SK285897B6 - Použitie derivátov kyseliny fumarovej - Google Patents
Použitie derivátov kyseliny fumarovej Download PDFInfo
- Publication number
- SK285897B6 SK285897B6 SK415-99A SK41599A SK285897B6 SK 285897 B6 SK285897 B6 SK 285897B6 SK 41599 A SK41599 A SK 41599A SK 285897 B6 SK285897 B6 SK 285897B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- fumaric acid
- weight
- fumarate
- parts
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000002237 fumaric acid derivatives Chemical class 0.000 title description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 116
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 49
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 30
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- -1 alkyl hydrogen fumarates Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 5
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 36
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N dimethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(=O)OC LDCRTTXIJACKKU-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 29
- 229960004419 dimethyl fumarate Drugs 0.000 claims description 28
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 27
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 25
- NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monomethyl ester Natural products COC(=O)C=CC(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N monomethyl fumarate Chemical compound COC(=O)\C=C\C(O)=O NKHAVTQWNUWKEO-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 12
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical class CCOC(=O)\C=C\C(O)=O XLYMOEINVGRTEX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 9
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 5
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- XJUWMMYUOLYYJE-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;calcium Chemical compound [Ca].OC(=O)\C=C\C(O)=O XJUWMMYUOLYYJE-TYYBGVCCSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L calcium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-ODZAUARKSA-L 0.000 claims description 2
- QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L magnesium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-TYYBGVCCSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 2
- QWJTVLCUPQWXQU-AVRNHWNZSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dimethyl (e)-but-2-enedioate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COC(=O)\C=C\C(=O)OC QWJTVLCUPQWXQU-AVRNHWNZSA-N 0.000 claims 1
- RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-n-methylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNCC(F)F RWYRUDPAALLKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001749 Calcium fumarate Substances 0.000 claims 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019296 calcium fumarate Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 41
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 25
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 17
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 13
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 13
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 13
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 13
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 13
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 13
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 13
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 13
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 11
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 11
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L calcium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O WOONQYHBMBCNDD-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 8
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 8
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 7
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 7
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 6
- LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OC.[Ca+] LBQUJVJZHVBJTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 6
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 6
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Zn+] ZQTCPQDRGJBVKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XREUDNQQWZGRPS-SQQVDAMQSA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC.[Mg+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC.[Mg+] XREUDNQQWZGRPS-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC Chemical compound [Zn+].C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC NTIZJDJBGKXHHY-SQQVDAMQSA-M 0.000 description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L magnesium;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O ZHLRSUSHKGQBNV-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L zinc;(e)-4-ethoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Zn+2].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O DASOVGGSCVXZMC-SYWGCQIGSA-L 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyloxypropyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O.CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O QBBTZXBTFYKMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQQAJZIIOHETGM-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Ca+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Ca+] AQQAJZIIOHETGM-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- YOZKGHDUPNEHEE-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Mg+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Mg+] YOZKGHDUPNEHEE-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- NBFOZKVRMCJKIP-BJILWQEISA-M C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Zn+] Chemical compound C(\C=C\C(=O)[O-])(=O)OC(C)C.[Zn+] NBFOZKVRMCJKIP-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKGWFBLJHIPEFA-BJILWQEISA-M [Ca+].C(CC)OC(\C=C\C(=O)[O-])=O Chemical compound [Ca+].C(CC)OC(\C=C\C(=O)[O-])=O KKGWFBLJHIPEFA-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O Chemical compound [Ca+].CCOC(=O)\C=C\C([O-])=O OGGYHLYPOPHHHH-BJILWQEISA-M 0.000 description 2
- YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Ca+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O YRPQEKFZVJEVNK-SFRQHTGFSA-L 0.000 description 2
- HKVXSCINYRZHQK-SQQVDAMQSA-N calcium;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound [Ca].COC(=O)\C=C\C(O)=O HKVXSCINYRZHQK-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N dipropan-2-yl (e)-but-2-enedioate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C\C(=O)OC(C)C FNMTVMWFISHPEV-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940005650 monomethyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enediamide Chemical compound NC(=O)\C=C\C(N)=O BSSNZUFKXJJCBG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedinitrile Chemical compound N#C\C=C\C#N KYPOHTVBFVELTG-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PKMTWMDBJHRDBM-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;zinc Chemical compound [Zn].OC(=O)\C=C\C(O)=O PKMTWMDBJHRDBM-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- 229930195730 Aflatoxin Natural products 0.000 description 1
- XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N Aflatoxin G Chemical compound O=C1OCCC2=C1C(=O)OC1=C2C(OC)=CC2=C1C1C=COC1O2 XWIYFDMXXLINPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] Chemical compound C(C=CC(=O)[O-])(=O)OCC.[Mg+] QBJWDPOLAMGRHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical class [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- ZGVIERVANJLOTD-SQQVDAMQSA-N [Pb].C(\C=C\C(=O)O)(=O)OC Chemical compound [Pb].C(\C=C\C(=O)O)(=O)OC ZGVIERVANJLOTD-SQQVDAMQSA-N 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005409 aflatoxin Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L calcium;(e)-but-2-enedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O HDRTWMBOUSPQON-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N dihydroxyfumaric acid Chemical compound OC(=O)C(\O)=C(/O)C(O)=O BZCOSCNPHJNQBP-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004887 ferric hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Fe+3] IEECXTSVVFWGSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L magnesium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 210000004906 toe nail Anatomy 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L zinc;(e)-4-methoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical class [Zn+2].COC(=O)\C=C\C([O-])=O.COC(=O)\C=C\C([O-])=O SUGQOEANPAQNDQ-SFRQHTGFSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
- C07C69/593—Dicarboxylic acid esters having only one carbon-to-carbon double bond
- C07C69/60—Maleic acid esters; Fumaric acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Opisuje sa použitie monoalkylesterov kyseliny fumarovej vzorca (I) vo forme solí buď samotných, alebo v kombinácii s dialkylfumarátom vzorca (II) alebo aspoň jedného alkylhydrogenfumarátu vzorca (III), prípadne v zmesi s dialkylfumarátom vzorca (II)na výrobu liečiva alebo na výrobu farmaceutickéhoprostriedku na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietnutia štepov príjemcom, juvenilného diabetu, Hashimotovej tyreoiditídy, Basedowej choroby, systémového lupus erythematosus, Sjögrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej (lupoidnej) hepatitídy.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia určitých monoalkylesterov kyseliny fumarovej vo forme soli buď samotných, alebo spolu s dialkylfumarátom, alebo aspoň jedného alkylhydrogenfumarátu, prípadne v zmesi s dialkylfumarátom na výrobu liečiva alebo na prípravu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom, juvenilného diabetu, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravesovcj choroby (Gravesova choroba alebo Basedowa choroba), systémového lupus erythematosus (SLE), Sjogrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej (= lupoidnej) hepatitídy.
Doterajší stav techniky
Farmaceutické prostriedky, ktoré po podaní v priebehu biologického odbúrania ústia do cyklu kyseliny citrónovej alebo do tohto cyklu patria, majú stále sa zvyšujúcu terapeutickú hodnotu, najmä pri podávaní vo vysokých dávkach, pretože môžu mierniť alebo liečiť kryptogénne podmienené choroby.
Tak kyselina fumarová má inhibičný účinok na rast nádorov Ehrlich ascites pri myšiach, znižuje toxické pôsobenie mitomycinu C a aflatoxínu (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, str. 2839 až 2844, 1980, Gann. 72, str. 777 až 782, 1981; Cancer Res. 36, str. 1900 až 1903, 1976) a má protilupienkové a antimikrobiálne pôsobenie (C. N. Huhtsnen, J. Food Sci.,48, str. 1574, 1983; M. N. Islam, americký patentový spis číslo 4 346 118 z 24. augusta 1982; C. A. 97, 161 317b, 1982).
Pri parenterälnom, dermálnom a obzvlášť perorálnom podaní majú vysoké dávky kyseliny fumarovej alebo jej derivátov, napríklad dihydroxyfumarová kyselina, fumaramid a fumaronitril tak neprijateľne vážne vedľajšie účinky a tak vysokú toxicitu (P. Holland, R. G. White, Brit. Dermacol. 85, str. 259 až 263, 1971; M. Hagedom, K. W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Barón, J. Hug, J. Petres, Árch. Derm. Res. 254, str. 67 až 73, 1975) vo väčšine prípadov, že sa doteraz od väčšiny takýchto terapii muselo upustiť.
Už v európskej zverejnenej prihláške vynálezu č. 188 749 sa opisujú deriváty kyseliny fumarovej a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, na ošetrovanie lupienky. Z nemeckého patentového spisu číslo DE-A-25 30 372 sú známe farmaceutické prostriedky na ošetrovanie lupienky, ktoré obsahujú zmes kyseliny fumarovej a ďalších derivátov kyseliny fumarovej. Obsah voľnej kyseliny fumarovej v týchto prostriedkoch je nevyhnutný.
Nemecký patentový spis č. DE-A-26 21 214 opisuje lieky na ošetrovanie lupienky, ktoré ako účinnú látku obsahujú monoetylester kyseliny fumarovej a jej minerálnych soli. V publikácii Hautartz (str. 279 až 285, 1987) sa opisuje použitie solí monoetylesteru kyseliny fumarovej (vápenatých, zinočnatých a horečnatých) a dimetylesteru kyseliny fumarovej na ošetrovanie lupienky. Z európskeho patentového spisu č. EP 0 312 697 Bl sú známe farmaceutické prostriedky na ošetrovanie lupienky, psoriatickej artritídy, neurodermitídy a enteritis regionalis Crohn, ktoré obsahujú zmes monoalkylesterových solí kyseliny fumarovej a diesteru kyseliny fumarovej.
V súčasnosti sa s prekvapením pri in vitro testoch a pri pokusoch na zvieratách zistilo, že ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom je možné farmaceutickými prostriedkami na báze derivátov kyseliny fumarovej.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použitie aspoň jednej alebo viacerých zlúčenín zo súboru zahrnujúceho sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnatc a železnaté soli monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca
HCOO \/ c = c t\
CrC5-alkyl-OOCH kde znamená
A dvojmocný katión zo súboru zahŕňajúceho katión vápenatý, horečnatý, zinočnatý alebo železnatý, alebo jednomocný katión zo súboru zahŕňajúceho katión sodný a draselný a n je číslo 1 alebo 2 podľa typu katiónu, prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorca
H COO - Ci-Cs-alkyl \ / c = c / \
Ci-C5-alkyl-OOC H alebo jednej alebo viacerých zlúčenín zo súboru alkylhydrogenfumarátov všeobecného vzorca
H COOH \ /
C = C / \
CrCs-alkyl-OOC H prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorca
H COO - Ci-C5-alkyl
C-C / \
Ci-Cs-alkyl-OOC H a prípadne s obvyklými farmaceutický vhodnými pomocnými látkami a nosičmi na výrobu liečiva na liečenie autoimunitných ochorení, ktoré sú vybraté zo súboru pozostávajúceho z polyartritídy, sklerózy multiplex, odmietania štepov príjemcom, juvenilného diabetu, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravesovej choroby alebo Basedovowej choroby, systémového lupus erythematosus, Sjogrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej (= lupoidnej) hepatitídy.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v použití, pri ktorom ide o vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej alebo monoetylesteru kyseliny fumarovej.
Iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v použití, pri ktorom ide o jednu alebo niekoľko vápenatých, horečnatých a zinočnatých solí soľ monoetylesteru kyseliny fumarovej v zmesi s dimetylfumarátom.
Ešte iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v použití na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, pri ktorom ide o vápenatú soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 10 až 300 mg alebo ide o 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 20 až 300 mg, alebo ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 1 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 20 až 300 mg, ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru fumarovej kyseliny a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 30 až 300 mg.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v opísanom použití, pri ktorom liečivo je vo forme mikrotabletiek alebo peliet, ktorých veľkosť alebo stredný priemer je v oblasti od 300 do 2000 pm, obzvlášť od 500 do 1500 pm. Výhodne sú pritom mikrotabletky alebo pelety vybavené povlakom odolným proti žalúdočným šťavám.
Predmetom tohto vynálezu je ďalej použitie jednej alebo viacerých zlúčenín zo súboru zahrnujúceho sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a železnaté soli monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca
HCOO \/
C = C / \
CrCs-alkyl-OOCH kde
A znamená dvojmocný katión zo súboru zahrnujúceho katión vápenatý, horečnatý, zinočnatý a železnatý alebo jednomocný katión zo súboru zahrnujúceho katión draselný alebo sodný a n je číslo 1 alebo 2 podľa typu katiónu, prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorca
H COO - CrCs-alkyl \ / c = c / \
CrC5-all<yl-OOC H alebo jednej, alebo viacerých zlúčenín zo súboru alkylhydrogenfumarátov všeobecného vzorca
H COOH \/ c = c /\
CrCs-alkyl-OOC H prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorca
H COO - CrCj-alkyl \/ c = c /\
Ci-C5-alkyl-OOC H a prípadne s obvyklými farmaceutický vhodnými pomocnými látkami a nosičmi na výrobu farmaceutického prostriedku vo forma peliet alebo mikrotabletiek na liečenie autoimunitných ochorení, ktoré sú vybraté z vymedzeného súboru.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu v takom prípade spočíva v použití, pri ktorom ide o vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej alebo monoetylesteru kyseliny fumarovej.
Iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu v takom prípade spočíva v použití, pri ktorom ide o jednu alebo niekoľko vápenatých, horečnatých a zinočnatých solí soľ monoetylesteru kyseliny fumarovej v zmesi s dimetylfumarátom.
Ďalšie výhodné uskutočnenie tohto vynálezu vtákom prípade spočíva v použití, pri ktorom ide o vápenatú soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť účinných látok je 10 až 300 mg alebo ide o 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom celková hmotnosť účinných látok je 20 až 300 mg, alebo ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 10 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinných látok je 20 až 300 mg, alebo ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinných látok je 30 až 300 mg.
Výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v každom takom prípade v použití, pri ktorom veľkosť alebo stredný priemer peliet, alebo mikrotabletiek jc v oblasti od 300 do 2000 pm.
Iné výhodné uskutočnenie tohto vynálezu spočíva v každom takom prípade v použití, pri ktorom dávkovacia jednotka liečiva je vybavená povlakom odolným proti žalúdočným šťavám.
Ďalej sa uvádza podrobnejší opis tohto vynálezu v širších súvislostiach.
Výhodné prostriedky podľa vynálezu obsahujú 10 až 300 mg metylhydrogenfumarátu.
Na naštartovanie systémového ošetrenia rovnako ako na ukončenie postupným znižovaním dávky je vhodná nízka dávka, obsahujúca napríklad 30 mg dimetylfumarátu, 20 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 3 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, prípadne monometylfumarátu.
Na terapeutické dávkovanie po počiatočnej fáze sa používajú dávky obsahujúce napríklad 120 mg dimetylfumarátu, 87 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 3 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, prípadne monometylfumarátu.
Deriváty kyseliny fumarovej, obsiahnuté v prostriedkoch podľa vynálezu, sa pripravujú napríklad tak, že
a) zlúčenina vzorca
O ll
Cl - C - CH O
II II hc - c - ci sa kondenzuje s 2 molmi alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania diesteru, ktorý sa riadene hydrolyzuje za získania monoesteru alebo
b) sa kondenzuje s 1 mólom zodpovedajúceho alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania monochloridu kyseliny, ktorý sa hydrolyzuje za získania kyseliny alebo
c) kyselina fumarová sa priamo kondenzuje s 2 molmi alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania príslušného diesteru, ktorý sa riadene hydrolyzuje za získania monoesteru, alebo
d) kyselina maleínová alebo anhydrid kyseliny maleínovej sa priamo kondenzuje s 1 až 2 molmi zodpovedajúceho alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania monocsteru alebo diesteru a katalytický sa izomerizuje za získania zodpovedajúceho derivátu kyseliny fumarovej.
Soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej sa môžu získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca
O
II
R - O - C - CH O
II II
HC - C - OH , kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, necháva reagovať s ekvivalentným mólovým množstvom hydroxidu alebo oxidu sodného, draselného, železitého, vápenatého, horečnatého alebo zinočnatého v toluéne a voda, vytvárajúca sa v priebehu reakcie, sa odstraňuje.
Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia sa používajú najmä lieky s nasledujúcimi účinnými látkami podľa uvedeného dávkovania a v uvedených pomeroch:
- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej v množstve 10 až 300 mg, pričom je celkové množstvo účinnej látky 10 až 300 mg, alebo ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až
290 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg, ďalej ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, 1 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg, alebo
- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monometylesteru kyseliny fumarovej, pričom je celkové množstvo účinnej látky 30 až 300 mg, alebo tiež ako farmaceutické prostriedky na orálne podanie s poťahom odolným proti žalúdočnej kyseline, ako farmaceutické prostriedky na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom na orálne podávanie vo forme peliet, mikrotabletiek, kapsúl, granulátov a tabletiek na kutánne a transdermálne podávanie vo forme mastí, náplastí alebo vodičiek, na parenterálne podávanie vo forme vodných mikrodisperzií, emulzií olej vo vode alebo olejovitých roztokov, na rektálne podanie vo forme čapikov a mikroklyziem, ako tiež ako farmaceutické prostriedky na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom, ktoré obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín zo súboru zahrnujúceho voľné kyseliny monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca
H COOH \/ c = c /\
Ci-C5-alkyl-OOC H prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorca
H COO- Ci-C5-alkyl \/
C = C /\
Ci-C5-alkyl-OOC H a nosič, pričom tieto prostriedky neobsahujú kyselinu fumarovú vo voľnej forme alebo ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú alkylhydrogenfumarát v množstve 10 až 300 mg, pričom je celkové množstvo účinnej látky 10 až 300 mg alebo ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov alkylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostných dielov dialkylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg alebo ako farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú voľnú kyselinu monometylesteru kyseliny fumarovej (metylhydrogenfumarát) alebo ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú metylhydrogenfumarát v množstve 10 až 300 mg, pričom je celkové množstvo účinnej látky 10 až 300 mg, alebo
- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov metylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg alebo konečne
- ako farmaceutické prostriedky na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom na orálne podávanie vo forme mikropclict, mikrotabletiek, kapsúl, granulátov a tabletiek na kutánne a transdermálne podávanie vo forme mastí, náplastí, vodičiek a sprchovacích prostriedkov, na parenterálne podávanie vo forme vodných mikrodisperzii, emulzií olej vo vode alebo olejovitých roztokov, na rektálne podanie vo forme čapíkov a mikroklyziem.
Podľa výhodného vyhotovenia je veľkosť, prípadne stredný priemer peliet alebo mikrotabletiek 300 až 2000 pm, najmä 500 až 1500 alebo 1000 pm.
Ďalším zvláštnym vyhotovením spôsobu podľa vynálezu je terapia cyklosporínom altemovaná aplikáciou charakterizovaných derivátov kyseliny fumarovej. To znamená, že jednotýždenná alebo niekoľkotýždenná cyklosporínová terapia je nasledovaná jednotýždennou alebo niekoľkotýždennou terapiou charakterizovanými derivátmi kyseliny fumarovej. Tým je možné známe silné vedľajšie účinky dlhodobého podávania cyklosporínu neočakávaným spôsobom drasticky znížiť.
Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady prípravy výhodných liekov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba tabliet potiahnutých filmom odolávajúcim žalúdočným kyselinám a obsahujúcich 100 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá 71 mg kyseliny fumarovej
Rozdrví sa 10,000 kg soli monoetylfumarátu vápenatého, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok nasledujúceho zloženia: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101*), 0,600 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon* 25), 4,000 kg Primogelu®, 0,300 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil*).
Prášková zmes ako celok sa zmieša s účinnou látkou, premieša sa a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon* 25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 2 kg tzv. FST-komplexu obsahujúceho 80 % mastenca, 10 % kyseliny kremičitej a 10 % stearátu horečnatého.
Zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasického tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie.
Odolnosť proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy
Roztok 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP 50) sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej 2,50 1 demineralizovanej vody, 13 1 acetónu (Ph. Helv. VII) a 13 1 etanolu (94 %) a do roztoku sa pridá 0,240 kg ricínového oleja (Ph. Eur. II). Roztok sa naleje alebo nastrieka po častiach na tabletové jadrá na poťahovej mise alebo sa nanesie v aparatúre s fluidizovanou vrstvou vhodnej štruktúry.
Po zodpovedajúcom zasušení sa nanesie poťahový film. Táto poťahová hmota obsahuje 4,800 kg roztoku Eudragitu E 12,5 %, 0,340 kg mastenca (Ph. Eur. II), 0,520 kg oxidu titaničitého Cronus RN 56, 0,210 kg farebného laku ZLT-2 modrá (Siegle) a 0,120 kg polyetylénglykolu 6000 (Ph. Helv. VII) v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej 8,200 kg 2-propanolu (Ph. Helv- VII), 0,060 kg glyceríntriacetátu (Triacetín) a 0,200 kg demineralizovanej vody. Po homogénnom rozptýlení v poťahovej mise alebo vo fluidnej vrstve sa produkt usuší a leští sa známym spôsobom.
Príklad 2
Výroba kapsúl odolávajúcich žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 86,5 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 110,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 150 mg kyseliny fumarovej
Intenzívne sa mieša 8,650 kg vápenatej soli monoetylfumarátu a 11,000 kg dimetylfumarátu so zmesou obsahujúcou 15,000 kg škrobu, 6,000 kg laktózy (Ph. Helv. VII), 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel*), 1,000 kg polyvinylpyrolidónu (Kollidon* 25) a 4,000 kg Primogelu* a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800.
Prášková zmes ako celok sa spracuje známym spôsobom s 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® 25) na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,350 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil*), z 0,500 kg stearátu horečnatého a z 1,500 kg mastenca (Ph. Helv. VII). Homogénna zmes sa plní do zodpovedajúcich kapsúl v množstve 500,0 mg, ktoré sa následne známym spôsobom vybavia poťahom odolným proti pôsobeniu žalúdočných štiav, pozostávajúcim zo stearátu hydroxypropylmetylcelulózy a z ricínového oleja ako zmäkčovadla. Namiesto do tvrdých želatínových kapsúl je tiež možné plnenie do kapsúl odolných proti pôsobeniu žalúdočných štiav, pozostávajúcich zo zmesi acetátftalátu celulózy (CAP) a z ftalátu hydroxypropyletylcelulózy (HPMCP).
Príklad 3
Výroba kapsúl odolávajúcich žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 203,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 150 mg kyseliny fumarovej.
Rozdrví sa 20,300 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Do tejto zmesi účinných látok sa vmieša homogénna prášková zmes nasledujúceho zloženia: rozprašovaním sušená laktóza 12,900 kg, koloidná kyselina kremičitá 1,000 kg, mikrokryštalická celulóza (Avicel®) 2,000 kg, stearát horečnatý (Ph. Helv. VII) 1,000 kg a mastenec (Ph. Helv. VII) 2,000 kg. Prášková zmes ako celok sa ešte znova homogenizuje s použitím sita 200 a následne sa plní do tvrdých želatínových kapsúl na hmotnosť netto 400 mg a kapsuly sa uzatvoria. Kapsuly sa povliekajú poťahom odolávajúcim pôsobeniu žalúdočných štiav ako podľa príkladu 2.
Príklad 4
Výroba mikrotabletiek odolávajúcich žalúdočnej kyseline v kapsulách a obsahujúcich 87,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 120 mg dimetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoctylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 164 mg kyseliny fumarovej (tablety „Forte“).
Rozdrví sa 8,700 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 12,000 kg dimetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok tohto zloženia: 18,00 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500’ ), 0,300 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101*), 0,750 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon* 120), 4,000 kg Primogelú8, 0,250 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®).
Prášková zmes ako celok sa zmieša s účinnou látkou, premieša sa a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon'8 K25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,500 kg stearátu horečnatého a 1,500 kg mastenca. Prášková zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou brutto 10 mg a s priemerom 2,0 mm. Namiesto klasického tablctovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie.
Poťah odolný proti pôsobeniu žalúdočných štiav sa môže nanášať v poťahovej mise alebo vo fluidnej vrstve. Na dosiahnutie odolnosti proti pôsobeniu žalúdočných štiav sa po častiach rozpustí 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetyicelulózy (HPMCCP, Pharmacoat HP 50) v zmesi týchto rozpúšťadiel: acetón 13,00 1, etanol 94 % denaturovaný, 2 % ketónu 13,50 1 a demineralizovaná voda 2,50 1. Do hotového roztoku sa ako zmäkčovadlo pridá ricínový olej 0,240 kg a známym spôsobom sa zmes po častiach spracuje na jadrá tabletiek.
Filmový poťah: Po skončení sušenia sa v tom istom zariadení nanáša suspenzia nasledujúceho zloženia ako filmový poťah: mastenec 0,340 kg, oxid titaničitý Cronus RN 56 0,400 kg, farebný lak L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E 12,5 % 4,800 kg a polyetylénglykol 6000 pH 11 XI 0,120 kg v zmesi týchto rozpúšťadiel: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovaná voda 0,200 1 a glycerintriacetát (Triacetín) 0,600 kg.
Mikrotablety odolávajúce žalúdočnej kyseline sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl na hmotnosť netto 500 mg a kapsuly sa uzatvoria.
Príklad 5
Výroba filmových tabliet s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 67,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 30,0 mg dimetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 75 mg kyseliny filmárovej (tablety „mite“).
Rozdrví sa 3,000 kg dimetylfumarátu, 6,700 kg vápenatej soli monoctylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Podobným spôsobom ako podľa príkladu 4 sa pripraví zmes pomocných látok tohto zloženia: 30,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500*), 3,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101*), 0,750 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon* 25), 4,000 kg Primogclu*, 0,250 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®).
Prášková zmes ako celok sa intenzívne zmieša s účinnou látkou a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon* K25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,500 kg stearátu horečnatého (Ph. Eur.) a 0,800 kg mastenca (Ph. Eur. II).
Homogénna granulátová zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tabletové jadrá s hmotnosťou 500 mg a s priemerom 11,5 mm, ktoré sa známym spôsobom zlisujú. Namiesto spôsobu využívajúceho spojivo sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako jc uvedené v príklade 1 a 4. Poťah odolný proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.
Výhodne sa prostriedky podľa vynálezu podávajú perorálne v podobe tabletiek alebo kapsúl, pričom tieto liekové formy ako jednotková dávka sú vybavené poťahom odolným proti pôsobeniu žalúdočnej kyseliny, ktorý sa po priechode žalúdkom v šťave tenkého čreva v priebehu niekoľkých minút rozpúšťa a z liekovej formy uvoľňuje účinnú látku. Na systemický štart alebo nástup je nutné nižšie dávkovanie (mite), na terapeutické ošetrovanie po nástupnej fáze vyššie dávkovanie (forte).
Vynález sa týka okrem prostriedkov na orálne podanie v podobe kapsúl, granulátov a tabletiek prostriedkov na kutánne a transdermálnc podávanie v podobe mastí, náplastí, vodičiek a sprchovacích prostriedkov, prostriedkov na parenterálne podávanie v podobe vodných mikrodisperzií, emulzií olej vo vode alebo olejových roztokov, prostriedkov na rektálne podávanie v podobe čapíkov a mikroklyziem alebo prostriedkov na medikamentózne ošetrovanie vlasov a nechtov na prstoch ruky a nohy.
Príklad 6
Výroba filmových tabletiek s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 100,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá celkom 78 mg kyseliny fumárovej
Rozdrví sa 10,000 kg vápenatej soli monometylfumarátu, premieša sa a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok tohto zloženia: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500), 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogelú®, 0,300 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®). Prášková zmes ako celok sa intenzívne zmieša s účinnou látkou a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon* K30) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 2,000 kg tzv. FST-komplexu, ktorý obsahuje 80 % mastenca, 10 % kyseliny kremičitej a 10 % stearátu horečnatého. Homogénna granulátová zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasického spôsobu tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie. Poťah odolný proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.
Príklad 7
Výroba filmových tabletiek s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, 50,0 mg dimetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monometylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá celkom 85 mg kyseliny fumarovej.
Rozdrví sa 5,000 kg dimetylfumarátu, 5,000 kg vápenatej soli monometylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monometylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monometylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Podobným spôsobom ako v príklade 4 sa pripraví zmes pomocných látok tohto zloženia: 19,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500*), 3,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,750 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 120), 4,000 kg Primogelu®, 0,250 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosiľ®).
Pomocné látky sa intenzívne zmiešajú s účinnou látkou a homogenizujú sa s použitím sita 200. Celok sa spracuje 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (PVP Kollidon’ 25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,500 kg stearátu horečnatého (Ph. Eur.) a 1,500 kg mastenca (Ph. Eur. II).
Granulát sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasických spôsobov tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie. Poťah odolný proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a
4.
Príklad 8
Výroba filmových tabletiek s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli mono-n-propylfumarátu, čo zodpovedá celkom 32,8 mg kyseliny fumarovej.
Rozdrví sa 5,000 kg vápenatej soli monopropylfumarátu, premieša sa a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok tohto zloženia: 25,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500’), 3,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101*), 0,600 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogelu®, 0,300 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosiľ®). Prášková zmes ako celok sa intenzívne zmieša s účinnou látkou a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K30) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa mieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 2,000 kg tzv. FST-komplexu, ktorý obsahuje 80 % mastenca, 10 % kyseliny kremičitej a 10 % stearátu horečnatého. Homogénna granulátová zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasického spôsobu tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie. Poťah odolný proti pô sobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.
Príklad 9
Výroba peliet odolávajúcich žalúdočnej kyseline v kapsulách a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monometylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá celkom 45 mg kyseliny fumarovej.
Rozdrví sa 5,000 kg vápenatej soli monometylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monometylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monometylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 400. Pripravia sa 2 1 20 % (hmotnosť/objem) roztoku polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K25) v etanole. V mise sa 7,250 kg peliet „nonpareilles“ postrieka jedným dielom roztoku Kollidonu K-30 až do mierne vlhkého stavu. Po častiach sa pridá zmes účinnej látky až do usušenia peliet. V tomto spôsobe vlhčenia a sušenia sa pokračuje tak dlho, až sa dokonči pridávanie účinnej látky. Zvyšok polyvinylpyrolidónového roztoku sa zmieša s 0,720 kg 12,5 % roztokom Eudragitu E a nastrieka sa na pelety. Peletami sa potom pohybuje až k ich dokonalému vysušeniu. Namiesto tohto spôsobu sa môžu tiež použiť iné spôsoby na výrobu peliet, ako je povliekanie vo vrstve vo vznose a spôsob vytláčania a sferozinácie. Môžu sa tiež vyrábať pelety s jednotlivou účinnou látkou a po potiahnutí filmom (opísaným spôsobom) sa môžu miešať v zodpovedajúcich pomeroch. Na pelety sa nastrieka 12,5 % roztok Eudragit S a vysuší sa mastencom. Po každom cykle nastriekania/vysušenia sa meria uvoľňovanie účinnej látky a znova sa pridá systém 12,5 % roztok Eudragit S/mastenec až do dosiahnutia požadovaného uvoľňovania účinnej látky. Pelety, odolné proti pôsobeniu žalúdočných štiav sa, potom plnia do kapsúl (146 mg peliet na kapsulu).
Príklad 10
Výroba kapsúl odolávajúcich žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli monoizopropylfumarátu, 50,0 mg diizopropylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoizopropylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoizopropylfumarátu, čo zodpovedá celkom 67 mg kyseliny fumarovej.
Rozdrví sa 5,000 kg vápenatej soli monoizopropylfumarátu, 5,000 kg diizopropylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoizopropylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoizopropylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Do tejto zmesi účinných látok sa vmieša homogénna prášková zmes tohto zloženia: 32,200 kg laktózy sušenej rozprašovaním, 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel®), 1,000 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®), 1,000 kg stearátu horečnatého a 2,000 kg mastenca. Prášková zmes ako celok sa ešte raz homogenizuje s použitím sita 200 a plní sa do tvrdých želatínových kapsúl za netto hmotnosti 500 mg a kapsuly sa uzatvoria.
Tieto kapsuly sa potom známym spôsobom vybavia poťahom odolným proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy pozostávajúcim z ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP) a ricínového oleja ako zmäkčovadla. Plnenie namiesto do tvrdých želatínových kapsúl je tiež možné do kapsúl odolných proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy, pozostávajúcich zo zmesi acetátftalát celulózy (CAP) a acetátftalátu hydroxypropyletylcclulózy (HPMCP).
Príklad 11
Výroba mikropeliet v kapsulách obsahujúcich 50,0 mg metylhydrogenfumarátu, čo zodpovedá celkom 44,6 mg kyseliny fumárovej.
Rozdrví sa 5,000 kg metylhydrogenfumarátu a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 400. Pripravia sa 2 1 20 % (hmotnosť/objem) roztoku polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K30) v etanole. V mise sa 7,250 kg peliet „nonpareilles,, postrieka jedným dielom roztoku Kollidonu K-30 až do mierne vlhkého stavu. Po častiach sa pridá zmes účinnej látky až do usušenia peliet. V tomto spôsobe vlhčenia a sušenia sa pokračuje tak dlho, až sa dokončí pridávanie účinnej látky. Peletami sa potom pohybuje až k ich dokonalému vysušeniu. Namiesto tohto spôsobu sa môžu použiť tiež iné spôsoby na výrobu peliet, ako je povliekanie vo vrstve vo vznose a spôsob vytláčania a sferozinácie. Môžu sa tiež vyrábať pelety s jednotlivou účinnou látkou a po potiahnutí filmom sa môžu miešať v zodpovedajúcich pomeroch. Pelety sa potom plnia do kapsúl (126,5 mg peliet na kapsulu).
Účinnosť použitia podľa vynálezu dokladá nasledujúci test na zvieratách na príklade inhibície vytvárania hemaglutinínu a porovnanie s farmaceutickým prostriedkom známym zo stavu techniky.
Výskum vplyvu prostriedku podľa príkladu 4 a vápenatej soli metylhydrogenfumarátu po podaní p. o. na vytváranie hemaglutinínu pri myšiach
Brzdením vytvárania hemaglutinínu pri myšiach je možné doložiť imunosupresívne pôsobenie určitých látok. Test je založený na priamej hemaglutinácii, pri ktorej dochádza k viditeľnej aglutinácii erytrocytov v dôsledku špecifických protilátok zameraných na povrch antigénov erytrocytov.
Myši sa imunizujú ovčími erytrocytmi (deň 0), päťkrát sa aplikuje skúšaná zlúčenina (deň 0 až 4) a deviaty deň po imunizácii sa stanovuje hladina hemaglutinínu. Zníženie vytvárania hemaglutinínu dokladá imunosupresívne pôsobenie.
Cieľom výskumu je stanovenie vplyvu prostriedku podľa príkladu 4 a vápenatej soli metylhydrogenfumarátu po podaní p. o. 150, 300 a 600 mg/kg na vytváranie hemaglutinínu pri myšiach.
Pri tomto teste je možné doložiť od veľkosti dávky závislé potláčajúce pôsobenie farmaceutického prostriedku so zložením podľa príkladu 4 na vytváranie hemaglutinínu pri myšiach. Vplyv celkovej dávky prostriedku 300 mg/kg (podanie kombinácie účinných látok v podobe 0,8 % suspenzie vo vodnom HPMC gél ovitej konzistencie) je stále v rámci normálnej odchýlky, oproti tomu po podaní vápenatej soli metylhydrogenfumarátu v množstve 600 mg/kg je možné doložiť reprodukovateľné zníženie vytvárania hemaglutininu o 38 %.
Kvôli porovnaniu sa opakuje zodpovedajúci test s dávkami cyklosporínu A v dávke 150, 200 a 300 mg/kg. Dávka sa volí podľa J. F. Borella a kol. (Biological Effects of Cyclosporin A: A New Antilymphotic Agent, Biological and Medical Research Division Sandoz Ltd., CH-4002 Base!, Švajčiarsko; Agents and Actions, 6/4, str. 468 až 475, 1976). Pre cyklosporín sa doložilo pri dávke 150 mg/kg zníženie vytvárania hemaglutinínu o 37 %. Pri najvyšších dávkach cyklosporínu 300 mg/kg sa dosiahlo zníženie vytvárania hemaglutinínu o 59 %.
Výsledky skúšok vedú k záveru, že tak prostriedok podľa príkladu 4, ako tiež vápenatá soľ metylhydrogenfumarátu vedú k výraznému imunosupresivnemu pôsobeniu.
Imunosupresívne pôsobenie cyklosporínu je okrem iného podmienené brzdením vytvárania Th-1-buniek. Testy in vitro ukázali, že fumaráty spôsobujú posun vzoru cytokínu od typu Thl k typu Th2.
Výsledky testov in vivo rovnako ako in vitro dokladajú účelnejšie a predovšetkým neočakávané zlepšenie použitia fumarátov v transplantačnej medicíne predovšetkým so zreteľom na dlhodobú terapiu.
Výskum vplyvu prostriedku podľa príkladu 4 a vápenatej soli metylhydrogenfumarátu po podaní p. o. na vytváranie hemaglutinínu pri myšiach
| Dávka mg/kg telesnej hmotnosti p. o. | Pomer titra séra kontrolnej a overovacej skupiny | Index potlačenia | Brzdenie vytvárania hemaglutinínu |
| Kombinácia účinných látok podľa príkladu 4 150 | 10,7/12,8 | 0,84 | 16 |
| 300 | 10,8/12,8 | 0,84 | 16 |
| 600 | 9,1/12,8 | 0,71 | 29 |
| Vápenatá soľ metylhydrogenfumarátu 150 | 11,1/12,8 | 0,87 | 13 |
| 300 | 10,2/12,8 | 0,80 | 20 |
| 600 | 7,9/12,8 | 0,62 | 38 |
| Cyklosporín A 150 | 8,0/12,8 | 0,63 | 37 |
| 200 | 7,1/12,8 | 0,55 | 45 |
| 300 | 5,3/12,8 | 0,41 | 59 |
p. o. - perorálne podanie
Hemaglutimn: Označenie pre látku, ktorá vyvoláva hemaglutináciu, najmä aglutináciu protilátok, fythemaglutinínov, všeobecne hcmaglutinínov vytváraných vírusovou infekciou (napríklad pri osýpkach, mumpse, rubeole, chrípke, arboviróze) a povrchu antigénov určitých typov vírusov.
Hemaglutinácia: Hemaglutininom spôsobená jasne viditeľná aglutinácia erytrocytov, ako priama (aktívna) hemaglutinácia spôsobená protilátkami zameranými špecificky proti povrchu antigénov erytrocytov alebo ako nepriama (pasívna) hemaglutinácia po zaťažení erytrocytov antigénom (napríklad Vi-antigénom v týfus-Vi-hemaglutinácii, globulín v antiglobulínovom teste) spôsobená protilátkami zameranými špecificky proti príslušnému antigénu. Sila hemaglutinácie (napríklad podľa sérologickej titrácie hemaglutinačným antisérom) sa vyjadruje číselne (stupeň zriedenia testovaného séra, kedy sa hemaglutinácia iba ešte dá zistiť).
Na rozdiel od terapie látkami známymi zo stavu techniky, ako je cyklosporín, ktorý môže spôsobiť závažné poruchy ľadvín alebo ochorení lymfoproliferatívneho systému, ošetrovanie derivátmi kyseliny fumárovej podľa vynálezu spôsobuje iba dočasné poruchy a má zriedka závažné vedľajšie účinky (napríklad DMW (Germán Weekly Medical Magazíne) 121, str. 1605 až 1607, 1996). Obzvlášť so zreteľom na potrebnú dlhodobú terapiu a prevenciu odmietavých reakcií štepov hostiteľom a so zreteľom na sklerózu multiplex tento neočakávaný vplyv použitia podľa vynálezu má veľký význam. Kombinačná terapia cyklosporínom a derivátmi kyseliny fumárovej znižuje toxické vedľajšie účinky zlúčenín známych zo stavu techniky dramaticky a neočakávane. Okrem toho použitie podľa vynálezu má tiež veľký význam ako náhradná kortikoidná terapia, o ktorej je známe, že má závažné vedľajšie účinky.
Priemyselná využiteľnosť
Použitie určitých monoalkylesterov kyseliny fumárovej vo forme soli alebo voľnej kyseliny samotných alebo v kombinácii s dialkylfumarátom na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie autoimunitnýchch ochorení.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie jednej alebo viacerých zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a železnaté soli monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorcaH COO \ !C = C / tCrCs-alkyl-OOC H (I).kdeA znamená dvojmocný katión zo súboru zahŕňajúceho katión vápenatý, horečnatý, zinočnatý a železnatý alebo jednomocný katión zo súboru zahŕňajúceho katión draselný alebo sodný a n je číslo 1 alebo 2 podľa typu katiónu prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorcaH COO - Cí-Cs-alkylCl tCrCs-alkyl-OOC H (II) alebo jednej, alebo viacerých zlúčenín zo súboru alkylhydrogenfumarátov všeobecného vzorcaH COOH t /C = C / \CrCs-alkyl-OOC H (III), systémového lupus erythematosus, Sjogrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej (= lupoidnej) hepatitídy.
- 2. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že ide o vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej alebo monoctylesteru kyseliny fumarovej.
- 3. Použitie podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že ide o jednu alebo niekoľko vápenatých, horečnatých a zinočnatých solí soľ monoetylesteru kyseliny fumarovej v zmesi s dimetylfumarátom.
- 4. Použitie podľa nároku 1, na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, vyznačujúce sa t ý m , že ide o vápenatú soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 10 až 300 mg.
- 5. Použitie podľa nároku I, na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, vyznačujúce sa t ý m , že ide o 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 20 až 300 mg.
- 6. Použitie podľa nároku 1, na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, vyznačujúce sa t ý m , že ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 1 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 20 až 300 mg.
- 7. Použitie podľa nároku 1, na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, vyznačujúce sa t ý m , že ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru fumarovej kyseliny a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 30 až 300 mg.
- 8. Použitie podľa jedného z nárokov 1 až 7, v y značujúce sa tým, že liečivo je vo forme mikrotabletiek alebo peliet, ktorých veľkosť alebo stredný priemer je v oblasti od 300 do 2000 pm, obzvlášť od 500 do 1500 pm.
- 9. Použitie podľa nároku 8, vyznačujúce sa t ý m , že mikrotabletky alebo pelety sú vybavené povlakom odolným proti žalúdočným šťavám.
- 10. Použitie podľa nároku 1, jednej alebo viacerých zlúčenín zo súboru zahŕňajúceho sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a železnaté soli monoalkylesterov kyseliny fumarovej všeobecného vzorca prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorcaH COO - Ci-C5-alkyl (II)CrCs-alkyl-OOC HH COO \ / c = c / tCi-C5-alkyl-OOC H a prípadne s obvyklými farmaceutický vhodnými pomocnými látkami a nosičmi na výrobu liečiva na liečenie autoimunitných ochorení, ktoré sú vybraté zo súboru pozostávajúceho z polyartritidy, sklerózy multiplex, odmietania štepov príjemcom, juvcnilncho diabetu, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravesovej choroby alebo Basedovowej choroby, kdeA znamená dvojmocný katión zo súboru zahŕňajúceho katión vápenatý, horečnatý, zinočnatý a železnatý alebo jednomocný katión zo súboru zahŕňajúceho katión draselný alebo sodný a n jc číslo 1 alebo 2 podľa typu katiónu prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorcaH COO - Ci-C5-alkyl \ I c--c / \CrCs-alkyl-OOC H alebo jednej, alebo viacerých zlúčenín zo súboru alkylhyd· rogenfumarátov všeobecného vzorcaH COOH \ /C = CI \CrCs-alkyl-OOC H16. Použitie podľa nároku 10, kde ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinných látok je 30 až 300 mg.17. Použitie podľa jedného z nárokov 10 až 16, v y značujúce sa tým, že veľkosť alebo stredný priemer peliet alebo mikrotabletiek je v oblasti od 300 do 2000 pm.18. Použitie podľa nárokov lOaž 17, vyznačujúce sa tým, že dávkovacia jednotka liečiva je vybavená povlakom odolným proti žalúdočným šťavám.Koniec dokumentu prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorcaH COO - CrCs-alkyl \ / c = C / \C1-C5-alkvl-OOC H a prípadne s obvyklými farmaceutický vhodnými pomocnými látkami a nosičmi na výrobu farmaceutického prostriedku vo forma peliet alebo mikrotabletiek na liečenie autoimunitných ochorení, ktoré sú vybraté zo súboru pozostávajúceho z polyartritídy, sklerózy multiplex, odmietania štepov príjemcom, juvenilnej diabetes, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravesovej choroby alebo Basedovowcj choroby, systémového lupus erythematosus, Sjôgrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej (= lupoidnej) hepatitídy.
- 11. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa t ý m , že ide o vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumarovej alebo monoetylcstcru kyseliny fumarovej.
- 12. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa t ý m , že ide o jednu alebo niekoľko vápenatých, horečnatých a zinočnatých solí soľ monoetylesteru kyseliny fumarovej v zmesi s dimetylfumarátom.
- 13. Použitie podľa nároku 10, kde ide o vápenatú soľ monoalkylesteru kyseliny fumarovej v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť účinných látok je 10 až 300 mg.
- 14. Použitie podľa nároku 10, kde ide o 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom celková hmotnosť účinných látok je 20 až 300 mg.
- 15. Použitie podľa nároku 10, kde ide o 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, 10 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumarovej, pričom celková hmotnosť účinných látok je 20 až 300 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721099A DE19721099C2 (de) | 1997-05-20 | 1997-05-20 | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
| PCT/EP1998/001894 WO1998052549A2 (de) | 1997-05-20 | 1998-04-01 | Verwendung von fumarsäurederivaten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK41599A3 SK41599A3 (en) | 2000-12-11 |
| SK285897B6 true SK285897B6 (sk) | 2007-10-04 |
Family
ID=7829995
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK415-99A SK285897B6 (sk) | 1997-05-20 | 1998-04-01 | Použitie derivátov kyseliny fumarovej |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6436992B1 (sk) |
| EP (1) | EP0980242B1 (sk) |
| JP (1) | JP3881038B2 (sk) |
| CN (1) | CN1153569C (sk) |
| AT (1) | ATE232093T1 (sk) |
| AU (1) | AU730441B2 (sk) |
| BG (1) | BG64613B1 (sk) |
| BR (1) | BR9809655A (sk) |
| CA (1) | CA2248955C (sk) |
| CZ (1) | CZ299960B6 (sk) |
| DE (2) | DE19721099C2 (sk) |
| DK (1) | DK0980242T3 (sk) |
| EE (1) | EE03999B1 (sk) |
| ES (1) | ES2190588T3 (sk) |
| HU (1) | HU227697B1 (sk) |
| IL (1) | IL132819A (sk) |
| NO (1) | NO326815B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501755A (sk) |
| PL (1) | PL190864B1 (sk) |
| RS (1) | RS49654B (sk) |
| RU (1) | RU2197963C2 (sk) |
| SK (1) | SK285897B6 (sk) |
| TR (1) | TR199902587T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998052549A2 (sk) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
| DE19848260C2 (de) * | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
| DE19853487A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
| DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
| DE10101307A1 (de) * | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
| RS52083B (sr) * | 2001-01-12 | 2012-06-30 | Fumapharm Ag | Amidi fumarne kiseline |
| DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
| ATE380027T1 (de) | 2003-09-09 | 2007-12-15 | Fumapharm Ag | Verwendung von fumarsäure-derivaten zur behandlung von herzinsuffizienz und asthma |
| DE10360869A1 (de) * | 2003-09-09 | 2005-04-07 | Fumapharm Ag | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Therapie der Herzinsuffizienz, der Hyperkeratose und von Asthma |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| ES2525497T3 (es) * | 2004-10-08 | 2015-10-09 | Forward Pharma A/S | Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico |
| WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
| US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
| WO2007148744A1 (ja) * | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 |
| WO2008096271A2 (en) | 2007-02-08 | 2008-08-14 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
| ES2916604T1 (es) | 2007-02-08 | 2022-07-04 | Biogen Ma Inc | Ensayos de detección de nrf2 y métodos y composiciones relacionados |
| RU2554347C2 (ru) | 2008-08-19 | 2015-06-27 | Ксенопорт, Инк. | Пролекарства метилгидрофумарата, фармацевтические композиции с ними и способы применения |
| DK2379063T4 (da) | 2009-01-09 | 2021-05-25 | Fwp Ip Aps | Farmaceutisk præparat omfattende en eller flere fumarsyreestere i en erosionsmatrix |
| CA2760133A1 (en) | 2009-04-29 | 2010-11-04 | Biogen Idec Ma Inc. | Treatment of neurodegeneration and neuroinflammation |
| SI2533634T1 (sl) | 2010-02-12 | 2016-01-29 | Biogen Ma Inc. | Nevroprotekcija pri demielinizacijskih boleznih |
| SG195049A1 (en) * | 2011-05-26 | 2013-12-30 | Biogen Idec Inc | Methods of treating multiple sclerosis and preserving and/or increasing myelin content |
| NZ618178A (en) | 2011-06-08 | 2016-03-31 | Biogen Ma Inc | Process for preparing high purity and crystalline dimethyl fumarate |
| EP2782561A1 (en) | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| BR112014019480A8 (pt) | 2012-02-07 | 2017-07-11 | Xenoport Inc | Composto fumarato de morfolinoalquila,composição farmacêutica,e,uso dos mesmos |
| WO2013119677A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Biogen Idec Ma Inc. | Pharmaceutical compositions containing dimethyl fumarate |
| US20140056973A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Oral Dosage Forms Having a High Loading of a Methyl Hydrogen Fumarate Prodrug |
| US10945984B2 (en) | 2012-08-22 | 2021-03-16 | Arbor Pharmaceuticals, Llc | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
| US20140171504A1 (en) | 2012-12-14 | 2014-06-19 | Georgia Regents Research Institute, Inc. | Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters |
| US20140179779A1 (en) | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Biogen Idec Ma Inc. | Deuterium Substituted Fumarate Derivatives |
| DK2970101T4 (da) | 2013-03-14 | 2025-11-17 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Pro-drugs af fumarater og deres anvendelse i behandling af forskellige sygdomme |
| US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| WO2014160633A1 (en) | 2013-03-24 | 2014-10-02 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
| WO2014197860A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Xenoport, Inc. | Method of making monomethyl fumarate |
| US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
| CN104415026A (zh) * | 2013-08-31 | 2015-03-18 | 成都渊源生物科技有限公司 | 氘代富马酸衍生物在治疗多发性硬化症中的应用 |
| US9416096B2 (en) | 2013-09-06 | 2016-08-16 | Xenoport, Inc. | Crystalline forms of (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl methyl (2E)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use |
| EP3110793B1 (en) | 2014-02-24 | 2019-08-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
| US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
| US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
| US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
| CA2939990C (en) | 2014-02-28 | 2018-07-10 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
| DE102014010832A1 (de) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Peter Krause | Verwendung von medikamentösen Ingredienzien zur Behandlung von Multiple Sklerose |
| WO2016057133A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
| WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
| WO2016074684A1 (en) | 2014-11-11 | 2016-05-19 | Syddansk Universitet | Fumaric acid derivatives for medical use |
| MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
| EP3250198A1 (en) | 2014-12-04 | 2017-12-06 | Biogen MA Inc. | Multiple sclerosis treatment regimen using dimethyl fumarate |
| HK1253050A1 (zh) * | 2015-02-02 | 2019-06-06 | 英仕柏集团有限责任公司 | 稳定的富马酸二烷基酯组合物 |
| UA121323C2 (uk) | 2015-02-08 | 2020-05-12 | Алкермес Фарма Айрленд Лімітед | Композиції на основі проліків монометилфумарату |
| MA41785A (fr) | 2015-03-20 | 2018-01-23 | Biogen Ma Inc | Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques |
| ES2826825T3 (es) | 2015-03-27 | 2021-05-19 | Symbionyx Pharmaceuticals Inc | Composiciones y métodos para el tratamiento de la psoriasis |
| US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
| WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
| US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
| WO2017137576A1 (en) * | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Universität Zürich | Dimethyl fumarate (dmf) for prevention or treatment of gout, acne, diabetes, vitiligo and/or pyoderma gangrenosum |
| CN107973714A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-01 | 荆门医药工业技术研究院 | 一种富马酸单乙酯盐类的制备方法 |
| WO2021142062A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
| JP2023525079A (ja) | 2020-05-06 | 2023-06-14 | アンシス・エスア | フマレート関連疾患の併用療法 |
| WO2022132978A1 (en) * | 2020-12-18 | 2022-06-23 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Modified release solid oral dosage form for once daily administration of monomethyl fumarate |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2530372A1 (de) * | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
| DE2621214C3 (de) * | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
| US4346118A (en) * | 1980-05-02 | 1982-08-24 | University Of Delaware | Antimicrobial agents added to animal feeds |
| CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
| DE3531597A1 (de) * | 1985-09-04 | 1987-03-05 | Bioferon Biochem Substanz | Verwendung von interferon-gamma (ifn-gamma) enthaltenden praeparationen zur behandlung psoriatischer erkrankungen |
| US4959389A (en) * | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
| US4768439A (en) * | 1987-10-23 | 1988-09-06 | Singer Stewart M | Flare composition and flare comprising said composition |
| IL102236A0 (en) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Ltt Inst Co Ltd | Topical preparations containing cyclosporin |
| JPH06345644A (ja) * | 1993-06-10 | 1994-12-20 | Unitika Ltd | 自己免疫性疾患治療剤 |
| JP3131112B2 (ja) * | 1994-02-17 | 2001-01-31 | 株式会社資生堂 | シクロスポリン含有乳化組成物 |
| JPH07278187A (ja) * | 1994-04-07 | 1995-10-24 | Nippon Shinyaku Co Ltd | シクロスポリン類のリン酸エステル誘導体及び医薬組成物 |
| US6576236B1 (en) | 1994-07-01 | 2003-06-10 | Dana Farber Cancer Institute | Methods for stimulating T cell responses by manipulating a common cytokine receptor γ chain |
| GB2291422A (en) | 1994-07-18 | 1996-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 4-phenyl-pyrido[2,3-b]pyrazin-4-ones |
| US5763190A (en) * | 1994-09-21 | 1998-06-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for the identification of compounds capable of inducing the nuclear translocation of a receptor complex comprising the glucocoticoid receptor type II and viral protein R interacting protein |
| CN1125141A (zh) * | 1994-12-22 | 1996-06-26 | 杭州中美华东制药有限公司 | 一种含环孢菌素a的固体分散物及其外用剂型上的用途 |
| KR970064620A (ko) * | 1996-03-05 | 1997-10-13 | 임성기 | 사이클로스포린-함유 외용약제 조성물 |
-
1997
- 1997-05-20 DE DE19721099A patent/DE19721099C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-01 NZ NZ501755A patent/NZ501755A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 CZ CZ0108099A patent/CZ299960B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 PL PL335381A patent/PL190864B1/pl unknown
- 1998-04-01 IL IL13281998A patent/IL132819A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 EP EP98919202A patent/EP0980242B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 DE DE59807122T patent/DE59807122D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 BR BR9809655-9A patent/BR9809655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-01 AU AU72136/98A patent/AU730441B2/en not_active Ceased
- 1998-04-01 EE EEP199900535A patent/EE03999B1/xx unknown
- 1998-04-01 US US09/194,862 patent/US6436992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 TR TR1999/02587T patent/TR199902587T2/xx unknown
- 1998-04-01 RU RU99127306/14A patent/RU2197963C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 ES ES98919202T patent/ES2190588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-01 RS YUP-575/99A patent/RS49654B/sr unknown
- 1998-04-01 SK SK415-99A patent/SK285897B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-01 JP JP54984398A patent/JP3881038B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 DK DK98919202T patent/DK0980242T3/da active
- 1998-04-01 WO PCT/EP1998/001894 patent/WO1998052549A2/de not_active Ceased
- 1998-04-01 CN CNB98805308XA patent/CN1153569C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 CA CA002248955A patent/CA2248955C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-01 AT AT98919202T patent/ATE232093T1/de active
- 1998-04-01 HU HU0001684A patent/HU227697B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO991342A patent/NO326815B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 BG BG103335A patent/BG64613B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK285897B6 (sk) | Použitie derivátov kyseliny fumarovej | |
| JP3553883B2 (ja) | フマル酸誘導体を含有する移植医療における治療剤 | |
| US7803840B2 (en) | Utilization of dialkylfumarates | |
| RU2197233C2 (ru) | Применение кислых алкилфумаратов для лечения псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита крона | |
| US20160030374A1 (en) | Use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma | |
| RS57599B1 (sr) | Supstituirani natrijum-1h-pirazol-5-olat | |
| NZ543708A (en) | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma | |
| MXPA99010703A (en) | Use of fumaric acid derivatives | |
| HK1027512B (en) | The use of fumaric acid derivatives | |
| IL88011A (en) | Pharmacological preparations for the treatment of psoriasis, psoriatic arthritis, neurodermatitis and regionalitis entitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BIOGEN IDEC INTERNATIONAL GMBH, ZUG, CH Effective date: 20140623 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: BIOGEN INTERNATIONAL GMBH, ZUG, CH Effective date: 20170622 |
|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20170401 |