PT1393721E - Forma de dosagem de aglomerados de pó - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 393 721/PT DESCRIÇÃO "Forma de dosagem de aglomerados de pó"
Campo da invenção A presente invenção refere-se de uma maneira geral à formação de aglomerados. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao domínio da concepção de formas farmacêuticas de dosagem e, em particular, à produção de formas únicas de dosagem de aglomerados para administração de agentes farmacologicamente activos a pacientes. As formulações de acordo com esta invenção estão particularmente bem adaptadas para inalação oral e/ou nasal.
Introdução à invenção
Existem vários métodos conhecidos de tratamento de doenças e de condições das vias aéreas respiratórias superiores e inferiores e dos pulmões. Estas condições incluem, por exemplo, asma e rinite. Uma dessas técnicas envolve a administração tópica de determinados fármacos ou agentes farmacologicamente activos, tais como, por exemplo, furoato de mometasona, nas vias aéreas respiratórias ou pulmões numa forma imediatamente utilizável. 0 furoato de mometasona é um anti-inflamatório esteróide topicamente eficaz. A terapia de inalação oral é um método de administração destes fármacos topicamente activos. Esta forma de administração do fármaco envolve a administração oral de um fármaco em pó seco directamente na área atingida, numa forma facilmente disponível para benefícios imediatos.
No entanto, a terapia de inalação é um sistema de dosagem particularmente exigente que envolve uma série singular de problemas relacionados com o desempenho e concepção. Um desses problemas relaciona-se com a precisão e repetibilidade da dose. É necessário garantir que o fármaco seja administrado todas as vezes na mesma quantidade. Além disso, ao contrário de comprimidos, cápsulas e pomadas, a terapia de inalação oral deve ter em atenção não só a própria 2
ΕΡ 1 393 721/PT forma de dosagem, mas também o dispositivo de administração e a interacção entre estes. Basta considerar os pulverizadores nasais de venda livre para compreender este problema. Quando se comprime uma garrafa de pressionar convencional, é difícil aplicar a mesma quantidade de força todas as vezes. Mesmo uma ligeira diferença em vigor pode resultar em diferenças na quantidade de medicamento administrado. Até com o tipo um pouco mais consistente de nebulizadores do tipo bomba podem ocorrer variações em dosagem. Embora tais variações não constituam geralmente um problema quando se administra sprays nasais de venda livre, estas devem ser minimizadas sempre que possível quando se administram medicamentos prescritos para condições graves tais como asma. Os perigos de sobremedicação ou submedicação e as consequências deste tipo de desvios indesejados podem ser sérias. 0 problema torna-se ainda mais complexo quando os tamanhos das doses são tão pequenos como aqueles que normalmente se encontram em terapia de inalação oral.
Para ajudar a mitigar estes problemas, empresas como a Corporação Schering desenvolveram complexos sistemas inaladores de alta precisão para administração de medicamentos em pó, tais como aqueles descritos na Publicação Internacional PCT No. WO 94/14492, publicada em 7 de Julho de 1994 e cujo texto é aqui incorporado por referência. Estes sistemas inaladores foram concebidos para dosear uma dose exacta de um medicamento em pó usando um orifício de dosagem com um determinado tamanho. 0 orifício é completamente cheio com o fármaco antes de administração, e a seguir o conteúdo inteiro do orifício de dosagem é administrado ao paciente através de um bocal. 0 orifício de dosagem é depois cheio novamente para a próxima dose. Estes dispositivos foram concebidos especificamente para eliminar, tanto quanto possível, erros humanos e a variabilidade induzida mecanicamente na dosagem.
Embora estes dispositivos representem um avanço significativo em terapia de inalação oral, ainda há circunstâncias em que os problemas persistem. Estes devem-se frequentemente às propriedades do agente farmacologicamente activo e à sua interacção com o inalador. Por exemplo, alguns fármacos não são "fluidez livre" e isto pode tornar difícil a 3 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ passagem do fármaco desde o reservatório de armazenagem até ao orifício de dosagem para doseamento antes de administração a partir do inalador. Outros fármacos podem sofrer de problemas de carga electrostática ou podem apresentar um grau inaceitável de força coesa. Estes fármacos podem ser "aderentes" mesmo quando na forma de pó. Podem entupir o inalador/aplicador, afectando a sua capacidade para dosear adequadamente a quantidade pretendida de medicação. Este tipo de pó pode também aderir ao bocal do aplicador, reduzindo assim a quantidade de medicação efectivamente administrada. Isto é muitas vezes referido como "suspenso" (hang up) . Os fármacos podem igualmente ser do tipo "fofo", tornando um verdadeiro desafio o manuseamento e carregamento de suficiente fármaco no orifício de dosagem. Para tornar tudo ainda pior, estas e outras propriedades físicas dos diversos agentes farmacologicamente activos podem variar num único lote de material. Isto pode anular todas as tentativas de compensação.
Problemas parecidos podem também resultar do pequeno tamanho das partículas que são geralmente usadas em terapia de inalação. A terapia de inalação normalmente envolve fármacos com partículas na ordem de 10 pm ou menos. Isso assegura a penetração adequada do medicamento nos pulmões do paciente assim como uma boa cobertura tópica. A fim de proporcionar a administração adequada destes medicamentos, tem de se manter um controlo apertado no tamanho das partículas do fármaco. No entanto, pós deste tamanho podem ser extremamente difíceis de manusear sobretudo quando são necessárias pequenas doses. Normalmente, estes pós não são de fluidez livre e são de natureza leve, poeirenta ou do tipo fofo, criando problemas durante o manuseamento, processamento e armazenagem. Além disso, pode ser difícil carregar o orifício do inalador de uma maneira repetida e exacta com estes materiais. Assim, não só as propriedades do fármaco, mas também o tamanho requerido das partículas terapêuticas podem, em conjunto, causar problemas consideráveis em termos de manipulação e de dosagem.
Um método para melhorar a capacidade de administração de medicamentos na forma de pó fino consiste em incluir excipientes secos tais como, por exemplo, lactose seca. No 4 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ entanto, determinou-se que quando são necessárias doses particularmente pequenas de medicação, tais como, por exemplo, inferiores a cerca de 100-200 pg de fármaco, a inclusão de excipientes convencionais pode não compensar de forma adequada os problemas associados à utilização de fármacos de partículas finas. Além disso, os excipientes secos que são vulgarmente utilizados, de uma forma geral têm um tamanho de partícula que é significativamente maior do que o tamanho de partícula do fármaco. Infelizmente, a utilização destas partículas grandes pode ter um impacto significativo na quantidade de fármaco administrado de dose para dose. Além disso, os benefícios pretendidos da utilização destes excipientes diminuem à medida que o tamanho da dose diminui. Portanto, a suspensão ou retenção do fármaco no dispositivo doseador ou no bocal de inalação e outras questões de manuseamento, podem tornar-se num grande problema.
Alternativamente, os produtos de fármacos podem ser processados de modo a formar aglomerados ou granulados que são geralmente mais volumosos e de maior fluidez. Na Publicação Internacional PCT No. WO 95/09616, publicada em 13 de Abril de 1995, revela-se um método de aglomeração de fármacos. Conforme aqui descrito, aglomerados de medicamentos na forma de pó finamente dividido, tais como pós micronizados com um tamanho de partícula inferior a 10 pm, podem ser produzidos sem necessidade de ligantes. No entanto, podem ser formados com excipientes. Estes aglomerados podem ser administrados por meio de um inalador para medicamentos em pó. A possibilidade de formar partículas sem ligante é importante para a terapia de inalação e pode constituir uma grande vantagem em relação a outras técnicas de formação de aglomerados que utilizam água ou outros ligantes tradicionais. Os aglomerados de fármacos puros podem oferecer grandes vantagens à formulação e manuseamento de pós. Verificou-se, contudo, que em doses de aproximadamente 100-200 pg e inferiores, de um fármaco tal como furoato de mometasona, os aglomerados de fármacos puros podem sofrer de suspensão e a variabilidade de dosagem pode ser um verdadeiro problema. Mesmo em sistemas de dosagem projectados para fornecer doses relativamente maiores de agente farmacologicamente activo, tais como, por exemplo, cerca de 5
ΕΡ 1 393 721/PT 400 pg ou mais, os resultantes aglomerados de fármaco puro podem ainda sofrer de problemas integridade. Estes aglomerados são ainda relativamente macios e podem ser esmagados durante o doseamento, resultando em variabilidade de dosagem. O material pode também ser desagregado bastante facilmente, por exemplo, ao deixar cair o inalador de uma altura de cerca de 122 cm (quatro pés) . Isto resulta na formação prematura de partículas mais pequenas que são difíceis de manusear. E, na verdade, foi a dificuldade de manuseio de fármacos de partículas finas que exigiu a aglomeração em primeiro lugar.
No caso de se utilizarem aglomerados contendo ligante, estes aglomerados podem ser produzidos pelos métodos descritos, por exemplo, na Patente US No. 4161516 e na Patente GB 1520247, as quais divulgam a utilização de certos materiais ligantes, incluindo água, na produção de aglomerados para inalação oral. De acordo com os processos aqui descritos, o teor de humidade de certos fármacos micronizados "auto-aglomerantes" ou higroscópicos é aumentado antes da aglomeração. Depois do teor de água do pó micronizado ter sido elevado ao nível desejado, este é aglomerado. Os materiais não higroscópicos devem ser ligados com ligantes mais tradicionais tal como ali descrito. Do mesmo modo, WO 95/05805 divulga um processo de formação de aglomerados onde uma mistura homogénea de materiais micronizados é tratada com vapor de água para eliminar qualquer conteúdo amorfo conversível que pode desestabilizar posteriormente. Após o tratamento com vapor de água, o material, então na forma cristalina, é aglomerado. No entanto, este pedido adverte que se a exposição ao vapor for levada a cabo depois da aglomeração, o produto será “inútil num dispositivo de inalação." O efeito da humidade nas características de formação de comprimidos de lactose anidra é analisado por Sebhatu, Elamin e Ahlneck em "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics of Spray Dried (15% Amorphous) Lactose", Pharmaceutical Research, Vol. 11, No. 9, pp. 1233-1238 (1994) . No entanto, este artigo não analisa nem a formação de aglomerados, nem a produção de aglomerados que podem dar origem a uma "fracção de partículas finas" aceitável, também 6
ΕΡ 1 393 721/PT conhecida como "fracçao respirável", quando administrados como componente de terapia de inalação oral.
No artigo de Sebhatu et al., o conteúdo amorfo é determinado por um método que se encontra integralmente descrito por T. Sebhatu, M. Angberg e C. Ahlneck em "Assessment of the Degree of Disorder in Crystalline Solids by Isothermal Microcalorimetry", International Journal of Pharmaceutics, Vol. 104, pp. 135-144 (1994). Um microcalorimetro isotérmico é utilizado para determinar o calor especifico de cristalização da lactose totalmente amorfa e, em seguida, a "percentagem de desordem" (identificada aqui, para fins da presente invenção, como "percentagem de conteúdo amorfo conversível") é determinada dividindo o calor específico de cristalização de uma amostra parcialmente amorfa pelo valor anteriormente obtido para o material totalmente amorfo, multiplicando em seguida por 100. O equipamento descrito para levar a cabo estas medições é adequado para utilização na presente invenção.
Sumário da invenção
Proporciona-se um aglomerado melhorado e um processo para produzir o mesmo. Na sua concepção, a presente invenção tira partido da utilização de um ligante sólido combinado com partículas finas de fármaco e das características amorfas que podem ser conferidas ao ligante sólido e/ou ao fármaco. Isto acontece justamente quando outros pretendem eliminar tais características. A presente invenção origina igualmente aglomerados cristalinos únicos de um primeiro material e de um ligante sólido que são de fluidez livre, suficientemente volumosos e suficientemente estáveis para serem manuseados, doseados e administrados mesmo em doses extremamente pequenas. Ao mesmo tempo, a força de ligação entre as partículas do aglomerado não é suficientemente forte para impedir que os aglomerados se desfaçam ao serem administrados através de um inalador, de modo a proporcionar uma fracção aceitável de partículas finas. Tudo isto é substancialmente conseguido sem utilizar um ligante adicional mais convencional.
Em particular, proporciona-se um processo de produção de aglomerados. O processo inclui proporcionar partículas de pelo menos um primeiro material, geralmente um agente 7
ΕΡ 1 393 721/PT farmacologicamente activo, e proporcionar partículas de pelo menos um ligante sólido. Pelo menos um destes tipos de partículas, do fármaco ou do sólido ligante, inclui como componente uma quantidade pré-seleccionada de um conteúdo amorfo conversível que é suficiente para, mediante a sua cristalização, permitir a formação de aglomerados geralmente cristalinos. 0 pré-determinado conteúdo conversível amorfo do ligante e/ou do fármaco pode ser convertido para uma forma cristalina ao ser exposto a um estímulo pré-seleccionado que inclui a humidade, entre outros factores.
As partículas são aglomeradas em seguida, mantendo a quantidade previamente seleccionada ou determinada de conteúdo amorfo conversível. Depois de a aglomeração estar concluída, o conteúdo amorfo conversível no interior dos aglomerados é exposto ao estímulo seleccionado e é convertido para uma forma cristalina. Por “cristalino" entende-se os aglomerados da presente invenção que ainda contêm algum conteúdo amorfo, predominantemente fase amorfa não conversível, com ou sem alguma quantidade de conteúdo amorfo conversível não convertido. Este último é para ser minimizado. Sem querer estar vinculado por qualquer teoria científica em particular, acredita-se que a conversão do conteúdo amorfo conversível cria ligações cristalinas entre as partículas. Estas ligações são suficientemente fortes para conservar a integridade dos aglomerados durante o manuseamento, armazenagem e doseamento. No entanto, não são tão fortes que não possam ser superadas por inaladores comercialmente disponíveis de modo a proporcionar uma fracção aceitável de partículas finas durante a administração.
Um aspecto importante da presente invenção é que os aglomerados contêm um certo teor de conteúdo amorfo conversível durante a sua formação. "Conversível" significa que o conteúdo amorfo, quando exposto a certos estímulos pré-determinados ou pré-seleccionados, converter-se-á da forma amorfa para a forma cristalina. Este conteúdo amorfo conversível pode estar presente como componente do fármaco, componente do ligante sólido, ou de ambos. A distribuição do conteúdo amorfo sobre as partículas não é geralmente importante desde que suficiente conteúdo amorfo conversível se encontre presente, de preferência bastante homogeneamente por todo o sistema. 8
ΕΡ 1 393 721/PT Ο facto de o ligante sólido poder ou não conter algum conteúdo amorfo conversível não é importante em si. Nesses casos, o ligante sólido ainda oferece algumas propriedades vantajosas aos aglomerados resultantes em termos da sua capacidade para fluir livremente, densidade aparente, resistência e capacidade para evitar suspensão.
Numa concretização mais preferida, o método de produção de aglomerados de um agente farmacologicamente activo inclui as etapas de proporcionar pelo menos um agente farmacologicamente activo com um tamanho médio de partícula inferior a cerca de 10 pm e pelo menos um ligante sólido. Preferivelmente, a maior parte do ligante sólido também se encontra na forma de partículas inferiores a cerca de 10 pm. Geralmente, o ligante possui uma guantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível gue é suficiente para permitir a formação de aglomerados com o agente farmacologicamente activo após cristalização por exposição a um estímulo pré-seleccionado tal como a humidade atmosférica. O próximo passo envolve formar uma mistura substancialmente homogénea das partículas mantendo a quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível. A mistura é então aglomerada mantendo ainda a quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo. Finalmente, o conteúdo amorfo conversível do ligante sólido e/ou do fármaco no interior dos aglomerados é convertido para a forma cristalina por exposição ao estímulo seleccionado. Os aglomerados resultantes são de livre fluidez e são caracterizados por pontes ou ligações entre as partículas, tais como, por exemplo, entre o agente farmacologicamente activo e o ligante sólido, (ou mesmo entre as próprias partículas do ligante sólido), as quais são suficientemente fortes para resistir ao manuseamento, mas não tão fortes que não permitam a administração de uma fracção aceitável de partículas finas de partículas livres do agente farmacologicamente activo. O resultado deste aspecto preferido da presente invenção é a criação de uma forma dosagem de um agente farmacologicamente activo útil como parte de terapia de inalação oral e/ou nasal. A forma de dosagem inclui aglomerados de partículas do agente farmacologicamente activo e de partículas do ligante sólido cristalino. As partículas 9 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ possuem de preferência um tamanho médio de partícula igual ou inferior a 10 pm. A razão entre o fármaco e o ligante no aglomerado pode variar muito dependendo da quantidade de fármaco a ser administrada, da fracção desejada de partículas finas e da quantidade e distribuição relativa de conteúdo amorfo conversível presente como componente do fármaco e/ou ligante. De facto, a razão de fármaco para ligante pode variar entre cerca de 1000:1 e 1:1000 (fármaco:ligante). No entanto, de preferência, os fármacos estão presentes numa razão entre 100:1 e 1:500, e ainda de maior preferência entre 100:1 a 1:300. O tamanho dos aglomerados geralmente varia entre cerca de 100 e cerca de 1500 pm, com um tamanho médio entre 300 e 1000 pm. A densidade aparente dos resultantes aglomerados situa-se entre cerca de 0,2 e cerca de 0,4 g/cm3. De preferência, a razão de fármaco para ligante sólido varia entre cerca de 20:1 e cerca de 1:20, e mais preferivelmente entre 1:3 e 1:10. Igualmente de preferência, os aglomerados têm um tamanho médio entre cerca de 300 e cerca de 800 pm, e de maior preferência entre cerca de 400 e cerca de 700 pm.
Noutro aspecto da presente invenção proporciona-se um aglomerado intermediário útil para produzir uma forma de dosagem de um aglomerado cristalino fluido de um agente farmacologicamente activo. O aglomerado intermediário inclui partículas de um agente farmacologicamente activo e partículas de ligante sólido, de preferência lactose anidra. As partículas de ligante e/ou do fármaco incluem uma quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível que é suficiente para permitir a formação de aglomerados cristalinos mediante exposição a um estímulo pré-seleccionado. As partículas do agente farmacologicamente activo e as partículas do ligante têm um tamanho médio de partícula de aproximadamente 10 pm ou inferior, e cada um é proporcionado numa razão entre cerca de 100:1 e cerca de 1:500 e, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 100:1 e cerca de 1:300. O tamanho dos aglomerados resultantes varia entre cerca de 100 pm e cerca de 1500 pm e têm um tamanho médio entre 300 e 1000 pm. A sua densidade aparente geralmente varia entre cerca de 0,2 e cerca de 0,4 g/cm3. 10
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Estes aglomerados intermediários são demasiado fracos para resistir ao manuseamento normal e, portanto, não são adequados para uma forma de dosagem. Têm igualmente uma taxa relativamente alta de suspensão no bocal de um inalador e não são estáveis. Com o tempo, convertem-se a uma forma cristalina de um modo não controlado. Isto produz um maior nivel de variabilidade em termos de força de ligação e uniformidade de dosagem. No entanto, estes aglomerados amorfos são muito úteis para produzir formas de dosagem cristalinas em que, pelo menos praticamente todo o conteúdo amorfo conversível, é convertido na forma cristalina por exposição a um estímulo pré-seleccionado.
Um aspecto particularmente preferido é a disponibilização de um método que vai garantir um maior grau de uniformidade à dosagem de doses orais muito pequenas de agentes farmacologicamente activos ou fármacos inalados oralmente (cerca de 400 yg ou menos do fármaco). O método inclui dosear uma dose de aglomerado de um agente farmacologicamente activo como descrito anteriormente e administrar essa dose de aglomerado de agente farmacologicamente activo a um paciente com sua necessidade.
Proporciona-se igualmente uma dose calibrada de um agente farmacologicamente activo útil para administração em terapia de inalação oral. A dose calibrada pode variar muito em tamanho, incluindo, por inalação, até um máximo de cerca de 50000 yg de agente farmacologicamente activo. A capacidade para acomodar uma gama tão vasta de níveis de dosagem é um resultado directo das vantagens que advêm da utilização da presente invenção no fabrico de aglomerados. No entanto, a presente invenção é mais útil no contexto de doses muito pequenas, incluindo até cerca de 400 pg de particulado de um agente farmacologicamente activo, sendo o restante ligante de lactose. Mais particularmente, a dose contém cerca de 100 yg de agente farmacologicamente activo ou menos. Estes niveis mais pequenos de dosagem são os mais exigentes quanto às formas de dosagem. A inalação oral de um agente farmacologicamente activo, conforme anteriormente mencionado, pode ser exigente não só em termos de equipamento de dosagem, mas também de 11
ΕΡ 1 393 721/PT formulações. Verifica-se que é necessário que a forma de dosagem satisfaça simultaneamente um certo número de critérios, muitos dos quais se pensava serem mutuamente exclusivos. Por exemplo, é muito importante que os aglomerados se formem de uma maneira altamente repetivel e consistente com pouca variação em termos de tamanho, teor de fármaco e força de ligação entre as partículas. Os aglomerados devem também ser suficientemente sólidos para poderem ser trabalhados, peneirados, esferoidizados e de outra forma manipulados sem se desfazerem. Ao mesmo tempo, os aglomerados devem ser suficientemente fracos para permitir que se dividam durante a inalação e dêem origem, na medida do possível, a pequenas e livres partículas de fármacos de um modo terapeuticamente eficaz. Noutro exemplo, os aglomerados devem ser suficientemente fluidos para poderem ser carregados num inalador, doseados por este e administrados, ficando retido o menor resíduo possível. No entanto, a formação de aglomerados de materiais intrinsecamente fluidos pode ser difícil.
Um dos aspectos mais interessantes da presente invenção é perceber que a tentativa de equilibrar estes tão frequentemente concorrentes critérios de desempenho não é possível nem necessária. Em vez disso, a invenção usa certas propriedades quando essas propriedades são vantajosas. Só quando os mesmos atributos se tornam prejudiciais, é que se altera basicamente o aglomerado para eliminar inteiramente essas propriedades. No seu lugar, um novo aglomerado cristalino é formado. Este novo aglomerado não retém nenhuma dessas propriedades dos aglomerados anteriores que foram úteis para formar os aglomerados mas são prejudiciais à sua manipulação, doseamento e administração.
Em vez disso, os novos aglomerados, após conversão do conteúdo amorfo conversível do ligante sólido e/ou do fármaco, são de fluidez livre e muito consistentes em termos de tamanho e distribuição de tamanho do aglomerado. Além disso, os aglomerados são suficientemente resistentes para poderem ser manuseados, doseados, e até mesmo deixados cair dentro de um inalador sem as consequências adversas encontradas na arte anterior. Ao mesmo tempo, quando utilizados em conjugação com um inalador que gere força 12
ΕΡ 1 393 721/PT suficiente, a integridade estrutural destes resistentes aglomerados pode ser suficientemente desfeita para dar origem a uma fracção aceitável de partículas finas.
Assim, de acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se um aglomerado cristalino de um fármaco com um tamanho médio de partícula igual ou inferior a 10 pm e partículas de um ligante sólido. Estas partículas estão unidas como resultado da conversão de parte de uma região amorfa conversível quer do fármaco, quer do ligante, ou de ambos. Não é necessário um ligante adicional. Estes aglomerados são proporcionados em associação com um inalador nasal ou oral que é configurado de forma a proporcionar uma fracção de partículas finas de partículas de fármaco de, pelo menos, 10%. Em geral, os aglomerados resultantes têm uma resistência ao esmagamento entre cerca de 50 mg e cerca de 5000 mg. Mais preferivelmente, os aglomerados cristalinos de acordo com a presente invenção, têm uma resistência ao esmagamento entre cerca de 200 mg e cerca de 1500 mg. Assim, o inalador usado para a dosagem destes aglomerados terá de apresentar, no mínimo, força suficiente para superar a resistência inerente ao aglomerado de modo a se obter uma fracção de partículas finas de, pelo menos, cerca de 10% ou mais. Isto significa que pelo menos 10% do fármaco será reduzido a uma fracção de partículas finas de partículas com um tamanho de 6,8 pm ou inferior. Não deverá causar nenhuma surpresa se um inalador configurado para fornecer uma fracção de partículas finas do fármaco de, pelo menos, 10% quando a resistência do aglomerado é de 5000 mg, o mesmo inalador irá proporcionar uma fracção de partículas finas muito maior se for usado para aglomerados de acordo com a presente invenção com uma resistência de, por exemplo, 500 mg.
Verificou-se igualmente que proporcionando um ligante sólido com um tamanho de partícula semelhante ao tamanho das partículas do fármaco, é possível obter uma distribuição substancialmente homogénea do fármaco em cada dose calibrada, mesmo quando as doses de fármaco calibradas são tão pequenas como cerca de 400 mg ou menos.
Em suma, verificou-se que se podem obter propriedades desejáveis ao converter o conteúdo amorfo do ligante ou do 13
ΕΡ 1 393 721/PT fármaco para uma forma cristalina dentro do aglomerado pré-formado, uma vez completa a aglomeração. Quando o conteúdo amorfo dos aglomerados é convertido à forma cristalina, os aglomerados tornam-se estáveis. Estes são, de facto, menos sensíveis a factores tais como a humidade e temperatura. 0 material cristalino é também de fluidez livre e exibe suspensão reduzida em relação aos mesmos aglomerados antes da conversão. Torna-se mais fácil carregar e esvaziar um orifício de dosagem e, por isso, obtém-se um doseamento consistente. Isto, acoplado com uma estabilidade e uma homogeneidade elevadas, torna possível a dosagem consistente de doses muito pequenas.
Assim, verificou-se que pela presente invenção é possível proporcionar materiais que são idealmente adequados para aglomeração apenas quando for necessário aglomerar estes materiais, e é também possível produzir aglomerados que são idealmente adequados para administrar substâncias farmacologicamente activas através de um sistema de inalação oral.
Outro aspecto importante da presente invenção é uma mudança na percepção convencional sobre o teor amorfo das partículas. Na indústria, há muito que se sabe sobre o carácter amorfo que é conferido a determinados materiais por processos tais como micronização, secagem por pulverização, secagem por congelação e moagem com bolas. Algum grau de carácter amorfo é inevitavelmente conferido aos materiais quando o tamanho das partículas é reduzido utilizando estas técnicas. No entanto, devido à variabilidade que pode resultar de tais materiais amorfos, a indústria tem há muito procurado uma maneira de minimizar ou eliminar a formação de conteúdo amorfo durante a produção de micropartícuias.
De facto, é sobre isto mesmo que trata o documento WO 95/05805. O pedido PCT visa formar, tanto quanto possível, uma mistura homogénea de partículas de características tão uniformes quanto possível, de modo a garantir a produção de aglomerados, com um tamanho mais rigorosamente controlado. A teoria é de que a homogeneidade em termos de tamanho de partícula, mistura de partículas e cristalinidade, torna mais fácil o controlo do tamanho e da composição dos aglomerados 14
ΕΡ 1 393 721/PT resultantes. Assim, adiciona-se humidade às partículas, antes da aglomeração, para assegurar que todo o seu conteúdo amorfo conversível é convertido à forma cristalina.
No entanto, de acordo com a presente invenção, verificou-se que o carácter amorfo do fármaco e/ou do ligante pode ser aproveitado em vantagem do formulador. Ao utilizar o conteúdo amorfo da mistura como ligante, a necessidade de novos ligantes pode ser eliminada. Porém, isto só pode ser conseguido quando a aglomeração ocorre antes da exposição a quantidades significativas de humidade atmosférica. Depois das partículas terem sido expostas à humidade, a conversão do conteúdo amorfo conversível irá impedir a aglomeração em estado sólido e a formação de ligações intercristalinas directas.
Além disso, verificou-se que conferir tal conteúdo amorfo às partículas por si só não é suficiente. Isto é há muito sabido no caso de fármacos micronizados. No entanto, devido à estabilidade natural de muitos fármacos, estes não podem ser facilmente transformados em aglomerados cristalinos como é referido a seguir. Pelo contrário, constatou-se que conferindo algum carácter amorfo a um ligante sólido, um ligante que seja facilmente reconvertido à forma cristalina, as vantagens da presente invenção podem ser realizadas. Verificou-se que a utilização de um material sólido metaestável como ligante oferece vantagens tanto quando o ligante se encontra na sua forma amorfa como na sua forma cristalina, desde que as diversas formas sejam utilizadas deliberadamente e no momento certo.
Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um gráfico que ilustra a absorção de água pelos aglomerados da presente invenção quando expostos à humidade, antes e depois de serem submetidos a conversão. A Figura 2 é um diagrama de blocos que ilustra um esquema de fabrico para aglomerados de lactose apenas, ou de furoato de mometasona e lactose. 15
ΕΡ 1 393 721/PT A Figura 3 é um gráfico que ilustra os resultados de um ensaio de queda de 122 cm (48 pol.), onde: ° é o inalador 1, • é o inalador 2, é o inalador 3, ▼ é o inalador 4, □ é o inalador 5, é o inalador 6, Δ é o inalador 7, A é o inalador '(D O 00 o inalador 9, ♦ é o inalador 10. A Figura 4 é um gráfico que ilustra os resultados de um controlo para um ensaio de queda de 122 cm (48 pol.), onde: o é o inalador 1, • é o inalador 2, é o inalador 3, ▼ é O inalador 4, □ é o inalador 5, é o inalador 6, Δ é O inalador 7, A é o inalador 8, 0 é o inalador 9, ♦ é 0 inalador 10.
Descrição pormenorizada da invenção
Um aglomerado de acordo com a presente invenção é uma massa de pequenas partículas unidas. Os aglomerados incluem, pelo menos, um primeiro material e, pelo menos, um ligante sólido. De acordo com a presente invenção, o primeiro material pode ser qualquer coisa, tal como a presente invenção pode, de facto, ser amplamente utilizada para produzir aglomerados de fluidez livre para qualquer aplicação, incluindo, medicina, cosméticos, alimentos e aromatizantes, e coisas do género. No entanto, de preferência, o primeiro material é um agente farmacologicamente activo ou fármaco que vai ser administrado a um paciente com necessidade de algum curso de tratamento. O agente farmacologicamente activo pode ser administrado profilaticamente como preventivo, ou no decurso de uma condição médica como tratamento ou cura.
De maior preferência, de acordo com a presente invenção, o agente farmacologicamente activo ou fármaco é um material que pode ser administrado na forma de pó seco ao sistema respiratório, incluindo os pulmões. Por exemplo, um fármaco de acordo com a presente invenção pode ser administrado para ser absorvido pela corrente sanguínea através dos pulmões. Mais preferivelmente, no entanto, o agente farmacologicamente activo é um fármaco em pó que é eficaz no tratamento de algumas condições dos pulmões ou do sistema respiratório de uma forma directa e/ou tópica. Os agentes farmacologicamente activos particularmente preferidos de acordo com a presente 16 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ invenção incluem, sem limitação, corticosteróides, tais como: furoato de mometasona; diproprionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; (22R) -6oí, 9a-difluoro-ΙΙβ, 21-di-hidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; tipredano e afins. Agonistas β (incluindo agonistas βι e β2), incluindo, sem limitação, salbutamol (albuterol) , terbutalina, salmeterol, e bitolterol, podem igualmente ser administrados. Formoterol (também conhecido como eformoterol) , por exemplo, como fumarato ou tartarato, um agonista β2-3άΓθηέ^ίοο altamente selectivo de longa acção com efeito broncoespasmolitico, é eficaz no tratamento de doenças pulmonares obstrutivas reversíveis de várias géneses, particularmente condições asmáticas. Outro agonista β de longa acção que pode ser administrado de acordo com a presente invenção é conhecido como TA-2005, identificado quimicamente como [R-(R*,R*)]-8-hidroxi-5-[l-hidroxi-2-[ [2-(4-(metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]monocloridrato de 2(1H)-quinolinona, também identificado com o número de registo 137888-11-0 do Chemical Abstracts Service e divulgado na Patente US No. 4579854, cujo texto é aqui incorporado por referência. Anticolinérgicos como brometo de ipratrópio e brometo de oxitrópio podem ser utilizados. Assim como também cromoglicato de sódio, nedocromil sódico e antagonistas de leucotrienos tais como Zafirlukast e Pranlukast. Bambuterol (por exemplo, como cloridrato), fenoterol (por exemplo, como bromoidrato), clenbuterol (por exemplo, como cloridrato), procaterol (por exemplo, como cloridrato), e broxaterol são agonistas β2-3ύ^ηέ^ίοο5 altamente selectivos que se podem administrar. Alguns destes compostos poderão ser administrados na forma de ésteres, sais, e solvatos farmacologicamente aceitáveis, tais como hidratos, ou solvatos destes sais ou ésteres, se houver. Pretende-se que o termo abranja as duas misturas racémicas, bem como um ou mais isómeros ópticos. O fármaco, de acordo com a presente invenção pode também ser uma proteína ou um péptido inaláveis tal como insulina, interferões, calcitoninas, hormonas paratiróides, o factor estimulante de colónias de granulócitos e afins. "Fármaco", tal como aqui empregue, pode referir-se a uma única entidade farmacologicamente activa, ou a combinações de quaisquer duas ou mais destas, sendo um exemplo de uma combinação útil uma forma de dosagem que 17 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ inclui tanto um corticosteróide como um agonista β. Um agente farmacologicamente activo preferido para utilizar de acordo com a presente invenção é o furoato de mometasona.
Para ser topicamente eficaz nos pulmões ou nas vias aéreas respiratórias superiores e/ou inferiores, é importante que o agente farmacologicamente activo seja administrado na forma de partículas com cerca de 10 pm ou menos. Ver "Task Group on Lung Dynamics, Deposition and Retention Models For Internai Dosimetry of the Human Respiratory Tract", Health Phys., 12, 173, 1966. A capacidade de uma forma de dosagem para efectivamente administrar partículas livres destas partículas de dimensões terapeuticamente eficazes traduz-se pela fracção de partículas finas. A fracção de partículas finas é, portanto, uma medida da percentagem de partículas unidas de fármaco libertadas como partículas de fármaco livres com um tamanho de partículas inferior a um determinado limiar durante a administração. A fracção de partículas finas pode ser medida por meio de um impactor multiestágios em fase líquida fabricado por Copley Instruments (Nottingham) LTD, seguindo os protocolos do fabricante. De acordo com a presente invenção, uma fracção de partículas finas aceitável é, pelo menos, 10% em peso do fármaco disponível como partículas livres, tendo um tamanho de partícula aerodinâmico de 6,8 pm ou menos, medido a um caudal de 60 litros por minuto. A quantidade de fármaco administrado varia com uma série de factores, incluindo, sem limitação, a idade, o sexo, o peso, a condição do paciente, o fármaco, o curso de tratamento, o número de doses por dia e afins. Para o furoato de mometasona, a quantidade de fármaco administrado por dose, ou seja, por inalação, situa-se geralmente entre cerca de 10,0 pg e cerca de 10 000 pg. Doses de 25 pg, 50 pg, 75 pg, 100 pg, 125 pg, 150 pg, 175 pg, 200 pg, 250 pg, 300 pg, 400 pg e/ou 500 pg são preferidas. O fármaco pode incluir algum ou todo o conteúdo amorfo conversível dos aglomerados como foi aqui referido. O ligante sólido de acordo com a presente invenção pode ser qualquer substância que pode ser proporcionada em, ou reduzida a, um tamanho de partícula aproximadamente 18
ΕΡ 1 393 721/PT congruente com o tamanho de partícula do agente farmacologicamente activo como anteriormente descrito. Por exemplo, os aglomerados de furoato de mometasona anidro USP serão, de preferência, fornecidos com partículas de pelo menos 80% <5 pm, e de pelo menos 95% ^10 pm (medido pela distribuição em volume). O ligante sólido, tal como lactose anidra NF, será fornecido com partículas de pelo menos 60% ^5 pm, pelo menos 90% <10 pm, e pelo menos 95% <20 pm. O tamanho médio de partícula é aproximadamente o mesmo para ambos e é inferior a 10 pm.
Na forma cristalina, ou seja, com todo, ou quase todo o conteúdo amorfo conversível do ligante sólido convertido à forma cristalina, o ligante deve ser estável, capaz de suportar e manter um aglomerado, e de ligar as partículas de agentes terapeuticamente activos de modo a que estes possam ser libertados como uma fracção de partículas finas. O ligante deve igualmente conferir ao aglomerado cristalino uma série de propriedades desejadas incluindo a densidade aparente, a resistência, características de fluidez livre, e estabilidade em armazenagem.
De preferência, o conteúdo amorfo conversível do ligante sólido, se de facto contiver algum, ou todo o conteúdo amorfo conversível do aglomerado, será convertido da sua forma amorfa à sua forma cristalina ao ser exposto a um estímulo previamente determinado ou seleccionado tal como a humidade atmosférica. Contudo, também se podem utilizar materiais que preenchem todos os requisitos anteriores e que sofrem conversão em resposta a outros estímulos pré-seleccionados, tais como, por exemplo, temperatura, radiação, vapor de solventes e afins. Os ligantes sólidos preferidos incluem poli-hidroxialdeídos, poli-hidroxicetonas e aminoácidos. Os poli-hidroxialdeídos e poli-hidroxicetonas preferidos são sacáridos hidratados e anidros incluindo, sem limitação, lactose, glicose, frutose, galactose, trealose, sacarose, maltose, rafinose, manitol, melezitose, amido, xilitol, manitol, mioinositol, seus derivados, e afins. incluem
Os aminoácidos particularmente preferidos glicina, alanina, betaína e lisina. 19
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Quando o fármaco é completamente cristalino, ou quando contém apenas conteúdo amorfo não conversível, o ligante sólido deve proporcionar todo o conteúdo amorfo do sistema de aglomerado e vice-versa. Não é necessário que o material do ligante sólido ou o fármaco tenham naturalmente um conteúdo amorfo, desde que este possa ser-lhes conferido de uma forma reversível. É possível que o fármaco, o ligante, ou ambos, contenham uma certa percentagem de conteúdo amorfo que não é conversível ou estável, nem nas condições de utilização e armazenagem, nem quando exposto aos estímulos pré-seleccionados. Este conteúdo amorfo estável não faz parte do conteúdo amorfo conversível anteriormente referido. Como é normalmente o caso, este conteúdo amorfo estável desempenha um papel na união entre partículas. No entanto, não contribui para a união entre partículas que resulta da conversão entre materiais amorfos e cristalinos de acordo com a presente invenção.
Assim, em algumas formulações tais como as que utilizam, por exemplo, furoato de mometasona, todo o conteúdo amorfo conversível é contribuído pelo ligante sólido. Como tal, tem de se proporcionar suficiente ligante sólido de modo a conferir suficiente conteúdo amorfo conversível ao sistema de aglomerado. No entanto, com outro fármaco tal como, por exemplo, sulfato de albuterol, que em si pode conter conteúdo amorfo conversível, pode ser possível utilizar um ligante sem conteúdo amorfo, ou utilizar uma mistura de ligante sólido contendo uma certa percentagem menor de conteúdo amorfo juntamente com o albuterol. Demasiado conteúdo amorfo conversível pode resultar em aglomerados que são demasiado compactos para originarem a desejável fracção de partículas finas. Geralmente, a quantidade de conteúdo amorfo no sistema deve variar entre cerca de 1 e cerca de 50% em peso, e mais preferivelmente, entre cerca de 3 e 30% em peso. Mais preferivelmente, a quantidade de conteúdo amorfo conversível no sistema variará entre cerca de 5 e cerca de 25% em peso. É igualmente aceitável caracterizar o conteúdo amorfo quer do ligante quer do fármaco, individualmente, em termos de percentagem de conteúdo amorfo do sistema. Assim, quando o ligante contém o conteúdo amorfo conversível total, e quando o ligante contém 20% do conteúdo amorfo e este se encontra 20 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ numa razao de 1:1 em peso com o fármaco, o conteúdo amorfo conversível total no sistema será de 10% em peso.
Algum carácter amorfo conversível pode ser conferido a certos materiais durante a redução de tamanho das suas partículas. Assim, por exemplo, ao micronizar lactose anidra num micronizador tal como o pulverizador a jacto MICRON-MASTER® disponível de Jet Pulverizer Co., Palmyra, Nova Jersey, é possível obter não apenas partículas do tamanho desejado, mas também conferir uma certa quantidade de conteúdo amorfo. Isto pode igualmente ser conseguido utilizando outros processos tradicionais de obter micropartículas tais como moagem, secagem por pulverização ou moagem com bolas. Refira-se a Briggner, Buckton, Bystrom and Darcy, "The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders", International Journal of Pharmaceutics, 105 (1994), pp. 125-135. No entanto, enquanto outros tentam minimizar o grau de conteúdo amorfo gerado, considerando-o um efeito secundário de uma maneira geral inevitável e inconveniente do processo de redução do tamanho de partícula, na presente invenção procura-se encorajar uma certa quantidade de conteúdo amorfo. A presente invenção visa igualmente controlar e manter o carácter amorfo do ligante sólido e/ou do fármaco durante um tempo específico no processo de aglomeração. Com este objectivo, certas medidas são tomadas para conferir uma quantidade pré-seleccionada de carácter amorfo e para manter o carácter amorfo do ligante sólido e/ou do fármaco. Por exemplo, quando se pulveriza lactose anidra utilizando um pulverizador a jacto como anteriormente referido, a pulverização é realizada a uma pressão considerável, tal como, por exemplo, entre cerca de 50 e cerca de 120 psig (3,45 a 8,27xl05 newton/m2) . Cerca de 80-100 psig (5,51 a 6,89χ105 newton/m2) é preferido. O emprego destas pressões elevadas resulta num ambiente de formação de partículas particularmente rigoroso que, em geral, aumenta a quantidade de conteúdo amorfo. Além disso, os requerentes utilizam preferivelmente gás de azoto seco comprimido para pulverizar o ligante sólido já que constataram que a exposição do conteúdo amorfo à humidade durante a formação de partículas 21
ΕΡ 1 393 721/PT pode servir para reconverter prematuramente o conteúdo amorfo de volta a uma forma cristalina.
Decerto que é também possível conferir uma superfície amorfa a partículas de um ligante sólido e/ou de um fármaco que tenham já o tamanho de partícula correcto, ou então usar um particulado inerentemente amorfo em carácter que possa ser convertido a uma forma cristalina.
Assim que haja suficiente conteúdo amorfo conversível, o carácter amorfo tem de ser mantido até ao momento em que se deseje converter completamente as partículas à forma cristalina. Para ligantes sólidos ou fármacos, tais como lactose, que são sensíveis à humidade, isto pode ser levado a cabo através do processamento e armazenagem em condições de baixa humidade.
De preferência, os materiais micronizados são posteriormente armazenados e/ou tratados em condições de humidade relativa ("HR") inferior a cerca de 30% e, mais preferivelmente, inferior a 20% a 21°C. Isto significa que os materiais micronizados são processados e armazenados com um teor de humidade atmosférica igual ao de uma atmosfera de 30% de HR ou inferior, a 21°C. Os valores exactos de humidade presente na atmosfera a diferentes temperaturas podem ser derivados a partir da Tabela 5.27, "Mass of Water Vapor in Saturated Air," na página 5.150 de John A. Dean, Lange 's Handbook of Chemistry, 14a Ed., McGraw-Hill, Inc. New York (1992). Quaisquer materiais que contenham conteúdos amorfos conversíveis serão preferivelmente armazenados em condições de humidade inferior a 10% de HR a 21°C e, mais preferivelmente, tão próximo de zero de humidade relativa quanto possível. O tratamento inteiro pode ser efectuado a qualquer temperatura. No entanto, de uma maneira geral o tratamento é mais convenientemente realizado entre 0°C e 38°C.
Em geral, de acordo com a presente invenção, a aglomeração do ligante sólido e do agente farmacologicamente activo pode ser praticada por qualquer método que não envolva a conversão prematura do conteúdo amorfo do ligante sólido para uma forma cristalina, e que não requeira o uso de um ligante adicional. Por esta razão, os processos de 22 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ aglomeração divulgados na atrás referida Patente US No. 4161516 não podem ser praticados de um modo geral porque se adiciona água /ou humidade como ligante antes da aglomeração. Isto provocaria a conversão prematura de parte ou da totalidade do conteúdo amorfo para uma forma cristalina, o que efectivamente retardaria a formação de aglomerado e resultaria em variabilidade. Esta variabilidade poderá também provocar a formação de aglomerados excessivamente duros e fortes. Mesmo que sejam administrados por meio de um inalador que exerça uma acção dispensadora particularmente violenta, estes aglomerados podem não dar origem a uma fracção aceitável de partículas finas. É importante que o processo produza aglomerados que variem em tamanho entre cerca de 100 e cerca de 1500 pm. Os aglomerados geralmente têm um tamanho médio entre cerca de 300 e cerca de 1000 pm. Mais preferivelmente, os aglomerados têm um tamanho médio entre cerca de 400 e cerca de 700 pm. Ainda mais preferivelmente, os aglomerados possuem um tamanho médio entre cerca de 500 e 600 pm. Os aglomerados resultantes terão igualmente uma densidade aparente entre cerca de 0,2 e cerca de 0,4 g/cm3, e mais preferivelmente entre cerca de 0,29 e cerca de 0,38 g/cm3. De maior preferência, os aglomerados terão uma densidade aparente entre cerca de 0,31 e cerca de 0,36 g/cm3.
Para a dosagem do agente farmacologicamente activo, é igualmente importante que o processo de aglomeração dê origem a uma distribuição de tamanho de partícula relativamente apertada. Neste contexto, o tamanho de partícula refere-se ao tamanho dos aglomerados. De preferência, não mais do que cerca de 10% dos aglomerados é 50% inferior ou 50% superior ao tamanho médio ou tamanho desejado do aglomerado. Assim, para um desejado aglomerado de 300 pm, não mais do que cerca de 10% dos aglomerados será inferior a cerca de 150 mm ou superior a cerca de 450 pm.
Um método preferido de preparação de aglomerados de acordo com a invenção que satisfaz todos os requisitos anteriores, envolve a mistura de quantidades pré-seleccionadas de um ou mais agentes farmacologicamente activos com o conteúdo amorfo micronizado contendo ligante 23
ΕΡ 1 393 721/PT sólido seco numa razão entre cerca de 100:1 e cerca de 1:500, e ainda mais preferivelmente entre cerca de 100:1 e cerca de 1:300 (fármaco:ligante) e, de maior preferência, numa razão entre 20:1 e cerca de 1:20. Mais preferivelmente, o fármaco é disponibilizado numa proporção entre 1:3 e cerca de 1:10 em relação à quantidade de ligante sólido.
Estas partículas são então misturadas preferivelmente em algum tipo de dispositivo mecânico de mistura. De preferência, a mistura resultará numa homogeneidade substancial. Como é evidente, pode não ser possível obter uma homogeneidade absoluta. No entanto, uma tolerância de ±10% é aceitável para a mistura, e +5% é aceitável para a aglomeração. A mistura de ingredientes que se encontram na forma de partículas finas, pode ser um desafio em si. Apenas para fins ilustrativos, a mistura pode ser realizada num misturador Patterson-Kelly em forma de V com barra de pinos intensificadora. De preferência, a mistura é realizada num compartimento limpo e, tal como anteriormente referido, a humidade e a temperatura do compartimento devem ser controlados. A 21°C e a 20% de HR por exemplo, a conversão do conteúdo amorfo é suficientemente lenta para permitir mistura. Dependendo do tamanho do lote, a mistura pode ser levada a cabo num período total de entre cerca de 3 e 15 minutos. Se a mistura do fármaco micronizado e do ligante sólido não for processada de imediato, então deverá ser armazenada novamente em condições de temperatura e humidade baixas.
Para uma quantidade de fármaco especialmente pequena relativamente ao ligante sólido, as técnicas convencionais de mistura podem não resultar numa mistura aceitavelmente homogénea. Neste caso, podem utilizar-se os seguintes métodos: (1) misturar o fármaco ou fármacos com o ligante sólido antes de micronização, (2) quando se utiliza uma mistura de agentes farmacologicamente activos, e principalmente quando um está presente em quantidades significativamente maiores do que o outro, misturar os dois agentes em conjunto, micronizar a mistura e a seguir misturar com ligante sólido micronizado tendo um conteúdo amorfo conversível; e/ou (3) formar microesferas por secagem por pulverização, por exemplo da seguinte maneira: (a) dissolver 24 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ ou suspender ο fármaco numa solução aquosa de um diluente ou transportador, tal como lactose, secar por pulverização, e a seguir misturar as microesferas resultantes com ligante sólido micronizado tendo um conteúdo amorfo conversível, ou (b) secar por pulverização uma solução não aquosa ou suspensão do fármaco, contendo diluente suspenso e micronizado ou partículas de transportador, tal como lactose, e a seguir misturar com partículas de ligante sólido tendo um conteúdo amorfo conversível. De facto, mesmo com grandes quantidades de fármaco, pode ser desejável empregar a primeira abordagem.
As partículas misturadas são vertidas do misturador para uma combinação convencional de peneira/tabuleiro para formação de aglomerados. As partículas podem, nesta altura, ser consideradas como uma aglomeração já que deixaram de ter a sua identidade individual. Não são "aglomerados" tal como estes são aqui descritos, porque não são grupos mais pequenos e individualizados de partículas de forma geralmente esférica e/ou de maior densidade. A peneira e o tabuleiro são então girados num movimento circular excêntrico paralelamente ao chão. Isto pode ser feito manualmente ou por meio de um dispositivo de peneiração vibratório. Um batimento intermitente é aplicado perpendicularmente no topo do tabuleiro para forçar ou medir os materiais através da peneira para o tabuleiro inferior, onde o movimento excêntrico do tabuleiro promove a formação de aglomerado tal como anteriormente definido. Os aglomerados são simultaneamente esferoidizados. Este procedimento, tal como qualquer outro procedimento de aglomeração de acordo com a presente invenção, tem de ser realizado em condições de baixa humidade para evitar a prematura e indesejada conversão do conteúdo amorfo do ligante sólido para a forma cristalina.
Depois dos aglomerados terem sido formados e adequadamente classificados, por exemplo, por passagem através de outra peneira, podem então ser expostos a um estímulo pré-seleccionado, tal como maior humidade, para se atingir a conversão praticamente completa para a forma cristalina do conteúdo amorfo conversível contido nos aglomerados. 25 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ É evidente que quanto maior for a humidade, menor será o tempo de exposição necessário. No entanto, prefere-se uma conversão de certa forma controlada e gradual de modo a controlar rigorosamente a resistência dos aglomerados. Os aglomerados com um conteúdo amorfo conversível podem ser expostos a uma humidade relativa entre cerca de 30% e cerca de 80% (a 25°C) por um período de tempo suficiente para converter todo o conteúdo amorfo. Mais preferivelmente, o conteúdo amorfo conversível é convertido por exposição a uma atmosfera com um teor de água igual a uma humidade relativa entre cerca de 40% e cerca de 60% (com a medição da humidade relativa a cerca de 25°C). Isto é particularmente útil quando o ligante sólido é anidro, tal como lactose anidra. O período de tempo pode variar drasticamente com o tamanho e a densidade dos aglomerados e a área da superfície exposta. Por exemplo, a colocação de uma fina camada de aglomerados num tabuleiro plano aberto originará uma conversão muito mais rápida do que a colocação da mesma quantidade de aglomerado num frasco estreito. Em certos casos, a duração da exposição deve ser na ordem de dezenas de minutos. Noutros casos, pode ser necessário um a dois dias.
Como a exposição é preferivelmente controlada a humidades relativas de 65% ou menos (a 25°C), há relativamente pouca preocupação com a sobreexposição. Desde que haja tempo suficiente para permitir que todo o conteúdo amorfo conversível dos aglomerados se converta à forma cristalina, o facto de poder haver exposição adicional geralmente não tem nenhumas consequências. No entanto, quando se usam níveis de humidade acima de cerca de 65%, o vapor de água pode efectivamente actuar como ligante. Embora a utilização de água como ligante seja bem conhecida, é prejudicial à geração de uma fracção de partículas finas, especialmente quando usada em combinação com o modo principal de ligação aqui descrito, ou seja, ligação cristalina. Portanto, é ainda desejável limitar a exposição dos aglomerados a níveis elevados de humidade para aquém do ponto necessário para se atingir conversão completa. Após conversão, os aglomerados possuem uma força de ligação entre partículas que é mensuravelmente superior à força de ligação entre partículas antes da conversão. 26
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Como anteriormente descrito, os aglomerados resultantes são geralmente de natureza cristalina, de fluidez livre, robustos e resistente à suspensão. Estes aglomerados podem ser armazenados, manipulados, doseados e administrados mantendo simultaneamente a sua integridade estrutural. Os aglomerados possuem igualmente um tamanho e distribuição de tamanho muito desejáveis e consistentes. Talvez o mais importante seja o facto de os aglomerados cristalinos da presente invenção terem suficiente resistência para permitir que sejam manuseados à vontade. Ao mesmo tempo, os aglomerados permanecem bastante macios para serem suficientemente desfeitos durante a dosagem de modo a proporcionar uma fracção aceitável de partículas finas. Em geral, os aglomerados têm uma resistência que varia entre cerca de 50 mg e cerca de 5000 mg, e mais preferivelmente entre cerca de 200 mg e cerca de 1500 mg. A resistência ao esmagamento foi testada num analisador termomecânico Seiko TMA/SS 120C disponível de Seiko Instruments, Inc., Tóquio, Japão, utilizando os procedimentos fornecidos pelo fabricante. Note-se que a resistência medida desta maneira é influenciada pela qualidade e extensão da ligação cristalina entre partículas aqui descrita. No entanto, o tamanho dos aglomerados também desempenha um papel na resistência ao esmagamento medida. Geralmente, os aglomerados maiores requerem mais força para serem esmagados do que as partículas menores.
Quando os aglomerados produzidos de acordo com o protocolo descrito no Exemplo 1, foram administrados numa quantidade de 100 pg por inalação, usando um inalador de pó como descrito em WO 94/14492 atribuído à Corporação Schering, gerou-se força suficiente para desfazer os aglomerados de modo a produzir o nível desejado de partículas livres de fármaco com um tamanho de cerca de 6,8 mm ou menos. É evidente que o grau de força a ser gerado durante a administração dos aglomerados depende da força de ligação interna dos aglomerados. Quanto maior for a força de ligação, maior será a força necessária para originar uma fracção aceitável de partículas finas. Embora possam ser demasiado fortes e estáveis para certos inaladores, os aglomerados da presente invenção são úteis noutros inaladores disponíveis comercialmente, resultando numa fracção aceitável de partículas finas quando administrados pelos mesmos. Tais 27
ΕΡ 1 393 721/PT inaladores incluem, sem limitação, o inalador de Schering como atrás identificado, o Diskhaler (Allen & Hanburys) , o Accuhaler (Allen & Hanburys), o Diskus (Glaxo), o Spiros (Dura), o Easyhaler (Orion), o Cyclohaler (Pharmachemie), o Cyclovent (Pharmachemie ) , o Rotahaler (Glaxo), o Spinhaler (Fisons), o FlowCaps (Hovione), o Turbospin (PH & T) , o Turbohaler (Astra), o EZ Breath (Norton Healthcare/IVAX), MIAT-HALER (Miat), o Pulvinal (Chiesi), o Ultrahaler ( Fisons/Rhone Poulenc Rorer), o MAG-Haler (GGU), o Prohaler (Valois), o Taifun (Leiras), o JAGO DPI (JAGO) , o DPI de ML Laboratories (ML Laboratories). 0 inalador deve ser capaz de produzir força suficiente para partir seja qual for o aglomerado utilizado de forma a produzir uma fracção aceitável de partículas finas. Por isso, um aglomerado com uma resistência ao esmagamento de 1 000 mg medida da forma aqui descrita, deve ser utilizado em conjugação com um inalador que possa aplicar força suficiente para garantir que pelo menos uma fracção de 10% de partículas finas resulte de cada uma das suas doses.
Conforme se mostra na Figura 1, aglomerados de mometasona:lactose anidra numa razão de 1:5,8 (em peso) foram expostos a 50% de humidade relativa, a 25°C, tanto antes como após conversão. O gráfico com a linha ininterrupta (I) mostra a absorção de humidade dos aglomerados quando expostos à humidade antes de serem convertidos à forma cristalina. A humidade é absorvida muito rapidamente atingindo um ponto máximo. Nesse ponto, ocorre a conversão à forma cristalina. Como resultado dessa conversão, água é efectivamente expelida e o teor de humidade total desce. Pela mesma razão, quando os aglomerados que foram convertidos são expostos à humidade, podem absorver uma pequena quantidade de humidade, mas, posteriormente, a absorção de humidade torna-se estacionária. Ver linha quebrada (II). Entre outros aspectos, a Figura 1 mostra a estabilidade resultante dos aglomerados que são formados de acordo com a presente invenção. A constatação e utilização da maior força de ligação dos aglomerados cristalinos é importante por várias razões. Em primeiro lugar, os aglomerados resultantes são de fluidez livre, estáveis e podem ser manuseados e embalados 28
ΕΡ 1 393 721/PT adequadamente. Em segundo lugar, os aglomerados possuem a homogeneidade e densidade aparente necessárias para poderem serem carregados consistentemente no orifício de dosagem de um inalador, mesmo em doses particularmente pequenas. Assim, os aglomerados cristalinos podem ser doseados, medidos, e administrados com precisão. Isto é claramente demonstrado na Figura 2. Quando o processo da presente invenção foi levado a cabo apenas com lactose, e quando humidade foi adicionada à lactose antes da aglomeração, o resultante aglomerado de lactose revelou-se demasiado macio para ser manuseado. Daqui poderiam resultar problemas importantes com a repetibilidade de dosagem. Os mesmos resultados foram observados quando misturas de fármaco e lactose foram expostas a humidade antes de aglomeração.
Na verdade, quando se formulou um lote de acordo com a presente invenção e tal como descrito no Exemplo 1, utilizou-se lactose anidra que já tinha sido convertida. Esse facto não era conhecido na altura. Quando o resultante protocolo de aglomeração não originou os resultados desejados, a causa foi investigada. A conversão prévia da lactose foi posteriormente constatada. Por isso, é importante manter o conteúdo amorfo conversível do fármaco e/ou do ligante naquele estado até depois da formação de aglomerados tal como se descreve aqui.
Noutro teste, também ilustrado na Figura 2, encheu-se um inalador com aglomerados contendo mometasona ainda não estabilizados por humidade. 0 produto final não era estável e resultou em má administração de doses devido à elevada suspensão no bocal do inalador e noutros sítios. Quando os mesmos aglomerados contendo o fármaco foram estabilizados por exposição a humidade tal como aqui referido, os aglomerados resultantes eram duros, de fluidez livre e facilmente manuseados. A força de ligação interna aumentou, permitindo características adequadas de manuseio. No entanto, os aglomerados permaneceram suficientemente macios para originar uma fracção aceitável de partículas finas. A presente invenção resulta num maior grau de uniformidade de dosagem. Conforme demonstrado na Tabela 1, os aglomerados produzidos de acordo com a presente invenção foram carregados em 10 inaladores tal como descrito no referido documento WO 94/14492. Os inaladores foram ajustados 29
ΕΡ 1 393 721/PT para fornecer 100 pg de furoato de mometasona por inalação. O furoato de mometasona foi proporcionado numa razão de 1:5,8 com a lactose anidra (680 pg de aglomerado total), os quais foram obtidos tal como descrito no Exemplo 1. TABELA 1
Uniformidade de Dose em Relação ao Número Indicado de Inalações (Dose Emitida) Número Inalador Unidade de Dose Inicial Inalação 1 (pg) Unidade de Dose do Meio Inalação 60 (pg) Unidade de Dose Final Inalação 120 (pg) 1 91 101 98 2 91 96 93 3 99 89 90 4 88 100 100 5 105 100 96 6 95 95 96 7 106 106 96 8 92 96 89 9 109 100 93 10 90 95 100 Média 97 98 95 %CV** 7,9 4, 7 4,0 * A dose ideal é 100 pg ** Coeficiente de variação em percentagem A dose emitida foi determinada por meio de um Aparelho de Amostragem de Unidades de Dosagem para Inaladores de Pó Seco similar ao descrito em Pharmaceutical Forum, vol. 20, No. 3, (1994), pp. 7494. A dose emitida foi recolhida com um funil separador fixado a uma extremidade de um filtro de vidro sinterizado, com um caudal de ar de 60 L/minuto e durante um tempo total de 4 segundos. O fármaco foi então dissolvido num solvente e analisado por HPLC conforme praticado na arte. Como se pode ver na Tabela 1, é evidente que há uma grande consistência desde a primeira dose de inalação até à 120a. Além disso, a consistência de inalador para inalador é bastante mais elevada do que seria normalmente de esperar. Talvez o mais importante é que a média de todas as 120 doses dos 10 inaladores demonstra uma 30
ΕΡ 1 393 721/PT grande consistência. Esses números indicam igualmente que se perde muito pouco material durante a dosagem. Assim, problemas de suspensão e de dosagem resultantes do enchimento do orifício de dosagem são minimizados. A fracção de partículas finas (em percentagem da dose total) resultante destas doses emitidas foi também avaliada (Tabela 2). A fracção de partículas finas (^ 6,8 μιη) foi determinada com um caudal de 60 L/minuto utilizando um impactor multiestágios em fase líquida (5 estágios) fabricado por Copley Industries (Nottingham) LTD. TABELA 2 Número Unidade de Dose Unidade de Dose do Unidade de Dose do Inicial Meio Final Inalador Inalação 1 Inalação 60 Inalação 120 1 28 24 25 2 19 21 22 3 27 25 22 Média 24 23 23 A fracção de partículas finas medida para cada inalador era superior a 10% e, para além disso, era muito uniforme desde a primeira dose até à dose 120.
Um impactor multiestágios permite medir a fracção de partículas de um certo tamanho em cada um dos vários estágios. Conforme ilustrado na Tabela 3, há uma grande uniformidade entre a dose 1 e a dose 120 em termos de fracção cumulativa de partículas finas inferiores a 13 pm, inferiores a 6,8 pm, inferiores a 3,1 pm, e inferiores a 1,7 pm. TABELA 3
Tamanho de partícula (pm) Dose Inicial* Inalação 1 Dose do Meio* Inalação 60 Dose Final* Inalação 120 <13,0 28 26 26 <6,8 24 23 23 <3,1 15 16 16 <1,7 7 8 8 * Média de três determinações 31 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ
Por fim, conforme se mostra nas Figuras 3 e 4, os aglomerados da presente invenção são muito duráveis. A Figura 4 ilustra o controlo. Neste caso, ilustra-se graficamente a percentagem de peso administrada, ou a dose emitida em percentagem em peso para 120 doses de cada um de 10 inaladores. Os inaladores utilizados eram do tipo Schering para pó como anteriormente identificado e as doses consistiam em 100 mg de furoato de mometasona com um ligante de lactose anidra produzido conforme descrito no Exemplo 1. A Figura 3 apresenta os resultados obtidos com inaladores configurados identicamente depois de terem sido deixados cair de uma altura de cerca de 122 cm (48 polegadas) para uma superfície dura. A comparação dos resultados das Figuras 3 e 4 mostram que em geral não há uma grande diferença. A presente invenção contribui para garantir um grau sem precedentes de uniformidade de aglomerado que reduz significativamente a variabilidade de dosagem tal como anteriormente demonstrado. Por exemplo, quando se adiciona humidade antes ou durante a aglomeração, uma determinada percentagem de ligante sólido converte-se à forma cristalina. 0 grau de formação de cristais pode variar muito de partícula para partícula. Como resultado, o tamanho do aglomerado e a força de ligação entre as partículas pode variar muito. Além disso, o ligante pode realmente começar a dissolver criando ligações demasiado fortes. Isto traduz-se imediatamente em variabilidade de dosagem durante a inalação e variabilidade em termos da fracção de partículas finas de fármaco administrada. A presente invenção supera este problema e de forma eficiente proporciona aglomerados uniformes que são fáceis de produzir, armazenar, manusear e administrar.
Exemplos
Exemplo 1
Para garantir a qualidade e uniformidade do produto, as condições ambientais para o manuseamento e fabrico dos aglomerados de acordo com a presente invenção foram as seguintes: • Micronização da mometasona e da lactose: 21°C±2°C e HR de 20%±5%. 32 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ • Armazenagem da lactose micronizada: 21°C±2°C e HR inferior a 15%. • Mistura de pó e aglomeração: 21°C±2°C e RH de 20%±5%. • Reconversão dos aglomerados de pó: 25°C±2°C e RH de 50%+5%.
Um misturador Kelley Patterson em forma de V preparado com uma barra de pinos intensificadora, foi instalado num compartimento limpo com a temperatura e humidade controladas a 21°C e 20% de HR, respectivamente. Metade da lactose anidra micronizada foi carregada no misturador em forma de V. O furoato de mometasona anidro micronizado foi adicionado a seguir. Por fim, adicionou-se o resto da lactose anidra micronizada. O misturador em forma de V foi ligado durante 5 minutos a uma velocidade de rotação de cerca de 24 RPM. A seguir, girou-se o misturador em forma de V durante 3 minutos com a barra de pinos intensificadora ligada durante o primeiro minuto a uma velocidade de ponta do pino de cerca de 9 metros/segundo. O protocolo de mistura foi então repetido.
Para testar a uniformidade de mistura, recolheram-se amostras da direita, da esguerda, e do fundo do misturador em forma de V usando um colhedor de amostras de unidades de dose.
Para aglomerar esta mistura, colocou-se um agitador de peneiras numa divisão limpa com a temperatura e humidade controladas a 21°C e a 20% de HR, respectivamente. Peneiras de mesh trinta (30), tabuleiros, e recipientes de aço inoxidável foram lavados com álcool a 70% e secos.
Montaram-se combinações de peneira/tabuleiro e colocaram-se no agitador. A cada um dos conjuntos de 12 polegadas de peneira de mesh 30/tabuleiro, adicionou-se 200 g da mistura de mometasona:lactose anidra numa razão de 1:5,8 (fármaco:ligante). A mistura em pó foi espalhada na peneira de modo a que o nível da mistura ficasse abaixo da borda da armação da peneira. A peneira/tabuleiro foi colocada na placa de suporte das peneiras do agitador. Colocou-se uma cobertura para peneiras de aço inoxidável em cima da peneira. 33
ΕΡ 1 393 721/PT Ο temporizador foi então ajustado para 10 minutos e o dispositivo foi ligado num movimento de agitação circular excêntrico, com uma órbita excêntrica de uma polegada e uma velocidade de cerca de 280 rpm. A peneira/tabuleiro foi também submetida a um ritmo de 150 batimentos/minuto para se medir o material através da peneira. 0 processo foi interrompido e os vários tabuleiros foram consolidados.
Os aglomerados formados foram vertidos numa peneira de mesh 20 e a peneira foi ligeiramente vibrada. O material retido na peneira de mesh 20 foi descartado.
Os aglomerados que passaram através da peneira de mesh 20 foram guardados em recipientes adequados.
No momento de converter o material, os aglomerados foram espalhados num tabuleiro de aço inoxidável e expostos a uma temperatura e humidade controladas a 25°C e 50% de HR, respectivamente, num compartimento limpo, durante 24 horas. Os aglomerados foram então combinados e colocados num recipiente adequado. A densidade aparente foi determinada usando um analisador de densidade compactada Vanderkamp ajustado para um batimento. A distribuição do tamanho das partículas dos aglomerados foi determinada com um analisador de tamanho de partícula Malvern 2605L.
Exemplo 2
Produziram-se três lotes adicionais de acordo com o processo descrito de uma maneira geral no Exemplo 1. Os tamanhos dos lotes e as razões de fármaco para ligante estão ilustradas na Tabela 4 abaixo. 34
ΕΡ 1 393 721/PT 34 ΕΡ 1 393 721/PT TABELA 4 REPRODUTIBILIDADE DOS AGLOMERADOS MOMETASONA:LACTOSE PESO A GRANEL RAZAO MMF:LACTOSE DENSIDADE APARENTE (g/cm3) DISTRIBUIÇÃO TAMANHO PARTÍCULA DIÂMETRO INFERIOR A (pm) 10% 50% 90% média 0,75Kg 1:5, 8 0,35 420 540 790 580 9,60Kg 1:5, 8 0,35 370 510 740 540 9,60Kg 1:19 0,35 390 540 770 570
Como será imediatamente reconhecido, apesar das diferentes proporções de ligante e fármaco, bem como dos diferentes tamanhos dos lotes, observou-se um elevado grau de repetibilidade em termos de densidade aparente e distribuição do tamanho de partículas. Tamanho de partícula neste contexto refere-se ao tamanho das partículas do aglomerado e não ao das partículas de ligante e/ou de fármaco.
Noutras definições da invenção, proporcionam-se processos e produtos conforme se descreve nas seguintes cláusulas;
Cláusula 1. Um processo de produção de aglomerados que compreende as etapas de: menos um primeiro menos um ligante referido primeiro sólido tendo uma conteúdo amorfo a) Proporcionar partículas de pelo material e partículas de pelo sólido, pelo menos um entre o material e o referido ligante quantidade pré-seleccionada de conversível que pode ser convertido à forma cristalina por exposição a um estímulo pré-seleccionado, o referido conteúdo amorfo sendo proporcionado em quantidade suficiente para permitir a formação de aglomerados; b) aglomerar as referidas partículas do referido primeiro material e do referido ligante sólido mantendo simultaneamente a referida quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível; e a seguir c) expor o referido conteúdo amorfo conversível nos referidos aglomerados ao referido estímulo pré- 35
ΕΡ 1 393 721/PT seleccionado de forma a converter o referido conteúdo amorfo conversível para uma forma cristalina
Cláusula 2. 0 processo de 1 em que o referido primeiro material compreende um agente farmacologicamente activo.
Cláusula 3. 0 processo de 2 em que o referido agente farmacologicamente activo inclui pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste corticosteróides, agonistas β, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos e proteínas ou péptidos inaláveis.
Cláusula 4. 0 processo de 2, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste de: furoato de mometasona; diproprionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; brometo de ipratrópio; brometo de oxitrópio; cromoglicato de sódio; nedocromil sódico; Zafirlukast; Pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6cx, 9a-difluoro-ΙΙβ,2l-di-hidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferões; calcitoninas; hormonas paratiróides; o factor estimulante de colónias de granulócitos.
Cláusula 5. 0 processo de 2, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende furoato de mometasona.
Cláusula 6. 0 processo de 2, em que as referidas partículas do referido agente farmacologicamente activo possuem um tamanho de partícula de 10 pm ou inferior.
Cláusula 7. O processo de 1, em que o referido ligante sólido compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste de poli-hidroxialdeídos, poli-hidroxicetonas e aminoácidos.
Cláusula 8. O processo de 1, em que o referido ligante sólido compreende um sacárido hidratado ou anidro. 36
ΕΡ 1 393 721/PT
Cláusula 9. 0 processo de 1, em que o referido ligante sólido compreende lactose anidra ou lactose hidratada.
Cláusula 10. O processo de 1 em que o referido ligante sólido compreende lactose anidra.
Cláusula 11. O processo de 2, em que as referidas partículas do referido ligante sólido possuem um tamanho médio de partícula de 10 pm ou inferior.
Cláusula 12. 0 processo de 2, em que o referido aglomerado contém entre cerca de 1% e cerca de 50% de conteúdo amorfo conversível. Cláusula 13. 0 processo de 2, em que o referido aglomerado contém entre cerca de 3% e cerca de 30% de conteúdo amorfo conversível. Cláusula 14. 0 processo de 2, em que o referido aglomerado contém entre cerca de 5% e cerca de 25% de conteúdo amorfo conversível.
Cláusula 15. O processo de 2, compreendendo ainda a etapa de misturar as referidas partículas de agente farmacologicamente activo e o referido ligante sólido antes da referida etapa de aglomeração.
Cláusula 16. O processo de 14, em que as referidas partículas do agente farmacologicamente activo e do referido ligante sólido são misturadas até se obter uma homogeneidade substancial.
Cláusula 17. O processo de 2, em que as referidas partículas do agente farmacologicamente activo e do referido ligante sólido são aglomeradas num tabuleiro girado com um movimento excêntrico.
Cláusula 18. O processo de 2, em que os referidos aglomerados possuem um tamanho médio entre cerca de 300 e cerca de 1000 pm. 37 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ
Cláusula 19. Ο processo de 2, em que os referidos aglomerados têm um tamanho médio de partícula entre cerca de 100 e cerca de 1500 pm.
Cláusula 20. O processo de 1, em que o referido estímulo pé-seleccionado é a humidade atmosférica.
Cláusula 21. O processo de 1, em que o referido ligante sólido é mantido a um teor de humidade inferior ou igual ao de uma humidade relativa de 25% quando medido a 21 °C, antes de cristalização.
Cláusula 22. O processo de 1, em que o referido ligante sólido é mantido a um teor de humidade inferior ou igual ao de uma humidade relativa de 20% quando medido a 21 °C, antes de cristalização.
Cláusula 23. O processo de 2, compreendendo ainda a conversão do referido conteúdo amorfo conversível do referido aglomerado a uma forma cristalina por exposição dos referido aglomerados a uma atmosfera com um teor de humidade igual ao de uma humidade relativa de entre cerca de 30% e cerca de 80% medida a 25°C.
Cláusula 24. 0 processo de 23, em que o referido conteúdo amorfo conversível é convertido a uma forma cristalina por exposição dos referidos aglomerados a uma atmosfera com um teor de humidade igual ao de uma humidade relativa de entre cerca de 40% e cerca de 60% medida a 25°C. em que as referidas estão mais fortemente do referido conteúdo cristalina antes de
Cláusula 25. 0 processo de 2, partículas do referido aglomerado ligadas entre si após conversão amorfo conversível a uma forma conversão.
Cláusula 26. 0 processo de 2, em que os referidos aglomerados têm uma resistência ao esmagamento de entre cerca de 50 mg e cerca de 5 000 mg após conversão do referido conteúdo amorfo conversível. 38 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ
Cláusula 27. Ο processo de 2, em que os referidos aglomerados têm uma resistência ao esmagamento de entre cerca de 200 mg e cerca de 1 500 mg após conversão do referido conteúdo amorfo conversível.
Cláusula 28. O processo de 1, compreendendo ainda a etapa de micronização do referido ligante sólido e/ou do referido primeiro material para conferir uma quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo às partículas resultantes antes da etapa de proporcionar as referidas partículas.
Cláusula 29. O processo de 28, em que o referido ligante sólido é micronizado usando moagem a jacto com um gás substancialmente anidro. o referido agente ligante sólido são cerca de 1000:1 e
Cláusula 30. O processo de 2, em que farmacologicamente activo e o referido misturados numa razão ponderai entre 1:1000.
Cláusula 31. O processo de 2, em que o referido agente farmacologicamente activo e o referido ligante sólido são misturados numa razão ponderai entre cerca de 100:1 e 1:500.
Cláusula 32. O processo de 2, em que o referido agente farmacologicamente activo e o referido ligante sólido são misturados numa razão ponderai entre cerca de 100:1 e 1:300.
Cláusula 33. O processo de 2, em que o referido agente farmacologicamente activo e o referido ligante sólido são aglomerados numa razão ponderai entre cerca de 20:1 e cerca de 1:20.
Cláusula 34. O processo de 2, em que o referido agente farmacologicamente activo e o referido ligante sólido são aglomerados numa razão ponderai entre cerca de 1:3 e cerca de 1:10.
Cláusula 35. O produto do processo de 1. 39
ΕΡ 1 393 721/PT
Cláusula 36. 0 produto do processo de 2.
Cláusula 37. 0 produto do processo de 3.
Cláusula 38. Um processo para produzir aglomerados contendo um agente farmacologicamente activo, compreendendo as etapas de: a) proporcionar pelo menos um agente farmacologicamente activo com um tamanho médio de partícula inferior a cerca de 10 ym; b) proporcionar pelo menos um ligante sólido com um tamanho médio de partícula de cerca de 10 ym ou inferior; pelo menos um entre o referido agente farmacologicamente activo e o referido ligante sólido tendo uma quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível que é suficiente para permitir a formação de aglomerados por conversão; c) formar uma mistura homogénea das referidas partículas do referido agente farmacologicamente activo e do referido ligante sólido mantendo simultaneamente uma quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível; d) aglomerar a referida mistura das referidas partículas do referido agente farmacologicamente activo e do referido ligante sólido mantendo simultaneamente a referida quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível do referido ligante sólido; e e) a seguir, permitir a conversão do referido conteúdo amorfo conversível dos referidos aglomerados para a forma cristalina; para formar f) aglomerados que são de fluidez livre, formam pontes e são caracterizados por uma resistência entre 50 mg e 5000 mg.
Cláusula 39. O processo de 38 em que o referido agente farmacologicamente activo compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste de corticosteróides, agonistas β, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos e proteínas ou péptidos inaláveis. 40 ΕΡ 1 393 721/ΡΤ
Cláusula 40. Ο processo de 38, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende furoato de mometasona.
Cláusula 41. O processo de 38, em que o referido ligante sólido compreende lactose anidra ou uma lactose hidratada.
Cláusula 42. O processo de 38, em que o referido aglomerado contém entre cerca de 1% e cerca de 50% de conteúdo amorfo conversível antes de conversão.
Cláusula 43. O processo de 38, em que o referido aglomerado contém entre cerca de 3% e cerca de 30% de conteúdo amorfo conversível antes de conversão.
Cláusula 44. O processo de 38, em que o referido aglomerado contém entre cerca de 5% e cerca de 25% de conteúdo amorfo conversível antes de conversão.
Cláusula 45. O processo de 38, em que o referido aglomerado tem uma resistência entre 200 mg e cerca de 1500 mg.
Lisboa, 2009-01-21
Claims (21)
- ΕΡ 1 393 721/PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Forma de dosagem de um agente farmacologicamente activo útil para administração por terapia de inalação oral, compreendendo aglomerados de partículas de um agente farmacologicamente activo e partículas de um ligante sólido cristalino, tendo as referidas partículas um tamanho médio de partícula de 10 pm ou inferior, e sendo proporcionadas numa razão ponderai entre 100:1 e 1:500 do referido agente farmacologicamente activo para o referido ligante cristalino, tendo os referidos aglomerados um tamanho médio entre 400 e 700 pm, uma densidade aparente entre 0,2 e 0,4 g/cm3 e uma resistência ao esmagamento entre 200 mg e 1500 mg.
- 2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste em corticosteróides, agonistas β, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos e proteínas e péptidos inaláveis.
- 3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste em furoato de mometasona; diproprionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; brometo de ipratrópio; brometo de oxitrópio; cromoglicato de sódio; nedocromil sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6a,9a-difluoro-ΙΙβ,21-di-hidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferões; calcitoninas; hormonas paratiróides; e factor estimulante de colónias de granulócitos.
- 4. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agente farmacologicamente activo é furoato de mometasona.
- 5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agente farmacologicamente activo é seleccionado do grupo que consiste em furoato de mometasona, formoterol e budesonida. ΕΡ 1 393 721/PT 2/4
- 6. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, em que o referido agente farmacologicamente activo é uma combinação de um corticosteróide e de um agonista β.
- 7. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, em que o referido ligante sólido cristalino compreende lactose.
- 8. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 7, em que o referido ligante sólido cristalino compreende lactose anidra.
- 9. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1-8, em que os referidos aglomerados não incluem nenhum outro ligante para além do referido ligante sólido.
- 10. Forma de dosagem de acordo com qualquer das reivindicações 1-9, em que os referidos aglomerados têm uma densidade aparente entre 0,29 e 0,38 g/cm3.
- 11. Aglomerado intermediário útil para produzir uma forma de dosagem de um aglomerado cristalino de fluidez livre de um agente farmacologicamente activo útil para administração em terapia de inalação oral ou nasal, compreendendo os referidos aglomerados intermediários partículas do referido agente farmacologicamente activo e partículas do ligante sólido, tendo o referido agente farmacologicamente activo, ou referido ligante sólido, uma quantidade pré-seleccionada de conteúdo amorfo conversível que é suficiente para permitir a formação de aglomerados cristalinos mediante exposição à humidade, tendo as referidas partículas do referido agente farmacologicamente activo e as referidas partículas do referido ligante sólido um tamanho médio de partícula de 10 pm ou inferior, e sendo as referidas partículas proporcionadas numa razão ponderai entre cerca de 100:1 e 1:1000.
- 12. Aglomerado intermediário de acordo com a reivindicação 11, tendo um tamanho médio entre 300 e 1000 pm, e uma densidade aparente entre 0,2 e 0,4 g/cm3. ΕΡ 1 393 721/ΡΤ 3/4
- 13. Aglomerado intermediário de acordo com as reivindicações 11 ou 12, em que o referido ligante sólido compreende lactose anidra.
- 14. Aglomerado intermediário de acordo com qualquer das reivindicações 11-13, tendo uma densidade aparente entre 0,29 e 0,3 8 g/cm3.
- 15. Aglomerado intermediário de acordo com qualquer das reivindicações 11-14, tendo um tamanho médio entre 400 e 700 ym.
- 16. Aglomerado intermediário de acordo com qualquer das reivindicações 11-15, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste em corticosteróides, agonistas β, anticolinérgicos, antagonistas de leucotrienos e proteínas ou péptidos inaláveis.
- 17. Aglomerados intermediários de acordo com qualquer das reivindicações 11-15, em que o referido agente farmacologicamente activo compreende pelo menos um membro seleccionado do grupo que consiste em: furoato de mometasona; diproprionato de beclometasona; budesonida; fluticasona; dexametasona; flunisolida; triamcinolona; salbutamol; albuterol; terbutalina; salmeterol; bitolterol; brometo de ipratrópio; brometo de oxitrópio; cromoglicato de sódio; nedocromil sódico; zafirlukast; pranlukast; formoterol; eformoterol; bambuterol; fenoterol; clenbuterol; procaterol; broxaterol; (22R)-6a, 9a-difluoro-ΙΙβ,21-di-hidroxi-16a,17a-propilmetilenodioxi-4-pregnen-3,20-diona; TA-2005; tipredano; insulina; interferões; calcitoninas; hormonas paratiróides; e factor estimulante de colónias de granulócitos.
- 18. Aglomerado intermediário de acordo com qualquer das reivindicações 11-17, tendo um conteúdo amorfo conversível entre 1 e 50% em peso.
- 19. Aglomerado intermediário de acordo com qualquer das reivindicações 11-17, tendo um conteúdo amorfo conversível entre 3 e 30% em peso. ΕΡ 1 393 721/ΡΤ 4/4
- 20. Aglomerado intermediário de acordo com qualquer das reivindicações 11-17, tendo um conteúdo amorfo conversível entre 5 e 25% em peso.
- 21. Sistema de dosagem que compreende: (a) um inalador, incluindo o referido inalador um reservatório para armazenar agente farmacologicamente activo na forma de um aglomerado cristalino, em quantidade suficiente para proporcionar várias suas doses individuais, um dispositivo doseador para medir e dosear uma quantidade pré-seleccionada do referido agente farmacologicamente activo do referido reservatório, e um bocal para levar o referido agente farmacologicamente activo do referido dispositivo doseador para a boca ou nariz do paciente; e (b) uma quantidade de um agente farmacologicamente activo suficiente para proporcionar várias suas doses individuais, sendo o referido agente farmacologicamente activo armazenado no referido reservatório; em que o agente farmacologicamente activo se encontra numa forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, e em que o referido aglomerado e o referido inalador, quando usados em conjugação, são capazes de produzir uma fracção de partículas finas de pelo menos 10% com um caudal de ar inalado de cerca de 60 L/min. Lisboa, 2009-01-21
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