SK284919B6 - Spôsob výroby práškových aglomerátov a dávková forma s ich obsahom - Google Patents
Spôsob výroby práškových aglomerátov a dávková forma s ich obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK284919B6 SK284919B6 SK1280-99A SK128099A SK284919B6 SK 284919 B6 SK284919 B6 SK 284919B6 SK 128099 A SK128099 A SK 128099A SK 284919 B6 SK284919 B6 SK 284919B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- agglomerates
- solid binder
- pharmacologically active
- particles
- binder
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 title description 17
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 122
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 122
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 74
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 60
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 43
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 claims description 22
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 claims description 22
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 21
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 21
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 18
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 8
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 5
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 β-agonists Substances 0.000 claims description 5
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 3
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 claims description 3
- PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=N1 PDNHLCRMUIGNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N Tipredane Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](SC)(SCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DXEXNWDGDYUITL-FXSSSKFRSA-N 0.000 claims description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 2
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960002259 nedocromil sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 2
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 claims description 2
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 2
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950001669 tipredane Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 claims description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims 1
- 229940021598 formoterol and budesonide Drugs 0.000 claims 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 112
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 93
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 4
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241001330988 Palmyra Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 1
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(6-chloro-1,3-benzothiazol-2-yl)oxy]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OC1=NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 HVCNNTAUBZIYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000930 thermomechanical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Je opísaný spôsob výroby aglomerátov liečiva a pevného spojiva, pri ktorom sa vychádza z uvedených zložiek vo forme jemných čiastočiek, ktoré majú vhodný obsah premeniteľného amorfného podielu. Z týchto práškovitých zložiek sa pripravia aglomeráty a pôsobením atmosférickej vlhkosti sa premeniteľný amorfný podiel prítomný v aglomerátoch premení na kryštalickú formu. Vzniknuté aglomeráty sú dostatočne pevné, ale ich dezintegráciou pri dávkovaní vzniká priemerné množstvo frakcie jemných čiastočiek. Sú opísané aj dávkovacie systémy na perorálnu a nazálnu aplikáciu týchto aglomerátov.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa v širšom zmysle týka spôsobu výroby práškových aglomerátov. Bližšie sa tento vynález týka oblasti farmaceutických dávkových foriem zvlášť prípravy špeciálnych aglomerovaných dávkových foriem, slúžiacich na podávanie farmakologicky aktívnych látok chorým. Dávkové formy podľa tohto vynálezu sú obzvlášť vhodné na orálnu a/alebo nazálnu inhaláciu.
Doterajší stav techniky
Existuje niekoľko známych spôsobov liečby chorôb a chorobných stavov horných a dolných dýchacích ciest a pľúc. Týmito chorobnými stavmi sú napríklad astma a nádcha. Jeden z týchto spôsobov spočíva v topickej aplikácii určitých farmakologicky aktívnych látok alebo liečiv, ako napríklad mometazonfuroátu, do dýchacích ciest alebo pľúc v okamžite vstrebateľnej forme. Mometazónfuroát je topické účinné steroidné protizápalové liečivo.
Perorálna inhalačná terapia je jedným spôsobom aplikácie takýchto topických aktívnych liečiv. Táto forma aplikácie spočíva v perorálnom uvádzaní suchého práškovitého liečiva priamo do postihnutej oblasti vo forme, ktorá je ľahko prístupná na okamžité vstrebávanie.
Inhalačná terapia však nutne potrebuje dávkovací systém, ktorý je samostatným zariadením so špeciálnymi problémami, tykajúcimi sa jeho konštrukcie a funkcie. Týmito problémami sú, okrem iného presnosť a reprodukovateľnosť dávkovania. Je potrebné zaistiť, aby bolo aplikované vždy to isté množstvo liečiva. Navyše je pri orálnej inhalačnej terapii na rozdiel od terapie, pri ktorej sú používané tablety, kapsuly a krémy, potrebné brať do úvahy nie iba samotnú liečivovú formu, ale aj zariadenie slúžiace na dávkovanie liečiva a interakciu medzi liečivom a týmto zariadením. Stačí iba spomenúť na digitálne dávkovače nazálnych sprejov, aby bol tento problém zrejmý. Stlačenie obvyklého sprejového dávkovača je možné iba ťažko vykonať vždy rovnakou silou. Aj mierny rozdiel v sile stlačenia môže mať za následok rozdiely v množstve aplikovaného liečiva. Kolísanie veľkosti dávok môže nastať aj pri dokonalejších čerpadlových sprejových aplikátoroch. Tieto odchýlky nie sú obvykle problémom pri podávaní OTC nazálnych sprejov, je však treba ich čo najviac minimalizovať pri podávaní liečiv na predpis pri takýchto vážnych chorobných stavoch, ako je astma. Nebezpečenstvo predávkovania alebo nedostatočného dávkovania a následky takýchto nežiaducich odchýliek môžu byť veľmi ťažké. Tento problém sa stáva ešte zložitejší, ak je veľkosť dávok malá, ako je to obvykle v inhalačnej terapii.
Aby bolo možné zmierniť tieto problémy, vyvinuli spoločnosti ako Schering Corporation zložité a vysoko presné inhalatárové systémy na podávanie práškovitých liečiv, ktoré sú opísané v spise PCT Intemational Publication č. WO 94/14492, ktorý bol zverejnený 7. júna 1994 a ktorého text je tu uvedený ako odkaz. Takéto inhalátorové systémy sú určené na presné dávkovanie práškovitých liečiv s použitím dávkovacieho otvoru určitej veľkosti. Tento otvor je pred dávkovaním celkom naplnený liečivom ajeho obsah je potom premiestnený do tela chorého prostredníctvom hadice. Dávkovací otvor je potom znovu naplnený ďalšou dávkou. Tieto zariadenia sú špeciálne určené na to, aby bola čo možno najviac eliminovaná chyba pri dávkovaní, spôsobená samotným pacientom a chyba spôsobená mechanicky.
Hoci takéto zariadenia predstavujú výrazný pokrok v orálnej inhalačnej terapii, existujú stále niektoré okolnosti, ktoré môžu vyvolávať problémy. Tieto problémy často spočívajú vo vlastnostiach farmakologicky aktívnej látky a jej interakcie s inhalátorom. Tak napríklad nie sú určité liečivá „voľne tekuté“, t. j. ľahko pohyblivé, čo spôsobuje, že je zaťažované premiestnenie liečiva zo zásobníka do dávkovacieho otvoru a jeho vyprázdňovanie z inhalátora. Iné liečivá môžu byť náchylné na vytváranie elektrostatického náboja alebo sa môžu vyznačovať neprijateľne vysokou kohéznou silou. Takéto liečivá môžu byť dokonca aj v práškovitej forme „lepivé“. Takéto liečivá môžu inhalátor/dávkovač upchať a tým znížiť schopnosť zariadenia správne odmerať príslušné množstvo liečiva. Takéto prášky môžu taktiež adherovať na hadici aplikátora a tým znižovať množstvo skutočne nadávkovaného liečiva. Toto je často uvádzané ako „zadržovanie“. Liečivá môžu byť taktiež „našuchorené“, čo robí dopravenie dostatočného množstva liečiva do dávkovacieho otvoru skutočne ťažkým. Situácia je ešte zhoršovaná tým, že vyššie uvedené a ďalšie fyzikálne vlastnosti rôznych farmakologicky aktívnych látok môžu byť premenlivé aj vnútri jednej šarže materiálu. Tým môže byť znemožnená kompenzácia nevýhodných vlastností.
Problémy môžu byť taktiež vyvolané malou veľkosťou čiastočiek, ktorá je obvyklá v inhalačnej terapii. Inhalačná terapia obvykle používa liečivá s veľkosťou čiastočiek radovo 10 nm alebo nižšou. Tým je zaistené dostatočné preniknutie liečiva do pľúc nemocného, ako aj dobrý topický účinok. Aby sa dosiahlo dostatočné rozptýlenie takýchto liečiv, musí byť veľkosť čiastočiek liečiva starostlivo regulovaná. S práškami s príslušnou veľkosťou však môže byť mimoriadne ťažká manipulácia, obzvlášť keď sú požadované nízke dávky. Takéto prášky nie sú obvykle ľahko pohyblivé a majú obvykle charakter ľahkých, prašných prípadne objemných látok, čo spôsobuje problémy v priebehu manipulácie, spracovania a skladovania. Navyše môže byť ťažko opakovane a presne plniť takéto materiály do dávkovacieho otvoru inhalátora. Z toho vyplýva, že nie iba vlastnosti liečiva, ale taktiež požadovaná veľkosť čiastočiek práškovitého liečiva sa môžu skombinovať a môžu spôsobiť značné problémy pri manipulácii a dávkovaní.
Jedným zo spôsobov umožňujúcich zlepšiť schopnosť administrácie jemne práškovitých liečiv je použitie suchých excipientov ako napríklad, suchej laktózy. Bolo však zistené, žc ak sú požadované obzvlášť malé dávky liečiva, ako sú dávky nižšie ako 100 až 200 pg, použitie bežných excipientov nie vždy primerane kompenzuje problémy spojené s použitím liečiv s jemnými čiastočkami. Navyše je veľkosť čiastočiek obvykle používaných suchých excipientov často podstatne väčšia, ako sú veľkosti čiastočiek liečiva. Použitie takýchto veľkých čiastočiek môže mať významný vplyv na množstvo liečiva, obsiahnutého v jednotlivých dávkach. Navyše sa očakávané výhody použitia takýchto excipientov znižujú so zvyšujúcou sa veľkosťou dávok. Liečivo je zadržiavané v dávkovacom zariadení alebo inhalačnom nadstavci a ďalšie manipulácie môžu byť ešte obtiažnejším problémom.
Liečivá môžu byť tiež spracovávané na algomeráty alebo pelety, ktoré sú všeobecne lepšie pohyblivé a objemné. Jeden spôsob aglomerácie liečiva je opísaný v dokumente PCT Intemational Publication č. WO 95/09616, zverejnenom 13. apríla 1995. Podľa tohto dokumentuje možné získať bez použitia spojív aglomeráty jemne rozomletého práškovitého liečiva, ako je liečivo vo forme mikrozonovaného prášku s čiastočkami s veľkosťou menšou ako 10 pm. Tieto aglomeráty však môžu byť získané za použitia exci pientov a môžu byť potom aplikované pomocou inhalátora pre práškovitá liečivá.
Schopnosť vytvoriť čiastočky bez spojiva je významná na inhalačné terapie a môže znamenať veľkú výhodu oproti iným spôsobom, ktoré používajú pri príprave aglomerátov vodu alebo iné bežné spojivá. Aglomeráty čistého liečiva môžu mať veľké výhody pri použití práškov. Bolo však zistené, že pri dávkach 100 až 200 pg liečiva, ako je mometazónfuroát a pri nižších dávkach, môže pri aglomerátoch čistého liečiva nastať zadržovanie v dýze a variabilita dávkovania môže byť značným problémom. Dokonca aj v dávkovacích systémoch určených na získanie relatívne vyšších dávok farmakologicky aktívnej látky, asi 400 pg alebo via, môžu vznikajúce aglomeráty čistého liečiva stále byť nedostatočne súdržné. Tieto aglomeráty sú stále relatívne mäkké a môžu byť rozdrvené počas odmeriavania, čím môže dochádzať k odchýlkam pri dávkovaní. Materiál môže byť tiež ľahko rozdrvený napríklad pádom inhalátora z výšky asi 1,2 m. Tým je daná možnosť predčasnej tvorby menších čiastočiek, s ktorými je namáhavejšia manipulácia. V skutočnosti je to v prvej fáze sťažená manipulácia s jemnými čiastočkami liečiva, ktorá vyvolala potrebu aglomerácie.
Ak sú používané aglomeráty obsahujúce spojivo, môžu byť pripravované spôsobmi opísanými napríklad v patente US č. 4 161 516 a v anglickom patente GB č. 1 520 247, v ktorom je opísané použitie určitých spojív vrátane vody na prípravu aglomerátov na perorálnu inhaláciu. Podľa spôsobov opísaných v tomto dokumente sa pred aglomeráciou zvýši obsah vlhkosti v určitých „samoregulujúcich“ alebo hydroskopických mikronizovaných liečivách. Potom čo sa v mikronizovanom prášku zvýši obsah vody na požadovanú úroveň, je urobená jeho aglomerácia. Ako je to tiež opísané v tomto dokumente, musia byť nehygroskopické materiály spájané tradičnými spojivami. Podobne je v dokumente WO 95/05805 opísaný spôsob prípravy aglomerátov, pri ktorom sa na zmes homogénnych mikronizovaných materiálov pôsobí vodnou parou, aby sa vylúčila akákoľvek prítomnosť nestabilného amorfného podielu, ktorý by následne mohol materiál destabilizovať. Po ukončení pôsobenia vodnej pary sa kryštalizuje materiál aglomerovaný. Opis tohto postupu však obsahuje upozornenie, že pôsobením pary uskutočneným aj po aglomerácii, je produkt „nepoužiteľný v inhalačnom zariadení“.
Vplyv vlhkosti na tabletovacie vlastnosti bezvodej laktózy je opísaný v článku autorov Sebhatu, Elamin a Ahlneck, „Effect of Moisture Sorption on the Tableting Charakteristics and Spray Dried (15 % Amorphous) Lactose, „Pharmaceutical Research, zv. 11, č. 9, str. 1233 až 1238 (1994). V článku však nie je uvedená príprava aglomerátov alebo príprava aglomerátov, obsahujúcich frakciu čiastočiek s prijateľnou veľkosťou, označovanou v prípade, že ide ojej použitie pri inhalačnej aplikácii tiež ako „respirovateľná frakcia“.
V uvedenom článku autorov Sebhatu a kol. je na stanovenie amorfného podielu používaný spôsob podrobnejšie opísaný v článku autorov T. Sebhatu, M. Angberg a C. Ahlneck, „Assessment of Degree of Disorder in Crystallíne Solids by Isothermal Mikrocalorimetry,“ Intemational Joumal of Pharmaceutics, zv. 104, str. 135 až 144 (1994). Izotermný mikrokalorimeter sa používa na určenie špecifického tepla kryštalizácie celkom amorfnej laktózy a na stanovenie „percenta neusporiadanosti“ (táto veličina je na ciele tohto vynálezu nazvaná „percento premeniteľného amorfného podielu“). Percento neusporiadanosti sa zistí delením špecifického tepla kryštalizácie pre čiastočne amorfnú vzorku hodnotou získanou pre celkom amorfný materiál a následným násobením číslom 100. Zariadenie na uskutočnenie týchto meraní je vyhovujúce na použitie pri postupoch podľa tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je spôsob výroby zlepšeného aglomerátu. Tento vynález spája výhody použitia pevného spojiva v kombinácii s liečivom s malými čiastočkami, pričom jedna prípadne obidve tieto látky majú amorfné vlastnosti. Tento spôsob je zvolený napriek tomu, že pri iných riešeniach sú naopak takéto vlastnosti nevhodné. Postupmi podľa tohto vynálezu sa získajú jedinečné kryštalické aglomeráty prvého materiálu a pevného spojiva, ktoré sú ľahko pohyblivé, dostatočne objemné a dostatočné stabilné, aby bolo možné s nimi manipulovať, odmeriavať ich a dávkovať aj v extrémne malých dávkach. Súčasne je vzájomná prilípavosť jednotlivých čiastočiek aglomerátov dostatočne obmedzená, aby sa aglomeráty mohli pri aplikácii lieku pomocou inhalátorov rozpadnúť a tým aby vznikla frakcia s dostatočne jemnými čiastočkami. Týchto vlastností je dosiahnuté v podstate bez použitia niektorého z dodatočných bežných spojív.
Predmetom tohto vynálezu je najmä spôsob výroby aglomerátov, ktorý spočíva v tom, že pozostáva z týchto krokov:
a) poskytnutie čiastočiek aspoň jedného prvého materiálu a čiastočiek aspoň jedného pevného spojiva, pričom prvý materiál obsahuje farmakologicky aktívnu látku, a aspoň jeden z prvého materiálu a pevného spojiva má vopred určené množstvo premeniteľného amorfného podielu, ktoré je schopné sa premeniť na kryštalickú formu pôsobením atmosférickej vlhkosti a tento premeniteľný amorfný podiel jc prítomný v množstve, ktoré je dostačujúce na umožnenie tvorby aglomerátov;
b) aglomerácia čiastočiek prvého materiálu a pevného spojiva za tvorby aglomerátov pri zachovaní vopred určeného množstva premeniteľného amorfného podielu, pričom aglomeráty obsahujú 1 % až 50 % premeniteľného amorfného podielu; a následne
c) vystavenie premeniteľného amorfného podielu obsiahnutého v aglomerátoch pôsobeniu atmosférickej vlhkosti za premeny premeniteľného amorfného podielu na kryštalickú formu.
Čiastočky sú aglomerované za udržiavania vopred zvoleného alebo vopred určeného množstva premeniteľného amorfného podielu. Po ukončení aglomerácie sa premeniteľný amorfný podiel vnútri aglomerátov vystaví vopred zvolenému stimulu a premení sa na kryštalickú formu. Pojem „kryštalický“, sa tu rozumie, že aglomeráty podľa vynálezu môžu stále obsahovať určitý amorfný podiel, prevažne nepremeniteľný amorfnou fázou s určitým množstvom nepremeneného premeniteľného amorfného podielu, prípadne bez nepremenného amorfného podielu. Je žiaduce, aby nepremeniteľný amorfný podiel bol minimalizovaný. Bez priamej nadväznosti na akúkoľvek určitú vedeckú teóriu je možné predpokladať, že konverzia premeniteľného amorfného podielu spočíva v tvorbe kryštalických väzieb medzi čiastočkami. Tieto väzby sú dostatočne pevné, aby bola zachovaná celistvosť aglomerátov počas manipulácie, skladovania a dávkovania. Súdržnosť aglomerátov však je dostatočne nízka, aby mohla byť prekonaná bežne vyrábanými inhalátormi a tým aby sa mohla počas dávkovania vytvoriť frakcia s dostatočne jemnými čiastočkami.
Dôležitým aspektom tohto vynálezu je skutočnosť, že počas tvorby aglomerátov obsahujú tieto aglomeráty určitý premeniteľný amorfný podiel. „Premeniteľný“ znamená, že ide o amorfný podiel, ktorý potom, čo je vystavený určitému vopred zvolenému alebo vopred určenému stimulu, sa premieňa z amorfnej na kryštalickú formu. Tento premeniteľný amorfný podiel môže byť prítomný ako časť liečiva, časť pevného spojiva, prípadne zároveň ako časť liečiva a časť spojiva. Pokiaľ je celkový amorfný premeniteľný podiel dostatočne veľký a je v podstate homogénne obsiahnutý v celom systéme, jc jeho distribúcia na uvedené jednotlivé typy nedôležitá.
Skutočnosť, že pevné spojivo môže alebo nemusí obsahovať premeniteľný amorfný podiel nie je dôležitá sama osebe. Pevné spojivo vždy dodáva vznikajúcim aglomerátom určité výhodné vlastnosti v zmysle ich schopnosti ľahkej pohyblivosti, sypnej hmotnosti, pevnosti a schopnosti odolávať zadržiavaniu v dávkovacom zariadení.
Vo viac preferovanom vykonaní poskytuje tento vynález spôsob výroby aglomerátov farmakologicky aktívnej látky vrátane výroby aspoň jednej farmakologicky aktívnej látky s priemernou veľkosťou čiastočiek nižšou ako 10 pm a aspoň jedného pevného spojiva. Výhodne existuje hlavná časť pevného spojiva vo forme čiastočiek s veľkosťou menšou ako 10 pm. Všeobecne má spojivo vopred určené množstvo premeniteľného amorfného podielu, ktoré je dostačujúce nato, aby pri kryštalizácii bola uskutočňovaná príprava aglomerátov s farmakologicky aktívnou látku, vyvolávaná vopred zvoleným stimulom, ako je atmosférická vlhkosť. Ďalší stupeň spočíva v príprave v podstate homogénnej zmesi čiastočiek za udržiavania vopred určeného množstva premeniteľného amorfného podielu. Zmes je potom aglomerovaná za stáleho udržiavania vopred určeného množstva amorfného podielu. Konečne sa premeniteľný amorfný podiel pevného spojiva a/alebo liečiva vnútri aglomerátov premení na kryštalickú formu vopred zvoleným stimulom. Vzniknuté aglomeráty sú ľahko pohyblivé a obsahujú mostíky alebo väzby medzi jednotlivými čiastočkami, ako napríklad medzi čiastočkami farmakologicky aktívnej látky a čiastočkami pevného spojiva (alebo medzi čiastočkami pevného spojiva navzájom), ktoré sú dostatočné pevné, aby odolávali manipulácii, ale naopak dostatočne málo odolné proti rozpadu, aby týmto ich rozpadom mohla vznikať frakcia prijateľne jemných voľných čiastočiek farmakologicky aktívnej látky.
Výsledkom tohto preferovaného aspektu vynálezu je vytvorenie liekovej formy farmakologicky aktívnej látky vhodnej ako súčasť orálnej a/alebo nazálnej inhalačnej terapie. Táto lieková forma obsahuje aglomeráty čiastočiek farmakologicky aktívnej látky a čiastočiek kryštalického pevného spojiva. Výhodne je priemerná veľkosť čiastočiek 10 pm alebo nižšia.
Pomer liečiva k spojivu v aglomeráte sa môže pohybovať v širokých medziach v závislosti od množstva liečiva, ktoré má byť podávané, od požadovaného obsahu jemných čiastočiek a od distribúcie premeň i teľných amorfných podielov prítomných v liečive a/alebo spojive. Pomer liečiva k spojivu sa môže pohybovať v rozmedzí od 1000 : 1 do 1 : 1000 (liečivo : spojivo). Výhodne sú liečivo a spojivo prítomné v pomere 100 : 1 až 1 : 500, výhodnejšie 100 : 1 až 1 : 300.
Veľkosť aglomerátov sa pohybuje v rozmedzí 100 až 1500 pm a priemerná veľkosť aglomerátov sa pohybuje v rozmedzí 300 až 1000 pm. Sypná hmotnosť vzniknutých aglomerátov sa pohybuje v rozmedzí 0,2 až 0,4 g/cm3. Výhodne sa pohybuje pomer liečiva k pevnému spojivu v rozmedzí 20 : 1 až 1 : 20 a najvýhodnejšie sa tento pomer pohybuje v rozmedzí 1 : 3 až 1 : 10. Aglomeráty majú tiež priemernú veľkosť, ktorá sa výhodne pohybuje v rozmedzí 300 až 800 pm a výhodnejšie v rozmedzí 400 až 700 pm.
Podľa iného aspektu tohto vynálezu je predmetom tohto vynálezu aglomerátový medziprodukt, vhodný na výrobu ľahko pohyblivej kryštalickej aglomerátovej liekovej formy farmakologicky aktívnej látky. Tento aglomerátový medziprodukt obsahuje čiastočky farmakologicky aktívnej látky a čiastočky pevného spojiva, výhodne bezvodej laktózy. Čiastočky spojiva a/alebo liečiva obsahujú vopred určené množstvo premeniteľného amorfného podielu, ktorý je dostačujúci na tvorbu kryštalických aglomerátov iniciovanú vopred zvoleným stimulom. Čiastočky farmakologicky aktívnej látky a čiastočky spojiva majú priemernú veľkosť 10 pm a menšiu a ich pomer sa pohybuje v rozmedzí 100 : : 1 až 1 : 500, výhodnejšie v rozmedzí 100 : 1 až 1 : 300. Veľkosť vzniknutých aglomerátov sa pohybuje v rozmedzí 100 až 1500 pm a hodnota ich priemernej veľkosti sa pohybuje v rozmedzí 300 až 1000 pm. Ich sypná hmotnosť sa obvykle pohybuje v rozmedzí 0,2 až 0,4 g/cm3.
Tieto aglomerátové medziprodukty sú málo pevné, aby mohli odolávať bežnej manipulácii a preto nie sú vhodné pre liekové formy. Majú relatívne značnú náklonnosť na zachytávanie v aplikačnom nadstavci inhalátora. Tieto aglomeráty nie sú rovnako stabilné. Počas ďalšieho času sa nekontrolovateľným spôsobom premenia na kryštalickú formu. Dôsledkom toho je vyšší výskyt odchýliek vzájomnej prilípavosti čiastočiek a zníženie presnosti dávkovania. Tieto amorfné aglomeráty sú však veľmi vhodné na tvorbu kryštalických liekových foriem, v ktorých je v podstate celý premeniteľný amorfný podiel premenený na kryštalickú formu pôsobením vopred zvoleného stimulu.
Obzvlášť preferovaným aspektom tohto vynálezu je spôsob dosiahnutia vysokej presnosti dávkovania pri veľmi malých dávkach orálne inhalovaných farmakologických aktívnych látok alebo liečiv (400 pm liečiva alebo menej). Tento spôsob spočíva v opísanom odmeriavaní dávky aglomerovanej farmakologicky aktívnej látky a v premiestnení tejto dávky do tela chorého, ktorého je potrebné liečiť touto aktívnou látkou.
Predmetom tohto vynálezu je taktiež príprava presných dávok farmakologicky aktívnej látky vhodnej na aplikácie liečiva perorálnou inhalačnou technikou. Veľkosť týchto dávok sa môže meniť v širokom rozmedzí až do 50 000 pg farmakologicky aktívnej látky na jednu inhaláciu. Schopnosť umožniť takéto široké rozmedzie veľkosti dávok je priamym dôsledkom výhod, ktoré vyplývajú z použitia tohto vynálezu na výrobu aglomerátov. Využitie tohto vynálezu je však najvýhodnejším pre veľmi malé dávky do 400 pg farmakologicky aktívnej látky v zmesi s laktózovým spojivom. Toto sa obzvlášť týka dávok obsahujúcich 100 pg alebo menej farmakologicky aktívnej látky. Najmä tieto nízke dávky kladú mimoriadne nároky na použitie vhodnej liekovej formy.
Ako už bolo uvedené, môže byť orálna inhalácia farmakologicky aktívnej látky zvlášť náročná nielen iba v závislosti od dávkovacieho zariadenia, ale tiež od vhodnej liekovej formy, ktorá musí súčasne spínať mnoho kritérií, z nich mnohé boli považované za vzájomne sa vylučujúce. Tak napríklad, je veľmi dôležité, aby tvar aglomerátov bol vysoko reprodukovateľný s veľmi malými odchýlkami vo veľkosti aglomerátov, obsahu liečiva a pevnosti vzájomnej prilípavosti čiastočiek. Aglomeráty musia tiež byť dostatočné pevné, aby bolo možné ich spracovať, sitovať, sferonizovať a rôzne s nimi manipulovať bez toho, aby sa rozpadli. Súčasne však musí byť pevnosť aglomerátov obmedzená do tej miery, aby sa počas inhalácie rozpadli za vzniku čo možno najväčšieho množstva malých, voľných
SK 284919 Β6 čiastočiek liečiva terapeuticky účinným spôsobom. V inom prípade musia byť aglomeráty dostatočne ľahko pohyblivé, aby bolo umožnené ich naplnenie do inhalátora, ich odmeranie a premiestnenie do tela pacienta tak, aby zostatok liečiva bol čo najnižší. Príprava aglomerátov z ľahko pohyblivých materiálov však môže byť ťažká.
Jedným z najzaujímavejších aspektov tohto vynálezu je zistenie, že pokusy dať do súladu tieto často protichodné kritériá nie sú nielen úspešné, ale nie sú ani nutné. Namiesto toho sú v tomto vynáleze využívané určité vlastnosti iba vtedy, ak sú tieto vlastnosti výhodné. Len čo však sa tieto vlastnosti stanú nevýhodnými, zmení sa aglomerát zásadným spôsobom tak, aby tieto vlastnosti boli celkom vylúčené. Namiesto tohto sa vyvinie nový kryštalický aglomerát. Tento nový aglomerát nemá žiadnu z týchto predchádzajúcich vlastností, ktoré boli síce vhodné na jeho prípravu, ale boli nežiaduce na túto manipuláciu, dávkovanie a aplikáciu.
Tieto nové aglomeráty sú po uskutočnení premeny premeniteľného amorfného podielu pevného spojiva a/alebo liečiva ľahko pohyblivé a veľmi rovnorodé, čo sa týka veľkosti a distribúcie veľkosti. Ďalej sú tieto aglomeráty dostatočne mechanicky odolné, aby bolo možné s nimi manipulovať a odmeriavať ich a sú dokonca odolné proti pádu, ak sa nachádzajú vnútri inhalátora, čím sa líšia od vlastnosti aglomerátov podľa doterajšieho stavu techniky. Zároveň však pri použití aglomerátov podľa tohto vynálezu v kombinácii s inhalátorom, ktorý je schopný vyvinúť dostatočnú silu, môže byť narušená štrukturálna celistvosť týchto mechanicky odolných aglomerátov do tej miery, že vzniká frakcia dostatočne jemných čiastočiek.
Preto je v súlade s iným aspektom tohto vynálezu poskytovaný kryštalický aglomerát s priemernou veľkosťou čiastočiek 10 pm alebo menej a čiastočiek pevného spojiva. Tieto čiastočky sú navzájom spojene v dôsledku konverzie časti premeniteľnej amorfnej oblasti buď liečiva alebo spojiva alebo obidvoch týchto látok. Nie je potrebné žiadne ďalšie spojivo. Tieto aglomeráty sú poskytované v kombinácii s nazálnym alebo perorálnym inhalátorom, ktorý je usporiadaný tak, aby poskytoval aspoň desať percentnú frakciu jemných čiastočiek. Vzniknuté aglomeráty majú odolnosť proti rozdrveniu v rozmedzí 50 mg až 5000 mg. Výhodnejšie majú kryštalické aglomeráty podľa tohto vynálezu odolnosť proti rozdrveniu v rozmedzí 200 mg až 1500 mg. Inhalátor používaný na dávkovanie týchto aglomerátov musí takto mať dostačujúcu silu na to, aby prekonal príslušnú vnútornú pevnosť aglomerátov a tým, aby vznikla aspoň desaťpercentná frakcia jemných čiastočiek alebo frakcia jemných čiastočiek, ktorá presahuje desať percent. To znamená, že aspoň 10 % liečiva sa zmení na frakciu jemných čiastočiek s veľkosťou 6,8 pm alebo nižšou. Nemalo by byť prekvapujúcou skutočnosťou, že v prípade, ak inhalátor je skonštruovaný tak, že poskytuje aspoň desaťpercentné frakcie jemných čiastočiek liečiva, ak je pevnosť aglomerátov 5000 mg, bude ten istý inhalátor poskytovať podstatne väčšie frakcie jemných čiastočiek, ak bude používaný v kombinácii s aglomerátmi podľa tohto vynálezu s pevnosťou napríklad 500 mg.
Bolo taktiež zistené, že pri použití pevného spojiva s podobným rozsahom veľkosti čiastočiek v porovnaní s veľkosťou čiastočiek liečiva je možné získať podstatne rovnomerné rozdelenie liečiva do každej z dávok, a to aj v prípade, že dávky liečiva sú 400 pg alebo nižšie.
Celkovo bolo zistené, že potom, čo premena amorfného podielu spojiva alebo liečiva na kryštalickú formu prebiehajúcu v aglomerátoch je ukončená, je možné dosiahnuť požadované vlastnosti. Ak sa premení amorfný podiel ag lomerátov na kryštalický, aglomeráty sa stanú stabilnými. Sú v súvislosti s tým menej citlivé na také vplyvy, ako je vlhkosť a teplota. Kryštalický materiál je taktiež ľahko pohyblivý a vykazuje zníženú tendenciu na zadržiavanie v aplikátore a tým aglomeráty pred premenou. Je možné ho ľahšie plniť do dávkovacieho otvoru a je takto vhodný na presné dávkovanie. V spojení so schopnosťou dosahovať homogenitu umožňujú tieto vlastnosti presné dávkovanie veľmi malých dávok.
Bolo zistené, že na základe tohto vynálezu je možné získať materiály, ktoré sú ideálne vhodné na aglomeráciu, ak je potrebné robiť aglomeráciu a že je taktiež možné vyrobiť aglomeráty, ktorc sú ideálne vhodné na aplikáciu farmakologicky aktívnych látok zariadením na perorálnu inhaláciu.
Iným dôležitým aspektom tohto vynálezu je zmena bežného názoru na amorfný podiel čiastočiek. Dlhý čas jc známe, že pri postupoch, ako je mikronizácia, sprejové sušenie, vymrazovanie a mletie v guľovom mlyne nadobúda určitá časť materiálu amorfný charakter. Nie je možné zabrániť tomu, aby materiál nemal v určitom stupni amorfný charakter, ak je veľkosť jeho čiastočiek znižovaná s použitím uvedených postupov. Vzhľadom na odchýlky v dôsledku prítomnosti takých amorfných materiálov bola v priemysle hľadaná dlhý čas cesta na minimalizáciu alebo vylúčenie vytvárania amorfného podielu pri tvorbe mikročiastočiek.
Toto je v skutočnosti najpodstatnejšia časť dokumentu WO 95/05805. V tejto PCT patentovej prihláške sa hľadá spôsob získania pokiaľ možno čo najviac homogénnej zmesi čiastočiek s čo najjednotnejšími vlastnosťami, aby bola umožnená príprava aglomerátov s presnejšie riadenou veľkosťou. Teoreticky sa dosiahnutím homogenity vo veľkosti čiastočiek zložení zmesi čiastočiek a ich kryštalinity získa možnosť ľahšie riadiť veľkosť a zloženie vznikajúcich aglomerátov. Preto sú pred aglomeráciou čiastočky zvlhčované, aby sa dosiahla premeny celého ich premeniteľného amorfného podielu na podiel kryštalický.
Podľa tohto vynálezu však bolo zistené, že amorfný charakter liečiva a/alebo spojiva môže byť využitý ako výhoda. Použitím amorfného podielu zmesi ako spojiva je možné vylúčiť potrebu prídavku ďalšieho spojiva. Toto však môže byť urobené iba vtedy, ak aglomerácia sa uskutočňuje pred tým, ako dôjde k pôsobeniu väčšieho množstva atmosférickej vlhkosti. Potom čo bol práškovitý materiál vystavený vplyvu vlhkosti, zabraňuje premena premeniteľného amorfného podielu aglomerácii v pevnej fáze a tvorbe priamych medzikry stali ckých väzieb.
Navyše bolo zistené, že iba samotná prítomnosť takéhoto amorfného podielu v čiastočkách nie je dostačujúca. Toto je skutočnosť, ktorá je dlhý čas známa pri mikronozovaných liečivách. Mnohé liečivá nemôžu byť vzhľadom na svoju prirodzenú stabilitu ľahko premenené na kryštalické aglomeráty, ktorých sa týka tento dokument. Bolo však zistené, že pokiaľ je pevnému spojivu dodaný do určitej miery amorfný charakter, môže byť výhod, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, dosiahnuté použitím spojiva, ktoré je schopné sa ľahko premeniť znova na kryštalickú formu. Bolo zistené, že použitie pevného metastabiIného materiálu ako spojiva je výhodné v prípade, že toto spojivo je v jeho amorfnej forme, tak aj po jeho spätnej premene na kryštalickú formu, pokiaľ sú tieto rôzny formy vhodným spôsobom používané vo vhodný čas.
Aglomeráty podľa tohto vynálezu sú tvorené veľkým množstvom malých čiastočiek. Tieto aglomeráty pozostávajú z aspoň jedného prvého materiálu a aspoň jedného pevného spojiva. Prvým materiálom podľa tohto vynálezu môže byť akýkoľvek materiál, vzhľadom na to, že postupy podľa tohto vynálezu môžu byť používané v širšom zmysle na prípravu ľahko pohyblivých aglomerátov pre akúkoľvek aplikáciu, vrátane aplikácie v medicíne, kozmetike, potravinárstve, výrobe voňavých látok a podobne. Tento prvý materiál je však výhodne farmakologicky aktívna látka alebo liečivo, ktoré majú byť uvádzané do tela chorého, ktorý potrebuje určitý druh liečby. Farmakologicky aktívna látka môže byť aplikovaná profylaktický v rámci prevenčnej liečby alebo pri ochorení v rámci liečenia alebo procedúry.
Najvýhodnejšie je podľa tohto vynálezu farmakologicky aktívnou látkou alebo liečivom materiál schopný aplikácie vo forme suchého prášku do dýchacieho ústrojenstva vrátane pľúc. Liečivo podľa tohto vynálezu môže byť napríklad aplikované tak, že je absorbované do krvného obehu pľúcami. Výhodnejšie je však farmakologicky aktívnou látkou práškovité liečivo, ktoré je účinné pri liečbe niektorých ochorení pľúc alebo dýchacieho ústrojenstva priamo a/alebo topicky. Obzvlášť preferovanými farmakologicky aktívnymi látkami podľa tohto vynálezu sú okrem iného kortikosteroidy ako mometazónfuroát, beklometazón dipropionát, budesonid, flutikazón, dexametazón; flunisolide, triamcinolon, (22R)-6a, 9a.-difluoro-l 1 β, 21-dihydroxy-16a, 17a-propylmetylendioxy-4-pregnen-3,20-dion, tipredan a podobne. Môžu byť tiež použité β-agonisty (vrátane βι a [!2-agonistový okrem iného salbutamol (albuteral), terbutalin, salmeterol a bitolterol. Pri liečbe reverzibilných obštruktívnych pľúcnych chorôb rôzneho pôvodu, obzvlášť astmatických chorobných stavov, je účinný formoterol (tiež známy ako eformoterol), napríklad vo forme fumarátu alebo tartarátu. Toto liečivo je vysoko selektívnym dlhodobo pôsobiacim [L-adrenergickým agonistom s bronchospasmolytickými účinkami. Iný dlhodobo pôsobiaci β-agonista, ktorý môže byť aplikovaný postupmi podľa tohto vynálezu, je známy pod označením TA-2005, chemický názov tejto látky je 8-hydroxy-5-[l-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[2-(4-metoxyfenyl)-l-metyletyl]amino]ctyl]-monohydrochlorid-[R-(R* R*)]-2(lH)chinolín. CAS registračné číslo tejto látky je 137888-11-0 a jej príprava je opísaná v patente US č.4 579 854, ktorého text je tu uvedený ako odkaz. Môžu byť tiež použité anticholinergiká ako ipratropiumbromid a oxitropiumbromid, ďalej sodná soľ kromoglykátu, sodná soľ nedokromilu a leukotriénové antagonisty ako zafirlukast a pranlukast. Taktiež môžu byť použitý bambuterol (napríklad vo forme hydrochloridu), fenoterol (napríklad vo forme hydrobromidu), klenbuterol (napríklad vo forme hydrochloridu), prokaterol (napríklad vo forme hydrochloridu) a broxaterol ako vysoko selektívne |L-adrenergické agonisty. Niektoré z týchto látok môžu byť aplikované vo forme farmakologicky neškodných esterov, solí, solvátov, ako sú hydráty alebo vo forme solvátov takých esterov alebo solí, pokiaľ existujú. Tým sú myslené tak racemické zmesi, ako i optické izoméry. Liečivom podľa tohto vynálezu môže byť inhalovaný proteín alebo peptid ako inzulín, interferóny, kalcitoníny, hormóny štítnej žľazy, faktor stimulujúci rast kolónií granulocytov a podobné. Pod pojmom „liečivo“ sa v tomto dokumente rozumie jednotlivá farmakologicky aktívna látka alebo kombinácia dvoch alebo viacerých takýchto látok, príklad takejto vhodnej liekovej formy je lieková forma obsahujúca kombináciu kortikosteroidu a β-agonistu. Preferovanou farmakologicky aktívnou látkou na použitie podľa tohto vynálezu je mometazónfuroát.
Aby bola farmakologicky aktívna látka topicky účinná v pľúcach alebo horných a/alebo dolných dýchacích cestách, je dôležité, aby bola aplikovaná vo forme čiastočiek s veľkosťou 10 pm alebo nižšou. Pozri publikácia Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Model For Intenal Dosimetry Human Respirátory Tract, Health Phys., 12, 173, 1966. Schopnosť liekovej formy uvoľňovať jednotlivé čiastočky s touto terapeuticky účinnou veľkosťou je daná obsahom frakcie jemných čiastočiek. Obsah tejto frakcie jemných čiastočiek vyjadruje mieru, v ktorej sú pôvodne spojené čiastočky liečiva uvoľňované pri aplikácii ako voľné čiastočky s veľkosťou nižšou ako určitá prahová veľkosť. Obsah tejto frakcie jemných čiastočiek môže byť meraný pomocou viacfázového kvapalinového impingeru vyrobeného firmou Copley Instruments (Nottingham) podľa návrhu výrobcu. Podľa tohto vynálezu je prijateľným obsahom frakcie jemných čiastočiek obsah aspoň 10 hmotn. %, pričom táto frakcia je tvorená voľnými čiastočkami aerodynamického tvaru s veľkosťou 6,8 pm, alebo nižšou, meranou pri rýchlosti prúdenia 60 litrov za minútu.
Množstvo liečiva, ktoré je podávané pacientovi, sa mení v závislosti od mnohých faktorov vrátane veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, zdravotného stavu, druhu liečiva, priebehu liečby, počtu dávok za deň a podobne. Pre mometazónfuroát sa používané množstvo liečiva na jednu dávku, t. j. na jednu inhaláciu, všeobecne pohybuje v rozsahu 10,0 až 10 000 pg. Preferované sú dávky 25 pg, 50 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 175 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 400 pg a/alebo 500 pg.
Ako už bolo uvedené, môžu aglomeráty obsahovať určitú časť amorfného podielu liečiva ako premenlivý podiel alebo môže byť amorfný podiel premenený celý.
Pevným spojivom podľa tohto vynálezu môže byť akákoľvek látka, ktorá má čiastočky s maximálnou veľkosťou približne rovnakou, ako je veľkosť čiastočiek farmakologicky aktívnej látky alebo látka, ktorej veľkosť čiastočiek môže byť na túto veľkosť znížená. Tak môžu napríklad mať aglomeráty bezvodého mometazónfuroátu tvorené aspoň z 80 % čiastočkami s veľkosťou menšou ako 5 pm a aspoň z 98 % menšími ako 10 pm, s aspoň 90 % čiastočkami menšími ako 10 pm a s aspoň s 95 % čiastočkami menšími ako 20 pm. Priemerná veľkosť čiastočiek je v obidvoch prípadoch približne rovnaká a je nižšia ako 10 pm.
Ak je spojivo v kryštalickej forme, t. j. ak je celý alebo takmer skoro celý premeniteľný amorfný podiel pevného spojiva premenený na podiel kryštalický, musí byť spojivo stabilné a schopné vytvárať a udržiavať aglomerát a tieto čiastočky spojiva musia tiež ako čiastočky terapeuticky aktívnej látky byť schopné uvoľňovania vo forme frakcie jemných čiastočiek. Spojivo musí tiež poskytovať kryštalickému aglomerátu požadovaný rozsah vlastností vrátane sypnej hmotnosti, pevnosti, ľahko pohyblivého charakteru a stability pri skladovaní.
Pokiaľ je prítomný premeniteľný podiel amorfného pevného spojiva, tvorí tento celý premeniteľný podiel v aglomeráte alebo jeho časť a je schopný sa premeniť zo svojej amorfnej formy na kryštalickú formu potom, čo bol vystavený vopred zvolenému alebo vopred určenému stimulu, ako je atmosférická vlhkosť. Môžu však byť použité aj iné materiály, ktoré spĺňajú všetky predchádzajúce podmienky a sú schopné sa premeniť v dôsledku pôsobenia iných vopred zvolených stimulov, ako je napríklad teplota, žiarenie, prítomnosť pár rozpúšťadiel a podobné. Preferovanými pevnými spojivami sú okrem iného polyhydroxyaldehydy, polyhydroxyketóny a aminokyseliny. Preferovanými polyhydroxyaldehydmi a polyhydroxyketónmi sú hydratované a bezvodé sacharidy vrátane laktózy, fruktózy, galaktózy, trehalózy, sacharózy, maltózy, rafinózy, mani tolu, melczitózy, škrobu, xylitolu, myoinozitolu, derivátov týchto látok a iných podobných látok.
Obzvlášť preferovanými aminokyselinami sú glycín, alanín, betaín a lyzín.
Ak je liečivo celkom kryštalické alebo ak obsahuje iba nepremeniteľný amorfný podiel, musí byť celý amorfný podiel aglomerátu obsiahnutý v pevnom spojive a naopak. Pevné spojivo ani liečivo však nemusí mať amorfný podiel, pretože amorfný podiel v nich môže byť reverzibilným spôsobom vytvorený.
Je možné, že buď liečivo alebo spojivo alebo obidve tieto látky, obsahujú určitý amorfný podiel, ktorý je nepremeniteľný resp. stabilný pri príslušných podmienkach použitia a skladovania, ako aj v prípade, že je aplikovaný vopred zvolený stimul. Tento stabilný amorfný podiel nie je časťou skôr uvedeného premeniteľného amorfného podielu. Všeobecne hrá tento stabilný amorfný podiel určitú úlohu pri vzájomnom spojovaní jednotlivých čiastočiek.
Neprispieva však k vytváraniu väzieb medzi čiastočkami, ku ktorému dochádza podľa tohto vynálezu premenou medzi amorfnou a kryštalickou fázou.
Preto je pri určitom zložení liekovej formy, napríklad liekovej formy obsahujúcej mometazónfuroát, celý premeniteľný amorfný podiel obsiahnutý v pevnom spojive. Musí byť pridané dostačujúce množstvo pevného spojiva, aby bol zaručený dostatočne vysoký premeniteľný amorfný podiel aglomerátového systému. Pri iných liečivách, ako napríklad pri albuterolsulfáte, ktorý sám osebe môže obsahovať premeniteľný amorfný podiel, je možné použitie spojiva bez amorfného podielu alebo zmesi pevného spojiva, obsahujúceho určitú minimálnu výšku amorfného podielu, s albuterolom. Príliš vysoký premeniteľný podiel môže mať za následok vznik aglomerátov, ktoré sú príliš pevné na to, aby poskytli žiaduci obsah frakcie jemných čiastočiek. Všeobecne piati, že množstvo amorfného podielu v systéme sa má pohybovať v rozsahu 1 až 50 hmotn. %, výhodnejšie 3 až 30 hmotn. %. Najvýhodnejšie sa množstvo premeniteľného amorfného podielu v systéme pohybuje v rozmedzí 5 až 25 hmotn. %. Samozrejme je tiež prijateľné udávať obsah amorfného podielu buď v spojive alebo v liečive individuálne a vyjadrovať ho ako obsah amorfného podielu v celom systéme. Takto v prípade, že amorfný podiel v spojive je celkom premeniteľný a spojivo obsahuje celkový premeniteľný amorfný podiel, obsahuje spojivo 20 % amorfného podielu a hmotnostný pomer spojiva k liečivu je 1 : 1, je výška celkového premeniteľného amorfného podielu v systéme 10 hmotn. %,
Amorfný charakter môže byť do istej miery priznaný určitému materiálu počas znižovania veľkosti jeho čiastočiek. Tak napríklad, ak je bezvodá laktóza mikronizovaná v mikronizéri, akým je mikronizér MIKRON-MASTER® Jet Pulverizer, vyrábaný firmou Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, je možné získať nie iba čiastočky požadovanej veľkosti, ale taktiež určitý amorfný podiel. Môže byť použitý obvyklý spôsob, používaný na prípravu mikročiastočiek, ako je mletie, sprejové sušenie alebo mletie v guľovom mlyne. Pozri publikáciu, ktorej autormi sú Briggner, Buckton, Bystrom a Darcy a ktorej názov je „The use of isothermal mikrocalorimetry in the changes in erystallinity induced during the procesing powders“ a ktorá bola zverejnená v časopise Intemational Joumal Farmaceutics, 105 (1994), str. 125 a 135. V situácii, keď sa iní pokúšali minimalizovať vzniknutý podiel a považovali tento amorfný podiel za nežiaduci, ale všeobecne nevyhnuteľný vedľajší vplyv nastávajúci pri znižovaní veľkosti čiastočiek, bolo snahou autorov tohto vynálezu pracovať s istým množstvom amorfného podielu.
Cieľom tohto vynálezu je taktiež riadiť a udržiavať amorfný charakter pevného spojiva a/alebo liečiva až do určitej fázy aglomeračného procesu. To je robené tým spôsobom, že sú urobené niektoré kroky, ktoré spôsobujú, že spojivo a/alebo liečivo získava vopred určený stupeň amorfiiého charakteru a že tento amorfný charakter je udržiavaný. Tak napríklad, ak je bezvodá laktóza premenená na jemný prášok s použitím zariadenia Jet Pulverizer, ako už bolo opísané, jc tento proces robený pri značne vysokých tlakoch, napríklad pri tlakoch v rozmedzí 0,345 až 0,827 MPa. Výhodne sú používané tlaky v rozmedzí 0,551 až 0,689 MPa. Použitie takých vysokých tlakov má za následok mimoriadne rýchlu tvorbu čiastočiek a všeobecne zvyšuje amorfný podiel. Navyše je pri aplikácii pre dezintegráciu pevného spojiva výhodne používaný suchý dusík, pretože bolo zistené, že pokiaľ je amorfný podiel vystavený počas tvorby čiastočiek pôsobeniu vlhkosti, môže sa predčasne premeniť späť na kryštalickú formu.
Samozrejme je taktiež možné vytvoriť amorfný povrch na čiastočkách pevného spojiva a/alebo liečiva, ktoré už majú správnu veľkosť alebo použiť práškovitý materiál, ktorý má už sám osebe amorfný charakter a môže byť premenený na kryštalickú formu.
Len čo je prítomný dostačujúci premeniteľný amorfný podiel, je potrebné, aby bol jeho amorfný charakter zachovaný do toho času, keď je žiaduce, aby sa čiastočky celkom premenili na kryštalickú formu. V prípade pevných spojív alebo liečiv, ktoré sú citlivé na pôsobenie vlhkosti, ako je napríklad laktóza, sa toto môže dosiahnuť spracovaním a skladovaním v prostredí s nízkou vlhkosťou.
Výhodne sú mikronizované materiály nasledovne skladované a/alebo spracované pri relatívnej vlhkosti (relatívnej humidity, RH) nižšej ako 30 %, výhodnejšie pri relatívnej vlhkosti nižšej ako 20 % pri 21 °C. To znamená, že mikronizované materiály sú spracované a skladované pri takom obsahu vodnej pary v atmosfére, ktorý je rovnaký, ako je obsah vodnej pary v atmosfére pri 30 % RH pri teplote 21 °C alebo nižšej. Presné množstvá vodnej pary, prítomné v atmosfére pri rôznych teplotách, môžu byť odvodené z tabuľky 5.27 „Mass Water Vapor in Saturated Air“, na str. 5150 príručky John A. Dean, Lange's Handbook of Chemistry, 14. vydanie, McGraw-Hill Inc. New York (1992).
Zvlášť výhodné je skladovať materiály obsahujúce premeniteľný amorfný podiel v prostredí s obsahom vzdušnej vlhkosti nižším ako 10 % pri 21 °C a najvýhodnejšie pri obsahu vlhkosti pokiaľ možno čo najnižším. Spracovanie môže byť robené pri akejkoľvek teplote. Spracovanie sa obvykle robí pri teplotách v rozmedzí 0 až 38 °C.
Pri postupoch podľa tohto vynálezu môže byť všeobecne použitý akýkoľvek spôsob aglomerácie pevného spojiva a farmakologicky aktívnej látky, ktorý môže byť realizovaný bez predčasnej premeny amorfného podielu pevného spojiva na kryštalickú formu a nevyžaduje použitie dodatočného spojiva. Z tohto dôvodu nie sú použiteľné spôsoby aglomerácie, opísané v uvedenom patente US č. 4 161 516, podľa ktorého sa voda a/alebo vodná para pridávajú pred aglomeráciou. To spôsobilo predčasnú premenu časti amorfného podielu alebo celého amorfného podielu na kryštalickú formu, ktorá by sťažovala tvorbu aglomerátu a spôsobovala odchýlky vo vlastnostiach materiálu. V dôsledku týchto odchýliek by sa mohli vytvárať aglomcráty, ktoré sú príliš tvrdé a pevné. V takýchto aglomerátoch by aj pri aplikácii pomocou inhalátora, ktorý spôsobuje vysoké namáhanie častíc aplikovaného materiálu, mohlo dochádzať k nedostatočnej tvorbe frakcie čiastočiek s prijateľne nízkou veľkosťou.
SK 284919 Β6
Dôležitá je skutočnosť, že pri tomto spôsobe výroby dochádza k tvorbe aglomerátov s veľkosťou v rozmedzí 100 až 1500 pm. Priemerná veľkosť týchto aglomerátov sa všeobecne pohybuje v rozmedzí 300 až 1000 pm, výhodnejšie v rozmedzí 400 až 700 pm, najvýhodnejšie majú aglomeráty priemernú veľkosť v rozmedzí 500 až 600 pm. Sypná hmotnosť vzniknutých aglomerátov sa pohybuje v rozmedzí 0,2 až 0,4 g/cm3 a výhodnejšie v rozmedzí 0,29 až 0,38 g/cm3. Najvýhodnejšie sa sypná hmotnosť aglomerátov pohybuje v rozmedzí 0,31 až 0,36 g/cm3.
Na dávkovanie farmakologicky aktívnej látky je tiež dôležité, aby bol použitý taký spôsob aglomerácie, ktorý poskytuje relatívne úzku distribúciu veľkosti čiastočiek. V tejto súvislosti existuje istý vzťah medzi veľkosťou čiastočiek a veľkosťou aglomerátov. Výhodne nie je viac ako 10 % aglomerátov o 50 % menších alebo o 50 % väčších, ako je priemerná cieľová veľkosť aglomerátov. Na požadovanú veľkosť aglomerátov 300 pm nie je v takomto prípade viac ako 10 % aglomerátov menších ako 150 pm alebo väčších ako 450 pm.
Preferovaný spôsob prípravy aglomerátov podľa tohto vynálezu, ktorý vyhovuje všetkým predchádzajúcim podmienkam, spočíva v miešaní vopred určených množstiev jednej aktívnej látky alebo viacerých farmakologicky aktívnych látok s mikronizovaným amorfným podielom obsahujúcim suché pevné spojivo v pomere v rozmedzí 100 : 1 do 1 : 500 (liečivo : spojivo), výhodne v rozmedzí od 100 : : 1 do 1 : 300 a výhodnejšie v pomere v rozmedzí od 20 : 1 do 1 : 20. Najvýhodnejšie sa pomer liečiva k pevnému spojivu pohybuje v rozmedzí od 1 : 3 do 1 : 10.
Získané čiastočky sú potom výhodne miešané v niektorom type mechanických miešacích zariadení. Miešanie sa robí tak, že sa získa v podstate homogénna zmes. Samozrejme nemusí byť vždy dosiahnutá absolútna homogenita. Prijateľné tolerancie sú pre miešanie ± 10 % a pri aglomerácii ± 5 %. Miešanie takýchto prísad vo forme jemných čiastočiek môže byť samo osebe náročné. Miešanie môže byť robené napríklad v miešači Patterson-Kelly tvaru
V s rúrkovým intenzifikátorom. Výhodne sa miešanie robí v čistej miestnosti a ako už bolo uvedené, je treba, aby vlhkosť a teplota v tejto miestnosti boli riadené. Pri 21 °C a 20 % relatívnej vlhkosti je napríklad premena amorfného podielu dostatočne pomalá, aby bolo možné robiť miešanie.
V závislosti od veľkosti šarže môže byť miešanie robené od 3 až do 15 minút. Pokiaľ sa zmes mikronizovaného liečiva a pevného spojiva nespracováva, jc taktiež treba, aby bola skladovaná pri nízkej vzdušnej vlhkosti a pri nízkej teplote.
Pokiaľ množstvo liečiva k pevnému spojivu je relatívne obzvlášť malé, nemusí byť výsledkom použitia bežných technik miešania prijateľne homogénna zmes. V takomto prípade môžu byť použité tieto postupy: (1) zmiešanie liečiva alebo liečiva a pevného spojiva pred mikronizáciou;
(2) ak je používaná zmes farmakologicky aktívnych látok a zvlášť ak je jedna z týchto látok prítomná v podstatne väčšom množstve ako druhá, použije sa zmiešanie týchto dvoch látok, mikronizácia zmesi a následné zmiešanie s mikronizovaným pevným spojivom obsahujúcim premeniteľný amorfný podiel; a/alebo (3) príprava mikrosfér sprejovým sušením, pri ktorej sa robí buď (a) rozpustenie alebo suspendovanie liečiva vo vodnom roztoku zrieďovadla alebo nosiča, ako je laktóza, sprejové sušenie a nasledujúce miešanie vzniknutých mikrosfér s mikronizovaným pevným spojivom obsahujúcim premeniteľný amorfný podiel; alebo (b) sprejové sušenie nevodného roztoku alebo suspenzie liečiva, obsahujúcich čiastočky suspendovaného, mikronizovaného riedidla alebo nosiča, ako je laktóza, po ktorom nasleduje zmiešanie s čiastočkami pevného spojiva obsahujúcimi premeniteľný amorfný podiel. V praxi a obzvlášť pri väčších množstvách liečiva môže byť vhodnejšie použiť prvý postup.
Z miešača sú zmiešané čiastočky premiestňované na bežnú kombináciu sito/panvica, na ktorej nastáva tvorba aglomerátov. Čiastočky môžu byť teraz považované za aglomerované, pretože už väčšinou nie sú samostatnými čiastočkami. Zároveň však nie sú „aglomerátmi“ v zmysle tohto vynálezu, pretože nie sú malými navzájom oddelenými zhlukmi čiastočiek všeobecne guľovitého tvaru a/alebo zvýšenej hustoty.
Sito a panvica potom vykonávajú kruhovité excentrické pohyby vo vodorovnej rovine. Tento pohyb môže byť robený manuálne alebo použitím zariadenia pohybujúceho sitom. Prerušovaným pritláčaním panvice v smere kolmom na panvicu je materiál pretláčaný alebo dávkovaný cez sito na panvicu nachádzajúcu sa pod sitom, ktorej excentrické pohyby podporujú tvorbu skôr opísaných aglomerátov. Zároveň sú aglomeráty sferonizované. Tento aglomeračný proces, ako aj akákoľvek iná aglomeračná procedúra podľa tohto vynálezu, musia byť robené pri nízkej vzdušnej vlhkosti, aby sa predišlo nežiaducej predčasnej premene amorfného podielu pevného spojiva na kryštalickú formu.
Pri vytvorení aglomerátov s vhodnou veľkosťou, napríklad ich presieťovaním cez iné sito, sa môže na tieto aglomeráty pôsobiť vopred zvoleným stimulom, ako je vyššia vlhkosť, čo vyvolá v podstate úplnú premenu premeniteľného amorfného podielu obsiahnutého v týchto aglomerátoch na kryštalickú formu.
Je samozrejmé, že čím vyšší je obsah vlhkosti, tým kratší je nutný čas expozície. Je však preferovaná postupná a riadená premena, pretože je nutné, aby pevnosť aglomerátov bola presne riadená. Aglomeráty obsahujúce premeniteľný amorfný podiel môžu byť vystavené vplyvu vzdušnej vlhkosti v rozmedzí 30 až 60 % (pri 25 °C ) relatívnej vlhkosti počas času, ktorýje dostačujúci na premenu celého podielu. Výhodnejšie sa premena premeniteľneho amorfného podielu dosiahne pôsobením atmosféry s obsahom vody zodpovedajúcim relatívnej vlhkosti v rozmedzí 40 až 60 % (pri 25 °C). Tento postup je obzvlášť vhodný v prípade, že je použité bezvodé spojivo, akým je bezvodá laktóza. Čas expozície sa môže zásadným spôsobom meniť so zmenou veľkosti a hustoty aglomerátov a veľkosťou povrchu, na ktorý vzdušná vlhkosť pôsobí. Tak napríklad vyvolá umiestnenie tenkej vrstvy aglomerátov na dno plochej otvorenej nádoby podstatne rýchlejšiu celkovú premenu ako umiestnenie toho istého množstva aglomerátu do úzkej nádoby. V určitých prípadoch je potrebné, aby čas expozície bol radové desiatky minút. V iných prípadoch môže byť potrebné, aby čas expozície bol jeden alebo dva dni.
Pretože je expozícia robená vlhkým vzduchom s relatívnou vlhkosťou 65 % alebo nižšou (pri 25 °C ), je pomerne malé riziko príliš dlhej expozície. Pokiaľ je expozícia robená počas takého času, aby sa celý premeniteľný amorfný podiel aglomerátov premenil na kryštalickú formu, nemá prípadná dodatočná expozícia žiadny následok. Pri použití vlhkého vzduchu s relatívnou vlhkosťou vyššou ako 65 % môže však vodná para pôsobiť ako spojivo. Hoci pôsobenie vody ako spojiva je dobre známe a môže byť využívané, má výlučne negatívny vplyv na schopnosť vytvárania frakcie jemných čiastočiek, obzvlášť pokiaľ nastane v kombinácii so základným spôsobom spojovania čiastočiek popísaným v tomto dokumente, totiž so spojovaním prebiehajúcim v kryštalickej fáze. Z tohto dôvodu je žiaduce, aby čas pôsobenia vlhkého vzduchu s vysokou relatívnou vlhkosťou na aglomeráty, ktorá by presiahla čas nutný na úplnú premenu, bol obmedzený. Potom, čo sa uskutoční
SK 284919 Β6 konverzia, nadobúdajú aglomeráty pevnosť spojenia čiastočiek, ktorá je merateľne vyššia ako pevnosť spojenia čiastočiek pred premenou.
Ako už bolo uvedené, majú získané aglomeráty kryštalickú povahu, sú ľahko pohyblivé, mechanicky odolné a nemajú sklon na zachycovanie v dávkovacom zariadení. Tieto aglomeráty môžu byť skladované, spracované, odmeriavané a dávkované pri zachovaní ich štrukturálnej celistvosti. Aglomeráty majú tiež požadovanú veľkosť a šírku distribúcie veľkosti. Najdôležitejšia je však pravdepodobne skutočnosť, že kryštalické aglomeráty podľa tohto vynálezu majú dostačujúcu pevnosť, umožňujúcu manipuláciu s nimi a ich značné mechanické namáhanie. Súčasne však tieto aglomeráty zostávajú dostatočne mäkké, aby bola umožnená ich dostačujúca dezintegrácia počas ich dávkovania a tým, aby bola získaná frakcia dostatočne jemných čiastočiek. Všeobecne sa pevnosť týchto aglomerátov pohybuje v rozmedzí 50 mg až 5000 mg a najvýhodnejšie v rozmedzí medzi 200 mg až 1500 mg. Odolnosť proti rozdrveniu bola meraná na prístroji Seiko TMA/SS 120C Thermomechanical Analyzer, vyrábanom firmou Seiko Instruments, Inc. Tokyo, Japonsko, postupom predpísaným výrobcom tohto prístroja. Je potrebné poznamenať, že pevnosť meraná týmto spôsobom je ovplyvnená kvalitou a množstvom tu opísaných väzieb medzi jednotlivými čiastočkami kryštalickej fázy. Nameraná odolnosť proti rozdrveniu je tiež ovplyvnená veľkosťou aglomerátov. Všeobecne platí, že väčšie aglomeráty vyžadujú na rozdrvenie väčšiu silu ako menšie čiastočky.
V prípade, že boli aglomeráty pripravené postupom popísaným v príklade 1 dávkované v dávkach s hmotnosťou 100 μg na jednu inhalačnú dávku s použitím práškového inhalátora, ktorý je opísaný v dokumente WO 94/14492, prihlasovateľa Schering Corporation, bola vyvinutá sila dostačujúca na to, aby aglomeráty boli dostatočnou mierou rozrušené za vzniku požadovaného množstva voľných čiastočiek s veľkosťou 6,8 pg alebo menšou. Sila, ktorá musí byť vyvinutá pri dávkovaní aglomerátov samozrejme závisí od pevnosti vnútorných väzieb aglomerátov. Čím vyššia je táto pevnosť, tým je potrebné použiť väčšiu silu na získanie požadovaného množstva frakcie dostatočne jemných čiastočiek. Ak sú aglomeráty podľa tohto vynálezu príliš pevné a stabilné pre určitý druh inhalátorov, je možné ich napriek tomu použiť v iných inhalátoroch, ktoré sú dostupné na trhu s tým, že pri dávkovaní aglomerátov pomocou týchto inhalátorov sa dosiahne tvorba prijateľného množstva frakcie dostatočne jemných čiastočiek. Takýmito inhalátormi sú, okrem iného uvedený inhalátor, vyrábaný firmou Schering a ďalej inhalátory vyrábané firmou Diskhaler (Alien & Hanburys), Accuhaler (Alien & Hanburys), Diskus (Glaxo), Spiros (Dura), Easyhaler (Orión), Cyclohaler (Farmachemie), Cyclovent (Farmachemie), Rotahaler (Glaxo), Spinhalator (Fisons), FlowCaps (Hovione), Turbospin (PH&T), Turbohaler (Astra), EZ Breath (Norton Healtcare/IVAX), 20 MIAT-HALER (Miat), Pulvinal (Chiesľ, Ultrahalter (Fisons/Rhone Poulenc Rorer), MAG-Haler (GGU), Prohaler (Valois), Taifun (Leiras), JAGO DPI (JAGO), M L Laboratories'DPI (M L Laboratories).
Použitý inhalátor musí byť schopný vyvinúť silu dostačujúcu na dezintegráciu akýchkoľvek používaných aglomerátov na frakciu dostatočne jemných čiastočiek. Preto musí byť aglomerát s odolnosťou proti rozdrveniu 1000 mg, meranou uvedeným spôsobom, používaný v kombinácii s inhalátorom, ktorý môže pôsobiť silou dostačujúcou na to, aby v každej dávke bolo obsiahnuté aspoň 10 % frakcie čiastočiek, vznikajúcich z tohto aglomcrátu.
Ako je uvedené na obr. 1, boli aglomeráty v zložení mometazón : bezvodá laktóza =1:5,8 (hmotnostný pomer) vystavené vplyvu vlhkého vzduchu s relatívnou vlhkosťou 50 % pri 25 °C pred premenou a po premene. Krivka znázornená neprerušovanou čiarou (I) znázorňuje absorpciu vody aglomerátmi vystavenými vplyvu vzdušnej vlhkosti pred tým, ako sa tieto aglomeráty premenia na kryštalickú formu. Vlhkosť sa absorbuje veľmi rýchlo, až rýchlosť absorbcie dosiahne maximum. Zároveň prebieha premena na kryštalickú formu. V dôsledku tejto premeny je voda vytlačovaná a celkový obsah vlhkosti klesá. Z rovnakého dôvodu sa pri vystavení aglomerátov, ktoré majú byť premenené, pôsobením vplyvu vzdušnej vlhkosti môže dôjsť k tomu, že tieto aglomeráty absorbujú malé množstvo vzdušnej vlhkosti a ďalej už k absorbovaniu vzdušnej vlhkosti nedochádza. Pozri prerušovanú Čiaru (11). Obr. 1 okrem iného znázorňuje výslednú stabilitu aglomerátov pripravených podľa tohto vynálezu.
Zistenie vzrastajúcej pevnosti spojenia čiastočiek v kryštalických aglomerátoch a použitie tohto javu sú významné z niekoľkých dôvodov. V prvom rade sú vzniknuté aglomeráty ľahko pohyblivé a schopné primeranej manipulácie a balenia. Ďalej sa tieto aglomeráty vyznačujú dostatočnou homogenitou a vhodnou sypnou hmotnosťou, ktoré umožňujú ich reprodukovateľné plnenie do dávkovacieho otvoru inhalátora, najmä ak ide o malé dávky. Tak môžu byť tieto kryštalické aglomeráty presnejšie odmeriavané a dávkované. Toto jasne vyplýva z obr. 2. Pokiaľ bol spôsob podľa tohto vynálezu robený iba s laktózou a voda bola pridaná k laktóze pred aglomeráciou, ukázalo sa, že vzniknuté aglomeráty sú príliš mäkké na to, aby s nimi bolo možné primeraným spôsobom manipulovať. Pri opakovanom dávkovaní by z toho dôvodu vznikli významné problémy. Tie isté výsledky boli získané v prípade, že pred aglomeráciou boli vystavené vplyvu vlhkosti zmesi liečiva a laktózy.
V skutočnosti bola pri príprave zmesi postupom podľa tohto vynálezu opísaným v príklade 1 použitá bezvodá laktóza, ktorá už bola podrobená premene. Táto skutočnosť nebola v tomto čase známa. Potom, čo v zápise o vykonaní aglomerácie neboli zistené požadované výsledky, boli skúmané príčiny tejto skutočnosti. Ľahko bola zistená predchádzajúca premena laktózy. Z toho vyplýva, že je dôležité udržiavať premeniteľný amorfný podiel liečiva a spojiva v pôvodnom stave až do toho času, keď dôjde k tu opísanej tvorbe aglomerátov.
Pri inom pokuse, ktorý je taktiež na obr. 2, boli aglomeráty obsahujúce mometazón naplnený do inhalátora pred stabilizáciou vlhkosti. Konečný produkt nebol stabilný a jeho dávkovanie bolo vykonávané neuspokojivým spôsobom vzhľadom na to, že dochádzalo k vysokej zádrži v nadstavci inhalátora a na iných miestach. Potom, čo tie isté aglomeráty obsahujúce liečivo boli stabilizované tak, že boli vystavené vplyvu vzdušnej vlhkosti tu uvedeným spôsobom, boli vzniknuté aglomeráty tvrdé, ľahko pohyblivé a bolo možné s nimi ľahko manipulovať. Sila vzájomnej priľnavosti čiastočiek vzrástla, čo malo za následok získanie vlastností vhodných na manipuláciu. Pritom však tieto aglomeráty zostali do tej miery mäkké, aby z nich mohla vzniknúť frakcia dostatočne jemných čiastočiek.
Postupmi podľa tohto vynálezu sa dosahuje vyšší stupeň presnosti a reprodukovateľnosti dávkovania. Ako je zrejmé z tabuľky 1, boli aglomeráty pripravené postupmi podľa tohto vynálezu naplnené do 10 inhalátorov spôsobom opísaným v uvedenom dokumente WO 94/14492. Tieto inhalátory boli nastavené tak, aby veľkosť jednej inhalačnej dávky bola 100 pg mometazónfuroátu. Hmotnostný pomer mometazónfuroátu kbezvodej laktóze bol 1 : 5,8 (celkovo 680 pg celkový aglomerát) a aglomeráty boli pripravované postupom opísaným v príklade 1.
Tabuľka 1
Reprodukovateľnosť inhalačnej dávky (emitovaná dávka)
| Číslo | Počiatočná | Stredná | Konečná dávka |
| inhalátora | dávka lug) | dávka (ng] | lUQ) |
| 1.inhalácia | 60.inhalácia | 120. inhalácia | |
| 91 | 101 | 9S | |
| 91 | 96 | 93 | |
| 99 | 89 | 90 | |
| 4 | 88 | 100 | 100 |
| 5 | 105 | 100 | 96 |
| 6 | 95 | 95 | 96 |
| 7 | 106 | 106 | 96 |
| 92 | 96 | 89 | |
| 9 | 109 | 100 | 93 |
| 10 | 90 | 95 | 100 |
| priemer | 97 | 98 | 95 |
| %cv** | 7, 9 | 4,7 | 4,0 |
* ideálna dávka ** koeficient odchýlky
Emitovaná dávka bola stanovená pomocou prístroja Dosage Unit Sampling Apparatus for Dry Powder Inhalators, ktorý bol podobný prístroju opísanému v časopise Farmaceutical Fórum, zväzok 20, č.3, (1994) str. 7494. Emitovaná dávka bola zachycovaná pomocou separačného nadstavca pripojeného z jednej strany na filter zo sintrovaného skla pri rýchlosti prietoku vzduchu 60 1/min. počas celkom 4 sekúnd. Liečivo bolo potom rozpustené v rozpúšťadle a obvyklým spôsobom analyzované vysokotlakovou kvapalinovou chromatografíou. Z tabuľky 1 je zrejmé, že od prvej do stodvadsiatej inhalačnej dávky sú tieto inhalačné dávky veľmi reprodukovateľné. Táto reprodukovateľnosť dávok opúšťajúcich inhalátor a vstupujúcich do tela inhalujúcej osoby je podstatne vyššia, ako by bolo možné očakávať. Pravdepodobne najdôležitejšia je skutočnosť, že priemer všetkých 120 dávok, dávkovaných desiatimi inhalátormi je značne konzistentný. Údaje uvedené v tabuľke 1 rovnako ukazujú, že v priebehu dávkovania dochádza k veľmi malým stratám materiálu. To znamená, že problémy pri dávkovaní, ktoré nastávajú pri plnení dávkovacieho otvoru, sú minimalizované.
Taktiež bola stanovovaná frakcia jemných čiastočiek vznikajúcich z tejto emitovanej dávky (ako hmotnostná časť celkovej dávky vyjadrená v percentách), pozri tabuľka
2. Frakcia jemných čiastočiek (< 6,8 pm) bola stanovená pri prietoku 60 1/min. s použitím viacstupňového (päťstupňového) prístroja liquid impinger vyrábaného firmou Copley Industries (Nottingham) LTD.
Tabuľka 2
Frakcia jemných častíc (vyjadrená ako % celkovej emitovanej dávky)
| Číslo | Počiatočná | Stredná | Konečná |
| inhalátora | dávka | dávka | dávka |
| 1. inhalácia | 60. inhalácia | 120.inhalácia | |
| 1 | 28 | 24 | 25 |
| 2 | 19 | 21 | 22 |
| 3 | 27 | 25 | 22 |
| priemer | 24 | 23 | 23 |
Nameraná frakcia jemných čiastočiek bola vo všetkých inhalátoroch vyššia ako 10 % a bola navyše výborne jednotná vo všetkých dávkach až do dávky 120.
V jednotlivých stupňoch viacstupňového prístroja na meranie veľkosti častíc je možné merať obsah frakcií s určitou veľkosťou častíc. Ako je zrejmé z tabuľky 3, existuje značná zhoda celkového obsahu frakcií jemných častíc, ktoré majú menšiu veľkosť ako 13 pm, menšiu veľkosť ako 6,8 pm, menšiu veľkosť ako 3,1 pm, menšiu veľkosť ako 6,8 pm, menšiu veľkosť ako 3,1 pm a menšiu veľkosť ako 1,7 pm, medzi dávkou 1 a dávkou 120.
Tabuľka 3
| Velosť Častíc !μπι) | Počiatočná dávka* 1. inhalácia | Stredná dávka* 60.inhalácia | Konečná Dávka* 120.inhalácia |
| <13,0 | 28 | 26 | 26 |
| <6, 8 | 24 | 23 | 23 |
| <3,1 | 15 | 16 | 16 |
* priemery troch stanovení
Ako je nakoniec zrejmé z obr. 3. A 4, sú aglomeráty podľa tohto vynálezu veľmi trvanlivé. Na obr. 4 sú znázornené výsledky porovnávacích pokusov. V tomto prípade je graficky znázornená hmotnosť skutočne emitovanej dávky, vyjadrená v percentách dávky, ktorá mala byť emitovaná pre desať inhalátorov, z ktorých každý emitoval 120 dávok. Týmito použitými inhalátormi boli skôr uvedené práškové inhalátory Schering a emitovanými dávkami bolo 100 pg dávky zmesi mometazónfuroátu s bezvodou laktózou ako spojivom, vyrobenými spôsobom opísaným v príklade 1. Na obr. 3 sú znázornené údaje pre rovnako konštruované inhalátory, ktoré boli podrobené pádu na tvrdý povrch z výšky 122 cm. Z porovnania výsledkov uvedených na obr. 3 a na obr. 4 vyplýva, že došlo iba k veľmi malej zmene.
Tento vynález pomáha zaistiť doteraz nedosiahnutý stupeň jednotnosti aglomerátov, ktorý, ako bolo ukázané, výrazným spôsobom znižuje vlhkosť pred aglomeráciou alebo počas aglomerácie, takto je naštartovaný proces premeny pevného spojiva na kryštalickú formu. Stupeň tvorby kryštálov môže byť v jednotlivých čiastočkách značne odlišný. V dôsledku tohto môže značnou mierou kolísať s veľkosťou aglomerátov pevnosť väzieb medzi čiastočkami. Navyše môže byť začatý proces rozpúšťania spojiva a tvorby väzieb, ktoré sú príliš pevné. Tým dochádza k vzniku odchýliek s veľkosťou dávok v priebehu inhalácie a odchýliek v množstve frakcie uvoľnených jemných čiastočiek liečiva. Tento vynález prekonáva tento problém a umožňuje získavať účinným spôsobom aglomeráty, ktoré je možné ľahkým spôsobom pripravovať, skladovať, manipulovať s nimi a aplikovať ich.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 je graf znázorňujúci pohlcovanie vody aglomerátmi podľa tohto vynálezu, ktoré boli vystavené vplyvu vzdušnej vlhkosti pred a po vykonaní premeny.
Obr. 2 je blokový diagram znázorňujúci schému prípravy aglomerátov samotnej laktózy alebo aglomerátov mometazónfuroátu a laktózy.
Or. 3 je graf znázorňujúci výsledky skúšok následkom pádu z výšky 122 cm : o inhalátor 1, · inhalátor 2, V inhalátor 3, inhalátor 4, í . inhalátor 5, inhalátor 6, Δ inhalátor 7, Δ inhalátor 7, inhalátor 8, S- inhalátor 9, ♦ inhalátor 10.
Obr. 4 je graf znázorňujúci výsledky porovnávacích skúšok následku pádu z výšky 122 cm : o inhalátor 1, · in10
SK 284919 Bé halátor 2, V inhalátor 3, ~ inhalátor 4, □ inhalátor 5, inhalátor 6, Δ inhalátor 7, Δ inhalátor 7, * inhalátor 8, inhalátor 9, ♦ inhalátor 10.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Aby bolo možné zaistiť kvalitu a jednotnosť výrobku, je potrebné, aby pri manipulácii a príprave aglomerátov podľa tohto vynálezu boli zachované ďalej uvedené podmienky, týkajúce sa prostredia, v ktorom je príprava uskutočňovaná:
- Mikronizácia mometazónu a laktózy : 21 ± 2°C a 20 ± 5 % relatívna vlhkosť
- Skladovanie mikronizovanej laktózy : 21 ± 2 °C a relatívna vlhkosť nižšia ako 15 %,
- Miešanie prášku a aglomerácia : 21 ± 2°C a 20 + 5 % relatívna vlhkosť,
- Konverzia práškových aglomerátov : 25°C ± 2°C a 50 ± 5 % relatívna vlhkosť
Miešač Patterson-Kelley v tvare V s rúrkovým intenzifikátorom sa umiestni v čistej miestnosti s riadenou teplotou 21 °C a s riadenou relatívnou vlhkosťou 20 %. Do tohto miešača sa naplní polovica mikronizovanej bezvodej laktózy. Ďalej sa pridá mikronizovaný bezvodý mometazónfuroát. Potom sa pridá zostatok mikronizovanej bezvodej laktózy.
Miešač sa zapne na 5 minút pri rýchlosti otáčania 24 ot./min. Potom sa uskutočňuje miešanie v tomto miešači s rúrkovým intenzifikátorom počas 3 minút, počas prvej minúty sa miešanie robí pri rýchlosti 9 M/sec. Postup miešania sa potom opakuje.
Z pravej, ľavej a spodnej časti miešača sa odoberú vzorky na vykonanie skúšok jednotnosti zmesi s použitím sita na analýzu vzoriek.
Na uskutočnenie aglomerácie tejto zmesi sa umiestni v čistej miestnosti s riadenou teplotou 21 °C a s riadenou relatívnou vlhkosťou 20 % stroj s vibrujúcimi sitami. Sitá s veľkosťou ôk 30 mesh, panvica a zásobníky z nehrdzavejúcej ocele sa premyjú 70 % alkoholom a vysušia.
Zostaví sa kombinácia sito/panvica a umiestni sa na stroj s vibrujúcimi sitami. Do každej kombinácie 30,5 cm sita s veľkosťou ôk 30 mesh a panvicou sa náplni 200 g zmesi bezvodého mometazónu a laktózy v pomere 1 : 5,8 (liečivo : spojivo). Práškovitá zmes sa rozprestrie na site tak, že povrch vrstvy zmesi leží pod hranou rámu sita. Kombinácia sito/panvica sa umiestni na dosku nesúcu sito stroja s vibrujúcimi sitami. Na horné sito sa umiestni kryt z nehrdzavejúcej ocele.
Potom sa časovacie zariadenie nastaví na 10 minút a nastaví sa tak, že vykonáva excentrické kruhové vibrácie s priemerom excentrickej kruhovej dráhy 2,54 cm a rýchlosťou 280 cyklov za minútu. Prechod materiálov cez sito kombinácie sito/panvica sa podporuje poklepávaním s frekvenciou 150 poklepaní za minútu. Po ukončení tejto operácie sa obsah viacnásobných panvíc zjednotí.
Vytvorené aglomeráty sa nasypú na sito 20 mesh a toto sito sa vystaví miernemu poklepávaniu. Materiál, ktorý zostal na tomto site 20 mesh sa odstráni.
Aglomeráty, ktoré prešli sitom 20 mesh, sa skladujú vo vhodnej nádobe.
V stave vhodnom na premenu materiálu sa aglomeráty rozprestrú na plochú nádobu z nehrdzavejúcej ocele a umiestnia sa na 24 hodín do čistej miestnosti, v ktorej je udržiavaná teplota na hodnote 25 °C a relatívna vlhkosť na hodnote 50 %. Aglomeráty sa potom umiestnia do vhodnej nádoby.
Sypná hmotnosť sa meria pomocou súpravy Vanderkamp Tap Density Tester set pre jedno poklepanie. Distribúcia veľkosti aglomerátov sa určuje pomocou analyzátora veľkosti čiastočiek Malvem 2605L.
Príklad 2
Spôsobom všeobecne opísaným v príklade 1 boli pripravené tri ďalšie šarže. Veľkosť šarží a pomery liečiva k spojivu v jednotlivých šaržách sú uvedené v tabuľke 4 :
Tabuľka 4
Reprodukovateľnosť aglomerátov mometazón -laktóza
| Celková | Pomer : | Celková | Priemerná | Distribúcia | velkosti | |
| hmotnosť | ΜΜΓ: | hustota | velkosť | č | íastočiek | |
| vzorky | Laktóza | tg/cm3} | Čiastočiek | Maximálna | velkosť | |
| (kg) | (gm) | čiastočiek v | uvedených | |||
| hmotnos | tných | frakciách | ||||
| (μπι | ||||||
| 10% | 50% | 90% | ||||
| 0,75 | 1:5,8 | 0, 35 | 580 | 420 | 540 | | Ϊ90 |
| 9, 60 | 1:5,8 | 0,35 | 540 | 370 | 510 | i 740 |
| 0, 60 | 1:19 | 0,35 | 570 | 390 | 540 | 1 770 |
Ako je zrejmé, bol dosiahnutý vysoký stupeň reprodukovateľnosti sypnej hmotnosti a distribúcie veľkosti čiastočiek, pretože boli menené pomery spojiva a liečiva, ako aj veľkosti šarží.
Veľkosť čiastočiek sa v tomto prípade vzťahuje skôr na veľkosť aglomerátov, ako aj na veľkosť čiastočiek spojiva a/alebo liečiva.
Claims (42)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby aglomerátov, vyznačuj úci sa t ý m , že pozostáva z týchto krokov:a) poskytnutie čiastočiek aspoň jedného prvého materiálu a čiastočiek aspoň jedného pevného spojiva, pričom prvý materiál obsahuje farmakologicky aktívnu látku, a aspoň jeden z prvého materiálu a pevného spojiva má vopred určené množstvo premeniteľného amorfného podielu, ktoré je schopné sa premeniť na kryštalickú formu pôsobením atmosférickej vlhkosti a tento premeniteľný amorfný podiel je prítomný v množstve, ktoré je dostačujúce na umožnenie tvorby aglomerátov;b) aglomerácia čiastočiek prvého materiálu a pevného spojiva za tvorby aglomerátov pri zachovaní vopred určeného množstva premeniteľného amorfného podielu, pričom aglomeráty obsahujú 1 % až 50 % premeniteľného amorfného podielu; a následnec) vystavenie premeniteľného amorfného podielu obsiahnutého v aglomcrátoch pôsobeniu atmosférickej vlhkosti za premeny premeniteľného amorfného podielu na kryštalickú formu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky aktívna látka obsahuje aspoň jednu zložku zvolenú zo skupiny pozostávajúcej z kortikosteroidov, β-agonistov, anticho-linergík, leukotriénových antagonistov a inhalovateľných proteínov alebo peptidov.
- 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že farmakologicky aktívna látka obsahuje aspoň jednu zložku zvolenú zo skupiny pozostávajúcej z mometazónfuroátu, beklometazón dipropionátu, budesonidu, flutikazónu, dexametazónu, flunisolidu, triamcinolónu, salbutamolu, albuterolu, terbutalínu, salmeterolu, bitolterolu, ipratropiumbromidu, oxitropiumbromidu, sodnej soli kroSK 284919 Β6 moglykátu, sodnej soli nedokromilu, zafirlukastu, pranlukastu, formoterolu, eformoterolu, bambuterolu, fenoterolu, klenbuterolu, prokaterolu, broxaterolu, (22R)-6a,9a-difluór-11 β,21 -dihydroxy-16α, 17a-propylme-tyléndioxy-4-pregnen-3,20-dionu, TA-2005, tipredanu, inzulínu, interferónov, kalcitoninov, hormónov prištítnych teliesok a faktorov stimulujúcich rast kolónií granulocytov.
- 4. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že farmakologicky aktívna látka obsahuje mometazónfuroát.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že farmakologicky aktívna látka je vybraná zo skupiny pozostávajúcej z mometazónfuroátu, formoterolu a budesonidu.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky aktívna látka je kombináciou kortikosteroidu a β-agonistu.
- 7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že častice farmakologicky aktívnej látky majú priemernú veľkosť 10 pm alebo menšiu.
- 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pevné spojivo obsahuje aspoň jednu zložku zvolenú zo skupiny pozostávajúcej z polyhydroxyaldehydov, polyhydroxyketónov a aminokyselín.
- 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pevné spojivo obsahuje hydratovaný alebo bezvodý sacharid.
- 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pevné spojivo obsahuje bezvodú laktózu alebo hydratovanú laktózu.
- 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pevné spojivo obsahuje bezvodú laktózu.
- 12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že čiastočky pevného spojiva majú priemernú veľkosť 10 pm alebo menej.
- 13. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aglomeráty pred premenou obsahujú 3 až 30 % premeniteľného amorfného podielu.
- 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aglomeráty pred premenou obsahujú 5 až 25 % premeniteľného amorfného podielu.
- 15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok miešania čiastočiek farmakologicky aktívnej látky a pevného spojiva pred krokom aglomerácie.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že čiastočky farmakologicky aktívnej látky a pevného spojiva sú miešané tak, že sa získa v podstate homogénna zmes.
- 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že čiastočky farmakologicky aktívnej látky a pevného spojiva sú aglomerované na panvici vykonávajúcej excentrický rotačný pohyb.
- 18. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aglomeráty majú priemernú veľkosť 100 až 1500 pm.
- 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa t ý m , že aglomeráty majú priemernú veľkosť 300 až lOOOpm.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa t ý m , že aglomeráty majú priemernú veľkosť 400 až 700 pm.
- 21. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pevné spojivo sa pred kryštalizáciou udržiava pri obsahu vlhkosti, aký je pri relatívnej vlhkosti 25 % alebo menšom meranej pri 21 °C.
- 22. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že pevné spojivo sa pred kryštalizáciou udržiava pri obsahu vlhkosti, aký je pri relatívnej vlhkosti 20 % alebo menšom meranej pri 21 °C.
- 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje premenu premeniteľného amorfného podielu aglomerátu na kryštalickú formu pôsobením atmosféry s obsahom vlhkosti, aký je v atmosfére pri relatívnej vlhkosti 30 až 80 %, meranej pri 25 °C na aglomeráty.
- 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že premeniteľný amorfný podiel sa premení na kryštalickú formu pôsobením atmosféry s obsahom vlhkosti rovnajúcim sa obsahu vlhkosti v atmosfére pri relatívnej vlhkosti 40 až 60 %, meranej pri 25 °C na aglomeráty.
- 25. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že čiastočky aglomerátu sú po premene amorfného podielu na kryštalickú formu vzájomne pevnejšie spojené ako pred touto premenou.
- 26. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aglomeráty majú po premene premeniteľného amorfného podielu odolnosť proti rozdrveniu 50 až 5000 mg.
- 27. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že aglomeráty majú po premene premeniteľného amorfného podielu odolnosť proti rozdrveniu 200 až 1500 mg.
- 28. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje krok mikronizácie pevného spojiva a/alebo prvého materiálu, predchádzajúci kroku poskytnutia čiastočiek, za získania vopred určeného množstva amorfného podielu.
- 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m , že pevné spojivo je mikronizované dýzovým mletím s použitím v podstate bezvodého plynu.
- 30. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že farmakologicky aktívna látka a pevné spojivo sa miešajú v hmotnostnom pomere v rozmedzí od 1000 : 1 do 1 : 1000.
- 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa t ý m , že farmakologicky aktívna látka a pevné spojivo sa miešajú v hmotnostnom pomere v rozmedzí od 100 : : 1 do 1 : 500.
- 32. Spôsob podľa nároku 31, vyznačujúci sa t ý m , že farmakologicky aktívna látka a pevné spojivo sa miešajú v hmotnostnom pomere v rozmedzí od 100 : : 1 do 1 : 300.
- 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa t ý m , že farmakologicky aktívna látka a pevné spojivo sú aglomerované v hmotnostnom pomere v rozmedzí od 20 : 1 do 1 : 20.
- 34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa t ý m , že farmakologicky aktívna látka a pevné spojivo sú aglomerované v hmotnostnom pomere v rozmedzí od 1 : 3 do 1 : 10.SK 284919 Β6
- 35. Dávková forma farmakologicky aktívnej látky vhodná na aplikáciu liečiva orálnym inhalačným spôsobom, obsahujúca aglomeráty čiastočiek farmakologicky aktívnej látky a čiastočiek kryštalického pevného spojiva, pričom čiastočky majú priemernú veľkosť 10 pm alebo menšiu a hmotnostný pomer čiastočiek farmakologicky aktívnej látky k čiastočkám kryštalického pevného spojiva sa pohybuje v rozmedzí od 100 : 1 do 1 : 500 a aglomeráty majú priemernú veľkosť v rozmedzí od 400 do 700 pm, sypnú hmotnosť v rozmedzí od 0,2 do 0,4 g/cm3 a odolnosť proti rozdrveniu v rozmedzí od 200 do 1500 mg, ziskateľná spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 34.
- 36. Dávková forma podľa nároku 35, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky aktívna látka je mometazónfuroát.
- 37. Lieková forma podľa nároku 46, vyznačujúca sa tým, že farmakologicky aktívna látka je formoterol, mometazónfuroát alebo budesonid.
- 38. Dávková forma podľa nároku 35, v y z n a č u júca sa tým, že farmakologicky aktívna látka je kombináciou kortikosteridu a β-agonistu.
- 39. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 35 až 38, vyznačujúca sa tým, že kryštalické pevné spojivo obsahuje laktózu.
- 40. Dávková forma podľa nároku 39, vyznačujúca sa tým, že kryštalické pevné spojivo obsahuje bezvodú laktózu.
- 41. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 35až 40, vyznačujúca sa tým, že aglomeráty majú sypnú hmotnosť 0,29 až 0,38 g/cm3.
- 42. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 35 až 41, vyznačujúca sa tým, že aglomeráty neobsahujú žiadne iné spojivo ako pevné spojivo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82112997A | 1997-03-20 | 1997-03-20 | |
| PCT/US1998/003799 WO1998041193A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Preparation of powder agglomerates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK128099A3 SK128099A3 (en) | 2000-06-12 |
| SK284919B6 true SK284919B6 (sk) | 2006-02-02 |
Family
ID=25232603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1280-99A SK284919B6 (sk) | 1997-03-20 | 1998-03-16 | Spôsob výroby práškových aglomerátov a dávková forma s ich obsahom |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP2036544B1 (sk) |
| JP (5) | JP3901738B2 (sk) |
| KR (1) | KR100386055B1 (sk) |
| CN (3) | CN100518718C (sk) |
| AR (1) | AR011986A1 (sk) |
| AT (2) | ATE284677T1 (sk) |
| AU (1) | AU741783B2 (sk) |
| CA (3) | CA2282360C (sk) |
| CL (1) | CL2011000050A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295460B6 (sk) |
| DE (2) | DE69828155T2 (sk) |
| DK (2) | DK1393721T3 (sk) |
| ES (2) | ES2316681T3 (sk) |
| HU (2) | HU226671B1 (sk) |
| ID (1) | ID24472A (sk) |
| IL (1) | IL131640A0 (sk) |
| MY (1) | MY120725A (sk) |
| NO (1) | NO328062B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ337443A (sk) |
| PL (3) | PL208480B1 (sk) |
| PT (2) | PT969816E (sk) |
| SK (1) | SK284919B6 (sk) |
| TW (1) | TWI221778B (sk) |
| WO (1) | WO1998041193A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA982254B (sk) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9723985D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE9804000D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New composition of matter |
| SE9804001D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | New process |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| GB9903759D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9904919D0 (en) * | 1999-03-03 | 1999-04-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2382216A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Xian Ming Zeng | Method to produce powders for pulmonary or nasal administration |
| GB0009612D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic formulations |
| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009609D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic compositions |
| FI20002177A0 (fi) * | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Orion Yhtymae Oyj | Uusi yhdistelmä astman hoitoon |
| FI20002216A0 (fi) * | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon |
| FI20002215A0 (fi) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
| US6667344B2 (en) | 2001-04-17 | 2003-12-23 | Dey, L.P. | Bronchodilating compositions and methods |
| US20030055026A1 (en) | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
| ITMI20012174A1 (it) * | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Univ Parma | Polvere per somministrazione nasale di farmaci |
| US7931022B2 (en) | 2001-10-19 | 2011-04-26 | Respirks, Inc. | Method and apparatus for dispensing inhalator medicament |
| EP1452179A1 (en) * | 2003-02-27 | 2004-09-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid |
| TWI359675B (en) | 2003-07-10 | 2012-03-11 | Dey L P | Bronchodilating β-agonist compositions |
| CA2534693A1 (en) * | 2003-08-05 | 2005-02-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for inhalation comprising steroids and a betamimetic |
| US7318925B2 (en) | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
| JP2007521232A (ja) | 2003-08-08 | 2007-08-02 | アブジェニックス・インコーポレーテッド | 副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）に対する抗体およびその使用 |
| WO2005030220A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Schering Corporation | Pulmonary disease treatment |
| WO2005044187A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same |
| ATE399536T1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| EP1691786A1 (en) * | 2003-12-04 | 2006-08-23 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| SE528121C2 (sv) * | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
| IL168603A (en) * | 2005-05-16 | 2011-05-31 | Resdevco Res And Dev Co | Pharmaceutical or cosmetic composition for the prevention and treatment of irritation of mucous cells or skin cells |
| DE102006030166A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tempern |
| DE102006053375A1 (de) * | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mischung von Pulvern |
| TW201024034A (en) | 2008-12-30 | 2010-07-01 | Saint Gobain Abrasives Inc | Bonded abrasive tool and method of forming |
| CN102458372A (zh) * | 2009-04-24 | 2012-05-16 | 先灵公司 | 适用在干粉吸入器中的聚结物制剂 |
| US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
| TWI792140B (zh) | 2009-05-29 | 2023-02-11 | 美商沛爾醫療股份有限公司 | 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統 |
| GB0918150D0 (en) * | 2009-10-16 | 2009-12-02 | Jagotec Ag | Improved formulations |
| KR20130062268A (ko) * | 2010-04-21 | 2013-06-12 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 정전하가 감소된 입자를 제공하는 방법 |
| SG11201507286QA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Pearl Therapeutics Inc | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| JP6020489B2 (ja) | 2014-02-27 | 2016-11-02 | トヨタ自動車株式会社 | 昇圧コンバータ及びその制御方法 |
| CA2965759C (en) | 2014-10-31 | 2023-12-12 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Powdered polypeptides with decreased disulfide impurities comprising divalent cationic materials |
| JP7015549B2 (ja) * | 2016-01-08 | 2022-02-03 | セロン ファーマシューティカルズ， インク | ７－アゾニアビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体の乾燥粉末吸入器組成物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1520247A (en) | 1974-08-10 | 1978-08-02 | Fisons Ltd | Pelletised medicament formulations |
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
| DE59100388D1 (de) * | 1990-01-29 | 1993-10-28 | Ciba Geigy | Verfahren und Vorrichtung zur Dosierung eines feinkörnigen Pulvers. |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| SE9101090D0 (sv) * | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| WO1993011773A1 (en) * | 1991-12-18 | 1993-06-24 | Aktiebolaget Astra | New combination of formoterol and budesonide |
| UA27961C2 (uk) * | 1992-12-18 | 2000-10-16 | Шерінг Корпорейшн | Інгалятор для порошкових ліків |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| ES2166786T3 (es) * | 1993-10-01 | 2002-05-01 | Astrazeneca Ab | Procedimiento i. |
| PE44995A1 (es) * | 1994-01-27 | 1995-12-18 | Schering Corp | Furoato de mometasona para el tratamiento de las enfermedades pulmonares y de las vias respiratorias |
| SK76797A3 (en) * | 1994-12-22 | 1998-02-04 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, pth |
-
1998
- 1998-03-16 AT AT98911423T patent/ATE284677T1/de active
- 1998-03-16 JP JP54053098A patent/JP3901738B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CA CA002282360A patent/CA2282360C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 EP EP08020312.8A patent/EP2036544B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 IL IL13164098A patent/IL131640A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 PT PT98911423T patent/PT969816E/pt unknown
- 1998-03-16 PL PL386407A patent/PL208480B1/pl unknown
- 1998-03-16 DK DK03020466T patent/DK1393721T3/da active
- 1998-03-16 ID IDW991069A patent/ID24472A/id unknown
- 1998-03-16 EP EP98911423A patent/EP0969816B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DE DE69828155T patent/DE69828155T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 ES ES03020466T patent/ES2316681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 AT AT03020466T patent/ATE415149T1/de active
- 1998-03-16 CA CA2706634A patent/CA2706634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 WO PCT/US1998/003799 patent/WO1998041193A1/en not_active Ceased
- 1998-03-16 CN CNB200410032204XA patent/CN100518718C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 CN CNB988052806A patent/CN1149076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 AU AU65378/98A patent/AU741783B2/en not_active Expired
- 1998-03-16 PL PL335742A patent/PL192441B1/pl unknown
- 1998-03-16 CN CNB200610099982XA patent/CN100548277C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 DK DK98911423T patent/DK0969816T3/da active
- 1998-03-16 DE DE69840277T patent/DE69840277D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 PL PL378647A patent/PL204480B1/pl unknown
- 1998-03-16 CA CA2481868A patent/CA2481868C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 KR KR10-1999-7008578A patent/KR100386055B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 SK SK1280-99A patent/SK284919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 HU HU0002029A patent/HU226671B1/hu unknown
- 1998-03-16 HU HU0600845A patent/HU230274B1/hu unknown
- 1998-03-16 ES ES98911423T patent/ES2234102T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 NZ NZ337443A patent/NZ337443A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 PT PT03020466T patent/PT1393721E/pt unknown
- 1998-03-16 CZ CZ19993233A patent/CZ295460B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 EP EP03020466A patent/EP1393721B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-17 AR ARP980101197A patent/AR011986A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 TW TW087103951A patent/TWI221778B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-17 MY MYPI98001155A patent/MY120725A/en unknown
- 1998-03-17 ZA ZA982254A patent/ZA982254B/xx unknown
-
1999
- 1999-09-17 NO NO19994519A patent/NO328062B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-06 JP JP2006060355A patent/JP2006152000A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-08-02 JP JP2010174015A patent/JP5523240B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2010-08-02 JP JP2010174016A patent/JP2010248260A/ja not_active Withdrawn
-
2011
- 2011-01-10 CL CL2011000050A patent/CL2011000050A1/es unknown
-
2013
- 2013-11-29 JP JP2013247234A patent/JP2014037446A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2036544B1 (en) | Dosage form of powder agglomerates | |
| US7687073B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
| US8173172B2 (en) | Preparation of powder agglomerates | |
| HK1061359B (en) | Dosage form of powder agglomerates | |
| HK1122747A (en) | Dosage form of powder agglomerates | |
| HK1021323B (en) | Preparation of powder agglomerates | |
| MXPA99008581A (en) | Preparation of powder agglomerates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP., RAHWAY, NJ, US Effective date: 20121108 |
|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20180316 |