum hlorida (11.22 g, 40.38 mmol), i Pd(OAc)2(317 mg, 1.413 mmol) u 25 ml_DMF se meša 16 h na 50°C. Mešavina se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom i vodeni rastvor se ispere sa EtOAc. Organski rastvor se ispere sa vodom, nakon toga sa slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom na silika gelu (9:1 heksani:EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku ulja (5.04 g).
Izrada 4
terc- butil estar 5-( 3- Okso- propil)- tiofen- 2- karboksilatne kiseline
Faza A: Hidroliza estra
[0718]terc- butil estar 5- Bromo- tiofen- 2- karboksilatne kiseline. U rastvor anhidrovanog MgS04(11.60 g, 96.4 mmol) u 100 ml CH2CI2se doda konentrovana H2S04(1.45 ml, 24.1 mmol) i mešavina se meša 15 minuta, a nakon toga se doda 5-bromo-tiofen-2-karboksilatna kiselina (5.0 g, 24.1 mmol). Nakon 1 minut mešanja, doda se terc-butanol (11.6 g, 20 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcija se neutrališe sa zasićenim NaHC03. Slojevi se razdvoje, vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2CI2,i kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04. Organski rastvor se koncentruje da se dobije bistro ulje koje se prečisti hromatografiom pod srednim pritiskom (3% EtOAc u heksanu) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (4.97 g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.45 (d, IH), 7.02 (d, IH), 1.54 (s, 9H).
Faza B: Formiranje aldehida
[0719]terc- butil estar 5-( 3- Okso- propil>tiofen- 2- karboksilatne kiseline. U rastvor terc-butil estra 5-bromo-tiofen-2-karboksilatne kiseline, izrađenog po postupku iz Izrade 4, Faza A (0.50 g, 1.89 mmol), u 5 mL DMF, se doda alil alkohol (0.51 mL, 7.57 mmol), a nakon toga NaHC03(0.397 g, 4.72 mmol), tetrabutilamonijum hlorid (0.525g, 1.89 mmol) i paladijum acetat (0.021 g, 0.094 mmol). Reakcija se stavi u uljano kupatilo zagrejano na 65°C i dalje zagreva 2 sata na 90°C. Mešavina se razblaži sa EtOAc i 25 mL vode, a čvrste delovi se uklone filtriranjem preko Celite®. Slojevi se razdvoje i organski rastvor se ispere sa vodom (4x), suši preko MgS04 i koncentruje da se dobije tamno žuto ulje koje se prečisti hromatografijom pod srednjim pritiskom (7:1 heksani:EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.190 g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 9.80 (s, IH), 7.51 (d, IH), 6.78 (d, IH), 3.14 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 1.54 (s, 9H).
Izrada 5
metil estar 5- f3- Amino- propilVtiofen- 2- karboksilatne kiseline
Faza A
[0720]metil estar 5- G- terc- Butoksikarbonilammo- pro4>l- milVtiofen- 2- karboksilatne kiseline. Mešavina terc-butil estra prop-2-inil-karbamatne kiseline (iz Izrade 41, 1.67 g, 0.011 mmol), metil estra 5-bromo-tiofen-2-karboksilatne kiseline (2.50 g, 0.011 mmol), tetrakistrifenilfosfin(0) paladijuma (0.622 g, 0.0538 mmol), Cul (0.102 g, 0.538 mmol) i trietilamina (1.57 mL, 0.011 mmol) u 50 mL acetonitrila, se zagreva pod refluksom u toku 16 h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa 75 mL EtOAc, ispere sa 5.5% HC1, vodom i slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije ulje. Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom (9:1 to 4:1 heksani: EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A u obliku ulja (2.06 g). MS 313 (M+l 8).
[0721]metil estar S- CS- terc- Butoksikarbonilamino- propin- tiofen^- karboksilatne kiseline. Rastvor metil estra 5-(3-terc-butoksuWbomlamino-prop-l-inil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline, izrađen u Izradi 5, Faza A (2.06 g), i 10% Pd/C (1.03 g) u 50 mL MeOH se bidrogenizuju 16h, n Parr šejkeru pod pritiskom od 50 psi H2. Reakcija se filtrira preko Celite® pomoću MeOH i nitrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze B u obliku čvrste supstance (1.93 g). MS 317 (M+18).
[0722]metil estar 5- f3- Amino- propiIVtiofen- 2- karboksilatne kiseline. Rastvor metil estra 5-(3-terc-butoksikarbomlanuno-porpil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline, izrađen u Izradi 5, Faza B (0.118 g, 0.5 mmol), u 50 mL MeOH, se ohladi na 0°C i zasiti sa HC1 (g). Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 90 minuta. Rastvor se koncentruje do čvrstog stanja i podeli između EtOAc i zasićenog NaHCC>3. Slojevi se razdvoje i kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgSCU, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku ulja (399 mg). MS 200 (M+l).
Izrada 6
[0723]hidrohloridna so metil estra 5-( 3- Ammo- propil>furan- 2- karboksilatne kiseline Jedinjenje iz Izrade 6 se izrađuje od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Izrade 5, uz niže navedene izuzetke: (1) hidrogenacija koja se vrši u Fazi B se izvodi u toku 5.5 h; i (2) u Fazi C, reakcija se meša 16 h na sobnoj temperaturi i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao hidrohloridna so.
Izrada 7
terc- butil estar 5-( 3- Amino- propil)- tiofen- 2- karboksilatne kiseline
Faza A
[0724] benzil estar Prop- 2- inil- karbamatne kiseline. U rastvor propargilamina (6.4 g, 71.2 mmol) u piridinu (100 mL) se dodaje benzilhloroformat (13.37 g, 78.2 mmol) u 100 mL CH2CI2u toku 0.5 h. Reakcija se meša 16 h i isparljivi delovi se uklone pod vakuumom Ostatak se rastvori u EtOAc i organski rastvor se ispere sa vodom (2x). Organski rastvor se ispere sa razblaženom HC1 a nakon toga sa zasićenim rastvorom NaHC03. Organski rastvor se suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A (4.43 g).
[0725]terc- butil estar 5-( 3- Benziloksikarbomlamino- prop- 1 - inin- tiofen- 2- karboksilatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje iz Faze B se izrađuje od odgovarajućeg početnog materijala na način koji je analogan postupku koji se korišćen u Fazi A iz Izrade 5.
[0726] terc- butil estar 5-( 3- Amino- propil)- tiofen- 2- karboksilatne kiseline. U rastvor terc-butil estra 5-(3-benziloksikarbonilamino-prop-l-inil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline, izrađenog u Izradi 7„ Faza B (1.0 g, 2.69 mmol), u 15 mL MeOH i 2.69 mL IN rastvora HC1 (aq) se doda Pd(OH)2. Mešavina se hidrogenizuje 16h na Parr šejkeru pod pritiskom od 45 psi H2. Mešavina se filtrira preko Celite®, katalizator se ukloni i reakcija se mućka narednih 6 h. Mešavina se filtrira kroz Celite® i koncentruje pod vakuumom Ostatak se rastvori sa CCI4i triturira sa Et20. Proizvod se izdvoji u obliku čvrste supstance (360 mg).
Izrada 8
[0727] metil estar 5-( 3-( 3-( 3- Hlor- fenil)- propilamino)- propil)- tiofen- 2- karboksilatne kiseline. Rastvor metil estra 5-(3-amino-propil)-tiofen-2-karboksilatne kiseline (iz Izrade 5, Faza C, 0.118 g, 0.5 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.071 g, 0.55 mmol) u 10 mL MeOH, se meša na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i doda se 3-(3-hlor-fenil)-propionaldehid (iz Izrade 3,0.093 g, 0.55 mmol). Mešavina se meša 90 minuta. Reakcija se ohladi na 0°C, doda se NaBH4(30.3 mg, 0.801 mmol) i mešavina se meša 30 minuta. Reakcija se neutrališe sa 1:1 NaHC03:H20 i ispere sa CH2CI2. CrfcCkekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku ulja (171 mg). MS 352 (M+l).
Izradas 9- 10
[0728]Jedinjenja iz Izrada 9 i 10 se izrađuju od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Izrade 8.
Izrada 9
terc- butil estar 5-( 3- G- G- Hlor- ferulVpropilaminoVpropilVtiofen- 2- karboksilatne kiseline
Izrada 10
metil estar 5-(' 3- f3-( 3- Hlor- ferulVpropilammoVpropilVfuran- 2- karboksilatne kiseline
MS 336 (M+l).
Izrada 11
[0729] metil estar ( 3- Formil- fenoksi)- acetatne kiseline. Mešavina (3-formil-fenoksi)-acetatne kiseline (3.6 g, 20.0 mmol), kalijum karbonata (3.30 g, 23.9 mmol) i metil jodida (1.86 g, 30.0 mmol) u 25 mL DMF, se zagreva 2 sata na 110°C i meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Mešavina se razblaži sa vodom i vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc. Organski rastvor se ispere sa vodom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Proizvod se prečisti hromatografijom na silika gelu (4:1 heksani: EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje u obliku bledo žutog ulja (3.4 g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.94 (s, IH), 7.48 (m, 2H), 7.33 (s, IH), 7.23 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
Izrada 12
3-( 3- Hlor- fenilVpropilamin
FAZA A
[0730]3-( 3- Hlor- fenin- akrilamid. Rastvor 3-(3-hlor-fenil)-akrilatne kiseline (Aldrich, 15.0 g, 82.15 mmol) u 50 mL tionil hlorida se zagreva pod refluksom u toku 30 minuta. Višak tionil hlorida se ukloni destilacijom pod atmosferskim pritiskom. Ostatak se azeotropira sa benzenom pod vakuumom da se dobije 17.288 g oranž ulja. Ulje se rastvori u 25 mL CH2CI2i rastvor se polako dodaje u TEČNI NH3(20 mL, 80.07 mmol) u CHCI3(50 mL) na -78° C. Dobijena suspenzija se zagreje do sobne temperature i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze A kao siva čvrsta supstanca (19.38 g). *H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.57 (s, IH), 7.45 (m, 2H), 7.36 (m, IH), 6.64 (d, IH); MS 182 (M+l), 180 (M-l).
FAZA B
[0731] 3-( 3- Hlor- fenjD- propilamin. 1.0 M rastvor LiAIRtu THF (6.0 mL) se u kapima doda u suspenziju 3-(3-hlor-fenil)-akrilamida izrađenog u Izradi 12, Faza A (1.0 g, 5.51 mmol), u 30 mL THF na 0°C. Reakcija se zagreje do sobne temperature i meša 5 h. Doda se novih 4 mL IM rastvora LiAIFL; i reakcija se meša 18 h. Doda se nova količina od 2 mL IM L1AIH4i reakcija se meša 24 h. Reaktivna mešavina se neutrališe dodavanjem vode u kapima. Mešavina se koncentruje pod vakuumom da se ukloni THF i razblaži sa vodom. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc. Organski rastvor se ispere sa vodom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Ostatak se rastvori u CHCI3i organski rastvor se ispere sa IM rastvorom HC1. Vodeni rastvor se zaalkališe do pH 11 sa IM rastvorom NaOH i proizvod se ekstrahuje u CHCI3. Organski rastvor se suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje (0.134 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.20-7.22 (m, 3H), 7.16 (m, IH), 2.74 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.74 (m, 2H); MS 170 (M+l).
Izrada 13
metil estar ( 3- Formil- fenilVacetatne kiseline
Faza A
[0732] metil estar 13- Ciiano- fenilVacetatne kiseline. Azot se pod pritiskom propusti kroz mešavinu metil estra (3-bromo-fenil)-acetatne kiseline (22.85 g, 99.78 mmol), Zn(CN>2 (7.25g, 61.75mmol) i DMF(100 mL) u toku približno 5 minuta, a nakon toga se doda tetrakistrifenilfosfin(O) paladijum (4.60 g, 3.98 mmol). Mešavina se zagreva 3 h na 80°C i ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 2N vodeni rastvor NH4OH i proizvod se ekstrahuje sa EtOAc (3x). Organski rastvor se ispere sa 2N rastvorom NH4OH (2x), a nakon toga sa slanim rastvorom (2x). Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (6:1 heksani:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze A u obliku ulja (15.19 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.57-7.41 (m, 4H), 3.706 (s, 3H), 3.703 (s, 2H).
[0733] metil estar ( 3- Formil- fenilVacetatne kiseline. Mešavina metil estra (3-cijano-fenil)-acetatne kiseline, izrađenog u Izradi 13, Faza A (1.56 g, 8.91 mmol), legureduniinijum-nikl (1.63 g) i 75% formiatne kiseline (25 mL) se zagreva pod refluksom refluksom u toku 1.75 h. Mešavina se ohladi do sobne temperature, a čvrsti delovi se uklone filtracijom kroz Celite® uz pomoć ključalog EtOH. Doda se voda i the vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2(3x). U organski rastvor se pažljivo dodaje vodeni zasićeni rastvor NaHCC>3 sve dok pH ne postigne vrednost od približno 8-9. Organski rastvor se ispere sa slanim rastvorom, suši preko MgS04i koncentruje. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (5:1 heksani:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bistrog bezbojnog ulja (870 mg).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.98 (s, IH), 7.77 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 3.68 (s, 5H).
Izrada 14
[0734]metil estar ( 3- r( Piridin- 3- sulfonilamino)- metilVfenilVacetatne kiseline. U rastvor hidrohlorida metil estra (3-aminometil-fenil)-acetatne kiseline (iz Izrade 18,0.56 g) i diizopropilamina (2.2 mL) u 10 mL dihlorometana se doda piridin-3-sulfonil hlorid (iz Izrade 2,0.601 g, 2.83 mmol) i reakcija se meša 16 h na sobnoj temperaturi. Doda se vodeni IN rastvor HC1 i rastvor se ispere sa CH2CI2. Organski rastvor se ispere sa zasićenim rastvorom NaHC03, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (2:1 heksani:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje u obliku bele čvrste supstance. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.91 (s, IH), 8.71 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.37 (m, 1 H),7.05-7.24 (m, 4H), 5.87 (bs, IH), 4.14 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.52 (s, 2H).
Izrada 15
Postupak A
[0735]4- Butilbenzilamin. Rastvor 4-butilbenzonitrila (3.63 g, 22.8 mmol) u THF (10 mL) se stavi u bocu sa okruglim dnom i tri otvora, opremljenu sa Vigreux kolonom i kratkim grlićem za destilaciju. Rastvor se zagreva pod refluksom i u toku 15 minuta se u kapima dodaje kompleks BH3-metil sulfid (2.0 M u THF, 15 mL, 30 mmol). Metil sulfid se destilacijom izdvoji iz reaktivne mešavine u toku lh, a rastvor se ohladi na sobnu temperaturu. Vodeni rastvor HC1 (6N, 25 mL) se dodaje polako pomoću dodatnog levka i mešavina se zagreva 30 minuta pod refluksom. Reakcija se ohladi na 0°C i NaOH (7.0 g) se doda u porcijama. Vodeni rastvor se ispere sa EtOAc (3x) a organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Postupka A (4.01 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Postupak B
[0736] 4- Butilbenzilamin hidrohlorid. Rastvor 4-butilbenzonitrila (30.09 g) u EtOH (380 mL) i HC1 (4N rastvor u dioksan, 50 mL, 200 mmol) se hidrogenizuje na Parr šejkeru pod pritiskom od 50 psi, u prisustvu 10% paladijuma na ugljeniku (6.09 g). Katalizator se ukloni filtracijom kroz Celite® i rastvor se koncentruje pod vakuumom Ostatak se suspenduje u Et^O i i filtrira da se dobije 4-butilbenzilamin hidrohlorid u obliku beličaste čvrste supstance (32.47 g).'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 0.89 (t, 3H).
[0737] Koristeći odgovarajuće početne materijale, jedinjenja iz Izrada 16-18 se izrađuju na način analogan postupku iz Izrade 15.
Izrada 16
[0738] 2 -( 3. 5- DiMor- fenoksiV etilamin. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po Postupku A iz Izrade 15.
Izrada 17
[0739] 2-( 3- Hlor- fenoksiVetilamin. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje po Postupku A iz Izrade 15.
Izrada 18
[0740] hidrohlorid metil estar (" 3- Aminometil- fenil")- acetatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od metil estra (3-cijano-fenil)-acetatne kiseline (iz Izrade 13, Faza A) koristeći proceduru koja je opisana za Izradu 15, Postupak B, izuzev što se hidrogenacija vrši u MeOH. Katalizator se ukloni filtriranjem i organski rastvor se koncentruje pod vakuumom Dobijena čvrsta supstanca se meša u EtOAc i filtrira da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca.<*>HNMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.42-7.32 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.67 (s, 3H);MS 180 (M+l).
Izrada 19
trans - l -( 3- Bromo- propenil)- 3. 5- dihlor- benzen
FAZA A
[0741]1 -( 3. 5- Dihlor- fenir)- prop- 2- en- 1 - ol. Rastvor 3,5-dihlorbenzaIdehida (7.5 g, 43 mmol) u THF (75 mL) se ohladi na 0°C i u kapima se dodaje vinilmagnezijum bromid (IM u THF, 48 mL, 48 mmol). Reakcija se zagreva do sobne temperature i meša 16 h. Dodaju se vodeni rastvor HC1 (IN) i EtOAc. Vodeni rastvor se ispere sa EtOAc i organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Ostatak se koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
FAZAB
[0742]Ostatak izrađen u Fazi A se rastvori u Et20 i u rastvor se polako ubacuje HBr gas u toku približno 15 minuta. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 24 h i dodaju se voda i EtOAc. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc i organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (heksani) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Izrade 19 (6.91 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.24 (s, 3H), 6.53 (d, IH), 6.40 (m, IH), 4.10 (m, 2H).
Izrada 20
terc- butil estar G- Aminometil- fenoksiVacetatne kiseline
[0743]terc- butil estar ( 3- Formil- fenoksi)- acetatne kiseline. U rastvor 3-hidroksibenzaldehida (5.00 g, 40.9 mmol) u DMF (40 mL) se doda IM rastvor kalijum terc-butoksida u terc-butanolu (40.9 mL, 40.9 mmol). Reakcija se meša 2 minuta i doda se terc-butil bromoacetat (6.61 mL, 40.9 mmol). Reakcija se meša 1 h i neutrališe sa 200 mL vode. Produkt se ekstrahuje u EtOAc i organski rastvor se ispere sa vodom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje pod vakuumom Prečišćavanjem gasnom hromatografijom na silika gelu (9:1 heksani: EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze A u obliku bistrog ulja (3.53 g). JH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.94 (s, IH), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.21 (m, IH), 4.56 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
[0744]terc- butil estar ( S- CHiolroksiimino- metin- fenoksn- acetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra (3-formil-fenoksi)-acetatne kiseline, izrađenog u Izradi 20, Faza A (2.05 g, 8.68 mmol) u MeOH (30 mL), se dodaju NH2OH»HCI (0.66 g, 9.54jnmol) i piridin (3.5 mL, 43.4 mmol) i reakcija se meša 2 sata. MeOH se ukloni pod vakuumom i ostatak razblaži sa EtOAc i IN rastvorom HC1. Slojevi se razdvoje i vodeni rastvor se ispere sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgS04, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Faze B (1.99 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.07 (s, IH), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.12 (m, IH), 6.93 (d, IH), 4.51 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
[0745]terc- butil estar G- Aminometil- fenoksiVacetatne kiseline. U rastvor terc-butil estra (3-(bidroksiimino-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline, izrađenog u Izradi 20, Faza B (2.25 g, 5.96 mmol) u EtOH (10 ml), se doda Raney nikl (približno 1 g, ispran sa vodom a nakon toga sa EtOH) u 100 mL EtOH. Za transfer je potrebna dodatna količina EtOH (90 mL). Doda se amonijum hidroksid (10 mL) i mešavina se mućka 4 sata pod pritiskom od 45 psi H2. Katalizator se ukloni filtriranjem kroz Celite® i rastvor se koncentruje do bistrog ulja. Prečišćavanjem gasnom hromatografiom na silika gelu (96.5/3.5/0.1 do 9/1/0.1 CH^h/MeOH/NH^OH) dobija se naslovljeno jedinjenje kao žuto ulje. JH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.23 (m, IH), 6.92 (m, 2H), 6.72 (d, IH), 4.50 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); MS 238 (M+l).
Izrada 21 4- Pirimidin- 2- il- benzaldehid
[0746]Rastvor 2-bromopirimidina (1.00g,6.3 mmol) i tetrakistrifenilfosfin(0)paladijuma (0.218 g, 0.189 mmol) u etilen glikol dimetil etaru (30 mL) se meša 10 minuta na sobnoj temperaturi. Doda se rastvor 4-formil-benzen boratne kiseline (1.14 g, 7.61 mmol) i natrijum bikarbonata
(1.58 g, 18.9 mmol) u 15 mL vode i reakcija se zagreva I6h pod refluksom. Mešavina se razblaži sa vodom i CH2CI2. Slojevi se razdvoje i vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2. Kombinovani organski slojevi se suše preko MgSC>4, futriraju i koncentruju pod vakuumom Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (10% to 30% heksani u EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (0.979 g).<!>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.11 (s, IH), 8.83 (s, 2H), 8.82 (s, IH), 7.98 (s,2H), 7.23 (s,2H).
Izrade 22- 27
[0747]Izrade 22-27 se izrađuje od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Izrade 21.
Izrada 22
4- Piridin- 2- ii- benzaldehid
[0748] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.09 (s, IH), 8.72 (s, 1H),8.16 (s, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.29 (m, IH); MS 184 (M+l).
Izrada 23
4- Piridin- 3 - il- benzaldehid
[0749] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.04 (s, IH), 8.88 (s, lH),8.64(s, IH), 7.97 (s, 2H), 7.91 (m, IH), 7.75 (m, 2H), 7.39 (m, IH); MS 184 (M+l).
Izrada 24
4- Piridin- 4- il- benzaldehid
[0750]'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.03 (s, IH), 8.70 (s, 2H),7.99 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 7.52 (s, 2H); MS 184 (M+l).
Izrada 25
4- Tiazol- 2- il- benzaldehid
[0751]MS189(M+).
Izrada 26
4- Pirimidin- 5 - il- benzaldehid
[0752]<»>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.03 (s, IH), 9.26 (s, IH), 9.00 (s, 2H), 8.03 (m, 2H), 7.76 (m,2H).
Izrada 27
4- Pirazin- 2- il- benzaldehid
[0753] 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 10.03 (s, lH),9.10(s, IH), 8.69 (s, IH), 8.59 (s, IH), 8.21 (d,2H),8.03(d,2H).
Izrada 28
[0754] l-( 2- Bromo- etoksiV3. 5- dihlor- benzen. U rastvor NaOH (2.45 g, 61.3 mmol) u vodi (20 ml) se doda 3,5-dihlorfenol (5 g, 30.7 mmol). Rastvor se zagreva lh pod refluksom i ohladi na sobnu temperaturu. Dodaše 1,2-dibromoetan (11.52 g, 61.3 mmol) i reakcija se zagreva 24h pod refluksom. Ohlađeni rastvor se razblaži sa EtOAc, a organski rastvor se po redu ispere sa HC1 (IN rastvor, lx), vodom (lx), i slanim rastvorom (lx). Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (heksani do 5% EtOAc u heksanima) dobija se naslovljeno jedinjenje (3.79 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 6.98 (m, IH), 6.82 (m, 2H), 4.25 (t,2H), 3.61 (t,2H).
Izrada 29
[0755] 1 - f2- Bromo- etoksO- 3- hlorbenzen. Jedinjenje iz Izrade 29 se izrađuje od odgovarajućeg početnog materijala na način analogan postupku iz Izrade 28.
Izrada 30
4-[ 0- Acetiloksi)- heksil]- benzil bromid
FAZA A: Grignardova Reakcija i protekcija
[0756] 4-(( 1 - AcetiloksiVheksiD- toluen. Pentilmagnezijum bromid (2.0 M rastvor u Et20,25 ml, 50 mmol) se polako dodaje u p-tolilbenzaldehid (5.0 mL, 42.4 mmol) u THF (50 mL) na 0°C. Reakcija se zagreje do sobne temperature i meša 3 h. Doda se vodeni IN rastvor HC1 i vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc. Organski rastvor se ispere sa slanima rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje. Ostatak se rastvori u piridinu (35 mL) i doda se AC2O (10 mL). Reakcija se meša 24 h i razblaži sa vodom. Produkt se ekstrahuje sa EtOAc (3x) i organski rastvor se ispere sa IN rastvorom HC1, nakon toga sa slanim rastvorom, suši preko MgS04, filtrira i koncentruje. Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom (10% EtOAc/heksani) da se dobije 4-((l-acetiloksi)-heksil)-toluen(2.082 g). 'HNMR(400 MHz, CDCI3) 8 7.12-7.28 (m, 4H), 5.69 (t, IH), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.88 (m, IH), 1.74 (m, IH), 1.27 (m, 6H), 0.86 (m, 3H); MS 252 (M+l 8).
FAZA B: Brominaciia benzila
[0757] Mešavina 4-[(l-acetiloksi)-heksil]-toluena, izrađenog u Izradi 30, Faza A (2.082 g, 8.89 mmol), N-bromosukcinimida (1.58 g, 8.89 mmol) i katalitičkog 2,2'-azobisizobutironitril u ugljen tetrahloridu (30 mL) se zagreva 2h pod refluksom. Reakcija se ohladi i se ispere sa vodenim rastvorom NaHCC>3 (zasićen), suši preko MgSC-4, filtrira i koncentruje. Proizvod se prečisti gasnom hromatografijom (5% EtOAc/heksani) da se dobije naslovljeno jedinjenje iz Izrade 30 (2.67 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.34-7.40 (m, 4H), 5.70 (t, IH), 4.47 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.86 (m, IH), 1.73 (m, IH), 1.27 (m, 6H), 0.85 (m, 3H).
Izrada 31
[0758]1 - Metil- lH- indol- 2- karbaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Comins i covvorkers u J. Org. Chem., 52,1,104-9,1987.
Izrada 32
[0759]5- Fenil- furan- 2- karbaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali D'Auria i saradnici u Heterocvcles, 24, 6,1575-1578, 1986.
Izrada 33
[0760]4- Fenetilsulfanil- benzaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Clark i saradnici u EP 332331.
Izrada 34
[0761]3- Hidroksi- 4- propoksi- benzaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji je opisao Beke u Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 14, 325-8, 1958.
Izrada 35
[0762]4- Formil- N- metil- benzensulfonamid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji je opisao Koetschet u Helv. Chim. Acta., 12, 682,1929.
Izrada 36
[0763]4- Hlor- tiofen- 2- karbaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Raggon i saradnici u Org. Prep. Proced. Int.; EN, 27,2,233-6, 1995.
Izrada 37
[0764]4- Cikloheksil- benzilamin. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Meglio i saradnici u Farmaco Ed. Sci.; IT; 35, 3, 191-202,1980.
Izrada 38
[0765]4- imidazol- 1 - il- benzaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Sircar i saradnici u J. Med. Chem. 30,6,1023-9, 1987.
Izrada 39
[0766]4-( 2- Okso- pirolidin- 1 - il)- benzaldehid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji je opisao Kukalenko u Chem. Heterocvcl. Compd. (Engl. Transi.), 8, 43, 1972.
Izrada 40
[0767] 2-( 3- Hlor- fenilsulfanil")- etilamin. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Elz i saradnici u Fed. Rep. Ger. Sci. Pharm., 56,4,229-234, 1988.
Izrada 41
[0768]t- butil estar Prop- 2- iniI- karbamatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji je opisan u J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985,2201 -2208.
Izrada 42
4- Pirazol- 1 - il- benzaldehid
Faza A
[0769]4- Pirazol- 1 - il- benzonitril. U rastvor 4-fluorobenzonitrila (1.5 g, 12.35 mmol) i pirazola (0.843 g, 12.38 mmol) u DMF (10 mL) se dodaNaH (60% u ulju, 0.644 g, 16.09 mmol). Reakcija se zagreje do 145°C u toku 20 h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i razblaži sa vodom i EtOAc. Vodeni sloj se ispere sa EtOAc (3x), a kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (4x). Organski rastvor se suši (MgSO-O, filtrira i koncentruje. Hromatografijom pod srednjim pritiskom (4:1 heksani:EtOAc) dobija se 4-pirazol-1-il-benzonitril (1.6 g) kao bela čvrsta supstanca. !H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.97 (d, IH), 7.82 (d, 2H), 7.73 (m, 3H), 6.87 (d, IH); MS 170 (M+l).
[0770]4- Pirazol- 1 - il- benzaldehid. U rastvor 4-pirazol-1-il-benzonitrila (1.6 g, 9.47 mmol), izrađenog u Fazi A iz Izrade 42, u 75% vodenom rastvoru formiatne kiseline (36 ml_) se doda legura Raney nikla (1.6 g). Reakcija se zagreva pod refluksom u toku 1.25 h i ohladi na sobnu temperaturu. Čvrsti delovi se uklone filtriranjem kroz Celite uz pomoć toplog EtOH. Rastvor se razblaži sa vodom i CHCI3. Vodeni sloj se ispere sa CHCI3(3x). U organski rastvor se pažljivo dodaje vodeni rastvor NaHC03sve dok se ne postigne pH od približno 8. Organski sloj se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Hromatografijom pod srednjim pritiskom (2:1 heksani:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje (1.44 g) kao bela čvrsta supstanca.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 9.99 (s, IH), 8.01 (d, IH), 7.96 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.76 (d, IH), 6.51 (m, IH); MS 173 (M+l).
Izrada 43
4- imidazol- 1 - il- benzaldehid
[0771] 4- imidazol- 1 - il- benzaldehid. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Izradi 42.<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 10.04 (s, IH), 8.10 (s, IH), 8.02 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.38 (s, IH), 7.28 (s, IH); MS 173 (M+l).
Izrada 44
hidrohloridna so metil estra 3- f3- Aminometil- fenil')- propionatne kiseline
Faza A
[0772] metil estar 3-( 3- Bromo- fenil)- akrilatne kiseline. Rastvor 3-bromofenil akrilatne kiseline (5.03 g), MeOH (75 ml_) i koncentrovane HC1 (1 mL) se zagreva pod refluksom u toku 3 h a nakon toga meša 20 h na sobnoj temperaturi. Doda se zasićeni vodeni rastvor NaHC03i vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2(2x). Organski rastvor se suši (MgSO,0, filtrira i koncentruje da se dobije naslovljeni estar iz Faze A (4.75 g). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.63-7.20 (m, 5H), 6.40 (d, IH), 3.78 (s, 3H).
[0773] metil estar 3-( 3- Cijano- fenil>akrilatne kiseline. Naslovljeno jedinjenje se izrađuje od metil estra 3-(3-bromo-fenil)-akrilatne kiseline iz Faze A (4.75 g, 19.72 mmol) a nakon toga proceso koji je opisan za Izradu 13, Faza A, sa vremenom reakcije od 5 h. Prečišćavanjem hromatografijom pod srednim pritiskom (9:1 heksani:EtOAc) dobija se naslovljeno jedinjenje iz Faze B (3.05 g).<[>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.75 (d, IH), 7.70 (m, IH), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.49 (m, IH), 6.46 (d, IH), 3.80 (s, 3H).
[0774] hidrohloridna so metil estra 3-( 3- Aminometil- fenilVpropionatne kiseline. Mešavina metil estra 3-(3-cijano-fenil)-akrilatne kiseline iz Faze B (1.37 g, 7.32 mmol), 10% paladijuma na ugljeniku (1.0 g), i HC1 (4N rastvor u dioksan, 3 mL) u MeOH (50 mL) se hidrogenizuje na Parr šejkeru, pod pritiskom od 50 psi u toku 65 h. Katalizator se ukloni filtracijom kroz Celite i rastvor se koncentruje da se dobije naslovljeno jedinjenje (1.97 g).<*>H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 7.35-7.24 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 2.64 (t, 2H).
Izrada 45
Tiazol- 2- sulfonil hlorid
[0775] U rastvor tiazola (2.5 g, 85 mmol) u THF (40 mL) na -78°C u kapima dodaje n-BuLi (2.5 M rastvor u heksanu, 11.7 mL, 29.4 mmol). Rastvor se meša 0.5 h, i SO2(g) se pod pritiskom ubacuje u reakciju u toku približno 10 minuta. Ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se 1.5 h meša na sobnoj temperaturi. THF (about 30 mL) seukloni pod vakuumomna sobnoj temperaturi i u kapima se dodaje N-hloro sukcinimid (4.3 g, 32.3 mmol) u THF (50 mL). Reakcija se meša 45 minuta i doda se voda(80 mL). Vodeni rastvor se ispere sa CH2CI2(3x), a organski rastvor se ispere sa slanim rastvorom. Organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje pod vakuumom na sobnoj temperaturi skoro do suve materije. Ostatak se prečisti hromatografijom pod srednjim pritiskom (4:1 heksani:EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao ulje boje ćilibara (1.6g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 8.11 (d, IH), 7.87 (d,lH).
Izrada 46
metil estar 3- r3-( Benzensulfopi1amino- metil)- fenill - propionatne kiseline.
[0776] Naslovljeno jedinjenje se izrađuje koristeći postupak koji je opisan u Fazi B iz Primera 3, od benzensulfonil hlorida i hidrohloridne soli metil estra 3-(3-aminometil-fenil)-propionatne kiseline, izrađenog u Izradi 44. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.84 (d, 2H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.17 (m, IH), 7.06 (m, IH), 6.99 (m, 2H), 4.62 (m, IH), 4.10 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 2.53 (t, 2H).
Izrada 47
1 -( 3-Bromo-propeniD-3.5-dihlor-benzen
Faza A: Grienardova reakcija
[0777] l-( 3. 5- Dihlor- fenil)- prop- 2- en- l- ol. Rastvor 3,5-dihlorbenzaldehida (7.5 g, 43 mmol) u THF (75 mL) se ohladi na 0°C i u kapima se dodaje vinilmagnezijum bromid (IM rastvor u THF, 48 mL, 48 mmol). Reakcija se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Dodaju se vodeni rastvor HC1 (IN) i EtOAc. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc, a organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Ostatak se koristi u narednoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Faza B: Brominaciia
[0778] 1 -( 3- Bromo- propenil)- 3. 5- dihlor- benzen. Ostatak izrađen u Fazi A se rastvori u Et20 i HBr gas se polako ubacuje pod pritiskom u rastvor u toku približno 15 minuta. Reakcija se meša na sobnoj temperaturi 24 h i dodaju se voda i EtOAc. Vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc, a organski rastvor se suši (MgS04), filtrira i koncentruje. Prečišćavanjem gasnom hromatografijom (heksani) dobija se naslovljeno jedinjenje (6.91 g).<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.24 (s, 3H), 6.53 (d, IH), 6.40 (m, IH). 4.10 (m, 2H).
Izrada 47
[0779] Piridin-2-sulfonil hlorid hidrohlorid. Naslovljeno jedinjenje može da se izradi koristeći postupak koji su opisali Hanessian i saradnici u Heterocvcles, 28,1115-1120,1989.

Claims (68)

1. Jedinjenje koje ima Formulu I i farmaceutski prihvatijive soli tog jedinjenja, pri čemu: A je S02ili CO- grupa,G je Ar, Ar'-V-Ar<2>, Ar-(Ci-C6)alkilen, Ar-CONH-(Ci-C<s)alkilen, R'R<2->amino, oksifCi-C^alkilen, amino grupa supstituisana sa Ar, ili amino grupa supstituisana sa Ar(Ci-Gt)alkilen grupom i R<11>grupa, pri čemu je R<11>= H ili (Ci-C8)alkil grupa,R<1>i R<2>grupa mogu da se uzmu odvojeno i nezavisno su izabrane od H i (Ci-C8)alkil grupe, ili se R<1>i R<2>grupa uzmu zajedno sa atomom azota amino grupe da formiraju peto- ili šesto-člani azacikloalkil, navedeni azacikloalkil opciono sadrži atom kiseonika»i opciono je mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa do dve okso, hidroksi, (Ci-C4)alkil, fluoro ili hloro grupe; B je N ili CH grupa; Qje -(C2-C6)alkilen-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaka od navedenih alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabranih od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(C4-Cg)alkilen- grupa, navedena alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -X-(Ci-C5)alkilen- grupa, navedena alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-Cs)alkilen-X- grupa, navedena alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaki navedeni alkilen je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-GOalkil grupe, -(C2-C4)alkilen-W-X-(Co-C3)alkilen- grupa, svaki navedeni alkilen je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Co-C4)alkilen-X-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaki navedeni alkilen je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(C2-C5)alkilen-W-X-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, pri čemu su u svakom slučaju dva W nezavisni jedan od drugog, svaki od navedenih alkilena je opciono supstituisan sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C4)alkilen-etenilen-(Ci-C4)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etenilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C4)alkilen-etemlen-(Co-C2)alkilen-X-(Co-C5)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etenilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ci-C4)alkilen-etenilen-(Co-C2)alkilen-X-W-(Ci-C3)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etenilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -(Ct-C4)alkilen-etinilen-(Ci-C4)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etinilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, ili -(Ci-C4)alkilen-etinilen-X-(Co-C3)alkilen- grupa, svaki od navedenih alkilena i navedeni etinilen su opciono supstituisani sa do četiri supstituenta od kojih je svaki nezavisno izabran od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, Z je karboksilna, (Ci-C6)alkoksikarbonil, tetrazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 5-okso-l,2,4-oksadiazolil, 5-okso-l,2,4-tiadiazolil, (Ci-C4)alkilsulfonilkarbamoil ili fenilsulfonilkarbamoil grupa; K je veza, (Ci-C9)alkilen, tio(Ci-C4)alkilen, (Ci-C4)alkilentio(Ci-C4)alkilen, (Ci-C4)alkilenoksi(Ci-C4)alkilen ili oksi(Ci-C4)alkilen grupa, navedena (Ci-C9)alkilen grupa je opciono mono-nezasićena i, kada K nije veza, K je opciono mono-, di- ili tri-supstituisana nezavisno sa hloro, fluoro, hidroksi ili metil grupom; Mje -Ar<3>, -Ar'-V'-Ar<5>, -Ar<4>-S-Ar<5>, -Ar<4->SO-Ar<5>, -Ar<4->S02-Ar<5>ili -Ar'-O-Ar<5>grupa; Arje parcijalno zasićen ili potpuno nezasićen peto- do osmo-člani prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, ili biciklični prsten koji se sastoji od dva spojena nezavisna delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, uzeti nezavisno, koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, ili triciklični prsten koji se sastoji od tri spojena nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, navedeni delimično ili potpuno zasićeni prsten, biciklični prsten, ili triciklični prsten koji opciono imaju jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu ugljenika, ili jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora; ili je Ar potpuno zasićeni peto do sedmo-člani prsten koji ima jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota; Ar<1>i Ar<2>su svaki nezavisno, delimično zasićeni, potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni peto-do osmo-člani prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, navedeni delimično ili potpuno zasićeni prsten koji opciono ima jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu ugljenika ili jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora; navedeni Ar, Ar<1>i Ar<2>radikali su opciono supstituisani na atomu ugljenika ili azota, najednom prstenu u koliko je radikal monocikličan, najednom ili oba prstena u koliko je radikal bicikličan, ili najednom, dva ili tri prstena u koliko je radikal tricikličan, sa do tri supstituenta po radikalu koji su nezavisno izabrani od R<3>, R<4>iR<5>grupe, pri čemu su R<3>,R4 i R<5>grupe nezavisno hidroksi, nitro, halo, karboksi, (Ci-C7)alkoksi, (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, (Ci-C4)alkoksikarboniI, (C|-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, (C2-C7)alkinil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkanoil, formil, (Ci-C8)alkanoil, (Ci-C6)alkanoil(Ci-C6)alkil, (Ci-C4)alkanoilamino, (Ci-C4)alkoksikarbonilamino, hidroksisulfonil, aminokarbonilamino ili mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- ili tri-N,N,N'-(C|-C4)alkil grupa supstituisana aminokarbonilamino, sulfonamido, (Ci-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (Ci-Cs)alkiltio, (Ci-C6)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilaminosulfmil grupa; Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>su svaki nezavisno delimično zasićeni, potpuno zasićeni ili potpuno nezasićeni peto- do osmo-člani prsten koji opciono ima jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, sumpora i azota, ili biciklični prsten koji se sastoji od dva spojena nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena, koji uzeti nezavisno, opciono imaju jedan ili četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, ili triciklični prsten koji se sastoji od tri spojena nezavisno delimično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena peto- ili šesto-člana prstena koji opciono imaju jedan do četiri heteroatoma nezavisno izabrana od azota, sumpora i kiseonika, navedeni delimično ili potpuno zasićeni prsten, biciklični prsten ili triciklični prsten koji opciono imaju jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu ugljenika ili jednu ili dve okso grupe supstituisane na atomu sumpora; navedeni Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>radikali su opciono supstituisani na atomu ugljenika ili azota, najednom prstenu u koliko je radikal monocikličan, najednom ili oba prstena u koliko je radikal bicikličan, ili na jednom, dva ili tri prstena u koliko je radikal tricikličan, sa do tri supstituenta po radikalu koji su nezavisno izabrani od R<31>, R<41>i R<51>grupe, pri čemu su R<31>, R<41>i R<51>grupe nezavisno hidroksi, nitro, halo, karboksi, (Ci-C7)alkoksi, (Ci-C4)alkoksi(Ci-C4)alkil, (CrC4)alkoksikarbonil, (Ci-C7)alkil, (C2-C7)alkenil, (C2-C7)alkinil, (C3-C7)cikloalkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil(Ci-C4)alkanoil, formil, (Ci-C8)alkanoil, (d-C6)alkanoU(Ci-C6)alkil, (Ci-C4)alkanoilarnino, (Ci-C4)alkoksikarbonilamino, hidroksisulfonil, aminokarbonilamino ili mono-N-, di-N,N-, di-N.N'- ili tri-NJ«f,N,-(Ci-C4)alkil grupe supstituisane aminokarbonilamino, sulfonamido, (Ci-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (Ci-C6)alkiltio, (Ci-C6)alkilsulfinil, (Ci-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N.N-(Cr C4)alkilaminosulnnil grupe; W je oksi, tio, sulfino, sulfonil, aminosulfonil-, -mono-N-(Ci-C4)alkilenaminosulfonil-, sulfonilamino, N-(Cj-C4)alMlensulfonilamino, karboksamido, N-(Ci-C4)alkilenkarboksamido, karboksamidooksi, N-(Ci-C4)alkilenkarboksamidooksi, karbamoil, -mono-N-(Ci-C4)alkilenkarbamoil, karbamoiloksi, ili -mono-N-(Ci-C4)alkilenkarbamoiloksi grupa, pri čemu su navedene W alil grupe opciono supstituisane na ato'mu ugljenika sa jednim do tri fluora; X je peto- ili šesto-člani aromatični prsten koji opciono ima jedan ili dva heteroatoma nezavisno izabrana od kiseonika, azota i sumpora; navedeni prstenje opciono mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa halo, (Ci-C3)alkil, trifluorometil, trifluorometiloksi, difluorometiioksi, hidroksil, (Ci-C4)alkoksi, ili karbamoil grupom; R<1>,R<2>,R<3>,R<4>R<5>, R<u>,R31,R41i R<51>, kada sadrže neki alkil, alkilen, alkenilen ili alkinilen radikal, su opciono mono-, di- ili tri-supstituisani na atomu ugljenika nezavisno sa halo ili hidroksi grupom; i V i V grupe su svaka nezavisno veza, tio(Ci-C4)alkilen, (Ci-C4)alkilentio, (Ci-C4)alkilenoksi, oksi(Ci-C4)alkilen ili (Ci-C3)alkilen grupa opciono mono- ili di-supstituisana nezavisno sa hidroksi grupom ili fluorom; pod uslovom da: a. kada je K = (C2-C4)alkilen grupa, a M je Ar<3>grupa, a Ar3 je ciklopent-l-il, cikloheks-l-il, ciklohept-l-il ili ciklookt-l-il grupa, tada navedeni (C5-C8)cikloalkil supstituenti nisu na položaju jedan supstituisani sa hidroksi grupom; i b. kada je K veza; G je fenil, fenilmetil, supstituisana fenil ili supstituisana fenilmetil grupa; Qje (C3-Cg)alkilen grupa; a M je Ar<3>ili Ar<4>-Ar<5>, tada je A sulfonil grupa.
2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja naznačeno time što je B = N; Z je karboksil, (Ci-Cć)alkoksikarbonil ili tetrazolil grupa; Arje fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, piridil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, ciklopentenil, cikloheksenil, benzo(b)tienil, benzoksazolil, benzimidazolil, benztiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-l-benzopiranil i 1,4-benzodioksan grupa; Ar<1>, Ar<2>, Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>grupe su svaka nezavisno ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 2H-pirolil, 3H-pirolil, pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 2H-piranil, 4H-piranil, piridil, piperidinil, 1,4-dioksanil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinilpiperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, azepinil, oksepinil, tiepinil, 1,2,4-diazepinil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil, ciklooktenil, ciklooktadienil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, lH-izoindolil, indolinil, ciWopenta(b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, izobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, lH-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, berizirnidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kvinolizinil, kvinolinil, izokvinolinil, cinolinil, ftalazinil, kvinazolinil, kvinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, izoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-l-benzopiranil, 1,4-benzodioksan, pirido(3,4-b)-piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(4,3-b)-piridinil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2H-l,4-benzoksazinil, lH-2,3-benzoksazinil, 4H-3,l-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil i 4H-l,4-benzoksazinil grupa; i X je tetrahidrofuranil, fenil, tiazolil, tienil, piridil, pirazolil, furanil ili pirimidil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisan nezavisno sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; i pri čemu je svaka od navedenih Ar, Ar<1>i Ar<2>grupa opciono supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa do tri supstituenta nezavisno izabrana od R<3>, R<4>i R<5>grupe; svaka od navedenih Ar, Ar<1>i Ar<2>grupa je opciono supstituisana nezavisno na atomu ugljenika ili sumpora sa jednom ili dve okso grupe; svaka od navedenih Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>grupa je opciono supstituisana na atomu ugljenika ili azota nezavisno sa do tri R<31>, R<41>i R51 grupe a svaka od navedenih Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>grupa je opciono supstituisana nezavisno na atomu ugljenika ili sumpora sa jednom ili dve okso grupe.
3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je A = CO grupa; G je Ar, oksi(Ci-C6)alkilen, R'R^amino, ili arnino grupa supstituisana sa Ar, ili amino grupa supstituisana sa Ar(Ci-C4)alkilen grupom i R<11>grupa, pri čemu je R<u>= H; Q je -(C2-C6)alkilen-0-(Ci-C3)alkilen-, -(C4-Cg)alkilen-, navedena -(C4-Cg)alkilen grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituenta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -X-(C2-C5)alkilen-, -(Ci-C5)alkilen-X-, -(Ci-C3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen-, -(C2-C4)alkilen-0-X-(Co-C3)alkilen-,ili -(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen grupa; a X je fenil, tienil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; i pri čemu R<1>i R<2>grupe mogu da se uzmu odvojeno i nezavisno su izabrane od H i (CpCsJalkil grupe, ili su R<1>i R<2>uzete zajedno da formiraju peto-fli šesto-člani azacikloalkil, navedeni azacikloalkil opciono sadrži atom kiseonika.
4. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 2, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je A je S02; G je Ar, Ar(Ci-C2)alkilen, Ar'-V-Ar<2>, R'R^amino ili amino grupa supstituisana sa Ar i R" grupom; Q je -(C2-C6)alkilen-0-(Ci-C3)alkilen-, -(C4-C8)alkilen- grupa, navedena -(C4-C8)alkilen- grupa je opciono supstituisana sa do četiri supstituienta nezavisno izabrana od fluora ili (Ci-C4)alkil grupe, -X-(C2-C5)alkilen-, -(d-C5)alkilen-X-, -(Ci-C3)alkilen-X-(Ci-C3)alkilen-, -(C2-C4)alkilen-O-X-(C0-C3)alkilen-, ili -(Co-C4)alkilen-X-0-(Ci-C3)alkilen- grupa; i X je fenil, tienil, furanil ili tiazolil grupa, pri čemu je X opciono mono-, di- ili tri-supstituisan sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; i pri čemu R<1>i R<2>grupe mogu da se uzmu odvojeno i nezavisno su izabrane od H i (Ci-Cg)alkil grupe, ili su R<1>i R2 uzete zajedno da formiraju peto- ili šesto-člani azacikloalkil, navedeni azacikloalkil opciono sadrži atom kiseonika.
5. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 4, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je G = Ar ili Ar-(Ci-C2)-alkilen grupa; Arje fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil ili 1,3,4-tiadiazolil grupa, pri čemu je svaka od navedenih Ar grupa opciono supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa R<1>, R<2>ili R<3>grupom; Ar4 je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolidinil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, piranil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, azepinil, oksepinil ili tiepinil grupa, pri čemu je svaka od navedenih Ar<4>grupa opciono mono- di- ili tri- supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa R31,R<41>ili R<51>grupom; Ar5 je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, pirolidinil,
1.2.3- triazolil, 1,2,4-triazolil, piranil, 1,4-dioksanil, tiomorfolinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil,
1.2.4- triazinil, 1,2,3-triazinil, azepinil, oksepinil ili tiepinil grupa, pri čemu je svaka od navedenih Ar<5>grupa opciono mono- di- ili tri- supstituisana na atomu ugljenika ili azota sa R<31>, R<41>ili R<51>grupom; Q je -(C5-C7)-alkilen-, -(Ci-C2)-alkilen-X-(Ci-C2)-alkilen-, -(C|-C2)-X-0-(Ci-C2)-alkilen-, -(C2-C4)-alkilen-tienil-, -(C2-C4)-alkilen-furanil- ili -(C2-C4)-alkilen-tiazolil grupa;; X je fenil, piridil, pirimidil ili tienil grupa; a navedene X grupe su opciono mono-, di- ili tri-supstituisane sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom; navedene -(C2-C4)-alkilen-furanil- i -(C2-C4)-alkilen-tienil grupe imaju 2,5-supstituisani deo, na primer,
6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je K = metilen grupa, M je Ar<4->Ar<5>, Ar<4->0-Ar<5>ili Ar<4->S-Ar<5>grupa i Arje fenil, piridil, pirazolil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar grupa opciono mono-, di- ili tri-supsittuisana na atomu ugljenika ili azota sa R<3>, R<4>ili R<5>grupom.
7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 6, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je M = Ar<4->Ar<5>grupa; Arje fenil, piridil ili imidazolil grupa; Ar4 je fenil, furanil ili piridil grupa; i Ar5 je ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fenil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil, piridazinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil ili tiazolil grupa, pri čemu su Ar, Ar<4>i Ar<5>grupe opciono mono, -di- ili tri-supsittuisane na atomu ugljenika ili azota nezavisno sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom.
8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q je -(C5-C7)alkilen- grupa.
9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q = CH2-X-CH2- grupa, a X je metafenilen grupa opciono mono- ili di-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 9, naznačeno time što je izabrano od (3-(((jiridin-3-sulfonil)-(4-pirim^ kiseline, pri čemu je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar4-Ar5 grupa, pri čemu je Ar<4>= fenil grupa i Ar<5>je pirimid-5-il grupa, a navedeni pirimid-5-il radikal je supstituisan na položaju 4-navedenog fenil prstena; i Q je -CH2-X-CH2- grupa pri čemu je X je metafenilen grupa; (3-(((5-feml-furan-2-ilmetil)-(piirdin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar = pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa, pri čemu je Ar<4>furanil prsten a Ar<5>je fenil grupa, pri čemu je navedeni fenil radikal supstituisan na položaju 5 navedenog furanil prstena; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa; (3-(((piirdin-3-sulfonil)-(4-pirirmdin-2-il-berizil)-arnino)-metil)-fenil)- acetatne kiseline, pri čemu je Arje pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<s>grupa, pri čemu je Ar<4>fenil a Ar<5>je pirimid-2-il grupa i navedeni pirimid-2-il radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; i Q je -CH.2-X-CH2-grupa kada je X metafenilen grupa; (3-(((pmdm-3-sulfoml)-(4-ti^ feniO-acetatne kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa, pri čemu je Ar4 je fenil a Ar5 je tiazol-2-il grupa, a navedeni tiazol-2-il radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X je metafenilen grupa; i (3-(((4-pkazin-2-il-benzil)-(pWdm-3-sulfom^ kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il grupa; Z je karboksi grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa, pri čemu je Ar<4>fenil i Ar<5>je pirazin-2-il grupa i navedena pirazin-2-il grupa je supstituisana na položaju 4 navedenog fenil prstena; a Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q -(C2-C4)-alkilen-tienil-, -(C2-C4)-alkilen-furaruI- ili -<C2-C4)-alkilen-tiazolil- grupa.
12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 11, naznačeno time što je to 5-(3-((pMdin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-arnino)-propil)-tiofen-2-karboksilatna kiselina, pri čemu je Q n-propilenil; X je tienil; Z je karboksi; Arje 3-piridil; Ar<4>je fenil; i Ar<5>je 2-tiazolil grupa; navedena 2-tiazolil grupa je supstituisana na položaju 4 navedenog fenil prstena.
13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 7, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q -CH.2-X-0-CH2- grupa; Ar4 je fenil ili piridil grupa; navedena fenil i piridil grupa su opciono supstituisane sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil i metil grupom; i X je metafenilen grupa.
14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 13 naznačeno time što je izabrano od (3-(((4-ciklohelcsil-benzil)-(pm^m-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il; Z je karboksi; Ar4 je fenil; Ar5 je cikloheksil grupa; a navedeni cikloheksil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-piirdin-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline, pri čemu je Arje pirid-3-il; Z je karboksi; Ar<4>je fenil; Ar<5>je 2-piridil grupa; i navedeni 2-piridil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4- piridin-3-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il; Z je karboksi; Ar4 je fenil; Ar5 je 3-piridil grupa; i navedeni 3-piridil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; (3-(((piridin-3-smfoml)-(4-piridm-4-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline, pri čemu je Arje pirid-3-il; Zje karboksi; Ar4 je fenil; Ar5 je 4-piridil grupa; i navedeni 4-piridil radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena; i (3-(((piridin-3-sulfonil)-(4-tiazol-2-il-benzil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline, pri čemu je Arje pirid-3-il; Zje karboksi; Ar4 je fenil; Ar5 je tiazol-2-il grupa; i navedeni tiazol-2-il radikal je supstituisan na položaju 4 navedenog fenil prstena.
15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je K metilen grupa, G je Ar grupa; Arje fenil, piridazinil, pirazolil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ih tiazolil grupa, Arje opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<3>, R<4>ili R<5>grupom, i M je Ar<3>grupa, pri čemu je navedena Ar<3>grupa ciklopentil, cikloheksil, fenil, tienil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuril, benzo(b)tienil, benzoksazolil, benztiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, naftil, tetralinil, 2H-l-benzopiranil ili 1,4-benzodioksan grupa i opciono je mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<31>, hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom.
16. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 15, naznačeno time što je izabrano od (3-(((2,3-dmidrobenzo[l,4]dioksm-6-il^^ kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il; Zje karboksi; M je 6-(l,4-benzodioksan); i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa; i 3-((benzofuran-2-ilmetil-^ fenil)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il; Zje karboksi; M je 2-benzofuril; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
17. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 15, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Ar fenil, piridil ili imidazolil grupa, navedena fenil, piridil i imidazolil grupa je opciono supstituisana nezavisno sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom; Ar3 je fenil grupa supstituisana sa R<31>, pri čemu je R<31>(d-C7)alkil, mono-N-ili di-N, N-(Ci-C4)alkilamin, ili (Ci-Cs)alkoksi grupa, navedene (Ci-C7)alkil ili (Ci-C5)alkoksi grupe su opciono mono-, di- ili tri-supstituisane nezavisno sa hidroksi ili fluoro grupom; a Ar3 grupa je dalje opciono mono- ili di-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
18. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q -(Cs-C7)alkilen- grupa.
19. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q -CH2-X-CH2- grupa, a X je fenil grupa opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
20. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 19, naznačeno time što je izabrano od (3-(((4-butil-benzil)-(^Wdin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il; Zje karboksi; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa n-butil grupom; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa; (3-((benzensulfonil-(4-butil-benzil)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline, pri čemu je Arje fenil; Zje karboksi; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa n-butil grupom; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa; (3-(((4-butil-benzil)-( 1 -metil-1 H-iinid^ol-4-sulfoml)-ammo)-meitl)-ferul)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar 4-(l-metil-imidazolil); Zje karboksi; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa n-butil grupom; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa; i (3-(((4-dimetilammo-benzil)-{piirdm-3-smfoml)-amino)-metil)-fenil)-acetatne kiseline, pri čemu je Ar pirid-3-il; Zje karboksi; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa dimetilamino grupom; i Q je -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
21. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q -(C2-C4)alkilen-tienil, -{C2-C4)alkilen-furanil ili -(C2-C4)alkilen-tiazolil grupa.
22. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 17, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Q -<Ci-C2)-X-0-(Ci-C2)alkilen- grupa, a X je metafenilen grupa, navedena X grupa je opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi, trifluorometil ili metil grupom.
23. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što je izabrano od (3-(((4-dimenlammo-benzil)-(piridm-3-sulforul)^ kiseline i (3-(((4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatne kiseline.
24. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22, naznačeno time što je Ar pirid-3-il; Zje karboksi; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4 sa dimetilamino grupom; i Q je -CH.2-X-O-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
25. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 22 naznačeno time što je Ar pirid-3-il; Zje karboksi; M je fenil grupa supstituisana na položaju 4.sa terc-butil grupom; i Q je -CH2-X-0-CH.2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
26. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je G = Ar; K je (C2-C4)alkilen ili n-propenilen grupa; Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<3>, R<4>ili R<5>grupom; a M je Ar<3>grupa; opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi i trifluorometil grupom.
27. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 26, naznačeno time što je to trans-(3-(((3-(3,5-diUor-feml)-alil)-(piridm-3-sulfoml)-arnino)-metil)-feml)-acetata^ kiselina, pri čemu je K trans-n-propenilen grupa, navedena M grupa je vezana na položaju 1 n-propenilen grupe, a navedeni N atom je vezan na položaju 3 n-propenilen grupe; Ar je pirid-3-il grupa; M je fenil grupa 3,5-disupstituisana sa hloro grupom; Zje karboksi grupa; i Q je CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa.
28. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 26, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Ar<3>fenil grupa opciono supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
29. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 28, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time Stoje Q -(C5-C7)alkilen-; -(Ci-C2)-X-0-(Ci-C2)alkilen- grupa, pri čemu je X metafenilen grupa; -CH2-X-CH2- grupa, pri čemu je X je metafenilen grupa; -(C2-C4)alkilen-X-grupa, pri čemu je X furanil, tienil ili tiazolil grupa.
30. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 5, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time Stoje G = Ar grupa; K je tioetilen ili oksietilen grupa, Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar opciono supstituisana sa do tri R<3>, R<4>ili R<5>grupe; i M je Ar<3>grupa, opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
31. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 30, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time Stoje Ar<3>fenil grupa.
32. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 30, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time Stoje Q -(C5-C7)alkilen-, -CH2-X-CH2- grupa, a Xje metafenilen grupa; -(C2-C4)alkilen-X- grupa, a X je furanil, tienil ili tiazolil grupa; -(Ci-C2)-X-0-(Ci-C2)alkilen- grupa, a X je metafenilen grupa.
33. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 32, naznačeno time što je to (3-(((2-(3,5-dihlor-fenoksi)-etil)-(pmdin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoksi)-acetatna kiselina, pri čemu je K etileniloksi grupa; navedena M grupa je vezana za atom kiseonika etileniloksi grupe, a navedeni N atom je vezan na položaju 2 etileniloksi grupe; Arje pirid-3-il grupa; M je fenil grupa 3,5-disupstituisana sa hlorom; Zje karboksi i Q je -CH2-X-0-CH2- grupa, pri čemu je X drugi fenilni prsten, a navedeni CH2i OCH2supstituenti se nalaze u meta supstitucionom delu navedenog drugog fenilnog prstena.
34. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je B = CH grupa.
35. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 34, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je A CO; G je Ar, Kje metilenil, propilenil, propenilenil ili oksietilenil; M je Ar<3>ili Ar<4->Ar<5>grupa; Ar<3>je fenil ili piridil; Ar<4>je fenil, tienil, piridil ili furanil; Ar<5>je (C5-C7) cikloalkil, fenil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil, piridazinil, pirazinil, imidazolil, pirazolil ili tiazolil grupa; Arje fenil, pirazolil, piridazinil, pirazinil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu su Ar, Ar<3>, Ar<4>i Ar<5>opciono supstituisani nezavisno sa do tri hloro, fluoro, metil, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupe.
36. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, za upotrebu kao medikamenta.
37. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u izradi medikamenta za tretman kičmenjaka koji imaju stanje okarakterisano smanjenom koštanom masom.
38. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 37, naznačena time što je stanje osteoporoza, osteotomija, dečiji idiopatski gubitak kostiju ili gubitak kostiju povezan sa peridontitisom.
39. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 38, naznačena time što je kičmenjak čovek, a stanje je osteoporoza.
40. Upotreba u skladu sa patentom zahtevom 39, naznačena time što je stanje osteoporoza indukovana glukokortikosteroidom, osteoporoza indukovana hipertiroidizmom, osteoporoza indukovana imobilizacijom, osteoporoza indukovana heparinom ili osteoporoza indukovana imunosupresivom.
41. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja, u izradi medikamenta za tretman kičmenjaka koji se nalaze u stanju koje zahteva povećanje i održavanje koštane mase.
42. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 41, naznačena time što je stanje zarastanje kostiju nakon rekonstrukcije lica, maksilarne rekonstrukcije ili mandibularne rekonstrukcije, ili stanje koje zahteva daje indukovana vertebralna sinostoza, pojačana ekstenzija duge kosti, povećana brzina zarastanja koštanog grafta ili je poboljšano zarastanje implantanata.
43. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 41, naznačeno time što je stanje fraktura kostiju kod ljudi.
44. Farmaceutska kompozicija koja uključuje neku količinu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
45. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 44, naznačena time što je pogodna za tretman osteoporoze, povećavanja koštane mase, frakture kostiju ili stanja koje karakteriše smanjena koštana masa, kod sisara.
46. Farmaceutska kompozicija koja uključuje: a. neku količinu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvaujivu so tog jedinjenja; b. neku količinu anti-resorptivnog sredstva, ili farmaceutski prihvatijive soli tog sredstva; i c. farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač.
47. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 46, naznačena time što je anti-resorptivno sredsvo droloksifen; raloksifen; tamoksifen; 4-hidroksi-tamoksifen; toremifen; centroman; levormeloksifen; idoksifen; 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-benzil)-natfalen-2-ol; (4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanon; 3-(4-(l,2-difenil-but-l-enil)-fenil)-akrilatna kiselina; 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenoksi]- benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-lfuoro-feml)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetram (-)-cis-6-fem4-5-(4-(2-pirolidm-1-il-etote^ cis-6-feml-5-(4-(2-pirolidin-l-il-etoksi)-feml)-5,6,7,8»tetrahidrormftalen-2-ol; cis-1 -(6' -pirolodinoetoksi-3' -piridil)-2-fenil-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen; l-(4'-pholidmoetoksifeml)-2-(4"-fluorofeml)-6-rddroksi-l,2,3,4-tett cis-6-(4-hidroksifenil)-5-(4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronatfalen-2-ol; ili 1 - (4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l ,2,3,4-tetramdroizokvmolin, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
48. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 46, naznačena time što je anti-resorptivno sredstvo tiludronatna kiselina, alendronatna kiselina, zoledronatna kiselina, ibandronatna kiselina, rizedronatna kiselina, etidronatna kiselina, klodronatna kiselina i pamidronatna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
49. Upotreba jedinjenja kako je traženo u patentnom zahtevu 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kombinaciji sa nekim anti-resorptivnim sredstvom, ili farmaceutski prihvatljivom solju tog sredstva, u izradi medikamenta za tretman kičmenjaka kod kojih postoji stanje koje karakteriše smanjena koštana masa, ili se zahteva povećanje i održavanje koštane mase.
50. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 49, naznačena time što je anti-resorptivno sredstvo droloksifen; raloksifen; tamoksifen; 4-hidroksi-tamoksifen; toremifen; centroman; levormeloksifen; idoksifen; 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-benzil)-naftalen-2- ol;(4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il>etoksi)-femi)-(6-mdrok benzo[b]tiofen-3-il)-metanon;
3- (4-(l ,2-difenil-but-1 -enil)-fenil)-akrilatna kiselina;
2- (4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fenoksi]- benzo[b]tiofen-6-ol; cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-pipeirdin-l-il-e^^ (-)-cis-6-feml-5-(4-(2-pkolidin-l-il-etolcsi)-^^ cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidm-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaflalen-2-ol; cis-1 -(6' -pirolodinoetoksi-3' -piridil)-2-ferul-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen;
1 -(4' -pirolidinoetoksifeml)-2-(4"-fluorofenil)-6-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin; cis-6-(4-atdroksifenil)-5-(4-(2-piperidm-l^ ili 1-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-hidroksi-l,2,3,4-tetrahidroizokvinolin, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
51. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 49, naznačena time što je anti-resorptivno sredstvo tiludronatna kiselina, alendronatna kiselina, zolendronatna kiselina, ibandronatna kiselina, rizedronatna kiselina, etidronatna kiselina, klodronatna kiselina i pamidronatna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
52. Kit koji uključuje: a. neku količinu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljivu so tog jedinjenja ili te soli u prvom jediničnom doznom obliku; b. neku količinu anti-resorptivnog sredstva, ili farmaceutski prihvatljive soli tog sredstva i farmaceutski prihvatljiv nosač ili razblaživač u drugom jediničnom doznom obliku; i c. kontejner za čuvanje navedenog prvog i drugog doznog oblika.
53. Kit u skladu sa patentnim zahtevom 52, naznačen time što je anti-resorptivno sredstvo droloksifen; raloksifen; tamoksifen; 4-hidroksi-tamoksifen; toremifen; centroman; levormeloksifen; idoksifen; 6-(4-hidroksi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-benzil)-naftalen-2-ol;(4-(2-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-etoksi)-fenil)-(6-Mdroksi-2-(4-Mdroksi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanon;
3- (4-( 1,2 -difenil-but-1 -enil)-fenil)-akrilatna kiselina; 2-(4-metoksi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1 -il-etoksi)-fenoksi]- benzo[b]dofen-6-ol; cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-l-il-etoksi)-fend)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol; (-)-cis-6-feml-5-(4-(2-pholiam-1-il-etoksi)-feri cis-6-fenil-5-(4-(2-pirolidm-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7,8-tetraMdronaftalen-2-ol; cis-1 -(<6>'-<p>irolodinoetoksi-3'-<p>Mdil)-2-fenil-6-Mdroksi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen; l-(4'-pirolidhoetoksiferul)-2-(4"-fl^ cis-6-(4-Wdroksifernl)-5-(4-(2-piperidm-l-il-etoksi)-fenil)-5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-ol; ili 1-(4'-pirolidinoletoksifenil)-2-fenil-6-ludroksi-l,2,3,4-tetrarddro ili farmaceutski prihvatijiva so tog sredstva.
54. Kit u skladu sa patentnim zahtevom 52, naznačen time što je anti-resorptivno sredstvo tiludronatna kiselina, alendronatna kiselina, zoledronatna kiselina, ibandronatna kiselina, rizedronatna kiselina, etidronatna kiselina, klodronatna kiselina i pamidronatna kiselina, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
55. Farmaceutska kompozicija koja uključuje: a. neku koližinu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja; b. neku količinu drugog koštanog anaboličkog sredstva, ili farmaceutski prihvatljive soli tog sredstva; i c. farmaceutski nosač ili razblaživač.
56. Farmaceutska kompozicija u skladu sa patentnim zahtevom 55, naznačena time što je navedeno koštano anaboličko sredstvo u komponenti b IGF-1, morfogenetički protein kostiju, prostaglandin, agonist/antagonist prostaglandina, natrijum fluorid, paratiroidni hormon (PTH), aktivni fragment ili fragmenti paratiroidnog hormona, hormon rasta ili sredstvo za podsticanje sekrecije hormona rasta, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva.
57. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u kombinaciji sa drugim koštanim anaboličkim sredstvom ili farmaceutski prihvatljivom solju tog sredstva, u izradi medikamenta za tretman sisara kod kojih postoji smanjenje koštane mase, ili postoji stanje koje zahteva povećanje i održavanje koštane mase.
58. Upotreba u skladu sa patentnim zahtevom 57, naznačena time što je navedeno koštano anaboličko sredstvo u komponenti b IGF-1, morfogenetički protein kostiju, prostaglandin, agonist/antagonist prostaglandina, natrijum fluorid, paratiroidni hormon (PTH), aktivni fragment ili fragmenti paratiroidnog hormona, hormon rasta ili sredstvo za podsticanje sekrecije hormona rasta, ili farmaceutski prihvatljive soli tog sredstva.
59. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u izradi medikamenta za tretman sisara kod kojih postoji degeneracija bubrega.
60. Kit uključuje: a. neku količinu jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja u prvom jediničnom doznom obliku; b. neku količinu drugog anabolčkog sredstva, ili farmaceutski prihvatljive soli tog sredstva u drugom jediničnom doznom obliku; i c. kontejner za čuvanje navedenog prvog i drugog doznog oblika.
61. Kit u skladu sa patentnim zahtevom 60, naznačen time što je navedeno koštano anaboličko sredstvo u komponenti b IGF-1, morfogenetički protein kostiju, prostaglandin, agonist/antagonist prostaglandina, natrijum fluorid, paratiroidni hormon (PTH), aktivni fragment ili fragmenti paratiroidnog hormona, hormon rasta ili sredstvo za podsticanje sekrecije hormona rasta, ili farmaceutski prihvatljiva so tog sredstva
62. Upotreba jedinjenja u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvadjive soli tog jedinjenja u izradi medikamenta za tretman glaukoma'ili okularne hipertenzije.
63. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je A = SO2, B je N, G je Ar, K je metilen, Zje karboksil, (Ci-C«) alkoksikarbonil ili tetrazolil grupa; Q je -CH2-X-CH2-CH2, CH2-X-0-CH2, CH2-X-0-CH(CH3), CH2-X-CH2-CH(CH3); i X je metafenilen grupa; navedena X grupa je opciono mono- ili di-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom; M je Ar<3>ili Ar<4->Ar<5>; Ar3 je ciklopentil, cikloheksil, fenil, tienil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuril, benzo(b)tienil, benzoksazolil, benztiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, naftil, tetralinil, 2H-l-benzopiranil, 1,3-benzodioksolil, 2,3-diMdroben-zofuranilor 1,4-benzodioksan grupa i opciono je mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<31>, hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom; R<31>je (Ci-C7)alkil, mono-N- ili di-N,N-(Ci-C4)alkilamin, ili (Ci-Csjalkoksi grupa, navedena (Ci-C7)alkil ili (Ci-Cs)alkoksi grupa je opciono mono-, di- ili tri-supsittuisana nezavisno sa hidroksi ili fluoro grupom; Arje fenil, piridil, pirazolil, imidazolil, pirimidil, tienil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar opciono mono-, di- ili tri-supstituisana na atomu ugljenika sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom, ili je mono- ili di-supstituisana na atomu azota sa metil ili trifluorometoksi grupom; Ar4 je fenil, tienil, furanil ili piridil grupa, pri čemu je Ar<4>opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom; Ar<5>je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, fenil, piridil, imidazolil, pirimidil, tienil, piridazinil, pirazinil, pirazolil ili tiazolil grupa, pri čemu je Ar<5>opciono mono-, di- ili tri-supstituisana sa hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometoksi ili trifluorometil grupom.
64. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 63, ili farmaceutski prihvatijiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Z karboksil ili (Ci-C3)alkoksikarbonil grupa; Q je CH2-X- CH2-CH2ili CH2-X-0-CH2grupa; Arje fenil, 3-fluoro-fenil, 3-hlor-fenil, 4-fluoro-fenil, 4-hlor-fenil, 2-tiazolil, 2-tienil, 2-(5-hlor-tienil), 2-piridil, 3-piridil ili 4-(l-metil-imidazolil) grupa; M je Ar<3>grupa; Ar<3>je ciklopentil, cikloheksil, fenil, tienil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuril, benzo(b)tienil, benzoksazolil, benztiazolil, kvinolinil, izokvinolinil, naftil, tetralinil, 2H-l-benzopiranil, 1,3-benzodioksolil, 2,3-dimdrobenzofuranil ili 1,4-benzodioksan grupa i opciono je mono-, di- ili tri-supstituisana sa R<31>, hloro, fluoro, metil, metoksi, difluorometoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi grupom; R<31>je (Ci-C7)alkil ili (Ci-Cs)alkoksi grupa, navedena (Ci-C7)alkil ili (Ci-Csjalkoksi grupa je opciono mono-, di- ili tri-supsittuisana nezavisno sa hidroksi ili fluoro grupom; i X je metafenilen grupa.
65. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 63, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Zje karboksil ili (Ci-C3)alkoksikarbonil grupa; Arje fenil, 3-fluoro-fenil, 3- hlor-fenil, 4-fluoro-fenil, 4-hlor-fenil, 2-tiazolil, 2-tienil, 2-(5-hlor-tienil), 2-piridil, 3-piridil ili 4- (l-metil-imidazolil) grupa; M je Ar<4->Ar<5>grupa; Ar4 je opciono mono- ili di-supstituisana sa hloro ili fluoro grupom; i X je metafenilen grupa.
66. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 65, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Arje 4-hlorfenil; Q je CH.2-X-0-CH.2; X je metafenilen; Zje karboksilna; Ar<4>je parafenilen; i Ar<5>je 2-tiazolil grupa.
67. (3-{[(4-Hlor-benzensulfonilH4-tiazol-2-il-benzil)-anuno]-meitl}-feno
68. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 65, ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, naznačeno time što je Zje karboksil; Q je CH2-X-CH2CH2; X je metafenilen; Arje fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro-fenil, 4-hlor-fenil, 2-tiazolil, 2-tienil, 2-(5-hlor-tienil), 2-piridil ili 3-piridil grupa; Ar<4>je fenil grupa supstituisana na para položaju sa Ar<5>grupom, navedena Ar<4>grupa je dodatno opciono supstituisana sa hloro ili fluoro grupom; i Ar<5>je ciklopentil, cikloheksil, fenil, 2-piridil, 3-piridil, 4-piridil, 1-imidazolil, 2-pirimidil, 5-pirimidil, 2-tienil, 6-piridazinil, 2-pirazinil, 1-pirazolil, 2-tiazolil ili 5-piridazinil grupa opciono mono- ili di-supstituisana na atomu
YUP-184/00A 1997-10-10 1998-10-05 Agonisti prostaglandina i njihova upotreba u lečenju oboljenja kostiju RS50012B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6172797P 1997-10-10 1997-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU18400A YU18400A (sh) 2003-08-29
RS50012B true RS50012B (sr) 2008-09-29

Family

ID=22037728

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-184/00A RS50012B (sr) 1997-10-10 1998-10-05 Agonisti prostaglandina i njihova upotreba u lečenju oboljenja kostiju

Country Status (44)

Country Link
US (2) US6498172B1 (sr)
EP (1) EP1021410B1 (sr)
JP (3) JP3664651B2 (sr)
KR (1) KR100369697B1 (sr)
CN (2) CN1211367C (sr)
AP (1) AP1156A (sr)
AR (1) AR015954A1 (sr)
AT (1) ATE349428T1 (sr)
AU (1) AU731509B2 (sr)
BG (1) BG65238B1 (sr)
BR (1) BR9813028A (sr)
CA (1) CA2305548C (sr)
DE (1) DE69836752T2 (sr)
DK (1) DK1021410T3 (sr)
DZ (1) DZ2621A1 (sr)
EA (1) EA003396B1 (sr)
ES (1) ES2277390T3 (sr)
GT (2) GT199800158A (sr)
HN (1) HN1998000157A (sr)
HR (1) HRP20000201B1 (sr)
HU (1) HUP0100101A3 (sr)
ID (1) ID24836A (sr)
IL (2) IL134851A0 (sr)
IS (1) IS5405A (sr)
MA (1) MA26551A1 (sr)
MY (1) MY129189A (sr)
NO (1) NO316733B1 (sr)
NZ (1) NZ503165A (sr)
OA (1) OA11346A (sr)
PA (1) PA8461301A1 (sr)
PE (1) PE121199A1 (sr)
PL (1) PL340014A1 (sr)
PT (1) PT1021410E (sr)
RS (1) RS50012B (sr)
SA (2) SA98190804B1 (sr)
SI (1) SI1021410T1 (sr)
SK (1) SK286136B6 (sr)
TN (1) TNSN98182A1 (sr)
TR (1) TR200000927T2 (sr)
TW (1) TW570913B (sr)
UA (1) UA67754C2 (sr)
UY (1) UY25204A1 (sr)
WO (1) WO1999019300A1 (sr)
ZA (1) ZA989230B (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
EP1000619A3 (en) * 1998-06-23 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Method for treating glaucoma
CZ20013174A3 (cs) 1999-03-05 2002-02-13 The Procter & Gamble Company C16 nenasycené FP-selektivní prostaglandinové analogy
US6894175B1 (en) 1999-08-04 2005-05-17 The Procter & Gamble Company 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use
TWI262185B (en) * 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
IL141120A0 (en) 2000-01-31 2002-02-10 Pfizer Prod Inc Use of prostaglandin (pge2) receptor 4 (epa) selective agonists for the treatment of acute and chronic renal failure
US20010056060A1 (en) * 2000-02-07 2001-12-27 Cameron Kimberly O. Treatment of osteoporsis with EP2/EP4 receptor selective agonists
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
US20020037914A1 (en) 2000-03-31 2002-03-28 Delong Mitchell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
WO2003043576A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Depuy Products, Inc. Flowable osteogenic and chondrogenic compositions
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
PL370085A1 (en) * 2001-11-30 2005-05-16 Pfizer Inc. Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
GB2400100B (en) * 2002-01-31 2006-04-12 Pfizer Prod Inc Metabolites of (3-{[4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-phenoxy)-acetic acid
CA2482382A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Pfizer Inc. Pyrazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
AU2003241601A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Pharmacia Corporation Anilino liver x-receptor modulators
MXPA04011690A (es) 2002-05-24 2005-03-31 Pharmacia Corp Moduladores de receptor x de higado de sulfona.
JP2006021998A (ja) * 2002-07-18 2006-01-26 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｅｐ２アゴニストを有効成分とする月経困難症治療剤
WO2004032965A1 (ja) 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 内因性修復因子産生促進剤
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
KR20050105511A (ko) * 2003-03-04 2005-11-04 화이자 프로덕츠 인크. 의학적 치료에서 ｅｐ2 선택적 수용체 효능제의 용도
US20070270489A1 (en) 2003-07-25 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for Cartilage-Related Diseases
WO2005027931A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and an ep2 or ep4 selective agonist
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20050203086A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-15 Pfizer Inc. Methods of treatment using an EP2 selective receptor agonist
CA2571482A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyk2 inhibitors for stimulation of osteoblast function
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US7858650B2 (en) 2004-10-22 2010-12-28 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal composition for inhalation
US9040558B2 (en) 2004-12-31 2015-05-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
TWI404529B (zh) 2005-06-03 2013-08-11 Ono Pharmaceutical Co 神經再生及／或保護劑
US7915316B2 (en) 2005-08-22 2011-03-29 Allergan, Inc Sulfonamides
US7696235B2 (en) * 2005-08-29 2010-04-13 Allergan, Inc. EP2 receptor agonists for treating glaucoma
UA94953C2 (en) * 2006-07-28 2011-06-25 Пфайзер Продактс Инк. Ep2 agonists
BRPI0714683A2 (pt) 2006-07-28 2013-03-26 Pfizer Prod Inc agonistas ep2
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
WO2008073748A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
WO2009025793A2 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Senomyx, Inc. Human t2r bitterness receptors and uses thereof
MX2010002300A (es) * 2007-08-29 2010-03-18 Pfizer Prod Inc Polimorfos de sal sodica del acido (3-(((4-terc-butil-bencil)-(pir idin-3-sulfonil)-amino)-metil)-fenoxi)-acetico o un hidrato de los mismos y procedimientos para fabricar los mismos.
US20110046385A1 (en) * 2007-08-29 2011-02-24 Pfizer Products Inc. Polymorphs Of Prostaglandin Agonists And Methods For Making The Same
WO2009027803A2 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of (3-(((4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino)-methyl)- phenoxy)-acetic acid, free acid
WO2009113600A1 (ja) * 2008-03-12 2009-09-17 宇部興産株式会社 ピリジルアミノ酢酸化合物
EP2149552A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG 5,6 substituierte Benzamid-Derivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149551A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma AG N-(Indol-3-ylalkyl)-(hetero)arylamidderivate als Modulatoren des EP2-Rezeptors
EP2149554A1 (de) 2008-07-30 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Indolylamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
CA2757291C (en) 2009-03-30 2017-05-23 Ube Industries, Ltd. Medical composition for treatment or prophylaxis of glaucoma
WO2010116270A1 (en) 2009-04-10 2010-10-14 Pfizer Inc. Ep2/4 agonists
WO2011078303A1 (ja) 2009-12-25 2011-06-30 宇部興産株式会社 アミノピリジン化合物
EP3056198A2 (en) 2010-09-16 2016-08-17 MSP Co., Ltd Use of compounds for inducing differentiation of mesenchymal stem cells to chondrocytes
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
IN2014CN02290A (sr) 2011-09-27 2015-06-19 Reddys Lab Ltd Dr
US8772541B2 (en) * 2011-12-15 2014-07-08 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Cannabinoid receptor 2 (CB2) inverse agonists and therapeutic potential for multiple myeloma and osteoporosis bone diseases
JP6400479B2 (ja) 2012-10-29 2018-10-03 株式会社カルディオ 肺疾患特異的治療剤
US9487485B2 (en) 2013-02-28 2016-11-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Method for producing sulfonyl chloride compound
US9676720B2 (en) 2013-03-28 2017-06-13 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
JP6449166B2 (ja) 2013-10-15 2019-01-09 小野薬品工業株式会社 薬剤溶出性ステントグラフト
JP2017206444A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換フェニル化合物
CN114591227A (zh) * 2021-12-28 2022-06-07 上海冬洋生物科技有限公司 一种ep2受体选择性的前列腺素e2激动剂的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR897566A (fr) 1942-08-28 1945-03-26 Bopp & Reuther Gmbh Machine à rotors
US3442890A (en) 1965-06-15 1969-05-06 Mead Johnson & Co Substituted 3-benzazocin-16-ones
US3528961A (en) 1966-08-16 1970-09-15 Allied Chem Monoazo dyes from e-caprolactam
US3780095A (en) 1970-04-08 1973-12-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Acylated anilino-carboxylic acids and their salts
US3987091A (en) 1973-04-12 1976-10-19 Merck & Co., Inc. 11,12-secoprostaglandins
US4033996A (en) 1973-04-25 1977-07-05 Merck & Co., Inc. 8-Aza-9-oxo(and dioxo)-thia-11,12-secoprostaglandins
JPS5019756A (sr) 1973-06-25 1975-03-01
SE7414770L (sr) 1973-12-13 1975-06-16 Merck & Co Inc
DK366475A (da) 1974-08-30 1976-03-01 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af aryloxy- eller arylthioholdige secoprostaglandiner
US3991106A (en) 1974-09-13 1976-11-09 Merck & Co., Inc. 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4055596A (en) * 1974-09-13 1977-10-25 Merck & Co., Inc. 11,12-Seco-prostaglandins
US4175203A (en) 1976-12-17 1979-11-20 Merck & Co., Inc. Interphenylene 11,12-secoprostaglandins
US4112236A (en) 1977-04-04 1978-09-05 Merck & Co., Inc. Interphenylene 8-aza-9-dioxothia-11,12-secoprostaglandins
US4097601A (en) * 1977-08-26 1978-06-27 Pfizer Inc. Bone deposition by 2-descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-dexosy-16-aryl prostaglandins
US4243678A (en) 1977-12-30 1981-01-06 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses
DE3000377A1 (de) 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3042482A1 (de) 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0068968B1 (fr) 1981-06-16 1985-09-18 Choay S.A. Nouveaux médicaments contenant à titre de substance active des composés du type arylbenzènesulfonamide et leurs procédés de préparation
DK373383A (da) 1982-08-20 1984-02-21 Midit Fremgangsmaade til fremstilling af omega-aminosyrederivater
DE3719046A1 (de) 1987-06-06 1988-12-15 Basf Ag Verwendung von salzen von sulfonamidcarbonsaeuren als korrosionsinhibitoren in waessrigen systemen
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5081152A (en) 1989-07-05 1992-01-14 Kotobuki Seiyaku Co., Ltd. Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist
JPH0467105A (ja) * 1990-07-09 1992-03-03 Nippon Telegr & Teleph Corp <Ntt> 偏波保持光ファイバ
GB9110722D0 (en) * 1991-05-17 1991-07-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Amine derivatives
GB9116732D0 (en) * 1991-08-02 1991-09-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Indole derivatives
CA2113787A1 (en) * 1993-01-29 1994-07-30 Nobuyuki Hamanaka Carbocyclic sulfonamides
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
AUPO440696A0 (en) * 1996-12-30 1997-01-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
UA67754C2 (uk) 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
RU2004116318A (ru) * 2001-11-30 2005-03-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Фармацевтические композиции и споосбы введения селективных агонистов ep2-рецептора
GB2400100B (en) * 2002-01-31 2006-04-12 Pfizer Prod Inc Metabolites of (3-{[4-tert-butyl-benzyl)-(pyridine-3-sulfonyl)-amino]-methyl}-phenoxy)-acetic acid

Also Published As

Publication number Publication date
BG65238B1 (bg) 2007-09-28
GT199800158A (es) 2000-04-01
DK1021410T3 (da) 2007-04-02
AU731509B2 (en) 2001-03-29
DZ2621A1 (fr) 2003-03-08
NZ503165A (en) 2001-07-27
JP2004155759A (ja) 2004-06-03
EA003396B1 (ru) 2003-04-24
JP4031736B2 (ja) 2008-01-09
UA67754C2 (uk) 2004-07-15
SA98190804A (ar) 2005-12-03
AP1156A (en) 2003-06-30
SK4752000A3 (en) 2001-05-10
NO20001754L (no) 2000-06-07
JP2007246532A (ja) 2007-09-27
SA06260449B1 (ar) 2007-08-07
WO1999019300A1 (en) 1999-04-22
SK286136B6 (sk) 2008-04-07
SA98190804B1 (ar) 2006-07-30
HN1998000157A (es) 1999-06-02
KR100369697B1 (ko) 2003-02-05
JP4796006B2 (ja) 2011-10-19
US7442702B2 (en) 2008-10-28
IS5405A (is) 2000-03-14
IL134851A (en) 2007-06-17
ID24836A (id) 2000-08-24
NO316733B1 (no) 2004-04-14
HK1031884A1 (en) 2001-06-29
US20030078261A1 (en) 2003-04-24
EP1021410A1 (en) 2000-07-26
TR200000927T2 (tr) 2000-11-21
BG104315A (en) 2000-12-29
HRP20000201A2 (en) 2000-06-30
TNSN98182A1 (fr) 2005-03-15
CN1566096A (zh) 2005-01-19
AR015954A1 (es) 2001-05-30
NO20001754D0 (no) 2000-04-05
PT1021410E (pt) 2007-02-28
CN1275123A (zh) 2000-11-29
CN1211367C (zh) 2005-07-20
GT199800158AA (es) 2000-04-01
KR20010031035A (ko) 2001-04-16
HRP20000201B1 (en) 2003-06-30
ZA989230B (en) 2000-04-10
SI1021410T1 (sl) 2007-06-30
EP1021410B1 (en) 2006-12-27
JP2001519414A (ja) 2001-10-23
PL340014A1 (en) 2001-01-15
ES2277390T3 (es) 2007-07-01
HUP0100101A3 (en) 2001-12-28
AU9181598A (en) 1999-05-03
OA11346A (en) 2003-12-11
EA200000298A1 (ru) 2000-10-30
CA2305548A1 (en) 1999-04-22
ATE349428T1 (de) 2007-01-15
JP3664651B2 (ja) 2005-06-29
TW570913B (en) 2004-01-11
HUP0100101A2 (hu) 2001-06-28
MY129189A (en) 2007-03-30
DE69836752T2 (de) 2007-10-11
US6498172B1 (en) 2002-12-24
MA26551A1 (fr) 2004-12-20
BR9813028A (pt) 2000-08-15
CA2305548C (en) 2008-12-02
PA8461301A1 (es) 2000-05-24
PE121199A1 (es) 1999-12-02
YU18400A (sh) 2003-08-29
DE69836752D1 (de) 2007-02-08
AP9801356A0 (en) 1998-12-31
UY25204A1 (es) 2000-12-29
IL134851A0 (en) 2001-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS50012B (sr) Agonisti prostaglandina i njihova upotreba u lečenju oboljenja kostiju
US6124314A (en) Osteoporosis compounds
PL192670B1 (pl) Agoniści prostaglandyny, ich zastosowanie i środek farmaceutyczny
AU2004216898A1 (en) Use of EP2 selective receptor agonists in medical treatment
MXPA00003478A (en) Prostaglandin agonists and their use to treat bone disorders
CZ20001280A3 (cs) Agonisté prostaglandinu a jejich použití pro léčení chorob kostí